GENETICA II

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UNIVERSIDAD PARTICULAR DE
CHICLAYO
FACULTAD DE MEDICINA
ESCUELA PROFESIONAL DE MEDICINA HUMANA
DEPARTAMENTO ACADMICO DE CIENCIAS BSICAS
ASIGNATURA: GENETICA II
SEMINARIO
TEMA: ENFERMEDADES MITOCONDRIALES
INTEGRANTES :
Muoz Snchez Tashi (20131110)
Peralta Fras Jorge Luis (20131037)
Rodas Asenjo Milagros (20131072)
Snchez Alberca Diana (20132045)
Taboada Lozano Fernando (20131107)

DOCENTES:
Dr. Guzmn Vigo Csar
Dr. Guzmn Tello Marco Antonio
CICLO:
IV CICLO

FECHA DE PRESENTACIN:
GENETICA II

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Lunes 25 de Agosto del 2014

INTRODUCCION

El ADN est presente dentro del ncleo de cada clula de nuestro cuerpo. Pero es el ADN de las
mitocondrias de la clula el que ha sido usado ms comnmente para construir rboles
evolutivos. Las mitocondrias tienen su propio genoma de alrededor de 16,500 bases, el cual
existe fuera del ncleo de las clulas. Cada genoma contiene 13 genes que codifican protenas,
22 tARN y 2 rARN.
Grandes cantidades de mitocondrias estn presentes en cada clula, lo cual requiere un menor
nmero de muestras. Tienen una tasa de substitucin (mutaciones donde un nucletido es
reemplazado por otro) ms alta que el ADN nuclear, lo cual hace ms fcil la resolucin de
diferencias entre individuos cercanamente emparentados. Ellas se heredan solo de la madre, lo
cual permite trazar lneas genticas directas. Ellas no se recombinan. El proceso de
recombinacin en el ADN nuclear (con la excepcin del cromosoma Y) mezcla secciones de ADN
de la madre y del padre, creando as una historia gentica mezclada e ilegible.
Los caracteres moleculares bsicos y peculiares del sistema gentico mitocondrial se
descubrieron al inicio de los aos ochenta, en 1988 se encontraron las primeras mutaciones
asociadas a enfermedades. Desde entonces, el nmero de mutaciones en el mtDNA y de
enfermedades asociadas ha crecido de modo espectacular y ha generado lo que hoy se podra
llamar como una medicina mitocondrial. Se designa con el nombre de enfermedades
mitocondriales a un grupo de trastornos cuya caracterstica comn es un defecto en la
produccin de ATP. Sin embargo, frecuentemente este trmino se aplica a trastornos producidos
por daos en el sistema Oxphos, debido a que durante muchos aos slo se haban encontrado
mutaciones en el mtDNA relacionados con los mismos.
Hoy en da, se han comenzado a identificar genes nucleares codificantes de protenas de los
complejos del sistema Oxphos o responsables de su ensamblaje. En este trabajo nos limitaremos
a describir las enfermedades debidas a daos en el sistema gentico mitocondrial por ser las ms
conocidas y por presentar un modo de herencia muy particular.


