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UNIVERSIDAD EVANGELICA BOLIVIANA

FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD


CARRERA DE BIOQUÌMICA Y FARMACIA

CARBAMAZEPINA

DOCENTE : LIC. ELIAS AGUILERA VACA

MATERIA : QUÍMICA FARMACÉUTICA

ALUMNA : NADIA GONZALES VELARDE

REGISTRO : 201307065

Santa Cruz de la Sierra - Bolivia

2018
INDICE
INTRODUCCIÓN .................................................................................................... 1
CONCEPTO ............................................................................................................ 2

HISTORIA ............................................................................................................... 2

PROPIEDADES ...................................................................................................... 2

MECANISMO DE ACCIÓN ..................................................................................... 3

FARMACOCINÉTICA ............................................................................................. 3

INDICACIONES Y POSOLOGIA............................................................................. 5

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES ...................................................... 7

INTERACCIONES................................................................................................. 10

REACCIONES ADVERSAS .................................................................................. 12

PROCESO DEL DESARROLLO DEL MEDICAMENTO ....................................... 16

DESCUBRIMIENTO Y DESARROLLO DE UN MEDICAMENTO ......................... 17

INVESTIGACIÓN PRECLÍNICA............................................................................ 17

INVESTIGACIÓN CLÍNICA ................................................................................... 18

FASES CLÍNICAS DE DESARROLLO ................................................................. 19

REGISTRO Y AUTORIZACIÓN ............................................................................ 20

LANZAMIENTO Y SEGUIMIENTO ....................................................................... 20


INTRODUCCIÓN

La carbamazepina es un fármaco anticonvulsivo y estabilizador del estado de


ánimo utilizado, principalmente, para controlar las crisis epilépticas y el trastorno
bipolar. Este fármaco es un anticonvulsivante, relacionado químicamente con los
antidepresivos tricíclicos. En algunas ocasiones se utiliza para tratar la
esquizofrenia y es primera línea en neuralgia del trigémino,1 aunque también se ha
mostrado efectivo en el tratamiento del Trastorno explosivo intermitente (TEI) y de
los dolores provocados por las disfunciones de la glándula tiroides.

La carbamazepina se utiliza sola o en combinación con otros medicamentos para


controlar ciertos tipos de convulsiones en personas con epilepsia. También se usa
para tratar la neuralgia trigémina (una enfermedad que causa dolor en los nervios
faciales). Las cápsulas de liberación prolongada de carbamazepina (solo la marca
Equetro) también se usan para tratar episodios de manía (estado de ánimo
frenético, anormalmente emocionado o irritado) o episodios mixtos (síntomas de
manía y depresión que ocurren juntos) en pacientes con trastorno bipolar I
(trastorno maníaco-depresivo; una enfermedad que provoca episodios de
depresión, episodios de manía y otros estados de ánimo anormales). La
carbamazepina pertenece a una clase de medicamentos llamados anticonvulsivos.
Funciona al reducir la actividad eléctrica anormal en el cerebro.

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Concepto

La Carbamazepina es un fármaco anticonvulsivante oral, estructuralmente


parecido a los antidepresivos tricíclicos, que se utiliza en el tratamiento de las
convulsiones tónico-clónicas y de las crisis complejas o simples (con o sin la
pérdida de la conciencia) con o sin generalización secundaria. También es efectiva
en el tratamiento del dolor de origen neurológico tal como la neuralgia del
trigémino y en el tratamiento de algunos desórdenes psiquiátricos como la manía
depresiva y la conducta agresiva que se produce a veces en la demencia senil.

Historia

La carbamazepina fue descubierta por el químico Walter Schindler de J.R. Geigy


AG (en la actualidad parte de Novartis) en Basilea, Suiza, en 1953. Schindler logro
sintetizar la droga en 1960 antes que sus efectos antiepilépticos fuesen
descubiertos.

Se comercializo inicialmente para tratar la neuralgia del trigémino en 1962 y se


comenzó a usar como antiepiléptico en Reino Unido en el año 1965 y fue tan solo
en 1972 que fue aprobado con esta indicación en los Estados Unidos.

Propiedades

Derivado tricíclico del Iminostilbeno. Es similar de manera estructural a fármacos


psicoactivos, como laImipramina, la Clorpromazina y la Maprotilina, compartiendo
algunas características con la Fenitoina, el Clonazepam y el Fenobarbital.
Labsorción de este tipo de medicamento es lenta y variable, pero se absorbe casi
por completo en el Tracto gastrointestinal. Tiene una alta unión a proteínas (entre
el 55% y el 59% en niños y 76% en adultos), por lo que tiene múltiples
interacciones medicamentosas. Se metaboliza en el Hígado, generando el
Metabolito carbamazepina-10, 11-epóxido, el cual posee una actividad anti
convulsionante, antidepresiva y anti neurálgica. Su eliminación se realiza por vía
renal (72%). Su inicio de acción varía según el paciente, variando en el caso de

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anticonvulsivo entre algunos días y varios meses. En el caso de antineurálgico, su
inicio varía entre 24 y 72 horas.

