El último año de...
Factores de riesgo y enfermedad
cardiovascular
Juan Carlos Obaya Rebollar
Especialista en Medicina Familiar y Comunitaria. CS La Chopera. Alcobendas. Madrid.
Coordinador del GdT de Enfermedades Cardiovasculares de la semFYC.
Santiago Díaz Sánchez
Especialista en Medicina Familiar y Comunitaria. CS Pintores. Madrid.
Miembro del GdT de Enfermedades Cardiovasculares de la semFYC.
Una vez más, recopilamos los 10 artículos en el ámbito del
manejo y prevención de las enfermedades cardiovasculares
que, bajo nuestra modesta opinión, creemos que pueden
resultar de utilidad para la práctica clínica del médico de
familia. La llegada de los inhibidores de la proproteína con­
vertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) ofrece la posibi-
lidad de disminuir el colesterol de las lipoproteínas de baja
densidad (cLDL) a niveles no alcanzados previamente con
las terapias clásicas (estudio ODYSSEY). Asimismo, reco-
gemos estudios que valoran la eficacia de otros fármacos
hipolipemiantes como el ácido eicosapentaenoico (estudio
REDUCE-IT) y la utilidad del tratamiento hipolipemiante
combinado (simvastatina-ezetimiba), especialmente en el
paciente anciano (subanálisis estudio IMPROVE-IT).
No queríamos dejar de repasar las grandes aportaciones
publicadas este año en el abordaje del paciente diabético,
recogiendo el estudio de seguridad cardiovascular DE-
CLARE-TIMI58, el REWIND, el CAROLINA y las noveda-
des en la protección renal de estos pacientes (estudio
CREDENCE). Por último, hacemos un breve repaso del
tratamiento del paciente con insuficiencia cardíaca, reco-
giendo los resultados de los estudios PIONEER HF, PA-
RAGON HF (con sacubitrilo/valsartán) y el recientemente
publicado estudio DAPA-HF (dapagliflozina).
>1
ALIROCUMAB ES EFECTIVO EN PACIENTES
CON SÍNDROME CORONARIO AGUDO
Y UNOS VALORES DE COLESTEROL DE LAS
LIPOPROTEÍNAS DE BAJA DENSIDAD
. 70 MG/DL
Pregunta:
¿La reducción del colesterol de las lipoproteínas de
baja densidad (cLDL) con alirocumab en pacientes
con síndrome coronario agudo (SCA) de menos de un
año de evolución, ya tratados con estatinas y con va-
lores de LDL $ 70 mg/dL supone un beneficio?
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Respuesta:
El tratamiento con alirocumab 75-150 mg en pacien-
tes con antecedentes de SCA reciente (, 12 meses) y
valores de LDL $ 70 mg/dL a pesar de estatinas (do-
sis altas o las máximas toleradas) consiguió una re-
ducción en la tasa de eventos recurrentes.
Resumen del artículo
Schwartz GG, Steg PG, Szarek M, Bhatt DL, Bittner VA,
Díaz R, et al.; ODYSSEY OUTCOMES Committees and
Investigators. Alirocumab and Cardiovascular Outcomes
after Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med. 2018;379:
2097-107.
Objetivo.  Analizar la eficacia y la seguridad de alirocu-
mab en el tratamiento de pacientes con SCA que no lo-
gran los objetivos terapéuticos con estatinas.
Métodos.  Ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble
ciego, controlado con placebo, que involucró a 18.924 pa-
cientes con SCA de 1 a 12 meses antes, que tenían un nivel
de cLDL de al menos 70 mg/dL, un nivel de no-HDL co-
lesterol de al menos 100 mg/dL o un nivel de apolipopro-
teína B de al menos 80 mg/dL, y estaban recibiendo tera-
pia con estatinas en altas dosis o en la dosis máxima
tolerada. Los pacientes fueron asignados aleatoriamen-
te para recibir alirocumab por vía subcutánea en dosis de
75 mg (9.462 pacientes) o un placebo equivalente (9.462
pacientes) cada 2 semanas. La dosis de alirocumab se
ajustó en condiciones ciegas para alcanzar unos niveles de
cLDL de 25-50 mg/dL.
El end-point primario fue un compuesto de muerte por
enfermedad coronaria, infarto de miocardio no fatal, acci-
dente cerebrovascular isquémico fatal o no fatal o angina
inestable que requirió hospitalización.
Resultados.  La mediana de duración del seguimiento fue
de 2,8 años. Se produjo un evento de punto final primario
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Santiago Díaz Sánchez
compuesto en 903 pacientes (9,5%) en el grupo de aliro-
cumab y en 1.052 pacientes (11,1%) en el grupo de placebo
(razón de riesgo, 0,85; intervalo de confianza [IC] del 95%,
0,78 a 0,93; p , 0,001). Un total de 334 pacientes (3,5%)
en el grupo de alirocumab y 392 pacientes (4,1%) en el gru-
po de placebo murieron (cociente de riesgos, 0,85; IC 95%,
0,73-0,98). El beneficio absoluto de alirocumab con res-
pecto al punto final primario compuesto fue mayor entre los
pacientes que tenían un nivel basal de cLDL de 100 mg/dL
o más que entre los pacientes que tenían un nivel basal más
bajo. La incidencia de eventos adversos fue similar en los
dos grupos, con la excepción de las reacciones locales en el
lugar de la inyección (3,8% en el grupo de alirocumab ver-
sus 2,1% en el grupo de placebo).
Conclusiones.  Entre los pacientes con SCA previo que
estaban recibiendo terapia con estatinas de alta intensi-
dad, el riesgo de eventos cardiovasculares isquémicos
recurrentes fue menor entre quienes recibieron alirocu-
mab que entre los que tomaron placebo.
Comentario
La publicación de los resultados del estudio ODYSSEY
OUTCOMES con alirocumab viene a confirmar el papel de
los IPCSK9 para reducir el riesgo cardiovascular (RCV) en
adultos con enfermedad cardiovascular (CV) ateroscleróti-
ca establecida. En pacientes con antecedentes de SCA re-
ciente (, 12 meses) y LDL $ 70 mg/dL a pesar de estati-
nas (dosis altas o las máximas toleradas), el tratamiento
con alirocumab 75-150 mg consiguió una reduccion del
15% del objetivo primario (muerte CV, infarto no fatal,
ictus no fatal u hospitalizacion por angina inestable).
Como resultado exploratorio (al no cumplirse el análisis
jerárquico), se redujo la mortalidad total un 15%.
La disminución del objetivo primario fue significativamente
superior en el subgrupo de pacientes con cLDL $ 100 mg/dL
en la visita basal. También los pacientes con diabetes me-
llitus (DM) tratados con alirocumab presentaron mayor
beneficio en términos absolutos, aunque el beneficio en
términos de riesgo relativo fue igual en los tres grupos
(normoglucemia 15%, prediabetes 14% y diabetes 16%),
en la misma línea que los resultados del estudio FOURIER1.
Un nuevo análisis del estudio ODYSSEY OUTCOMES di-
rigido a conocer el efecto del alirocumab en pacientes con
más de un lecho vascular afectado2 sugiere que aquellos
con mayor riesgo (afectación polivascular) son los sub-
grupos en los que se obtiene más beneficio absoluto, sin
que aparezcan más efectos adversos de la medicación.
El efecto beneficioso del tratamiento se magnifica cuando
se consideran los eventos cardiovasculares totales en lu-
gar de solo el primer evento, con casi el doble de eventos
totales evitados3.
