Herencia autosomica dominante y recesiva

Muchas enfermedades génicas importantes y muy conocidas son consecuencia de una mutación
en un único gen.

CONCEPTOS BÁSICOS DE LA GENÉTICA CLÁSICA

Aportaciones de Gregor Mendel

Los rasgos monogénicos se conocen también como rasgos mendelianos, en honor a Gregor
Mendel, el monje austríaco del siglo xix que redujo varios principios genéticos importantes a
partir de sus bien diseñados experimentos con guisantes. Mendel estudió siete rasgos en el
guisante, cada uno de los cuales está determinado por un único gen. Estos rasgos incluían
atributos como la altura (plantas altas o bajas) y la forma de la semilla (redondeada o arrugada).
La variación en cada uno de estos rasgos está causada por la presencia de diferentes alelos en
loci individuales. Del trabajo de Mendel surgieron dos principios importantes. El primero es el
principio de la segregación, que afirma que los organismos que se reproducen sexualmente
tienen genes que aparecen en parejas y que sólo un miembro de esta pareja se transmite a la
descendencia (esto es, se segrega). La idea prevalente en la época de Mendel era que en la
descendencia se mezclan los factores hereditarios de los dos progenitores. En cambio, el
principio de la segregación afirma que los genes permanecen intactos y distintos.
El principio de la transmisión independiente fue la segunda gran aportación de Mendel a la
genética. Este principio dice que los genes de diferentes loci se transmiten de manera
independiente. U n locus puede tener el alelo «redondeado» o el alelo «arrugado» y el otro
puede tener el alelo «alto» o el alelo «bajo». En un suceso reproductivo, un progenitor
transmite un alelo de cada locus a su descendencia. El principio de la transmisión independiente
dicta que la transmisión de un alelo específico en un locus («redondeado» o «arrugado») no
afecta al alelo que se transmitirá en el otro locus («alto» o «bajo»).

El concepto de fenotipo

El término genotipo se ha definido como la constitución genética de un individuo en un locus.

El fenotipo es lo que se observa física o clínicamente. Los genotipos no corresponden
únicamente a los fenotipos. Individuos con dos genotipos diferentes, un homocigoto dominante
y un heterocigoto, pueden tener el mismo fenotipo. Un ejem plo es la fibrosis quística, una
enfermedad autosómica recesiva en la que sólo se ve afectado el homocigoto recesivo. La
fibrosis quística (FQ) es uno de los trastornos monogénicos más habituales en América del
Norte, con una cifra de afectados de aproximadamente 1 de cada 2.000-4.000 nacimientos de
americanos de ascendencia europea. En otras poblaciones su frecuencia es menor. La
prevalencia en afroamericanos se sitúa en torno a 1 de cada 15.000 nacimientos y es inferior a 1
de cada 30.000 en los americanos de origen asiático. Aproximadamente 30.000
norteamericanos sufren esta enfermedad. La FQ se identificó como entidad patológica
diferenciada en 1938 y se la denominó «fibrosis quística del páncreas», en referencia a las
lesiones fibróticas que aparecen en el páncreas, uno de los principales órganos afectados.
Aproximadamente el 85% de los pacientes con FQ presentan insuficiencia renal (esto es, el
páncreas es incapaz de secretar enzimas digestivas, lo que contribuye a la mala absorción
crónica de nutrientes). También está afectado el aparato intestinal, y alrededor del 15-20% de
los recién nacidos con FQ tienen íleo meconial (materia intestinal densa y obstructiva). Las
glándulas sudoríparas de los pacientes con FQ son anormales, lo que produce concentraciones
elevadas de cloruro en el sudor Éste es el fundamento de la prueba del sudor, que se emplea
habitualmente en el diagnóstico de esta enfermedad. Más del 95% de los varones con FQ son
estériles debido a la ausencia u obstrucción del conducto deferente. La principal causa de
morbimortalidad en los pacientes con FQ es la enfermedad pulmonar. Los pacientes con FQ
presentan inflamación intensa de las vías respiratorias bajas e infección bronquial crónica, que
progresa a enfermedad pulmonar terminal caracterizada por lesiones extensas de las vías
respiratorias y fibrosis del tejido pulmonar. La combinación de obstrucción, inflamación e
infección de las vías respiratorias desemboca en la destrucción de éstas y del tejido pulmonar,
que acaba provocando la muerte por enfermedad pulmonar en más del 90% de los pacientes
con FQ.