Mecanismo de acción

La carbamazepina estabiliza las membranas nerviosas hiperexcitadas, inhibe las


descargas neuronales y reduce la propagación sináptica de los impulsos
excitatorios. Su principal mecanismo de acción puede ser la prevención de
descargas repetitivas de potenciales de acción dependientes de sodio en
neuronas despolarizadas vía uso y el bloqueo de los canales de sodio voltaje
dependientes. Por otra parte, la reducción del glutamato y la estabilización de las
membranas neuronales pueden ser los responsables de los efectos
antiepilépticos, mientras que los efectos antipsicóticos se deben a la reducción de
la producción de dopamina y de la noradrenalina. El alivio del dolor puede ser
debido al bloqueo de la transmisión sináptica en el núcleo trigémino. La
carbamazepina posee adicionalmente propiedades anticolinérgicas, antiarrítmicas,
relajantes musculares, sedantes y bloqueantes neuromusculares.

Farmacocinética

Después de una dosis oral, la carbamazepina se absorbe lenta pero casi


completamente. Después de una dosis oral de 400 mg las concentraciones
plasmáticas máximas de 4.5- 12 mg/mil se alcanzan entre las 4 y 5 horas. En el
estado de equilibrio (steady state), que se alcanza a los varios días, las
fluctuaciones de los niveles plasmáticos son mínimas. La biodisponibilidad de la
carbamazepina es del orden del 85%. La ingesta de comida no tiene influencia
significativa en la tasa y extensión de la absorción del fármaco.

La carbamazepina es un fármaco lipófilo que atraviesa la barrera


hematoencefálica, y se encuentra presente en cantidades significativas en el
líquido cefalorraquídeo, bilis, fluidos duodenales y saliva. También es capaz de
atravesar la barrera P lacentaria, acumulándose en el feto. La carbamazepina se

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excreta en la leche materna alcanzándose unos niveles del 60% de los niveles
maternos. El volumen de distribución aparente oscila desde 0.8 a 1.9 l/kg.

La carbamazepina se une a proteínas plasmáticas en 70-80%. La concentración


de la sustancia inalterada en líquido cefalorraquídeo y saliva refleja la porción no
unida a proteínas en el plasma (20-30%).

La vida media de eliminación de la carbamazepina inalterada es de 36 horas


después de una dosis oral y de16-24 horas después de dosis repetidas. La
carbamazepina se metaboliza al 10,11-epóxido-carbamazepina,
farmacológicamente activa, cuya vida media de eliminación del plasma es de
aproximadamente 6 horas.

Después de la administración de una dosis oral única de 400 mg de


carbamazepina el 72% es excretado en la orina y el 28% en las heces. En la orina
aproximadamente 2% de la dosis es recuperada sin cambio y alrededor del 1%
como el metabolito farmacológicamente activo 10,11-epóxido. Otros metabolitos
descritos son el derivado 10 11-transdiol y su glucurónido como los metabolitos
principales. Otras vías importantes de biotransformación para la carbamazepina
conllevan a varios compuestos monohidroxilados así como a N-glucurónido de
carbamazepina.

Las concentraciones plasmáticas en el estado estacionario de la carbamazepina


considerado como "rango terapéutico" varían considerablemente entre individuos:
para la mayoría de los pacientes un rango entre 4-12 µg/ml correspondiendo a 17-
50 µmol/l ha sido reportado. Las concentraciones de carbamazepina 10 11-
epóxido (metabolito farmacológicamente activo) equivalen a 30% de los niveles de
carbamazepina.

Debido a una mayor eliminación de la carbamazepina los niños pueden requerir de


dosis más altas de carbamazepina (en mg/kg) que los adultos. No hay ninguna
indicación de farmacocinética alterada de la carbamazepina en pacientes de edad
avanzada en comparación con adultos jóvenes. No hay datos disponibles sobre la

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farmacocinética de la carbamazepina en pacientes con disfunción renal o
hepática.

INDICACIONES y POSOLOGIA

Tratamiento de las convulsiones tónico-clónicas generalizadas o de las


convulsiones parciales simples o complejas: Administración oral:

 Adultos y adolescentes: inicialmente 200 mg/dos veces día, aumentando


las dosis progresivamente en 200 mg/día a intervalos semanales hasta
llegar a las dosis máximas. La dosis total diaria se debe repartir en 3 o 4
administraciones. Cuando el control de las convulsiones es adecuado,
reducir las dosis hasta el mínimo nivel efectivo, por lo general entre 800 y
1200 mg/día. Las concentraciones máximas aceptables deben ser
determinadas analíticamente. Se acepta que los niveles terapéuticos de
carbamazepina son de 4 a 12 µg/ml aunque ocasionalmente las
convulsiones parciales complejas pueden requerir entre 8-12 µg/ml. Las
dosis diarias no deben superar los 1000 mg/día en los adolescentes de 13 a
15 años de edad o los 1200 mg/día en los adultos. Sin embargo,
ocasionalmente, algunos pacientes adultos han necesitado dosis de > 1600
mg/día.

