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SÍNTESIS CONCEPTUALES
Sintesis Conceptual 0

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SÍNTESIS CONCEPTUAL GENERAL
SC 0.1. El concepto de desarrollo embrionario de organismos pluricelulares. V. Flores

SC 0.2. La forma celular y el efecto morfogenético de los cambios de forma celular. V. Flores
SC 0.3. La diferenciación celular y el concepto de patterning. V. Flores
SC 0.4. La organización jerárquica de las vías evolutivas en el programa de desarrollo. El árbol de determinaciones. V. Flores
SC 0.5. El concepto de determinación. Potencia y significado evolutivos. V. Flores
SC 0.6. Concepto de acción celular determinante (A c-c D). V. Flores
SC 0.7. Poblaciones celulares determinantes (pcD) y poblaciones celulares competentes (pcC). V. Flores
SC 0.8. El perfil evolutivo del grado de diferenciación celular. El papel de las acciones celulares permisivas. V. Flores
SC 0.9. El concepto de muerte celular programada. V. Flores
SC 0.10. Comportamientos moleculares involucrados en los procesos de determinación de tipo celular. Reprogramaciones epigenéticas de tipo
celular del programa de desarrollo. V. Flores
SC 0.11. El cambio en el patrón de metilación y acetilación de histonas en la transición del estado bipotencial al estado determinado. V. Flores
SC 0.12. Dominios bivalentes de la cromatina en células embrionarias troncales. V. Flores
SC 0.13. La dinámina de la acetilación-desacetilación de histonas en la regulación de la expresión génica y en la transición estado plástico (no
determinado) → estado determinado. V. Flores
SC 0.14. Técnicas de reprogramación del epigenotipo celular. Su potencial utilidad terapéutica. Expectativas y dificultades. V. Flores
SC 0.15. La inhibición-por-contacto de la migración celular. Su papel durante la migración celular colectiva dirigida. V. Flores
SC 0.16. La dependencia-de-adhesión de la proliferación celular y la muerte celular. V. Flores, M. Rapacioli
SC 0.17. La placa de adhesion focal como sitio integrador de interacciones célula-matriz extracelular. V. Flores, M. Rapacioli
SC 0.18. Inhibición dependiente-de-densidad de la proliferación celular. Su papel durante el desarrollo embrionario. V. Flores, M. Rapacioli
SC 0.19. Transiciones reversibles mesenquimático-epitelial y epitelio-mesenquimática. CMD involucrados en su regulación. V. Flores
SC 0.20. La intensidad de la fuerza interfacial célula-matriz extracelular participa en la regulación de la forma celular y la migración celular. V.
Flores
SC 0.21. Bases moleculares de la instalación, mantenimiento y propagación de la polaridad planar. M. Rapacioli
SC 0.1. EL CONCEPTO DE DESARROLLO EMBRIONARIO DE ORGANISMOS PLURICELULARES. V. Flores
El desarrollo embrionario de los organismos pluricelulares es, básicamente, un fenómeno de

incremento de complejidad: a) como hecho ontogenético, el desarrollo queda caracterizado por
el conjunto de procesos cuya operación conduce a la génesis de la complejidad supracelular a partir
del nivel de organización unicelular, la CH; b) como hecho estructural, el desarrollo consiste en la
generación de entidades correspondientes a niveles de organización supracelulares (tisular,
orgánico, etc.) emergentes de interacciones entre elementos, más simples, de niveles subyacentes y
c) como proceso autoorganizado, la génesis de la complejidad pluricelular, considerada como
totalidad o aun considerando su aspectos parciales, es el resultado neto de la operación integrada
de combinatorias de CCD que se ejecutan interactivamente y de un modo temporal y

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espacialmente organizado. El conjunto de procesos que acontecen desde el estado inicial (Ei:
CH) hasta el final (Ef: individuo terminalmente diferenciado) incluyen:
a) La generación, por mitosis, de un número de células del orden de 1012 o 1013 células según la
especie (a partir de 1 célula).
b) Característica esencial de estas divisiones celulares es que las células resultantes se mantienen
vinculadas por contactos y por medio de moléculas que secretan al espacio entre ellas. Así, entre
todas generan un medioambiente interno denominado matriz extracelular. Ambos procesos
(desarrollo de uniones intercelulares y formación de matriz extracelular) llevan a la generación de
fuerzas de cohesión y medios de comunicación (intercambio de información) entre células.
c) La operación fuerzas interfaciales c-c y c-mec es esencial para la organización pluricelular.

Además, la operación de tales fuerzas, y su regulación, permiten desplazamientos celulares y la
generación de diversos tipos de arreglos espaciales cambiantes y característicos, pasando a través
de formas de organización transitorias hasta llegar a las que corresponden a las de los tejidos,
órganos, etc. terminalmente diferenciados.
d) Durante el incremento en el número de células, también se producen, debido a interacciones

entre ellas y con el ambiente, fenómenos de diferenciación celular generándose varias centenas de
tipos y subtipos celulares.
e) La generación de tipos celulares diferentes involucra también la expresión de tipos particulares

de moléculas que, operando como señales, sirven al efecto de mediar interacciones entre las
nuevas células de modo que continúen sus interacciones de desarrollo. Así, unas influyen sobre el
desarrollo de las otras.
f) Los procesos de comunicación mediados por señales entre células que operan durante el
desarrollo embrionario tienen como papel principal instalar una red informativa de mensajes
extracelulares que regula epigenéticamente en forma global y/o local la operación temporal y
espacialmente organizada de los CCD.
g) Al final del desarrollo, la red informativa extracelular posibilita la comunicación apropiada entre
los órganos terminalmente diferenciados y posibilita, en consecuencia, la integración funcional de
todos los tejidos, órganos, aparatos y sistemas.
h) Durante el desarrollo, la red informativa de mensajes extracelulares permite que el proceso

de diferenciación celular se realice de un modo organizado en tiempo y espacio. Ello es posible
debido a que muchos de dichos procesos de señalización espacialmente estructurados están
instalados por poblaciones celulares con función informativa, denominados poblaciones celulares
organizadoras o centros señalizadores. Estos organizadores aparecen en momentos y lugares
definidos del embrión e instalan polaridades (distribuciones asimétricas de moléculas) señal cuyas
concentraciones, las células, son diferencialmente sensibles. Tales estructuraciones se denominan
campos morfogenéticos. Y sirven específicamente al efecto de organizar en el espacio los

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procesos de determinación y diferenciación celular (SC 0.5. El concepto de determinación. Potencia y significado
evolutivos; SC El concepto de diferenciación celular. Criterios que definen el grado de diferenciación; SC 3.4. Concepto de campo morfogenético).
i) Incluidos entre los CMD epigenéticamente regulados se encuentran las reprogramaciones o

“reseteos” de la información genética experimentados por las células en momentos y lugares
definidos. Los reseteos irreversibles de la información genética, que preceden a la diferenciación
celular (denominados de determinación celular), son especialmente importantes ya que hacen que
las células exhiban comportamientos estables durante períodos prolongados de tiempo, en algunos
casos durante toda la vida del individuo (SC 0.5. El concepto de determinación. Potencia y significado evolutivos; SC El
concepto de diferenciación celular. Criterios que definen el grado de diferenciación).
j) La determinación celular, por su irreversibilidad, instala direccionalidad al proceso global. El

desarrollo es un fenómeno vectorial. En prácticamente todas las especies el desarrollo se describe
en términos de sucesión de estados de complejidad creciente. Ello es así debido a que, si bien es
continuo, posee saltos cualitativos, asociados a las sucesivas reprogramaciones, que justifican su
descripción en términos de cambios de estado. Tales cambios de estado poseen sentido. Vale decir,
se cumplen en una sucesión temporal característica pues en cada estado no sólo se elaboran sus
características sino que se sientan las bases del siguiente.
k) Todas las características fenotípicas del individuo terminalmente diferenciado se hallan

implícitas (en potencia) y surgen a partir de un estado ordenado inicial, constituido con
elementos estructurales e informativos aportados por las gametas e integradas en la CH (SC Polaridad
de la CH y organización citoplasmática. Evidencias experimentales).
l) Debido a que existe un estado inicial y a que en cada estado se prepara el siguiente, el desarrollo
procede ‒en cualquier momento que se lo considere‒ como si fuera la expresión de un programa
de desarrollo previamente establecido. El desarrollo es, en efecto, la ejecución de un programa
cifrado en términos moleculares y que se ejecuta por medio de interacciones entre moléculas. De
tales comportamientos moleculares surgen los comportamientos celulares y los demás niveles de
organización.
m) Los CMD característicos de cada estado dependen de moléculas informativas que

interactivamente generan flujos informativos célula A → matriz extracelular → célula B
citoplasma → núcleo B → citoplasma B→ matriz extracelular → célula A. En cada estado, en
cada uno de los compartimentos celulares específicamente involucrados en el desarrollo, se
expresan patrones típicos de moléculas informativas. Estos patrones típicos de moléculas van
cambiando en función del tiempo de un modo tal que cada uno de ellos conduce, a su vez, a la
expresión de nuevas combinatorias de moléculas y en relación con dichos cambios moleculares
los CCD se van modificando típicamente en función del tiempo y espacio.
n) Así, el programa global de desarrollo de la mayor parte de las especies se ejecuta en forma
epigenética, integrada y progresiva. Sin embargo, el programa global se desarrolla en forma de
muchos módulos de programación parciales ejecutados simultáneamente y en forma integrada
(regulada por interacciones múltiples cooperativas) pero en distintas poblaciones celulares.

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Ninguna población celular ejecuta todos los módulos informativos que componen el
programa completo sino módulos parciales de programación que corren (run) en paralelo,
pero el resultado es integrado y global debido a que se ejecutan epigenética o interactivamente.
ñ) A partir de una configuración inicial, se van generando diversas formas, ramas o

bifurcaciones que son otros tantos modos de ejecución parcial del programa. Dichas ramas o
bifurcaciones se relacionan con la aparición de diferentes tipos celulares. Así, cada estirpe
celular implementa un módulo en particular de ejecución del programa global.
El programa global incluye todos los diferentes conjuntos o combinatorias de CMD

característicos de cada uno de los tipos celulares del individo. Pero cada tipo ejecuta un
módulo que corresponde a un porcentaje muy bajo de la información contenida en el ADN.
El programa es pasible de sufrir en momentos críticos del desarrollo, a lo largo de su propia
ejecución, diversos tipos de reseteos o reprogramaciones que permiten en forma de bifurcaciones ir
generando los diversos tipos celulares.
<
SC 0.2. LA FORMA CELULAR Y EL EFECTO MORFOGENÉTICO DE LOS CAMBIOS DE FORMA CELULAR. V. Flores
Con el objeto de simplificar las descripciones histológicas es común homologar la forma de las
células a formas o cuerpos geométricos simples. Las células cuyas tres dimensiones son
aproximadamente iguales (isodiamétricas) se denominan esféricas, poliédricas o cúbicas. A las
células anisodiamétricas, cuando una de las dimensiones es pequeña respecto de las otras dos, se
las denomina “planas” y cuando una de ellas es visiblemente mayor que las otras dos se las
denomina “cilíndricas”. También se las suele comparar con objetos comúnmente conocidos; así, se
describen células fusiformes, piriformes, estrelladas, etcétera.
La forma de las células depende de varios factores intrínsecos y extrínsecos. Por un lado depende
de la organización del citoesqueleto. La forma celular que menor energía requiere es la
isodiamétrica. Una esfera es isodiamétrica; su diámetro es el mismo en todas las direcciones del
espacio. Abandonar la forma esférica implica la operación de fuerzas y, en consecuencia,
consumo de energía. Mantener una forma anisodiamétrica requiere una organización particular
del citoesqueleto e interacciones de adhesión con algún elemento externo más rígido o
consistente que las células. Las células epiteliales anisodiámétricas (planas o cilíndricas) puestas en
suspensión en un medio de cultivo rápidamente pierden su forma típica y adquieren una forma que
fluctúa alrededor la esférica. Ello se debe a que estando en un medio líquido carecen de puntos
de apoyo para las fuerzas que mantienen una forma diferente de la esférica.
Aun cuando el citoesqueleto de célulaa en suspensión puede generar fuerzas, éstas sólo producen
deformaciones suaves o pequeñas prolongaciones que sobresalen sobre una forma global que
fluctúa alrededor de la esférica. Sólo cuando las células en cultivo toman contacto unas con otras,
forman agregados y se compactan, o cuando se depositan sobre un sustrato rígido, se adosan y
cambian de forma. Este fenómeno sólo ocurre en tanto existan fuerzas de adhesión
intersuperficiales (interfaciales) entre las células del agregado o entre las células y el sustrato. En

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ausencia de fuerzas de adhesión a elementos que operen como soporte mecánico (Véase: Placas de
adhesión focal, en cualquier texto de Biología Molecular), las células no pueden cambiar de
forma de modo estable.
La generación y el mantenimiento de formas muy anisodiamétricas requiere especializaciones del

citoesqueleto y de la región de la superficie celular que interactúa con el sustrato. Las
diferenciaciones de la membrana plasmática de las células epiteliales que operan como sitios de
contacto o anclaje para elementos del citoesqueleto son los complejos de unión. De éstos existen
varios tipos y cada uno de ellos posee a) un conjunto particular de proteínas de membrana, b)
proteínas que interactúan con elementos extracelulares y c) proteínas que interactúan con el
citoesqueleto. Estas diferenciaciones de membrana son estables y proveen mecanismos de
adhesión entre células y entre células y MEC de larga duración. No ocurre lo mismo con las
células que durante el desarrollo embrionario cambian de forma o migran. Durante el desarrollo,
las células disponen de procesos de adhesión intercelular o célula-mec mediados por
diferenciaciones de membrana menos estables y más dinámicos.
Todo cambio de forma celular requiere una reorganización general de los elementos del
citoesqueleto (microtúbulos, filamentos intermedios y microfilamentos) y puede implicar el
desensamblado de los elementos existentes y la generación o ensamblaje de nuevos filamentos y
redes. Estas nuevas redes de filamentos tienen organizaciones espaciales que dependen de las
posiciones que ocupan en la superficie celular los sitios de adhesión a otros elementos. Las células
migratorias, por ejemplo, tienen la capacidad de realizar cambios muy rápidos de forma y de
adhesión diferencial. Poseen sitios de contactos focales o placas de adhesión focal en las zonas
de contacto o interacción con la mec. Estos contactos poseen, por un lado, las moléculas
implicadas en el establecimiento del contacto y, por otro, las moléculas que regulan el
ensamblado-desensamblado, o para degradar algunas de las proteínas de éste. También poseen
moléculas receptoras de señales que inician vías de señalización intracelular. Algunas de dichas
señales disparan la reorganización del citoesqueleto. La dinámica del citoesqueleto está
regulada por proteínas que regulan el ensamblado-desensamblado, que confieren estabilidad o
labilidad que generan bifurcaciones, etc. Recuérdese que cada uno de los tipos de elementos del
citoesqueleto tiene su propia dinámina y que ésta se halla influida por moléculas que las regulan.
(Véase: Placas de adhesión o contactos focales, dinámica de los elementos del citoesqueleto, en
cualquier texto de Biologías Molecular).
Un cambio de forma celular típico, cuando es realizado por muchas células de la población,
puede producir cambios globales de la población. Éstos pueden ser cambios de forma y también
cambios de posición en el espacio. Existen muchos ejemplos durante el desarrollo que ilustran
estos efectos morfogenéticos del cambio de forma celular. La mayor parte de los procesos de
invaginación de epitelios involucran este CCD (SC 09 El cierre del tubo neural).
Con el objeto de ilustrar el papel morfogenético que puede tener el cambio de forma celular,
analicemos un ejemplo teórico simple: el cambio de forma celular en un epitelio cilíndrico simple
(Fig. SC 0-2-1 A).

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Fig. SC 0-2-1. A. Epitelio cilíndrico simple. La suma de las
superficies apicales es similar a la suma de las superficies
basales. B. Resultado hipótetico de lo que podría ocurrir en un
epitelio cilíndrico simple si las células cambiaran de forma, de
cilíndricas a piramidales truncas, y si no se mantuvieran los
complejos de unión. Las regiones apicales de las células se
separarían y las regiones basales retendrían su adhesión a la
membrana basal. El epitelio y su membrana basal retendrían la
disposición planar. C. Resultado del cambio de forma celular,
cilíndrico a pirámide trunca, acompañado de un aumento en la
fuerza de adhesión célula-célula mediada por complejos de
unión. La disminución del área apical y el mantenimiento o

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incremento de la fuerza de adhesión intercelular llevan a una
curvatura del epitelio y de la membrana basal en la que apoya.
1) Consideremos un cambio de forma celular tal que las células de un epitelio simple formado por
células prismáticas o cilíndricas se transformen en piramidales truncas. El cambio de forma de una
célula aislada no permite apreciar el cambio global que podría producir (Fig. SC 0-2-1 A y B). Puede
apreciarse que el cambio implica tanto una elongación como un adelgazamiento del extremo apical
de las células. Se propone que este tipo de cambio requiere una reorganización del citoesqueleto
de la región apical de las células y la generación de fuerzas mecánicas. Los estudios con
microscopia electrónica permiten concluir que este cambio involucra a microctúbulos,
microfilamentos y filamentos intermedios. Los microtúbulos se disponen preferencialmente en la
dirección de la elongación y el tratamiento de las células con colchicina, un inhibidor de la
polimerización de la tubulina, inhibe la elongación del extremo apical de estas células. Por otro
lado, el adelgazamiento del extremo apical requiere fuerzas que operen tangencialmente en el
plano del epitelio y que ello implica fenómenos contráctiles en la red terminal apical. La red
terminal es una diferenciación local del citoesqueleto submembranoso en la región apical. Se trata
de una red densa de microfilamentos y filamentos intermedios. Esta estructura filamentosa y
contrácitil le confiere a la célula una rigidez suficiente como para actuar como apoyo mecánico
para las diferenciaciones de la membrana apical y también capacidad para soportar las tensiones
que se generan en el plano del epitelio. Los filamentos de la red terminal se insertan en sitios
especializados, los complejos de unión, de la membrana lateral de células adyacentes. Se propone
que, cuando la red terminal se contrae, la superficie apical se reduce y dicho extremo se adelgaza
con respecto a la superficie basal. Algunos experimentos de tratamiento de las células con
citocalasina B, un inhibidor de la polimerización de la actina G, muestran que inhibe el cambio
de forma descrito.
2) Si las células pudieran cambiar de forman independientemente unas de otras, cosa que podría
ocurrir si no existieran fuerzas de adhesión intersuperficial entre sus membranas laterales, el
efecto global sobre el epitelio sería el que se ilustra en la figura SC 0-2-1B.
3) Por el contrario, si las células cambian de forma reteniendo los contactos que los unen a las
células adyacentes, el cambio de forma celular se integra en un resultado global diferente que
involucra a toda la lámina epitelial (figura SC 0-2-1 C). El epitelio abandona la disposición plana y se
pliega.
4) Nótese que existe un conjunto de requisitos teóricos que deben cumplirse para que ocurra un
fenómeno de este tipo:
a) La membrana plasmática apical debe plegarse o disminuir su extensión. La disminución de su

extensión puede producirse por la remoción de parches de membrana por medio de un proceso
similar a una endocitosis. También puede ocurrir si las células comparten mayor superficie de
contacto a expensas de la membrana apical. Vale decir, parte de la membrana apical pasaría a ser
lateral generando mayor superficie de contacto. Dado que las células pueden deformarse y regular
su superficie de membrana, el incremento de la fuerza de adhesión interfacial c-c o c-mec se
asocia a un incremento de las superficies de contacto. Esto se debe a que fuerzas de adhesión muy

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intensas hacen que las células se aplasten unas contra otras (este fenómeno se denomina
habitualmente compactación) o contra la mec.
b) Los epitelios asientan sobre una lámina basal plana, una especialización de la matriz
extracelular que constituye la interfase de interacción entre tejidos epiteliales y conectivos (en
el adulto) o mesénquima (en el embrión). Se considera que la membrana basal es más rígida que la
célula y sirve también de asiento o soporte mecánico para el epitelio. Muchos epitelios poseen
diferenciaciones de unión (hemidesmosomas) entre su membrana plasmática basal y la lámina
basal. Nótese que el plegamiento ilustrado en la figura SC 0-2-1C implica un cambio en la disposición
de la membrana basal. Así, es un requisito teórico que las fuerzas desarrolladas por el
citoesqueleto en el seno del epitelio debe ser mayor que la resistencia de la membrana basal a
la deformación y menor que la fuerza de adhesión intercelular.
También es sabido que la deformación de la lámina basal que acompaña al plegamiento involucra
su remodelación. Teóricamente, este hecho debe hacer desaparecer la tensión a la que podría
estar sometida durante la deformación.
Por todos estos motivos, algunos estudios biofísicos postulan que la fuerza fundamental que
promueve el cambio de forma celular y el plegamiento del epitelio es fuerza de adhesión interfacial
c-c. El incremento de esta fuerza produciría un aumento de la superficie de contacto intercelular en
la región apical con lo cual el extremo apical de las células se adelgazaría. Como se señaló, este
aumento en la superficie de contacto se haría a expensas de la membrana apical. Nótese que, si no
existiera una fuerza de adhesión interfacial c-c mayor que la fuerza de contracción generada por la
red terminal, los extremos apicales de las células se despegarían y se obtendría el resultado
mostrado en la figura SC 0-2-1 B.
Bibliografía
Gumbiner BM. (1996). Cell adhesion: the molecular basis of tissue architecture and
morphogenesis. Cell 84(3):345-57.
Salbreux G, Charras G, Paluch E. (2012) Actin cortex mechanics and cellular morphogenesis.
Trends Cell Biol. 22(10):536-45.
Suzuki M, Morita H, Ueno N (2012) Molecular mechanisms of cell shape changes that contribute
to vertebrate neural tube closure. Dev Growth Differ. 54(3):266-76.
SC 0.3. LA DIFERENCIACIÓN CELULAR Y EL CONCEPTO DE PATTERNING. V. Flores
El término “diferenciación” es frecuentemente usado en la literatura para aludir a fenómenos que

corresponden a diferentes niveles de organización (celular, tisular, orgánico e incluso de aparato
sistema). Así, por ejemplo son comunes expresiones tales como “diferenciación del hepatocito”,
“diferenciación hepática”, “diferenciación del tubo digestivo” o “diferenciación del aparato
digestivo”.
Desde el punto de vista de la biología celular y molecular, el uso del término en sentido amplio es
un tanto impreciso ya que una explicación detallada debería llevar, en todos los casos, al nivel

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celular. Vale decir, a explicaciones acerca de cómo la expresión selectiva de proteínas específicas
de tipo celular lleva a la aparición de los diferentes tipos celulares terminalmente diferenciados.
Así, la cuestión quedaría siempre planteada en términos de diferenciación celular o
citodiferenciación, y el resultado final sería la descripción de modos particulares, para cada tipo
celular, de expresión del genoma y de cómo tal expresión se expresa en el fenotipo de cada tipo
celular. Este modo de concebir la diferenciación, sin embargo, no explica fenómenos
correspondientes a niveles de organización supracelulares.
La visión descrita sería insuficiente para comprender cómo las células musculares y las
mesenquimáticas interactúan y forman diferentes tipos de tejidos musculares esqueléticos y
también diferentes tipos de músculos esqueléticos.
Si el interés fuera analizar el desarrollo del tejido muscular o, más aún, el desarrollo interactivo
entre tejidos conectivos y tejidos musculares de modo que ambos durante el desarrollo se
organicen en un músculo en particular, deberían considerarse fenómenos adicionales en los que
los elementos informativos no radican sólo en las células musculares sino en el mesénquima, los
vasos, los nervios, etcétera.
Analicemos en detalle este ejemplo. Una descripción genérica de la diferenciación de la célula

muscular esquelética, por completa que fuera, no explicaría fenómenos del nivel de organización
tisular como por ejemplo la existencia de varios tipos diferentes de tejidos musculares esqueléticos
con diferentes proporciones de fibras rápidas y lentas, diferente tamaño celular, diferente
orientación espacial, diferente número de núcleos y de placas mioneurales y diferentes modos de
relacionarse con los otros tejidos. Tampoco explicaría fenómenos correspondientes al nivel de
organización orgánico. Cada músculo posee un nombre propio debido a que es un órgano en
particular definido no sólo por ubicación en relación con el esqueleto y sus inserciones óseas sino
también por el modo como se integran los tejidos muscular y esquelético, los varios diferentes
tipos de tejidos conectivos (aponeurosis, perimisios, endomisio, etc.), vasos, nervios, tipos de
inervación, tamaño de las unidades motoras, los tipos de alfamotoneuronas que las inervan, los
tipos de fibras del sistema gamma que recibe, etc. Todas las características mencionadas son
esenciales con respecto a la caracterización de cada músculo como entidad biológica.
Este último planteo, en última instancia, alude al modo como se regula la organización en el
espacio, a procesos de determinación, de diferenciación, proliferación, etc. de tejidos que
desarrollan conjuntamente y se ensamblan en el espacio exhibiendo un patrón de organización
peculiar que lo distingue de otros órganos formados por los mismos tipos celulares pero que
constituyen entidades biológicas diferentes.
Este último fenómeno que no se reduce sólo a la citodiferenciación sino a su organización espacial
se denomina, en la literatura inglesa, “patterning”. Adoptamos este término debido a su amplia
difusión en trabajos científicos.
La esencia del concepto de patterning se advierte cuando se comparan entidades biológicas

integradas con los mismos tipos y subtipos celulares, los mismos tejidos, etc., pero que son

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diferentes debido a que los tejidos y células que los componen tienen distintas proporciones,
distintos números y distintas disposiciones espaciales. Compárense los dedos de la mano entre sí,
compárense manos y pies o, mejor, compárense los mismos elementos anatómicos del lado derecho
con los del lado izquierdo y se advertirá que la citodiferenciación no explica dichas diferencias.
Con el objeto de identificar, analizar y realizar la experimentación apropiada para explicar dichas
diferencias espaciales se utiliza la noción de patterning. Así, esta noción alude al modo como los
mismos CCD y CMD se organizan en espacio y tiempo y conducen a diferentes estructuras cuyas
células sufren procesos de citodiferenciación básicos similares.
El ejemplo que más claramente resalta la cuestión de la organización espacial de los procesos
biológicos es la comparación entre las estructuras corporales derechas e izquierdas que poseen
representación bilateral (compárense dedos índice derecho e izquierdo). Es claro que en ambos
casos se utiliza la misma información genética, que en ambos casos se trata de células que posen
la misma historia de determinaciones, pero son completamente distintos ya que se
estructuraron con polaridades diferentemente orientadas en el espacio.
Tanto es así que las células que forman el “dedo derecho” podrían formar el “dedo izquierdo” si
estuvieran en una posición diferente en el sistema de referencia establecido por las polaridades que
operan durante el desarrollo. Este ejemplo ilustra con claridad que se trata de “el mismo fenómeno
diferentemente estructurado en el espacio”. Las diferencias mencionadas se describen en
términos de diferencias en una propiedad de las células en desarrollo denominada información
posicional o información de posición.
Fenómenos de este tipo son de naturaleza eminentemente epigénética pues requiere recurrir a
información que no es intrínseca de las células sino que está establecida como un sistema de
referencia espacial que organiza la operación de CCD. Tal entidad informativa que está
plasmada en el espacio en el que las células ejecutan sus CCD ha sido clásicamente denominada
“patrón” (“pattern” en la literatura inglesa). Se trata de fenómenos de señalización celular
espacialmente organizados (SC 3.4. Concepto de campo morfogenético). El concepto de patrón, en su
formulación más simple, alude a una entidad informativa cuya función de desarrollo es la
organización espacial del proceso de diferenciación celular. En un sentido más amplio alude
también a la organización espacial de CCD. El concepto de patterning alude al modo como tal
entidad informativa se “traduce” en una entidad con patrón estructural definido.
Bibliografía
Wolpert L (2011) Positional information and patterning revisited. J Theor Biol. 269(1):359-65.
Wolpert L (1981) Positional information and pattern formation. Philos Trans R Soc Lond B Biol
Sci. 295(1078):441-50.
Urdy S (2012) On the evolution of morphogenetic models: mechano-chemical interactions and an
integrated view of cell differentiation, growth, pattern formation and morphogenesis. Biol Rev
Camb Philos Soc. 87(4):786-803.
SC 0.4. LA ORGANIZACIÓN JERÁRQUICA DE LAS VÍAS EVOLUTIVAS EN EL PROGRAMA DE DESARROLLO. EL ÁRBOL DE

DETERMINACIONES. V. Flores

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La CH origina por mitosis todas las células del organismo. En los vertebrados "superiores" los
individuos terminalmente desarrollados poseen alrededor de doscientos tipos celulares distintos. La
CH posee entonces la capacidad de originar células que durante el desarrollo van haciéndose
diferentes unas de otras.
En los mamíferos, la CH y las blastómeras (hasta el E8c) poseen la capacidad de originar todos los
tipos celulares. La aparición, a lo largo del desarrollo, de diferentes tipos celulares implica que
existen varias formas posibles de evolución a partir de la CH. A cada una de las diversas formas
posibles de evolución se denomina vía evolutiva.
Cada vía evolutiva constituye una modalidad particular de expresión del programa de desarrollo
ejecutada por una estirpe celular en particular. Todas las células de un organismo poseen la
información genética correspondiente al programa global de desarrollo, pero ninguna estirpe
celular expresa al mismo tiempo el programa de desarrollo global sino un módulo de expresión del
genoma en particular. Así, la información que utiliza cada célula corresponde sólo a un pequeño
porcentaje del genoma. Si bien es difícil estimar, ya que varía en diferentes especies, algunas
estimaciones indican que en la especie humana, en promedio, cada célula expresa menos del 5% de
la información global del genoma.
Se designa con el nombre de potencialidad o potencia evolutiva (PE), o simplemente potencia, al

conjunto de todas las formas posibles de evolución que podría exhibir una población celular a
partir de un cierto estado del desarrollo cuando es puesta en diversas condiciones de desarrollo (SC
0.5. El concepto de determinación. Potencia y significado evolutivos). La PE de una población celular no alude sólo a los
distintos tipos celulares que puede generar durante el desarrollo. Incluye también a todas las
formas posibles de evolución que podría exhibir (todos los diferentes tipos celulares que podría
originar) en diferentes condiciones de desarrollo. Alude entonces a todas las diversas formas de
expresión del programa de desarrollo que la población celular tiene habilitada.
El conjunto particular de vías de desarrollo que una población celular exhibe (el conjunto de tipos
celulares que origina) durante el desarrollo normal (que en general constituye sólo una parte de su
petencia) se denomina significado evolutivo o también destino evolutivo. Existen CMD que se
ejecutan interactivactivamente por medio de los cuales subconjuntos particulares de células
ingresan, en momentos definidos del desarrollo, en diferentes vías evolutivas (SC 0.6. Concepto de acción
celular determinante (A c-c D)) y progresan a través de ellas diferenciándose unas de otras (SC 0.8. El perfil
evolutivo del grado de diferenciación celular. El papel de las acciones celulares permisivas). Estos procesos constituyen
reprogramaciones o reseteos del programa de desarrollo por medio de los cuales se habilita
una modalidad de expresión en particular y quedan irreversiblemente inhabilitadas las otras.
La organización de vías evolutivas del programa de desarrollo
Las vías evolutivas que componen la PE de una población celular no son independientes entre sí.
Con el objeto de ilustrar este concepto imaginemos una especie hipotética que posee 8 tipos
celulares que se generan por medio de 8 modalidades diferentes e independientes de expresión del
programa de desarrollo. La independencia de las vías evolutivas estaría representada gráficamente

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en la figura SC 0-4-1. Existirían 8 modos diferentes de evolución (1 a 8) por medio de los cuales se
generarían los tipos celulares, A a H, a partir de la CH. Ninguna vía estaría influida por las otras y
las células no tendrían ningún tipo de vínculo entre sí. En una CH hipotética así organizada todos
los módulos de expresión del programa podrían estar habilitados desde el estado inicial, cada tipo o
grupo de células podría ejecutar uno de ellos, todos los tipos celulares tendrían como única relación
de parentesco (genealogía) su descendencia de la CH; los diversos tipos celulares podrían
determinarse temprana y simultáneamente y sin la intervención de fenómenos epigenéticos o
interactivos.
Fig. SC 0-4-1. Representación esquemática de las 8 vías

evolutivas (1 a 8) independientes, en un organismo pluricelular
hipotético que posea 8 tipos celulares diferentes (A a H) no
vinculados entre sí. Todos los tipos celulares estarían
determinados desde el principio del desarrollo.
No disponemos de información que indique que los programas de desarrollo de organismos

superiores y las vías evolutivas que lo integran estén organizados como ilustra la figura SC 0-4-1. Los
programas de desarrollo están organizados de modo que las características del fenotipo se
elaboran de lo general a lo particular y ello hace que las diferentes vías evolutivas se vinculen
entre sí como en una estructura jerárquica de categorías en las que unas quedan incluidas en,
o derivan de, otras.
Analicemos gráficamente este concepto. Consideremos, como en el ejemplo anterior, un organismo

hipotético en cuyo estado de diferenciación terminal existen ocho tipos celulares diferentes (A a H)
(Fig. SC 0-4-2). La CH, dado su carácter de estado inicial del desarrollo, no origina directamente los

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tipos celulares mencionados, sino que se comporta como precursora de poblaciones con escaso
grado de determinación que, a su vez, son precursoras de otras cuyo grado de determinación
aumenta en función del progreso del desarrollo. Así, el desarrollo implica la aparición, en forma
sucesiva, de poblaciones celulares precursoras de otras que tienen cada vez mayor grado de
determinación.
El gráfico muestra que la CH sólo origina a una población 1 que posee toda la potencia del
sistema (a-h). Vale decir no ha experimentado determinación o disminución de su potencia. La
población 1, a su vez, es precursora de las poblaciones 2 y 3, pero la generación de estas dos
poblaciones ya implica una primera determinación y, en consecuencia, reducción de la
potencia de cada una de ellas. Así, a partir de la población 2 sólo se pueden seguir vías
evolutivas que conduzcan a la generación de células del tipo A a D. La población celular 2
redujo su potencia pues ya no es capaz de originar células del tipo E a H. Éstas, a su vez, caen
dentro de la potencia de la población 3 que ya no puede originar células del tipo A a D.
En el organismo hipotético descrito se podrán definir tantas vías evolutivas de citodiferenciación

como tipos celulares posea el individuo adulto. Nótese que ellas se organizan en un árbol de
bifurcaciones. Las diversas secuencias de tipos celulares identificables a lo largo del
desarrollo de dicho organismo constituyen cada una de las diversas vías evolutivas incluidas
en su programa de desarrollo (Fig. SC 0-4-3-A).