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Aunque el uso de inhibidores de la PCSK9 ya se contem-
plaba en algunas de las guías de práctica clínica recientes
sobre prevención cardiovascular y tratamiento de la hi-
percolesterolemia, los resultados del estudio ODYSSEY
OUTCOMES con alirocumab van a hacer cambiar muy
posiblemente las indicaciones y la selección de los pa-
cientes que más se van a beneficiar de estos fármacos.
Bibliografía
1. Sabatine MS, Leiter LA, Wiviott SD, Giugliano RP, Deedwania P, De
Ferrari GM, et al. Cardiovascular safety and efficacy of the PCSK9
inhibitor evolocumab in patients with and without diabetes and the
effect of evolocumab on glycaemia and risk of new-onset diabetes:
a prespecified analysis of the FOURIER randomised controlled trial.
Lancet Diabetes Endocrinol. 2017;5:941-50.
2. Jukema JW, Szarek M, Zijlstra LE, de Silva HA, Bhatt DL, Bittner VA,
et al.; ODYSSEY OUTCOMES Committees and Investigators. Aliro-
cumab in Patients with Polyvascular Disease and Recent Acute Co-
ronary Syndrome: ODYSSEY OUTCOMES Trial. J Am Coll Cardiol.
2019 Sep 3;74(9):1167-76.
3. Szarek M, White HD, Schwartz GG, Alings M, Bhatt DL, Bittner VA,
et al; ODYSSEY OUTCOMES Committees and Investigators. Aliro-
cumab Reduces Total Nonfatal Cardiovascular and Fatal Events: The
ODYSSEY OUTCOMES Trial. J Am Coll Cardiol. 2019 Feb 5;73(4):
387-96.
>2
REDUCCIÓN DEL RIESGO CARDIOVASCULAR
CON ICOSAPENT ETILO
PARA LA HIPERTRIGLICERIDEMIA
Pregunta
En pacientes con cardiopatía isquémica crónica o dia-
betes, e hipertrigliceridemia, ¿puede el tratamiento
con icosapent etilo reducir la morbimortalidad cardio­
vascular (CV)?
Respuesta
En esta población, el tratamiento se asoció con una
reducción del 25% en la morbimortalidad CV.
Resumen del artículo
Bhatt DL, Steg PG, Miller M, Brinton EA, Jacobson TA,
Ketchum SB, et al.; REDUCE-IT Investigators. Car­
diovascular Risk Reduction with Icosapent Ethyl for Hy-
pertriglyceridemia. N Engl J Med. 2019 Jan 3;380(1):
11-22.
Objetivos.  Evaluar si el tratamiento con icosapent etilo
(IE) en pacientes con hipertrigliceridemia y cardiopatía is-
quémica o diabetes puede reducir la morbimortalidad CV.
Métodos.  Ensayo clínico, aleatorizado, multicéntrico,
controlado con placebo, doble ciego, que incluyó a pacien-
tes con hipertrigliceridemia (135-499 mg/dL), en trata-
miento con estatinas, y con cardiopatía isquémica crónica
estable (70,7% de los pacientes), o diabetes con algún
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Santiago Díaz Sánchez
factor de riesgo adicional. Los pacientes fueron distribuidos
aleatoriamente a recibir IE 2 g/12 horas o placebo. El obje-
tivo primario fue el compuesto de muerte CV, infarto no
mortal, ictus no mortal, revascularización coronaria o angi-
na inestable. El objetivo secundario principal fue el com-
puesto de muerte CV, infarto no mortal e ictus no mortal.
Resultados.  La mediana de seguimiento fue de 4,9 años.
En el grupo de tratamiento se observó una reducción del
18,3% en el nivel de triglicéridos, frente a un aumento
del 2,2% en el grupo placebo. El nivel de lipoproteínas de
baja densidad (LDL) se elevó en ambos grupos, un 3,1%
versus 10,2%, respectivamente. Hubo una reducción del
25% en el grupo de tratamiento para el objetivo primario
(17,2% versus 22,0%, hazard ratio [HR] 0,75 [0,68-
0,83], NNT a 1 año 102), con unas curvas de eventos ba-
sadas en el análisis de Kaplan-Meier que comienzan a
separarse tras 2 años de seguimiento. Para el objetivo
secundario principal, hubo una disminución del 26% en el
grupo de tratamiento (11,2% versus 14,8%, HR 0,74
[0,65-0,83], NNT a 1 año 136).
Las diferencias en mortalidad total no fueron estadística-
mente significativas (6,7% versus 7,6%, HR 0,87 [0,74-
1,02]). La tasa global de efectos adversos y la incidencia
de discontinuación del tratamiento por efectos secunda-
rios fueron similares en ambos grupos. La incidencia de
fibrilación auricular fue superior en el grupo de trata-
miento (5,3% versus 3,9%), así como la incidencia de
sangrado mayor (2,7% versus 2,1%).
Conclusiones.  En pacientes con hipertrigliceridemia y
alto RCV, en tratamiento con estatinas, la incidencia de
eventos CV se reduce significativamente mediante el tra-
tamiento con IE 2 g/12 horas frente a placebo.
Comentario
Hasta la fecha, el tratamiento de la hipertrigliceridemia
con fármacos o suplementos de ácidos omega 3 no había
conseguido reducir la incidencia de eventos CV. IE es un
derivado del ácido eicosapentaenoico, altamente purifi-
cado y estable, que ha mostrado disminuir los niveles de
triglicéridos.
Este es el primer gran ensayo clínico aleatorizado, doble
ciego y controlado con placebo, en el que un tratamiento
que reduce los niveles de triglicéridos (TG) se asocia a una
disminución de la morbimortalidad CV, en una población
de muy alto riesgo, con antecedentes de cardiopatía is-
quémica o diabetes.
Los resultados de este estudio difieren de los resultados
negativos de estudios previos con fármacos que bajan los
TG, incluidos otros ácidos grasos omega 3. Aunque no
hay datos que permitan asegurarlo con certeza, parece
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que la formulación del compuesto y la dosis de este (más
alta que en estudios previos) ha podido influir en los re-
sultados positivos.
La hipótesis inicial es que el beneficio se debería a la re-
ducción de los niveles de TG, pero al analizar los resultados
se observa que la disminución de eventos CV era indepen-
diente de los niveles obtenidos de TG y muy superior a lo
esperado por una reducción del 20% en sus niveles.
El mecanismo de dicha reducción permanece, sin embar-
go, oculto. Que otros tratamientos que disminuyen los
niveles de TG hayan fracasado previamente sugiere que esos
niveles podrían ser más un marcador de riesgo que un fac­
tor etiológico de enfermedad.
El incremento en la incidencia de hemorragia podría suge-
rir un cierto efecto antitrombótico del fármaco. La tardan-
za en separar las curvas de supervivencia (2 años) sugeri-
ría un efecto retardado en el tiempo. Y no se ha evaluado
la influencia que las diferencias en el incremento de los
niveles de LDL hayan podido tener.
Con todo, el beneficio en términos absolutos es elevado,
con un número necesario a tratar (NNT) cercano a 100 pa-
cientes al año, y aunque podría ser prematuro introducir el
fármaco en la primera línea del tratamiento, sin duda se
abre una nueva línea de investigación en la prevención CV.
>3
SIMVASTATINA-EZETIMIBA EN PACIENTES
MAYORES DE 75 AÑOS TRAS UN SÍNDROME
CORONARIO AGUDO (SUBESTUDIO DEL
IMPROVE-IT)
Pregunta
¿La terapia combinada (simvastatina-ezetimiba) es
efectiva en pacientes mayores de 75 años?
