31 METRO 22 23 + — —

32 F 27 47 — — +

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Artículos especiales Acceso completo

La presentación psiquiátrica de los trastornos mitocondriales

35 F 48 48 — — +

en adultos
36 F NR 44 —
Rebeca E. Anglin,Doctor en Medicina, Ph.D., FRCPC,Mark Tarnopolsky,Doctor en Medicina, Ph.D.,+FRCPC, +

Michael F. Mazurek,MD, FRCPC, yPatricia I. Rosal,MD, FRCPC

Publicado
37
enMETRO
línea: 1 de octubre21de 2012 https://doi.org/10.1176/appi.neuropsych.11110345
36 — — +

 Ver Artículo
38 F 23 44 — + —

 
Abstracto
39 F 19 29 + — +

Los trastornos mitocondriales son síndromes clínicos producidos por un deterioro

primario del funcionamiento mitocondrial. Las mitocondrias son orgánulos PDF
40 METRO
intracelulares 25
que desempeñan un papel35fundamental — —
en el metabolismo Ayuda
+
energético
celular a través del ciclo de Krebs y la cadena respiratoria. Contienen su propio
genoma
41 bicatenario
F circular
29 de 16,6 Kb, NR
que se hereda por
+ vía materna
— y que +
codifica 13 subunidades de la cadena respiratoria, además de 2 ARNr y 22 ARNt. 1
Además, muchos de los polipéptidos que forman los complejos de la cadena
42 F 25 39 — — —
respiratoria están codificados por el ADN nuclear y se transportan a las
mitocondrias desde el citosol. Como resultado, las mutaciones en el ADN nuclear o
43 F 22 27 — 2—
,3 +
en el ADN mitocondrial pueden causar trastornos mitocondriales.

Los trastornos mitocondriales son mucho más comunes de lo que se pensaba

44 METRO 23 39 NR NR NR
anteriormente, con una prevalencia estimada de 9,2 por 100.000 adultos sólo para
 31 METRO 22 4 23 + — —
mutaciones en el ADN mitocondrial. Estos trastornos pueden presentarse a

cualquier edad y típicamente involucran órganos que dependen en gran medida de
la energía,
32 como
F los músculos
27 y el cerebro.
47 Las características
— clínicas
— comunes +del
trastorno mitocondrial incluyen fatiga, ptosis, oftalmoplejía, atrofia óptica, pérdida
auditiva, convulsiones, migraña, episodios similares a un accidente cerebrovascular,
33 METRO 30 47 + — —
ataxia, miocardiopatía, diabetes mellitus y miopatía proximal. 2 , 5 , 6

Desde 7
34 la descripción
METRO de la
28 primera mutación
34 del gen mitocondrial
— en
— 1988 , sus
+
complicaciones médicas y neurológicas han llegado a estar bien caracterizadas. Por
el contrario, la literatura sobre pacientes que presentan inicialmente síntomas
35 F 48 48 — — +
psiquiátricos se limita a informes de casos esporádicos y a una única revisión que
resumió 19 informes de casos publicados antes de 2004.8
36 F NR 44 — + +

Método
En 37 METRO informamos
este artículo, 21 36
sobre una serie —
de 12 pacientes —
que desarrollaron +

síntomas psiquiátricos primarios y posteriormente fueron diagnosticados con

trastornos
38 mitocondriales.
F 23 El diagnóstico44
se basó inicialmente
— en los+criterios de—
Thorburn 9 y posteriormente se confirmó con análisis genético en 11 casos.

Describimos la presentación psiquiátrica y los fenotipos clínicos de nuestros

pacientes, junto con sus hallazgos bioquímicos, neurorradiológicos,
39 F 19 29 + — +
electrofisiológicos, patológicos y genéticos. También revisamos exhaustivamente
todos los casos previamente informados de pacientes con trastornos mitocondriales
que presentan síntomas psiquiátricos.
PDF
40 METRO 25 35 — — Ayuda
+
Series de casos
41 F un trastorno
Se diagnosticó 29 mitocondrialNR + con síntomas
en 12 pacientes — psiquiátricos
+

que fueron evaluados en la Clínica de Neuropsiquiatría y/o Neuromuscular y

Neurometabólica
42 F de la Universidad
25 McMaster
39 entre 1995
— y 2010. En—todos los casos,
—
un trastorno psiquiátrico fue diagnosticado y/o tratado por un médico antes de la Se
hizo el diagnóstico de un trastorno mitocondrial. A todos los pacientes se les
43 F 22 27 — — +
realizaron pruebas de neuroimagen y análisis de sangre de rutina, y a la mayoría se
les realizaron pruebas neurofisiológicas, incluida electroencefalografía (EEG) y
44 METRO
potenciales 23
evocados auditivos 3911 pacientesNR
y visuales; NR
tuvieron biopsias NR

musculares. A todos los pacientes se les realizó análisis genético molecular y en 11

 31 12 casos
de los METROse identificó
22 una mutación
23patogénica. Este
+ — aprobado
estudio fue —por

las juntas de ética de investigación de St. Joseph's Healthcare Hamilton y Hamilton
Health
32 Sciences.
F 27 47 — — +

Revisión de la literatura
33 METRO 30 47 + — —
Revisamos la literatura de todos los casos informados de pacientes adultos (edad ≥16
años) con trastornos mitocondriales que presentaron sintomatología psiquiátrica
34 METRO 28 34 — — +
que se describió adecuadamente y se informó como un aspecto de su presentación
clínica inicial. Se excluyeron los casos en los que el deterioro cognitivo, el delirio o la
35
demencia F
fueran 48 manifestaciones
las únicas 48 psiquiátricas,
— o en los que
— se +

desarrollara una enfermedad psiquiátrica posterior al diagnóstico. Cuando se

informaron
36 las historiasNR
F de varios miembros
44 de la familia,
— el probando
+ se ingresó
+
como caso índice y las presentaciones clínicas de otros miembros de la familia se
incluyeron en la historia familiar. Cuando dos hermanos se presentaron al mismo
37 METRO 21 36 — — +
tiempo, ambos fueron incluidos como casos. Se realizaron búsquedas en las bases de
datos electrónicas MEDLINE (desde 1948 hasta el 13 de junio de 2011), EMBASE
38
(desde 1980 Fhasta el 13 de
23
junio de 2011)44 —
y PsycINFO (desde +
1806 hasta el 13 de —
junio

 2011), utilizando encabezados de materia o palabras clave para trastornos

de 
mitocondriales y trastornos psiquiátricos. específico de cada base de datos. Estos
incluían
39 “trastorno
F mitocondrial”,
19 “mitocondria”,
29 “citopatía
+ mitocondrial”,
— +
“enfermedad mitocondrial”, que se combinaron con el operador booleano OR y
luego se combinaron usando el término AND con “psiquiatría” OR “trastornos PDF
mentales” OR “depresión mayor, ” “trastorno bipolar”, O “ansiedad”, O “trastorno
40 METRO 25 35 — — Ayuda
+
obsesivo-compulsivo”, O “esquizofrenia” O “psicosis”. También revisamos
bibliografías de artículos recuperados, artículos de revisión relevantes y capítulos de
41 F 29 NR + — +
libros y contactamos a los autores correspondientes para obtener información
faltante. No hubo restricciones de idioma y se tradujeron artículos en idiomas
distintos
42 delFinglés. 25 39 — — —