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Fig. SC 0-4-2. A. Representación esquemática del modo como se
organizan las ocho vías evolutivas que existirían en un
organismo pluricelular hipotético que posee ocho tipos celulares
diferentes (A-H). B. Representacion esquemática 3D del mismo
proceso ilustrado en A. En este caso se representa que en cada
tiempo tx (planos verticales) se produce bruscamente una
disminución de la potencia evolutiva. En los períodos
representados por planos horizontales no se modifica la potencia
sino que corresponde a períodos durante los cuales se producen

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diferenciaciones parciales entre dos eventos determinantes
sucesivos. Recuérdese que cada diferenciación parcial incluye la
adquisición de nuevas competencias para la próxima acción
determinante. Las vías evolutivas se encuentran relacionadas
entre sí y las poblaciones celulares definitivas se hallan
subordinadas a poblaciones celulares precursoras de las que
derivan. Los números representan las diferentes poblaciones
celulares identificables a lo largo del desarrollo y las letras
minúsculas representan el rango de tipos celulares diferentes que
cada una puede originar.
Fig. SC 0-4-3. A. Representación de las secuencias de tipos

celulares identificables durante el desarrollo que definen a las
vías evolutivas representadas en la Figura 2. B. Grados de
"parentesco" entre los diversos tipos celulares del estado adulto.
Todas ellas comparten parte de su historia ontogénica debido a
que las vías evolutivas derivan unas de otras. En recuadro se
indica qué parte de su evolución comparten las células tipo B, C
y E con las tipo A.
Puede observarse en la figura SC 0-4-2 y en el gráfico 3.B, que algunos tipos celulares, A y B, por
ejemplo, comparten parte importante de su historia ontogénica. Ello implica que han
experimentado una historia similar de determinaciones hasta el momento en el que se han
separado del tronco común de antecesores. Los tipos celulares A y C, sin embargo, poseen un
origen común más primitivo y los tipos celulares A y E sólo comparten la etapa inicial del
desarrollo. Sin embargo, todas las estirpes celulares están relacionadas y ninguna es absolutamente
independiente de las otras. En la figura SC 0-4-3-B se representa en qué medida un tipo celular cualquiera
comparte una parte de su historia ontogénica con otros tipos celulares. El tipo celular A comparte la
mayor parte de su evolución con las células tipo B, un poco menos con las C y muy poco las
células E, F, G o H.

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Recomendamos un análisis minucioso de estos gráficos que, aunque teóricos, ilustran cómo
diferentes tipos celulares transitorios aparecen durante el desarrollo y cómo en forma de
bifurcaciones dan origen a otros tipos celulares hasta llegar al estado de diferenciación terminal. El
modo como estas bifurcaciones o derivaciones van surgiendo ilustra el modo como se halla
estructurado el programa de desarrollo embrionario y como el mismo se va expresando,
gradualmente, en función del tiempo y de interacciones epigenéticas entre los elementos que van
surgiendo durante el propio desarrollo.
Bibliografía
Flores V. 2000. SBD6. Interacciones determinantes y permisivas. Determinación y diferenciación
celular.
SC 0.5. EL CONCEPTO DE DETERMINACIÓN. POTENCIA Y SIGNIFICADO EVOLUTIVOS. V. Flores
La noción de determinación celular alude al proceso por medio del cual una población celular en
desarrollo ingresa, en forma irreversible, en una, o un conjunto de, vías evolutivas incluidas en su
potencia evolutiva previa. Dado el carácter irreversible del fenómeno, el ingreso en (“elección de”)
una vía evolutiva implica la imposibilidad de seguir, de ahí en más, otras vías evolutivas para las
cuales la población celular estaba previamente habilitada. La determinación tiene como base
molecular una reprogramación irreversible del programa de desarrollo por el cual a) se habilita
una de las formas o modalidades de expresión (módulo de ejecución) de este, correspondiente a
una vía evolutiva de citodiferenciación, y, simultáneamente, b) se inhabilitan irreversiblemente las
otras formas de expresión que hasta dicho momento eran potencialmente expresables. En
consecuencia, la determinación implica una restricción de la potencia evolutiva de la población
celular.
El error más frecuente referido al concepto de determinación es suponer que, dado que significa
el ingreso en una vía evolutiva, implica la adquisición de una nueva capacidad o potencia
evolutiva cuando, en realidad el concepto alude a pérdida de potencia.
El término determinación se utiliza también con la acepción de estado. En este sentido, se intenta
significar que la determinación es el estado adquirido luego de una acción determinante (SC 0.6.
Concepto de acción celular determinante (A c-c D)). El estado anterior al de una acción
determinante se denomina estado plástico, no determinado o regulable y el estado ulterior se
denomina estado determinado.
El análisis del comportamiento de una población celular en estado plástico, no determinado o

regulable permite comprender la noción de potencia. Considérese un sistema de desarrollo plástico
hipotético, simple, constituido por una población celular homogénea AB a partir de la cual se
generan dos regiones diferentes constituidas por dos tipos celulares distintos A y B. (Fig. SC 0-5-1, A).

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Fig. SC 0-5-1. Representaciones esquemáticas simplificadas de
los conceptos de organización en mosaico y de regulación. A.
Ilustra el desarrollo normal con la formación de
heterogeneidades regionales (zonas A y B) a partir de un sistema
inicialmente homogéneo. B. Ilustra dos resultados posibles de la
extipación de parte del sistema de desarrollo inicial. En el caso
de la organización en mosaico o determinada (B1), la
eliminación de parte del sistema lleva a la formación de un
individuo incompleto. En el caso de la organización plástica o
indeterminada (B2) se forma un individuo de menor tamaño pero
completo y armónico. La plasticidad o indeterminación de las
células hace que la eliminación de algunas de ellas no produzca
una falla del desarrollo pues son reemplazadas por otras.
Supóngase que por medio de experimentos de marcación celular se identifican, en la población

inicial AB, las células que originarán a la región A (formada por células A) y las células que
formarán a la región B (formada por células B).
Supóngase que experimentalmente se elimina de la población inicial AB el subconjunto de células

que normalmente origina a la población celular A, vale decir, aquellas cuyo significado o destino
evolutivo es formar la región A. Supóngase que se deja evolucionar al resto de las células AB del
sistema y que, pese al déficit producido en el sistema, se generan los dos tipos celulares (A y B)
que el sistema normalmente origina.
El resultado experimental indica que las células remanentes, destinadas normalmente a originar
sólo células tipo B, son también capaces de originar a las células A. Este resultado se interpreta
considerando que algunas de las células destinadas a formar células tipo B modifican su
significado de desarrollo y suplen el déficit producido por eliminación de una parte del sistema.
Vale decir, algunas de las células ingresan a una vía evolutiva distinta de aquella en la que

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ingresarían en condiciones normales. Este hecho indica que las células AB del estado original
que originan células B no están determinadas a formar dicho tipo celular sino que también
tienen la capacidad de originar células A. Ello indica que no se hallan determinadas en sentido
B sino en un estado plástico que posibilita expresar la capacidad de regular el déficit de células A.
Esto equivale a afirmar que las células AB tienen, durante cierto tiempo (período no determinado o
plástico), una capacidad de originar derivados mayor que la que efectivamente expresan en
condiciones normales. A este conjunto de posibilidades de desarrollo, ya sea que lo expresen o
no, se denomina potencia o potencialidad evolutiva.
Por otro lado, se denomina destino o significado evolutivo a aquella posibilidad (del conjunto de
posibilidades que define la potencia) que efectivamente se expresa en condiciones normales,
vale decir, si no se produce ninguna perturbación del desarrollo.
El hecho de que, en condiciones normales, las poblaciones celulares no determinadas se

determinen e ingresen en vías evolutivas que efectivamente coinciden con su significado evolutivo,
resulta del hecho de que todas las poblaciones celulares embrionarias presentes, en cualquier
momento, son el resultado de programaciones en paralelo que hace que las poblaciones
celulares potencialmente interactuantes se hallen en el momento y lugar adecuados de modo que
tales interacciones efectivamente se produzcan.
Las fallas del desarrollo que producen asincronías temporales o fallas de posición impiden las
interacciones, y el desarrollo de la estructura en cuestión se detiene. Si, por ejemplo, la interacción
es necesaria para la formación de un órgano, dicho órgano no se formará (agenesia).
Así, en condiciones normales, cuando las poblaciones celulares embrionarias se determinan,

restringen su potencia a aquellas capacidades de desarrollo para las cuales están
normalmente destinadas, vale decir, restringen su potencia al significado evolutivo que poseen
en el estado inmediato previo a su determinación.
Bibliografía
Harrison R G. (1933) Some difficulties of the determination problem. Am Nat. 67:306-21.
Weaver RF, Hedrick PW. (1992). Genetics. 2nd Edition. Dubuque, IA: W. C. Brown,
SC 0.6. CONCEPTO DE ACCIÓN CELULAR DETERMINANTE (A C-C D). V. Flores
Existen varios tipos diferentes de Int c-c tomando en consideración sus efectos de desarrollo. El rol
de desarrollo de las A c-c D es la producción de determinaciones. Preferimos la designación
“acción” en lugar del término “interacción” ya que en estos casos el efecto específico
(reprogramación del programa de desarrollo e ingreso a una vía evolutiva) ocurre en sólo una de
las poblaciones (SC 0.7. Poblaciones celulares determinantes (pcD) y poblaciones celulares competentes (pcC)). Ello no obstante,
en general se designa a este fenómeno como interacción, ya que la población que recibe la acción
también tiene un papel activo resultante de la posesión de una capacidad de reacción específica
denominada “potencia reactiva” o “competencia”.

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El sentido de desarrollo de la A c-c D es producir restricciones en la potencia evolutiva de la
población celular competente. Desde este punto de vista, la población que ejerce la acción
(denominada población determinante) no se modifica. Como consecuencia de la acción de la
población determinante, las células de la población competente ingresan a sólo una (o algunas) de
las vías para las cuales las células se encontraban previamente destinadas. En la literatura a este
tipo de fenómenos se lo denomina clásicamente inducción o, más recientemente, interacciones
directivas, directrices o instructivas. Dado que su efecto es determinante, las designaremos con
dicho término.
Durante la embriogénesis temprana se producen dos determinaciones cuyo análisis es útil para
ilustrar características generales de los procesos de determinación:
a) Las determinaciones se hallan ordenadas en secuencias típicas ya que cada una de ellas…
b) corresponde típicamente a uno de los sucesivos estados del desarrollo.
c) Cada uno de los eventos de determinación constituye una forma de resolver, en distintos
momentos del desarrollo, un mismo problema: la generación de diversidad celular (formación de
diferentes tipos celulares) en el seno de poblaciones celulares previamente homogéneas.
La primera determinación. Durante la embriogénesis temprana de los mamíferos, las blastómeras

retienen, por un tiempo, la potencia citogenética original de la CH. En la figura SC 0-6-1 A
representamos dicho período de tiempo con el vector cuyo punto de origen corresponde a t0 (inicio
del desarrollo). Durante dicho período, todas las blastómeras tienen capacidad para originar células
embrioblásticas o Mci y células trofoblásticas o Mce, por lo cual son equipotentes entre sí y
tambien equipotentes respecto de la CH (pot CH = potencia de las blastómeras no determinadas
= [pot Mci + pot Mce]).
En la figura SC 0-6-1 B se ilustra que, llegado el momento de la primera determinación t1 (entre los E8c
y E16c), alguna(s) señal(es) determinante(s) (sD1) instalan la primera determinación. Las células
del Mci pierden la potencia del Mce y se determinan en células embrioblásticas. Recíprocamente,
un poco después, las del Mce pierden la potencia del Mci y se determinan en trofoblásticas.
Nótese que la respuesta de las blastómeras internas es ingresar a una de las dos vías evolutivas
posibles representadas por la bifurcación del vector (representadas en líneas de puntos en la figura
SC 0-6-1 B) a partir del t1. La determinación en Mci implica el acceso a la vía evolutiva del
embrioblasto (representada en línea llena en la figura SC 0-6-1 C) y la pérdida de la vía evolutiva

que corresponde al trofoblasto (línea de puntos).
Como consecuencia de esta primera determinación el sistema se convierte en heterogéneo; está

compuesta ahora por dos poblaciones celulares diferentemente determinadas. A esta situación se ha
dado en llamar sistema “en mosaico” pues el sistema posee regiones con diferente potencia
evolutiva.

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Fig. SC 0-6-1. Representación esquemática que ilustra el proceso
de elección de tipo celular correspondiente al primer proceso de
determinación.
Cualquier molécula o conjuntos de moléculas que posean un efecto de desarrollo como el descrito
merecería la designación de señal o entorno determinante (sD). Una sD hace que las células con
capacidad para responder a ella se comporten como si "optaran" o “decidieran” por una de dos
"opciones" de desarrollo. De ahí el nombre de “determinación”, un término antropomórfico que
alude a “toma de decisión”.
Típicamente las sD operan en momentos en que una vía evolutiva se bifurca en otras dos, vale
decir, en un momento en el que una población celular embrionaria se halla en un estado tal que
las habilita a ingresar a cualquiera de ambas vías. En otros términos, las sD actúan, operan, en
momentos en los que las poblaciones celulares en desarrollo poseen una programación tal que las
habilita a experimentar cualquiera de dos modos diferentes de reprogramación que pueden
depender de la presencia de dos sD diferentes o de la presencia o ausencia de una cierta sD.
Dado que las sD actúan como si dirigieran el programa de desarrollo hacia una de dos formas
posibles de operación reciben también el nombre de directivas o directrices y, dado que las
células se comportan como si recibieran la instrucción de seguir, una de ellas recibe el nombre de
instructivas. Como se ve, el uso de metáforas con la intención de simbolizar una idea en particular
es bastante habitual.
Siguiendo con el ejemplo de la figura SC 0-6-1 C, luego de producida la primera determinación debido a
la acción de la sD1 que operó en t1, el sistema de desarrollo deja de ser homogéneo –integrado por
células equipotentes‒ y pasa a constituir un mosaico integrado por dos poblaciones diferentemente
determinadas y, en consecuencia, con diferente potencia. Los dos vectores divergentes que tienen
su origen en t1 nuevamente representan la evolución de las poblaciones Mci y Mce durante un
tiempo en el cual no se modifica la potencia evolutiva de estas. Lo relevante en este caso es la
evolución del Mci.
La segunda determinación. Un análisis de la segunda determinación muestra que se trata de un

fenómeno conceptualmente similar a la primera. La evolución del embrioblasto revela que sus
células, durante un cierto período de tiempo, se comportan como una población celular
homogénea; vale decir, equipotentes desde el punto de vista citogenético. En la figura SC 0-6-2 dicho
período de tiempo transcurre entre t1 y t2. Durante ese intervalo la potencialidad evolutiva de las
células del embrioblasto permanece sin cambios. Sin embargo, llegado un cierto estado del
desarrollo, en t2, nuevas señales determinantes (sD2) producen una nueva determinación. Las
células del embrioblasto ubicadas cercanas al trofoblasto, se determinan en epiblasto e ingresan a

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una vía evolutiva que conduce a originar estructuras embrionarias y anexos del embrión. Las
que están ubicadas bordeando la cavidad del blastocisto, pierden la potencia correspondiente al
epiblasto, se determinan en hipoblasto y acceden a una vía evolutiva que conduce a originar
estructuras vestigiales transitorias.
Fig. SC 0-6-2. A. Representación gráfica de la primera y

segunda determinaciones. Las letras mayúsculas designan las
vías evolutivas. B: blastómeras; E: embrioblasto (E), trofoblasto
(T), epiblasto (Epi) e hipoblasto (Hipo). sD1 y sD2: señales
determinantes 1 y 2. B. Representación 3D del mismo proceso
que ilustra la evolución de la potencia evolutiva. Los planos

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horizontales representan períodos entre determinaciones
sucesivas. Durante dichos períodos no se modifica la potencia y
las células se hallan en entornos permisivos que permiten fases
sucesivas de diferenciación parcial. Los planos verticales
significan períodos breves de tiempo (“instantáneos”) durante
los cuales se producen reprogramaciones rápidas e irreversibles
del epigenoma que llevan a la adquisición de determinación y
elección de tipo celular. Estos fenómenos se producen en
entornos determinantes que duración muy breve.
Así, nuevamente, un sistema de desarrollo homogéneo con células equipotentes, el Mci, se

transforma en un sistema heterogéneo compuesto por dos poblaciones celulares diferentemente
determinadas y con diferente potencia. Como en el caso de la primera determinación, las dos
poblaciones celulares resultantes poseen sólo una parte de la potencia del MCI; vale decir, ocurrió
una segunda restricción de la potencia.
Bibliografía
Dietrich JE, Hiiragi T. (2007). Stochastic patterning in the mouse preimplantation embryo.
Development. 134:4219-31.
Boyer LA, Lee TI, Cole MF, Johnstone SE, Levine SS, Zucker JP, Guenther MG, Kumar RM,
Murray HL, Jenner RG, Gifford DK, Melton DA, Jaenisch R, Young RA. (2005). Core
transcriptional regulatory circuitry in human embryonic stem cells. Cell. 122: 947-56.
Chazaud C, Yamanaka Y, Pawson T, Rossant J. (2006). Early lineage segregation between epiblast
and primitive endoderm in mouse blastocysts through the Grb2-MAPK pathway. Dev Cell. 10:
615-24.
SC 0.7. POBLACIONES CELULARES DETERMINANTES (PCD) Y POBLACIONES CELULARES COMPETENTES (PCC). V. Flores
Las ideas generales planteadas en relación con los dos primeros procesos de determinación que
ocurren durante el desarrollo (SC 0.6. Concepto de acción celular determinante (A c-c D)) poseen validez general
desde el punto de vista de la citogénesis. Sin embargo, cada acción celular determinante (Ac-cD) y
cada caso concreto de determinación posee características particulares, un sentido de desarrollo
específico y contribuye de modo diferente a la elaboración del patterning ya que este fenómeno
procede de lo general a lo particular (primero se instalan los aspectos organizativos básicos y luego
se agregan los detalles). Es este un aspecto importante en la génesis de la complejidad supracelular
(SC 0.3. La diferenciación celular y el concepto de patterning).
Las dos primeras determinaciones poseen diferencias con otros casos de determinación. La
operación de las A c-c D ajusta al esquema de la teoría de la información en la que toda
comunicación requiere la operación de al menos tres elementos: Emisor-Señal-Receptor (Fig. SC 0-7-
1). Conceptualmente, la A c-c D requiere, en general, la actuación de dos poblaciones celulares: una
población celular determinante (pcD) (inductora, directriz, directiva o instructiva) emisora de
una señal determinante (sD) y una población celular competente (pcC) receptora de la sD. En
la mayoría de los procesos de determinación conocidos es posible identificar ambas poblaciones
celulares, aun cuando la señal no sea identificada.

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El término competencia o potencia reactiva, aplicado para designar la propiedad de la pcC
(receptora de la sD) alude a la capacidad de: a) detectar la sD, b) iniciar una vía de señalización
intracelular que tenga como blanco el ADN y c) responder a ella realizando un reseteo irreversible
de su programa de desarrollo habilitando uno de los modos de expresión del programa e
inhabilitanto otros. Este hecho hace que la pcC ingrese a alguna(s) de las vías evolutivas para las
cuales estaba previamente destinada, en otros términos, adquiriendo un nuevo estado que
implica la aparición de una nueva población celular que contribuye al incremento de la
complejidad del sistema.
La contribución al incremento de la complejidad alude a a) la aparición de una nueva población

celular y b) la posibilidad de ocurrencia de nuevas Int c-c. Nótese que todas las poblaciones
celulares embrionarias se comportan como emisoras y receptoras de señales y producen efectos de
desarrollo sobre las restantes. En consecuencia, cada A c–c D, al generar nuevos tipos celulares,
genera las condiciones para una mayor riqueza de interacciones; las necesarias para la
prosecución del desarrollo y para la ocurrencia de nuevas A c-c D que llevan a la formación de más
tipos celulares. Este hecho se ilustra en la Figura SC 0-7-1.
La razón por la que todas estas “acciones” de unas células sobre otras se denominan
“interacciones” es que habitualmente no se trata de acciones aisladas de unas sobre otras sino
sucesiones de acciones en las que los roles de emisor y receptor se invierten a menudo. Muchos
ejemplos de Int c-c exhaustivamente estudiados así lo indican.
Nótese que las pcD y pcC que participan de una A c-c D constituyen un par de poblaciones
recíprocamente específicas desde el punto de vista de la interacción. No puede aludirse a una
población celular como “determinante” o “competente” a secas. Para que la expresión tenga
sentido debe también incluirse el otro elemento participante de la interacción. Esto es así
debido a que, habitualmente, una población celular posee rol de determinante para con una cierta
población en particular y no para otras. Por otro lado, una población celular que cumple rol
determinante en una interacción, puede cumplir rol competente en otra.
Debido a estos hechos, tanto para aludir a fenómenos de determinación, como también para los
roles de las poblaciones que participan deben agregarse especificaciones que den sentido al
enunciado.
Nótese que el sentido biológico de los fenómenos de determinación resulta del hecho de que cada
restricción de la potencia, sufrida en relación con ellas, elimina parte de la potencia de desarrollo
de la población competente y que la parte eliminada es aquella que no coincide con el destino o
significado evolutivo de la población. Dado el carácter irreversible de las determinaciones, ello
garantiza que las células competentes, pese a que pueden tener una potencia amplia, no
ingresen en cualquier vía evolutiva sino, específicamente, a aquella que tiene sentido biológico
dentro del marco de referencia temporoespacial en el que se encuentra la población celular
que se determina.
En mamíferos, con excepción de los dos primeros eventos de determinación, en muchos ejemplos

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conocidos de A c-c D se trata de dos poblaciones celulares pertenecientes al embrión. En las dos
primeras determinaciones restringimos el planteo a la operación de una sD y la existencia de una
pcC. Sin embargo, no es descabellado suponer que alguna(s) molécula(s) presente(s) en el entorno
sea(n) aportada(s) al mismo por alguna población celular aún no identificada.
Fig. SC 0-7-1. Representación gráfica del modo como se produce

una A c-c D y de sus efectos inmediatos y mediatos (véase
descripción en el texto
Bibliografía
Flores V. (2000). SBD6. Interacciones determinantes y permisivas. Determinación y diferenciación
celular.
SC 0.8. EL PERFIL EVOLUTIVO DEL GRADO DE DIFERENCIACIÓN CELULAR. EL PAPEL DE LAS ACCIONES CELULARES
PERMISIVAS. V. Flores
El perfil de los gráficos que ilustran la evolución de la potencia evolutiva citogenética y del grado
de determinación a lo largo de la evolución de un linaje celular puede causar la impresión de que el
desarrollo progresa a "saltos" (SC Evolución de la potencia citogenética y del grado de determinación durante el desarrollo. La
determinación progresiva de tipos celulares). Ello se debe a que los cambios que se pretenden graficar no
corresponden a una variable cuantitativa sino a cambios en un carácter o cualidad (cambios
cualitativos) en función del progreso del desarrollo. En efecto, la determinación introduce un
cambio de estado, irreversible, en una población celular en desarrollo. Por otro lado, también se
debe a que, aunque los fenómenos de determinación son cambios muy significativos, pueden ser
considerados "puntuales" (o de muy corta duración) en comparación con el tiempo que dura el
desarrollo total de cualquier mamífero.
En general, otros fenómenos del desarrollo evolucionan más gradualmente. Ello se debe a que la
mayor parte de los cambios observables durante el desarrollo son de carácter estructural y éstos, en
general, toman tiempo debido a que a menudo implican cambios en la expresión de varios
conjuntos de macromoléculas y, a continuación, aparecen las manifestaciones estructurales de sus
efectos.

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La determinación, sin embargo, introduce un cambio eminentemente informativo consistente en
una reprogramación o reseteo epigenético del programa de desarrollo. No involucra cambios
estructurales –salvo los que ocurren en la organización molecular de la cromatina‒ por lo que no se
detecta estructuralmente. Se trata de un cambio de estado que modifica la potencia de desarrollo y
este cambio no ese observable más que en términos de cambios en la forma de evolución futura.
Cambios en las formas posibles de desarrollo que exhibe una población celular antes y después del
momento en el que se supone ha ocurrido una A c-c D.
Durante la determinación se habilitaría, para su expresión ulterior, una parte de la información

genética: aquella que se utilizará en las etapas siguientes inmediatas. En la etapa siguiente tal
información se expresa en los diversos niveles de organización en los que se estructura el fenotipo.
Es entonces cuando empiezan a aparecer cambios moleculares, funcionales, ultraestructurales y
finalmente estructurales. Estos cambios sí pueden ser tipificados como correspondientes al proceso
denominado “diferenciación celular”.
Acciones celulares permisivas (A C-C P). Existen suficientes datos experimentales para suponer
que, en general, luego de una A c-c D se requieren otras Int c-c que permiten que la población
celular determinada exprese la información genética habilitada en respuesta a la sD y,
efectivamente, transite la vía evolutiva seleccionada. Estas Int c-c no son determinantes. No
producen restricciones en la potencia. No tienen como efecto “elegir” vías evolutivas sino
progresar o transcurrir a través de vías ya “elegidas”. El papel de estas otras Int c-c es permitir la
expresión de las características fenotípicas propias de la vía evolutiva seleccionada durante la A c-c
D inmediata anterior. Dado que su función espermitir la expresión del genotipo seleccionado
previamente, se denominan permisivas (A c-c P).
En la figura SC 0-8-1,
que ilustra esquemáticamente cómo se estructuran las vías evolutivas (SC 0.4. La
organización jerárquica de las vías evolutivas en el programa de desarrollo. El árbol de determinaciones),
se indican los momentos
típicos en los que operan las A c-c P. Las vías evolutivas se organizan en tramos parciales sucesivos
comprendidos entre dos A c-c D, y las A c-c P, precisamente, ocurren a lo largo de dichos tramos.
Así, cada uno de dichos tramos parciales de la vía evolutiva está iniciado por una A c-c D a la que
le seguen las A c-c- P correspondientes a dicho tramo de la vía.

