Enfermedades Mendelianas o Unigénicas

Patrones Clasicos y no Clasicos de Herencia

Dr. José A. Escalona Viña

Prof. Asociado
Nefrológo Clínico

Ciudad Bolivar, Marzo 2018

Las enfermedades MONOGÈNICAS de deben a
mutaciones en un solo gen y se segregan en la
familia siguiendo las leyes de Mendel, en
proporciones fijas según el tipo de unión, por lo
que también se denominan MENDELIANAS

Hasta el momento se han descrito mas de 8.000

fenotipos monogènicos según la obra clásica
de Victor McKusick “Herencia Mendeliana en el
Hombre”, hoy OMIM ya que es ON LINE
 GENEALOGÍA

La unidad de estudio en Genética Clínica es la familia y para

determinar el modo de transmisión de un carácter debemos realizar
el árbol genealógico, que no es mas que la representación
esquemática de la familia utilizando la simbología estándar
 GENEALOGÍA

Cada generación se identifica con un número

romano y los miembros de cada una de ellas en
orden decreciente de edad con números arábigos
 CLASIFICACIÓN DEL MODO DE TRANSMISIÓN O PATRONES DE
HERENCIA CLÁSICOS DE LOS CARACTERES MONOGÉNICOS

Según la localización en los Según el efecto fenotípico

cromosomas del gen mutado

AUTOSÓMICO DOMINANTE
RECESIVO

LIGADA AL CROMOSOMA X DOMINANTE

RECESIVO
 PATRÓN DE HERENCIA AUTOSÓMICO DOMINANTE
ACONDROPLASIA

Proteína FGRG3

La acondroplasia afecta a 1 de cada 10.000 nacidos vivos y es

debida a una mutación puntual del gen R3FCF que codifica para
la proteína receptora 3 del factor de crecimiento fibroblástico
 PATRÓN DE HERENCIA AUTOSÓMICO DOMINANTE

El riesgo de recurrencia será de un 50% en cada embarazo

PATRÓN DE HERENCIA AUTOSÓMICO DOMINANTE
 PATRÓN DE HERENCIA AUTOSÓMICO DOMINANTE

I
I
1 2

II II
1 2 3 4 5 6 7 8

III III
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

IV IV
1 2 3 4 5
 CRITERIOS DEL PATRÓN DE HERENCIA
AUTOSÓMICO DOMINANTE

1. Los individuos afectados generalmente tienen un

progenitor afectado (Salvo en los casos de
neomutación o penetrancia reducida)
2. Los descendientes de una pareja, en que uno es un
heterocigoto afectado y el otro un homocigoto normal
tienen una probabilidad de un 50% de heredar el
carácter
3. Los miembros fenotípicamente normales de una
familia no transmiten el fenotipo a sus hijos (Salvo en
los casos de penetrancia reducida )
4. Los varones y las hembras tienen la misma
probabilidad de transmitir el fenotipo a sus hijos de
cualquier sexo
CARACTERíSTICAS DE LAS ENFERMEDADES DOMINANTES
MUTACIONES DE NOVO
Acondroplasia

El 80% de los casos con acondroplasia son el resultado de

mutaciones nuevas, originadas en uno de los progenitores
relacionados generalmente con la edad paterna avanzada
 PENETRANCIA

La penetrancia es la capacidad de expresión de un gen.

Cuando un individuo que posee el genotipo apropiado

no lo expresa se dice que este tiene una penetrancia
reducida o incompleta.
En términos estadísticos es la proporción de individuos
con un genotipo determinado que lo expresan en el
fenotipo
 EXPRESIVIDAD VARIABLE

Síndrome de Van der Woude

La expresividad es el grado de expresión de un fenotipo, que cuando

difiere en individuos que poseen el mismo genotipo se denomina
expresividad variable
 SÍNDROME DE TREACHER COLLINS.
SINONIMOS DISOSTOSIS MANDIBULOFACIAL
SÍNDROME DE COLLINS
SÍNDROME DE FRANCESCHETTI-KLEIN.
SÍNDROME DE FRANCESCHETTI ZWAHLEN
COMPLEJO THOMSON

SÍNDROME AUTOSOMICO DOMINANTE.