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Resumen
Las enfermedades mitocondriales son un grupo de trastornos que estn producidos por un fallo en
el sistema de fosforilacin oxidativa, la ruta final del metabolismo energtico mitocondrial, con la
consiguiente deficiencia en la biosntesis del trifosfato de adenosina (ATP). Parte de los
polipptidos que componen este sistema estn codificados en el cido desoxirribonucleico (DNA)
mitocondrial y, en los ltimos aos, se han descrito mutaciones que se han asociado con
sndromes clnicos bien definidos. Las caractersticas genticas del DNA mitocondrial, herencia
materna, poliplasmia y segregacin mittica, confieren a estas enfermedades propiedades muy
particulares. Las manifestaciones clnicas de estas enfermedades son muy heterogneas y afectan a
distintos rganos y tejidos por lo que su correcto diagnstico implica la obtencin de datos
clnicos, morfolgicos, bioqumicos y genticos.
Las mitocondrias son organelos subcelulares que se encuentran en el citoplasma de las clulas
eucariotas, cuya funcin principal es la produccin de la energa celular en forma de trifosfato de
adenosina (ATP, por sus siglas en ingls). Una de las particularidades de estos organelos es la de
poseer un sistema gentico propio con toda la maquinaria necesaria para su expresin, es decir,
para replicar, transcribir y traducir la informacin gentica que contiene. El cido
desoxirribonucleico mitocondrial (mtDNA) humano es una molcula circular compuesta por 16
569 pares de bases que contiene informacin para 37 genes: dos cidos ribonucleicos ribosmicos
(rRNA), componentes de los ribosomas especficos mitocondriales, 22 de transferencia (tRNA),
que son capaces de leer todo el cdigo gentico, y 13 polipptidos que forman parte de cuatro de
los cinco complejos multienzimticos del sistema de fosforilacin oxidativa (sistema Oxphos),
etapa terminal de la ruta de produccin de ATP. Estos pptidos corresponden a siete subunidades
(ND1, 2, 3, 4, 4L, 5, 6) del dinucletido de nicotinamida y adenina reducido (NADH): ubiquinona
xido-reductasa (complejo I); una subunidad (cyt b) de la ubiquinol: citocromo c xido-reductasa
(complejo III); tres subunidades (CO I, II, III) de la citocromo c oxidasa (complejo IV), y dos
subunidades de la ATP sintetasa (complejo V). El resto de los polipptidos componentes de estos
complejos, as como el complejo II completo, estn codificados en el DNA nuclear. La biognesis
de este sistema constituye un caso nico en la clula ya que para su formacin se requiere la
expresin coordinada de los dos sistemas genticos.
Los caracteres moleculares bsicos y peculiares del sistema gentico mitocondrial se descubrieron
al inicio de los aos ochenta, y en 1988 se encontraron las primeras mutaciones asociadas a
enfermedades. Desde entonces, el nmero de mutaciones en el mtDNA y de enfermedades
asociadas ha crecido de modo espectacular y ha generado lo que hoy se podra llamar como una
"medicina mitocondrial".
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Se designa con el nombre de enfermedades mitocondriales a un grupo de trastornos cuya
caracterstica comn es un defecto en la produccin de ATP.



OBJETIVOS

Identificar las causas de las enfermedades de herencia mitocondrial.
Reconocer que sucesos se dan al contraer las enfermedades de herencia mitocondrial.
Conocer algunas de las enfermedades de herencia mitocondrial.
















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LAS MITOCONDRIAS

Antes de definir que son enfermedades
mitocondriales debemos saber qu es la
mitocondria. Entonces diremos que las
mitocondrias son orgnulos
citoplasmticos encargados de producir
energa en forma de ATP, mediante un
sistema denominado OXPHOS y
localizado en su membrana interna;
aunque tambin tienen otras funciones en la fisiopatologa celular, tales como: regulacin
intracelular de Ca2+, termognesis y control de la apoptosis. Son los principales generadores de
especies reactivas del oxgeno en la clula y pueden provocar la muerte celular por necrosis en
condiciones de estrs oxidativo.
Estos orgnulos tienen reproduccin intracelular independiente y contienen su propio genoma, lo
cual coadyuva a la complejidad de sus alteraciones, causadas por mutaciones en los genes
nucleares o mitocondriales.