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Fig. SC 0-8-1. Representación gráfica de los "momentos
biológicos" en los que se producen las A c-c D (flechas rectas) y
las A c-c P (fechas quebradas). (Descripción en el texto).
En el transcurso del tiempo representado por los vectores correspondientes a los tramos parciales
de la vía evolutiva no se modifica la potencia de la población celular. Pero, gracias a las A c-c P se
expresa la información genética correspondiente a dicho estado y las células van adquiriendo las
características bioquímicas, estructurales, funcionales, etc. típicas de la vía evolutiva considerada.
Todos estos cambios juntos, correspondientes a distintos niveles de organización, constituyen la
diferenciación celular.
Así, el proceso global de diferenciación celular a lo largo de una vía evolutiva, también está
integrado como una sucesión de fenómenos de diferenciación parcial. Dado que el progreso del
desarrollo implica determinaciones y diferenciaciones parciales progresivas, el programa de
desarrollo integra una sucesión ordenada de A c-c D y A c-c P características para cada una de las
vías evolutivas existentes. El carácter autoorganizado y autorreferencial del programa de desarrollo
se manifiesta en el hecho de que en cada uno de los tramos de determinación y diferenciación
parcial se adquieren capacidades nuevas y, entre tales capacidades, se incluye también la puesta en
marcha de CMyCD que habilitan a las células para nuevas Int c-c. Así, entre las nuevas
características adquiridas por las células durante cada tramo de diferenciación parcial, están las
nuevas capacidades determinantes y competentes necesarias para las próximas A c-c D y la
generación de nuevas sP que medien las futuras A c-c P que garantizan la prosecución del
desarrollo. Así, el carácter autorreferencial o autoorganizado del programa alude a que la
ejecución del programa de desarrollo incluye también el desarrollo de capacidades que
garantizan su ejecución global.
El progreso del grado de diferenciación celular a lo largo de una vía evolutiva puede ser ilustrado
esquemáticamente con un perfil como el que muestra la figura SC 0-8-2. En dicho gráfico, el eje “y”
representa el incremento en las características específicas de tipo celular y el eje “x” representa
el transcurso del tiempo "biológico" expresado en términos de momentos específicos (t1, 2…n) en
que ocurren A c-c D. Sobre el eje “y” se presentan los diferentes estados de diferenciación parcial

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(EDp1, 2…n) y el estado máximo de diferenciación que corresponde al estado denominado de
diferenciación terminal (EDt) y sus oscilaciones modulatorias. Sobre el eje x se representan los
períodos o intervalos de tiempo correspondientes a las sucesivas fases de diferenciación parcial que
integran la vía evolutiva completa. Las flechas rectas representan las sucesivas sD que inician cada
uno de los tramos parciales de la vía evolutiva y las flechas quebradas a las sP que permiten la
diferenciación celular.
Fig. SC 0-8-2. Representación gráfica del progreso del grado de

diferenciación celular a lo largo de una vía evolutiva.
(Descripción en el texto).
El gráfico pretende enfatizar que luego de cada sD ‒que habilita para su expresión a parte de la
información genética‒, la acción de sP permite la expresión de las características específicas
propias del estado de diferenciación parcial. Vale decir, luego de cada sD se adquiere un mayor
grado de determinación y, a continuación, como consecuencia de sP se logra un mayor grado de
diferenciación parcial. Al final de cada vía evolutiva se logran las características que definen el
estado de diferenciación terminal (SC El concepto de diferenciación celular. Criterios que definen el grado de diferenciación; SC
Las nociones de diferenciación terminal y parcial. Estabilidad del fenotipo e irreversibilidad de la determinación). El gráfico muestra
también que en el estado de diferenciación terminal las características específicas de tipo celular
oscilan dependiendo de las señales que las células reciben. Estas señales se relacionan tanto con
sus estados funcionales como también con el mantenimiento de las características de la
diferenciación terminal. Dichas oscilaciones denominadas genéricamente modulación revelan el
carácter regulado o modulado del estado de diferenciación terminal. No implican cambios en el
estado de diferenciación terminal. Tales oscilaciones corresponden a todos los niveles de
organización de cada célula y resultan de variaciones en los niveles de expresión de genes de
mantenimiento y específicos de tipo celular, variaciones en las concentraciones de los ARN, de
proteínas estructurales, enzimas, características funcionales y morfológicas.
Bibliografía
Flores V. (2000). SBD6. Interacciones determinantes y permisivas. Determinación y diferenciación
celular.
SC 0.9. EL CONCEPTO DE MUERTE CELULAR PROGRAMADA. V. Flores

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El concepto de muerte aplicado a las células de especies unicelulares no es diferente del que se
aplica a los individuos de especies más complejas que poseen niveles de organización superiores al
celular. En ambos casos posee el significado evolutivo de eliminación de los individuos viejos y
su reemplazo, en forma permanente, por individuos jóvenes cuyos fenotipos se elaboran con
versiones nuevas de información genética, lo que aporta a la especie mejores posibilidades de
adaptación y sobrevivencia ante las condiciones permanentemente cambiantes del medio.
En los organismos pluricelulares se incorporó, en algún momento de la evolución filogenética, un

tipo de muerte celular mediada por CMD propio de las células del organismo e influido por señales
ambientales. Este tipo de muerte celular constituyó una ventaja adicional para la reproducción, para
un mejor aprovechamiento de los recursos del medioambiente y, en última instancia, una ventaja
filogenética y ontogenética adicional.
En algunas especies pluricelulares, relativamente simples, de reproducción sexual, que poseen

células somáticas y germinales, en el momento en que nacen las crías, los adultos que se han
reproducido mueren en respuesta a señales provenientes del medio. Estas señales ponen en marcha
procesos biológicos programados que llevan a la muerte celular masiva y a la muerte del individuo.
Nótese que no se trata de una muerte que por hechos accidentales o patológicos (traumatismos,
infecciones, sustancias tóxicas, etc.) acontecen a las células o a los individuos. Estos fenómenos de
muerte celular son “beneficiosos” para la especie, aunque impliquen la eliminación de los
progenitores, pues garantizan la sobrevivencia de las nuevas versiones que por mutación se
generan en forma continua. Fenómenos de este tipo se han incorporado en los organismos
pluricelulares de modo que muchas células durante el desarrollo embrionario o posnatal son
eliminadas y el resultado contribuye al desarrollo.
En general, ante una lesión accidental, las células ponen en marcha mecanismos tendientes a la
recuperación de la normalidad y la continuación de los procesos vitales. Sin embargo, existen
fenómenos de muerte celular (necrosis) que resultan de lesiones accidentales que implican un daño
grave del cual las células no pueden recuperarse. A veces no dan tiempo a que las células pongan
en marcha mecanismos de recuperación ante la lesión, o éstos son insuficientes y llevan
rápidamente a la muerte.
Existen también lesiones subletales leves ante las cuales las células ponen en marcha fenómenos de
recuperación ante el daño y se recuperan rápidamente. Existen, por otro lado, lesiones subletales
que generan una situación en la que la reparación no es adecuada y tiende a prolongarse en el
tiempo. En tales circunstancias, frecuentemente se disparan procesos denominados de muerte
celular. Las células disponen de mecanismos intracelulares por medio de los cuales se pueden
desencadenar fenómenos en cascada que implican la activación de las proteínas caspasas, que
llevan a la degradación del ADN y terminan en la muerte celular. Este tipo de muerte celular,
ejecutado por la activación de un conjunto de procesos internos de las células, se denomina
apoptosis.
A lo largo de la evolución filogenética, este tipo de muerte celular ha sido incorporada al programa
de desarrollo, y tiene muchos efectos de desarrollo. En estos casos, la muerte está programada y su

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propia designación de “muerte celular programada” denota dicha situación. Durante el
desarrollo, la muerte programada es consecuencia de la activación de vías de señalización. En los
organismos pluricelulares más evolucionados, este tipo de muerte celular se halla finamente
regulada y se ha constituido en un CCD con resultados específicos. Tanto es así que en el caso de
muchos órganos la falta de una regulación apropiada de la muerte celular, vale decir su exceso o su
defecto, conduce a malformaciones congénitas.
La muerte celular programada que ocurre durante el desarrollo embrionario, como otros CCD,
depende de procesos de señalización celular temporoespacialmente organizados. Así, algunas
células embrionarias pueden sobrevivir o ingresar a la vía de la muerte celular programada; eso
depende de la las señales de su entorno y, específicamente, de factores de crecimiento (señales de
vida), señales de muerte o, también, de la ausencia de las señales de vida o factores tróficos
apropiados.
En el área de la biología del desarrollo, la designación de muerte celular programada surgió de la

siguiente secuencia de hechos: a) algunas poblaciones celulares identificadas, que ocupan regiones
definidas del embrión, en algún momento típico del desarrollo mueren; b) si tales células, antes del
momento en que mueren, son transferidas a un medio de cultivo en el que disponen de todos los
nutrientes necesarios para que otras celulas de su mismo tipo sobrevivan, tales células, de todos
modos, mueren; c) las células llevadas al medio de cultivo mueren al mismo tiempo que las células
que fueron dejadas en el embrión. Este hecho indica que las células ya estaban programadas
para morirse en el momento en que fueron sacadas del embrión y transferidas al cultivo.
Diversos experimentos muestran que tales células embrionarias adquieren, en algún momento
definido, un estado similar al de determinación en el sentido de que se trata de una
programación imposible de ser revertida. También es sabido que, si la población en cuestión es
llevada a un medio de cultivo en diferentes momentos a lo largo del desarrollo, es posible encontrar
un período breve del desarrollo en el que las células pasan de un estado en el que, si son
trasplantadas, pueden sobrevivir (en lugar de morir como ocurre en el embrión) a otro estado en
el que, si son trasplantadas, ya no pueden sobrevivir. Tal experiencia sugiere que durante el
lapso que transcurre entre dichos estados las células son programadas para morir.
Debe remarcarse que la muerte celular programada que ocurre durante el desarrollo no constituye
un hecho perjudicial para el embrión; por el contrario, garantiza su normalidad. Para el caso de
las células que realizan muerte celular programada, la ausencia, el déficit o el exceso de muerte en
la población conduce a malformaciones. La muerte celular programa es, en consecuencia, un
CCD pues:
a) es una conducta que se programa en el tiempo y se controla en el espacio por medio de señales,
b) posee roles de desarrollo definidos; en consecuencia,
c) participa en la elaboración del fenotipo normal y
d) su alteración experimental produce efectos patológicos definidos.
La muerte celular posee varios roles de desarrollo:

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a) contribuye a modelar regiones corporales; los pliegues interdigitales, el pliegue axilar, etc. se
forman por muerte celular;
b) contribuye a modelar órganos específicos: formación de los conductos semicirculares del
laberinto membranoso del oído interno; formación de orificios en los tabiques interventricular
durante el desarrollo;
c) contribuye a aparear poblaciones (generar proporciones adecuadas del número de células que
interactúan eliminando las desproporciones);
d) contribuye a definir tamaños de poblaciones neuronales y de sus correspondientes blancos;
e) este hecho garantiza la eliminación de los errores en las conexiones y la eliminación de las
conexiones inadecuadamente realizadas o la eliminación de las neuronas inadecuadamente
ubicadas que no encuentran sus blancos específicos;
f) eliminación de poblaciones de células embrionarias de existencia transitoria, que cumplen
transitoriamente alguna función de desarrollo y luego son eliminadas;
g) eliminación de elementos redundantes que son necesarios durante el desarrollo embrionario
garantizando la ocurrencia de interacciones o eventos que en ausencia de redundancia tendrían
poca probabilidad de ocurrencia,
h) junto con la proliferación celular participa balanceando el número neto de poblaciones celulares.
En varios de estos ejemplos la muerte celular programada resulta del hecho de que las poblaciones
celulares apareadas generalmente generan factores tróficos que recíprocamente funcionan como
señales para el mantenimiento de las funciones vitales de la población apareada. Lo mismo ocurre
en el caso de las neuronas y las células que componen su campo de inervación (población diana o
blanco). Los procesos de muerte celular programada durante el desarrollo embrionario se ejecutan
siguiendo la estrategia de la apoptosis (SC Las vías de señalización de la muerte celular programada. CMD involucrados).
Bibliografía
Czerski L, Nunez G. (2004) Apoptosome formation and Caspase activation: is it different in the
heart? J Mol Cell Cardiol. 37(3):643-52.
Jung JY, Kim WJ. (2004) Involvement of mitochondrial- and Fas-mediated dual mechanism in
CoCl(2)-induced apoptosis of rat PC12 cells. Neurosci Lett. 371(2-3):85-90.
SC 0.10. COMPORTAMIENTOS MOLECULARES INVOLUCRADOS EN LOS PROCESOS DE DETERMINACIÓN DE TIPO CELULAR.

REPROGRAMACIONES EPIGENÉTICAS DE TIPO CELULAR DEL PROGRAMA DE DESARROLLO. V. Flores
Desde el punto de vista teórico, el proceso global de determinaciones (restricciones de linaje

celular o elección de vías evolutivas) y generación de nuevos tipos celulares puede ser
conceptualizado como un árbol de ramificaciones. Éstas, en su forma más simple, pueden ser
concebidas como dicotomías, vale decir, de bifurcaciones.
Cada una de tales bifurcaciones corresponde a un estado en el cual las células de una población
celular homogénea (células equipotentes o con similar grado de determinación) poseen un
epigenotipo (una programación del genotipo) tal que, a partir de ella, a) pueden continuar una
cascada de eventos correspondientes a una vía ya iniciada (desarrollo por default u omisión de
señales) o b) en respuesta a una señal o más señales, sufrir una reprogramación epigenómica que

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implica el ingreso o direccionamiento hacia una de dos, o más, formas posibles de reprogramación.
Así, cada reprogramación implica habilitar una modalidad distinta de ejecución del programa
de desarrollo y, en consecuencia, el ingreso o direccionamiento hacia una vía evolutiva diferente
de la programada por default.
Dado que cada una de tales bifurcaciones implica elegir un de dos, o más, modos posibles de
evolución, en cada una de ellas ocurre una disminución en la potencia evolutiva y por ello los
procesos de determinación se denominan también de “restricción de linaje celular”. Se acota el
número de poblaciones celulares que la población determinada podía originar antes de la
determinación.
Aunque desde el punto de vista teórico cada una de tales reprogramaciones puede ser concebida
como resultado de la acción de una señal, en general, es el resultado integrado de varios
acontecimientos moleculares que concurren en la generación de una situación que, con fines
didácticos denominamos “contexto determinante”. El contexto determinante lleva a una
reprogramación del epigenotipo de la población competente.
Tanto la generación de contextos determinantes como las reprogramaciones del epigenotipo

promovidas en las células competentes implican cambios en varios niveles de organización. Los
procesos de determinación en general ocurren en estados definidos del desarrollo en los que
a) una población celular competente (la que se determinará) recibe del entorno (una o más
poblaciones celulares) a…
b) …moléculas señal a veces con efectos contrapuestos: unas estimulan el cambio y otras limitan
su extensión espacial. Por dicho motivo (c) tienen también carácter localizador. Las moléculas
señal… actúan sobre…
c) …receptores específicos de la población celular competente modificando (exacerban o
disminuyen) el estado de activación de…
d) …una o más vías de señalización celular que a través de diversas cascadas de transducción
intracelular de señales generan productos que ingresan en el núcleo y…
e) …promueven cambios en diferentes niveles de organización del epigenotipo de la célula
competente.
Los cambios involucrados en estas reprogramaciones son de diversa naturaleza y significado.

Algunos de ellos consisten en…
a) …activaciones o represiones de genes, otros consisten en…

b) …pasar de un estado “no apto para la transcripción” a un estado “apto para la transcripción” o
viceversa, y otros están vinculados a…
c) …garantizar el mantenimiento de los cambios del epigenotipo por períodos prolongados de
tiempo y que se transmitan de una generación celular a la siguiente. Vale decir, que no se revierta la
reprogramación durante las rondas de duplicación del ADN que ocurre durante los períodos S en
una población celular proliferante. Estos últimos cambios convierten a los fenómenos de
determinación en reprogramaciones de larga duración, estables, o irreversibles,

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que direccionan el desarrollo. Así, los procesos de determinación significan el ingreso a una
modalidad específica-de-tipo-celular de ejecución del programa de desarrollo que lleva a las
células a un destino cada vez más acotado.
Los niveles de organización del epigenotipo pueden ser concebidos a partir de considerar los
dominios de plegamiento del ADN (Fig. 0-10-1 A).
Fig. SC 0-10-1. A. La doble hélice de ADN se organiza en varios

dominios de plegamiento. La organización más elemental
corresponde a la eucromatina o cromatina transcripcionalmente
activa (en “cuentas de un rosario” de nucleosomas). La
eucromatina se organiza en dominios de plegamiento, o niveles
de organización, de complejidad creciente. Estos niveles
implican grados crecientes de compactación e inaccesibilidad
del ADN a la maquinaria de transcripción y, en consecuencia,
grados crecientes de inactivación o “silenciamiento” de la
transcripción. El nucleosoma (*) es la unidad de organización
más elemental de la cromatina. Está integrado por un centro
proteico octamérico y un segmento de ADN asociado de unos
200 pares de bases de longitud. El centro proteico está
compuesto por 4 tipos de histonas (H2a, H2B, H3 y H4; dos
moléculas de cada tipo). Alrededor de cada octámero se enrolla
un segmento de ADN de unos 147 pares de bases, longitud que
describe 1,6 vueltas en derrededor del mismo. Entre nucleosomas
sucesivos existen segmentos de unión (“linker”) de longitud
variable.
(*) El término nucleosoma se usa en la literatura con vaguedad:
a veces designa al octámero de proteínas histónicas, a veces al
octámero y el ADN enrollado y, a veces, incluye también al
segmento “linker”.
El empaquetamiento del ADN se ejecuta a través de la acción de proteínas e interacciones

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moleculares específicas y éstas son utilizadas por las células como un modo de producir
reprogramaciones específicas-de-tipo-celular del epigenotipo y mantenerlas estabilizadas a través
del tiempo y las generaciones de células.
La remodelación de la cromatina es, en consecuencia, uno de los muchos mecanismos de

regulación de la expresión génica. Desde el punto de vista didáctico pueden mencionarse diferentes
tipos de modificaciones que implican grados sucesivos de represión, o para expresarlo de modo
más preciso, disminuciones significativas en la probalidad de expresión.
a) El estado desenrollado, denominado eucromatina, es una “conformación permisiva” que hace al

ADN accesible a las proteínas que regulan su expresión y, en consecuencia, es fácilmente transcrito
(“apto para la transcripción”). En este estado operan los factores de transcripción generales
(comunes a todos los tipos celulares) y los factores de transcripción específicos de tipo celular que
se unen a secuencias reguladoras de la expresión génica.
b) Existen estados desenrollados, en consecuencia, también permisivos, de la cromatina en los que

las citocinas de las secuencias de dinucleóticos CpG (citocina-fosfato-guanina), aisladas o en islas
ricas en dicha secuencia, se hallan metiladas covalentemente en la forma de 5-metil-citosinas. Esta
transformación es mediada por enzimas denominadas ADN-5-citsosina -metil-transferasas que
actúan de novo. Existen otras ADN-metiltransferasas denominadas de mantenimiento. Éste es un
estado en el que la posibilidad de transcripción de las secuencias codificantes no disminuye
significativamente pero es preparatoria de otras modificaciones que implican mayor grado de
represión.
Los dinucleótidos 5-metil-CpG poseen la capacidad de reclutar complejos multiproteicos o

máquinas moleculares cuya función es modificar la organización de la cromatina modificando su
accesibilidad a proteínas que regulan la expresión génica y, en consecuencia, modifican la
probabilidad de expresión (SC Complejos multiproteicos generadores de dominios bivalentes y de patrones de expresión génica
heredables; SC Cambios en la organización de la cromatina mediados por complejos remodeladores dependientes de ATP).
c) Un estado de mayor represión es aquel instalado por medio de la metilación de las histonas de
nucleosomas que ocupan regiones definidas de los promotores. Se trata de combinaciones de
metilaciones que producen efectos “contrapuestos” (activación-represion) que llevan a los
promotores a un estado bivalente. Estos estados, que han sido descritos como “no aptos para la
transcripción pero con competencia para hacerlo” o “genes que no transcriben pero aptos para
hacerlo”, son estados que caracterizan los momentos de transición en los que de cierto estado con
cierta potencia se pasa a un estado determinado de menor potencia o de “restricción de linaje
celular”. Estos cambios están mediados por enzimas con funciones antagónicas como las histonas
metiltransferasas y las desmetilasas y por las histona-acetiltransferasas y las desacetilasas (SC 0.11.
El cambio en el patrón de metilación y acetilación de histonas en la transición del estado bipotencial al estado determinado; SC La dinámina de la
metilación-desmetilación de histonas II. Papel de la desmetilación en la regulación de la expresión génica y en la transición estado plástico (no
determinado) ◊ estado determinado; SC 0-13 La dinámina de la acetilación-desacetilación de histonas en la regulación de la expresión génica y en la
transición estado plástico (no determinado) ◊ estado determinado).

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d) Cambios en la composición de los nucleosomas por el reemplazo de histonas por variantes no
alélicas.
e) En general se considera que los genes con promotores en estado bivalente; al evolucionar,
fenómeno denominado “resolución del estado bivalente”, lo hacen hacia estados “on” u “off”,
vale decir, transcripcionalmente activo o inactivo, respectivamente. Este último estado es luego
reforzado con cambios en la organización de la cromatina que implican modificaciones más
estables. Estos cambios, en general, están mediados por complejos remodeladores de la cromatina
que poseen una subunidad con función de ATPasa. Estos cambios implican reacciones químicas
covalentes dependientes de la hidrólisis de ATP.
Esta clasificación de eventos, involucrados en la regulación de la expresión génica durante el

desarrollo, está realizada desde una perspectiva didáctica. Existe consenso con respecto a que
ninguna de ellas, por sí sola, produce un efecto aislado. Por un lado, los efectos que producen
dependen del contexto dentro del cual se producen y, por otro, en general se integran a los
producidos por otras modificaciones. También se sabe que, en algunos casos, los cambios que
producen se propagan, a veces por distancias considerables, a lo largo de la doble hélice. Por todo
ello, los procesos de reprogramación son globales y significan ingresos a modalidades particulares
específicos-de-tipo-celular de ejecución del programa de desarrollo.
Bibliografía
Henikoff S. (2008) Nucleosome destabilization in the epigenetic regulation of gene expression. Nat
Rev Genet. 9:15–26.
Kokavec J, Podskocova J, Zavadil J, Stopka T. (2008) Chromatin remodeling and SWI/SNF2
factors in human disease. Front Biosci. 13:6126-34.
Kouzarides T. (2007) Chromatin modifications and their function. Cell. 128:693-705.
SC 0.11. EL CAMBIO EN EL PATRÓN DE METILACIÓN Y ACETILACIÓN DE HISTONAS EN LA TRANSICIÓN DEL ESTADO

BIPOTENCIAL AL ESTADO DETERMINADO. V. Flores
Las histonas constituyen una familia de proteínas que cumplen varias funciones vinculadas a la
organización de la información genética. Dichas funciones son reguladas por varios tipos de
modificaciones postraduccionales. Éstas incluyen reacciones químicas covalentes, mediadas por
enzimas específicas, que les transfieren diversos grupos químicos (metilos, acetilos, fosfatos,
ubicuitina, etc.) a ciertos residuos laterales de sus aminoácidos lisina (K), argninina (A) y otros.
Estas modificaciones alteran la distribución de cargas dentro de la proteína y permiten a) modificar
las interacciones proteína-proteína en las que participan, b) modificar a afinidad de las
interacciones proteína-ADN y c) exponer superficies de interacción previamente enmascaradas y
posibilitar ulteriores interacciones, con efectores “corriente abajo”, antes no permitidas. Las
modificaciones postraduccionales de las histonas modifican su afinidad respecto del ADN y, en
consecuencia, modulan la intensidad de la unión y el grado de compactación del ADN respecto del
núcleo octamérico de los nucleosomas.
Es sabido desde hace años que el grado y tipo de modificaciones postraduccionales de las histonas

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de la eucromoatina y la heterocromatina son distintos. También se sabe que la eucromatina y la
heterocromatina de distintos tipos celulares son diferentes. Recientemente se ha visto que, en las
células troncales, las histonas cambian significativamente en la transición que va del estado
pluripotencial al estado determinado.
Clásicamente se ha considerado que la acetilación de las histonas lleva a la cromatina a un estado

más laxo y a los genes a un estado más fácilmente activable. En general, el grado de acetilación de
la cromatina de células troncales embrionarias es mayor que el de la cromatina de sus derivadas ya
diferenciadas. Este dato es coherente con el hecho de que la cromatina de las primeras se halla en
una configuración más “laxa” o estado más “abierto” y que, normalmente, poseen un mayor nivel
de transcripción que incluye tanto zonas codificantes como no codificantes de proteínas del ADN.
Coherentemente con estos datos, el inicio de la diferenciación (y la pérdida de potencia) se ha
asociado a a) una disminución en el grado de acetilación, b) un aumento en el grado de metilación
de las histonas, c) un mayor grado de empaquetamiento (configuración más cerrada) del ADN y
d) la formación de sitios de heterocromatina. En células en proceso de diferenciación se ha descrito
la aparición de bloques de heterocromatina ocupado por genes que no transcriben y rico en
nucleosomas con histonas H3 metiladas en la lisina (K) de posición 9 (H3K9me), una
modificación habitual en zonas de ADN que no transcriben activamente.
Así, la determinación y diferenciación implicarían una transición desde formas dinámicas de

organización de la cromatina hacia configuraciones más estables correspondientes a células
derivadas ya determinadas (con restricción de linaje).
En algunos casos, por medio análisis globales del genoma (GWA: genome-wide analyses), se ha
establecido la existencia de patrones de metilación y acetilación específicos de tipo celular, de
región cromosómica o de locus en particular y postulado que se asocian a cambios en la potencia
de desarrollo de las células, por lo cual serían
Se sabe también que muchos sitios del ADN que poseen un valor crítico indicadores en el nivel
molecular del grado de determinación en la regulación de la expresión génica se hallan metiladas
diferencialmente. Por ejemplo, los nucleosomas que ocupan la región del extremo 5’ del sitio de
iniciación de la transcripción de genes que transcriben activamente se caracteriza por la presencia
de histona 3 (H3) cuya lisina de posición 4 (K4) se halla trimetilada (me3) (H3K4me3). La H3 de
los nucleosomas de dicha región también se halla acetilada en las lisinas de posición 9 u 11
(H3K9/K11Ac).
El cuerpo de los genes que transcriben está enriquecido en nucleosomas con H3K36me3
(Bannister et al., 2005; Pokholok et al., 2005). Se considera que estas regiones tienen un
empaquetado laxo o abierto del ADN sobre los nucleosomas. Por el contrario, las regiones con
nucleosomas con H3K7me3 e H3K9me3 son zonas de cromatina más compacta ocupadas por
genes que no transcriben.
Los cambios en la cromatina pueden ser importantes en el mantenimiento de un estado

estabilizado del epigenoma de las células determinadas y diferenciadas. Por el contrario, el

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estado no determinado estaría caracterizado por el mantenimiento de la cromatina en un estado más
abierto y dinámico, con mayor variabilidad y aleatoriedad (mayor ruido transcripcional). Este
estado capacitaría a las células para responder con rapidez a las señales de reprogramación del
epigenoma dependientes de señalizaciones celulares. Vale decir, permitiría a las células hallarse en
un estado plástico pero listo para determinarse. Tal estado ha sido denominado bivalente (SC 0.12
Dominios bivalentes de la cromatina en células embrionarias troncales).
Bibliografía
Kouzarides T. (2007) Chromatin modifications and their function. Cell. 28:693-705.
Efroni S, Duttagupta R, Cheng J, Dehghani H, Hoeppner DJ, Dash C, Bazett-Jones DP, Le Grice S,
McKay RD, Buetow KH, Gingeras TR, Misteli T, Meshorer E. (2008) Global transcription in
pluripotent embryonic stem cells. Cell Stem Cell. 2:437-47.
Meshorer E, Misteli T. (2006) Chromatin in pluripotent embryonic stem cells and differentiation.
Nat Rev Mol Cell Biol. 7:540-6.
Meshorer E, Yellajoshula D, George E, Scambler PJ, Brown DT, Misteli T. (2006) Hyperdynamic
plasticity of chromatin proteins in pluripotent embryonic stem cells. Dev Cell. 10:105-16.
Wen B, Wu H, Shinkai Y, Irizarry RA, Feinberg AP. (2009) Large histone H3 lysine 9 dimethylated
chromatin blocks distinguish differentiated from embryonic stem cells. Nat Genet. 41:246-50.
SC 0.12. DOMINIOS BIVALENTES DE LA CROMATINA EN CÉLULAS EMBRIONARIAS TRONCALES. V. Flores
Análisis genético y cromosómico por medio de inmunoprecipitación de la cromatina o ChIP

(Chromatin ImmunoPrecipitation), microarreglos de ADN (DNA microarray), secuenciación de
alto rendimiento (ChIP-Seq; High throughput sequencing) o combinaciones entre ellos, permiten
realizar mapas de organización de la cromatina.
Estos métodos muestran a) que los diferentes tipos de modificaciones histónicas conocidas no se
distribuyen uniformemente en la cromatina, b) que existen patrones de distribución que difieren en
diferentes tipos celulares, c) que dichos patrones son cambiantes (dinámicos) en células
embrionarias y que, típicamente, d) cambian durante la transición del estado pluripotente (no
determinado) al estado determinado o de linaje restringido.
Clasicamente se ha considerado que ciertas modificaciones covalentes de las histonas

(metilaciones-desmetilaciones; acetilaciones-desacetilaciones, etc.), consideradas aisladamente, se
asocián a activación o aumento de la transcripción o, a la inversa, a inhibición o disminución de
ésta. En la actualidad, esta visión ha cambiado y se considera que las modificaciones histónicas
tienen efectos que dependen del contexto en el que se producen.
Un hallazgo significativo, descrito hace ya varios años y que sigue siendo exhaustivamente
investigado, ha contribuído a fortalecer la noción de dependencia-de-contexto de los cambios en
la cromatina. Esta noción se refiere a que existen regiones del epigenotipo celular caracterizadas
por poseer metilaciones que clásicamente se consideran con funciones opuestas. Tales regiones
han sido denominadas “dominios de cromatina bivalentes” o simplemente “dominios
bivalentes” con idea de significar que, por un lado, están inactivas pero, por otro, listas o

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preparadas la para activarse. Se trata de regiones que han sido caracterizadas como “aptas para
la transcripción pero sin transcribir”, o “aptas para activares pero inactivas”.
Los dominios de cromatina bivalente son regiones en las que existe una marcación superpuesta
de nucleosomas con H3k4me3 (asociados a transcripción activa) y con H3K27me3 (asociados a
inactividad) en los “sitios de iniciación de la transcripción” (TSS). Estos dominios bivalentes
caracterizan a genes que normalmente son transcritos con un bajo nivel de expresión basal.
Fig. SC 0-12-1. Esquema simplificado sobre las posibles vías de

resolución de la cromatina bivalente de los promotores de genes
de células troncales en desarrollo durante la transición al estado
determinado. Para detalles véase SC Complejos multiproteicos
generadores de dominios bivalentes y de patrones de expresión génica heredables.
Los promotores que se encuentran en estado bivalente en general corresponden a una variedad
amplia de genes codificantes de proteínas que son factores reguladores del desarrollo (factores de
transcripción, receptores, proteínas de señalización, etc.). Los genes en estado bivalente, aunque se
hallan silentes, en general, son replicados, al igual que los genes activos, durante la fase S
temprana del ciclo celular. Esto podría deberse a que, pese a que se hallan marcados con la histona
silente H3K27me3, también poseen la acetilación H3k9 y la metilación H3K4 que corresonden a
marcas de activación.
Se ha propuesto que la posesión de ambas modificaciones con funciones contrapuestas mantendría

a los genes en un estado de inactividad transcripcional pero “listos” o “predispuestos” para una
activación rápida en caso de aparecer la señal apropiada. Como ilustra la figura SC 0-12-1, tales
promotores estarían “cargados” con toda la batería de factores necesarios para la transcripción pero
en un estado latente fácilmente activable. A dicho estado algunos lo han denominado
metafóricamente como “pausado”, en homología con un aparato electrónico que está siendo
operado pero que al que se impuso una “pausa”.