Respuesta
La terapia hipolipemiante intensiva con simvastatina
y ezetimiba logra, de forma segura, una mayor reduc-
ción absoluta de eventos cardiovasculares en los pa-
cientes de 75 o más años.
Resumen del artículo
Bach RG, Cannon CP, Giugliano RP, White JA, Lokhnygi-
na Y, Bohula EA, et al. Effect of Simvastatin-Ezetimibe
Compared With Simvastatin Monotherapy After Acute
Coronary Syndrome Among Patients 75 Years or Older:
A Secondary Analysis of a Randomized Clinical Trial.
JAMA Cardiol. 2019;4(9):846-54.
Objetivo.  Determinar el efecto y los riesgos de la com-
binación de ezetimiba y simvastatina en comparación con
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Santiago Díaz Sánchez
la monoterapia con simvastatina para reducir los niveles
de lípidos en pacientes de 75 años o más con síndrome
coronario agudo (SCA) estabilizado.
Métodos.  Asignación aleatoria doble ciego a simvasta-
tina y ezetimiba combinadas o simvastatina y placebo con
seguimiento durante una mediana de 6 años (rango inter-
cuartil, 4,3-7,1 años).
El end-point compuesto primario consistió en la muerte
por enfermedad CV, infarto de miocardio, accidente cere-
brovascular, angina inestable que requirió hospitalización
y revascularización coronaria después de 30 días. Tam-
bién se analizaron los puntos finales adversos isquémicos
y de seguridad individuales y las variables lipídicas.
Resultados.  De los 18.144 pacientes incluidos (13.728
hombres [75,7%]; media de edad [DE], 64,1 [9,8] años),
5.173 (28,5%) tenían entre 65 y 74 años y 2.798 (15,4%)
tenían 75 años o más en el momento de la aleatorización. El
tratamiento con simvastatina-ezetimiba obtuvo como re-
sultado tasas más bajas del punto final primario que la sim­
vastatina-placebo, incluyendo un 0,9% para pacientes me-
nores de 65 años (HR, 0,97; IC 95%, 0,90-1,05) y un 0,8%
para los pacientes de 65 a 74 años de edad (HR, 0,96; IC
95%, 0,87-1,06), con la mayor reducción del riesgo abso-
luto de un 8,7% para los pacientes de 75 años o más (HR,
0,80; IC 95%, 0,70-0,90) (p 5 0,02 para la interacción).
La tasa de eventos adversos no aumentó con simvastati-
na-ezetimiba versus simvastatina-placebo entre pacien-
tes más jóvenes o mayores.
Conclusiones.  En el estudio IMPROVE-IT, los pacien-
tes hospitalizados por SCA se benefician de la terapia de
mayor intensidad para reducir los niveles de lípidos con
simvastatina-ezetimiba en comparación con la monote-
rapia con simvastatina, con la mayor reducción del riesgo
absoluto entre los pacientes de 75 años o más. No hubo
aumento significativo en los problemas de seguridad en-
tre los pacientes mayores.
Comentario
Dada la escasez de datos y la incertidumbre sobre el be-
neficio y la seguridad de una terapia hipolipemiante in-
tensiva en los pacientes ancianos, los resultados de este
análisis aportan nuevas evidencias.
Sabemos que el RCV aumenta significativamente con la
edad, y que tanto el riesgo de muerte como de recurrencia
de eventos cardiovasculares es mayor en los ancianos. En
el propio estudio se confirma esta realidad, observándo-
se por ejemplo en la rama de sim­vas­tatina en monotera-
pia una tasa de eventos del objetivo primario en 7 años
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del 47,6% en los pacientes de 75 o más años, frente a un
30,8% en los menores de 65  años, o un 35,8% en los
de 65-74 años.
En la mayoría de los estudios con estatinas la población
mayor de 75 años está infrarrepresentada o incluso direc-
tamente excluida. A esa carencia de evidencia científica
se añade la creencia de una dudosa eficacia y de un posi-
ble aumento de los efectos secundarios, y ello ha perpe-
tuado la paradoja entre el muy elevado RCV de esta po-
blación y la menor probabilidad de recibir terapias
hipolipemiantes intensivas.
Los resultados obtenidos no solo confirman la eficacia de la
ezetimiba para reducir los niveles de cLDL y la ausencia de
efectos adversos significativos en todas las edades, sino
que también avalan y refuerzan la hipótesis del LDL y el
beneficio clínico de esta terapia intensiva en la población
anciana con enfermedad CV. La reducción absoluta de ries-
go observada fue, de hecho, 10 veces superior en el grupo
de pacientes de 75 o más años que en los menores de esa
edad. Es además en este grupo de pacientes más mayores
donde de forma más precoz y sostenida se ve ese beneficio,
encontrándose diferencias ya en el primer año, frente a los
más de 2 años de tratamiento necesarios para observarlas
en los más jóvenes. Todo ello hace que el NNT de 11 pacien-
tes de 75 o más años para lograr una reducción del objetivo
primario sea clara y llamativamente inferior al NNT de 125
para los pacientes menores de esa edad.
Con respecto a las variables de seguridad analizadas, la
tasa de rabdomiólisis, miopatía o de elevación de las tran-
saminasas fue muy baja y no aumentó con la edad ni con la
adición de ezetimiba a la terapia hipolipemiante con si-
mvastatina. La tasa de nuevos cánceres, cataratas o even-
tos neurocognitivos sí aumentó con la edad, pero no fue
más frecuente entre los pacientes aleatorizados a la terapia
con ezetimiba en ninguno de los tres grupos de edad.
En el anciano, la combinación de simvastatina y ezetimiba
se presenta como una posible alternativa a las estatinas
de alta potencia o en dosis elevadas, cuando con ellas
existan problemas de intolerancia o dificultades para re-
ducir el cLDL.
>4
DAPAGLIFLOZINA TIENE BUEN PERFIL
DE SEGURIDAD Y EFICACIA CARDIOVASCULAR
EN PACIENTES DIABÉTICOS
Pregunta
¿Es segura la dapagliflozina en el tratamiento de pa-
cientes diabéticos con enfermedad CV establecida o
con múltiples factores de riesgo?
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 Juan Carlos Obaya Rebollar Factores de riesgo y enfermedad cardiovascular
Santiago Díaz Sánchez
Respuesta
Dapagliflozina es segura y eficaz desde el punto de
vista CV en el tratamiento de esos pacientes.
Resumen del artículo:
Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, Mosenzon O, Kato ET,
Cahn A, et al; DECLARE–TIMI 58 Investigators. Dapa-
gliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabe-
tes. N Engl J Med. 2019;380:347-57.
Objetivo.  Definir el perfil de seguridad y eficacia CV de
la dapagliflozina, inhibidor selectivo del cotransportador
de sodio-glucosa 2 que promueve la glucosuria, en pa-
cientes con diabetes tipo 2 (DM2).
Métodos.  Ensayo clínico aleatorizado en pacientes con
DM2 que tenían o estaban en riesgo de enfermedad CV
aterosclerótica. Se administraba dapagliflozina o placebo.
El resultado primario de seguridad fue un compuesto de
eventos CV adversos mayores (MACE, por sus siglas en
inglés), definidos como muerte CV, infarto de miocardio o
accidente cerebrovascular isquémico. Los principales re-
sultados de eficacia fueron MACE y una combinación de
muerte CV u hospitalización por insuficiencia cardíaca
(IC). Los resultados secundarios de eficacia fueron un
indicador compuesto renal ($ 40% de disminución en
la tasa de filtración glomerular estimada , 60 mL/
min/1,73 m2 de área de superficie corporal, nueva enferme-
dad renal en etapa terminal o muerte por causas renales o
cardiovasculares) y muerte por cualquier causa.