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EL GENOMA MITOCONDRIAL (ADN Mitocondrial):
El ADN mitocondrial, que se halla empaquetado en una molcula circular de 16 569 pares de
bases, ha sido completamente secuenciado y se conoce que contiene informacin para 37
genes: 2 tipos de cido ribonucleico ribosomal (ARNr), 22 ARN de transferencia (ARNt) y 13
polipptidos que son subunidades de enzimas de los complejos de la fosforilacin oxidativa (7
subunidades del complejo I, 1 del complejo III, 3 del complejo IV y 2 del complejo V). El complejo
II es codificado completamente por el ADN nuclear.
La fosforilacin oxidativa: proceso mediante el cual se
obtiene energa ATP en la clula a travs del sistema
generador OXPHOS, que est compuesto por 5
complejos enzimticos proteinlipdicos:
I. NADH ubiquinonaoxidorreductosa
II. Succinato ubiquinonaoxirreductosa
III. Ubiquinona citocromo C oxirreductosa
IV. Citocromo C oxidasa
V. ATP sintetasa


CARACTERSTICAS ESPECFICOS DE LA GENTICA
MITOCONDRIAL:
Las mitocondrias tambin nos ayudan a entender
la evolucin del hombre. Como ya deberamos
saber, se trata de orgnulos que aparecen en el
citoplasma de todas las clulas eucariotas, es
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decir, de aquellas que poseen una membrana nuclear rodeando al material gentico.
Cada clula contiene entre unas 1 000 y 10 000 copias de mtDNA dependiendo del tejido,
pasando por unos cuantos cientos en los espermatozoides y hasta unas 100 000 en el oocito.
Cada mitocondria contiene entre 2 y 10 molculas.
La funcin de las mitocondrias es, fundamentalmente, el metabolismo respiratorio: en ellas la
glucosa, y otros sustratos orgnicos, como otros azcares y cidos grasos, se oxidan totalmente
para la obtencin de energa qumica en forma de adenosn- trifosfato (ATP), la molcula
energtica universal (da igual de qu organismo estemos hablando: siempre transformar algn
compuesto orgnico para transferir la energa inherente de sus enlaces qumicos al ATP)
El tipo de herencia del sistema gentico mitocondrial, su localizacin en un organelo
citoplasmtico, la disposicin contnua de los genes sin nucletidos intermedios ni intrones y la
poliplasmia (alto nmero de copias en cada clula) proporcionan caracteres genticos que los
diferencian claramente de los del DNA nuclear. Cada clula contiene entre unas 1 000 y 10 000
copias de mtDNA dependiendo del tejido, pasando por unos cuantos cientos en los
espermatozoides y hasta unas 100 000 en el oocito. Cada mitocondria contiene entre 2 y 10
molculas.
Herencia materna: El mtDNA se hereda por va materna con un patrn vertical no
mendeliano. La madre trasmite su genoma mitocondrial a todos sus hijos, pero solamente
las hijas lo pasarn a todos los miembros de la siguiente generacin y as sucesivamente.
Esto se debe al elevado nmero de molculas de mtDNA que existe en los vulos (entre
100 000 y 200 000 copias) en comparacin con unos pocos cientos que hay en los
espermatozoides. Adems, las mitocondrias que puedan entrar en el vulo fecundado se
eliminan por un proceso activo.
Segregacin mittica. El fenotipo de una lnea celular puede variar durante la divisin
celular debido a que las mitocondrias se distribuyen al azar entre las clulas hijas por lo
que si en una clula coexisten dos poblaciones de mtDNA, una normal y otra mutada
(heteroplasmia), a lo largo de las divisiones se podrn originar tres genotipos diferentes:
homoplsmico para el DNA mitocondrial normal, homoplsmico para el DNA mutado y
heteroplsmico. Por tanto, el fenotipo de una clula con heteroplasmia depender del
porcentaje de DNA mutado que contenga.

Si el nmero de molculas de mtDNA daado es relativamente bajo se produce una
complementacin con las molculas de DNA normal y no se manifestar el defecto
gentico. Cuando el DNA mutado sobrepasa un umbral determinado se manifestar un
fenotipo patognico (efecto umbral), es decir, si la produccin de ATP llega a estar por
debajo de los mnimos necesarios para el funcionamiento de los tejidos, debido a la
produccin defectuosa de protenas codificadas en el mtDNA, se produce la aparicin de la
enfermedad. El nmero de molculas de DNA es diferente en cada rgano y tejido segn la
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cantidad de energa requerida para su funcionamiento. Por ello, los tejidos que
preferentemente se afectan son la visin, el sistema nervioso central, msculo esqueltico,
corazn, islotes pancreticos, rin e hgado.
Alta velocidad de mutacin: El mtDNA presenta una tasa de mutacin espontnea 10
veces superior a la del DNA nuclear. Este fenmeno puede estar causado porque en la
mitocondria se producen continuamente radicales de oxgeno, como consecuencia de la
oxidacin final de los compuestos carbonados, que pueden daar a un DNA que no est
protegido por protenas. Debido a este hecho, la variacin de secuencias entre individuos
de una misma especie es muy grande, hasta unos 70 nucletidos,