LOCALIZACIÓN 5q32- 5q33.

OCURRE EN 1/ 10.000 NACIDOS VIVOS.

 CARACTERÍSTICAS FÍSICAS DEL SÍNDROME DE TREACHER COLLINS.

* DISPLASIA DEL PABELLÓN AUDITIVO

* FOSITAS O FÍSTULAS AURICULARES

* CONDUCTO AUDITIVO AUSENTE

* SORDERA CONDUCTIVA O NEUROSENSORIAL

* PARPADEOS AUSENTES O ESPORÁDICOS

* COLOBOMA DE PARPADOS

* HENDIDURAS PALPEBRALES INCLINADAS HACIA ABAJO

* ATRESIA O ESTENOSIS DE COANAS

* HIPOPLASIA DE MALAR

* MICROGNATIA.

* MACROSTOMIA .

* MICROSTOMIA

* PALADAR HENDIDO

* ANOMALIAS CARDIACAS CONGENITAS

* ATRESIA O ESTENOSIS ANAL.

* FÍSTULA TRAQUEOESOFAGICA
* FÍSTULA RECTO-VAGINAL
 EXPRESIVIDAD VARIABLE

Síndrome de Treacher Collins

NEUROFIBROMATOSIS 1
HERENCIA AUTOSOMICA DOMINANTE

 Incidencia: de 1 en 3000 a 1
en 5000
 Localización génica:17q11.2
 El 50% de los casos son por
neomutaciones
 El NF1 es un gen supresor
de tumor
 NEUROFIBROMATOSIS 1
HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTE

 Manchas café con leche de

15 mm de diametro en
numero de 6 o más
 Nodulos de Lisch
 Neurofibromas
 Riesgo de tumores
malignos
 PATRÓN DE HERENCIA AUTOSÓMICO RECESIVO
FIBROSIS QUÍSTICA

Afecta a 1 de cada 2000 nacidos vivos en las poblaciones caucásicas y

altera la función de las glándulas exocrinas y las sudoríparas de todo
el cuerpo, a causa de un defecto del transporte del anión Cl en las
membranas celulares de los epitelios glandulares
 PATRÓN DE HERENCIA AUTOSÓMICO RECESIVO

Los descendientes de un matrimonio

de heterocigotos tienen un riesgo de
recurrencia de un 25%
 PATRÓN DE HERENCIA AUTOSÓMICO RECESIVO

Los descendientes de un matrimonio

Los descendientes de una
entre un afectado homocigoto recesivo
pareja entre un enfermo y un
y uno sano homocigoto dominante, no
portador tendrán un riesgo de
padecerán la enfermedad pero serán
un 50% de expresar la
portadores
enfermedad
PATRÓN DE HERENCIA AUTOSOMICO RECESIVO
 PATRÓN DE HERENCIA AUTOSOMICO RECESIVO

I
1 2

II
1 2 3 4

III
1 2 3 4 5 6

IV
1 2 3
 CRITERIOS DEL PATRÓN DE HERENCIA
AUTOSÓMICO RECESIVO

1.Los individuos que expresan un fenotipo recesivo

generalmente son hijos de progenitores sanos, pero
portadores obligados del alelo mutado

2. La probabilidad de tener hijos que expresen el

fenotipo en la descendencia de un matrimonio de
portadores es de un 25%

3. Los padres de los individuos afectados con

frecuencia son consanguíneos

4. Los varones y las hembras presentan la misma

probabilidad de presentar el fenotipo afectado
 PLEIOTROPÍA
Capacidad de un gen de producir manifestaciones fenotípicas
aparentemente no relacionadas en varios tejidos y órganos
 HETEROGENEIDAD ALÉLICA
En la enfermedad fibroquística se han descrito mas de 400
mutaciones diferentes en el gen RTFQ que provocan un cuadro
patológico igual, este fenómeno por el cual diferentes mutaciones de
un solo gen producen un cuadro clínico similar se denomina
heterogeneidad alélica
HETEROGENEIDAD GENÉTICA
Es cuando mutaciones en diferentes genes producen un cuadro
clínico igual