 Niños de 6 a 12 años: inicialmente 100 mg por vía oral dos veces al día (o
10 mg/kg/día administrados en dos veces. Estas dosis se deben aumentar
en 100 mg/día a intervalos de 1 semana hasta alcanzar la máxima
respuesta terapéutica. La dosis máxima se debe repartir en 3 o 4
administraciones. La dosis usual de mantenimiento es de 15 a 30 mg/kg/día
no recomendándose pasar de los 1000 mg/día.

 Niños de < 6 años: inicialmente de 10 a 20 mg/kg/día divididos en 2 a 4


administraciones. Las dosis se pueden aumentar a intervalos de una
semana hasta alcanzar las dosis óptimas. La mayor parte de los pacientes
responden a dosis por debajo de los 35 mg/kg/día. Si con estas dosis no se

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alcanza un control adecuado, se recomienda comprobar los niveles
plasmáticos del fármaco. Se desconoce la seguridad de dosis superiores a
los 35 mg/kg.

Tratamiento sintomático del dolor neuropático asociado a la neuropatía


diabética: Administración oral:

 Adultos: Inicialmente 100 mg dos veces al día (o 50 mg cuatro veces al día.


Aumentar la dosis hasta 600-800 mg/día o hasta aparición de reacciones
adversas intolerables.

Tratamiento sintomático del dolor neuropático asociado a la neuralgia


postherpética: Administración oral:

 Adultos: en un estudio realizado en 77 pacientes, se utilizaron dosis de 100


a 300 mg tres veces al día con combinación con amitriptilina o flufenazina.

Tratamiento de los desórdenes bipolares, incluyendo la fase precoz de la


manía y la depresión, bien como monofármaco, bien en combinación con
litio: Administración oral:

 Adultos y adolescentes: Inicialmente, 200 mg dos veces al día. Aumentar


las dosis cada 3 o 4 días hasta alcanzar unas concentraciones plasmáticas
de 8-12 µg/ml. Las dosis usuales oscilan entre 600-1600 mg al día en dosis
divididas.

Tratamiento de graves alteraciones del comportamiento (p.ej. agresión o


agitación) en pacientes geriátricos: Administración oral:

 Adultos: en un estudios controlado por placebo, 25 pacientes con demencia


fueron tratados durante 5 semanas con carbamazepina o placebo. La
agitación fue reducida significativamente por la carbamazepina siendo la
dosis media de 288 mg/día.

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Tratamiento del hipo persistente: Administración oral:

 Adultos: la carbamazepina en dosis de 200 mg tres veces al día alivió el


hipo intratable secundario en la esclerosis múltiple.

'Las dosis máximas recomendadas son'

 Adultos: 1200 mg/día salvo ocasionalmente en la epilepsia en la que


pueden ser necesarias dosis de hasta 1600 mg/kg.
 Ancianos: 1200 mg/día salvo ocasionalmente en la epilepsia en la que
pueden ser necesarias dosis de hasta 1600 mg/kg.
 Adolescentes > 15 años: 1200 mg/día para el tratamiento de la epilepsia.
 Niños de 6 a 12 años: 1000 mg/día para el tratamiento de la epilepsia.
 Niños < 6 años: 35 mg/kg/día por vía oral para el tratamiento de la
epilepsia.

Se recomienda la monitorización de los niveles plasmáticos de carbamazepina


para ajustar las dosis de los pacientes. Las concentraciones plasmáticas
terapéuticas de la carbamazepina oscilan entre 4-12 µg/ml aunque a veces, las
convulsiones complejas requieren concentraciones de 8-12 µg/ml. Téngase en
cuenta que la carbamazepina es un autoinductor de su metabolismo, por lo que se
requieren varias semanas de tratamiento hasta que se consiguen las dosis y los
niveles plasmáticos de mantenimiento adecuados. Pacientes con disfunción
hepática: en los pacientes con enfermedad hepática descompensada, no
administrar carbamazepina,. En los pacientes con enfermedad hepática estable,
pueden ser necesarias reducciones en la dosis. Además, si de observa durante el
tratamiento un empeoramiento de la función hepática, se debe retirar el fármaco,
Pacientes con disfunción renal: dado que sólo un pequeño porcentaje del fármaco
activo se excreta en la orina, no son necesarios reajustes en las dosis.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

La carbamazepina no está recomendada para el tratamiento del pequeño mal


(ausencias) , ni en el tratamiento de convulsiones atónicas o mioclónicas. A menos
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de que se presenten reacciones adversas muy graves, no se debe proceder a un
brusca discontinuación del tratamiento. Como todos los fármacos antiepilépticos,
la carbamazepina se debe retirar progresivamente para evitar un agravamiento de
las convulsiones. Si las reacciones adversas fueran tan importantes que no
hubiera más remedio que discontinuar el fármaco, el médico debe tener en cuenta
que pueden producirse convulsiones e incluso un estado epiléptico potencialmente
fatales.