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Se propone que el estado de bivalente se resuelve durante la transición hacia uno de dos estados: a)
el mantenimiento de la marca H3K4me3 quedaría en las vías de diferenciación cuyo epigenoma
incluye al gen en cuestión activo o b) el mantenimiento de la marca H3K27me3 se mantendría en
las vías de diferenciación que corresponde a un epigenoma celular que involucra una represión del
gen en cuestión.
Es interesante señalar que la presencia de dominios de cromatina bivalente se ha descrito en células

troncales embrionarias, células troncales neurales, células hematopoyéticas, células
mesenquimáticas (fibroblastos embrionarios), etc., vale decir, células pluripotentes que se hallan en
un estado plástico o indeterminado que les permite generar más de un linaje o tipo celular. Ello
sugiere que la plasticidad podría radicar en que algunos de los genes vinculados al ingreso a vías
evolutivas se hallen en estado bivalente y que la reprogramación involucrada en la transición de un
estado plástico a uno determinado podría operar precisamente sobre este tipo de genes.
Aunque se conocen varias de las enzimas y varios de los CMD por medio de los cuales se instalan
estados bivalentes en varios tipos celulares y el modo como evolucionan hacia una u otra forma de
resolución, el modo como se estabiliza el epigenoma correspondiente a una vía evolutiva o
correspondiente al estado terminalmente diferenciado sigue siendo motivo de discusión y de
investigación.
Bibliografía
Mendenhall EM, Bernstein BE. (2008) Chromatin state maps: new technologies, new insights.
Curr Opin Genet Dev. 18:109-15.
Mikkelsen TS, Hanna J, Zhang X, Ku M, Wernig M, Schorderet P, Bernstein BE, Jaenisch R,
Lander ES, Meissner A. (2008) Dissecting direct reprogramming through integrative genomic
analysis. Nature. 2008 454(7200):49-55.
Pan G, Tian S, Nie J, Yang C, Ruotti V, Wei H, Jonsdottir GA, Stewart R, Thomson J.A. (2007)
Whole-genome analysis of histone H3 lysine 4 and lysine 27 methylation in human embryonic
stem cells. Cell Stem Cell. 1:299-312.
Zhao X.D, Han X, Chew JL, Liu J, Chiu KP, Choo A, Orlov YL, Sung WK, Shahab A, Kuznetsov
VA, Bourque G, Oh S, Ruan Y, Ng HH, Wei CL. (2007) Whole-genome mapping of histone H3
Lys4 and 27 trimethylations reveals distinct genomic compartments in human embryonic stem
cells. Cell Stem Cell. 1:286-98.
SC 0.13. LA DINÁMINA DE LA ACETILACIÓN-DESACETILACIÓN DE HISTONAS EN LA REGULACIÓN DE LA EXPRESIÓN

GÉNICA Y EN LA TRANSICIÓN ESTADO PLÁSTICO (NO DETERMINADO) → ESTADO DETERMINADO. V. Flores
La acetilación es una modificación covalente de las histonas que fue clásicamente asociada a la
activación de genes. En la actualidad se sabe que posee un efecto dependiente de contexto.
Además, se sabe que las enzimas denominadas acetiltransferasas no sólo acetilan histonas sino
también otras proteínas que participan en procesos tales como regulación del ciclo celular y la
respuesta al daño del ADN.
Entre las proteínas con actividad de histona-acetiltransferasa o Hat se hallan las que integran el

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complejo Tip60/p400 que ha sido asociado tanto a activación como a inhibición de la
transcripción de genes y que se sabe se halla activo en células troncales en estado pluripotente.
Algunos estudios de análisis genómico global (GWA) realizados en células troncales muestran que
este complejo se localiza en promotores de genes tanto activos como también reprimidos.
Este complejo frecuentemente se halla en sitios de la cromatina ricas en H3k4m3 catalizadas por
la histona-metiltransferasa del grupo Tritórax. Al parecer dicha metilación es necesaria para
reclutar el complejo Tip60/p400. Este complejo parece ser necesario para mantener inactivos genes
codificanes de proteínas involucradas en la determinación y diferenciación celular y la depleción
del complejo produce activación de dichos genes. La depleción de este complejo produce un efecto
similar al déficit de función del factor transcripción Nanog que está involucrado en el
mantenimiento del estado pluripotente de células troncales embrionarias.
Otras histona-acetiltransferasas con funciones de desarrollo son las enzimas p300 y Gcn5.
Estudios de GWA indican que la enzima Hat p300 co-localiza con los factores de transcripción
reguladores de pluripotencia Oct4, Sox2 y Nanog. La interacción entre la p300 y estos factores
de transcripción que son esenciales en la red de regulación génica específica de células troncales
sugiere que participan en el manteniemiento de la pluripotencialidad de células troncales. Sin
embargo, su papel específico aún se ignora.
El patrón de acetilación necesario para el mantenimiento del estado pluripotente no es estático, sino
el resultado neto de acetilaciones y desacetilaciones resultantes de la acción de enzimas con
funciones antagónicas. Las enzimas histona-desacetilasas o Hdac, de las cuales existen más de un
tipo, son, en consecuencia, tan importantes como las acetilasas antes mencionadas. En general se
propone que la desacetilacion de las histonas lleva a un estado más condensado (heterocromático)
de la cromatina y que este estado no es permisivo para la transcripción.
Existen varias enzimas Hdac entre las cuales, las de la clase 1 o Hdac1, en mamíferos, parece ser
importante para el mantenimiento de un estado represivo de la cromatina durante el período de
desarrollo embrionario temprano o preimplantatorio. Sin embargo, no se sabe cuáles son
específicamente sus genes blanco y, en consecuencia, se ignora su función específica en las células
troncales y en su diferenciación.
La proteína Mbd3 (Methyl binding domain 3) es miembro de una familia de proteínas

denominadas Metil-CpG-Bindign Domain que se considera que se ubican como efectores
corriente abajo de la metilación del ADN por medio de la enzima ADN-metil-transferasa. La
Mbd3 estaría involucrada en el programa de expresión génica de células troncales inhibiendo
epigenéticamente algunos genes que participaría en la determinación de linaje celular. La Mbd3 es
un componente central del Complejo multiproteico de Remodelación de Nucleosoma y
Deacetilasa o NuRD (Nucleosome Remodeling and Deacetylase). Al parecer, la Mbd3 por sí sola
no se fija a los sitios CpG-metilados.
El complejo multiproteico NuRD, por su complejidad, pertenece a otra categoría de elementos

reguladores, pero en su estructura posee actividad de Hdac1, Hdac2 y acción remodeladora de

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cromatina ATP-dependiente. Al parecer cada uno de estos componentes posee roles específicos
bien definidos.
Otro complejo con actividad de Hdac es el complejo Node (Nanog and Oct4 Associated
Deacetylase). Este complejo, en lugar de Mbd3, posee la proteína Mta1 e interactúa con los
factores de transcripción Nanog y Oct4, que ocupan promotores de genes importantes para el
desarrollo pero que están silentes en las células troncales embrionarias. En estas células, la
eliminación de la proteína Mta1 produce una desrepresión de dichos genes y conduce a una
diferenciación inadecuada.
Bibliografia
Fazzio TG, Huff JT, Panning B. (2008) An RNAi Screen of Chromatin Proteins Identifies Tip60-
p400 as a Regulator of Embryonic Stem Cell Identity. Cell. 134:162-74.
Chen L, Daley GQ. (2008) Molecular basis of pluripotency. Hum Mol Genet. 17:R23-7.
Chen X, Xu H, Yuan P, Fang F, Huss M, Vega VB, Wong E, Orlov YL, Zhang W, Jiang J, Loh YH,
Yeo H.C, Yeo ZX, Narang V, Govindarajan KR, Leong B, Shahab A, Ruan Y, Bourque G, Sung
WK, Clarke ND, Wei CL, Ng HH. (2008) Integration of external signaling pathways with the core
transcriptional network in embryonic stem cells. Cell. 133:1106-17.
Yang XJ, Seto E. (2008) Lysine acetylation: codified crosstalk with other posttranslational
modifications. Mol Cell. 31:449-61.
Kaji K, Nichols J, Hendrich B. (2007) Mbd3, a component of the NuRD co-repressor complex, is
required for development of pluripotent cells. Development. 134:1123-32.
SC 0.14. TÉCNICAS DE REPROGRAMACIÓN DEL EPIGENOTIPO CELULAR. SU POTENCIAL UTILIDAD TERAPÉUTICA.

EXPECTATIVAS Y DIFICULTADES. V. Flores
Durante la última década se han intensificado los estudios tendientes a lograr reprogramar células
normales terminalmente diferenciadas en células troncales de tipo embrionario. Estas
investigacinoes tienen como objetivo final lograr la producción de células pluripotentes que puedan
ser usadas con fines terapeúticos en enfermedades humanas. Existen diversos tipos de
enfermedades acompañadas de lesiones celulares degenerativas irreversibles, muerte o
transformación celular (infartos, degenerativas, tumorales, traumáticas, etc.) en las que se propone
que el aporte de células pluripotentes, con capacidad de integrarse a los tejidos diferenciados,
podría brindar la oportunidad de originar in situ, a partir de células pluripotenciales, células que
permitan reparar los tejidos y reemplazar a las que fueron perdidas.
Los investigadores que trabajan en estas líneas remarcan la importancia médica que tendría la
obtención de células troncales a partir de un individuo para tratar sus propias enfermedades. Se
podrían eliminar de esta forma los problemas derivados de incompatibiliad inmunológica resultante
del uso de células obtenidas de otros individuos.
Por otro lado, este tipo de investigaciones ha sido de gran utilidad estratégica para analizar las
interacciones celulares durante el desarrollo normal, el efecto de éstas sobre los CCD, las
alteraciones en los CMD y CCD y su papel en la patogenia de anomalías fenotípicas congénitas y

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adquiridas, las interacciones celulares en los procesos reparativos de enfermedades, en los procesos
de regeneración tisular, etcétera.
Los estudios realizados sobre el comportamiento de células troncales han permitido también
analizar y dilucidar muchos de los CMD responsables de la programación epigenética y la
regulación de la expresión genética involucradas en los procesos de determinación y diferenciación
durante el desarrollo. La idea central de esta estrategia metodológica es reprogramar células
somáticas diferenciadas a un estado del epigenotipo que permita la expresión de los factores de
transcripción que son considerados responsables de la pluripotencialidad. Existen muchos estudios
que informan la obtención de células del tipo de las troncales embrionarias (células troncales
inducidas: Cti) que expresan diversas combinaciones de unos pocos factores de transcripción de
pluripotencialidad tales como Oct4, Sox2, Klf4, Myc, Nanog, Lin-28 y otros.
Las Cti expresan algunas de las características de las Cte tales como expresión de marcadores de
pluripotencialidad, autorrenovacion, morfología similar y capacidad de originar varios tipos
celulares en medios de cultivo o en la intimidad de tejidos.
Muchas técnicas nuevas se han desarrollado con el objeto de realizar análisis genómicos (GWA)
que permitan investigar los cambios globales que ocurren durante los procesos de reprogramación
celular (cambios en el epigenotipo, en el transcriptomo, en el proteoma, en las redes de factores de
transcripción, de microARN etc.).
Uno de los cambios más significativos en los intentos de reprogramación celular es la reaparición
de dominios de cromatina bivalente en zonas correspondientes a promotores de genes típicos de
Cte. Sin embargo, los ensayos de reprogramación celular muy frecuentemente no dan los
resultados esperados sino que generan tipos celulares anormales o tipos celulares intermedios. Se
ha propuesto que estas últimas corresponden a células “parcialmente reprogramadas” que se
estabilizan y proliferan en un estado que normalmente no es estable durante el desarrollo sino que
corresponden a estados transitorios hallados a lo largo de algunas vías evolutivas. Se considera que
esta situación es el resultado de la reactivación incompleta de la pluripotencialidad y represión
incompleta de programas específicos de linaje celular. Estos tipos celulares intermedios estables
exhiben características en la organización de la cromatina que los diferencia del tipo celular
original y de la Cte de la cual deriva normalmente la estirpe celular en cuestión. Estos resultados
refuerzan la idea de que la reprogramación epigenética es la base del desarrollo y de los cambios de
estado celular no determinado → determinado que ocurren durante éste.
Los científicos que trabajan en estas líneas de investigación poseen la expectativa de que dicho tipo
de estudios permitirán aclarar los CMD involucrados en la diferenciación, la programación y
permitirán reprogramar células que puedan luego ser usadas terapéuticamente. También poseen la
expectativa de que se podrán programar las células de modo tal de poder dirigir su diferenciación
hacia tipos celulares definidos para obtener bancos de células diferenciadas que serán usadas en
terapéutica.

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Algunos de estos estudios son concebidos en el marco de la noción de complejidad del control
combinatorio de acuerdo con la cual la organización cromatínica (chromatine signature)
correspondiente a un tipo celular resulta de muchas interacciones y modificaciones epigenéticas.
Otras, por el contrario, suponen que el destino celular puede ser fácilmente manipulado
controlando experimentalmente algunos pocos cambios (tipping of the chromatine).
Esta expectativa surge del hecho de que en algunos casos se pueden producir experimentalmente
algunos cambios que son interpretados como reprogramaciones efectivas. Así, por ejemplo se ha
propuesto que con la expresión de Oct4 y Sox2 se pueden reprogramar los fibroblastos si son
tratados con inhibidores de histona-deacetilasas (como el ácido valproico). Esto llevaría a un
estado de hiperacetilación de histonas y a una organización laxa de la cromatina que permitiría que
los factores de transcripción señalados puedan acceder a sus correspondientes secuencias
reguladoras y activar genes vinculados al estado pluripotente. Estas expectativas son reforzadas por
el hecho de que existen resultados experimentales que sugieren que inhibidores de las DNA-metil-
transferasas, como la 5-aza-citidina, facilitan la reprogramación impidiendo el silenciamiento de
genes por metilación del ADN. También se ha informado que la inhibición de la enzima G9a, que
deriva en una disminución global de la H3k9m3, facilita la reprogramación. Recuérdese que una de
las funciones de la enzima G9a es catalizar la metilación H3K9m3 del promotor del factor de
transcripción Nanog durante la transición del estado pluripotente de las Cte al estado
determinado. Durante dicho proceso, el promotor pasa a formar parte de la cromatina condensada.
Pese a los éxitos experimentales parciales mencionados, el proceso de reprogramación es bastante

ineficaz. El principal problema es lo que se ha denominado como “reprogramación incompleta”
que lleva a la formación de tipos celulares que, en rigor, no son tipos celulares estables admitidos
por el fenotipo.
Es probable que la identidad celular no dependa de una organización cromatínica estable sino de un
estado dinámico de éste.
Bibliografía
Nakagawa M, Koyanagi M, Tanabe K, Takahashi K, Ichisaka T, Aoi T, Okita K, Mochiduki Y,
Takizawa N, Yamanaka S. (2008) Generation of induced pluripotent stem cells without Myc from
mouse and human fibroblasts. Nat Biotechnol. 26:101-6.
Park IH, Zhao R, West J.A, Yabuuchi A, Huo H, Ince TA, Lerou PH, Lensch MW, Daley GQ.
(2008) Reprogramming of human somatic cells to pluripotency with defined factors. Nature.
451:141-6.
Wernig M, Meissner A, Cassady JP, Jaenisch R. (2008) c-Myc is dispensable for direct
reprogramming of mouse fibroblasts. Cell Stem Cell. 2:10-2.
Stadtfeld M, Maherali N, Breault DT, Hochedlinger K. (2008) Defining molecular cornerstones
during fibroblast to iPS cell reprogramming in mouse. Cell Stem Cell. 2:230-40.
SC 0.15. LA INHIBICIÓN-POR-CONTACTO DE LA MIGRACIÓN CELULAR. SU PAPEL DURANTE LA MIGRACIÓN CELULAR

COLECTIVA DIRIGIDA. V. Flores

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Se designa como inhibición-por-contacto de la migración celular a aquella situación en la que una
célula que se desplaza por haptotaxis, al tomar contacto con otra célula, interrumpe transitoria o
definitivamente su desplazamiento (SC El concepto de migración celular dirigida. Papel de desarrollo. El concepto de haptotaxis.
Papel del citoesqueleto y de la fuerzas interfaciales célula-sustrato (Fif c-s); SC 2.11 Comportamientos moleculares involucrados en la migración
celular dirigida). Esta situación ha sido denominada también parálisis-por-contacto de la migración.
En la inhibición por contacto, las células migrantes detienen la actividad de sus prolongaciones
superficiales (lamelipodios, seudopodios, filipodios, etc); éstas, a continuación, se retraen y
desaparecen de la zona de contacto con la otra célula. Esta situación es frecuentemente designada
como repulsión, designación que sugiere, y a veces se describe como, resultado de la operación de
fuerzas de repulsión entre las células en contacto. Consideramos inapropiada tal denominación ya
que nada indica que se trate de un fenómeno de repulsión sino el resultado una actividad celular en
respuesta a un fenómeno de señalización iniciada como consecuencia del contacto célula-célula.
Como puede advertirse, este comportamiento celular impide que las células en migración usen
como sustrato a las células que estimulan su parálisis. Dicho fenómeno introduce cierto orden en
los procesos de migración colectivos: impide que unas células usen como sustratos a células de su
mismo tipo, impide que se sobrepasen unas a otras, hace prevalecer la conducta de seguimiento de
modo que las células que emergen primero de una cierta zona son las que forman el frente de
avance y son seguidas por las demás, establece una regularidad en cuanto a que las que primero
inician sus desplazameintos llegan primero a sus sitios de destino instalando una correlación entre
tiempo de nacimiento y lugar en el sitio de llegada, etc. El hecho de que en los medios de cultivo se
organicen en monocapas es la manifestación estructural de la imposibilidad de que unas usen como
sustrato a las otras.
Un comportamiento celular similar a la inhibición-por-contacto célula-célula puede ocurrir también

como respuesta a interacciones célula-matriz extracelular. En este caso, los componentes de la
matriz extracelular que provocan este efecto operan instalando zonas de exclusión o zonas
prohibidas para las células migrantes. Es común que este fenómeno sea específico de tipo celular.
Vale decir, los componentes de la matriz extracelular instalan zonas de exclusión para uno o pocos
tipos celulares en particular y no para todos los tipos celulares. El resultado es que las células
migrantes parecen “optar” por ciertos caminos y “evitar” otros. Son numerosos los ejemplos de
este efecto “ordenador” de las interacciones célula-matriz extracelular. Como ilustración, las
células de la cresta neural que se dirigen en sentido ventral podrían, en teoría, “optar” por migrar
lateralmente o medialmente respecto de los somitas. Sin embargo, la mayor parte de las células
migratorias de la cresta neural parecen “elegir” desplazarse sobre la superficie medial de los
somitas y “evitar” la superficie lateral. Ello se debe a que las células migratorias, al llegar a la
bifurcación superficie lateral-superficie medial, sufren diferentes interacciones de los componentes
de la matriz extracelular que generan las células de los somitas. Las prolongaciones celulares que
emiten las células migrantes, al tomar contacto con componentes de la superficie lateral, se
inmovilizan, se sueltan de la matriz, se retraen y desaparecen. Así, las células migrantes son
excluidas de la superficie lateral y migran sólo por la medial. Este fenómeno es resultado de la
activación de vías de señalización que desensamblan el citoesqueleto de las prolongaciones
necesarias para la migración. De ese modo, la matriz extracelular opera como elemento que dirige
el desplazamiento celular.

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La inhibición-por-contacto célula-célula de la migración celular también es resultado de
interacciones entre moléculas de las superficies celulares, de ambas células en contacto, que
desencadenan vías de señalización celular que regulan la organización y la dinámica del
citoesqueleto submembranoso. Ofrecemos uno de varios ejemplos conocidos. Las células
migratorias, en general, expresan proteínas símil-Nectinas 5 o Necl-5 (Nectin-like 5) son
glucoproteínas transmembrana de la superfamilia de las inmunogloblinas, que cumplen un
papel importante durante la migración celular. El dominio extracelular de las Necl-5 media la
interacción con componentes de la matriz extracelular como la proteína vitronectina, en tanto
que
su dominio intracelular interactúa con la cadena liviana de la proteína motor dineína. Dichas
características le permiten asociar modificaciones del citoesqueleto con interacciones con la matriz
extracelular.
Las células migratorias también expresan proteínas de membrana del tipo de las nectinas, como
la Nectina-3 (Nec-3), que junto con las caderinas forman uniones adhesivas entre células.
Cuando células migratorias entran en contacto, las proteínas Necl-5 interactúan

heterofílicamente con las nectinas. Dicha interacción elimina Necl-5 de la superficie celular por
endocitosis dependiente-de-clatrina. Ello deriva en una disminución de la interacción con
componentes de la matriz extracelular necesarios para la migración llevando a una disminución de
la migración y también de la proliferación. Así, la down-regulación de Necl-5 promovida por su
interacción con Nectina-3, es responsable, al menos en parte, de la inhibición-por-contacto de la
migración y la proliferación.
Recuérdese que la actividad exploratoria de la superficie celular, con la formación y mantenimiento

de seudópodos, depende de la dinámica del ensamblado de los elementos del citoesqueleto
submembranoso. En estas situaciones, las vías de señalización activadas llevan al desensamblado
del citoesqueleto de las diferenciaciones de la superficie celular por lo cual éstas colapsan o se
retraen, desaparecen, y el movimiento celular cesa. Pasado un tiempo, en tanto exista espacio libre
para la migración, las zonas de la superficie celular que se hallan fuera de la zona de contacto –
frecuentemente en la zona opuesta a él‒, reinician una actividad exploratoria y reinician la
migración. Esto permite que las células que fueron paralizadas por el contacto puedan,
eventualmente, separarse. Puede notarse que, en situaciones de alta densidad celular, el resultado
final de este proceso será que al aproximarse a la confluencia las células irán quedándose quietas
formando una monocapa. Es interesante mencionar que este fenómeno de inhibición de la
migración se acompaña en general de la inhibición de la proliferación; este hecho hace que al
llegar a la fase confluente un cultivo de células normales quede estabilizado como monocapa.
Recomendamos al lector la lectura sobre la dinámica del citoesqueleto en textos de Biología
Celular y Molecular.
Es interesante mencionar que las células tumorales se comportan, en medios de cultivo, de un

modo diferente respecto de las normales. Las células tumorales tienen la capacidad de modificar la
composición de la matriz extracelular por medio de la secreción de sistemas de proteasas que

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actúan sobre sus componentes y no expresan la característica inhibición-por-contacto de la
migración y de la proliferación celular. Por ejemplo, la proteína Necl-5, arriba mencionada, es
sobreexpresada en muchas células tumorales; ello incrementa su capacidad migratoria y
proliferativa y es, en parte, responsable de la pérdida de la inhibición-por-contacto de la migración
y proliferación observada en medios de cultivo. Las características mencionadas facilitan la
invasión de tejidos adyacentes y la producción de metástasis a distancia por parte de las células de
tumores malignos. Ambas cosas, invasión y metástasis, se ven facilitadas cuando las células
pierden la inhibición-por-contacto de la migración y proliferación. Por ello, la pérdida de ambas
características se asocia a grado de malignidad tumoral.
Bibliografía
Astin JW, Batson J, Kadir S, Charlet J, Persad RA, Gillatt D, Oxley JD, Nobes CD. (2010)
Competition amongst Eph receptors regulates contact inhibition of locomotion and invasiveness in
prostate cancer cells. Nature Cell Biology. 12:1194-204.
Jesuthasan S. (1996) Contact inhibition/collapse and pathfinding of neural crest cells in the
zebrafish trunk. Development. 122(1):381-9.
Fujito T, Ikeda W, Kakunaga S, Minami Y, Kajita M, Sakamoto Y, Monden M, Takai Y. (2008)
Inhibition of cell movement and proliferation by cell-cell contact-induced interaction of Necl-5
with nectin-3. J Cell Biol. 171(1):165-73.
SC 0.16. LA DEPENDENCIA-DE-ADHESIÓN DE LA PROLIFERACIÓN CELULAR Y LA MUERTE CELULAR. V. Flores, M.

Rapacioli
La mayor parte de los comportamientos celulares observados en organismos pluricelulares son

dependientes de moléculas del entorno celular y se hallan regulados por interacciones con
componentes específicos de la matriz extracelular. En la mayor parte de los tejidos, con excepción
de la sangre, la matriz extracelular está espacialmente estructurada y posee elementos que, desde el
punto de vista de sus propiedades como materiales físicos, pueden ser caracterizados como rígidos,
elásticos, plásticos o viscosos, etc. Esta mezcla de diferentes propiedades confiere a la matriz
extracelular un estado físico complejo y heterogéneo pero, en general, más consolidado que la
mayor parte de las células. Por dicho motivo, la matriz extracelular es frecuentemente considerada
como sustrato físico con sitios de adhesión, o puntos de apoyo, para las fuerzas que eventualmente
se ejercen entre células y matriz extracelular.
La adhesión de las células a componentes de la matriz extracelular influye sobre, y regula, varios
CCD como cambios de forma celular, proliferación, migración, diferenciación, etc. En algunos
casos incluso se les ha atribuido papel determinante. Esto es así debido a que las células modifican,
de modo típico, algunas conductas cuando interactúan con ciertos componentes específicos de la
matriz extracelular. Tales componentes, en consecuencia, poseen valor informativo; vale decir,
operan como señales biológicas. La adhesión a componentes de la matriz extracelular influye
también, en algunos casos, regulando procesos de muerte celular.
Clásicamente se designan estos fenómenos como dependientes-de-adhesión. Cuando las células

encuentran en la matriz extracelular un “lugar” afín, desde el punto de vista fisicoquímico,

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desarrollan dominios de su membrana denominados placas de adhesión focal. Por medio de estas
diferenciaciones de la membrana plasmática se adhieren a la matriz extracelular y sensan el
medioambiente (SC Características de la célula migratoria. Los sitios de adhesión célula-sustrato son también dispositivos para sensar el
ambiente. Véase también Placas de adhesión focal en textos de Biología Molecular).
La dependencia-de-adhesión de la proliferación celular se demuestra en experimentos de

disociación y cultivo de células en los que se compara la tasa de proliferación de células
mantenidas en suspensión versus la de células que pueden unirse, con diferente intensidad, a un
sustrato artificial (Fig. SC 0-16-1). Las células mantenidas en suspensión en un medio de cultivo poseen
baja probabilidad (≈ 8%) de duplicar su ADN, vale decir, baja probabilidad de iniciar la fase S del
ciclo celular. Las células que se unen a pequeños parches de un material adhesivo aumentan su
probabilidad de proliferación (≈30%). Las que se adhieren a grandes parches de material adhesivo
y se expanden poseen alta probabilidad (≈ 90%) de iniciar la fase S y proliferar.
Fig. SC 0-16-1. Representación esquemática de la morfología

celular de células que poseen diferentes adhesividades (fuerzas
interfaciales célula-sustrato de diferente intensidad) respecto de
los sustratos sobre los cuales son cultivados. La adhesividad
aumenta de A a C. Cuanto mayor es la adhesividad célula-
sustrato mayor es la superficie de interacción con el sustrato y
mayor es la probabilidad de proliferar.
Estos experimentos sugieren que la dependencia-de-adhesión de la proliferación, del crecimiento

celular no depende sólo de la cantidad o concentración de componentes de la matriz celular en el
sitio de contacto sino también de la propia expansión celular. Una deformación intensa produciría
modificaciones significativas en la tensión de la membrana plasmática y en el citoesqueleto y ello,
de un modo no conocido, influiría sobre la probabilidad de dividirse.
Otros experimentos muestran la importancia de la expansión de la célula sobre el sustrato sobre la

sobrevida celular. Es sabido que la proteína de la matriz extracelular fibronectina estimula la
proliferación celular y previene la apoptosis. En cultivos de células disociadas en las que, como
sustrato para el cultivo, se utilizan parches que contienen una cantidad definida de la proteína de
la matriz extracelular fibronectina es posible analizar el comportamiento celular en forma
individual. Cuando la fibronectina es depositada en forma de pequeñas gotas de tamaño similar al
diámetro celular, las células se adhieren al parche pero no se expanden (Fig. SC 0-16-2 A). Estas células
frecuentemente ingresan en la vía de la apoptosis y mueren. Por el contrario, si la fibronectina, en
igual cantidad absoluta, es distribuida en forma de varias gotas pequeñas que ocupan un área
mayor que el diámetro celular, las células que se adhieren al dichos parches también se expanden
(Fig. SC 0-16-2 B). Estas células, a diferencia de las primeras, sobreviven.

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Fig. SC 0-16-2. Experimentos de disociación y cultivo de células
en un medio con timidina-H3 (marca células que han duplicado
el ADN) sobre un sustrato adhesivo (paladio) organizado en
parches de distintos tamaños y que ocupan diferentes áreas. A.
El parche adhesivo es de pequeño tamaño. Las células se
mantienen redondeadas y exhiben baja probadilidad de iniciar la
fase S. B. La misma cantidad de paladio se esparce en pequeñas
gotas que ocupan un área mayor del sustrato. En estas
condiciones aumenta la proliferación celular. La probabilidad de
iniciar la fase S dependería del tamaño del parche adhesivo
(intensidad de adhesión respecto del sustrato), Cuanto mayor es
el tamaño del parche y mayor la superficie de adhesión respecto
del sustrato, más se aplana la célula y más fácilmente ingresa en
la fase S del ciclo proliferativo. Estos experimentos se hacen con
células que pueden proliferar en suspensión, como las células
progenitoras de células sanguíneas.
Si bien este resultado es interpretado en el sentido de que en ambos casos la célula se apoya sobre
la misma cantidad de fibronectina y que, en consecuencia, la diferencia en el comportamiento
(muerte vs. sobrevida) depende sólo de la diferencia en la expansión celular, también es posible
plantear una explicación alternativa. Nótese que si la respuesta celular es dependiente de la
interacción con la fibronectina y que, si la cantidad de fibronectina disponible para la interacción
depende de la superficie disponible para la interacción, resulta que, en el segundo caso, sería
esperable una mayor intensidad o actividad de la señalización vía fibronectina. Esta diferencia en la
actividad de la vía de señalización también podría causar las diferencias reveladas en el
experimento.
Bibliografía
Han SW, Roman J. (2006) Fibronectin induces cell proliferation and inhibits apoptosis in human
bronchial epithelial cells: pro-oncogenic effects mediated by PI3-kinase and NF-kappaB.
Oncogene. 25:4341-9.
Gu J, Fujibayashi A, Yamada KM, Sekiguchi K. (2002) Laminin-10/11 and Fibronectin
Differentially Prevent Apoptosis Induced by Serum Removal via Phosphatidylinositol 3-
Kinase/Akt- and MEK1/ERK-dependent Pathways. J Biol Chem. 277(22):19922-8.

Página 49 de 403
Chen CS, Mrksich M, Huang S, Whitesides GM, Ingber DE. (1997) Geometric control of cell life
and death. Science. 276(5317):1425-8.
O'Neill C, Jordan P, Ireland G (1986) Evidence for two distinct mechanisms of anchorage
stimulation in freshly explanted and 3T3 Swiss mouse fibroblasts. Cell. 44:489-96.
SC 0.17. LA PLACA DE ADHESION FOCAL COMO SITIO INTEGRADOR DE INTERACCIONES CÉLULA-MATRIZ EXTRACELULAR.
V. Flores, M. Rapacioli
Existe consenso con respecto a que la dependencia-de-adhesión de ciertos comportamientos

celulares (proliferación, migración, sobrevida, etc.) es resultado de procesos de señalización
mediados por a) proteínas de la matriz extracelular (fibronectina, por ejemplo) que interactúan
con b) proteínas transmembrana receptores de la membrana plasmática (integrinas, por
ejemplo) que c) inician fenómenos de fosforilación de proteínas que activan a d) otras proteína-
quinasas (quinasas de adhesión focal o FAK [focal adhesion kinases], por ejemplo) que, a su
vez, e) producen la fosforilación de otras proteínas citosólicas que actúan como iniciadores de vías
de transducción de señales intracelulares. Algunas de estas vías de señalización producen f)
reorganizaciones del citoesqueleto que g) repercuten globlamente en varias funciones celulares.
La cascada de eventos señalada ilustra cómo el contacto de la célula con componentes de la matriz
extraceliular puede producir efectos internos en diversos componentes intracelulares. Es interesante
señalar que los componentes que integran la cascada señalada se hallan distribuidos en la células de
modo de aumentar la eficacia de las interacciones que integran la cascada y que, precisamente, se
hallan concentrados en sitios especializados de la membrana, las placas de adhesión focal, que
sirven al efecto de adherirse a la matriz extracelular, sensar componentes de la matriz extracelular e
iniciar vías de señalización celular.
Las placas de adhesión focal son diferenciaciones de la membrana plasmática altamente dinámicas
que a) se ensamblan en lugares fisicoquímicamente afines de la matriz extracelular, que b) sirven
como dispositivo adhesivo célula-matriz, que c) son centros sensores de componentes de la matriz
extracelular y d) son iniciadores de múltiples vías de señalización. Los efectos mencionados de la
fibronectina (sobra la proliferación, migración y sobrevida) probablemetne se ejerzan a través de
las placas focales de adhesión (SC La dependencia-de-adhesión de la proliferación celular y la muerte celular; SC 0.18. Inhibición
dependiente-de-densidad de la proliferación celular. Su papel durante el desarrollo embrionario).
La figura SC 0-17-1 A-C ilustra cómo los componentes mencionados se integran en las placas de adhesión
focal. El esquema muestra que, en los cultivos de células (fibroblastos o epiteliales) disociadas que
se siembran sobre un sustrato que contiene a la proteína fibronectina, rápidamente se ensamblan
placas de adhesión focal. En estas placas confluyen las fibras-de-tensión formadas por haces de
microfilamentos de actina.