A la inversa, el mismo genotipo puede producir diferentes fenotipos en diferentes ambientes.

Ejemplo de ello es la enfermedad recesiva fenilcetonuria (PK .U ). Las mutaciones en el locus
que codifica la enzima metabólica fenilalanina hidroxilasa hacen que el homocigoto sea
incapaz de metabolizar el aminoácido fenilalanina. Este proceso es altamente destructivo para
el sistema nervioso central y con el tiempo provoca retraso mental grave. Hay que hacer
hincapié en que el « ambiente» puede incluir el ambiente genético (esto es, los genes en otros
loci cuyos productos pueden interactuar con un gen específico o su producto).

► El fenotipo, que es físicamente observable, tiene su origen en la interacción del genotipo y el

ambiente.

Estructura genealógica básica

La genealogía es uno de los instrumentos que más se utilizan en genética médica. Ilustra las
relaciones entre los miembros de la familia y revela quiénes están afectados o no por una
enfermedad genética . Normalmente, una flecha señala el probando , la primera persona en la
que se diagnostica la enfermedad en la genealogía.

HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTE

Características de la herencia autosómica dominante

Son raros los emparejamientos entre dos individuos afectados por la misma enfermedad
autosómica dominante. La mayoría de las veces la descendencia afectada se produce por la
unión de un progenitor no afectad o con un heterocigoto afectado. El cuadro de Punnett de la
figura 4 -2 ilustra este tipo de emparejamientos. El progenitor afectado puede transmitir un gen
de la enfermedad o un gen normal a sus hijos.
La mitad de los hijos serán heterocigotos y expresarán la enfermedad y la otra mitad serán
homocigotos no afectados. La polidactilia postaxial, la presencia de un dedo adicional al lado
del meñique puede heredarse como rasgo autosómico dominante. Utilizaremos A como
símbolo del alelo de la polidactilia y a como símbolo del alelo normal. En la figura 4-4 se da
una genealogía idealizada de esta enfermedad.

En primer lugar, los dos sexos muestran el rasgo aproximadamente en la misma proporción, y
hombres y mujeres tienen la misma probabilidad de transmitirlo a sus hijos. Esto se debe a que
la polidactilia postaxial es una enfermedad autosómica. En segundo lugar, no se saltan
generaciones: si un individuo tiene polidactilia, también debe tenerla un progenitor. Esto lleva a
un patrón de transmisión vertical, en el cual habitualmente el fenotipo de la enfermedad se
observa en una generación tras otra. Por último, como hemos visto antes, un heterocigoto
afectado transmite el rasgo a la mitad de sus hijos aproximadamente. N o obstante, dado que la
transmisión de gametos, como tirar una moneda, está sujeta a fluctuaciones aleatorias, es
posible que hereden el rasgo todos o ninguno de los hijos de un progenitor afectado.

► La herencia autosómica dominante se caracteriza por la transmisión vertical del fenotipo de

la enfermedad, la ausencia de salto de generaciones y una cifra aproximadamente equivalente
de hombres y mujeres afectados. Puede observarse transmisión paternofilial.

Riesgos de recurrencia

La probabilidad de que un hijo individual esté afectado por la enfermedad en cuestión se

denomina riesgo de recurrencia. Si un progenitor está afectado por una enfermedad autosómica
dominante (heterocigoto) y el otro es normal, el riesgo de recurrencia de cada hijo es de 1/2 .

► El riesgo de recurrencia de un trastorno autosómico dominante es del 50%. Debido a la

independencia, este riesgo permanece constante independientemente del número de niños
afectados o no afectados que hayan nacido.

HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA

Como se ha demostrado antes, los portadores heterocigóticos de alelos de enfermedad recesiva

son mucho más frecuentes que los homocigotos afectados. En consecuencia, ambos
progenitores de individuos afectados por enfermedades autosómicas recesivas son portadores
heterocigóticos.

La consanguinidad está presente con mayor frecuencia en las genealogías con enfermedades
autosómicas recesivas que en las que implican otros tipos de herencia. El término de
consanguinidad (latín, «con sangre») alude al emparejamiento de personas emparentadas.

La herencia autosómica recesiva se caracteriza por el agrupamiento del fenotipo de la

enfermedad en los hijos, aunque normalmente éste no se observa en los padres u otros
ancestros. Habitualmente hay el mismo número de hombres y mujeres afectados y puede haber
consanguinidad.