y en un mismo individuo
se estar generando, a lo largo de la vida, una pequea heterogeneidad en el mtDNA.
De este modo, se ha llegado a proponer que la disminucin en la capacidad respiratoria de
los tejidos que tiene lugar en el envejecimiento pueda ser debida a una acumulacin de este
dao mitocondrial.

ENFERMEDADES GENTICAS DEL DNA MITOCONDRIAL
Las enfermedades mitocondriales son el resultado del fracaso en el funcionamiento de las
mitocondrias, a su vez, partes constitutivas de las clulas del organismo, cuya funcin es la de
generar la energa necesaria para mantener la vida y para el desarrollo y correcta funcin de los
rganos y sistemas. Cuando fallan, se genera cada vez menos energa en el interior de la clula,
produciendo lesin o muerte celular. Si este proceso se repite en todo el cuerpo, los sistemas
completos comienzan a fallar y la vida de la persona que lo sufre est en grave riesgo. Esta
enfermedad afecta principalmente a los nios, pero los brotes en adultos se estn volviendo
cada da ms frecuente. Las enfermedades de las mitocondrias parecen ocasionar el mayor dao
a las clulas del cerebro corazn, hgado, msculo, rin, y a los sistemas endocrinos y
respiratorios.
CARACTERSTICAS DE LA ENFERMEDAD MITOCONDRIAL
Espordicas, de herencia
materna o de herencia
mendeliana.
Afectacin especfica o
multisistmica .
Variabilidad fenotpica en
miembros de una misma familia.
Aparicin de los sntomas a
cualquier edad.
Evolucin progresiva de la
sintomatologa.
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Relacin desconocida entre genotipo y fenotipo.