Página 50 de 403
Fig. SC 0-17-1. Los cultivos de fibroblastos sobre un sustrato con
la proteína de la matriz extracelular fibronectina. A. Estos
cultivos permiten analizar la adhesividad de la célula respecto
del sustrato, sus cambios de forma y su capacidad migratoria. B.
La disposición planar de estas células permite analizar, por
medio de métodos inmunocitoquímicos, la organización de
elementos del citoesequeleto y su relación con las placas de
adhesión focal. La fotografía corresponde a una doble
marcación con anticuerpos antiactina (tiñen de verde las fibras
de tensión de filamentos de actina) y antiproteínas que contienen
tirosinas fosforiladas (se tiñen de rojo). Cuando ambas marcas
se superponen, la tinción resultante es naranja. Esta marca
refleja la activación de proteínas de la placa de adhesión focal.
Nótese que los extremos de los filamentos de tensión terminan
anclados en placas de adhesión focal. C. Modelo sobre cómo se
vinculan las proteínas del citoesqueleto, de la membrana
plasmática y de la matriz extracelular en las zonas
correspondientes a placas de adhesión focal. (Fotografía
cortesía de Keith Burridge).
Varios estudios de marcación con anticuerpos fluorescentes contra los diferentes tipos de proteínas
arriba señaladas muestran que las tinciones inmunocitoquímicas co-localizan en las placas de
adhesión focal. Así, las fibras de tensión, teñidas con anticuerpos fluorescentes antifilamentos de
actina, confluyen en pequeñas zonas de la membrana plasmática en contacto con la fibronectina del
sustrato. Dichos puntos también son marcados con anticuerpos fluorescentes contra la proteína
integrina o con anticuerpos dirigidos contra la proteína-quinasa FAK.
Por otro lado, anticuerpos contra proteínas fosforiladas (proteínas cuyos residuos de tirosina han
sido fosforilados por quinasas de proteínas) también marcan selectivamente dichas zonas. Se
considera que este hecho revela la actividad de quinasas que son estimuladas por las integrinas
cuando interactúan con la fibronectina. La confluencia de las fibras de tensión en dichos sitios
facilita la acción de las vías de señalización cuyo efecto es la remodelación del citoesqueleto en
respuesta a las características de la matriz extracelular.
Bibliografía
Dubash AD, Menold MM, Samson T, Boulter E, García-Mata R, Doughman R, Burridge K.
(2009). Chapter 1. Focal adhesions: new angles on an old structure. Int Rev Cell Mol Biol. 277:1-

Página 51 de 403
65.
Burridge K, Chrzanowska-Wodnicka M. (1996). Focal adhesions, contractility, and signaling.
Annu Rev Cell Dev Biol. 12:463-518.
Wehrle-Haller B. (2012). Structure and function of focal adhesions. Curr Opin Cell Biol.
24(1):116-24.
SC 0.18. INHIBICIÓN DEPENDIENTE-DE-DENSIDAD DE LA PROLIFERACIÓN CELULAR. SU PAPEL DURANTE EL DESARROLLO

EMBRIONARIO. V. Flores, M. Rapacioli
En general las células embrionarias, e incluso muchos tipos celulares de individuos adultos cuando
son cultivados en condiciones apropiadas, exhiben capacidad proliferativa. En dichas condiciones
controladas se constata que la intensidad de la proliferación depende de diversas variables
(temperatura, pH, disponibilidad de nutrientes, concentración salina, características del sustrato,
etc.). Además de estas características, la densidad o concentración de células también influye dado
que varias de las variables señaladas deberían, naturalmente, referirse a la concentración de células
en el medio.
Cuando se realiza un cultivo de células que poseen capacidad proliferativa, en general, primero
pasan un tiempo de adaptación al medio durante el cual no proliferan. Durante dicho tiempo, las
propias células cultivadas secretan sustancias difusibles y componentes de la matriz extracelular
que “condicionan” (modifican bioquímicamente) el medio de cultivo. Pasado dicho período se
inicia la actividad proliferativa.
Llegado el momento en que las células inician la proliferación, es posible constatar que a) la
intensidad de la actividad proliferativa depende la concentración a la que las células fueron
sembradas y que b) según se incrementa la concentración de células en el medio, debido a la propia
actividad proliferativa, la tasa de proliferación se modifica de un modo claramente dependiente de
la concentración o densidad celular. Entre tasa de proliferación y densidad celular existe una
relación inversamente proporcional: las células cultivadas en bajas concentraciones o densidades
exhiben tasas de proliferación altas y, cuando la densidad celular en el cultivo aumenta
significativamente, la tasa de proliferación disminuye significativamente.
Las células normales cultivadas en suspensión normalmente no proliferan, salvo algunas

excepciones. Cuando se las deja en reposo y se permite que precipiten sobre el fondo, en tanto
exista un sustrato apropiado, se depositan sobre él, se adhieren a él y luego proliferan (Fig. SC 0-18-1 A).
En general, no usan a las otras células como sustrato. Vale decir, no se “apilan” unas sobre otras.
Debido a ello, según se incrementa la densidad celular, las células van formando parches de grupos
celulares que se disponen en una sola capa (monocapas) y van ocupando el sustrato disponible en
el medio. Así, las células van llenando los espacios entre ellas y terminan formando una monocapa
confluente: las células ocupan toda la superficie de sustrato disponible y cada una de ellas está
completamente rodeada por otras. Cuando se llega a dicho estado (monocapa confluente), las
células normales dejan de proliferar (Fig. SC 0-18-1 B). A dicha interrupción de la proliferación se
denomina inhibición-por-contacto de la proliferación. Dado que la disminución de proliferación
se va instalando gradualmente según aumenta la densidad celular en el medio, a este proceso se lo

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denomina también inhibición dependiente-de-densidad de la proliferación (IddP).
Al parecer son varios los factores que instalan la inhibición dependiente-de-densidad de la

proliferación. Entre ellos se mencionan la inhibición mediada por el contacto con otras células y
la adhesión al sustrato. Un factor cuya influencia ha sido revelada experimentalmente es la
dependencia de la proliferación respecto de la concentración de proteínas señal factores de
crecimiento en el medio de cultivo.
Fig. SC 0-18-1. Comportamiento proliferativo de células

disociadas en cultivos de tejidos. A. Luego de un período de
adaptación, las células exhiben alta capacidad proliferativa
hasta llegar al estado de monocapa confluente. B. Estado
confluente. La proliferación ha cesado. C. La adición de un flujo
laminar de un medio de cultivo con factores de crecimiento sobre
una parte del cultino reinicia la proliferación celular en la zona
del flujo. D. Las células que ocupan la zona del flujo, pese a que
forman parte de una monocapa confluente, reinician la
proliferación celular. La división celular hace que las células de
la zona central (cubierta por el flujo) posean menor tamaño que
las células del resto del cultivo.
Una vez que se llega al estado de monocapa confluente, cada célula se halla adherida al sustrato y
completamente rodeada por las células adyacentes con las cuales establece contactos efectivos en
toda su periferia. Por tal motivo, el fenómeno de inhibición de la proliferación fue denominado
originariamente inhibición-por-contacto. Sin embargo, el siguiente experimento muestra que no es
la única causa.
Cuando se realizan experiencias de cultivo celular, en medios que contienen suero (como fuente de
factores de crecimiento), y se deja a las células proliferar hasta el estado de monocapa confluente,
la densidad celular alcanzada en el momento en que cesa la proliferación varía con la
concentración de suero usada. Cuanto más alta es la concentración de suero en el medio de cultivo,
mayor es la densidad celular alcanzada en el momento en que cesa la proliferación. Este hecho
llevó a suponer que la detención de la proliferación se debe a un déficit relativo de factores de
crecimiento. Vale decir que las células adyacentes compiten entre sí por los factores presentes en el
medio y que la escasez lleva a la detención de la proliferación.

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Esta hipótesis fue validada en experimentos de cultivos de células en los que, una vez llegado al
estado de monocapa confluente y detención de la proliferación, por medio de un dispositivo (Fig. SC
0-18-1 D), se instala una corriente de medio de cultivo fresco sobre parte del cultivo. En dichas
condiciones, las células ubicadas a lo largo de la corriente de medio fresco reinician la
proliferación y alcanzan una densidad mayor que la observada en el resto del cultivo. Este
fenómeno se debe a que la instalación de un flujo laminar impide una mezcla al azar de los
componentes del medio fresco en toda la placa de cultivo. Este experimento llevó a la conclusión
de que uno de los factores involucrados en la inhibición dependiente-de-densidad de la
proliferación es la privación de cantidades apropiadas de señales mitogénicas debido a la
competencia entre células adyacentes.
Muchas poblaciones celulares embrionarias tienen la capacidad de sintetizar y secretar distintos

tipos de sustancias con función mitogénica, genéricamente denominadas factores de crecimiento.
Este hecho adquiere gran relevancia debido a que pueden influir autocrinamente y también
paracrinamente sobre otras poblaciones celulares adyacentes o incluso actuar a distancia porque
circulan en sangre. A partir de los resultados experimentales descritos es posible deducir la
importancia de la producción regulada de factores de crecimiento en los tejidos embrionarios en
desarrollo. El tamaño apropiado de los órganos, la masa crítica en el número de células, su
capacidad funcional, etc. dependen en gran medida del modo como la proliferación celular y la
muerte celular son reguladas durante el desarrollo.
Bibliografía
McClatchey AI, Yap AS. (2012). Contact inhibition (of proliferation) redux. Curr Opin Cell Biol.
24(5):685-94.
Conlon I, Raff M (1999). Size control in animal development. Cell. 96(2):235-44
SC 0.19. TRANSICIONES REVERSIBLES MESENQUIMÁTICO-EPITELIAL Y EPITELIO-MESENQUIMÁTICA. CMD

INVOLUCRADOS EN SU REGULACIÓN. V. Flores
Transiciones reversibles entre configuraciones epiteliales y mesenquimáticas
Se denomina transición epitelio-mesenquimática (T e-m) al conjunto de procesos mediante los

cuales las células que forman parte de un epitelio pierden adhesividad entre sí, se separan unas de
otras, cambian de forma y se constituyen como células mesenquimáticas. El proceso inverso en el
que células mesenquimáticas aumentan su adhesividad entre sí, se agrupan, compactan, cambian de
forma, se polarizan y forman una estructura epitelial se denomina transición mesenquimático-
epitelial (T m-e). Ambos procesos ocurren durante el desarrollo embrionario y algunas poblaciones
celulares pasan más de una de vez por estas transiciones reversibles. Durante el desarrollo
embrionario estos procesos se hallan temporal y espacialmente regulados. Sin embargo, ocurren
también y de un modo no regulado (o, al menos, anormalmente regulado) durante la diseminación
tumoral a partir de tumores epiteliales (T e-m) y durante la colonización de órganos a distancia que
dan como resultado la formación de focos metastásicos de aspecto epitelial (T m-e).
Ambos procesos resultan de cambios en la regulación de la dinámica de un conjunto de moléculas

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vinculadas a a) la adhesión celular, b) la organización del citoesqueleto y c) la síntesis y secreción
de sustancias que remodelan la MEC. Con respecto a los dos primeros, la figura SC 0-19-1 ilustra que las
señales que promueven estas dos transiciones poseen acción mutuamente contrapuesta o
inhibitoria. Las señales, además de modificar un conjunto típico de moléculas de adhesión celular,
cambian también la expresión de proteínas específicas de filamentos del citoesqueleto.
Fig. SC 0-19-1. Ilustra diferentes fases de la T e-m y del proceso

opuesto T m-e. El esquema ilustra que los procesos de T e-m y
los de T m-e son procesos del desarrollo que pueden ser
considerados fases transitorias que representan cambios de
estado tisular. Tales procesos involucran cambios globales en
muchos sistemas de proteínas que poseen la función de
relacionar a las células entre sí y a las células con la matriz
extracelular. Los estados “epitelial” y “mesenquimáticos”
estables son dos fases de un proceso que pueden ser
considerados reversibles a lo largo del desarrollo. En los
cuadros 1 y 2 se listan las moléculas características de los
estados epitelial y mesenquimático estables. Nótese que la
estabilidad de dichos estados sólo deriva del hecho de que las
moléculas que estabilizan a uno de ellos inhiben los
correspondientes al del otro estado y que este fenómeno es
recíproco. E-cadherina: cadherina epithelial; MEC: matriz
extracelular; FGFR2: receptor 2 del factor de crecimiento
fibroblástico; FSP1: proteína específica de fibroblasto 1.
Modificado de Thiery y Sleeman, 2006.
Bases biomoleculares de la transición epitelio-mesenquimática

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El espectro específico de cambios involucrados en la T e-m depende del patrón de señales
extracelulares recibidas y de su integración intracelular. Existen múltiples ejemplos de T e-m
durante la embriogénesis (formación del mesodermo durante la gastrulación, formación de las
crestas neurales a partir del ectodermo, desagregación del somita maduro). Cada uno de estos
ejemplos posee características propias pero además involucran un conjunto de procesos básicos
comunes.
Las células epiteliales diferenciadas poseen tres características básicas que conjuntamente le
confieren tal carácter: a) un repertorio típico de moléculas de adhesión organizadas en complejos
de unión, b) un conjunto típico de filamentos intermedios y c) una distribución polarizada del
citoesqueleto y, en consecuencia, de los otros componentes citoplasmáticos.
El mantenimiento de estas características depende de las condiciones micromedioambientales que

rodean a las células: depende de interacciones con células vecinas, de las características de la
lámina basal, de la composición de la MEC que la misma célula genera y de un conjunto de
moléculas señal difusibles.
La T e-m es iniciada por moléculas señal extracelulares. Estas señales incluyen componentes de la
MEC y factores solubles que, mediante procesos de transducción de señales, activan moléculas
efectoras que, en conjunto, desestabilizan los complejos de unión y reorganizan el citoesqueleto.
Muchas de las moléculas efectoras son factores de transcripción que incrementan la expresión de
proteínas que favorecen la T e-m. Como ejemplo de estas últimas se puede mencionar el
incremento en la expresión de las proteínas transmembrana integrinas (permiten a la célula
vincularse con la MEC), la síntesis de proteínas de filamentos intermedios típicos de células
mesenquimáticas y la expresión de componentes del sistema de proteasas uPA/MMP (sus
receptores, sus activadores e inhibidores) que participa en la remodelación de la MEC.
La mayor parte de las vías de señalización involucradas producen, en primera instancia, una
disminución de la molécula de adhesión celular cadherinas tipo I, clásicas o epiteliales. Las
cadherinas interactúan homofílicamente, mediante su dominio extracelular, con cadherinas de
células vecinas. Forman parte de complejos de unión del tipo zonula adherens. Mediante su
dominio intracelular interactúa con varios complejos proteicos que le confieren un papel principal
en el mantenimiento de la estructura epitelial: a) participa en la organización del citoesqueleto
mediante interacciones con la red terminal de actina y modificando la estabilidad de los
microtúbulos; estos elementos son instrumentales en la génesis y el mantenimiento de la polaridad
epitelial; b) participa en el mantenimiento de la polaridad celular mediante el reclutamiento de
complejos proteicos que median el direccionamiento diferencial de proteínas a los dominios apical
o basolateral de la membrana. Una de las proteínas reclutadas por E-cadherina es la β-catenina.
Esta proteína cumple un doble papel. Cuando está unida a cadherina vincula a esta última con el
citoesqueleto y mantiene estabilizado el complejo de unión. Cuando se encuentra en forma soluble
en el citoplasma se comporta como segundo mensajero intracelular y actúa como factor de
transcripción (para detalles sobre este proceso consultar textos de Biología Celular y Molecular).
Todas estas características transforman a la E-cadherina en un blanco común de varias vías de
señalización que participan en la T e-m.

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Existen varios modos posibles de regular en menos la expresión o la actividad de la E-cadherina: a)
disminuyendo la transcripción del gen mediante la metilación de su promotor; b) mediante la
activación de proteínas reguladoras de la expresión génica (snail, slug, E47, twist) que
disminuyen su síntesis; c) mediante la fosforilación de β-catenina, favoreciendo la disociación del
complejo cadherina-β-catenina; d) mediante la endocitosis de E-cadherina; e) mediante el clivaje
de su dominio extracelular.
Las bases moleculares de la T e-m involucran varias vías de transducción de señales

interconectadas y un gran número de moléculas señal que actúan sinérgicamente o
antagónicamente. Las moléculas señal más estudiadas corresponden a componentes de la MEC
como el colágeno, el ácido hialurónico y la laminina, y a mensajes solubles, en general
miembros de las familias TGF , FGF, Wnt, EGF y HGF/SF. Estas señales actúan mediante
receptores de membrana tipo tirosina-quinasa activando cascadas intracelulares mediante la
acción de GTPasas pequeñas de la superfamilia Ras, quinasa Src, -catenina, MAPK,
PI3K/AKT, ILK, FAK y (APC)/GSK-3. Muchas de las proteínas asociadas al citoesqueleto
como vinculina, paxilina, cortactina y quinasa de la cadena liviana de miosina son reguladas
por estas vías. Por otro lado, se sabe que estas vías derivan en la expresión de varios factores de
transcripción como Ets, jun, slug y STAT5a y en la expresión de proteínas como fibronectina,
vimentina, integrinas y matrilisina.
Por último, el tipo de moléculas de adhesión celular que las células expresan también influye sobre
la organización espacial de las células que sufren la T e-m. Muchas células migrantes presentan
adhesividad intercelular mediada por cadherinas de tipo II (cadherina 7, cadherina 11); estas
células poseen la habilidad de migrar en conjunto manteniendo contactos cuyas fuerzas de
adhesión interfaciales poseen una intensidad de unos pocos nN*.
Bases biomoleculares de la transición mesenquimático-epitelial
La T m-e también es un proceso común durante el desarrollo embrionario. Ejemplos típicos son la
formación de somitas a partir del mesodermo presomítico, la formación de las hojas somática y
esplácnica del mesodermo lateral, la formación de nefrones a partir del blastema metanefrogénico
y muchos otros.
Durante la T m-e, las células pierden características mesenquimáticas y adquieren características

epiteliales. Los principales pasos regulados en esta transición son la adquisición de adhesividad
intercelular, la deposición de MEC rica en laminina y la polarización celular con la consiguiente
adquisición de los dominios apical y basolateral en la membrana plasmática.
Todas las células eucariotas poseen la habilidad de polarizarse dado el carácter asimétrico de la
organización del citoesqueleto: un único centro celular que opera como principal centro nucleador
de microtúbulos, microtúbulos y filamentos de actina y miosina. Todos son elementos que poseen
una polaridad intrínseca. La célula no polarizada posee una asimetría fluctuante que puede ser
estabilizada por interacciones con el medio. Los contactos intercelulares mediados por cadherinas
tipo I parecen desempeñar un papel importante en esta estabilización. Recientemente se ha podido

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medir la intensidad de la fuerza necesaria para separar dos células en suspensión adheridas
mediante la molécula de adhesión E-cadherina. Durante los primeros 30 segundos luego del
contacto se establece una unión débil de unos 20 nanonewtons (nN). Luego, en un lapso de tiempo
que va desde 30 segundos hasta 30 minutos, se produce un incremento en la intensidad de la
fuerza, que alcanza más de 200 nN. Se ha establecido que la primera fase (de unión débil) no
involucra interacciones con el citoesqueleto, mientras que en la segunda fase estas interacciones
incrementan la fuerza de unión.
Se ha propuesto que (a) los contactos iniciales mediante E-cadherina y nectinas llevan a un
agrupamiento de estas mismas moléculas en las zonas de contacto. Ese paso iniciaría vías de
señalización que permitirían (b) reclutar las moléculas necesarias para la formación de complejos
de unión maduros, incluyendo zónulas adherens y occludens, (c) reclutar las moléculas necesarias
para la interacción con el citoesqueleto y su reorganización, (d) reclutar complejos proteicos que
participan en el direccionamiento de proteínas. El primer paso (a) también tiene como efecto (e)
activar vías de transducción que se traducen en la expresión de genes que codifican componentes
de la MEC, moléculas de adhesión celular y filamentos intermedios típicos de las células
epiteliales.
Recientemente se describió la existencia de una vía de señalización mediada por la quinasa

LKB1 que, al activarse, lleva a la polarización celular incluso en células aisladas y en suspensión.
El principal paso regulado por esta vía sería a) la reorganización del citoesqueleto de actina
favoreciendo la formación de una caperuza rica en actina. Este hecho guiaría a b) el
posicionamiento de complejos de unión rodeando a esta zona. Los pasos restantes serían similares
a los descritos en el párrafo anterior. Si las células aisladas se encuentran sobre un sustrato, esta
caperuza se forma en el extremo opuesto a él. Se ha propuesto que en estas células
existe una polaridad definida por interacciones que realiza la célula con la MEC mediante
integrinas. Posteriormente, la activación de LKB1 amplificaría esta polaridad y llevaría al
ensamblado de la caperuza. No se ha estudiado aún el papel de LKB1 en los procesos de
polarización celular iniciados por contactos intercelulares pero se postula que podría ser una de las
vías que se activan posteriormente al contacto facilitando el ensamblado de elementos que generan
y mantienen la polaridad celular. Se ha descrito también la existencia de una vía de señalización
mediada por Rac1 que, cuando se inactiva, lleva a una inversión en la orientación del eje celular.
La membrana apical se forma en contacto con la lámina basal, pero el agregado de grandes
cantidades de laminina revierte esta transformación. Éste es un indicio de que la polarización
celular, por un lado, y la oritentación de dicha polaridad, por otro, son fenómenos que pueden
regularse independientemente de modo coordinado por señales provenientes del ambiente.
*Un nN [nanonewton] = 10-9 N. La unidad de fuerza N (newton) deriva de las unidades básicas del
Sistema Internacional de Unidades kilogramo (kg), metro (m) y segundo (s). Un N es la intensidad
de la fuerza que, aplicada sobre un cuerpo cuya masa es 1 kg, le imprime una aceleración de 1 m*
s-2.
Bibliografía

Página 58 de 403
Benoit M, Gaub HE. (2002). Measuring cell adhesion forces with the atomic force microscope at
the molecular level. Cells Tissues Organs. 172(3):174-89.
Chaffer CL, Thompson EW, Williams ED. (2007). Mesenchymal to epithelial transition in
development and disease. Cells Tissues Organs. 185(1-3):7-19.
Thiery JP, Sleeman JP. (2006). Complex networks orchestrate epithelial-mesenchymal transitions.
Nat Rev Mol Cell Biol. 7(2):131-42.
SC 0.20. LA INTENSIDAD DE LA FUERZA INTERFACIAL CÉLULA-MATRIZ EXTRACELULAR PARTICIPA EN LA REGULACIÓN DE

LA FORMA CELULAR Y LA MIGRACIÓN CELULAR. V. Flores
Existen situaciones experimentales que ponen de manifiesto la importancia morfogenética de la

fuerza interfacial célula-célula o célula-matriz extracelular (célula-sustrato) (Fif c-s) como factor
que incide sobre la forma y la migración celular. Las células son sistemas físicos heterogéneos.
Esto es así debido a que, por un lado, existen en la célula diversos organoides o compartimentos
con diferentes características físicas y moleculares y, por otro, varias proteínas nucleares y
citosólicas pueden oscilar entre dos estados: libres en el citoplasma, formando parte del citosol, o
ensamblarse rápidamente y formar grandes complejos macromoleculares o polímeros que forman
parte del citoesqueleto.
En general, en la región de citoplasma superficial o submembranoso, que vincula directamente a la

célula con su medio, el citoesqueleto posee un carácter físico más consistente que las regiones
centrales. En algunas células dicha región se halla muy desarrollada y se denomina corteza. En el
caso de las células epiteliales es clara la importancia de la organización del citoesqueleto en
regiones especiales como la de los complejos de unión, la red terminal, el esqueleto de las
microvellosidades y de los cilios, etc.
La mayor parte de los tipos celulares poseen formas típicas que contribuyen a su identificación. Sin
embargo, cuando un tejido es disociado y las células son mantenidas en suspensión en un medio de
cultivo, ellas rápidamente pierden su forma típica y adquieren una forma que oscila alrededor de la
esférica. En esas circunstancias, las células pierden las características típicas que permiten su
identificación y muchos CCD como la proliferación, la migración o la diferenciación se
interrumpen. Cuando un medio de cultivo con células en suspensión es dejado en reposo y las
células se depositan en el fondo, el comportamiento de las células dependerá de las características
del material con el que entran en contacto o, en otros términos, de la composición química del
sustrato sobre el cual se apoyan (Fig. SC 0-20-1).
Fig. SC 0-20-1. Representación esquemática de cuatro

situaciones teóricas en las que la intensidad de la Fif c-s en un
cultivo celular es (A) nula, (B) baja, (C) moderada o (D) alta. La
variación en la intensidad de la Fif c-s modifica la forma celular
debido a que existe una relación directamente proporcional entre
la intensidad de dicha fuerza y el área de contacto con el
sustrato. El aumento en la intensidad de la Fif c-s hace que la

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célula se aplane sobre el sustrato y, en consecuencia, cambie de
forma.
En la figura SC 0-20-1. se observa que en el primer caso (A) las células sólo se apoyan sobre el fondo sin
adherirse a él. Esto se pone de manifiesto por la forma aproximadamente esférica de la células y
por el hecho de que el más mínimo desplazamiento del líquido hace que la célula se desplace junto
con él, hecho que indica que, pese a que está apoyada, se comporta como flotando “entre dos
aguas”. En los otros casos (B a D) puede observarse que el incremento en la intensidad de la Fif
c-s produce un aumento de la superficie de contacto célula-sustrato. Dado el carácter plástico o
maleable de la célula y el carácter sólido del sustrato, la primera tiende a adaptar su forma a la del
sustrato. Esto conduce a un significativo cambio de forma, desde el de una forma próxima a la de
una esfera, pasando por un aspecto hemiesférico hasta llegar a una situación en la cual la célula se
“derrama” sobre el sustrato y pasa a ser una célula plana. Estas diferentes situaciones
experimentales pueden generarse con sustratos de composición química conocida preparados a
partir de mezclas, en diversas proporciones, de diferentes matrices extracelulares obtenidas de
tejidos en desarrollo o ya diferenciados. La comprobación de la existencia de Fif c-s de diversa
intensidad también puede ser corroborada experimentalmente. (Ejercicio: se sugiere al lector
imagine un procedimiento por medio del cual se pueda estimar la intensidad de la fuerza
interfacial entre células o entre células y sustrato).
¿Podrá una célula como la ilustrada en el ejemplo A, con Fif c-s de intensidad nula, migrar sobre el
sustrato? Dado que toda célula posee una cierta masa, su desplazamiento requiere a) la aplicación
de una fuerza (de empuje o de tracción), y la operación de una fuerza tal requiere b) un punto de
apoyo en un sustrato rígido. En consecuencia, la célula en cuestión no estará en condiciones de
migrar si no posee zonas de adhesión al sustrato. Las restantes (B a D) ¿podrán migrar sobre el
sustrato? Existen muchas situaciones experimentales que muestran que un cierto tipo celular con
capacidad migratoria puede exhibir diferentes tipos de desplazamientos dependiendo del sustrato
sobre el cual es cultivado. Se puede mostrar que, dentro de ciertos límites, según se incrementa la
intensidad de la Fif c-s, la velocidad de migración puede aumentar. La relación, sin embargo, no es
lineal y existen algunos sustratos sobre los cuales las células migran más velozmente no porque
incrementen la intensidad de la Fif c-s sino porque en su constitución participan proteínas que
operan como señales que inician vías de señalización celular que estimulan la migración. También
existen situaciones experimentales simples que permiten revelar el papel de la Fif c-s en la
generación de una tendencia a migrar en un sentido preferencial. Este fenómeno se denomina
migración celular dirigida (SC Comportamientos moleculares involucrados en la migración celular dirigida).
Consideremos una situación teórica en la que a) una población celular en cultivo es sembrada en
forma aleatoria y uniforme sobre el sustrato y que b) el sustrato posee una composición química
también uniforme en el espacio (Fig. SC 0-20-2 A). En tal situación, las células se desplazarán
alternativamente en diferentes direcciones y sentidos y realizarán un tipo de movimiento aleatorio
denominado browniano (véase Concepto de movimiento browniano en textos de física o físico-
química). Si se analiza la evolución de la distribución espacial de células en función del tiempo, se
verá que no se modifica significativamente. Vale decir, ciertos estadísticos que se toman como
criterio para definir la distribución espacial o la “propiedad de ocupar espacio”(*) no se
modificarán. Consideremos una situación teórica diferente en la que a) la misma población celular

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del caso anterior es sembrada en similares condiciones, pero b) el sustrato posee dos regiones con
diferente composición molecular de modo que la intensidad de la Fif c-s sea significativamente
diferente entre dichas zonas (Fif c-sa < Fif c-sb). Un análisis microcinematográfico de los
desplazamientos celulares mostrará que los desplazamientos celulares en ambas zonas –a y b‒ se
ajustan a un movimiento browniano. Sin embargo, un análisis de la evolución temporal de la
distribución espacial de células a lo largo de un tiempo adecuadamente prolongado mostrará que
las células, a partir de la distribución inicialmente aleatoria homogénea en todo el sustrato, se irá
concentrando en la zona en la que la Fif c-s posee mayor intensidad (Fig. SC 0-20-2 B). Ello implica que
se produce un desplazamiento neto de células en un sentido preferencial. ¿Cómo se explica este
fenómeno si el movimiento celular es browniano? La explicación remite a analizar la conducta
celular en el límite entre dichas zonas. Toda célula que desde la zona “a” llegue al límite a-b y
desarrolle seudópodos que lo sobrepasen tendrá una alta probabilidad de pasar a la zona “b”
debido a que Fif c-sb > Fif c-sa. Por el contrario, toda célula que desde la zona “b” llegue al límite
mencionado tendrá pocas probabilidades de traspasarlo debido a la menor adhesión de las células
respecto del sustrato “a”. De esa forma se generará una distribución espacial asimétrica de células
dependiente de la distribución espacial asimétrica en la intensidad de la Fif c-s en la zona frontera
inter a-b.
Fig. SC 0-20-2. Células migrantes en cultivo. A. Sustrato con

composición química uniforme donde las células realizan
movimiento browniano. B. Sustrato con dos regiones con
diferente intensidad de la Fif c-s. Las células poseen una
dirección de desplazamiento diferencial. Descripción en el texto.

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Una vez imaginado el límite a/b es posible concebir múltiples bandas delgadas, con diferente
composición en la matriz extracelular, que generen una tendencia a pasar de una a la otra. En tales
situaciones, sobreimpuesto al régimen de desplazamiento de tipo browniano, aparecerá una
tendencia a desplazarse, de modo casi continuo, desde las bandas de menor intensidad a las bandas
de mayor intensidad en la Fif c-s.
Los modelos en boga que pretenden explicar el CCD denominado migración celular dirigida, tal
como ocurre durante el desarrollo embrionario, se basan en la existencia de gradientes de
concentración de moléculas, que median la adhesión célula-sustrato, “impresas” en la matriz
extracelular. Estos gradientes de moléculas instalan gradientes de adhesión diferencial (Fif c-s).
Dicho proceso se denomina haptotaxis. Así, se generan las situaciones como las descritas en los
párrafos precedentes (SC El concepto de migración celular dirigida. Papel de desarrollo. El concepto de haptotaxis. Papel del citoesqueleto y
de la fuerzas interfaciales célula-sustrato (Fif c-s)).
(*) Se denomina propiedad de ocupar espacio o SFP (Space Filling Property) a un parámetro que
permite caracterizar el modo como un conjunto de elementos similares se distribuye en el espacio.
Dentro del concepto de geometría fractal, la propiedad de ocupar espacio queda caracterizada por
un parámetro o índice de invarianza de escala que equivale a la dimensión fractal.
Bibliografía
Voivret C, Radjaï F, Delenne JY, El Youssoufi MS. (2007). Space-filling properties of polydisperse
granular media. Phys. Rev. E 76, 021301.
Cross SS. (1997). Fractals in Pathology. J. Pathol. 182:1-8.
SC 0.21. BASES MOLECULARES DE LA INSTALACIÓN, MANTENIMIENTO Y PROPAGACIÓN DE LA POLARIDAD PLANAR. M.