Resultados
43 F 22 27 — — +
Casos de trastorno depresivo mayor
Caso
44 1: METRO 23 39 NR NR NR
 31 mujer
Una METRO
de 53 años,22
sin antecedentes23psiquiátricos+formales, presentó
— un —

historial de 1 año de empeoramiento progresivo del estado de ánimo deprimido,
fatiga,
32 problemas
F de concentración
27 y ansiedad
47 social. Se
— le diagnosticó
— un trastorno
+
depresivo mayor, pero los episodios de disfunción neurológica aguda, caracterizados
por mareos, tambaleo, entumecimiento de la cara izquierda, debilidad generalizada,
33 METRO 30 47 + — —
dolor de cabeza y afasia expresiva, así como preocupación subjetiva por el deterioro
cognitivo, impulsaron una mayor investigación. Al revisar los síntomas, respaldó
34 METRO 28 34 — — +
dolor y calambres musculares, estreñimiento, frecuencia urinaria y disminución de
la audición. Ella era no fumadora y no consumía alcohol. Sus antecedentes médicos
eran
35 importantes
F por migraña,
48 diabetes mellitus
48 tipo 2—
y parálisis facial
— izquierda
+
durante el embarazo. No tomaba más medicamento que un parche de estrógeno y
multivitaminas. Los antecedentes familiares fueron significativos para una madre
36 F NR 44 — + +
con pérdida auditiva, una hermana y un hermano con accidente cerebrovascular
prematuro y ataxia, y otro hermano con episodios similares a un accidente
37 METRO 21 36 — — +
cerebrovascular, enfermedad de Parkinson y miocardiopatía. Se observó que su hija
tenía ptosis y su hijo tiene deterioro cognitivo y problemas psiquiátricos. En el
examen,
38 tenía
F problemas
23de motricidad fina,
44 dismetría—leve, discapacidad
+ auditiva,
—

falta de equilibrio y marcha atáxica amplia. El resto de su examen fue normal. Hubo
 
pocos cambios con el tiempo aparte de la ptosis del ojo izquierdo, la neuropatía
óptica
39
isquémica
F
anterior
19
en el ojo derecho
29
y el parkinsonismo
+
leve.—Los niveles+de
lactato y amoníaco estaban elevados. Un electroencefalograma (EEG) inicial mostró
un exceso de actividad lenta y un EEG posterior mostró ráfagas de actividad lenta
irregular en ambos hemisferios. Las pruebas auditivas mostraron una marcada
PDF
40 METRO 25 35 — —
discapacidad auditiva bilateral (umbral: 51 db R, 43 db L). Los potenciales evocados
Ayuda
+

visuales (EVP) estaban dentro de los límites normales. La resonancia magnética

(MRI)
41 craneal
F reveló atrofia
29 generalizada
NRy múltiples lesiones
+ en la sustancia
— blanca
+

supratentorial. En la TC craneal se observó calcificación bilateral de los ganglios

basales.
42 La biopsia
F muscular
25 mostró un aumento
39 de la —
tinción de lípidos,
— un —
aumento de glucógeno subsarcolemal, varias fibras rojas irregulares y un
predominio de fibras tipo 2, compatibles con una miopatía mitocondrial. El análisis
43 F 22 27 — — +
genético fue positivo para MELAS 3243, una mutación de transición de A a G en la
posición 3243 del gen mitocondrial tRNALeu (UUR). Después del diagnóstico, se
44
iniciaron METRO
suplementos 23
mitocondriales, 39 incluían monohidrato
que NR NRcreatina,
de NR

coenzima Q10, vitamina C, vitamina E, riboflavina y ácido alfa lipoico. 10 A los 68

 31 de edad,
años METRO 22
15 años después 23
de la presentación + — psiquiátricos,
y sin medicamentos —

ella sigue siendo independiente y no ha tenido deterioro cognitivo ni episodios
adicionales
32 de
F depresión27
mayor. Su resonancia
47 magnética
— craneal no
— ha cambiado.
+

Caso 2:
33 METRO 30 47 + — —
Una mujer de 60 años con antecedentes de 40 años de distimia, ansiedad
generalizada y trastorno obsesivo compulsivo leve (no tratado), se deprimió después
34 METRO 28 34 — — +
de desarrollar una arritmia cardíaca y ser diagnosticada con miocardiopatía. Un año
después, cuando supo que a un hermano le habían diagnosticado un trastorno
35 F la derivaron
mitocondrial, 48 a la Clínica Neurometabólica
48 —para una investigación.
— +En

ese momento, cumplía con los criterios de depresión mayor y se observó que tenía
deterioro
36 deFla memoriaNR
a corto plazo, problemas
44 para—
encontrar palabras
+ y +
tendencia a hablar mal. Su historial médico fue significativo por pérdida de
audición, ataques isquémicos transitorios y episodios similares a accidentes
37 METRO 21 36 — — +
cerebrovasculares, cataratas, estreñimiento, reflujo gastroesofágico, fenómeno de
Raynaud y colitis. Los antecedentes familiares fueron positivos para una madre con
38 F 23 44 — + —
depresión psicótica posparto; un hermano y una hermana con depresión, derrames


cerebrales 
y convulsiones; y una hija con depresión. Los análisis de sangre revelaron
deficiencias de vitamina B 12 y D y un lactato elevado en reposo. Su EEG mostró
anomalías
39 en
F ambas regiones
19 centrales, sin
29 actividad paroxística.
+ Las
— EVP auditivas
+
del oído derecho estaban mal formadas y tenía discapacidad auditiva bilateral
(umbral: 63 db R, 55 db L). Los EVP visuales se retrasaron a la izquierda. La PDF
espectroscopia de resonancia magnética mostró una intensidad de señal sutilmente
40 METRO 25 35 — — Ayuda
+
alta en el lóbulo occipital izquierdo, con un pico de lactato en la misma área. La
primera biopsia muscular fue normal, pero una segunda reveló muchas fibras rojas
41 F 29 NR + — +
irregulares, múltiples núcleos internalizados, inclusiones cristalinas, aumento de la
tinción subsarcolémica y predominio de fibras tipo 1. Las pruebas genéticas fueron
positivas
42 para
F MELAS 3271,
25 con una mutación
39 de transición
— de T a C—en la posición
—

3271 del gen mitocondrial tRNALeu (UUR). 11 Durante los últimos 10 años, con un
régimen
43
de suplementos
F
mitocondriales,27
22
se ha mantenido
—
independiente
—
y con una
+
salud estable. Desde una perspectiva psiquiátrica, los ciclos de tratamiento con
nitrazepam, buspirona, trazodona, venlafaxina y citalopram no condujeron a la
44 METRO 23 39 NR NR NR
resolución de sus síntomas depresivos.
Caso
31
3: METRO 22 23 + — —


Este hombre de 41 años presentó una historia de depresión mayor de 3 años.

32 F 27 47 — — +
Durante el tratamiento con tres medicamentos antidepresivos diferentes
(paroxetina, sertralina y nortriptilina), desarrolló distonía en los pies y temblor en
las 33
manos.METRO
Se le cambió a30alprazolam 6 mg.
47 diariamente,
+ durante el — —
cual se recuperó
completamente, sin recaídas depresivas durante los siguientes 10 años, a pesar de
los 34
problemas médicos y28
METRO neurológicos en34curso. Una consulta
— sobre —
su temblor en
+ la
mano y su distonía condujo a un diagnóstico de enfermedad de Parkinson (EP), que
respondía bien a la medicación dopaminérgica. Seis años después de este
35 F 48 48 — — +
diagnóstico, desarrolló apnea del sueño, miocardiopatía dilatada, cataratas y
trastorno de pánico secundario al empeoramiento de la distonía. Los antecedentes
36 F NR 44 — + +
familiares incluían una hermana con depresión crónica y miocardiopatía; una
prima materna con un trastorno convulsivo intratable; y enfermedad psicótica
primaria
37 (esquizofrenia
METRO y trastorno esquizoafectivo)
21 36 en—su madre, tres
— tías maternas
+
y dos primos varones maternos. La resonancia magnética craneal, las pruebas
neurocognitivas y los potenciales evocados visuales fueron normales. Los
38 F 23 44 — + —
potenciales evocados auditivos revelaron discapacidad auditiva (umbral: 25 db