La carbamazepina debe ser prescrita con precaución en pacientes con historia de


desórdenes hematológicos, hipersensibilidad o reacciones adversas a la
carbamazepina u otros fármacos anticonvulsivantes. Antes de comenzar el
tratamiento, se debe estudiar la historia clínica del paciente y la de los parientes
más próximos para determinar la posibilidad de hipersensibilidad. Se han descrito
casos de hipersensibilidad a la carbamazepina en pacientes previamente tratados
con fenitoína o barbitúricos. Se estima que la sensibilidad cruzada entre
anticonvulsivos puede afectar entre el 30 y el 80% de los pacientes, sin que sea
posible determinar a priori si un paciente va a mostrar o no dicha sensibilidad
cruzada. En los casos dudosos, no se debe administrar la carbamazepina a
menos que los beneficios para el paciente superen los posibles riesgos. Los
pacientes deben ser advertidos de la posibilidad de reacciones adversas y deben
estar atentos por si se presentasen fiebre, sequedad de garganta, úlceras en la
boca, rash, linfadenopatías, desarrollo de hematomas o cardenales o reacciones
hepáticas, informando inmediatamente al médico si apareciera alguno de estos
síntomas. La carbamazepina está contraindicada en pacientes hipersensibles a los
antidepresivos tricíclicos, debido a su semejanza estructural.

La carbamazepina se debe utilizar con precaución en pacientes con discrasias


sanguíneas producidas por fármacos o por enfermedades de la sangre debido al
riesgo de un aumento potencial de su toxicidad hematológica. Aunque no muy
frecuentemente la carbamazepina puede producir trastornos hematológicos
representados por leucopenia, trombocitopenia y ocasionalmente agranulocitosis y
anemia aplástica. El riesgo de que se produzcan estos trastornos es 5 a 8 veces

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mayor en los pacientes tratados con carbamazepina que en la población e
general. Se recomienda una determinación de los parámetros hematológicos
antes de iniciar un tratamiento, realizando controles periódicos una vez iniciado el
mismo. Si un paciente desarrolla neutropenia o trombocitopenia o se observa una
supresión significativa de la función de la médula ósea, se debe discontinuar la
carbamazepina. La carbamazepina se debe utilizar con precaución en los
pacientes en enfermedades hepáticas debido a que el fármaco se metaboliza en el
hígado. También se han comunicado casos de toxicidad hepática intrínseca,
caracterizada por ictericia, rash y eosinofilia. Esta toxicidad hepática podría ser la
consecuencia de una hipersensibilidad a la carbamazepina por parte de algunos
pacientes. Se recomienda la determinación de la función hepática antes de iniciar
un tratamiento con la carbamazepina y a intervalos períodos una vez instaurado el
tratamiento.

Igualmente, la carbamazepina se debe utilizar con precaución en los pacientes


con alguna enfermedad cardiaca tal como arritmias cardíacas, fallo cardíaco
congestivo o enfermedad coronaria, dado que los síntomas de estas
enfermedades pueden ser potenciados o exacerbados. La carbamazepina no
debe ser prescrita a pacientes con bloqueo A-V ni con otras anormalidades de la
conducción. Por otra parte, la carbamazepina es estructuralmente parecida a los
antidepresivos tricíclicos, fármacos a los que se ha asociado la posibilidad de
infarto de miocardio.

Durante el tratamiento con carbamazepina puede desarrollarse una hiponatremia


significativa, recomendándose la monitorización de este electrolito. Debido a su
relación con los antidepresivos tricíclicos, debe tenerse en cuenta la posibilidad de
activación de una psicosis latente y, en los ancianos la posibilidad de agitación o
confusión. Por otra parte, las personas mayores son más susceptibles a los
efectos cardíacos, psicológicos o al síndrome de la hormona antidiurética
inapropiada que las personas de menor edad.

La carbamazepina debe usarse con precaución en el alcoholismo dado que puede


acentuarse la depresión del sistema nervioso central y la hepatotoxicidad.
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Además, la consumo de alcohol concomitante a la carbamazepina disminuye el
estado de alerta, lo que puede acarrear accidentes en personas que conducen,
manejan maquinaria o realizan un trabajo que requiere una cierta atención.
Además, la carbamazepina puede ocasionar visión borrosa, mareos, somnolencia
o fatiga, síntomas todos ellos que son agravados por la ingestión de alcohol.

Aunque la carbamazepina produce raras veces una nefritis intersticial o


enfermedad renal, se sugiere la monitorización ocasional de los parámetros
renales o análisis de orina. Adicionalmente, la carbamazepina se deberá usar con
precaución en los pacientes con insuficiencia renal ya que algunos de sus
metabolitos activos son eliminados por esta vía. Puede ser necesaria una
reducción de la dosis.