Las enfermedades originadas por daos en el genoma mitocondrial tienen en comn el estar
producidas por una deficiencia en la biosntesis de ATP, ya que toda la informacin que contiene
este DNA est dirigida a la sntesis de protenas componentes del sistema Oxphos. Las
manifestaciones de estas enfermedades son muy variadas y pueden afectar a todos los rganos y
tejidos, ya que la sntesis de ATP se produce en todos ellos y a cualquier edad.
Estas pueden presentar una serie de aspectos clnicos, morfolgicos y bioqumicos muy concretos
que dan lugar a sndromes bien caracterizados pero, en la mayor parte de los casos, principalmente
en edad peditrica, los sntomas son muy poco informativos y es slo la presencia de
anormalidades neurolgicas, a veces acompaadas de aumento de cido lctico y de otros
sntomas clnicos secundarios que afectan a diversos rganos, lo que da alguna orientacin en el
diagnstico de una enfermedad mitocondrial.
Entre las manifestaciones clnicas ms comunes se encuentran una o varias de las siguientes:
desrdenes motores, accidentes cerebrovasculares, convulsiones, demencia, intolerancia al
ejercicio, ptosis, oftalmoplejia, retinopata pigmentaria, atrofia ptica, ceguera, sordera,
cardiomiopata, disfunciones hepticas y pancreticas, diabetes, defectos de crecimiento, anemia
sideroblstica, pseudo obstruccin intestinal, nefropatas, acidosis metablica y otras ms
secundarias.
La presencia de uno o ms de estos sntomas requiere a continuacin de un estudio morfolgico,
histoqumico y bioqumico para asegurar la naturaleza de estas enfermedades. As, con mucha
frecuencia se encuentran: fibras rojo-rasgadas (acumulacin de mitocondrias anormales en tamao
y nmero) en biopsias musculares teidas con tricromo de Gomori y fibras no reactivas a la
tincin histoqumica de la citocromo c oxidasa; defectos en uno o varios complejos de la cadena
respiratoria; y desarreglos metablicos con elevacin de lactato, piruvato o una aminoaciduria
generalizada causados por una disfuncin de la cadena respiratoria que conlleva un aumento de
equivalentes reductores en la mitocondria y citoplasma, y una alteracin del funcionamiento del
ciclo de Krebs debido al exceso de NADH, lo que provoca una acumulacin de piruvato y su
posterior conversin a lactato que difunde a la sangre.
Sin embargo, la ausencia de algunos de estos caracteres no debe descartar la posibilidad de
enfermedad mitocondrial, especialmente en pacientes en edad peditrica. Adems, los estudios
familiares pueden ser decisivos si se comprueba la existencia de herencia materna de la
enfermedad. El estudio gentico del paciente y familiares relacionados por va materna pueden
asegurar finalmente que nos encontramos ante este tipo de trastornos.
De hecho, hoy en da, el desarrollo y rapidez de las tcnicas de gentica molecular permiten, en
ocasiones, una confirmacin de la enfemedad antes de haber realizado muchas de las pruebas
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anteriormente citadas. La complejidad del diagnstico de estas enfermedades hace preciso que los
pacientes tengan que acudir a centros muy especializados donde se pueda llevar a cabo
evaluaciones clnicas, metablicas, patolgicas, bioqumicas y genticas, y a que en su diagnstico
estn implicados especialistas de muy diverso origen.
Desde que en 1988 se describieran las primeras enfermedades causadas por daos en el
mtDNA, se han encontrado ms de 150 mutaciones (ms 100 deleciones y unas 50 mutaciones
puntuales) asociadas a enfermedades humanas. El inters por su estudio ha crecido enormemente
debido al gran aumento de pacientes diagnosticados con estos trastornos y a que se presentan
desde en recin nacidos hasta en adultos de todas las edades.
Adems, muchas de estas mutaciones se trasmiten por lnea materna, como se ha indicado
anteriormente, lo que hace que el diagnstico en un individuo pueda tener implicaciones en
muchas generaciones de una familia.
A pesar de la importancia que las enfermedades mitocondriales tienen ltimamente y de ser
responsables de una considerable morbilidad, hasta ahora no se han realizado estudios exhaustivos
sobre su prevalencia en la poblacin general. Las razones son mltiples:

complejidad de las
manifestaciones clnicas, necesidad de biopsias musculares para su diagnstico (no siempre se
pueden detectar las mutaciones en muestras de sangre); necesidad de secuenciar todo el genoma
mitocondrial para poder localizar mutaciones no detectadas hasta ahora, problemas ticos para
realizar anlisis genticos presintomticos en nios, diagnstico errneo de muchos pacientes al
no ser atendidos en centros especializados, etctera.
Se ha mostrado que los defectos en el mtDNA son la causa de enfermedad en 6.57 de cada 100
000 individuos de la poblacin adulta trabajadora y que 7.59 por cada 100 000 adultos y nios no
afectados corren el riesgo de desarrollar una de estas enfermedades. En total, 12.48 por 100 000
individuos (1 de cada 8 000) tienen o presentan un riesgo de padecer una enfermedad causada por
daos en el mtDNA. Estos datos representan un mnimo de prevalencia porque, muy
probablemente, el nmero de pacientes que han quedado sin diagnosticar es elevado por haber
sido atendidos por mdicos de asistencia primaria, y no en clnicas neurolgicas, y que hayan
podido pasar desapercibidos por presentar solamente algunos de los sntomas acompaantes de
estas enfermedades como diabetes o ptosis.
La heterogeneidad de las manifestaciones clnicas, morfolgicas y bioqumicas de las
enfermedades del mtDNA, hace que su clasificacin se base muy frecuentemente en las
caractersticas genticas de las mutaciones, a pesar de que, en algunos casos, una misma mutacin
pueda dar lugar a fenotipos clnicos muy diversos. As, las enfermedades del mtDNA se pueden
dividir en tres grandes grupos segn estn asociadas a mutaciones puntuales, a reorganizaciones o
a disminucin de nmero de copias del mtDNA. En la severidad de la manifestacin de la
enfermedad intervienen varios factores: la naturaleza de la mutacin, el grado de heteroplasmia,
los requerimientos energticos del tejido y la capacidad del tejido para compensar el dao celular.
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ORGANOS AFECTADOS POR LAS PATOLOGAS
MITOCONDRIALES