Resultados.  Se evaluaron 17.160 pacientes, incluidos
10.186 sin enfermedad CV aterosclerótica, que fueron se-
guidos durante una mediana de 4,2 años. En el análisis
primario de resultados de seguridad, la dapagliflozina
cumplió con el criterio preestablecido de no inferioridad al
placebo con respecto a MACE (límite superior del interva-
lo de confianza [IC] del 95 , 1,3; p , 0,001 para no infe-
rioridad). En los dos análisis de eficacia primarios, la dapa-
gliflozina no resultó en una tasa más baja de MACE (8,8%
en el grupo de dapagliflozina y 9,4% en el grupo placebo;
razón de riesgo, 0,93; IC 95%, 0,84 a 1,03; p 5 0,17), pero
resultó en una tasa más baja de muerte CV u hospitaliza-
ción por insuficiencia cardíaca (4,9% versus 5,8%; razón
de riesgo, 0,83; IC 95%, 0,73 a 0,95; p 5 0,005), lo que
reflejó una tasa más baja de hospitalización por insufi-
ciencia cardíaca (cociente de riesgos, 0,73; IC del 95%,
0,61 a 0,88); no hubo diferencias entre los grupos en la
muerte CV (razón de riesgo, 0,98; IC del 95%: 0,82 a 1,17).
Se produjo un evento renal en el 4,3% en el grupo de da-
pagliflozina y en el 5,6% en el grupo placebo (razón de
riesgo, 0,76; IC del 95%, 0,67 a 0,87), y la muerte por
cualquier causa ocurrió en el 6,2% y el 6,6%, respectiva-
mente (riesgo relación, 0,93; IC del 95%, 0,82 a 1,04). La
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cetoacidosis diabética fue más común con dapagliflozina
que con placebo (0,3% versus 0,1%, p 5 0,02), al igual
que la tasa de infecciones genitales que llevaron a la inte-
rrupción del régimen o que se consideraron eventos ad-
versos graves (0,9% versus 0,1%, p , 0,001).
Conclusiones.  En pacientes con diabetes tipo 2 que te-
nían o estaban en riesgo de enfermedad cardiovascular
aterosclerótica, el tratamiento con dapagliflozina no re-
sultó en una tasa más alta o más baja de MACE que el
placebo, pero sí resultó en una tasa más baja de muer-
te cardiovascular u hospitalización por insuficiencia car­
díaca.
Comentario
El estudio DECLARE-TIMI 58 es el tercer estudio de se-
guridad cardiovascular del grupo de los inhibidores del
cotransportador de sodio/glucosa (iSGLT2), después de
conocer los resultados de EMPA-REG OUTCOME1 con
empagliflozina y CANVAS2 con canagliflozina. 
Tanto empagliflozina como canagliflozina redujeron en
sus respectivos estudios el objetivo combinado (MACE),
y empagliflozina disminuyó además la mortalidad CV.
Ambos fármacos redujeron significativamente los ingre-
sos por IC y han demostrado un beneficio en términos de
nefroprotección. Dapagliflozina alcanzó el criterio de no
inferioridad frente a placebo en la reducción del objetivo
MACE, pero no el de superioridad.
Analizando los criterios de eficacia, no hubo una disminu-
ción significativa del objetivo MACE, pero sí se redujo el
objetivo combinado de muerte CV u hospitalización por
IC, principalmente a expensas de la reducción de ingresos
por IC. No hubo diferencias significativas en la mortalidad
CV. Sí hubo menos eventos renales en el grupo tratado
con dapagliflozina frente a placebo. En cuanto a la seguri-
dad y tolerancia, hubo más abandonos en el grupo de
placebo, y un aumento significativo de la cetoacidosis
diabética, siendo esta un evento raro (0,3% frente al
0,1%; p 5 0,02) y de las infecciones genitales (0,9%
frente al 0,1%; p , 0,001). Dapaglifozina no aumentó las
hipoglucemias, ni el riesgo de amputaciones, cáncer de
vejiga o gangrena de Fournier.
Cabe reseñar que el beneficio de dapagliflozina en la re-
ducción del objetivo combinado de muerte CV o ingreso
por IC fue muy consistente entre los diferentes subgru-
pos, e independiente de que los pacientes tuvieran o no
enfermedad CV establecida.
En el estudio DECLARE-TIMI 58, la proporción de pa-
cientes incluidos con enfermedad CV establecida fue del
41%, menor que en el estudio EMPA-REG OUTCOME1
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 Juan Carlos Obaya Rebollar Factores de riesgo y enfermedad cardiovascular
Santiago Díaz Sánchez
(99%), y que en el CANVAS2 (más del 60%). Se trata de
pacientes con menor carga de enfermedad CV y renal,
dado que se excluyeron los pacientes con aclaramiento
renal , 60 mL/min. Reflejo de estas diferencias, la mor-
talidad CV en el grupo placebo del estudio DECLARE-
TIMI 58 fue menor que la del grupo placebo del estudio
EMPA-REG OUTCOME.
Al margen de que no se alcance el criterio de superioridad
frente a placebo en la reducción de eventos CV, el estudio
DECLARE-TIMI 58 debe considerarse un estudio positi-
vo, que refuerza el papel de este tipo de fármacos en la
mejoría del pronóstico de pacientes con DM2. El estudio
despeja, además, ciertas dudas de seguridad como el au-
mento de amputaciones reflejado en el estudio CANVAS.
Bibliografía
1. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, et
al.; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, cardio-
vascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med.
2015;373:2117-28.
2. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, De Zeeuw D, Fulcher G, Erondu N,
et al.; CANVAS Program Collaborative Group. Canagliflozin and car-
diovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med.
2017;377:644-57.
>5
CANAGLIFLOZINA ES EFICAZ EN PACIENTES
CON ALTO RIESGO CARDIOVASCULAR DE
INSUFICIENCIA RENAL (ESTUDIO CREDENCE)
Pregunta
¿La canagliflozina puede ser un eficaz tratamiento
protector para las enfermedades renales y CV en pa-
cientes con diabetes DM2 y enfermedad renal crónica
(ERC)?
Respuesta
Canagliflozina puede ser un eficaz tratamiento pro-
tector para las enfermedades renales y CV en estos
pacientes.
Resumen del artículo
Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, Bompoint S, Heerspink
HJL, Charytan DM, et al; CREDENCE Trial Investigators.
Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes
and Nephropathy. N Engl J Med. 2019;380:2295-306.
Objetivos.  Comprobar la eficacia de canagliflozina en la
protección renal de pacientes diabéticos tipo 2 con ERC y
microalbuminuria.
Métodos.  Ensayo aleatorio doble ciego. Se asignaron
pacientes con DM2 y ERC albuminúrica a recibir canagli-
flozina, un inhibidor oral de SGLT2, en una dosis de 100
110
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mg/día o placebo. Todos los pacientes tenían una tasa de
filtración glomerular (TFG) estimada de 30 a 90 mL/
min/1,73 m2 de área de superficie corporal y albuminuria
(proporción de albúmina [mg] a creatinina [g], . 300 a
5.000) y estaban tratados con bloqueadores del sistema
renina-angiotensina.