INTERACCIONES

La carbamazepina induce los enzimas microsomales hepáticos, afectando a su


metabolismo y al de otros muchos compuestos. Aunque las asociaciones de
anticonvulsivantes se utilizan frecuentemente cuando la enfermedad es refractaria
a un sólo fármaco, las interacciones de la carbamazepina con otros
anticonvulsivos son muy complejas y difíciles de pronosticar. Algunos
anticonvulsivantes que interaccionan con la carbamazepina son el clonazepam, la
etosuximida, la fosfenitoína, la lamotrigina,la metsuximida, el fenobarbital, la
fensuximida, la fenitoína, la primidona, la tiagabina, el topiramato, el ácido
valproico y la zonisamida. A su vez, estos fármacos también son inductores del
metabolismo hepático y pueden afectar el metabolismo de la carbamazepina. Por
el contrario, la gabapentina no afecta el metabolismo de la carbamazepina.

Igualmente, los fármacos inductores de la isoenzima CYP3A4 pueden aumentar el


metabolismo de la carbamazepina ocasionando niveles plasmáticos
subterapéuticos. Algunos fármacos que han demostrado reducir los niveles
plasmáticos de carbamazepina son la pioglitazona, rifampina, rifabutina,
rifapentina, y troglitazona.

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El uso concomitante carbamazepina con contraceptivos hormonales (estrógenos,
anticonceptivos orales o implantes subdérmicos) puede hacer menos efectiva las
medidas anticonceptivas, habiéndose comunicado embarazos no deseados. Los
fármacos que inducen la isoenzima hepática CYP3A4 como es el caso de la
carbamazepina incrementan el metabolismo de los modificadores selectivos de los
receptores estrogénicos que son metabolizados por esta isoenzima (por ejemplo el
tamoxifeno y el toramifeno) reduciendo su eficacia terapéutica.

Se ha descrito una interacción galénica cuando se administró la carbamazepina en


suspensión seguida inmediatamente de una solución de tiorizadina, resultando
una masa precipitada de color naranja. Sin embargo, se desconoce si esta
interacción galénica afecta la biodisponibilidad de uno o de ambos fármacos.

Las fenotiazinas y el tiotixeno pueden incrementar los efectos depresores del


sistema nervioso central producidos por la carbamazepina y reducir el umbral
convulsivo, afectando la eficacia terapéutica de la carbamazepina. En el caso de
incluir un tratamiento fenotiazínico, es conveniente comprobar que se mantiene el
control de las convulsiones. Por su parte, la carbamazepina induce el metabolismo
hepático de las fenotiazinas, reduciendo los niveles plasmáticos de estas en un
47%, siendo necesario por tanto, un reajuste de las dosis.

El uso concomitante de la carbamazepina con la nefazodona está contraindicado,


ya que la primera reduce hasta en el 95% las concentraciones de la segunda,
haciéndola ineficaz. Además, la nefazodona inhibe el metabolismo hepático de la
carbamazepina pudiendo alcanzar esta niveles tóxicos. Igualmente, todos los
fármacos inhibidores de la isoenzima hepática CYP3A4 pueden reducir el
metabolismo de la carbamazepina, aumentando sus niveles plasmáticos. Algunos
de estos fármacos inductores son la cimetidina, claritromicina,
dalfopristina/quinupristina, danazol, disulfiram, eritromicina, fluconazol, fluoxetina,
fluvoxamina, isoniazida, itraconazol, ketoconazol, metronidazol, miconazol,
mifepristona, niacina, omeprazol, quinidina, quinina, y troleandomicina. Se
recomienda monitorizar los niveles plasmáticos de carbamazepina si se administra
concomitantemente alguno de estos fármacos por si fuera necesario reducir sus
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dosis. Otros fármacos que inhiben la CYP3A4 y que pueden aumentar los niveles
plasmáticos de carbamazepina son los antagonistas del calcio diltiazem y
verapamil.

Por su parte, la carbamazepina puede acelerar el metabolismo hepático de un


buen número de fármacos psicoactivos, siendo algunos de ellos: alprazolam,
barbitúricos, bupropion, citalopram, donepezilo, estazolam, reboxetina, ropinirol,
antidepresivos tricíclicos, zaleplon, clozapina, haloperidol, o risperidona.

Por el contrario, los efectos antidepresivos de la loxapina, molindol o pimozida


pueden ser aumentados si se administra conjuntamente la carbamazepina. Como
además estos fármacos disminuyen el umbral convulsivo, puede verse afectada la
eficacia anticonvulsivante de la carbamazepina. Se recomienda una estrecha
vigilancia de los pacientes si de utilizan conjuntamente ambas medicaciones.

