INMUNODEFICIENCIAS CONGÉNITAS Y ADQUIRIDAS

 Actividades microbicidas defectuosas de los fagocitos: Enfermedad

Granulomatosa crónica: página 458
La enfermedad granulomatosa crónica (EGC) se debe a mutaciones en los componentes del
complejo enzimático de la oxidasa (phox) del fagocito. Aproximadamente dos terceras partes de
los casos muestran un patrón de herencia recesivo ligado al cromosoma X, mientras que en el
resto el patrón es autosómico recesivo.
La forma ligada al cromosoma X más frecuente de la enfermedad se debe a una mutación en el
gen que codifica la subunidad a de 91 kD de la citocromo b558, una proteína integral de la
membrana también conocida por phox-91. Esta mutación da lugar a una producción defectuosa
de anión superóxido, una de las diversas especies reactivas del oxígeno, que constituye un
mecanismo microbicida importante de los fagocitos.
La producción defectuosa de especies reactivas del oxígeno hace que los microbios fagocitados
no mueran. La enfermedad se caracteriza por infecciones recurrentes por bacterias intracelulares
productoras de catalasa y hongos, habitualmente desde el principio de la infancia.
Muchos de los microorganismos que son particularmente problemáticos en los pacientes con
EGC producen catalasa, que destruye el peróxido de hidrógeno microbicida que pueden
producir las células del anfitrión a partir del radical superóxido residual del oxígeno reactivo.
Como los fagocitos no controlan las infecciones, estimulan respuestas inmunitarias celulares
crónicas, lo que da lugar a una activación del macrófago mediada por el linfocito T y a la
formación de granulomas compuestos de macrófagos activados.
Por tanto, el IFN-g estimula la producción de superóxido por los neutrófilos normales, así como
por los neutrófilos de la EGC, especialmente en casos en los que la porción codificadora del gen
de phox-91 está intacta, pero su transcripción reducida. El tratamiento con IFN-g se utiliza
ahora con frecuencia para el tratamiento de la EGC ligada al cromosoma X.

 Defectos en los linfocitos NK y otros leucocitos: Síndrome de Chédiak-Higashi:

página 459
El síndrome de Chédiak-Higashi es un raro trastorno autosómico recesivo caracterizado por
infecciones recurrentes por bacterias piógenas, albinismo oculocutáneo parcial e infiltración de
varios órganos por linfocitos no neoplásicos. Los neutrófilos, los monocitos y los linfocitos de
estos pacientes contienen lisosomas gigantes.
La enfermedad se debe a mutaciones en el gen que codifica la proteína reguladora del tráfico
lisosómico LYST, lo que dificulta la fusión del fagosoma al lisosoma en los neutrófilos y los
macrófagos (lo que reduce la resistencia a la infección), la formación defectuosa del
melanosoma en los melanocitos (lo que causa el albinismo) y provoca alteraciones lisosómicas
en las células del sistema nervioso (lo que provoca defectos neurales) y en las plaquetas (lo que
provoca trastornos hemorrágicos). Estas células también muestran una quimiotaxia y fagocitosis
defectuosas, lo que contribuye más a su deficiente actividad microbicida.
La función del linfocito NK está alterada en estos pacientes, probablemente debido a una
anomalía en los gránulos citoplásmicos que almacenan las proteínas que median la
citotoxicidad. La gravedad del defecto en la función del linfocito T citotóxico (CTL) es variable
entre los pacientes. Se ha descrito una mutación en CD16/FcgRIII, el receptor para el Fc situado
en los linfocitos NK que es necesario para la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos
  Síndrome de Di George (Inmunodeficiencias combinadas graves): página 460
El desarrollo nulo o incompleto del primordio tímico conduce a un desarrollo defectuoso del
linfocito T. El defecto más frecuente del desarrollo tímico ligado a la IDCG se observa en los
niños con el síndrome de DiGeorge. Esta deficiencia selectiva del linfocito T se debe a una
malformación congénita que da lugar a un desarrollo defectuoso del timo y de las glándulas
paratiroides, así como de otras estructuras que se desarrollan a partir de la tercera y cuarta
bolsas faríngeas durante la vida fetal.
El defecto congénito se manifiesta por hipoplasia o agenesia del timo, que lleva a una
maduración deficiente del linfocito T, la falta de glándulas paratiroides, que da lugar a
alteraciones en la homeostasis del calcio y a torsiones musculares (tetania), el desarrollo
anómalo de los grandes vasos y deformidades faciales. La enfermedad se debe sobre todo, a la
eliminación en el cromosoma 22q11. Las mutaciones en el homólogo múrido de un gen que
codifica un factor de transcripción llamado T-box 1 (TBX1), que está dentro de la región
eliminada en el síndrome de DiGeorge, también dan lugar a un defecto análogo en el desarrollo
del timo.
En este síndrome faltan los linfocitos T en la sangre periférica o su número está muy reducido, y
las células no responden a los activadores policlonales del linfocito T ni en las reacciones de
mezclas de leucocitos. Como en otras deficiencias graves del linfocito T, los pacientes son
proclives a las infecciones por micobacterias, virus y hongos.
Se ha descrito un defecto aún más raro en el timo que afecta a una mutación en CORONIN-1A,
que codifica una proteína que regula el citoesqueleto de actina. La falta de CORONIN-1A
funcional da lugar a una salida defectuosa de los linfocitos T maduros del timo.