Síndrome de Hunter Síndrome de Hurler

Recesivo ligado al X Autosómico Recesivo
PATRÓN DE HERENCIA LIGADO AL CROMOSOMA X RECESIVO
Distrofia muscular de Duchenne

Gen de la Distrofina

Afecta 1 de cada 3000 varones nacidos vivos y se debe a mutaciones

en un gen que codifica para la proteína distrofina que se encuentra aso
ciada a la membrana celular de las células musculares estiradas
esqueléticas y cardíacas
DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE

Biopsia muscular
DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE
PATRÓN DE HERENCIA LIGADO AL CROMOSOMA X RECESIVO
 ENFERMEDADES UNIGENICAS
HIPOTESIS DE LYON

 En las células somáticas de mamíferos femeninos,

solo 1 cromosoma X está activo. El segundo está
condensando e inactivo y aparece como un
corpúsculo de Barr en células en interfase.
 La inactivación ocurre tempranamente en la vida
embrionaria, aproximadamente en etapa de morula
cerca del 3er día luego de la fertilización, pero no se
completa, sino hasta el final de la primera semana.

10/8/2019
 ENFERMEDADES UNIGENICAS
HIPOTESIS DE LYON
CONTINUACION

 Las inactivación de las células

somáticas en la mujer puede ser del X
paterno o del X materno, siendo esto
azar, pero una vez que la célula tiene
un X inactivo las descendientes
clonales de ella tendrán el mismo
cromosoma X inactivo.

10/8/2019
TRANSMISIÓN DE LOS CROMOSOMAS SEXUALES
 PATRÓN DE HERENCIA LIGADO AL CROMOSOMA X RECESIVO

El 50% de los varones serán afectados y el 50% de las hembras portadoras

PATRÓN DE HERENCIA LIGADO AL CROMOSOMA X RECESIVO
PATRÓN DE HERENCIA LIGADO AL CROMOSOMA X RECESIVO
PATRÓN DE HERENCIA LIGADO AL CROMOSOMA X
RECESIVO
 PATRÓN DE HERENCIA LIGADO AL CROMOSOMA X
RECESIVO

I
1 2

II
1 2 3 4 5

III
1 2 3 4 5 6 7

IV
1 2 3 4 5 6 7 8 9
CRITERIOS PARA LA HERENCIA LIGADA AL CROMOSOMA X
RECESIVA

1.La enfermedad se expresa con mayor frecuencia en el

sexo masculino

2. El gen mutado es transmitido por el varón afectado a

todas sus hijas que serán portadoras y a su vez lo
transmitirán al 50% de sus hijos varones que expresaran
la enfermedad

3. Los varones afectados no transmiten su gen mutado a

sus hijos varones

4. Los varones afectados transmiten la enfermedad a sus

nietos varones a través de sus hijas portadoras

5. Las mujeres heterocigotas generalmente no están

afectadas, pero pueden expresar el fenotipo de forma
moderada
 PATRÓN DE HERENCIA LIGADO AL CROMOSOMA X
DOMINANTE

En la descendencia de una mujer afectada por una

enfermedad ligada al cromosoma X dominante, los hijos sean
hembras o varones tendrán un riesgo de padecer la
enfermedad de un 50%
PATRÓN DE HERENCIA LIGADO AL CROMOSOMA X
DOMINANTE
PATRÓN DE HERENCIA LIGADO AL CROMOSOMA X
DOMINANTE
PATRÓN DE HERENCIA LIGADO AL CROMOSOMA X
DOMINANTE
 PATRÓN DE HERENCIA LIGADO AL CROMOSOMA X
DOMINANTE

La descendencia de un hombre afectado por una

enfermedad ligada al cromosoma X dominante, todas las
hembras serán enfermas y los varones sanos
CRITERIOS PARA LA HERENCIA LIGADA AL CROMOSOMA X
DOMINANTE

1. Los hombres afectados transmiten la enfermedad a

todas sus hijas y a ninguno de sus hijos

2. Las mujeres afectadas heterocigotas transmiten la

enfermedad con una probabilidad de un 50%tanto a sus
hijas hembras, como a los varones