La carbamazepina no se debe administrar concomitantemente con los inhibidores


de la monoaminooxidasa (IMAOs). Pueden producirse crisis hipertensivas,
convulsiones, coma y/o colapso circulatorio si se administran al mismo tiempo los
dos tipos de fármacos. Además, se debe esperar al menos una semana después
de la discontinuación de la carbamazepina antes de iniciar un tratamiento con
IMAOs y viceversa. Además, durante la primera semana la dosis de IMAO debe
ser la mitad de la dosis usual.

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas que pueden presentarse con la carbamazepina son bien
conocidas. Las más graves y frecuentes se refieren la sistema hematológico, el
hígado, la piel y el sistema cardiovascular. Si estas reacciones revistiesen una
gravedad tal que fuera necesario discontinuar el fármaco, el médico debe tener en
cuenta que una abrupta retirada puede desembocar en un recrudecimiento de las
crisis epilépticas incluso un estado epiléptico potencialmente fatal. Sin embargo,
no hay evidencia de que la carbamazepina produzca adicción ni dependencia
física o psicológica. Las reacciones adversas más frecuentes particularmente en la

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fase inicial de tratamiento son los mareos, somnolencia, ataxia y náuseas/vómitos.
Para minimizar estos efectos se debe comenzar con dosis bajas aumentando
progresivamente las mismas. En los primeros días de tratamiento e
inmediatamente después de un aumento de la dosis, puede aparecer somnolencia
durante unos días. Otros efectos de la carbamazepina sobre el sistema nervioso
central incluyen visión borrosa, confusión, cefaleas, fatiga, diplopía o alucinaciones
visuales. Con el tiempo, estos efectos adversos desaparecen, pero pueden volver
si las dosis del fármaco son excesivas para el paciente en cuestión. Otras
reacciones adversas descritas en la literatura son alteraciones de la coordinación
u oculomotoras, nistagmo, alteraciones del habla, movimientos anormales
involuntarios, agitación, neuritis periférica, parestesias, depresión, tinnitus e
hiperacusia.

Hay algunas comunicaciones sobre parálisis y otros síntomas de insuficiencia


arterial cerebral sin que haya llegado a establecerse una relación causal exacta.
Igualmente se han descritos algunos casos de síndrome neuroléptico maligno
cuando se han utilizado psicótropos concomitantemente con la carbamazepina.

Pueden producirse varias reacciones adversas hepáticas durante el tratamiento


con carbamazepina caracterizadas por elevaciones de las enzimas hepáticas. En
algunas raras ocasiones se han detectado ictericia hepatocelular, hepatitis o
colestasis y más raro es aún que alguna de ellas degenere en insuficiencia
hepática. Sin embargo, en algunos casos, los efectos hepáticos pueden
mantenerse cuando se ha discontinuado el fármaco. Las reacciones adversas mas
comunes a nivel del tracto digestivo son dolor abdominal, anorexia, constipación,
diarrea xerostomía o sequedad de la faringe, así como glositis y estomatitis.
Durante los 3 primeros meses de tratamiento puede aparecer hiponatremia,
aunque en algunos casos este síntoma apareció al cabo de un año. La
hiponatremia se resuelve espontáneamente al discontinuar el fármaco. También
se han reportado disminuciones de los niveles de calcio en el plasma.

Los efectos cardiovasculares reportados durante el tratamiento con


carbamazepina incluyen bloqueo AV, arritmias cardíacas o exacerbación de las
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mismas, insuficiencia cardíaca congestiva, edema, agravamiento de la
hipertensión, síncope, tromboflebitis y linfadenopatías. Algunas de estas
complicaciones han sido ocasionalmente fatales aunque, por regla general sólo
tienen lugar con dosis excesivamente elevadas.

Es posible una toxicidad hematológica caracterizada por fiebre, faringitis,


ulceraciones en la boca, equimosis o hemorragias. La incidencia de leucopenia,
trombocitopenia, leucocitosis, eosinofilia, o porfiria intermitente aguda es tan solo
del 0.004% . Otras reacciones adversas que se presentan en raras ocasiones con
agranulocitosis, pancitopenia y anemia aplástica. Sin embargo, todas estas
alteraciones son muy raras y es poco probable que un paciente desarrolle una
discrasia grave durante el tratamiento con carbamazepina aunque se observan
algunas alteraciones hematológicas. Si se obtuvieran evidencias de una supresión
de la médula ósea, se debe discontinuar el tratamiento y remitir inmediatamente el
paciente a un especialista Los efectos adversos dermatológicos de la
carbamazepina incluyen fotosensibilidad, alopecia, urticaria y alteraciones de
pigmentación de la piel. También se han descrito dermatitis exfoliativa, eritema
multiforme, eritema nudoso, púrpura, diaforesis y agravamiento del lupus
eritematoso sistémico. En algunos casos, estas reacciones adversas pueden
obligar a discontinuar el tratamiento.