bilateralmente). Su interés en la “hipótesis mitocondrial de la EP” motivó su 
derivación a la Clínica Neurometabólica. Las investigaciones revelaron lactato sérico
39 F 19 29 + — +
normal y niveles bajos de vitamina D. Una biopsia muscular mostró inclusiones
paracristalinas, compatibles con una citopatía mitocondrial. El análisis genético
reveló una nueva mutación de transición de A a T en 11081, en la subunidad ND4, PDF
que40era heteroplasmática.
METRO 25 Debido al empeoramiento
35 se le remitióAyuda
de—la distonía, — +

para que se le insertara un neuroestimulador en el núcleo subtalámico, que ha

resultado
41
eficaz
F
en el tratamiento
29
de su distonía
NR
y parkinsonismo.
+
Desde
—
una +
perspectiva psiquiátrica, continuó tomando alprazolam y suplementos
mitocondriales y se encontraba psiquiátricamente bien en el seguimiento de 10
42 F 25 39 — — —
años.

Caso
43 4: F 22 27 — — +

Este hombre de 52 años con antecedentes de trastorno del estado de ánimo que
comenzó
44 aMETRO
los 48 años, presentó
23 depresión
39 mayor y catatonia
NR de 1 mes
NR de duración
NR
asociada con una pérdida de peso significativa. Pasaba sus días en cama, negándose
 31
a comer oMETRO
beber y nunca22hablaba espontáneamente.
23 + síntomas incluían
Los — mal—

humor, fatiga, debilidad, ansiedad extrema, paranoia y culpa delirante por
comportamientos
32 F pasados.
27 Su historial de
47depresión se—
remontaba a—los 48 años+e
incluía un intento de suicidio grave. En ese momento, las pruebas
neuropsiquiátricas mostraron una memoria de trabajo promedio baja, un recuerdo
33 METRO 30 47 + — —
promedio bajo y una función ejecutiva deficiente. Fue tratado con paroxetina,
trifluoperazina y lorazepam sin efecto. Entre sus antecedentes personales
34 METRO 28 34 — — +
destacaban ptosis corregida quirúrgicamente, hipoacusia y bloqueo cardíaco de
primer grado. Su padre y abuelo paterno tenían ptosis y disfagia, y les habían
diagnosticado
35 F una posible
48 distrofia oculofaríngea
48 (no confirmada
— genéticamente).
— +
Su madre, cuatro tías maternas y dos sobrinas tenían problemas de audición y una
sobrina materna tenía debilidad muscular grave. Nuestro paciente ingresó en la
36 F NR 44 — + +
unidad de psiquiatría. Las pruebas hematológicas de rutina no fueron destacables.
Su catatonia respondió de manera incompleta al lorazepam intramuscular, 12
37 METRO 21 36 — — +
después de lo cual se inició un ciclo de terapia electroconvulsiva (TEC). Después de
seis tratamientos de TEC, desarrolló disartria, disfagia y oftalmoplejía externa
profunda,
38 loFque motivó 23
más investigaciones.
44 Se identificaron
— deficiencias
+ de —

vitamina D y B 12 y se elevaron el lactato sérico y el amoníaco. Los potenciales evocados y el EEG

 
fueron normales. La resonancia magnética craneal mostró anomalías de la sustancia
blanca
39
periventricular,
F
occipital
19
y parietal,
29
aumento de+la señal en el
—
centro +
semioval y la protuberancia y atrofia difusa leve. La biopsia muscular identificó
fibras negativas para la citocromo oxidasa (COX), acumulaciones mitocondriales,
aumento de la tinción subsarcolémica y múltiples núcleos internalizados, y la
PDF
40 METRO 25 35 —
transferencia Southern mostró una única deleción de ADNmt de 3 Kb con una
— Ayuda
+

heteroplasmia del 73 %. En el transcurso de la siguiente década, a pesar de los

suplementos
41 F mitocondriales,
29 desarrolló una
NR demencia profunda
+ en —
el lóbulo frontal
+

y murió a los 67 años.

42 F 25 39 — — —
Caso 5:

Un
43
hombre
F
de 43 años22
presentó una historia
27
de 5 años
—
de depresión
—
mayor y +
delirios somáticos sobre partes de su cuerpo deformadas después de una lesión
musculoesquelética. La exploración reveló ataxia, ptosis bilateral, oftalmoplejía
44 METRO 23 39 NR NR NR
externa y discinesia de ambos miembros inferiores. No tenía antecedentes
 31 METRO
psiquiátricos 22 entre sus antecedentes
previos, pero 23 +
médicos —
destacaban —

hipogonadismo y un síndrome de dolor regional complejo en la pierna izquierda
tras32la lesiónFantes mencionada.
27 Se desconocían
47 los antecedentes
— familiares.
— La +
investigación hematológica reveló niveles elevados de lactato y amoníaco. La
resonancia magnética craneal mostró atrofia leve y una pequeña lesión de sustancia
33 METRO 30 47 + — —
blanca en el lóbulo frontal izquierdo que se asoció con un pico de lactato. Los
potenciales evocados visuales mostraron retrasos en ambos ojos; Los potenciales
34 METRO 28 34 — — +
evocados auditivos eran normales (umbral: 15 db bilateralmente). Una biopsia
muscular reveló fibras rojas irregulares y COX negativas dispersas, así como un
aumento
35 de Fla tinción de48lípidos. La transferencia
48 Southern
— reveló una
— única +
deleción de ADNmt heteroplasmático de 7,5 Kb. Nuestro paciente no quería
tratamiento psiquiátrico para su depresión y ansiedad y se perdió el seguimiento.
36 F NR 44 — + +
Murió en un accidente automovilístico a los 49 años.

Caso
37 6: METRO 21 36 — — +

Este Ph.D. de 45 años. El estudiante presentó un historial de 2 años de depresión

38 F 23 44 — +
psicótica resistente al tratamiento caracterizada por mal humor, trastornos del —

 anergia, tendencias suicidas y alucinaciones auditivas. También expresó

sueño, 
preocupación por una disminución de la memoria y de su capacidad intelectual
general.
39 No respondió
F al19
tratamiento con29numerosos agentes
+ psicotrópicos
— y tuvo
+
que abandonar su programa académico y solicitar asistencia social. Los
antecedentes psiquiátricos previos fueron significativos para una depresión mayor PDF
que se remontaba a los 16 años, cuando fue hospitalizada y tratada con TEC. Cuando
40 METRO 25 35 — — Ayuda
+
tenía 20 años, le diagnosticaron un trastorno límite de la personalidad. 13 Su
historial médico era significativo de baja estatura y “terapia con inmunologlobulina”
41 F 29 NR + — +
para la fatiga y la debilidad cuando era niña. Los antecedentes familiares incluían
un padre con trastorno bipolar, una madre con demencia presenil y dos hermanas
con42depresión
F y trastorno
25de pánico. El examen
39 reveló —
que tenía hallazgos
— —

neurológicos y neurocognitivos extraños e inconsistentes, lo que sugería un

trastorno
43
deFconversión.22
La resonancia magnética
27
craneal,
—
sin embargo,
—
fue muy
+
anormal, con extensas anomalías periventriculares de la sustancia blanca
adyacentes a los cuernos occipitales de ambos ventrículos laterales. La punción
44 METRO 23 39 NR NR NR
lumbar y el EEG fueron normales; las respuestas evocadas auditivas mostraron
 31
pérdida METRO neurosensorial
auditiva 22 23y las respuestas
bilateral; + evocadas—visuales —