 Síndrome del linfocito desnudo: página 463

Las mutaciones específicas heredadas de los genes que regulan el proceso de selección positiva
detienen el desarrollo de los linfocitos T CD4+ o de los linfocitos T CD8+.
La deficiencia en la clase II del complejo principal de histocompatibilidad (MHC), también
llamada síndrome del linfocito desnudo, es un raro grupo heterogéneo de enfermedades
autosómicas recesivas en las que los pacientes expresan poco o nada HLA-DP, HLA-DQ o
HLA-DR en los linfocitos B, los macrófagos y las células dendríticas, y tampoco expresan
moléculas de la clase II del MHC en respuesta al IFN-g.
La mayoría de los casos del síndrome del linfocito desnudo se deben a mutaciones de genes que
codifican proteínas que regulan la transcripción de la clase II del MHC. regulan la transcripción
de la clase II del MHC. Por ejemplo, las mutaciones que afectan al factor de transcripción
expresado de forma constitutiva RFX5 o al activador de la transcripción inducible por el IFN-g
CIITA reducen la expresión de la clase II del MHC y hacen que la APC no active a los
linfocitos T CD4+.
También se han descrito deficiencias autosómicas recesivas de la clase I del MHC que se
caracterizan por una reducción del número y función de linfocitos T CD8+ . En algunos casos,
no poder expresar moléculas de la clase I del MHC se debe a mutaciones en los genes TAP-1 o
TAP-2.