rganos Afectacin
Cerebro Retraso en el desarrollo, retardo mental, demencia, convulsiones, desrdenes neuro-
psiquitricos, parlisis cerebral atpica, migraas, infartos.
Nervios Debilidad, dolor nueroptico, ausencia de reflejos, problemas gastrointestinales
(reflujo gastroesofgeo, vaciado gstrico retrasado, constipacin, pseudo
obstruccin), desmayos, ausencia o exceso de sudor relacionados con problemas de
regulacin de la temperatura.
Msculos Debilidad, hipotona, calambres, dolor muscular.
Riones Desgasta proximal renal tubular que provoca prdida de protenas, magnesio,
fsforo, calcio y otros electrolitos.
Corazn Defectos en los conductos cardiacos (bloqueos del corazn), cardiomiopata.
Hgado Hipoglucemia (niveles de azcar bajos en la sangre), falla del hgado.
Ojos Prdida de visin y ceguera.
Odos Prdida auditiva y sordera.
Pncreas Diabetes y falla pancretica exocrina (incapacidad para generar enzimas digestivas).
Sistmico Incapacidad para subir de peso, corta estatura, fatiga, problemas respiratorios
incluyendo sofocamientos intermitentes.





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Enfermedades asociadas a mutaciones puntuales en el mtDNA

Dado el alto ndice de mutacin del mtDNA, como se ha indicado anteriormente, es
posible encontrar un gran nmero de mutaciones puntuales. Sin embargo, la mayora son
mutaciones silenciosas que no causan ningn tipo de defecto. Las mutaciones patolgicas
se pueden encontrar tanto en los genes de tRNA, de rRNA, como en los codificantes de
protenas, y responden siempre a un tipo de herencia materna.

Neuropata ptica hereditaria de Leber. La neuropata ptica hereditaria de Leber
(LHON) se caracteriza por la prdida bilateral de la visin central, originada por atrofia del
nervio ptico. Aparece en la segunda o tercera dcada de la vida y afecta a ms hombres
que a mujeres. Aunque normalmente slo la visin est afectada, hay casos en los que
tambin aparecen trastornos en la conduccin cardiaca, neuropata perifrica y ataxia
cerebelar.

Esta fue la primera enfermedad humana de herencia materna que se asoci a una mutacin
en el mtDNA. Despus se lleg a asociar hasta con 16 mutaciones puntuales, localizadas
todas ellas en genes codificantes de protenas, y que se clasificaron en primarias,
secundarias o intermedias segn su relacin con la aparicin de la enfermedad. Sin
embargo, ltimamente slo tres, G3 460A, G11 778A y T14 484C, estn consideradas
como primarias o patognicas verdaderas, siendo la G11 778A la responsable en 50% de
los casos y la que provoca la forma ms severa de la enfermedad.

Las tres se encuentran en genes que codifican algn polipptido del complejo I del sistema
Oxphos. La deteccin de estas mutaciones se suele hacer en clulas sanguneas donde se
encuentran tanto en forma homo como heteroplsmica. El resto de las mutaciones se
consideran como secundarias, suelen acompaar a las anteriores en forma homoplsmica y
se desconoce su relacin directa con la enfermedad. Entre estas ltimas vale la pena
mencionar que la mutacin G15257A, considerada como intermedia por algunos autores,
se ha encontrado en varias familias analizadas en nuestro laboratorio por lo que pensamos
que puede contribuir de forma decisiva a la aparicin de la enfermedad.