3. Las mujeres resultan afectadas el doble que los

hombres , pero la expresión fenotípica es mas leve
SINDROME DE RETT
SINDROME DE RETT
PATRONES DE HERENCIA NO CLÁSICOS

•Herencia Mitocondrial
•Mosaicismo Germinal
•Disomía Uniparental
•Impronta Genómica
•Anticipación
 HERENCIA MITOCONDRIAL

El ADN mitocondrial es una molécula circular, que posee 37 genes, no

tiene intrones y el 100% del ADN es de copia única, codifica para dos
RNAr, 27 RNAt y 13 polipéptidos que forman parte de las enzimas
NADH dehidrogenasa, citocromo oxidasa y ATP sintetasa
HERENCIA MITOCONDRIAL
HERENCIA MITOCONDRIAL
HERENCIA MITOCONDRIAL

Homoplasmia

Heteroplasmia
 MOSAICISMO GONADAL O GERMINAL

Es debido a una mutación presente en un porcentaje de

las células de las gónadas, explica la ocurrencia de
mas de un hijo afectado por una enfermedad
autosómica dominante, cuando los progenitores tienen
fenotipo y genotipo normal
 DISOMÍA UNIPARENTAL

•Es cuando un organismo diploide presenta un par de

cromosomas homólogos procedentes de uno de sus
progenitores
•Heterodisomía. Si el individuo hereda los dos cromosomas
homólogos diferentes del mismo progenitor
•Isodisomía. Si el individuo hereda dos copias del mismo
cromosoma homólogo de uno de sus progenitores.

Aa AA

aa aa
MECANISMOS DE PRODUCCIÓN DE LA DISOMÍA UNIPARENTAL
MECANISMOS DE PRODUCCIÓN DE LA DISOMÍA UNIPARENTAL

Complementación de gametos Rescate de trisomía

IMPRONTA GENÓMICA

cigoto
Mutilación del ADN en las zonas C-G lo que determina
inactivación del gen
 IMPRONTA GENÓMICA

Experimentos en ratones de cepas homocigotas

 IMPRONTA GENÓMICA
Síndrome de Prader Willi Síndrome de Angelman
La deleción afecta a un 15 cromosoma procedente de
uno de los progenitores dando un fenotipo diferente
Deleción 15q11-q13 en el síndrome de Prader Willi
CROMOSOMA 15
ANTICIPACIÓN. EXPANSIÓN DE TRIPLETAS
Síndrome de Frágil X
EXPANSIÓN DE TRIPLETAS
 APRENDÍ Y DECIDÍ
Y así después de esperar tanto, un día como cualquier otro decidí triunfar...
decidí no esperar a las oportunidades sino yo mismo buscarlas, decidí ver cada
problema como la oportunidad de encontrar una solución, decidí ver cada desierto
como la oportunidad de encontrar un oasis, decidí ver cada noche como un
misterio a resolver, decidí ver cada día como una nueva oportunidad de ser feliz.
Aquel día descubrí que mi único rival no eran más que mis propias debilidades, y
que en éstas, está la única y mejor forma de superarnos, aquel día dejé de temer a
perder y empecé a temer a no ganar, descubrí que no era yo el mejor y que quizás
nunca lo fui, me dejó de importar quién ganara o perdiera, ahora me importa
simplemente saberme mejor que ayer.
Aprendí que lo difícil no es llegar a la cima, sino jamás dejar de subir.
Aprendí que el mejor triunfo que puedo tener, es tener el derecho de llamar a
alguien "Amigo".
Descubrí que el amor es más que un simple estado de enamoramiento, "el amor es
una filosofía de vida".
Aquel día dejé de ser un reflejo de mis escasos triunfos pasados y empecé a ser mi
propia tenue luz de este presente
Aprendí que de nada sirve ser luz si no vas a iluminar el camino de los demás.
Aquel día decidí cambiar tantas cosas...
Aquel día aprendí que los sueños son solamente para hacerse realidad,
Desde aquel día ya no duermo para descansar...
Ahora simplemente duermo para soñar.
Walt Disney