 Agammaglobulinemia ligada al cromosoma X: un defecto en las señales

producidas por el pre-BCR ligado al cromosoma X página 463
La agammaglobulinemia ligada al cromosoma X, también llamada agammaglobulinemia de
Bruton, se debe a mutaciones o eliminaciones en el gen que codifica una enzima llamada
tirosina cinasa de Bruton (Btk), lo que da lugar a que los linfocitos B no maduren más allá del
estadio prelinfocito B en la médula ósea. Es una de las inmunodeficiencias congénitas más
frecuentes y el prototipo del fallo en la maduración del linfocito B.
Los pacientes con agammaglobulinemia ligada al cromosoma X tienen habitualmente un Ig
sérica baja o indetectable, una reducción o falta de linfocitos B en la sangre periférica y en los
tejidos linfáticos, ningún centro germinal en los ganglios linfáticos y ninguna célula plasmática
en los tejidos.
 Defectos en la activación del linfocito B dependiente del linfocito T : síndromes con
Hipergammaglobulinemia M: página 466
El síndrome de hipergammaglobulinemia M ligado al cromosoma X se debe a mutaciones en el
gen que codifica la molécula efectora del linfocito T llamada ligando para el CD40 (CD154). Se
trata de un raro trastorno asociado a un defecto en el cambio en los linfocitos B a los isotipos
IgG e IgA; estos anticuerpos están, por tanto, reducidos y el principal isotipo detectado en la
sangre es la IgM.
Las formas mutadas del ligando para el CD40 producidas en estos pacientes no se unen al CD40
ni transducen señales a través de él y, por tanto, no estimulan a los linfocitos B para que sufran
un cambio de isotipo de cadena pesada, lo que exige la ayuda del linfocito T.
Los pacientes con el síndrome de la hipergammaglobulinemia M ligada al cromosoma X
también muestran defectos en la inmunidad celular, con una mayor propensión a la infección
por el hongo intracelular Pneumocystis jiroveci. Algunos casos raros de síndrome de
hipergammaglobulinemia M muestran un patrón autosómico recesivo de herencia. En estos
pacientes, los defectos génicos pueden estar en el CD40 o en la enzima desaminasa inducida por
la activación (AID), que participa en el cambio de isotipo de cadena pesada y en la mutación
somática.
Una forma del síndrome de hipergammaglobulinemia M se debe a mutaciones autosómicas
recesivasenlauracilo-N-glucosilasa (UNG;v.capítulo11), una enzima que elimina residuos U de
los genes de Ig durante el cambio de clase y la mutación somática.
 Síndrome de Wiskott-Aldrich: página 466
Enfermedad ligada al cromosoma X caracterizada por eccema, trombocitopenia (reducción de
las plaquetas sanguíneas) y propensión a las infecciones bacterianas. En los estadios iniciales de
la enfermedad, el número de linfocitos es normal y el principal defecto es la incapacidad de
producir anticuerpos en respuesta a antígenos polisacáridos independientes de los linfocitos T,
debido a lo cual estos pacientes son especialmente proclives a las infecciones por bacterias
encapsuladas.
El gen defectuoso responsable del síndrome de Wiskott-Aldrich codifica una proteína
citoplásmica llamada WASP (proteína del síndrome de Wiskott-Aldrich, del inglés Wiskott-
Aldrich syndrome protein), expresada exclusivamente en las células que derivan de la médula
ósea, y que interactúa con varias proteínas, como las moléculas adaptadoras situadas en sentido
3’ del receptor para el antígeno, como Grb-2 (v. capítulo 7), el complejo Arp2/3 implicado en la
polimerización de la actina y las proteínas G pequeñas de la familia Rho, que regulan el
reordenamiento del citoesqueleto de actina.
La activación y la formación de sinapsis defectuosas en los linfocitos y la movilidad defectuosa
de todos los leucocitos pueden ser responsables de la inmunodeficiencia observada en este
síndrome.
 Trastornos multisistémicos con inmunodeficiencia: Ataxia-Telangiectasia: página
468
La ataxia-telangiectasia es un trastorno autosómico recesivo caracterizado por una marcha
anómala (ataxia), malformaciones vasculares (telangiectasias), deficiencias neurológicas, mayor
incidencia de tumores e inmunodeficiencia. Los defectos inmunitarios son de intensidad
variable y pueden afectar a los linfocitos B y T. Los defectos inmunitarios humorales más
frecuentes son las deficiencias de IgA e IgG2, probablemente debido al papel crucial que la
proteína ATM desempeña en la recombinación para el cambio de clase. Los defectos del
linfocito T, que suelen ser menos pronunciados, se asocian a una hipoplasia del timo.
Los pacientes experimentan infecciones bacterianas respiratorias superiores e inferiores,
múltiples fenómenos autoinmunes y cánceres cada vez más frecuentes con la edad avanzada. .
El gen responsable de este trastorno se localiza en el cromosoma 11 y codifica una proteína
llamada ATM (mutada de ataxia-telangiectasia, del inglés ataxia-telangectasia mutated) con una
estructura similar a la de la fosfatidilinositol-3-cinasa, pero que es una proteína cinasa.