mostraron retrasos en el ojo izquierdo. Los análisis de sangre revelaron niveles
elevados
32 de Flactato y niveles
27 bajos de B 1247y vitamina D.—En las pruebas
— +
neuropsicológicas, tenía un coeficiente intelectual total de sólo 88, con memoria a
corto plazo deteriorada, fluidez de palabras empobrecida y un escaso conocimiento
33 METRO 30 47 + — —
general que no estaba en consonancia con sus logros académicos. La primera
biopsia muscular mostró una única fibra roja irregular y una mayor tinción de
34 METRO 28 34 — — +
lípidos, y una nueva biopsia muscular fue normal. Sin embargo, el análisis genético
de los fibroblastos reveló una mutación MELAS 3271 T>C. 11 En este punto, todos los
medicamentos
35 F psicotrópicos
48 se redujeron
48y suspendieron
— y se reemplazaron
— con
+
suplementos mitocondriales. En el transcurso de los siguientes años, mostró una
mejora dramática en sus síntomas psiquiátricos y pudo regresar a trabajar a tiempo
36 F NR 44 — + +
completo y volverse socialmente activa. Ha estado estable durante 15 años y las
pruebas neuropsicológicas repetidas 15 años después de su presentación mostraron
37 METRO 21 36 — — +
una mejora significativa, con un coeficiente intelectual a gran escala de 100, con
mejoras en el vocabulario, la memoria verbal y las habilidades visoespaciales. Su
resonancia
38 magnética
F no23ha cambiado. 44 — + —

 7:
Caso 
Este
39 hombre
F casado, de
1946 años, ingresó
29 en Psiquiatría
+ para tratamiento
— de +
depresión y ansiedad. Sus medicamentos incluían paroxetina, amitriptilina,
clonazepam, oxicodona y oxicodona/acetaminofén. Tenía antecedentes remotos de PDF
abuso de alcohol e ingresos hospitalarios previos por depresión mayor a los 30 y 31
40 METRO 25 35 — — Ayuda
+
años, e incapacidad para trabajar desde los 38 años. Su historial psicosocial estuvo
marcado por alteraciones del comportamiento y evaluación de trastorno por déficit
41 F 29 NR + — +
de atención (TDAH) a los 9 años. , abuso sexual y el suicidio de su padre cuando
tenía 10 años. En la adolescencia, desarrolló migrañas y también tuvo dificultades
para
42 ganar peso.
F Refirió 25
antecedentes de39
sacudidas mioclónicas
— desde
— la infancia,
—

que empeoraron con el tiempo. Nunca pudo engendrar hijos y, a los 43 años,
desarrolló
43
una
F
discapacidad
22
auditiva bastante
27
precipitada
—
e insuficiencia
—
cardíaca
+
congestiva, secundaria a una miocardiopatía. Dejó de consumir alcohol, pero
durante los tres años siguientes desarrolló diplopía, ptosis, temblores, estreñimiento
44 METRO 23 39 NR NR NR
alternando con diarrea, convulsiones, cataratas, episodios parecidos a un derrame
 31
cerebral, METRO dolor de
sordera, 22 espalda, calambres
23 +
musculares, — empeoraba
fatiga que — y

debilidad muscular. El examen neurológico reveló discinesia bucobucal,
movimientos
32 F espasmódicos
27 de manos y pies,
47 parkinsonismo,
— debilidad
— muscular
+ y
disminución de la sensación de vibración. Los niveles de lactato estaban elevados,
entre 4,0 y 4,9, y una biopsia muscular mostró fibras rojas irregulares e inclusiones
33 METRO 30 47 + — —
paracristalinas. En la resonancia magnética craneal se observaron lesiones de la
sustancia blanca en los lóbulos frontales y un aumento de la señal en la
34 METRO 28 34 — — +
protuberancia. La secuenciación del ADN mitocondrial reveló una nueva variante de
secuencia 760 A>G. A los 51 años, su diplopía, espasmos mioclónicos y dolor de
espalda
35 habían
F empeorado
48 y desarrolló oftalmoplejía
48 externa
— progresiva
— y disfagia.
+
En ese momento, sus medicamentos diarios incluían paroxetina 40 mg, quetiapina
300 mg, clonazepam 1,5 mg, modafinilo 200 mg, propranolol 120 mg, vitamina D
36 F NR 44 — + +
1000 UI y suplementos mitocondriales. Seguía incapaz de trabajar y padecía una
depresión crónica.
37 METRO 21 36 — — +

Caso de anorexia nerviosa

Caso
38
8: F 23 44 — + —

Una mujer joven de 21 años, previamente sana, se presentó en su último mes de 

embarazo debido a aversión a la comida, falta de aumento de peso y retraso del
39 F 19 29 + — +
crecimiento fetal intrauterino. Ingresó con diagnóstico tentativo de anorexia
nerviosa; Se indujo el parto y una niña nació prematuramente. Desarrolló depresión
posparto y, durante el año siguiente, tuvo náuseas y vómitos recurrentes, dolor PDF
40 METRO
abdominal 25
intenso, desnutrición 35
y parestesias —
en las cuatro —
extremidades. Ayuda
+ de
Habló
su uso de la ingesta de alimentos para manipular a los demás. Su índice de masa
corporal
41 (IMC)
F era 13. Sus
29antecedentes psicosociales
NR y +educativos no
— eran notables.
+
Los antecedentes psiquiátricos familiares fueron positivos para depresión en su
madre. Desde el punto de vista médico, tenía un hermano con problemas
42 F 25 39 — — —
intestinales e incapacidad para aumentar de peso, y una hermana por lo demás
sana, que también tenía incapacidad para aumentar de peso. Las investigaciones
43 F
gastroenterológicas 22
revelaron 27 ileal y, un año
diverticulitis — después del
— nacimiento
+ de

su hija, desarrolló una obstrucción que requirió resección intestinal. Aunque existía
la preocupación
44 METRO constante
23 de que estuviera
39 induciendo
NRel vómito, también
NR tenía
NR
claramente dismotilidad gastrointestinal. La EMG reveló neuropatía desmielinizante
 31 METRO grave con
sensitivomotora 22 pérdida axonal.
23 Durante los +dos años siguientes,
— —

desarrolló obstrucciones intestinales dolorosas y recurrentes que requirieron
tratamiento
32 Fcon opiáceos27y nutrición parenteral
47 intermitente.
— Su temperamento
— +
cambió, con labilidad emocional, períodos de confusión y dificultad para encontrar
palabras. También desarrolló ptosis bilateral y convulsiones. Las imágenes craneales
33 METRO 30 47 + — —
mostraron una extensa enfermedad bilateral de la sustancia blanca, con grandes
lesiones confluentes y una pequeña área focal de señal anormal en la sustancia
34 METRO 28 34 — — +
negra derecha. La punción lumbar fue significativa para la elevación de proteínas
en el LCR. Los análisis de sangre mostraron niveles altos de timidina y baja actividad
de timidina
35 fosforilasa,
F lo
48que llevó a un 48
diagnóstico de—síndrome de— +
encefalomiopatía neurogastrointestinal mitocondrial (MNGIE). A los 5 años de
seguimiento presentó deterioro, con mioclonías, disartria, ptosis, neuropatía
36 F NR 44 — + +
periférica profunda con pie caído bilateral y episodios de delirio asociados a sepsis,
alteraciones electrolíticas y acidosis láctica, con niveles de lactato superiores a 4 en
37 METRO 21 36 — — +
ocasiones. .