Rapacioli
Los tejidos epiteliales, tanto de revestimiento como glandulares, expresan diferentes tipos de
asimetría. Por un lado, expresan a) una asimetría ápico-basal, referida a la distribución asimétrica
de elementos subcelulares (organoides, elementos del citoesqueleto y componentes moleculares) y
de diferenciaciones ultraestructurales y, por otro lado, b) una asimetría que se expresa a lo largo de
los dos ejes que definen el plano tangencial. Esta segunda asimetría se denomina polaridad planar.
La polaridad planar se expresa no sólo estructuralmente sino que, además, y esto es esencial
durante el desarrollo embrionario, se manifiesta por la ejecución en forma diferencial de diversos
tipos de comportamientos celulares. La polaridad planar se manifiesta también en los movimientos
celulares colectivos coordinados realizados por las células epiteliales o mesenquimáticas.
Las estructuras supracelulares terminalmente diferenciadas con organización asimetría, como los
folículos pilosos de la piel, o las células que poseen una asimetría intrínseca, como por ejemplo las
células sensoriales del oído interno, expresan una polaridad planar que depende de la polaridad
global del epitelio en el que se encuentran.

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Se considera que la polaridad planar se instala en respuesta a señales provenientes de centros
organizadores y que se propaga y mantiene como resultado emergente de un conjunto de
interacciones locales que operan entre células vecinas.
Se ha descrito un conjunto de proteínas que poseen centralidad (actúan como núcleo o “core” en
una red de interacciones) con respecto a la instalación, mantenimiento y propagación de la
polaridad planar. En mamíferos, los grupos de proteínas que actúan como core se localizan en
polos opuestos del eje, de cada célula, a lo largo del cual se instala la polaridad.
En un polo se forma un complejo proteico integrado por:

a) la proteína Flamingo (proteína transmembrana de adhesión homofílica de la superfamilia de las
cadherinas),
b) la proteína Frizzled (receptor transmembrana asociado a proteína G) y
c) las proteínas citosólicas Dishevelled y Diego.
En el polo opuesto se forma un complejo integrado por:

a) la proteína Flamingo,
b) la proteína transmembrana Van Gogh y
c) la proteína citosólica Prickle (Fig. 1).
Fig. SC 0-21-1. Representación esquemática de la distribución

de las proteínas que poseen centralidad en una célula vista desde
su superficie apical. Se ilustra la distribución asimétrica de
complejos proteicos integrados por Frizzled-Dishevelled-Diego
(Fz-Dsh-Dgo) y por Van Gogh-Prickle (Vang-Pk) en polos
opuestos de la célula. La proteína Flamingo (Fmi) se encuentra

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en ambos complejos. La línea indica la dirección del espacio o
eje a lo largo del cual se instala la polaridad.
Aunque no se conocen todas las interacciones que conducen a la formación de estos complejos y su
disposición asimétrica, existen algunos datos que permiten construir modelos (Figs. SC 0-21-2 y 0-21-3):
a) La proteína Frizzled, receptor de Wnt, posee una localización celular regulada por el grado de
fosforilación. En estado de alta fosforilación permanece en la membrana y, cuando es
desfosforilada, se internaliza mediante un proceso de endocitosis. Su internalización inicia una vía
de señalización.
b) La proteína Dishevelled incrementa la fosforilación de Frizzled estabilizándola en la membrana.

A su vez, Dishevelled es activada por la vía de señalización de Frizzled que se inicia cuando ésta se
internaliza. De tal modo esta interacción representa una forma de regulación de la actividad de la
vía de señalización de Frizzled (internalización de Frizzled → inicio de señalización → activación
de Dishevelled → fosforilación de Frizzled → inhibición de internalización → inhibición de la
señalización).
c) La proteína Dishevelled se polimeriza y promueve la formación de clusters Frizzled-

Dishevelled.
d) Las proteínas Van Gogh y Prickled interactúan y forman un complejo que recluta a otros
complejos de similar composición proteica. Este hecho conduce a la formación de clusters de
complejos Van Gogh-Prickled.
e) La proteína Prickled inhibe la acción de Dishevelled. Como consecuencia, en la región de la

célula con alta concentración de complejos Van Gogh-Prickled, la proteína Frizzled se internaliza.
f) La proteína Diego compite con Prickled por la unión a Dishevelled. De este modo antagoniza el
efecto inhibitorio de Prickled sobre Dishevelled.
g) La proteína Van Gogh promueve la desfosforilación de Frizzled, probablemente actuando sobre

Dishevelled; de este modo promueve la internalización de Frizzled en zonas de membrana que
poseen altas concentraciones de Van Gogh.
h) La proteína Van Gogh formaría un complejo con el receptor tirosina-quinasa Ror2 que serviría
como sensor de la concentración de Wnt. Wnt promueve la fosforilación de Van Gogh mediante la
proteína caseína quinasa 1 de manera dosis-dependiente.
i) La proteína Frizzled forma un complejo con el receptor tirosina-quinasa Ror2. Wnt se une a este
complejo y promueve la polimerización de Dishevelled.
j) La proteína Van Gogh inicia una vía de señalización como consecuencia de su interacción con

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Flamingo y Frizzled de células vecinas. Van Gogh activa Prickled, que inhibe la acción de
Dishevelled. Estas interacciones impiden que la proteína Frizzled se integre al complejo ubicado en
el polo en el que se encuentran las proteínas Van Gogh y Prickled.
Otros modelos proponen que la proteína Flamingo realizaría una señalización asimétrica entre
células vecinas o que existiría una señalización bidireccional entre Frizzled y Vang Gogh. Estos
modelos permitirían explicar cómo, a partir de una columna de células que posean una disposición
asimétrica de proteínas de polaridad planar, la polaridad de la columna se propague, en ambos
sentidos, en el plano tangencial. Estos modelos también pretenden explicar resultados
experimentales en los que las células polarizadas que expresan Van Gogh y no expresan Frizzled
pueden producir la polarización en células vecinas que expresan Frizzled pero no Van Gogh, es
decir, que Frizzled puede iniciar una vía de señalización como consecuencia de su interacción con
Van Gogh de células vecinas.
Durante la división celular, luego de estabilizado el huso mitótico, las proteínas mencionadas se
internalizan en endosomas que se distribuyen uniformemente en el citoplasma de la célula en
división. De este modo, ambas células hijas heredan componentes de ambos complejos proteicos.
Luego de la mitosis las proteínas se reincorporan en la membrana plasmática. Los modelos
propuestos explican cómo las células hijas, no polarizadas, mediante interacciones con células
vecinas, polarizadas, adquieren la polarización adecuada al tejido en el que se generan.
Fig. SC 0-21-2. Modelo de instalación de la polaridad planar. A.

Estado inicial homogéneo. B. La acción de Wnt u otro morfógeno
promovería la instalación de polaridad mediante dos posibles
mecanismos: Izquierda: fosforilación de Van Gogh (Vang) y
activación de Pricked (Pk) → formación de clusters Vg-Pk →
inhibición de Dishevelled (Dsh) → internalización y transporte
de Fz hacia el polo opuesto. Derecha: polimerización y
activación de Dsh → estabilización de Frizzled (Fz) en la
membrana y formación de complejos Fz-Dsh → inhibición de
Pk.

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Fig. SC 0-21-3. Modelos de propagación de la polaridad planar
en el plano del epitelio mediante interacciones entre células
vecinas. A. La propagación se produce de modo unidireccional.
La proteína Van Gogh inicia una vía de señalización de células
vecinas, como consecuencia de su interacción con Flamingo y
Frizzled. El panel inferior ilustra la propagación de la polaridad
desde la columna de células polarizadas (izquierda). B. La
propagación se produce de modo bidireccional. Flamingo
realizaría una señalización asimétrica entre células vecinas o
existiría una señalización bidireccional entre Frizzled y Vang
Gogh. El panel inferior ilustra la propagación de la polaridad
desde la columna de células polarizadas (centro).
La disposición asimétrica de los complejos proteicos de polaridad planar inicia vías de

señalización celular que conducen a las manifestaciones estructurales y/o funcionales de la
polaridad planar. Las proteínas sobre las que estos complejos actúan se denominan proteínas
efectores de las vías de polaridad planar. Éstas difieren dependiendo del tipo celular y los tejidos
en los que esas vías son activadas. En algunos tipos celulares se modifica la organización del
citoesqueleto, en otros se modifican las propiedades de adhesión celular y en otros se producen
cambios en la expresión genética, etcétera.
El resultado de la activación de las diversas proteínas mencionadas varía en forma dependiente-de-

tipo celular. Ello se debe a que sus funciones dependen del contexto biomolecular en el que actúan.

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Algunos ejemplos de efectores de la vía iniciada por Dishevelled son Gtpasas pequeñas de la
subfamilia Rho (Rho, Rac y cdc42), la quinasa Misshapen (Msn), la quinasa asociada a Rho
dRok y proteínas de la cascada de la MAP quinasa JNK. También se han identificado efectores
de la vía Vang Gogh-Prickled, como la quinasa Nemo, que participa en la regulación de
fenómenos de adhesividad celular, etcétera.
Bibliografía
Singh J, Mlodzik M. (2012). Planar cell polarity signaling: coordination of cellular orientation
across tissues.Wiley Interdiscip Rev Dev Biol. 1(4):479-99.
Seifert JR, Mlodzik M. (2007). Frizzled/PCP signalling: a conserved mechanism regulating cell
polarity and directed motility. Nat Rev Genet. 8(2):126-38.
Davies J. (2013). Neighbourexchange and convergent extension In: Mechanisms of
Morphogenesis. Elsevier.
Gao B1, Song H, Bishop K, Elliot G, Garrett L, English MA, Andre P, Robinson J, Sood R,
Minami Y, Economides AN, Yang Y. (2011). Wnt signaling gradients establish planar cell polarity
by inducing Vangl2 phosphorylation through Ror2. Dev Cell. 20(2):163-76.
Nishita M1, Itsukushima S, Nomachi A, Endo M, Wang Z, Inaba D, Qiao S, Takada S, Kikuchi A,
Minami Y. (2010). Ror2/Frizzled Complex Mediates Wnt5a-Induced AP-1 Activation by
Regulating Dishevelled Polymerization. Mol Cell Biol. 30(14):3610-9
SÍNTESIS CONCEPTUAL 1
SC 1.1. La maduración epididimaria. Bases moleculares y consecuencias. V. Flores
SC 1.2. El istmo de la trompa como reservorio de espermatozoides “descapacitados”. La prevención o el retardo de la capacitación. V. Flores
SC 1.3. El transporte de los espermatozoides. El papel de la movilidad propia del espermatozoide. V. Flores
SC 1.4. La capacitación del espermatozoide y la reacción acrosómica. V. Flores
SC 1.5. El papel de la redundancia de espermatozoides, de la reacción acrosómica y de la movilidad espermática. V. Flores
SC 1.6. El contacto y reconocimiento entre las gametas. V. Flores
SC 1.7. La activación del ovocito y la activación del programa de la embriogénesis temprana. El contacto espermatozoide ovocito como señal para
el inicio de vías de señalización intracelular. V. Flores
SC 1.8. La vía de señalización del IP3 en la activación del programa de la embriogénesis temprana. V. Flores
SC 1.9. El bloqueo definitivo de la polispermia. La reacción cortical. V. Flores
SC 1.10. El varicocele como principal causa de infertilidad masculina. M. Rapacioli
SC 1.11. La enfermedad inflamatoria pélvica. M. Rapacioli
SC 1.1. LA MADURACIÓN EPIDIDIMARIA. BASES MOLECULARES Y CONSECUENCIAS. V. Flores

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Los espermatozoides recién espermiados en los túbulos seminíferos, aun cuando están
diferenciados desde el punto de vista ultraestructural, no poseen movilidad ni capacidad
fecundante. Los espermatozoides extraídos de las vías espermáticas, luego de su paso por el
epidídimo, sí poseen capacidad móvil y fecundante en tanto interactúen con moléculas del líquido
tubárico. Estudios histoquímicos e inmunoquímicos muestran que en el epidídimo se modifica la
organización química de superficie de los espermatozoides debido a que se le incorporan varias
proteínas con diversas funciones. Por un lado le confieren capacidad de interactuar con moléculas
del entorno del ovocito II, de sus cubiertas (corona radiata [radiante] y membrana pelúcida) y de la
propia membrana plasmática del ovocito II. La posibilidad de realizar con éxito esta sucesión de
interacciones confiere a los espermatozoides capacidad fecundante. Por ello, los cambios sufridos
en el epidídimo se denominan genéricamente maduración epididimaria. Por otro lado, varias de
las proteínas que se incorporan en el epidídimo mantienen a los espermatozoides estabilizados y en
latencia. Estas proteínas son clásicamente denominadas factores descapacitantes, debido a que
mantienen a los espermatozoides en un estado no apto para la fecundación o “descapacitado”.
Dado que, en general se trata de proteínas con capacidad antigénica, también suelen ser designados
genéricamente, desde otra perspectiva, como antígenos seminales.
El cuadro SC 1-1-1 incluye algunos de los cambios que clásicamente se consideran involucrados
en la maduración epididimaria.
Los factores descapacitantes del líquido seminal son removidos de la superficie de los
espermatozoides, en el tracto genital femenino, debido a interacciones con componentes de éste.
Los espermatozoides entonces se capacitan y adquieren máxima capacidad fecundante (SC 1-4 La
capacitación del espermatozoide y la reacción acrosómica). Dado que la maduración epididimaria posibilita la
capacitación espermática, a la que siguen la reacción acrosómica y la hiperactivación de los
espermatozoides, ha sido descrita como la adquisición de una batería de proteínas de superficie que
programan al espermatozoide para las futuras interacciones con elementos del tracto genital
femenino. Estas moléculas, a continuación, son estabilizadas por factores descapacitantes (Fig. SC 1-1-
1). Una vez en la ampolla (sitio de encuentro de las gametas), en estado periovulatorio, los
espermatozoides pierden sus factores descapacitantes e inician las interacciones que concluyen con
la fecundación. El tracto genital femenino, especialmente el istmo tubárico, también contribuye a
mantener a los espermatozoides descapacitados hasta el momento de la ovulación (SC 1-2 El istmo de la
trompa como reservorio de espermatozoides “descapacitados”. La prevención o el retardo de la capacitación). La capacidad fecundante

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adquirida con la capacitación, sin embargo, es transitoria y se pierde en pocas horas. Este
fenómeno suele denominarse envejecimiento del espermatozoide.
Fig. SC 1-1-1. Modificaciones de la cubierta superficial del

espermatozoide a su paso por el epidídimo. A. Los
espermatozoides de la cabeza carecen de las proteínas
superficiales que son secretadas por el epidídimo. B. En la cola
se agregan moléculas (·) que a continuación son estabilizadas
por factores descapacitantes (∩).
Los cambios sufridos en el epidídimo no sólo involucran la superficie de la cabeza del

espermatozoide. También se producen cambios en algunas proteínas del flagelo involucradas en la
movilidad espermática, como por ejemplo la proteína motor dineína. Con la maduración
epididimaria, algunas proteínas del flagelo contribuyen a estabilizar la estructura de los
microtúbulos que servirán a la movilidad espermática. El aporte de energía para la movilidad
proviene de las mitocondrias concentradas en la vaina del flagelo. Al parecer, durante la
maduración también las mitocondrias también sufren cambios que modifican su capacidad de
generar ATP.
Bibliografía
Jones R, James PS, Oxley D, Coadwell J, Suzuki-Toyota F, Howes EA. (2008). The equatorial
subsegment in mammalian spermatozoa is enriched in tyrosine phosphorylated proteins. Biol
Reprod. 79(3):421-31.
Marengo SR. (2008) Maturing the sperm: unique mechanisms for modifying integral proteins in
the sperm plasma membrane. Anim Reprod Sci. 105(1-2):52-63.
Suzuki F, Nagano T. (1980). Epididymal maturation of rat spermatozoa studied by thin sectioning

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and freeze-fracture. Biol Reprod. 22(5):1219-31.
SC 1.2. EL ISTMO DE LA TROMPA COMO RESERVORIO DE ESPERMATOZOIDES “DESCAPACITADOS”. LA PREVENCIÓN O EL

RETARDO DE LA CAPACITACIÓN. V. Flores
En la especie humana casi todos los embarazos resultan de coitos practicados en un lapso que va
desde unos 6 días antes de la ovulación hasta que ésta ocurre. Esto significa que los
espermatozoides pueden permanecer en el oviducto durante 6 días sin perder capacidad fecundante,
vale decir, sin sufrir la reacción acrosómica, sin hiperactivarse, ni envejecer.
El concepto de “oviducto como reservorio” de espermatozoides no se refiere sólo a que los

espermatozoides se hallan contenidos en el oviducto durante su transporte, o que eventualmente
pueden detenerse transitoriamente en él. El concepto alude a que el oviducto en período no
ovulatorio posee una fisiología tal que, al igual que los conductos deferentes del tracto genital
masculino, permite mantener a los espermatozoides en latencia, es decir, en un estado
“descapacitado” hasta el momento de la ovulación.
Existen varios hechos, de diversa naturaleza, que están incluidos en el concepto de “oviducto como
reservorio” de espermatozoides:
a) En el nivel morfológico, se considera que las características microanatómicas de los pliegues de

la mucosa oviductal contribuyen a retener espermatozoides. La mucosa presenta pliegues de
trayectos anfractuosos y de diversa jerarquía (los pliegues amplios y profundos se ramifican en
pliegues más delgados y, naturalmente, de menor profundidad figura SC 1-2-1 A. Por otro lado los
pliegues recorren sólo un cierto trayecto a lo largo de la mucosa y se interrumpen en fondos de
saco ciego, como si el surco o cauce de un río se detuviera abruptamente en un extremo cerrado o
en un foso. Todas estas anfractuosidades contribuyen a que los espermatozoides que se introducen
en ellas queden retenidos transitoriamente.
b) La vasculatura de la mucosa oviductal posee características histológicas similares a la que

exhiben los órganos eréctiles. Por ello, se plantea que la ingurgitación de dichas redes vasculares
podría generar un estado eréctil de los pliegues de la mucosa, con la consiguiente disminución de la
luz y colapso de los espacios interpliegues. Se propone que este hecho puede contribuir a un
“atropamiento” e inmovilización de espermatozoides entre pliegues adyacentes ingurgitados.
c, d) Por otro lado, habría conexiones funcionales entre la vasculatura ovárica y la oviductal de
modo que señales generadas en el ovario podrían actuar en la mucosa oviductal promoviendo
cambios en su patrón de secreciones que convierten los fluidos tubáricos, durante período no
ovulatorio, en un medio apropiado para el mantenimiento descapacitado de los espermatozoides.
En el nivel celular, el mecanismo circulatorio descrito contribuiría también, en sinergia con los
cambios producidos por los niveles hormonales, a modificar las características moleculares del
glucocáliz de la membrana apical de las células del epitelio oviductal en período no ovulatorio.
e) En el nivel molecular, los cambios del glucocáliz se refieren específicamente a una modificación

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en la composición de residuos azúcares de las glucoproteínas y polisacáridos que integran el
glucocáliz. La interacción de estos grupos azúcares con proteínas símil-lectinas de la cubierta
glucoproteica de la superficie del espermatozoide contribuye a dos hechos: 1) mantener a los
espermatozoides en un estado descapacitado (de modo similar a como lo hacen los factores
descapacitantes de los fluidos seminales) y 2) mantener a los espermatozoides anclados al epitelio
oviductal.
Existen experimentos que indican que el estado “descapacitado” de los espermatozoides, antes de
ingresar en la ampolla, es mantenido por interacciones con células del epitelio del istmo al cual los
espermatozoides se adhieren (Fig. SC 1-2-1 B y 1-2-2 B). Estos experimentos muestran que la unión de
los espermatozoides al epitelio depende de ciertos grupos azúcares pertenecientes a glucoproteínas
de la superficie apical de las células epiteliales.
En cultivos de bloques de mucosa ístmica y ampular del oviducto, de período no ovulatorio o

estrogénico, con una suspensión de espermatozoides, se constata que los espermatozoides se unen
específicamente a la mucosa. La figura SC 1-2-2 A (izquierda) muestra que, si a dicho medio de cultivo
se agregan diferentes azúcares de modo que se unan a la superficie de los espermatozoides, éstos
mantienen su capacidad de unión a la mucosa oviductal, salvo cuando se utiliza fucoidan (una
mezcla de fucosa y fucosa-sulfato). Este hecho sugiere que la fucosa, integrante normal del
glucocáliz, cumple un papel en la función de reservorio. El resultado descrito ocurre tanto en la
mucosa del istmo como de la ampolla del oviducto. La figura SC 1-2-2 A (centro) muestra que el efecto
descrito es dependiente de la dosis de fucoidan que se utiliza en el ensayo. Finalmente, la figura SC 1-2-
2 A (derecha) corrobora el concepto ya que la eliminación de la mucosa del glucocáliz, por medio
del tratamiento de la mucosa con fucosidasa (una enzima que elimina mucosa del glucocáliz),
reduce significativamente la adhesión de los espermatozoides a la mucosa.
La figura SC 1-2-2 B muestra esquemáticamente la idea de que la función de reservorio está mediada por
interacciones entre proteínas símil-lectinas, de la cubierta glucoproteica de la superficie del
espermatozoide, y grupos azúcar del glucocáliz de las células epiteliales. El esquema incluye el
dato, aportado por la microscopia electrónica de barrido, de que, generalmente, los
espermatozoides unidos a la mucosa se hallan “abrazados” por las cilias, como si éstas estuvieran
inmóviles y rodeando a los espermatozoides. El esquema propone que tal interacción se pierde
durante la capacitación y que el espermatozoide se suelta del epitelio. Ello inicia la etapa final, que
conduce a la fecundación o al envejecimiento del espermatozoide.

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Fig. SC 1-2-1. A. Corte transversal de la mucosa oviductal; se
ilustran los pliegues de diversas jerarquía. B. La figura muestra
un espermatozoide detenido en la trompa uterina por medio de
interacciones con el epitelio tubárico. Puede observarse que el
espermatozoide se halla en buenas condiciones y el acrosoma se
encuentra intacto. El esquema incluye el dato, aportado por la
microscopia electrónica de barrido, de que, generalmente, los
espermatozoides unidos a la mucosa se hallan “abrazados” por
las cilias. Como si éstas estuvieran inmóviles y rodeando a los
espermatozoides.

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Fig. SC 1-2-2. A. Resultados de la interacción de
espermatozoides con cultivos de bloques de mucosa oviductal
(ístmica y ampular). Izquierda: si al medio se agregan azúcares
que se unen a la superficie de los espermatozoides, sólo una
mezcla de fucosa y fucosa-sulfato (fucoidan) interfiere con la
unión al glucocáliz del epitelio oviductal sugiriendo que la
mucosa cumple un papel en la función de reservorio. Centro:
muestra que la unión es dependiente de la dosis de fucoidan
agregado al medio. Derecha: el tratamiento de la mucosa con
fucosidasa (una enzima que elimina fucosa del glucocáliz)
reduce la adhesión de los espermatozoides a la mucosa. B. La
función de reservorio está mediada por interacciones entre
proteínas símil-lectinas,de la cubierta glucoproteica de la
superficie del espermatozoide, y grupos azúcar del glucocáliz de
las células epiteliales. El esquema propone que tal interacción se
pierde durante la capacitación y que el espermatozoide se suelta
del epitelio. Ello inicia la etapa final, que conduce a la
fecundación o al envejecimiento del espermatozoide.
Se ha planteado que el mantenimiento de los espermatozoides dentro de las trompas cumple una
función durante la fecundación:
a) por un lado explicaría la escasa cantidad de espermatozoides que se hallan en el sitio de

encuentro pero durante un lapso de tiempo prolongado en las cercanías del ovocito II;
b) este hecho podría contribuir a disminuir la probabilidad de polispermia restringiendo el número
de espermatozoides que llegan por unidad de tiempo. Esta hipótesis ha sido validada por medio de
experimentos de extirpación quirúrgica del istmo. En varias especies, este procedimiento aumenta

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la tasa de polispermia.
c) la consecuencia más importante sería aumentar la probabilidad de que, en el momento de la
ovulación, existan espermatozoides fecundantes aun cuando el coito haya precedido en días a la
fecundación. Probablemente la adhesión al epitelio del istmo tubárico se pierda cuando se produce
la ovulación. Todos estos datos indican que la capacidad fecundante o capacitación se adquiere
principalmente en la ampolla (sitio de encuentro), en el momento de la ovulación y que tal
capacidad es transitoria pues le sigue el envejecimiento.
También existen estudios realizados en seres humanos que indican que el cuello uterino también
puede almacenar espermatozoides. Allí los espermatozoides pueden mantenerse descapacitados,
durante varios días, en las criptas de las glándulas del cuello uterino y en sucesivas oleadas son
llevados hacia el sitio de encuentro.
Bibliografía
Lefebvre R, Lo MC, Suarez SS. (1997). Bovine sperm binding to oviductal epithelium involves
fucose recognition. Biol Reprod. 56:1198-204.
Smith TT. (1998). The modulation of sperm function by the oviductal epithelium. Biol Reprod.
58(5):1102-4.
Suarez SS. (1998). The oviductal sperm reservoir in mammals: mechanisms of formation. Biol
Reprod. 58(5):1105-7.
Wilcox AJ, Weinberg CR, Baird DD. (1995). Timing of sexual intercourse in relation to ovulation.
Effects on the probability of conception, survival of the pregnancy, and sex of the baby.N Engl J
Med. 333(23):1517-21.
SC 1.3. EL TRANSPORTE DE LOS ESPERMATOZOIDES. EL PAPEL DE LA MOVILIDAD PROPIA DEL ESPERMATOZOIDE. V.

Flores
La movilidad espermática es un dato importante del espermograma. El déficit en la movilidad se

asocia a infertilidad. Se suele concluir, en consecuencia, que los espermatozoides ascienden hasta
el sitio de encuentro gracias a su movilidad y que el déficit en la movilidad impide o dificulta el
ascenso y el encuentro con el ovocito II. Esta conclusión probablemente sea errónea.
El espermatozoide está programado para cumplir en plenitud su capacidad móvil en el momento

del encuentro y no durante el ascenso hacia el sitio de encuentro (Fig. SC 1-3-1). Así, la movilidad
propia del espermatozoide debe desempeñar un papel menor en el ascenso, en tanto que el tracto
genital femenino desempeña un papel principal. Nótese que los espermatozoides empiezan a llegar
al sitio de encuentro en sólo unos 30 minutos luego de depositados en la vagina. Mediciones sobre
las velocidades máximas que desarrollan los espermatozoides y estimaciones sobre la potencia de
la fuerza propulsora del flagelo indican que los espermatozoides no podrían desplazarse a la
velocidad que se requiere para recorrer tal distancia en sólo 30 minutos.

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Fig. SC 1-3-1. A. Patrón de movilidad del espermatozoide en el
eyaculado. B. Cambio en el patrón de movilidad del
espermatozoide una vez que éste se encuentra en el sitio de
encuentro. Tal cambio, al igual que la reacción acrosómica, es
provocado por moléculas que se encuentran en el líquido
folicular.
Una vez en el sitio de encuentro, sin embargo, la movilidad propia desempeña un papel crucial
pues es estimulada por el líquido folicular que también induce la reacción acrosómica. Los
espermatozoides encuentran al ovocito II rodeado por la corona radiante (células foliculares unidas
por una alta concentración de ácido hialurónico). El ácido hialurónico es degradado por enzimas
acrosómicas, entre ellas la hialuronidasa. La velocidad de toda reacción enzimática depende, entre
otros factores, de la energía cinética del medio. La hiperactivación de los espermatozoides
contribuye a aumentar la energía cinética del medio, facilitar la degradación del ácido hialurónico,
disminuir la cohesión de las células foliculares y a dispersarlas. Estos efectos facilitarían que los
espermatozoides puedan atravesar la corona radiante y llegar al ovocito II.La hiperactivación
también aumenta la energía cinética del espermatozoide y, en consecuencia, la probabilidad de
colisión con la membrana pelúcida.
No existen datos concluyentes sobre la existencia de un mecanismo quimiotáctico que direccione

los espermatozoides hacia el ovocito II, aunque algunos resultados experimentales lo sugieren.
Otro “momento” en el que la movilidad propia del espermatozoide es crucial ocurre durante la
penetración de la membrana pelúcida. Éste también es un proceso de degradación enzimática
(acrosina y neuraminidasa) incrementado por la frecuencia de colisión de la membrana acrosómica
interna, que expone la cabeza del espermatozoide, contra sus sustratos de la membrana pelúcida. El
aumento de la degradación sumado a la propulsión del flagelo posibilita la penetración de la
membrana pelúcida y el contacto con el ovocito II.
Es importante el dato experimental de que los espermatozoides que son incubados con líquidos
foliculares de diferentes folículos no se comportan similarmente. Algunos líquidos foliculares son
muy eficaces en producir hiperactivación y otros no. Es significativo el hecho de que, en el caso de

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los líquidos foliculares que estimulan la hiperactivación, la fecundación se produce en un alto
porcentaje y que, en el caso contrario, no se produce fecundación.
Todos estos datos sugieren que la movilidad propia del espermatozoide y su déficit asociado a la
infertilidad probablemente se deba principalmente al importante papel que la movilidad
espermática adquiere en el sitio de encuentro.
Bibliografía
Storey BT. (1995). Interactions between gametes leading to fertilization: the sperm's eye view.
Reprod Fertil Dev. 7(4):927-42.
Suarez SS, Ho HC. (2003). Hyperactivation of mammalian sperm. Cell Mol Biol (Noisy-le-grand).
49(3):351-6.
Suarez SS, Pacey AA. (2005). Sperm transport in the female reproductive tract. Hum Reprod
Update. 12(1):23-37.
SC 1.4. LA CAPACITACIÓN DEL ESPERMATOZOIDE Y LA REACCIÓN ACROSÓMICA. V. Flores
Varios estudios clásicos de fecundación in vitro mostraron que los espermatozoides recién
eyaculados incubados con ovocitos II tardan un cierto tiempo en iniciar la fecundación. Los
espermatozoides que han estado en contacto con fluidos tubáricos fecundan más rápido (Fig. SC 1-4-1).
Fig. SC 1-4-1. El grafico muestra que los espermatozoides

extraídos del oviducto o los que son incubados en fluidos del

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oviducto fecundan más rápido que los recién eyaculados.
Esta capacidad aumenta en función del tiempo de permanencia en el tracto genital femenino. Los
espermatozoides en vías de capacitación, si son devueltos al líquido seminal se “descapacitan”;
vale decir, pierden la capacidad adquirida en contacto con los fluidos del tracto genital femenino.
Ello se debe a que el líquido seminal posee factores denominados “descapacitantes” que
contribuyen a mantener en latencia a los espermatozoides (SC 1-1 La maduración epididimaria. Bases moleculares y
consecuencias). La capacitación es el resultado de la pérdida de moléculas estabilizadoras y
“descapacitantes” del líquido seminal que se adquirieron durante la maduración epididimaria (Fig. SC
1-4-2). Una vez iniciada la capacitación se inicia el envejecimiento de los espermatozoides y pierden
capacidad fecundante en unas 12 horas.
Fig. SC 1-4-2. El esquema ilustra el probable comportamiento de

algunas moléculas presentes en la cubierta de superficie del
espermatozoide durante la capacitación. A. En los
espermatozoides recién eyaculados, la moléculas de la superficie
del espermatozoide (·) que intervienen en la fecundación se
hallan enmascaradas por moléculas descapacitantes (∩). Este
hecho dificulta la fecundación. B. Después de cierto tiempo en
contacto con fluidos tubáricos se desprenden los factores
descapacitantes y quedan expuestos los que intervienen en la
fecundación. C. Con el tiempo, los espermatozoides también van
perdiendo las moléculas (·) agregadas en la cola del epidídimo.
Éstas se pierden desde el extremo del acrosoma hacia el polo
opuesto. La letra R seguida de los signos – o + aluden a cómo
las reacciones (R) de laboratorio realizadas para detección de
moléculas (.) dan resultados negativos (-) o positivos (+)
dependiendo del tiempo transcurrido dentro del tracto genital
femenino en período ovulatorio (capacitante).
Existen muchas dudas y discordancias en la literatura respecto de numerosos fenómenos

moleculares involucrados en la capacitación y, al parecer, existen muchas diferencias dependientes
de la especie. La capacitación conduce a la reacción acrosómica y la hiperactivación del
espermatozoide, y en general se considera que se debe a la reversión de fenómenos que ocurrieron
durante la maduración epididimaria, que los mantienen estabilizados en latencia, y al capacitarse
adquieren rápida y sincrónicamente capacidad fecundante.