El resultado primario fue un compuesto de enfermedad
renal en etapa terminal (diálisis, trasplante o una TFG
estimada sostenida menor de 15 mL/min/1,73 m2), una
duplicación del nivel de creatinina sérica o la muerte por
causas renales o CV.
Resultados.  El ensayo se detuvo temprano después de
un análisis provisional planificado por recomendación del
comité de monitorización de datos y seguridad. En ese mo-
mento, 4.401 pacientes habían sido aleatorizados, con una
mediana de seguimiento de 2,62 años. El riesgo relativo del
resultado primario fue un 30% menor en el grupo de cana-
gliflozina que en el grupo placebo, con tasas de eventos de
43,2 y 61,2 por 1.000 pacientes-año, respectivamente (ra-
zón de riesgo, 0,70; IC del 95%, 0,59-0,82; p 5 0,00001).
El grupo de canagliflozina también tuvo un menor riesgo
de muerte CV, infarto de miocardio o accidente cerebro-
vascular (razón de riesgo, 0,80; IC del 95%, 0,67-0,95;
p 5 0,01) y hospitalización por IC (razón de riesgo, 0,61;
IC del 95%, 0,47-0,80; p , 0,001). No hubo diferencias
significativas en las tasas de amputación o fractura.
Conclusiones.  En pacientes con DM2 y enfermedad re-
nal, el riesgo de insuficiencia renal y eventos CV fue me-
nor en el grupo de canagliflozina que en el grupo placebo.
Comentario
Estudios recientes han insinuado que los inhibidores del
cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) pueden ser
medicamentos prometedores en la protección renal. Este
estudio es el primer ensayo clínico aleatorizado (ECA)
diseñado para evaluar los efectos nefroprotectores de los
iSGLT2.
En contraste con otros ECA cardiovasculares realizados
con iSGLT2, CREDENCE incluye una población con alto
riesgo de insuficiencia renal crónica (IRC) y estudia obje-
tivos primarios renales. La población también era de alto
riesgo cardiovascular (RCV).
El estudio pone de manifiesto una disminución del objetivo
primario (30%), del objetivo compuesto ERC terminal, do-
blar creatinina sérica o muerte por causas renales (34%),
de la ERC terminal (32%). Los efectos fueron consistentes
en el resto de componentes renales: doblar creatinina séri-
ca y el compuesto de diálisis, trasplante de riñón o muerte
renal. La canagliflozina también presentaba menor riesgo
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 Juan Carlos Obaya Rebollar Factores de riesgo y enfermedad cardiovascular
Santiago Díaz Sánchez
del objetivo compuesto de MCV y hospitalización por IC, de
MCV, infarto agudo de miocardio (IAM) o ACV, y de hos-
pitalización por IC congestiva.
Las tasas de amputación y fractura observadas con cana-
gliflozina y placebo son tranquilizadoras y consistentes
con los ensayos de otros iSGLT2, pero diferentes de los de
CANVAS1. El motivo del aumento de las amputaciones en
el estudio CANVAS sigue sin estar claro.
Bibliografía
1. Mahaffey KW, Neal B, Perkovic V, Zeeuw D, Fulcher G, Erondu N, et
al; CANVAS Program Collaborative Group. Canagliflozin for Primary
and Secondary Prevention of Cardiovascular Events: Results From
the CANVAS Program (Canagliflozin Cardiovascular Assessment
Study). Circulation. 2018;137(4):323-34.
>6
EFICACIA CARDIOVASCULAR DE DULAGLUTIDA
EN EL TRATEMIENTO DE PACIENTES
DIABÉTICOS TIPO 2
Pregunta
¿Es eficaz desde el punto de vista CV, dulaglutida en
el tratamiento de las personas con DM2 con enfer-
medad cardiovascular previa o factores de RCV?
Respuesta
Dulaglutida demuestra una reducción del riesgo rela-
tivo del 12% en el objetivo compuesto CV primario;
este beneficio CV se detecta por igual en prevención
primaria (casi un 70%) y secundaria.
Resumen del artículo
Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, Diaz R, Laksh-
manan M, Pais P, et al. Dulaglutide and cardiovascular
outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind,
randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2019;394:
121-30.
Objetivo.  Conocer el efecto del agonista del receptor de
péptido similar al glucagón-1 (GLP-1) dulaglutida en
eventos CV adversos importantes cuando se agrega a los
regímenes antihiperglucémicos existentes en individuos
con DM2 con y sin enfermedad CV previa y un amplio
rango de control glucémico.
Métodos.  Ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble
ciego, controlado con placebo realizado en 371 sitios en 24
países. Hombres y mujeres de al menos 50 años con DM2
que tuvieron un evento CV previo o factores de RCV fue-
ron asignados aleatoriamente (1:1) a una inyección sub-
cutánea semanal de dulaglutida (1,5 mg) o placebo.
Los participantes fueron seguidos al menos cada 6 meses
para incidentes CV graves y otros resultados clínicos gra-
57 AMF 2020;16(2):105-115 111
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ves. El resultado primario fue la primera aparición del
criterio de valoración compuesto de infarto de miocardio
no mortal, accidente cerebrovascular no mortal o muerte
por causas CV (incluidas causas desconocidas). La eva-
luación se hizo por intención de tratar.
Resultados.  9.901 participantes (media de edad 66,2
años [SD 6,5], mediana de hemoglobina glucosilada
(HbA1C) 7,2% [IQR 6,6-8,1], 4.589 [46 · 3%] mujeres) y
fueron inscritos y asignados al azar para recibir dulagluti-
da (n 5 4.949) o placebo (n 5 4.952). Durante un segui-
miento medio de 5,4 años (IQR 5,1-5,9), el resultado
compuesto primario ocurrió en 594 (12,0%) participantes
con una tasa de incidencia de 2,4 por 100 personas-año
en el grupo de dulaglutida y en 663 (13,4%) participantes
con una tasa de incidencia de 2,7 por 100 personas-año
en el grupo de placebo (cociente de riesgos [HR] 0,88, IC
95% 0,79-0,99 ; p 5 0,026). La mortalidad por todas las
causas no fue diferente entre los grupos (536 [10,8%] en
el grupo de dulaglutida versus 592 [12,0%] en el grupo
placebo; HR 0,90, IC 95% 0,80–1,01; p 5 0,067). 2.347
(47,4%) participantes asignados a dulaglutida informaron
de un evento gastrointestinal adverso durante el segui-
miento en comparación con 1.687 (34,1%) participantes
asignados a placebo (p , 0,0001).
Conclusiones.  La dulaglutida podría considerarse
para el manejo del control glucémico en personas de
mediana edad y mayores con DM2 y enfermedad CV pre-
via o factores de RCV.
Comentario
El estudio REWIND, de forma similar a los otros estudios
con análogos de GLP-1, muestra una disminución en los
desenlaces CV con el uso semanal de dulaglutida en dosis
de 1,5 mg, observándose una divergencia entre los grupos
en las curvas de eventos CV desde los 12 meses del estudio.
Sin embargo, a diferencia de los otros estudios con aná-
logos de GLP-1, REWIND fue diseñado para mostrar
superioridad de dulaglutida en relación con el placebo, y
ha sido el de mayor seguimiento (5,4 años). Además, los
estudios anteriores reclutaron a sujetos con HbA1C más
alta, de mayor duración de diabetes y mayor proporción
de enfermedad CV establecida (dulaglutida 31,5% frente
a 58,8% semaglutida) lo que de manera intuitiva se
puede interpretar como una población de mayor riesgo
en la que los efectos de una estrategia terapéutica pue-
den ser observados con mayor mag­nitud.