Casos
38
de trastorno
F
afectivo
23
bipolar con
44
características
—
atípicas
+ —

Caso
 9: 
Esta mujer de 46 años, madre de dos hijos, presentaba un historial de 20 años de
39 F 19 29 + — +
trastorno afectivo bipolar resistente al tratamiento y un historial de 6 meses de
ataxia que empeoraba progresivamente. En el momento de la presentación, estaba
tomando ácido valproico y olanzapina, los cuales se retiraron debido a la falta de PDF
40 y alMETRO
efecto 25 con el desarrollo
aumento de peso 35 —
de la diabetes. —
Su historial médicoAyuda
+era

importante por fatiga, debilidad muscular, diabetes mellitus tipo 2, pérdida auditiva
bilateral,
41 extirpación
F de 29
lipomas e insuficiencia
NR ovárica+prematura. —
En el examen
+
neurológico presentó nistagmo horizontal, alteración del sentido de vibración,
ataxia y prueba de Romberg positiva. Sus antecedentes psiquiátricos familiares
42 F 25 39 — — —
fueron significativos: una madre con depresión psicótica posparto y un hermano,
una hermana y una hija con depresión. Los antecedentes médicos familiares fueron
43
positivos F extirpación
para 22 de lipoma en abuela
27 — madre y hermano;
materna, — +
diabetes
tipo 2 en su hermana y un tío materno; migraña en su hija; y pérdida de audición y
diabetes
44 tipo 2 en su hijo.23La investigación
METRO 39 reveló un lactato
NR sérico elevado.
NR LosNR
potenciales evocados auditivos mostraron una pérdida auditiva significativa. Las
 31
pruebas METRO 22 mostraron problemas
neuropsicológicas 23 con la+ memoria y —
el —

funcionamiento ejecutivo, y su coeficiente intelectual general estaba en el percentil
45. 32
La resonancia
F magnética
27 craneal reveló
47 cinco lesiones
— pequeñas—y discretas +de la
sustancia blanca en los lóbulos parietales y el lóbulo frontal derecho, así como
algunas hiperintensidades dispersas en la sustancia blanca profunda. La biopsia
33 METRO 30 47 + — —
muscular mostró un aumento de la tinción de lípidos. El análisis genético demostró
una mutación de transición G > A en la posición 8363 del ADNmt. A los 3 años de
34 METRO 28 34 — — +
seguimiento, seguía teniendo labilidad del estado de ánimo y su percepción y juicio
seguían siendo deficientes. Fue tratada con suplementos mitocondriales y sus
síntomas
35 psiquiátricos
F más
48 recientemente
48 se tratan con
—litio, psicoeducación,
— +
ejercicio y psicoterapia de apoyo. Ella continúa viviendo de forma independiente.

36 F NR 44 — + +
Caso 10:

Esta mujer de 41 años acudió a nuestro servicio psiquiátrico hospitalario con

37 METRO 21 36 — — +
psicosis, desinhibición conductual, falta de juicio y falta de percepción. Fue
hospitalizada por primera vez a los 17 años, momento en el que le diagnosticaron
38 F 23 44
trastorno afectivo bipolar. Tenía un historial remoto de—abuso de alcohol
+
y, a los—24 y

 años, recibió ciclos completos de TEC para la depresión. Es de baja estatura y, con
34 
el tiempo, desarrolló convulsiones, migraña, hipotiroidismo, bloqueo cardíaco de la
rama
39 izquierda
F y un infarto
19 cerebral en el
29 lóbulo frontal
+ izquierdo. —
En el examen
+
neurológico, tenía discinesia bucal, debilidad de los músculos proximales,
hiperreflexia, respuestas plantares extensoras bilaterales, un signo de Romberg PDF
positivo, alteración de la marcha en tándem y disminución de la sensación de
40 METRO 25 35 — — Ayuda
+
vibración. Su historia familiar fue significativa para un padre que murió de un
derrame cerebral prematuro; una madre, una hermana, un hermano y una sobrina
41 F 29 NR + — +
materna con trastornos convulsivos; y tres hermanos con problemas cardíacos. La
investigación hematológica mostró niveles elevados de lactato y niveles bajos de
vitamina
42 D. Los
F EEG repetidos
25 han mostrado
39 un exceso—de actividad—lenta difusa.
— Los

potenciales evocados visuales fueron normales, pero los potenciales evocados

auditivos
43
mostraron
F
problemas
22
de audición
27
(umbral: 25
—
db R, 16 db—L). Las pruebas
+
neuropsiquiátricas a los 41 años demostraron un coeficiente intelectual verbal de 80
y un coeficiente intelectual de rendimiento inferior a 70. La resonancia magnética
44 METRO 23 39 NR NR NR
craneal mostró múltiples intensidades de señal altas periventriculares y
 31 METRO
subcorticales 22
en las regiones 23 frontal y parietal.
de los lóbulos + —
La espectroscopia—de

RM mostró un pico de lactato. Una biopsia muscular mostró tinción de lípidos
prominente
32 Fy cambios leves
27 inespecíficos,
47 incluidos núcleos
— internalizados
— focales
+ y
atrofia parcial leve de fibras tipo 2. La secuenciación del genoma mitocondrial
reveló varios polimorfismos, pero no se pudo identificar una mutación definitiva.
33 METRO 30 47 + — —
Durante el seguimiento de 17 años, ha seguido siendo persistentemente psicótica,
con anomalías de percepción, labilidad del estado de ánimo y agresividad, así como
34 METRO 28 34 — — +
deterioro cognitivo acorde con la demencia del lóbulo frontal. A los 52 años, fue
ingresada en un centro de atención a largo plazo debido a la incapacidad de su
familia
35 paraFcuidarla. 48 48 — — +

Casos de trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) resistente al tratamiento

36 F NR 44 — + +
Caso 11:

Este
37 hombre
METROsoltero de2124 años presentó
36 un historial—
de obsesiones
—y +

compulsiones de 5 años. Tenía un estado de ánimo crónicamente bajo y se había

vuelto
38 más deprimido
F después
23 de la muerte
44 de sus abuelos
— 2 años antes
+ de la —
presentación. Su historial psiquiátrico fue significativo por obsesiones,

compulsiones y ansiedad generalizada que comenzaron en su adolescencia. Su 
historial médico no tenía nada de especial, excepto lipomas y una reparación remota
39 F 19 29 + — +
de una hernia umbilical. Al momento de la presentación, tenía atrofia muscular
visible y múltiples lipomas en la espalda y el cuello bilateralmente. La presencia de
lipomas, así como antecedentes familiares de lipomas en su abuela y su madre, a PDF
40
quienes seMETRO 25MERRF 8344, llevaron
les diagnosticó 35 —
a considerar —
un trastorno Ayuda
+

mitocondrial. Su nivel de lactato sérico estaba elevado y sus potenciales evocados

visuales
41 mostraban
F retrasos
29 bilaterales. La
NR TC craneal fue
+ normal. El
—análisis de+
mutación del ADN mitocondrial fue positivo para una mutación de transición A > G
en la posición 8344 del ADNmt. Su TOC fue tratado con citalopram, fluoxetina y
42 F 25 39 — — —
tratamiento conductual sin mejoría significativa. Durante los siguientes cinco años,
desarrolló atrofia muscular, disartria, disfagia, distonía y atrofia óptica, y murió a
los 43 F insuficiencia
29 años por 22 respiratoria.27 — — +