La prevalencia de la enfermedad en hombres ha sugerido la influencia de un gen nuclear, y
aunque se ha descrito un ligamiento de la enfermedad con el locus (DXS7) situado en el
cromosoma X en familias finlandesas, no se ha podido confirmar en familias de otro
origen.



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Neuropata ptica
hereditaria de Leber.










Sndrome de neuropata, ataxia y retinopata pigmentaria: Este sndrome est
caracterizado por debilidad muscular neurognica, ataxia y retinitis pigmentosa. Suele ir
acompaado de demencia, convulsiones y neuropata sensorial axonal, presenta una
herencia materna y se ha asociado a una mutacin puntual, T8993G, en el gen de la
subunidad 6 de la ATPasa. La mutacin aparece normalmente en forma heteroplsmica y
en todos los tejidos estudiados: leucocitos, fibroblastos, msculo, rin y cerebro. Existe
una alta correlacin entre la proporcin del DNA mutado y la severidad de la enfermedad.



NARP:Sndrome de neuropata,
ataxia y retinopata pigmentaria



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Sndrome de Leigh de herencia materna: El sndrome de Leigh de herencia materna
(MILS)es una enfermedad muy heterognea que se puede presentar asociada a diferentes
tipos de herencia, autosmica recesiva, ligada al cromosoma X o materna (mitocondrial)
segn el gen que est daado. Es una enfermedad devastadora que se caracteriza por
trastornos degenerativos multisistmicos que aparecen en el primer ao de vida,
disfunciones del tallo cerebral y de los ganglios basales, desmielinizacin, regresin
psicomotora, retraso en el desarrollo, ataxia, convulsiones, neuropata perifrica. El
diagnstico se confirma por la presencia de lesiones necrticas cerebrales focales en el
tlamo, tallo cerebral y ncleo dentado. La forma de la enfermedad, que se hereda por va
materna, est producida por la mutacin en el gen de la subunidad 6 de la ATPasa,
T8993G, la misma que produce el sndrome de neuropata, ataxia y retinopata
pigmentaria, pero con un porcentaje de la mutacin superior a 90%.


















Sndrome de epilepsia mioclnica con fibras rojo-rasgadas (MERRF): Este sndrome de
herencia materna, est caracterizado por epilepsia mioclnica, convulsiones generalizadas
y miopata con presencia de fibras rojorasgadas. Otros sntomas clnicos que pueden
acompaar a los anteriores son demencia, sordera, neuropata, atrofia ptica, fallo
respiratorio y cardiomiopata. Aparece tanto en la infancia como en edad adulta y es de
curso progresivo. Est asociado a la presencia de mutaciones en el gen del mtDNA para el
tRNA
Lys
. En la mayora de los casos (80%-90%) se debe a una mutacin A8344G, pero
tambin se han encontrado otras minoritarias como T8356C, todas en forma
heteroplsmica. El porcentaje de heteroplasmia necesario para la afectacin vara entre
individuos jvenes (95%) e individuos por encima de los 60-70 aos (60%) del DNA
mutado.

La presencia de estas mutaciones en tRNA daa la sntesis de protenas.
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Sndrome de encefalomiopata mitocondrial con acidosis lctica y episodios de
accidentes cerebro-vasculares (MELAS): Se trata de una encefalomiopata mitocondrial,
de herencia materna, caracterizada por accidentes cerebrovasculares producidos a edad
temprana que provocan una disfuncin cerebral subaguda y cambios en la estructura
cerebral, y por acidosis lctica. Estos caracteres suelen ir acompaados de convulsiones
generalizadas, dolor de cabeza, sordera, demencia y, a veces, presenta fibras rojo-rasgadas.