El estudio REWIND aporta una reducción temprana del
riesgo relativo del 12% en el compuesto CV primario, que
se detecta por igual en prevención primaria (casi un 70%)
y secundaria. Individualmente se alcanzan disminuciones
no significativas para IAM y MCV, pero sí para ACV. Par-
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 Juan Carlos Obaya Rebollar Factores de riesgo y enfermedad cardiovascular
Santiago Díaz Sánchez
tiendo de unos valores de HbA1C muy bajos, consigue re-
ducciones de la HbA1C, el peso y la presión arterial sistóli-
ca consistentes y mantenidas en el tiempo, y se añade el
beneficio renal (sobre todo albuminuria).
>7
LINAGLIPTINA NO ES INFERIOR
A GLIMEPIRIDA EN RESULTADOS
CARDIOVASCULARES
Pregunta
¿Cuáles son los resultados CV de linagliptina en com­
paración con glimepirida en pacientes adultos con DM2
relativamente temprana y RCV elevado?
Respuesta
El uso de linagliptina en comparación con glimepirida
presenta resultados no inferiores en un objetivo CV
compuesto.
Resumen del artículo
Rosenstock J, Kahn SE, Johansen OE, Zinman B, Espe-
land MA, Woerle HJ, et al.; CAROLINA Investigators.
Effect of Linagliptin vs Glimepiride on Major Adverse
Cardiovascular Outcomes in Patients With Type 2 Dia-
betes: The CAROLINA Randomized Clinical Trial. JAMA.
2019;322(12):1155-66.
Objetivo.  Evaluar los resultados CV de linagliptina
frente a glimepirida en pacientes con DM2 relativamente
temprana y factores de riesgo de enfermedad CV ateros-
clerótica o establecida.
Métodos.  Ensayo aleatorizado, doble ciego, de control
activo, no inferior, con 6.042 participantes. Los adultos
con DM2, hemoglobina glucosilada del 6,5% al 8,5% y
RCV elevado fueron elegibles para su inclusión.
El RCV elevado se definió como enfermedad CV ateros-
clerótica documentada, múltiples factores de RCV, al me-
nos 70 años de edad, y evidencia de complicaciones mi-
crovasculares. Los pacientes fueron aleatorizados para
recibir 5 mg de linagliptina una vez al día (n 5 3.023) o 1 a
4 mg de glimepirida una vez al día (n 5 3.010), además de
la atención habitual. Se alentó a los investigadores a in-
tensificar el tratamiento glucémico, según la necesidad
clínica.
El resultado primario fue el tiempo hasta la primera apa-
rición de muerte CV, infarto de miocardio no fatal o acci-
dente cerebrovascular no fatal.
Resultados.  De 6.042 participantes asignados al azar,
6.033 fueron tratados y entraron en el análisis (media de
edad, 64,0 años; 2.414 [39,9%] mujeres; hemoglobina
112
AMF 2020;16(2):105-115 58
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glucosilada media, 7,2%; mediana de la duración de la
diabetes 6,3 años; 42% con enfermedad macrovascular;
59% habían recibido monoterapia con metformina). El
seguimiento medio fue de 6,3 años. El resultado primario
ocurrió en 356 de 3.023 participantes (11,8%) en el grupo
de linagliptina y 362 de 3.010 (12,0%) en el grupo de gli-
mepirida (HR, 0,98 [IC 95,47%, 0,84-1,14]; p , 0,001
para no inferioridad), cumpliendo el criterio de no inferio-
ridad, pero no superioridad (p 5 0,76). Los eventos adver-
sos ocurrieron en 2.822 participantes (93,4%) en el grupo
de linagliptina y 2.856 (94,9%) en el grupo de glimepirida,
con 15 participantes (0,5%) en el grupo de linagliptina
versus 16 (0,5%) en el grupo de glimepirida con pancrea-
titis aguda confirmada. Al menos un episodio de eventos
adversos hipoglucémicos ocurrió en 320 (10,6%) partici-
pantes en el grupo de linagliptina y 1.132 (37,7%) en el
grupo de glimepirida (HR, 0,23 [IC 95%, 0,21-0,26]).
Conclusiones.  En adultos con DM2 relativamente tem-
prana y RCV elevado, el uso de linagliptina en compara-
ción con glimepirida durante una mediana de 6,3 años
mostró un riesgo no inferior de resultado CV compuesto.
Comentario
El interés del estudio radica en que es el primer ensayo de
efectividad y seguridad CV con un comparador activo
como glimepirida.
No se ha objetivado ninguna diferencia en la incidencia de
MACE con un 11,8% (n 5 356) para la rama de linagliptina
comparado con el 12% (n 5 362) en el grupo de SU con un
HR 0,98 (IC 95% 0,84-1,14), siendo las curvas llamativa-
mente superponibles. Tampoco hay diferencias aparentes
en ninguno de sus componentes; mortalidad de todas las
causas (MCC) HR 0,91 (IC 95% 0,78-1,06), MCV, HR
1,00 (IC 95% 0,81-1,24) y mortalidad no CV, HR 0,82 (IC
95% 0,66-1,03).
Y en cuanto a los efectos metabólicos, nada sorpren-
dente. Mismo grado de control glucémico, 1,5 kg menos
en el brazo de linagliptina y una reducción en la pro­por­
ción de pacientes de sufrían hipoglucemias del 37,7% al
10,6%. La incidencia de eventos de hipoglucemia fue
menor en el grupo de linagliptina que en el de SU en
todas las categorías de gravedad de hipoglucemia pre-
definidas, incluida la hipoglucemia grave que requiere
hospitalización.
>8
SACUBITRIL/VALSARTÁN MEJOR QUE
ENALAPRIL EN PACIENTES HOSPITALIZADOS
POR INSUFICIENCIA CARDÍACA CON FRACCIÓN
DE EYECCIÓN REDUCIDA (ICFer)
13/2/20 7:55
 Juan Carlos Obaya Rebollar Factores de riesgo y enfermedad cardiovascular
Santiago Díaz Sánchez
Pregunta
¿Es seguro y útil emplear sacubitril/valsartán en pa-
cientes hospitalizados?
Respuesta
En casos seleccionados, sacubitrilo/valsartán es efec-
tivo durante un ingreso por descompensación de ICFer
para disminuir el péptido natriurético pro-B de tipo N-
terminal (NT-ProBNP) y las hospitalizaciones.
Resumen del artículo
Velázquez EJ, Morrow DA, DeVore AD, Duffy CI, Ambrosy
AP, McCague K, et al.; PIONEER-HF Investigators. An-
giotensin-Neprilysin Inhibition in Acute Decompensated
Heart Failure. N Engl J Med. 2019;380:539-48.
Objetivo.  Conocer si el inicio del tratamiento con sacu-
bitrilo-valsartán es seguro y efectivo en los pacientes
hospitalizados por IC descompensada aguda.
Métodos.  Se incluyó a pacientes con ICFer que fueron
hospitalizados por IC descompensada aguda. Después de
la estabilización hemodinámica, fueron asignados aleato-
riamente para recibir sacubitrilo-valsartán (dosis objeti-
vo, 97 mg de sacubitrilo con 103 mg de valsartán dos ve-
ces al día) o enalapril (dosis objetivo, 10 mg dos veces al
día). El resultado primario de eficacia fue el cambio pro-
porcional promediado en el tiempo en la concentración de
NT-proBNP desde el inicio hasta las semanas 4 y 8. Los
resultados clave de seguridad fueron las tasas de empeo-
ramiento de la función renal, hiperpotasemia, hipoten-
sión sintomática y angioedema.