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El cuadro SC 1-4-1 muestra algunos datos clásicos sobre cambios involucrados en la capacitación.
Existen muchos datos, no siempre coherentes, acerca de los fenómenos moleculares involucrados
en la producción de la reacción acrosómica. Mencionamos a continuación los más comunes:
a) Algunas proteínas del fluido de la ampolla, entre ellas la albúmina, remueven colesterol de la
membrana plasmática; ello aumenta su fluidez y facilita la fusión de membranas necesaria para la
reacción acrosómica.
b) Durante la capacitación se produce intercambio de iones con el medio. En algunas especies se

eliminan iones K+ y la la membrana plasmática se hiperpolariza. A este fenómeno le sigue la
+2
entrada de Ca y bicarbonatos que, por un lado, activa la producción de AMPc y, por otro, facilita
la fusión de membranas necesaria para la reacción acrosómica. En algunas especies, la entrada de
Ca+2 depende de la unión de polisacáridos del medio, que contienen fucosa, a un receptor del
espermatozoide. Esta interacción permite la entrada de Ca+2. En mamíferos, la unión de estos
receptores a sus ligandos produciría una despolarización de la membrana con la apertura de canales
de Ca+2 dependientes de voltaje. La entrada de Ca+2 facilita la fusión de las membranas
acrosómica externa y plasmática, la formación de poros y la consiguiente exocitosis del contenido.
c) También es sabido que existen procesos de fosforilación de proteínas de la membrana que

contribuyen a estos cambios.
d) Otro hecho conocido es la eliminación de glucoproteínas “descapacitantes” de la superficie del

espermatozoide, que enmascaran sitios de reconocimiento para la membrana pelúcida, Así, la
capacitación también aumenta la probabilidad del primer contacto-reconocimiento entre el
espermatozoide y la membrana pelúcida.
Algunos de estos fenómenos son coherentes con el hecho de que la incubación de espermatozoides
en medios de cultivo que contienen albúmina, Ca+2 y bicarbonato estimula la capacitación. El
cultivo en presencia de líquido folicular del oviducto también estimula la capacitación.

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e) Para el caso de los espermatozoides que contactan con la membrana pelúcida sin haber sufrido la
reacción acrosómica, ésta se desencadena por la interacción de la ZP3 de la membrana pelúcida
con sus proteínas receptoras de la superficie del espermatozoide. Debido a esta interacción se abren
canales de Ca+2. El aumento de este ión en el espermatozoide desencadena rápidamente la fusión
entre la membrana plasmática y la membrana acrosómica interna y la producción de la reacción
acrosómica.
f) Se sabe en la actualidad que la capacitación y la reacción acrosómica consisten en una respuesta

compleja del espermatozoide que implican múltiples modificaciones y que involucran a varias vías
de señalización celular.
Bibliografía
Austin CR. (1952). The capacitation of the mammalian sperm. Nature. 170(4321):326.
Chang MC. (1951). Fertilizing capacity of spermatozoa deposited into the fallopian tubes. Nature.
168(4277):697-8.
Salicioni AM, Platt MD, Wertheimer EV, Arcelay E, Allaire A, Sosnik J, Visconti PE. (2007).
Signalling pathways involved in sperm capacitation.Soc Reprod Fertil Suppl. 65:245-59.
Tulsiani DR, Zeng HT, Abou-Haila A. (2007). Biology of sperm capacitation: evidence for
multiple signalling pathways. Soc Reprod Fertil Suppl. 63:257-72.
SC 1.5. EL PAPEL DE LA REDUNDANCIA DE ESPERMATOZOIDES, DE LA REACCIÓN ACROSÓMICA Y DE LA MOVILIDAD

ESPERMÁTICA. V. Flores
El gran número de espermatozoides necesarios para la capacidad fecundante (SC 1-5 Utilidad del
espermograma) resulta del hecho de que los espermatozoides, con excepción de la etapa de penetración
del ovocito II, cumplen sus funciones cooperativamente, como población celular, y no aislada o
independientemente. La mayor parte de los espermatozoides cumple sus funciones de modo que
unos pocos tienen la posibilidad de penetrar la membrana pelúcida y, un número menor aún, tome
contacto con el ovocito II. En consecuencia no desempeñan todos el mismo papel. El ovocito por
otro lado se encuentra programado de modo que sólo uno consume la fecundación.
Los espermatozoides constituyen una población heterogénea: no poseen el mismo grado de

maduración, de movilidad, de estabilidad. Ni siquiera poseen similar vida media, algunos mueren
en el tracto genital femenino mucho antes que otros. Sin embargo, como población, poseen cierto
grado de maduración, de capacidad móvil y estabilidad que les permite realizar similares
comportamientos, pero con diferente sentido biológico.
En la especie humana, en el volumen eyaculado se hallan unos 300 millones de espermatozoides.

Sin embargo, en el sitio de encuentro sólo se hallan, en forma permanente, unos 200 a 400
espermatozoides. Ello se debe a que aquellos que llegan más temprano cumplen sus funciones
mientras están “de paso” por el sitio de encuentro. En efecto, los que llegan primero al sitio de
encuentro, como consecuencia de a) la alta concentración del líquido folicular, b) se capacitan, c)
sufren la reacción acrosómica (liberan enzimas), d) se hiperactivan, aumentan la energía cinética
del medio, d) contribuyen a dispersar células de la corona radiante y convertirla en una capa laxa

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que pueda ser atravesada. Estos espermatozoides no poseen papel fecundante: realizan sus
funciones lejos del ovocito II, no se fusionan con él, liberan grandes cantidades de enzimas
denudantes (hialuronidasa), pierden capacidad fecundante (envejecen) y son llevados en su viaje
ascendente hacia el peritoneo.
Fig. SC 1-5-1. El dibujo muestra el resultado experimental de

sumergir el ovocito junto con la corona radiante en una solución
con colorante (fondo negro). Nótese que el colorante no penetra
entre las células foliculares salvo en la periferia. Ello se debe a
la presencia de una densa matriz extracelular entre las células
foliculares. Los espermatozoides deben degradar la mayor parte
de dicha matriz extracelular y dejar zonas de membrana
pelúcida expuestas (denudación) antes de que algún
espermatozoide pueda realizar el contacto-reconocimiento con la
membrana pelúcida.
Existe una gran diferencia temporal entre los espermatozoides que llegan primero y los que llegan
últimos. Los primeros en llegar al sitio de encuentro sufren la reacción acrosómica y se encargan
de producir la denudación de la corona radiante y exponer la membrana pelúcida a los
espermatozoides que llegan más tarde. Este fenómeno requiere la participación de una gran
cantidad de espermatozoides ya que el paso a través de la corona radiante y su desagregación
requiere una cantidad abundante de enzimas acrosómicas. La corona radiante, pese a su aspecto
histológico de células en apariencia laxamente distribuidas, posee una densa malla de proteínas de
matriz extracelular que dificulta el acceso de moléculas del medioambiente a su intersticio (Fig. SC 1-5-
1). Los últimos se han mantenido sin realizar la reacción acrosómica: a) llegan “tarde” al sitio de
encuentro, b) cuando se hiperactivan aumentan su probabilidad de colisión con la membrana
pelúcida, c) no han sufrido la reacción acrosómica, d) poseen la membrana periacrosómica intacta
y pueden realizar el primer contacto, mediado por la ZP3, con la membrana, e) sufren la reacción
acrosómica provocada por la ZP3 de la membrana pelúcida y en consecuencia f) tienen su dotación
enzimática acrosómica intacta. Son éstos los espermatozoides que, desde el punto de vista
probabilístico, poseen papel fecundante.
Bibliografía
Cummins JM, Yanagimachi R. (1986). Development of ability to penetrate the cumulus oophorus
by hamster spermatozoa capacitated in vitro, in relation to the timing of the acrosome reaction.
Gamete Research. 15(3): 187-212.
Hong SJ, Chiu PC, Lee KF, Tse JY, Ho PC, Yeung WS. (2009). Cumulus cells and their
extracellular matrix affect the quality of the spermatozoa penetrating the cumulus mass. Fertility
and Sterility. 92(3):971-8.
Vines CA, Li MW, Deng X, Yudin AI, Cherr GN, Overstreet JW. (2001). Identification of a
hyaluronic acid (HA) binding domain in the PH-20 protein that may function in cell signaling. Mol
Reprod Dev. 60(4):542-52.
SC 1.6. EL CONTACTO Y RECONOCIMIENTO ENTRE LAS GAMETAS. V. Flores
Pese a que los mamíferos son especies de fecundación interna, todavía conservan fenómenos

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moleculares adquiridos evolutivamente por ancestros muy lejanos, que garantizan la eficacia de las
interacciones entre gametas de la misma especie que conducen a la fecundación. Estos mecanismos
específicos de especies son esenciales en los animales de fecundación externa. Los organismos
superiores son de fecundación interna y han adoptado muchos mecanismos nuevos, más elaborados
y correspondientes a otros niveles de organización del individuo (celulares, histológicos,
anatómicos, funcionales y conductuales) que garantizan la especificidad de especie en la
fecundación. Éstos fallan sólo cuando se trata de especies muy emparentadas que aún están en
proceso de especiación. No basta la colisión entre las gametas para que se produzca la fecundación.
Se requieren varios mecanismos específicos de contacto y reconocimiento para el éxito de la
fecundación.
a) El primer contacto-reconocimiento se produce entre la membrana periacrosómica del

espermatozoide y la membrana pelúcida del ovocito. En consecuencia, requiere que no se haya
producido la reacción acrosómica. Este reconocimiento estaría mediado por varias proteínas de la
membrana periacrosómica que se unen específicamente a restos glúcidos de la glucoproteína Zp3
de la membrana pelúcida. Esta interacción desencadena la reacción acrosómica y la membrana
periacrosómica es eliminada. Diversos experimentos de interacción entre espermatozoides y
ovocitos in vitro muestran que, si se incuban los ovocitos con concentraciones crecientes de
espermatozoides, el número de espermatozoides unidos a la membrana pelúcida aumenta hasta un
cierto punto, luego del cual el número de espermatozoides que se pegan a la membrana ya no
aumenta. Cuando esto ocurre, sólo un pequeño porcentaje de la superficie de la membrana pelúcida
está ocupada por espermatozoides. Ello indica que los espermatozoides no pueden unirse a toda la
superficie expuesta de membrana pelúcida sino sólo a sitios en donde se concentran las moléculas
que median el contacto-reconocimiento (Fig. SC 1-6-1).
Fig. SC 1-6-1. Contacto-reconocimiento entre espermatozoides y

membrana pelúcida. En el momento en que, en experimentos de
unión espermatozoide-membrana pelúcida, la capacidad de la
membrana para fijar espermatozoides se ha saturado, vale decir,
se hallan todos los sitios potenciales de unión ocupados por
espermatozoides, sólo una pequeña parte de la superficie de la
membrana pelúcida tiene espermatozoides en contacto.
b) El segundo contacto se produce luego de producida la reacción acrosómica que expone al

exterior la membrana acrosómica interna. Ésta posee proteínas que se unen a la membrana
pelúcida. Una de ellas es la proteína Ph20 que se une específicamente a la proteína Zp2 de la
membrana pelúcida. Dado que ésta es una red de proteínas Zp3 y Zp2 unidas por Zp1 (Fig. SC 1-6-
2), el espermatozoide que ha sufrido la reacción acrosómica transfiere fácilmente su contacto inicial
mediado por la unión a la Zp3 por el segundo contacto mediado por la unión a la Zp2. Las enzimas
acrosina, neuraminidasa y otras del acrosoma permiten la penetración de la membrana pelúcida.
Una vez que el espermatozoide la atraviesa, se encuentra con la membrana plasmática del ovocito
y se inicia la activación de este último.
Fig. SC 1-6-2. A. Modelo de la red de proteínas que componen la

membrana pelúcida. Se trata de una malla de filamentos

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formados por interacciones entre la ZP3 y la ZP2. La ZP1, que
interactúa con ambos tipos de proteínas, une dichos filamentos
formando una red tridimensional. La ZP3 y sus grupos azúcares
son esenciales para el contacto primario. La ZP2 lo es para el
contacto secundario. B. Este resultado experimental muestra que
el agregado de Zp3, solubilizada, al medio de fecundación in
vitro, inhibe la unión a la membrana pelúcida en forma
dependiente de la concentración. La Zp3 sin sus restos glúcidos
pierde dicha capacidad. El agregado de las proteínas Zp1 y Zp2
al medio no altera la unión del espermatozoide a la membrana
pelúcida. (Modificado de Bleil y Wassarman, 1980, y
Wassarman, 2005)
c) El tercer contacto-reconocimiento se produce entre proteínas de superficie del

espermatozoide, que operan como ligandos, y proteínas receptor de la membrana plasmática
del ovocito. Este proceso involucra varios fenómenos moleculares que inician varios procesos de
señalización celular con diferentes consecuencias (SC Recepción y transducción de señales. Vías de señalización
intracelular; SC 1-7 La activación del ovocito y la activación del programa de la embriogénesis temprana. El contacto espermatozoide ovocito como
señal para el inicio de vías de señalización intracelular). Por un lado se inicia la fusión de las membranas de las
gametas y, a continuación, este proceso se inhibe por medio del bloqueo rápido de la polispermia.
Si bien el proceso de fusión de membranas es bastante complejo, se sabe que la proteína fusógena
fertilina, una de las proteínas de la membrana posacrosómica del espermatozoide, está involucrada
en este tercer contacto. La fertilina se une específicamente a proteínas integrinas de la membrana
plasmática del ovocito y ello contribuye al inicio de la fusión de las membranas de ambas gametas
(SC Fusión de membranas y bloqueo rápido de la polispermia).
Bibliografía
Bleil JD, Wassarman PM. (1980). Mammalian sperm-egg interaction: identification of a
glycoprotein in mouse egg zonae pellucidae possessing receptor activity for sperm. Cell.
20(3):873-82.
Bleil JD, Greve JM, Wassarman PM. (1988). Identification of a secondary sperm receptor in the
mouse egg zona pellucida: role in maintenance of binding of acrosome-reacted sperm to eggs. Dev
Biol. 128(2):376-85.
Chen H, Sampson NS. (1999). Mediation of sperm-egg fusion: evidence that mouse egg
alpha6beta1 integrin is the receptor for sperm fertilinbeta. Chem Biol. 6(1):1-10.
Wassarman PM, Jovine L, Qi H, Williams Z, Darie C, Litscher ES. (2005). Recent aspects of
mammalian fertilization research. Mol Cell Endocrinol. 234(1-2):95-103.
SC 1.7. LA ACTIVACIÓN DEL OVOCITO Y LA ACTIVACIÓN DEL PROGRAMA DE LA EMBRIOGÉNESIS TEMPRANA. EL

CONTACTO ESPERMATOZOIDE OVOCITO COMO SEÑAL PARA EL INICIO DE VÍAS DE SEÑALIZACIÓN INTRACELULAR. V.
Flores
El proceso de activación es en general descrito como una “cascada” o sucesión de eventos

ordenados temporalmente que se inician en el momento del contacto espermatozoide-ovocito (E-
O). Es natural suponer que los eventos del desarrollo embrionario se sucedan ordenadamente.
También es natural suponer que, en procesos como la activación, todos los fenómenos se presentan
en sucesión ordenada y que cada uno es causa desencadenante del siguiente. Sin embargo, a veces

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no es así; muchos fenómenos biológicos consistentes en secuencias de eventos son el resultado de
procesos que corren en paralelo pero sincronizadamente.
En el caso de la activación del ovocito II, es probable que el contacto-reconocimiento E-O

involucre a una o más proteínas receptores de membrana del ovocito II, y que diversas
moléculas de la superficie del espermatozoide operen como ligando o señales que inician varias
vías de señalización intracelular (SC Recepción y transducción de señales. Vías de señalización intracelular). Éstas
conducen a la ejecución de varios procesos con diferentes sentidos biológicos. Por ese motivo, más
que una cascada de eventos, muchos fenómenos de la activación, aun cuando se producen en un
orden cronológico definido, corresponden a varias cascadas que corren en paralelo y que permiten
integrar todos los fenómenos que deben ocurrir desde el contacto E-O hasta la formación de la
célula huevo.
Los procesos incluidos, por diversos autores, en la activación del ovocito pueden ser categorizados
de la siguiente manera:
1. Fenómenos vinculados al ingreso del núcleo y el centríolo del espermatozoide:
a) Fusión de membranas. Proceso necesario para la fusión de ambas gametas y la formación de la

célula huevo. En muchas especies requiere que la membrana del ovocito se encuentre con un
potencial de reposo de –90 mV (SC Fusión de membranas y bloqueo rápido de la polispermia).
b) Penetración. La fusión de membranas no garantiza el ingreso del núcleo y del centríolo del
espermatozoide. La incorporación de dichos elementos al citoplasma del ovocito depende de la
operación de fuerzas similares a las involucradas en la fagocitosis. La generación de estas fuerzas
depende del inicio de fenómenos contráctiles que implican una reorganización del citoesqueleto
cortical. Ello permite la formación de una abertura lo suficientemente grande, en la corteza del
ovocito, para el ingreso del núcleo del espermatozoide y la emisión de seudópodos que rodean al
núcleo y lo arrastran al interior.
c) Migración del pronúcleo masculino. En especies con ovocitos voluminosos, el núcleo del
espermatozoide recorre un largo trecho dentro del citoplasma del ovocito, hacia la región del polo
animal del ovocito donde normalmente se forma el pronúcleo femenino. En este proceso participan
el centríolo del espermatozoide y el citoesqueleto del ovocito II. El centríolo opera como centro
organizador de microtúbulos y nuclea fascículos de microtúbulos a partir de tubulina almacenada
en el citoplasma del ovocito. Estos fascículos de microtúbulos se ensamblan luego con la red de
microtúbulos propia del ovocito.
2. Fenómenos vinculados al bloqueo de la polispermia:
Estos fenómenos impiden que el ovocito sea fecundado por más de un espermatozoide.
a) Bloqueo temprano o rápido. Depende de una despolarización transitoria de la membrana del

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ovocito debido al ingreso de Na+. El contacto con el primer espermatozoide produce la
despolarización que lleva el potencial de membrana a unos +20 mV. Ello evita la fusión de
membranas con nuevos espermatozoides (SC Fusión de membranas y bloqueo rápido de la polispermia). No se sabe si
en la especie humana opera este proceso de bloqueo de la polispermia.
b) Bloqueo tardío o definitivo. Depende de la reacción cortical del ovocito por medio de la cual se
exocita el contenido de las vesículas corticales. La reacción cortical posee varios efectos: el más
importante es la degradación de las proteínas receptores Zp3 y Zp2 de la membrana pelúcida que
reconocen a proteínas del espermatozoide. Luego de ocurrida la reacción cortical queda anulado el
reconocimiento E-O. La membrana pelúcida se vuelve irreconocible por nuevos espermatozoides y
también se sueltan los espermatozoides que ya se encontraban unidos a la membrana pelúcida o
penetrándola.
3. Fenómenos vinculados al inicio del programa de desarrollo de la embriogénesis temprana.
a) Terminación de la meiosis. Se inician procesos que conducen a la finalización de la meiosis II

que dependen de la puesta en marcha de fenómenos cíclicos de degradación y síntesis de proteínas
de control del ciclo celular o ciclinas. Las ciclinas forman complejos con proteínas enzimáticas
denominadas genéricamene cinasas a las que activan. Las cinasas fosforilan una variedad de
proteínas involucradas en el control del ciclo celular. De las ciclinas dependen la continuación de la
miosis II y también el control temporal o periodicidad de los ciclos proliferativos durante la
segmentación. El aumento del Ca+2 intraovocitario, operando como segundo mensajero, inicia la
degradación de ciclinas; ello permite la salida del estado de metafase y la finalización de la meiosis
II.
b) Sincronización de los pronúcleos. En el momento de la fecundación, los núcleos del

espermatozoide y del ovocito II se encuentran en diferente estado. El espermatozoide ha
completado la meiosis, su núcleo posee un conjunto haploide [n] de cromosomas simples y el ADN
está en un estado de máxima compactación. La compactación se debe a las proteínas básicas
protaminas que interactúan, por un lado con el ADN y, por otro, entre sí por medio de numerosos
puentes disulfuro formados entre residuos laterales de sus aminoácidos. En este estado, el ADN
espermático no puede ser replicado ni transcrito. El ovocito II, por su parte, se encuentra detenido
en la metafase de la segunda división meiótica. Mientras el ovocito completa la meiosis, el núcleo
del espermatozoide se descondensa. La envoltura nuclear, debido a procesos de fosforilación, se
desensambla y el material nuclear entra en contacto con el citoplasma del ovocito. El glutatión
citoplasmático reduce los puentes disulfuro de las protaminas, el ADN se descondensa y las
protaminas son reemplazadas por las proteínas básicas histonas sintetizadas y almacenadas en el
ovocito. La envoltura nuclear se reconstituye rápidamente y se inicia la replicación del ADN
espermático. Así se forma el pronúcleo masculino que sigue siendo haploide pero con cromosomas
duplicados. Simultáneamente, el núcleo del ovocito, luego de finalizar la meiosis II, replica su
ADN formándose el pronúcleo femenino haploide con cromosomas duplicados. Estos procesos
ocurren mientras los pronúcleos se desplazan uno hacia el otro debido a fuerzas generadas sobre
haces de microtúbulos organizados por el centríolo del espermatozoide pero ensamblados a partir
de proteínas tubulinas, MAP, etc. del ovocito. En mamíferos, el proceso de migración de los
pronúcleos insume unas 12 horas.

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c) Activación del programa de la embriogénesis. El programa de la embriogénesis temprana ya está
“impreso” en la organización molecular del citoplasma del ovocito. El gran tamaño de la célula
huevo se debe en buena medida al almacenamiento de moléculas informativas que se sintetizan
durante la ovogénesis a partir de información genética materna. Debido a ello se considera que la
etapa más temprana del desarrollo se encuentra sólo bajo control genético materno (SC 2.4. El concepto
control genético materno (CGM) de la embriogénesis temprana). El genoma aportado por el espermatozoide aún no
participa. En el citoplasma del ovocito se encuentran almacenados diferentes tipos de moléculas
informativas: a) en principio posee una reserva de gran variedad de proteínas y ARN ribosómicos y
posee una gran cantidad de ribosomas; b) posee los ARN mensajeros necesarios para sintetizar una
gran variedad de proteínas (se estima unos 30 a 50 mil tipos) que participan en el desarrollo
temprano; c) posee una reserva de ARN de transferencia necesarios para la síntesis de nuevas
proteínas; d) proteínas enzimáticas y proteínas reguladoras de enzimas (ciclinas, quinasas
dependientes de ciclinas, enzimas calcio-sensibles, etc.; e) proteínas que integran diferentes vías de
señalización intracelular; f) proteínas estructurales que participan de la organización del
citoesqueleto, que mantienen la organización interna de todos los elementos del ovocito y que
participan del ensamblado y la orientación de los husos mitóticos durante cada división celular.
Todos los elementos moleculares mencionados constituyen un programa de desarrollo que se

elabora durante la ovogénesis y que se encuentra bloqueado en el ovocito II. La activación del
programa de desarrollo consiste en poner en marcha este sistema de desarrollo que se halla en
latencia. Los eventos de la activación del programa de desarrollo son clasificados arbitrariamente
como tempranos y tardíos. El proceso se inicia con la activación de receptores como por ejemplo
los receptores tirosina-quinasa y/u otros que siguen con la vía de señalización del inositol trifosfato
o IP3. Esta vía de señalización ha sido exhaustivamente estudiada en el ovocito fecundado (SC 1-8
La vía de señalización del IP3 en la activación del programa de la embriogénesis temprana).
Bibliografía
Ducibella T, Fissore R. (2008). The roles of Ca2+, downstream protein kinases, and oscillatory
signaling in regulating fertilization and the activation of development. Dev Biol. 315(2):257-79.
Horner VL, Wolfner MF. (2008). Transitioning from egg to embryo: triggers and mechanisms of
egg activation. Dev Dyn. 237(3):527-44.
Tokumoto T, Yamashita M, Tokumoto M, Katsu Y, Horiguchi R, Kajiura H, Nagahama Y. (1997).
Initiation of cyclin B degradation by the 26S proteasome upon egg activation. J Cell Biol.
138(6):1313-22.
SC 1.8. LA VÍA DE SEÑALIZACIÓN DEL IP3 EN LA ACTIVACIÓN DEL PROGRAMA DE LA EMBRIOGÉNESIS TEMPRANA. V.
Flores
Existen varios modelos sobre el modo como se activa esta vía de señalización en el inicio de la
activación (Fig. SC 1-8-1).
Un modelo propone que la vía se inicia por medio de la activación del receptor del tipo tirosina-
quinasa de la membrana del ovocito II que reconoce moléculas del espermatozoide. Los receptores
clásicos de este tipo tienen un dominio extracelular que posee el sitio de alta afinidad para la

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molécula señal, un dominio transmembrana y un dominio intracelular. Cuando el receptor
interactúa con la molécula señal, el receptor se dimeriza y los dominios intracelulares se fosforilan
recíprocamente en residuos laterales del aminoácido tirosina. La fosforilación genera sitios de alta
afinidad para una variedad de moléculas adaptadoras a partir de las cuales se pueden generar una
variedad de interacciones moleculares que inician varias vías intracelulares de señalización. Una de
las proteínas que se activan por interacción con dominios intracelulares activados de los receptores
de tirosina-quinasa es la fosfolipasa C tipo γ.
Otro modelo propone que el receptor para espermatozoides de la membrana del ovocito está
asociado a una enzima tirosina-quinasa. Esta enzima, que se activaría luego de la interacción
receptor-ligando, activa a la fosfolipasa C del ovotico.También se ha propuesto que el receptor para
espermatozoide estaría asociado a una proteína G que podría activar a una fosfolipasa C tipo β del
ovocito. Finalmente, existen datos que indican que el espermatozoide posee un pool propio de la
enzima fosfolipasa C tipo ζ que serían aportados al ovocito durante la fusión E-O, y que esta
enzima tendría, principalmente, a su cargo la continuación de la vía de señalización.
No está descartado que todos estos procesos puedan estar incluidos, y actúen sinérgicamente, en la
activación de la vía del IP3 en el inicio de la activación del ovocito.
Fig. SC 1-8-1. Se ilustran dos modelos por medio de los cuales

se podría iniciar la vía de señalización del IP3. En ambos casos
se activa una fosfolipasa C que genera IP3 y DAG que inician
cascadas de reacciones que cumplen funciones complementarias.
El IP3, hidrosoluble, difunde en citosol y conduce a la liberación
de Ca+2. El DAG, liposoluble, difunde en la membrana. Ambos
promueven la activación de la proteína-quinasa C y a través de
ella la activación de un antitransportador Na+-H+.
En general hay acuerdo en que el siguiente paso está mediado por una o más de las fosfolipasas C
mencionadas. Ésta genera los segundos mensajeros inositol trifosfato o IP3 y diacilglicerol o
Dag a partir del fosfolípido fosfatidil inositol de la membrana plasmática del ovocito (SC Fosfolípidos.
Fosfolipasas C. El fosfatidil inositol (PI) como fuente de moléculas señal: el inositol trifosfato (IP3) y el diacilglicerol (DAG)). El IP3 se une a
canales de Ca+2 ‒que poseen un receptor para IP3‒ de las membranas del retículo
endoplasmático liso. La apertura de estos canales produce liberación de Ca+2 al citosol.
Todos estos fenómenos se inician en el sitio de contacto con el espermatozoide y desde allí se
propagan hasta el polo opuesto. La liberación de Ca+2 se propaga como una onda a través de la
corteza del ovocito gracias a que el retículo endoplasmático liso de la corteza posee canales
sensibles al Ca+2. El aumento de Ca+2 produce varios efectos:
a) desencadena la reacción cortical,

b) forma complejos con proteínas sensibles al Ca+2 y estos complejos producen activaciones de
diversas enzimas citoplasmáticas,
c) contribuye a activar a la proteína-quinasa C que activa a un antitransportador de Na+ y protones

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(H+); el ingreso de Na+ se acompaña del egreso de H+ y debido a ello disminuye el pH
citoplasmático; d) el DAG, por su parte, tam
bién activa a la proteína-quinasa C por lo cual ambos IP3 y DAG conducen al mismo efecto,
e) el Ca+2 también activa a una quinasa que fosforila NAD+ generando NADP+ que actúa como
coenzima en la síntesis de lípidos; éstos son importantes en el proceso de biogénesis de membranas
que ocurre cuando se inicia la proliferación de la célula huevo.
Es común clasificar los eventos de la activación del ovocito II en tempranos y tardíos (SC 1-7 La
activación del ovocito y la activación del programa de la embriogénesis temprana. El contacto espermatozoide ovocito como señal para el inicio de vías de
señalización intracelular).
En general se denominan tempranos aquellos descritos hasta el momento en que
se produce el aumento del pH de ovocito II. Todos los eventos descritos hasta ese momento son
cambios iónicos y no involucran fenómenos biosintéticos. Luego del aumento en la concentración
de Ca+2 y del pH citoplasmático se inician fenómenos tardíos de la activación. Éstos
corresponden a fenómenos biosintéticos e involucran la activación de macromoléculas que se
encuentran almacenadas en el ovocito tales como enzimas, ARNm, transportadores de
membrana, etc.; también se inicia la activación de ribosomas. Todos estos fenómenos llevan al
inicio de los fenómenos de síntesis de proteínas y de ADN y se pone en marcha el programa de la
embriogénesis temprana. En muchas especies durante esta etapa no es necesaria la expresión de los
genes de la célula huevo. Vale decir, la síntesis de proteínas es independiente de la síntesis de
ARNm. Esto es así debido a que las moléculas informativas que se utilizan fueron almacenadas
durante la ovogénesis. Por ello este fenómeno se denomina activación. El ovocito ya está
programado para el inicio del desarrollo pero se encuentra bloqueado. El espermatozoide opera
como señal que desbloquea el programa. Aunque no se sabe con precisión qué moléculas del
espermatozoide son las que inician estos fenómenos, existen indicios de que ciertas proteínas
perinucleares del espermatozoide están involucradas en la activación del ovocito aunque su papel
exacto es por el momento desconocido.
Bibliografía
Carroll DJ, Ramarao CS, Mehlmann LM, Roche S, Terasaki M, Jaffe LA. (1997). Calcium release
at fertilization in starfish eggs is mediated by phospholipase Cgamma. J Cell Biol. 138(6):1303-11.
McPherson SM, McPherson PS, Mathews L, Campbell KP, Longo FJ. (1992). Cortical localization
of a calcium release channel in sea urchin eggs.J Cell Biol. 116(5):1111-21.
Xu Z, Kopf GS, Schultz RM. (1994). Involvement of inositol 1,4,5-trisphosphate-mediated Ca2+
release in early and late events of mouse egg activation. Development. 120(7):1851-9.
SC 1.9 EL BLOQUEO DEFINITIVO DE LA POLISPERMIA. LA REACCIÓN CORTICAL. V. Flores
Se denomina reacción cortical a un conjunto de procesos que ocurren en la corteza del ovocito II
que impiden el ingreso de espermatozoides supernumerarios luego de que un primer
espermatozoide realizó el contacto espermatozoide-ovocito (E-O) (Fig. SC 1-9-1). Dado que el bloqueo
temprano es transitorio, la reacción cortical posee como función evitar:
a) que los espermatozoides libres realicen el contacto primario con la membrana pelúcida,
b) eliminar aquellos que ya lo hicieron y se encuentran unidos a la ZP3,