Esta enfermedad ha sido asociada fundamentalmente con mutaciones en el gen del
tRNA
Leu(UUR)
del mtDNA. La mayor parte de los casos (80%) est asociada a la mutacin
A3.243G, pero tambin se han encontrado otras con menor incidencia y alguna en genes
codificantes de protenas, todas en forma heteroplsmica. Al igual que en la epilepsia
mioclnica, las mutaciones en el tRNA daan la sntesis de protenas mitocondriales.





Fibras rojo-rasgadas
(RRF)








Diabetes de herencia materna con sordera: Adems de los dos tipos clsicos de diabetes
dependiente y no dependiente de insulina (tipo 1 y 2, respectivamente), se ha descrito
recientemente un nuevo tipo de diabetes asociada a sordera, que no encuadra dentro de la
clasificacin de la Organizacin Mundial de la Salud. Esta diabetes, de herencia materna,
est producida por la mutacin A3.243G en el gen del tRNA
Leu(UUR)
, la misma descrita
para el sndrome de (MELAS).

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La frecuencia de diabetes y sordera es aproximadamente de un 1.5% de la poblacin
diabtica total. Por otra parte, la diabetes es una de las enfermedades que se han descrito
asociadas a otros sndromes mitocondriales como la encefalomiopata mitocondrial,
oftalmoplejia progresiva externa crnica, Kearns-Sayre, Pearson y diabetes inspida,
diabetes mellitus, atrofia ptica y sordera (DIDMOAD).

Otras enfermedades del mtDNA asociadas a mutaciones puntuales

Adems de las enfermedades descritas anteriormente, hay otras muchas que se han
asociado a otras mutaciones puntuales. Entre ellas, se pueden citar las cardiomiopatas de
herencia materna relacionadas fundamentalmente con mutaciones en el tRNA
Ile
: la sordera
inducida por aminoglicsidos que est producida por una mutacin en el rRNA 12S
(A1555G), y otros tipos de sordera sindrmica o no sindrmica de herencia materna;
LHON y distona; miopatas de herencia materna unidas a mutaciones en tRNA
Leu
,
tRNA
Pro
, tRNA
Asn
, tRNA
Tyr
; oftalmoplejia progresiva externa crnica; anemia
sideroblstica; deficiencia fatal de la cadena respiratoria infantil; lipomatosis si mtrica
mltiple asociada a la mutacin A8.344G del gen del tRNA
Lys
(descrita en nuestro
laboratorio) y, recientemente, se ha relacionado la intolerancia al ejercicio, como entidad
propia, a mutaciones puntuales en el gen del citocromo b.

As, se han descrito mutaciones en este gen que crean un codn de terminacin, que
cambian un aminocido o, incluso, una delecin de 24 pares de bases. Asimismo, cabe
mencionar que alguna de las mutaciones, como la A3.243G, puede estar relacionada con
muy diversos fenotipos clnicos como sindromes de encefalopata mitocondrial con
acidosis lctica y episodios de accidentes cerebrovasculares de epilepsia mioclnica con
fibras rojo-rasgadas y solapados, cardiomiopatas, CPEO, etctera. Actualmente, se estudia
la posible implicacin del mtDNA en enfermedades neurodegenerativas como Parkinson y
Alzheimer.








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CONCLUSIONES

Concluimos que:
Una de las causas de las enfermedades de herencia mitocondrial es: Una mutacin puntual
en el ADN mitocondrial ser heredada de forma materna y defectos en el ADN nuclear,
aun afectando stos a la mitocondria, sern transmitidos por la clsica
herencia Mendeliana.

Las enfermedades de herencia mitocondrial pueden darse por: herencia materna,
Segregacin mittica, Alta velocidad de mutacin


Reconocimos algunas de las enfermedades de herencia mitocondrial como: Neuropata
ptica hereditaria de Leber, Sndrome de Leigh, Diabetes de herencia materna con
sordera,etc.













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REFEREN CIAS BIBLIOGRAFICAS

Alberto Juan Solari, Gentica Humana. Fundamentos y Aplicaciones en Medicina. Edicin
3era. Buenos Aires. Editorial Mdica Panamericana. 2004. Pgs.299-302.

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