La dosis letales más bajas conocidas en adultos son de 3,2 g (una mujer de 24
años murió de un paro cardíaco y un hombre de 24 años murió de neumonía y
encefalopatía hipóxica) mientras que en niños, son de 4 g (una niña de 14 años de
edad, murió de un paro cardíaco), y 1,6 g (una niña de 3 años de edad, murió de
neumonía por aspiración).

Los primeros signos y síntomas aparecen después de 1-3 horas, siendo los más
desctacados los trastornos neuromusculares. Los trastornos cardiovasculares
generalmente son más leves, y las complicaciones cardíacas graves ocurren
solamente cuando las dosis son muy altas.

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 Respiración: respiración irregular, depresión respiratoria.
 Sistema cardiovascular: Taquicardia, hipotensión o hipertensión, shock,
trastornos de la conducción.
 Sistema nervioso y neuromuscular: Deterioro de la conciencia que van
aumentando en severidad hasta el coma profundo. Convulsiones,
especialmente en niños pequeños. Inquietud motora, espasmos
musculares, temblor, movimientos atetoides, opistótonos, ataxia,
somnolencia, mareos, midriasis, nistagmus, adiadococinesia, balismo,
alteraciones psicomotoras, dismetría. Hiperreflexia inicial, seguido de
hiporreflexia.
 Sistema gastrointestinal: Náuseas, vómitos.
 Sistema urinario: anuria o oliguria, retención urinaria.
 Hallazgos de laboratorio: leucocitosis, disminución del recuento de
leucocitos, glucosuria, y acetonuria. El EEG puede mostrar arritmias.

Envenenamiento combinado: Cuando el alcohol, antidepresivos tricíclicos,


barbitúricos o hidantoínas se toman al mismo tiempo, los signos y síntomas de la
intoxicación aguda con carbamazepina l pueden ser agravados o modificados.

El pronóstico en los casos de envenenamiento severo depende esencialmente de


la pronta eliminación del fármaco, lo que puede lograrse mediante la inducción de
vómitos, la irrigación del estómago, y la adopción de medidas apropiadas para
disminuir la absorción. Si estas medidas no pueden aplicarse sin riesgo en el
lugar, el paciente debe ser trasladado de inmediato a un hospital, mientras se
asegura que las funciones vitales están salvaguardadas. No existe un antídoto
específico.

La diálisis está indicada sólo en la intoxicación grave asociada con la insuficiencia


renal. La transfusión de reemplazo está indicada en la intoxicación grave en los
niños pequeños.

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 Mantener las vías respiratorias libres; recurrir, en caso necesario, a la
intubación endotraqueal, la respiración artificial, y la administración de
oxígeno.
 Hipotensión, shock: Mantener las piernas del paciente levantadas y
administrar un expansor de plasma. Si la presión arterial no aumenta a
pesar de las medidas adoptadas para aumentar el volumen de plasma,
debe ser considerado el uso de sustancias vasoactivas.
 Convulsiones: Diazepam o barbitúricos.
 Advertencia: El diazepam o barbitúricos pueden agravar la depresión
respiratoria (especialmente en niños), hipotensión y coma. Sin embargo, los
barbitúricos no se deben usar si los fármacos que inhiben la monoamino
oxidasa también han sido ingeridos por el paciente, ya sea en sobredosis o
en la terapia reciente (dentro de 1 semana).
 Vigilancia: La respiración, la función cardíaca (monitorización ECG), la
presión arterial, la temperatura corporal, los reflejos pupilares, y la función
renal y de la vejiga deben ser vigilados durante varios días.
 Una anemia aplásica completamente desarrollada requerirá su caso, un
control y terapia intensiva, por lo que se debe buscar consulta especializada

Proceso del desarrollo del medicamento

Desde la Antigüedad, los seres humanos han tenido la necesidad de calmar o


poner fin a muchos males y enfermedades que aquejan su salud, de ello ha
surgido la necesidad de desarrollar remedios y medicamentos.

Durante siglos, los métodos terapéuticos estuvieron basados en preparaciones


crudas de plantas, animales o minerales que, mediante el método ensayo-error,
conseguían convertirse en un tratamiento. Sin embargo, con el desarrollo de la
experimentación fisiológica y de la química medicinal, se hizo posible la
identificación y purificación de los componentes activos de viejas
preparaciones y, posteriormente, la fabricación de una amplia variedad de
fármacos.

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Desde entonces el tratamiento de un gran número de enfermedades se vio
beneficiado, aunque, debido a la aparición de efectos adversos, el proceso de
desarrollo de los medicamentos se volvió más complejo y largo.

Cada año, cientos de millones de dólares son invertidos en el estudio


farmacéutico, puesto que, para reunir los requisitos de eficacia y seguridad todo
medicamento debe atravesar un riguroso proceso de investigación y calidad
que se exige para su comercialización y administración en personas.

Descubrimiento y desarrollo de un medicamento

Por lo general, la primera etapa del desarrollo de un medicamento o


fármaco comienza con la identificación de dianas terapéuticas que marcan el
desarrollo de la investigación. Las “dianas” son sustancias químicas, casi siempre
proteínas, que están asociadas a una enfermedad.