Resultados.  De los 881 pacientes que se sometieron a la
aleatorización, 440 fueron asignados a recibir sacubitrilo-
valsartán, y 441 enalapril. La reducción promediada en el
tiempo en la concentración de NT-proBNP fue significati-
vamente mayor en el grupo sacubitrilo-valsartán que en el
grupo enalapril. La razón de la media geométrica de los va-
lores obtenidos en las semanas 4 y 8 con respecto al valor
basal fue de 0,53 en el grupo de sacubitrilo-valsartán en
comparación con 0,75 en el grupo de enalapril (cambio por-
centual, -46,7% frente a -25,3%; relación de cambio con
sacubitrilo-valsartán versus enalapril, 0,71; IC del 95%, 0,63
a 0,81; p , 0,001). La mayor reducción en la concentración
de NT-proBNP con sacubitrilo-valsartán fue evidente ya
en la semana 1 (relación de cambio, 0,76; IC del 95%, 0,69
a 0,85). Las tasas de empeoramiento de la función renal,
hiperpotasemia, hipotensión sintomática y angioedema
no difirieron significativamente entre los dos grupos.
Conclusiones.  En los pacientes que fueron hospitaliza-
dos por insuficiencia cardíaca aguda descompensada, el
inicio del tratamiento con sacubitrilo-valsartán condujo a
una mayor reducción en la concentración de NT-proBNP
59 AMF 2020;16(2):105-115 113
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que el tratamiento con enalapril. Las tasas de empeora-
miento de la función renal, hiperpotasemia, hipotensión
sintomática y angioedema no difirieron significativamen-
te entre los dos grupos.
Comentario
El estudio PIONEER-HF muestra que el uso de inhibidores
de la angiotensina-neprilisina se demuestra superior a la
terapia con inhibidores del sistema renina-angiotensina-
aldosterona, tanto en pacientes hospitalizados como am-
bulatorios con ICFer. Sin embargo, este estudio, si bien
muestra un perfil de seguridad similar entre ambos grupos,
basa su demostración de efectividad en un parámetro ana-
lítico como el NT-proBNP, no siendo capaz por su diseño y
tamaño de demostrar efectividad en cuanto a disminución
de eventos clínicos críticos, como la mortalidad CV.
Este ensayo clínico presenta limitaciones importantes,
como el bajo porcentaje de pacientes con dosis óptimas
de tratamiento al final del seguimiento (55,2% en el gru-
po del sacubitrilo/valsartán y 60,8% en el grupo de ena-
lapril). Adicionalmente, 87 pacientes del primer grupo y
90 del segundo no tuvieron un seguimiento completo a lo
largo del período acordado.
El PIONEER-HF es el ensayo clínico que incluye más pa-
cientes con debut de ICFer y sin tratamiento previo con un
inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina o
un antagonista del receptor de la angiotensina II, dos es-
cenarios donde la evidencia previa en el uso de sacubitri-
lo/valsartán era muy escasa. Además, es uno de los pocos
ensayos clínicos realizados en pacientes con ICFer aguda.
Los pacientes incluidos en ambos grupos no presentaban
diferencias significativas, y la población estudiada es si-
milar a la encontrada en el día a día del médico de familia.
Estos resultados permiten tener mayor confianza a la
hora de comenzar precozmente con sacubitrilo/valsartán
en pacientes seleccionados con ICFer, incluso desde el
diagnóstico. Hasta ahora los pacientes podían pasarse
semanas o meses tras la primera hospitalización por IC en
ser vistos en la consulta de cardiología. Este estudio de-
muestra que, en casos seleccionados, la fase de estabili-
zación durante un ingreso por descompensación de ICFer
es un buen momento para iniciar el tratamiento con dosis
bajas de sacubitrilo/valsartán con el objetivo de disminuir
significativamente los valores de NT-proBNP y las hospi-
talizaciones en este tipo de pacientes.
>9
SACUBITRILO/VALSARTÁN NO ES ÚTIL EN
INSUFICIENCIA CARDÍACA CON FRACCIÓN
DE EYECCIÓN DEL VENTRÍCULO IZQUIERDO
(FEVI) CONSERVADA
13/2/20 7:55
 Juan Carlos Obaya Rebollar Factores de riesgo y enfermedad cardiovascular
Santiago Díaz Sánchez
Pregunta
¿Es útil la utilización de sacubitrilo/valsartán (S/V)
en pacientes con insuficiencia cardíaca (IC) con FEVI
conservada?
Respuesta
Sacubitrilo/valsartán no reduce el objetivo de muerte
CV e ingreso por IC en pacientes con IC sintomática y
FEVI conservada.
Resumen del artículo
Solomon SD, McMurray JJV, Anand IS, Ge J, Lam CSP,
Maggioni AP, et al.; PARAGON-HF Investigators and
Committees. Angiotensin Neprilysin-Inhibition in Heart
Failure with Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med.
2019;3817:1609-20.
Objetivo.  Conocer el efecto de la inhibición del receptor
de angiotensina-neprilisina en pacientes con IC con frac-
ción de eyección preservada.
Método.  Se incluyeron 4.822 pacientes con IC sintomá-
tica y FEVI $ 45%, que cumplían los criterios de las guías
de práctica clínica (síntomas y signos, péptidos natriuré-
ticos elevados y afectación cardíaca). Los pacientes fue-
ron aleatorizados a tomar S/V o valsartán cada 12 horas
en las dosis máximas toleradas. El objetivo primario era el
compuesto de hospitalización por IC y muerte por causa
CV (eventos repetidos).
Resultados.  Se produjeron 894 eventos en 526 pacien-
tes en el grupo de S/V y 1.009 en 557 pacientes en el
grupo de valsartán, no observándose diferencias signifi-
cativas en el objetivo primario (riesgo relativo [RR] 0,87;
IC 95%: 0,75-1,01; p 5 0,06). Tampoco se observaron
diferencias significativas en los objetivos secundarios:
ingreso por IC (RR 0,85; IC 95%: 0,72-1,00) y muerte CV
(RR 0,895; IC 95%: 0,79-1,16). Sí se observó una mejoría
significativa a los 8 meses de la clase funcional (NYHA) y
un retraso en el deterioro de la función renal en el grupo
de S/V. Además, en el análisis de subgrupos (preespeci-
ficados) se observó un posible beneficio de S/V en muje-
res y en aquellos con FEVI más baja (hasta un 57%).
Los pacientes en el grupo S/V tuvieron una mayor inciden-
cia de hipotensión y angioedema y una menor incidencia de
hiperpotasemia. Entre 12 subgrupos preespecificados, se
sugirió heterogeneidad con posible beneficio con S/V en
pacientes con fracción de eyección más baja y en mujeres.
Conclusiones.  S/V no mostró una tasa significativa-
mente menor de hospitalizaciones totales por IC y muer-
te por causas CV entre los pacientes con IC y una fracción
de eyección del 45% o más.
114
AMF 2020;16(2):105-115 60
08_EL ULTIMO DE ANY_Febrero_2020.indd 60
Comentario
Una vez más, «fracasa» un estudio en demostrar el bene-
ficio de un fármaco en un grupo cada vez más numeroso
de pacientes, en los que la evidencia es muy escasa. Pare-
ce claro que la FEVI intermedia necesita ser más estudiada,
porque estos pacientes se comportan de forma diferente, y
es aquí donde las terapias usadas en la FEVI reducida tam-
bién podrían tener beneficio. De hecho, no sería descar­
table que PARAGON-HF permitiera aumentar la indicación
de S/V para pacientes con FEVI hasta un 57%, que es el
subgrupo de pacientes en el que S/V parece tener un bene-
ficio, según este ensayo. Junto a esto, hay que ahondar en
dos aspectos que, si bien son secundarios, pasan muy in-
advertidos en los pacientes con IC, como son la clase fun-
cional y el deterioro de la función renal.