Caso 12:
44 METRO 23 39 NR NR NR
 31 mujer
Una METRO 22 años, que parecía
casada de 48 23 significativamente
+ — que su edad
mayor —

indicada y con audífonos bilaterales, presentó un historial de 8 meses de
comportamiento
32 F obsesivo-compulsivo
27 relacionado
47 con—
temores a la—
contaminación
+ y
al fuego. Se involucró en rituales excesivos de control, lavado de manos y limpieza.
Tuvo su primer ingreso por depresión a los 42 años y previamente le habían
33 METRO 30 47 + — —
diagnosticado anorexia nerviosa por su bajísimo peso, aunque negó haber
restringido su ingesta o tener una imagen corporal alterada. Sus síntomas de TOC
34 METRO 28 34 — — +
habían sido tratados con varios agentes antidepresivos ISRS diferentes, con poca
respuesta. Sus antecedentes psiquiátricos también incluyeron una “crisis nerviosa” a
los 35
42 años yFun intento de
48 suicidio a los 48
44 años. Su historial
— médico
—era +
significativo por pérdida auditiva bilateral, baja estatura, abortos espontáneos
recurrentes y estreñimiento severo con pseudoobstrucción, diabetes mellitus tipo 2
36 F NR 44 — + +
y problemas ópticos. atrofia. Era fumadora y no tenía antecedentes de abuso de
alcohol o drogas. Tenía una hija con problemas de aprendizaje, trastorno por déficit
37 METRO 21 36 — — +
de atención con hiperactividad y trastorno de ansiedad. Su madre tenía baja
estatura y sufrió un derrame cerebral prematuro, y un hermano tenía pérdida
auditiva.
38 LasF pruebas neuropsicológicas
23 mostraron deficiencias
44 — en el+ lenguaje —

receptivo, discalculia, dispraxia constructiva leve y funcionamiento ejecutivo

 
deficiente. Se provocaron numerosos signos del lóbulo frontal, incluido un signo
glabelar
39
fuertemente
F
positivo,
19
reflejos palmomentales
29
bilaterales,
+
reflejo
—
del hocico
+
y paratonía. Los hallazgos neurológicos anormales incluyeron ptosis del lado
izquierdo, movimientos extraoculares limitados, nistagmo, temblor postural,
alteración de la frecuencia de movimiento alternativo, ataxia troncal, debilidad de
PDF
40 METRO 25 35 — —
los músculos proximales y alteración del sentido de vibración. El lactato estaba
Ayuda
+

elevado. Un EEG fue normal; Los potenciales evocados auditivos mostraron pérdida
auditiva
41 bilateral
F y los potenciales
29 evocados
NR visuales estaban
+ retrasados
— ​en el ojo
+

izquierdo. La resonancia magnética craneal mostró grandes áreas simétricas de alta

intensidad
42 de
F señal en la25
protuberancia y39varias hiperintensidades
— de
— la sustancia
—
blanca en los lóbulos frontales y las regiones periventriculares. La biopsia muscular
reveló fibras rojas irregulares, ocasionales fibras COX negativas, inclusiones
43 F 22 27 — — +
paracristalinas y reducción de la actividad de los complejos 1 y 3. El análisis genético
fue positivo para MELAS A3243G. Se le iniciaron suplementos mitocondriales y se le
44
retiraron METRO 23
todos los medicamentos 39
psicotrópicos NRfluvoxamina
excepto NR 25 mg. A los
NR 10

años de seguimiento, ella es independiente en el autocuidado, libre de síntomas

 31 METRO
psiquiátricos 22
y estable desde 23
una perspectiva +
neurológica, —
aunque con —

características del lóbulo frontal. Su peso sigue siendo bajo.
32 F 27 47 — — +
Revisión de la literatura

Se identificaron
33 METRO un total 30
de 47 casos de pacientes
47 con trastornos
+ mitocondriales
— —que
presentaban síntomas psiquiátricos destacados. 14 – 56 Sus presentaciones y
diagnósticos psiquiátricos se resumen en la Tabla 1 . En el suplemento de datos en
34 METRO 28 34 — — +
línea se puede encontrar información adicional, incluidas descripciones clínicas
detalladas, historiales médicos, antecedentes familiares e investigaciones relevantes
. 35 F 48 48 — — +


36 F TABLA 1. Pacientes
NR con presentación
44 psiquiátrica
— prominente
+ y trastornos+
mitocondriales reportados en la literatura
Ampliar tabla
37 METRO 21 36 — — +

Discusión
38 F 23 44 — + —
Cada vez hay más conciencia de que la sintomatología psiquiátrica es común entre

pacientes con citopatías mitocondriales conocidas. Informes recientes indican que 
el
70% de los pacientes adultos con trastornos mitocondriales tendrán evidencia de
39 F 19 29 + — +
una enfermedad mental importante en algún momento de sus vidas, 57 y se ha
informado comportamiento depresivo en el 50% de los niños con un trastorno
mitocondrial. 58 Hasta donde sabemos, esta es la primera descripción exhaustiva de PDF
40
pacientes METRO
con trastornos25
mitocondriales 35
que presentan—enfermedades Ayuda
— psiquiátricas.
+

Con base en nuestra serie de casos detallada y la revisión de los casos descritos en la
literatura,
41 resumimos
F la 29
presentación psiquiátrica
NR de los
+ trastornos —
mitocondriales
+ y
discutimos las consideraciones diagnósticas relevantes y el curso de la enfermedad.

Características
42 F psiquiátricas
25 39 — — —

Las características psiquiátricas de los 12 pacientes de nuestra serie se presentan en

43 F 22 27 — — +
la Tabla 2 . Se consideró que la edad de aparición de los síntomas psiquiátricos era la
primera vez que un médico diagnosticaba y/o trataba un trastorno psiquiátrico, y
44
oscilaba METRO
entre 23 La edad en el39momento delNR
15 y 53 años. diagnóstico NR NR
de un trastorno
mitocondrial osciló entre 24 y 54 años. En todos los casos, la aparición de síntomas
 31 METRO
psiquiátricos precedió al22 23 trastorno mitocondrial
diagnóstico de un + — promedio—13
en

años. De los 12 pacientes, 11 cumplieron con los criterios de diagnóstico de
enfermedad
32 Fpsiquiátrica27
resistente al tratamiento,
47 definida
— por no lograr
— la +
remisión con dos ensayos adecuados de medicamentos psicotrópicos, 59 y tres
pacientes (pacientes 4, 6 y 9) mostraron deterioro mientras tomaban medicamentos
33 METRO 30 47 + — —
psicotrópicos. , con mejoría cuando se discontinuaron. La presentación principal en
siete pacientes (pacientes 1 a 7) fue trastorno depresivo mayor; tres de los siete
34 METRO 28 34 — — +
(pacientes 4, 5 y 6) también tenían características psicóticas. Los episodios extraños
de disfunción neurológica en los pacientes 1 y 6 plantearon la posibilidad de
simulación
35 oF un trastorno
48 de conversión.48A un paciente—(Paciente 8)—
se le diagnosticó
+
anorexia nerviosa; dos pacientes (pacientes 9 y 10) presentaron trastorno bipolar; y
otros dos (Pacientes 11 y 12) cumplieron los criterios de diagnóstico de TOC; 11
36 F NR 44 — + +
pacientes tenían condiciones psiquiátricas comórbidas, incluidos trastornos de
ansiedad, abuso de sustancias, trastorno límite de la personalidad y catatonia.
37 METRO 21 36 — — +


TABLE 2. Psychiatric Features of Case Series of 12 patients with
38 F Mitochondrial
23 Disorders 44 — + —

Enlarge table
 
In the 47 cases reported in the literature, the average age at onset of psychiatric
39 F 19 29 + — +
symptoms predated the average age at diagnosis of a mitochondrial disorder by over
a decade (Table 1). The most common presentation was depression (N=18) with
psychotic features evident in 12. The second most common presenting symptom was
PDF
40 METRO 25 35 —
psychosis (N=17), diagnosed as schizophrenia, schizoaffective disorder, and
— Ayuda
+

delusional disorder. Other diagnoses included cognitive deterioration (N=16),

anxiety
41 disorders
F (N=9), 29
bipolar disorderNR
(N=3), and frontal
+ lobe syndrome
— (N=3).
+ In

seven cases (15%) there was specific mention of treatment-resistance, and four
patients
42
(9%)F were noted25to have marked39deterioration—after psychotropic
— —
medications were introduced (see online Data Supplement).