Cuando se logra su identificación, posteriormente se realiza un estudio para


determinar cómo funciona y cómo influye en el desarrollo de una
enfermedad. Luego, se realiza un experimento conocido como “selección de alto
rendimiento”, con el fin de encontrar el compuesto químico o anticuerpo que se
pueda unir a la diana, o que la impacte de tal modo que modifique la enfermedad.

Finalmente se identifican los compuestos potenciales, es decir, aquellos que


se cree que tienen posibilidades de, a futuro, ser desarrollados como
medicamentos.

Investigación preclínica

En esta fase, lo que se pretende principalmente es averiguar cómo se distribuye o


elimina el medicamento del organismo y, además, conocer sus efectos sobre los
órganos, en distintas dosis. Dado que el desarrollo de un medicamento es un
proceso complejo, se realizan múltiples ensayos del compuesto seleccionado
en el laboratorio hasta conocer si es o no segura su administración en
humanos. Con el fin de confirmar esta información, la fase preclínica incluye:

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 Ensayos en organismos vivos (in vivo).
 Estudios que se realizan en células y tejidos desde recipientes de vidrio o
plástico (in vitro).
 Formulación del medicamento para uso en pruebas clínicas (CMC).
 Estudios de farmacología y toxicología, cuyos resultados deben ser
entregados a las agencias reguladoras correspondientes, quienes son los
que autorizan los ensayos clínicos en humanos.

Investigación clínica

En la investigación clínica se realizan exhaustivos ensayos para determinar cómo


actúa el medicamento en los seres humanos y si es eficaz en el tratamiento de la
enfermedad.

Antes de iniciar esta fase, los investigadores deben entregar a los agentes
reguladores (FDA para Estados Unidos, EMA para Europa y AEMPS para España)
el documento de Proceso de Investigación de un Nuevo Medicamento, IND por
sus siglas en inglés, en el cual se reúne la información detallada de la
investigación:

 Resultados preclínicos.
 Estructura química.
 Modo de actuación.
 Toxicidad y efectos secundarios de los ensayos hechos en animales.

Este documento, además, debe incluir un protocolo del ensayo clínico en humanos
que se desea llevar a cabo:

 Número de participantes previstos.


 Centros implicados.
 Criterios de selección de pacientes.
 Medidas de seguridad y eficacia.

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Tras recibir la autorización del ente correspondiente, la etapa clínica atraviesa una
serie de fases.

Fases clínicas de desarrollo

Fase 1

La fase 1 del desarrollo de un medicamento tiene como objetivo conocer el


comportamiento del compuesto experimental en el organismo y cuáles son los
rangos de dosis aceptables. A menudo, se realizan pruebas en grupos
pequeños de pacientes y voluntarios sanos, y, a su vez, estas duran entre 6
meses y un año.

Fase 2

En esta fase del desarrollo de un medicamento, se realizan análisis con la


participación de más 100 pacientes (hasta 500), y se trata de estudios
terapéuticos exploratorios. Los investigadores prefieren pacientes que no tomen
otros tipos de medicación para otras patologías, para no alterar los posibles
resultados. Sus objetivos son:

 Evaluar si el fármaco es eficaz.


 Continuar la investigación de la seguridad del componente.
 Determinar la dosis óptima.
 Encontrar la mejor forma de administración (inyecciones, tabletas, entre
otros)

Fase 3

En esta fase del desarrollo de un medicamento se realizan estudios a gran escala,


con la participación de 500 a 5000 pacientes, en función de la enfermedad y
estructura de la investigación. Sus objetivos son:

 Confirmar la eficacia del compuesto.


 Monitorizar los efectos secundarios.
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 Comprar el fármaco con otros tratamientos utilizados para la misma
enfermedad.
 Evaluar la tolerabilidad del medicamento candidato con un placebo.

Fase 4

Aunque el medicamento haya sido aprobado por los agentes reguladores, se


continúan realizando ensayos clínicos para obtener información adicional, ya sea
de sus beneficios o de sus efectos adversos.

Registro y autorización

Para registrar un nuevo medicamento, las autoridades reguladoras deben realizar


un minucioso análisis de todos los estudios preclínicos y clínicos, así como de la
descripción del proceso de fabricación. Si al finalizar la revisión los agentes están
de acuerdo en que los datos comprueban la calidad, eficacia y seguridad del
fármaco, se otorga la autorización para su comercialización.

Lanzamiento y seguimiento

Una vez que el fármaco comienza a comercializarse, es necesario seguir vigilando


su comportamiento en el organismo, sobre todo en cuanto a los efectos
adversos. Con frecuencia se realizan nuevos ensayos clínicos, como los de la fase
4, para seguir determinando su efectividad, añadir nuevas indicaciones o mejorar
las formulaciones existentes

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ANEXOS

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