La enfermedad renal es un elemento clave en el paciente
con IC (síndrome cardiorrenal) y FEVI conservada, que
suele deteriorarse y empeorar su pronóstico. El hecho de
que S/V retrase ese deterioro y tenga un «potencial papel
protector», como parece que ocurre con los iSGLT2, es
otra línea de investigación importante a tener en cuenta.
> 10
DAPAGLIFLOZINA PUEDE SER DE UTILIDAD
EN EL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA
CARDÍACA CON FRACCIÓN DE EYECCIÓN
REDUCIDA (ICFer)
Pregunta
¿Es útil la dapagliflozina en el tratamiento de los pa-
cientes con ICFer, independientemente de la presen-
cia de diabetes?
Respuesta
En pacientes con ICFer, independientemente de la
presencia o no de diabetes, el riesgo de empeora-
miento de la IC y de muerte por causa CV fue menor
en los pacientes que recibieron dapagliflozina que en
los tratados con placebo. 
Resumen del artículo
McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, Kober L, Kosi-
borod MN, Martínez FA, et al.; DAPA-HF Trial Commi-
tees and Investigators. Dapagliflozin in patients with
heart failure and reduced ejection fraction. N Engl J Med.
2019;381:(21)1995-2008.
Objetivo.  Conocer los efectos de los inhibidores de
SGLT2 en pacientes con ICFer, independientemente de la
presencia o ausencia de DM2.
Métodos.  Ensayo controlado con placebo, aleatorio, en
pacientes con IC de clase II, III o IV de la New York Heart
Association (NYHA) y una fracción de eyección del 40% o
13/2/20 7:55
 Juan Carlos Obaya Rebollar Factores de riesgo y enfermedad cardiovascular
Santiago Díaz Sánchez
menos. Se comparó dapagliflozina (10 mg una vez al día)
frente a placebo, además de la terapia recomendada. El
resultado primario fue una combinación de empeoramien-
to de la IC (hospitalización o visita urgente que resultó
en terapia intravenosa para la insuficiencia cardíaca) o
muerte CV.
Resultados.  Se incluyeron 4.744 pacientes. Tras un se-
guimiento medio de 18,2 meses, el resultado primario
ocurrió en 386 de 2.373 pacientes (16,3%) en el grupo de
dapagliflozina y en 502 de 2.371 pacientes (21,2%) en el
grupo de placebo (razón de riesgo, 0,74; IC 95%, 0,65 a
0,85; p , 0,001). Un primer evento de empeoramiento de
la IC ocurrió en 237 pacientes (10,0%) en el grupo de da-
pagliflozina y en 326 pacientes (13,7%) en el grupo de
placebo (razón de riesgo, 0,70; IC 95%, 0,59 a 0,83). La
muerte por causas CV ocurrió en 227 pacientes (9,6%) en
el grupo de dapagliflozina y en 273 pacientes (11,5%) en el
grupo de placebo (razón de riesgo, 0,82; IC 95%, 0,69-
0,98); 276 pacientes (11,6%) y 329 pacientes (13,9%),
respectivamente, murieron por cualquier causa (cociente
de riesgos, 0,83; IC del 95%, 0,71-0,97). Los hallazgos en
pacientes con diabetes fueron similares a los de pacientes
sin diabetes. La frecuencia de los eventos adversos rela-
cionados con la disminución del volumen, la disfunción
renal y la hipoglucemia no fue diferente entre los grupos
de tratamiento.
Conclusión.  Entre los pacientes con ICFer, el riesgo de
empeoramiento de la IC o la muerte por causas CV fue
menor en los que recibieron dapagliflozina que en los que
recibieron placebo, independientemente de la presencia o
ausencia de dia­betes.
Comentario
Los iSGLT2 han demostrado de forma consistente reducir
la hospitalización por IC en pacientes con DM2, tanto en
sujetos con enfermedad CV establecida como en aquellos
con alto RCV. Sin embargo, únicamente en el estudio DE-
CLARE-TIMI 58 la hospitalización por IC era un objetivo
primario de eficacia preestablecido, y en líneas generales la
presencia de IC no estaba bien caracterizada en dichos
estudios. Por ejemplo, solo un 10% de los pacientes in-
cluidos en el estudio DECLARE-TIMI 58 tenían un diag-
nóstico previo de IC y solo un 3,9% tenían una fracción de
eyección , 45%. Por lo tanto, el efecto que estos fárma-
cos podrían tener en pacientes con IC establecida era mo-
tivo de controversia.
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Con respecto a las características basales de los pacientes
incluidos en el estudio DAPA-HF, hay que destacar el
óptimo tratamiento farmacológico que recibían, con
. 90% de los pacientes bajo tratamiento con bloqueado-
res del sistema renina-angiotensina-aldosterona y blo-
queadores beta, mientras que un 71% recibían antagonis-
tas de los receptores mineralcorticoides. Un 68% de los
pacientes estaban en clase funcional II de la NYHA y úni-
camente un 42% tenían un diagnóstico previo de DM2.
Dapagliflozina se asoció con una reducción significativa
del 26% con respecto a placebo en el riesgo relativo de
presentar el objetivo primario, que era un compuesto de
muerte CV, hospitalización por IC y atención urgente por
descompensación de IC que precisara tratamiento endo-
venoso, pero además se asoció con una consistente re-
ducción de todos los eventos evaluados de forma indivi-
dual. Dapagliflozina redujo un 30% los episodios de
descompensación de IC, un 18% la mortalidad CV, y un
17% la mortalidad total. Dapagliflozina se asoció, ade-
más, con una mejoría sintomática y de calidad de vida,
evaluada mediante el cuestionario de Kansas City (KCCQ).
El fármaco fue seguro, sin asociarse a más eventos adver-
sos que placebo. El beneficio de dapagliflozina se obtuvo
tanto en pacientes con DM2 como en no diabéticos.
Destacar que únicamente el 11% de los pacientes inclui-
dos en el estudio DAPA-HF recibieron sacubitrilo/valsar-
tán, con lo que, aunque obviamente ambos fármacos se
van a combinar en un futuro, hará falta más evidencia
sobre la seguridad de la combinación de inhibición de
neprilisina con iSGLT2.
En conclusión, el estudio DAPA-HF sitúa la dapagliflozi-
na como el futuro cuarto pilar del tratamiento farmacoló-
gico de la ICFer, junto con betabloqueadores, antialdoste-
rónicos y a sacubitrilo/valsartán. Este estudio supone un
hito que abre paso a una nueva línea terapéutica en la IC.
En la actualidad, diversos ensayos clínicos están evaluan-
do la eficacia de otros iSGLT2 en pacientes con IC, con lo
que establecerán si este beneficio es efecto de clase y,
además, si puede existir beneficio también en pacientes
con IC y función sistólica conservada.
El autor quiere dedicar este artículo al doctor José María Lobos
Bejarano, que fue coordinador del Grupo de Trabajo de Enferme-
dades Cardiovasculares de la semFYC, por ser nuestro guía,
nuestra fuente de inspiración y estímulo, pero ante todo nuestro
amigo.
Hasta siempre José María.
13/2/20 7:55
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