Physical
43 Features
F and22Past Medical 27
History — — +

The majority of patients in our series (N=12) either presented with a history of, or
44 METRO 23 39
developed, medical problems affecting multiple organ NR NR
systems (Table NR
3). The most
 31
common METRO
conditions were22muscle weakness
23 or atrophy (N=10),
+ — loss (N=8),
hearing —

and fatigue (N=8). Other common medical conditions included dysphagia,
constipation,
32 F Type 2 diabetes
27 mellitus, migraine,
47 and stroke/stroke-like
— — episodes.+
Information on the medical history of the cases in the literature can be found in the
Data Supplement. The most common nonpsychiatric features in the 47 cases in the
33 METRO 30 47 + — —
literature were muscle weakness or atrophy (N=23), seizure disorder (N=15),
migraine or headache (N=15), hearing loss (N=14), and short stature (N=12). Other
34 METRO 28 34 — — +
features included Type 2 diabetes mellitus (N=11), severe constipation often with
ileus (N=7), ataxia (N=6), dysarthria (N=6), strokes or stroke-like episodes (N=6),
Wolf-Parkinson-White
35 F syndrome
48 (N=5), ophthalmoplegia
48 — (N=5), ptosis
— (N=5), +
cardiomyopathy (N=4), cardiac conduction defect (N=3), and abnormal movements
(N=4). Most had multi-organ system involvement.
36 F NR 44 — + +


TABLE 3. Medical Histories and Clinical Findings of 12 Patients With
37 METRO 21 36 — — +
Mitochondrial Disorders Presenting With Psychiatric Symptoms
Enlarge table
38 F 23 44 — + —

Laboratory Investigations
 
In our series, 10 patients had elevated lactate, a marker of impaired oxidative
39
metabolism,Falthough 4 of
19 these initially 29 +
had a normal level. — cases in the
Of the 47 +

literature, lactate was measured in 29 and found to be elevated in 21 (72%). Given

the potential for vitamin deficiency to induce neuropsychiatric symptoms,60,61 it is PDF
noteworthy
40 that, in our series,
METRO 25 3/7 had low
35 serum levels—of vitamin B Ayuda
—12 (<133 pmol/L)
+
and 5/5 had low vitamin D (<80 nmol/L, with 4 patients <50 nmol/L; values were not
available for the other cases).
41 F 29 NR + — +

Neuroradiologic Findings
42 F 25 39 — — —
Cranial MRI was abnormal in 10 of the 11 patients that we scanned (Table 4). The
most common findings were white-matter abnormalities (N=10) and atrophy out of
43
keeping withF age (N=4). Multiple
22 27
foci of increased — and hyperintensities
signal — +
were
observed in the periventricular regions (N=4), frontal lobes (N=5), parieto-occipital
lobes 4,7,9 had confluent white-matter
44 (N=4), and pons (N=3).
METRO 23 Three patients
39 NR NR NR
abnormalities. One of the two patients who had a CT scan had basal ganglia
 31 METRO
calcifications. 22 lactate peaks23
Four showed + generally—
on spectroscopy, —
associated with

an area of high signal intensity. In the 28 cases in the literature that reported
performing
32 an
F MRI, the most
27 common findings
47 were white-matter
— lesions
— (N=10),
+
cerebral or cerebellar atrophy (N=9), evidence of ischemia or an old infarct (N=3),
and basal ganglia calcifications or hyperintensities (N=6). Five of the 28 cases had a
33 METRO 30 47 + — —
normal MRI. Findings in the 7 cases that reported CT results included hypodensities
or evidence of infarction (N=2), basal ganglia hyperintensities or infarction (N=2),
34 METRO 28 34 — — +
and cerebellar atrophy (N=1); 3 had a normal cranial CT scan. SPECT scans were
reported for 9 patients, with 6 showing decreased cerebral blood flow, mainly in the
parieto-occipital
35 F areas. 48 48 — — +


TABLE 4. Investigations of 12 Patients With Mitochondrial Disorders
36 F NR 44 — + +
Presenting With Psychiatric Symptoms
Enlarge table
37 METRO 21 36 — — +

Electrophysiological Investigations
38 F 23 44 — + —
The majority of patients in our series had an EEG, visual EVPs, and auditory EVPs
 4). In two patients with seizure disorder (Patients 8 and 10), the EEG was
(Table 
abnormal, with both showing fluctuating slow activity and focal sharp waves.
39
Auditory F were abnormal
EVPs 19 29
in five patients +
with hearing loss, not—available for
+ the

remaining two patients with hearing loss, and normal in only one. Visual EVPs were
abnormal in six of eight patients, often with significant latencies in the P100 and PDF
N120
40 components
METRO unilaterally
25 or bilaterally.
35 Electrophysiological
— investigations
— Ayuda
+
were not reported in the majority of the cases in the literature.

Muscle
41
Biopsies
F 29 NR + — +

Muscle biopsies were performed on 10 of our 12 patients and were abnormal in

42 F 25 39 — — —
every case (Table 4). For two patients (#2 and #6), this represented the second biopsy,
after an initially normal result. Seven patients (58%) had “ragged red fibers,” a
43 F
pathognomonic 22 mitochondrial27
finding in —
disorders, caused —
by the accumulation+of

abnormal mitochondria under the sarcolemmal membrane. Four patients (40%) had
COX-negative
44 METROfibers. Other
23 abnormalities39seen on muscle
NR biopsy included
NR increased
NR
lipid staining, paracrystalline inclusions within mitochondria, internalized nuclei,
and31type 2METRO
fiber atrophy.22 23
In the 47 cases described + literature, muscle
in the — —
biopsies

were reported in 26, with ragged red fibers seen in 21 (81%) and COX-negative fibers
in 832(31%). Overall,
F our findings
27 on muscle
47 biopsy are consistent
— with
— those reported
+
in the literature.

Correlation
33
Between Clinical
METRO 30
Phenotype
47
and Genotype
+ — —

In our series, the most common diagnosis was MELAS, two with the 3243 mutation
34 METRO 28 34 — — +
and two with the 3271 mutation. Other diagnoses included MERRF 8363, MERRF
8344, CPEO with a 7.5 kb deletion, a 3.3 kb deletion, MNGIE, and two novel
35
mutations. F clear genotype/psychiatric
No 48 48 —
phenotype relationship —
emerged. +
In the
literature, as well, MELAS mutations have, to-date, been the most likely gene
abnormality
36 Ffound in patients
NR presenting44with psychiatric
— symptoms.
+ This may +
change as more mitochondrial and nuclear mutations are identified and genetic
screening allows for greater detection of rare and novel mutations.
37 METRO 21 36 — — +

Diagnostic and Treatment Considerations

38 F 23 44 — + —
A schema for diagnosing mitochondrial disorders in patients with psychiatric illness
ispresented in Figure 1. It is important to include an underlying mitochondrial 
disorder in the differential diagnosis of patients with psychiatric illness in the
39
context of a Fparticular constellation
19 29
of findings +
on presentation and—history. The+
majority of cases in our series, and in the literature, had personal and family
histories of multiple medical symptoms, including muscle weakness, hearing loss, PDF
fatigue,
40 dysphagia,
METRO constipation,
25 Type 2 diabetes
35 mellitus,
— migraine,—
and stroke-like
Ayuda
+
episodes. From a psychiatric perspective, several patients had atypical aspects to
their presentation, and did not conform to strict DSM-IV diagnostic categories. A
41 F 29 NR + — +
maternal pattern of inheritance was present for most patients. Deterioration on
psychotropic medications, which occurred in several of our patients, may be an
42
important F to the diagnosis.
clue 25 39
Several psychotropic —
medications —
impair —

mitochondrial functioning and therefore may worsen symptoms.62 Typical and

atypical
43 antipsychotics
F impair
22 complex I27
of the mitochondrial
— respiratory
— chain;+
selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) and tricyclic antidepressants inhibit
the mitochondrial respiratory chain and oxidative phosphorylation; and valproic
44 METRO 23 39 NR NR NR
acid can cause secondary impairment of mitochondrial functioning through the
 31
induction METRO 22
of carnitine deficiency. 63–66 23
Furthermore, + drugs also
many —have side —

effects that may contribute to or exacerbate medical conditions associated with
62
mitochondrial
32 F disorders.27 For example, 47
many psychotropic
— medications
— lower +the
seizure threshold; tricyclic medications may contribute to cardiac conduction
abnormalities; SSRIs may worsen headaches; medications with anticholinergic
33 METRO 30 47 + — —
properties may compound constipation and cognitive decline; and medications such
as atypical antipsychotics that are associated with a metabolic syndrome may
34 METRO 28 34 — — +
increase the risk of diabetes mellitus. Therefore, making the diagnosis has
particularly important treatment implications for patients with psychiatric illness.
35 F 48 48 — — +

36 F
FIGURE 1. NR Mitochondrial
Diagnosing 44 Disorders in
—Patients With
+ +

Psychiatric Illness
37 METRO 21 36 — — +

Several findings can be supportive of the diagnosis of a mitochondrial disorder.

38
Extensive F
supratentorial23 44
white-matter lesions —
and atrophy +
out of keeping —
with age
were the most common findings on neuroimaging. Lactate level, measured using
 
magnetic resonance spectroscopy (MRS), was also helpful in making the diagnosis in
several
39 cases.
F All patients
19in our series, and
29 the majority
+ of cases in —
the literature,
+
had abnormal muscle biopsies suggestive of a mitochondrial cytopathy. Multiple
biopsies may be necessary in some cases because of heteroplasmy, whereby one
area of the muscle has a high load of mitochondrial mutations, but another has only
PDF
40 METRO 25 35 — — Ayuda
+
healthy mitochondria.6,67 An elevated serum lactate level may suggest the disorder,
although this, again, may only be evident on repeat testing.
41 F 29 NR + — +
In our series, seven Patients 1, 3, 5, 6, 9, 10, 12 initially presented to the
neuropsychiatry service and five Patients 2, 4, 7, 8, 11 initially presented to the
42 F 25 39 — — —
neurometabolic and neuromuscular clinic at McMaster University. Given that
patients may present to family physicians, psychiatrists, neurologists, and
43 F
neurometabolic 22
or neuromuscular 27
specialists, —
it is important that all—physicians+be
aware of the psychiatric presentation of mitochondrial disorders. In our experience,
it is44often METRO
the pattern of medical,
23 neurological,
39 and psychiatric
NR features
NR in both NR
personal and family history that suggests a mitochondrial disorder, which reinforces
the31 METRO of taking22
importance 23 Once the diagnosis
a thorough history. + —
is considered, —

referral to a neurometabolic or neuromuscular specialist is useful because genetic
testing
32 requires
F sophisticated
27 knowledge47of mitochondrial
— genetics,—
and often +
multiple tests are required before a definitive diagnosis is reached.68

Course
33
ofMETRO
Illness 30 47 + — —

The patients in our series were followed over a median time of 10 years. From a
34 METRO 28 34 — — +
psychiatric, cognitive, and neurological perspective, the majority (58%) remained
stable on minimal or no psychotropic medications. This may be attributable in part
35 use ofFmitochondrial
to our 48 supplements,48including coenzyme
— —
Q10, creatine +

monohydrate, alpha lipoic acid, vitamin E, vitamin C, and riboflavin. Another factor
may
36be the reduction
F or NR
discontinuation 44
of psychotropic
— drugs, some
+ of which can
+
exacerbate the underlying mitochondrial dysfunction. Although the course of illness
was not captured in many cases in the literature, eight studies reported an
37 METRO 21 36 — — +
improvement of psychiatric symptoms with coenzyme Q10 supplementation (dose
range: 60 mg to 150 mg/day),18,20,21,25,29,32,37,45 and three with the antioxidant
38 F
22,32,45 23 44 — + —
idebenone.


Limitations


39
Because ourFseries was retrospective,
19 we29 +
must rely on information —
gathered +
at the
time of the assessments. Fortunately, our patients routinely underwent extensive
examination and investigation and were followed closely, so that relevant clinical PDF
and40diagnostic
METROinformation
25 has been available
35 for the majority
— of cases.
— PatientsAyuda
+
seen by our service were not consecutively evaluated for a mitochondrial disorder,
and therefore the diagnosis may have been missed in some cases; as a result of
41 F 29 NR + — +
which, the sample may not be representative. Also, reliable conclusions about
treatment cannot be drawn from case series because patients were not randomized
42
or blinded. F
Our review of25the cases reported
39 in the literature
— —
was performed — a
using
comprehensive search strategy and is the most complete review of the psychiatric
presentation
43 F of mitochondrial
22 disorders 27
to-date. However,
— case reports
— are subject
+
to reporting bias and therefore may not be entirely representative. Despite these
limitations, case reports and case series remain one of the most useful methods for
44 METRO 23 39 NR NR NR
describing clinical phenomena and increasing awareness about the constellation of
 31
clinical METRO that should
features 22 raise suspicion
23 of a particular
+ disorder.—Also, the —

information in this case series and review can be used to shape future studies on the
psychiatric
32 manifestations
F 27 of mitochondrial
47 disorders. — — +

To our knowledge, this is the first case series of unrelated patients with
33 METROdisorders 30
mitochondrial presenting with47 +
psychiatric symptoms. Our—series, in —

combination with cases described in the literature, provides valuable information

about
34 the METRO
clinical patterns
28 that should prompt
34 consideration
— of these
— disorders in
+
patients presenting with psychiatric illness. The diagnosis of a mitochondrial
disorder has important treatment implications for patients with psychiatric illness
35 F 48 48 — — +
because many psychotropic medications inhibit mitochondrial functioning, and
mitochondrial supplements may improve symptoms. Therefore, it is important that
36 F NR 44 — + +
physicians be familiar with the psychiatric presentation of mitochondrial disorders
and maintain a high index of suspicion for the diagnosis.
37 METRO 21 36 — — +

From the Dept. of Psychiatry & Behavioural Neurosciences, Dept. of Pediatrics, Dept.
38 F
of Medicine (Neurology),23McMaster University,
44 —
Hamilton, +
Ontario, Canada. —


Send correspondence to Rebecca Anglin, M.D., St. Joseph’s Healthcare, Hamilton,

Ontario; e-mail: rebecca.anglin@gmail.com
39 F 19 29 + — +

Dr. Anglin is supported by an Ontario Mental Health Foundation Research Training

Fellowship. Dr. Mark Tarnopolsky has served on the advisory board of PDF
Transgenomics.
40 METRO The remainder
25 of the authors
35 do not have
— any potential
— conflicts
+ of
Ayuda
interest pertaining to this manuscript.

41
Funding for Fthis project was
29 provided byNR +
Physicians Services —
Incorporated +
(Grant
R06-24).
42 F 25 39 — — —
Supplementary Material

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