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c) impedir que los que se encuentran atravesando la membrana pelúcida, unidos a la ZP2, puedan
llegar hasta la membrana del ovocito II.
La reacción cortical está incluida entre los fenómenos tempranos de la activación del ovocito (SC
1-7 La activación del ovocito y la activación del programa de la embriogénesis temprana. El contacto espermatozoide-ovocito como señal para el inicio
de vías de señalización intracelular) y es una de las respuestas desencadenadas por las vías de señalización que
se inician con el contacto E-O. Consiste, básicamente, en la exocitosis de las vesículas corticales;
se inicia en el sitio de contacto E-O y se propaga hasta el polo opuesto. Depende de la fusión
Ca+2-dependiente entre la membrana de las vesículas corticales y la membrana plasmática. Se
inicia debido al incremento en la concentración intraovocitaria de Ca+2, unos 10-20 segundos
luego del contacto E-O. Las proteínas Snares como la sinaptobrevina, sintaxina,
sinaptotagmina y otras, que están involucradas en diversos procesos de exocitosis (liberación de
hormonas o de neurotransmisores), direccionan y fijan las vesículas corticales a la membrana
plasmática del ovocito y a continuación producen la exocitosis (SC Comportamientos moleculares involucrados en la
exocitosis de las vesículas corticales).
La reacción cortical, debido a la variedad de sustancias exocitadas, tiene varias consecuencias que
derivan en un eficaz bloqueo definitivo de la polispermia:
a) Se liberan proteasas que degradan los puentes o complejos formados entre proteínas de la
membrana pelúcida y glicoproteínas de la membrana del ovocito. Estos complejos tienen la
función de mantener unidas ambas membranas antes de la reacción cortical. b) Se liberan
mucopolisacáridos ácidos que arrastran agua al espacio extracelular y se genera, en algunas
especies, el espacio de fertilización, entre la membrana plasmática y la membrana pelúcida. Estos
dos fenómenos llevan a que ambas membranas se separen de modo que un nuevo espermatozoide,
al atravesar la membrana pelúcida, no contacte directamente con la membrana del ovocito II. c) Se
liberan enzimas peroxidasas, que catalizan la unión (“cross-linking”) entre residuos de tirosina.
Esto hace que las proteínas de la membrana pelúcida formen una red compacta que dificulta el
paso de los espermatozoides a través de ella. d) Se liberan enzimas que degradan o que
modifican la ZP3 y, en consecuencia, inhiben el contacto-reconocimiento primario del
espermatozoide con la membrana pelúcida (SC 1-6 El contacto y reconocimiento entre las
gametas). Una de dichas enzimas elimina los azúcares terminales de los oligosacáridos de la
ZP3. La N-acetilglucosaminidasa de las vesículas corticales remueve N-acetilglucosamina de la
porción glucídica de la ZP3. Este azúcar sirve como receptor específico para algunas moléculas del
espermatozoide. De este modo, los espermatozoides libres ya no pueden realizar el contacto
primario y los que lo hicieron se sueltan. e) Se liberan proteasas que degradan la ZP2 impidiendo
el contacto secundario. La degradación de la ZP2 hace que los espermatozoides que están
atravesando la membrana pelúcida se suelten de ella.
Fig. SC 1-9-1. La secuencia A-D muestra cómo los

espermatozoides que se hallan unidos o atravesando la
membrana pelúcida se sueltan de ella a medida que la reacción
cortical progresa desde el sitio inicial del contacto E-O (arriba a
la derecha) hasta el polo opuesto (abajo-izquierda). En D se
observa que en el sitio de contacto E-O ha quedado el cono de

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fertilización. También puede observarse la formación del espacio
de fertilización entre la membrana pelúcida y el ovocito.
En algunas especies, las vesículas corticales también liberan proteínas (hialina) que forman una
cubierta relativamente rígida alrededor de la célula huevo y de las blastómeras durante la
segmentación. Dado que la membrana de la célula huevo se une a dicha cubierta, se ha propuesto
que posee un papel morfogenético durante el período denominado segmentación.
Bibliografía
Moller CC, Wassarman PM. (1989).Characterization of a proteinase that cleaves zona pellucida
glycoprotein ZP2 following activation of mouse eggs. Dev Biol. 132(1):103-12.
Rothman JE, Söllner TH. (1997). Throttles and dampers: controlling the engine of membrane
fusion. Science. 276(5316):1212-3.
Weis WI, Scheller RH. (1998). Membrane fusion. SNARE the rod, coil the complex. Nature.
395(6700):328-9.
SC 1.10. EL VARICOCELE COMO PRINCIPAL CAUSA DE INFERTILIDAD

MASCULINA. M. Rapacioli
El varicocele es la dilatación patológica del plexo venoso pampiniforme debida a diversas causas.
Es más frecuente en el lado izquierdo y se postula que podría deberse a la mayor presión
hidrostática en la vena testicular izquierda que en la derecha (la vena izquierda drena en la vena
renal izquierda en tanto que la derecha lo hace en la vena cava inferior). Por otro lado, varios
estudios estadísticos indican que un 75% de los pacientes con varicocele no poseen válvulas
venosas, lo que podría ocasionar reflujo venoso. Por último, se ha comprobado la existencia de
alteraciones obstructivas de las venas testiculares causadas por la obstrucción de la vena renal
izquierda entre la aorta y la arteria mesentérica superior.
La incidencia del varicocele es del 15% en la población general. No todos los pacientes con
varicocele presentan infertilidad. Un 19 a 41% de los varones que consultan por infertilidad
presentan varicocele; si se analizan sólo los casos de infertilidad masculina secundaria, este
porcentaje asciende a 70-80%. Este hecho indicaría que el varicocele podría causar una pérdida
progresiva en la calidad espermática. La corrección del varicocele mejora los parámetros
espermáticos en un 50 a 80% de los pacientes e incrementa la tasa de embarazos en un 31 a 71%. A
pesar de estos datos, la fisiopatología y el tratamiento del varicocele son temas controvertidos.
No se conoce con precisión cuáles son los mecanismos que llevan a la alteración de la calidad
espermática. Se proponen algunas hipótesis:
Hipertermia. La temperatura testicular es mantenida en un nivel inferior a la corporal mediante un

mecanismo de contracorriente en el cual la sangre arterial es enfriada por la sangre que corre por el
plexo venoso pampiniforme. Las varicosidades de este plexo pueden disminuir la eficacia del
enfriamiento. Si bien existen dudas sobre la existencia de una relación directa entre el varicocele y
la hipertermia testicular, existen modelos animales y estudios realizados en seres humanos que

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muestran que en el varicocele se eleva la temperatura intratesticular. La temperatura elevada podría
afectar la función de proteínas de unión a ARN y ADN que se expresan en la línea germinal. El
funcionamiento óptico de estas proteínas requiere un rango de temperaturas inferior al corporal.
Hipertensión venosa. El incremento en la presión venosa testicular puede desencadenar

disminución del flujo arterial por un mecanismo de autorregulación de la presión intratesticular que
causaría contracción de las arteriolas precapilares. Una vasoconstricción crónica podría ocasionar
déficit nutricional y en consecuencia podría afectar la espermatogénesis. Por otro lado, un
incremento en la presión venosa podría modificar las relaciones entre presiones hidrostática y
oncótica intravascular y extravascular y llevar a alteraciones en el transporte de sustancias, incluso
hormonas, entre la sangre y el tejido conectivo.
Autoinmunidad. El 91% de los varones infértiles con varicocele posee anticuerpos

antiespermatozoides en el líquido seminal y fijados a los espermatozoides. Este porcentaje
desciende al 41% de los varones infértiles que no presentan varicocele. No se ha comprobado la
existencia de alteraciones en la barrera hematotesticular en pacientes con varicocele y se desconoce
el mecanismo que lleva a este incremento de anticuerpos. Los anticuerpos antiespermatozoides
causan alteraciones en la fecundación por varios motivos: aglutinación e inmovilización
espermática, citotoxicidad espermática, incapacidad de penetración del moco cervical, alteraciones
en la capacitación y en la reacción acrosómica y un incremento de la fagocitosis de los
espermatozoides por macrófagos.
Estrés oxidativo. La concentración de especies reactivas de oxígeno (ROS) es mayor en muestras

de semen de pacientes con varicocele que en controles. La estirpe espermática produce, en
condiciones normales, ROS. En varones sanos, el plasma seminal contiene antioxidantes que
neutralizan los efectos de la generación excesiva de ROS. En condiciones patológicas, el exceso de
ROS rompe esta relación y genera estrés oxidativo. El estrés oxidativo podría causar peroxidación
lipídica de los ácidos grasos poliinsaturados de la cabeza y pieza media del espermatozoide,
alteraciones en la morfología espermática, disminución en la movilidad espermática y disminución
de la capacidad de fusión con el ovocito. También es causa de daño del ADN.
Bibliografía
Jarow JP. (2001). Effects of varicocele on male fertility. Human Reproduction Update. 7: 59-64.
Naughton CK, Nangia AK, Agarwal A. (2001). Varicocele and male infertility: Part II:
Pathophysiology of varicoceles in male infertility. Human Reproduction Update. 7(5):.473-81.
Schoor RA, Elhanbly SM, Niederberger C. (2001). The pathophysiology of varicocele-associated
male infertility. Curr Urol Rep. 2(6):432-6.
SC 1.11. LA ENFERMEDAD INFLAMATORIA PÉLVICA. M. Rapacioli
Los agentes infecciosos pueden producir alteraciones en la función del aparato reproductor.
Bacterias, hongos, virus y parásitos pueden interferir con la función reproductora en ambos sexos.
Las infecciones del tracto genitourinario masculino son responsables de alrededor del 15% de los

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casos de infertilidad masculina. Las infecciones pueden afectar diferentes partes del aparato
reproductor (testículos, epidídimo y glándulas accesorias), incluso los espermatozoides pueden
verse afectados. Entre los microorganismos que más comúnmente causan infecciones de
transmisión sexual que interfieren con la fertilidad se encuentran Chlamydia trachomatis y
Neisseria gonorrhoeae. La infertilidad masculina se debe con menor frecuencia a infecciones que
no son transmitidas sexualmente como la epidídimo-orquitis, que es causada en la mayor parte de
los casos por Escherichia coli.
Las infecciones que afectan la fertilidad femenina se deben en su mayor parte a Chlamydia
trachomatis y Neisseria gonorrhoeae. Estos patógenos están involucrados con alteraciones
cervicales, tubáricas y peritoneales. En relación con las alteraciones tubáricas, suelen producir
laceraciones, obstrucciones y adhesiones.
Los microorganismos suelen colonizar primero la vagina y luego ascender al tracto reproductor a
través del cuello uterino. Se considera que este ascenso se ve facilitado durante la fase menstrual
debido a que existe una dilatación del canal endocervical. Una vez que se encuentran en el útero,
comienzan a proliferar y ascienden a las trompas.
El efecto de los microorganismos en las trompas se debe fundamentalmente a la acción de las

toxinas liberadas por ellos y a la respuesta inflamatoria que desencadenan.
En relación con las toxinas, se ha observado que la exposición in vitro de epitelio de trompas de
Falopio humanas a endotoxina gonocócica causa disminución y luego supresión de la actividad
ciliar. Este fenómeno ocurre antes de que puedan detectarse alteraciones ultraestructurales en las
células. Por otro lado, se ha observado que la infección por N. gonorrhoeae causa descamación de
las células ciliadas del epitelio tubárico. Este hecho parece deberse a la acción del lipopolisacárido
(LPS) que se libera de la membrana externa del microorganismo así como por monómeros de
peptidoglicanos secretados por él. Los LPS se adhieren al extremo de las cilias, luego de 2 horas
son incorporados a las células en vesículas y luego de 12 horas se produce la descamación de las
células ciliadas. Este efecto es inhibido si se neutraliza la acción del LPS. En la infección por C.
trachomatis se ha detectado que proteínas de estos microorganismos producidas en células
infectadas interfieren con la vía de la apoptosis. Este hecho sería de principal importancia en la
perpetuación de la infección dado que impediría la eliminación de las células infectadas. Además
se ha observado que la proteína de shock térmico de 60 kDa (hsp60: heat shock protein) induce
la expresión de metaloproteasas en las células infectadas. Este hecho podría conducir a una
alteración de la matriz extracelular y dar lugar a la formación de cicatrices debido a un exceso de
remodelación y reparación de ésta. La infección por ambos patógenos causa aumento en la
producción de citocinas y factores proinflamatorios como factor de necrosis tumoral α (Tnf-α),
interleucina-1β e interferón γ (Ifn-γ). Se ha observado que la inoculación intratubaria de Tnf-α
causa descamación de las células ciliadas. Por otro lado, todos estos factores llevan a la producción
de moléculas de adhesión celular en las células endoteliales de la mucosa que favorece la invasión
de ésta por linfocitos y monocitos. La respuesta inflamatoria produciría destrucción de la matriz
extracelular con la consiguiente reparación, fibrosis y formación de adherencias que producirían
obstrucción de la luz de las trompas que conducirían a infertilidad.

Página 91 de 403
Bibliografía
Dun EC, Nezhat CH. (2012). Tubal factor infertility: diagnosis and management in the era of
assisted reproductive technology. Obstet Gynecol Clin North Am. 39(4):551-6.
Gradison M. (2012). Pelvic inflammatory disease.Am Fam Physician. 85(8):791-6.
SEGMENTACIÓN
SC 2.1. Los comportamientos celulares de la segmentación se hallan temporal y espacialmente organizados. V. Flores
SC 2.2. Papel de la adhesividad celular durante la segmentación. La polarización y compactación de las blastómeras y la formación de la mórula.
V. Flores
SC 2.3. Procesos de diferenciación celular durante el período de segmentación. ¿Cómo se genera diversidad celular durante la segmentación?. V.
Flores
SC 2.4. El concepto control genético materno (CGM) de la embriogénesis temprana. V. Flores
SC 2.5. Los mamíferos poseen CH de regulación. La importancia de la polaridad A-V en los experimentos de merotomía de la CH. V. Flores
SC 2.6. Comportamientos celulares involucrados en la primera determinación. En los mamíferos con sólo tres células se constituiría el
embrioblasto. V. Flores
SC 2.7. La morfología y la polaridad de las células huevos. V. Flores
SC 2.8. ¿Es la segmentación rotacional de las CH de mamíferos esencial para el desarrollo normal? V. Flores
SC 2.9. La no equivalencia de las blastómeras del E4c de los mamíferos. V. Flores, M. Rapacioli
GASTRULACIÓN
SC 2.10. Concepto de territorio presuntivo. Su base experimental. Consideraciones teóricas. . Flores
SC 2.11. Comportamientos moleculares involucrados en la migración celular dirigida. . Flores
SC 2.12. El concepto de migración celular dirigida. Papel de desarrollo. El concepto de haptotaxis. Papel del citoesqueleto y de las fuerzas
interfaciales célula-sustrato (Fif c-s). V. Flores
SC 2.13. El papel de la polaridad planar y de la intercalación celular en la formación de la línea primitiva. N. Fosser
SC 2.14. La transformación de ejes desde la fase pregastrular a la organización del embrión cilíndrico. N. Fosser
SC 2.15. El papel del hipoblasto en la gastrulación y en la inducción neural. N. Fosser
SC 2.16. La secuencia de polaridades que aparecen desde la fecundación al embrión posgastrular. La importancia de tales polaridades en la
organización espacial de tipos celulares emergentes. V. Flores
SC 2.17. La primera determinación. La expresión de combinatorias de factores de transcripción específicas de tipo celular en la mórula y el
blastocisto. V. Flores
SC 2.18. La segunda determinación. La determinación de los linajes celulares epiblásticos e hipoblásticos y su organización espacial en el embrión
bilaminar. V. Flores

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SEGMENTACIÓN
SC 2.1. LOS COMPORTAMIENTOS CELULARES DE LA SEGMENTACIÓN SE HALLAN TEMPORAL Y ESPACIALMENTE

ORGANIZADOS. V. Flores
La segmentación implica, en todas las especies conocidas, la operación temporoespacialmente

organizada de varios CCD. En muchas especies, los primeros planos de segmentación tienen
posición constante. El eje del primer huso mitótico es perpendicular al eje animal-vegetativo (A-V)
y el primer plano de segmentación es meridional (contiene al eje A-V). El segundo plano de
segmentación también es meridional pero perpendicular al anterior y se produce simultáneamente
en las dos primeras blastómeras indicando que están sincronizadas. El tercer plano de
segmentación es ecuatorial, en consecuencia, perpendicular a los dos primeros y también al eje A-
V y se forma simultáneamente en las cuatro blastómeras. Ello revela que siguen sincronizadas. Esta
forma de segmentación posibilita que cada blastómera contenga una porción característica del
citoplasma de la CH original.
En los mamíferos, que poseen CH de regulación, este tipo de control estricto de las posiciones
relativas de las blastómeras no parece ser una necesidad fundamental. En los mamíferos pueden
ocurrir varios modos de segmentación diferentes que conducen, todos, al desarrollo normal. En los
mamíferos, en las etapas tempranas, lo esencial es que las blastómeras se organicen en un MCI y
un MCE y, en relación con dicha disposición, se determinen diferentemente.
El control espacial de los procesos de cariocinesis y citocinesis depende de macromoléculas

informativas involucradas en la organización del citoesqueleto. La ubicación de los ásteres, la
orientación del eje del huso mitótico y la orientación en el espacio de los planos de segmentación
deben estar adecuadamente integrados para que la división celular se produzca normalmente. Se
postula que estos procesos se encuentran tempranamente bajo control genético materno.
Los ásteres desempeñan un papel primordial a) en el control del ensamblado del huso mitótico,
necesario para la cariocinesis y b) en la determinación de la posición espacial del anillo contráctil
responsable de la citocinesis.
Datos de observación y resultados experimentales apoyan lo expuesto:
1) El espermatozoide aporta un centríolo a la CH y éste genera los ásteres que organizan el aparato
mitótico. La segmentación normal requiere la penetración de un espermatozoide y la operación de
sólo un par de ásteres.
2) La penetración de más de un espermatozoide genera una segmentación anormal con números de

husos mitóticos y de surcos de segmentación acordes con el número de ásteres presentes. Los
surcos de segmentación se ubican característicamente en el punto medio de la distancia entre dos
ásteres adyacentes.

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3) Si en la CH, por compresión mecánica, se modifica la posición de los ásteres y del huso
mitótico, la posición en el espacio del surco de segmentación se modifica de acuerdo con la nueva
posición de los ásteres.
4) Si en la CH se desplaza mecánicamente el huso mitótico a la periferia y se impide la progresión

del surco de segmentación (Fig. SC 2-1-1), se produce una situación similar a la segmentación
meroblástica de los huevos telolecíticos. Se genera una célula binucleada, con forma de herradura,
con los núcleos ubicados en los extremos de las ramas de la herradura (Fig. SC 2-1-1 C). En la siguiente
segmentación, en cada rama de la herradura se forman un par de ásteres y el huso mitótico
correspondiente a la cariocinesis de cada núcleo. A continuación, en cada brazo de la herradura, a
mitad de camino entre los dos ásteres –en la zona media de cada huso mitótico–, se genera un surco
de segmentación. Lo significativo de estos experimentos es que en la zona curva de la herradura
(Fig. SC 2-1-1 E), en donde no existe ningún huso mitótico, también se genera un surco de segmentación
que se ubica en un punto equidistante entre dos ásteres adyacentes. Este surco de segmentación no
está asociado ni a la cariocinesis ni a la formación de un huso mitótico. El resultado indica que no
es el huso mitótico, sino la ubicación de los ásteres el fenómeno que instala en el citoesqueleto la
referencia que determina la ubicación espacial del anillo contráctil de la citocinesis. La ubicación
de los ásteres por un lado determina la posición del eje del huso mitótico y, por otro, señalizarían –
probablemente por medio de los microtúbulos que a partir de él se extienden radialmente hacia la
periferia celular– la orientación en el espacio de los planos división de la segmentación.
Fig. SC 2-1-1. El experimento ilustra el papel de los ásteres en la

determinación de la posición del anillo contráctil de la
citocinesis. La compresión de la célula huevo con una pequeña
esfera de vidrio interrumpe el progreso del primer plano de
clivaje. A. Con una esfera de vidrio se comprime la CH y se
desplaza el huso mitótico a la periferia. B-C. Cuando se produce
la citocinesis, el plano de clivaje se ubica a mitad de camino
entre ambos ásteres. La esfera de vidrio impide el progreso
(profundización) del surco. D-E. Durante la segunda
segmentación se forman los surcos de segmentación
correspondientes a los dos husos mitóticos. Además, en la zona
inferior, pese a que no hay un huso mitótico y no corresponde a
una célula que se está dividiendo, se forma un surco de
segmentación extra (cabeza de flecha gris).
Bibliografía
Houliston E, Elinson RP. (1999). Patterns of microtubule polymerization relating to cortical
rotation in Xenopus laevis eggs. Development. 112(1):107-17.
Rappaport R. (1971). Cytokinesis in animal cells. Int Rev Cytol. 31:169-213.
SC 2.2. PAPEL DE LA ADHESIVIDAD CELULAR DURANTE LA SEGMENTACIÓN. LA POLARIZACIÓN Y COMPACTACIÓN DE LAS

BLASTÓMERAS Y LA FORMACIÓN DE LA MÓRULA. V. Flores
Algunos eventos morfogenéticos de la segmentación están mediados por cambios en la intensidad

de fuerzas interfaciales célula-célula (Fif c-c). Los cambios en la intensidad de dichas fuerzas están

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involucrados tanto en la compactación de las blastómeras que conduce a la mórula como también
en la cavitación que lo transforma en blástula.
Los cambios en la intensidad de las Fif c-c son resultado de cambios en la organización química de
superficie de las blastómeras. Estos cambios dependen de modificaciones en el patrón de síntesis
de moléculas de adhesión celular o Cam (Cell adhession molecules). Desde los E2c-E4c, las
blastómeras cambian la expresión de algunas proteínas de superficie celular. Éstas, sin embargo,
ejercerán su efecto compactante sólo más adelante. Hasta el E4c, algunas glicoproteínas de
superficie celular se encuentran uniformemente distribuidas, al azar, en la superficie de las
blastómeras. Desde el E4c en adelante, como modificación preparatoria para la compactación y
formación de la mórula, las blastómeras experimentan una redistribución y localización asimétrica
o polarización de algunas proteínas de membrana. Éstas se localizan en regiones particulares de la
superficie de las blastómeras. Algunas proteínas se concentran en la zona más externa de las
blastómeras (el polo opuesto al centro del embrión) en tanto que otras se localizan internamente, en
la zona donde las blastómeras toman contacto entre sí. La proteína de adhesión celular L-Cam, por
ejemplo, se ubica preferencialmente en las zonas de contacto intercelular en donde aparece alta
intensidad de Fif c-c. El incremento de las Cam en las zonas de contacto intercelular y el
incremento en la intensidad de la Fif c-c hacen que las células se unan más fuertemente, disminuya
el espacio entre ellas, se compacten y, en conjunto, formen una masa celular maciza o mórula.
Se sabe que el fenómeno de polarización depende de interacciones entre blastómeras adyacentes.

Diversas experiencias de disociación y reasociación de blastómeras muestran que las blastómeras
aisladas no sufren polarización; las proteínas de membrana se distribuyen homogéneamente en el
plano de la membrana. Cuando se las asocia de a pares, la polarización reaparece.
La proteína L-Cam constituye un ejemplo de glicoproteína de superficie que cumple un papel

específico en la compactación. La incubación de embriones en presencia de anticuerpos anti-L-
Cam produce una rápida descompactación de la mórula. Existen experimentos que sugieren que
uno de los sistemas de transducción de señales, la vía de señalización del fosfatidilinositol, está
involucrado en la compactación. La enzima proteína-quinasa C, de un modo no dilucidado aún,
actuaría sobre la localización de la L-Cam. Este hecho iniciaría la compactación.
El citoesqueleto submembranoso y las proteínas de la membrana plasmática desempeñan un papel

importante en la compactación. Es precisamente en la interface entre las membranas de
blastómeras en contacto donde operan las Fif c-c que producen su compactación. Las membranas
de las blastómeras correspondientes a las zonas de contacto generan pliegues o microvellosidades
con gran cantidad de microfilamentos. Se piensa que éstas contribuyen a aumentar la superficie de
contacto.
La organización de la mórula compactada es rápidamente estabilizada por el desarrollo de

complejos de unión, especialmente zónulas occludens entre las células superficiales de la mórula.
Estas uniones, por un lado, cumplen una función estructural estabilizadora porque mantienen
cohesionadas a las células y las hacen resistentes a tensiones mecánicas. Por otro, dada su
capacidad de restringir el pasaje de moléculas a través de la vía paracelular, contribuyen a definir
un medioambiente bioquímicamente definido en el interior de la mórula. Esto genera la condición

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necesaria para la ocurrencia del primer evento de determinación durante el desarrollo de los
mamíferos (SC 2.17. La primera determinación. La expresión de combinatorias de factores de transcripción específicas de tipo celular en la
mórula y el blastocisto).
Bibliografía
Cockburn K, Rossant J. (2010). Making the blastocyst: lessons from the mouse. J Clin Invest.
120(4):995-1003.
Levy JB, Johnson MH, Goodall H, Maro B. (1986). The timing of compaction: control of a major
developmental transition in mouse early embryogenesis. J Embryol Exp Morphol. 95:213-237.
Pratt HP, Ziomek CA, Reeve WJ, Johnson MH. (1982). Compaction of the mouse embryo: an
analysis of its components. J Embryol Exp Morphol. 70:113-32.
SC 2.3. PROCESOS DE DIFERENCIACIÓN CELULAR DURANTE EL PERÍODO DE SEGMENTACIÓN. ¿CÓMO SE GENERA

DIVERSIDAD CELULAR DURANTE LA SEGMENTACIÓN?. V. Flores
Existen muchos momentos típicos del desarrollo en los que a partir de una población homogénea
(formada por un único tipo celular con una potencia dada) se generan dos o más tipos celulares con
diferentes características y potencias evolutivas. Éste es uno de los procesos involucrados en la
génesis de la complejidad pluricelular. El inicio de la segmentación implica la generación de una
cierta cantidad de blastómeras, morfológicamente similares y equipotentes. Al final de la
segmentación, la organización del blastocisto depende de los fenómenos que operaron en ésta. El
tipo de segmentación, a su vez, depende de la organización citoplasmática original de la CH. En los
mamíferos, al final de la segmentación existen dos tipos celulares: a) células que forman el
embrioblasto (originarán tejidos embrionarios y algunos no embrionarios) y b) células que forman
el trofoblasto (originarán tejidos de la placenta encargados de la nutrición del embrión).
Las blastómeras se forman por mitosis a partir de la CH. La mitosis mantiene la similitud de la
información genética que se transfiere de célula madre a células hijas. Cada blastómera posee un
citoplasma que corresponde a una fracción del citoplasma de la CH –proveniente del ovocito II– y
un núcleo con información genética similar a la de la CH original. El interés por conocer cómo a
partir de una célula que se divide por mitosis pueden originarse dos o más tipos celulares diferentes
ha generado muchos e ingeniosos experimentos.
Papel de las señales externas y de las interacciones núcleo-citoplasmáticas [Int n-c] en la

especificación de tipo celular. La información genética reside en el núcleo, pero los procesos
fisicoquímicos por medio de los cuales se ejecutan CCD y que confieren características
morfológicas y/o funcionales típicas a las células ya diferenciadas ocurren mayoritariamente en el
citoplasma. Las Int n-c constituyen la base de la diferenciación celular.
Numerosas evidencias sobre la importancia de las Int n-c para el mantenimiento de la estructura y
función de las células de cualquier organismo provienen de las clásicas experiencias de extirpación
del núcleo en células de vida libre: la extirpación del núcleo de una ameba no interrumpe sus
funciones vitales inmediatamente. Una ameba sin núcleo puede sobrevivir un tiempo pero,
finalmente, muere. Si, antes de un cierto tiempo crítico, se reintroduce el núcleo en el citoplasma

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de la ameba, ésta recupera sus características normales y sobrevive.
De modo similar, una CH enucleada puede iniciar el desarrollo. Se inicia la segmentación, se

desarrollan parcialmente blástulas, pero el desarrollo se detiene antes de que se observen signos
importantes de diferenciación. Esto indica que la eliminación del material genético, con la
consiguiente ausencia de Int n-c, detiene el desarrollo.
La prosecución transitoria del desarrollo luego de la eliminación del núcleo no implica que el
citoplasma actúe con prescindencia de aquél. Sólo se debe a que el citoplasma posee almacenados
los productos de Int n-c realizadas antes de la eliminación del núcleo, durante la ovogénesis, y que
explican el fenómeno denominado control genénico materno de la embriogénesis temprana (SC 2.4
El concepto control genético materno (CGM) de la embriogénesis temprana).
Si en algún momento las blastómeras empiezan a expresar CCD diferentes, puede suponerse que en
ellas se están realizando diferentes Int n-c. Desde el punto de vista teórico, esta situación podría
darse si las blastómeras:
(a) poseyeran información genética diferente, o si...
(b) poseyeran composiciones citoplasmáticas diferentes. Existe acuerdo con respecto a que la
primera condición no se cumple en mamíferos. La segunda situación podría darse si:
(b1) durante la segmentación las blastómeras recibieran de la CH porciones de citoplasma con

factores determinantes citoplasmáticos diferentes, o si…
(b2) durante la segmentación las blastómeras sufrieran cambios citoplasmáticos debidos a la

recepción de estímulos ambientales diferentes y la consiguiente activación de vías de señalización
con diferentes efectos de desarrollo.
En favor del punto (a) del párrafo anterior alguna vez se argumentó que la información genética
podría modificarse durante el desarrollo. El cambio en la composición del ADN podría explicar
que las Int n-c sean diferentes y así podría explicarse que las blastómeras expresen diferentes CCD
y originen poblaciones celulares diferentes.
Algunas experiencias clásicas de trasplante nuclear permitieron descartar la opción (a). La

experiencia consistió en transferir núcleos de distintos tipos de células, que ya han iniciado su
diferenciación, a CH previamente enucleadas. El objetivo consistía en contrastar si los núcleos de
células diferenciadas o en diferenciación, trasplantados, son capaces de promover un desarrollo
normal. El fundamento se basó en la idea de que, si las CH núcleo-trasplantadas originaran
individuos normales, ello implicaría que la información genética de los núcleos diferenciados o en
diferenciación es similar a la de la CH.
Las experiencias de Briggs y King (1959) consistieron en el trasplante de núcleos de células

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embrionarias somáticas (2n) (blastómeras del hemisferio animal de blástulas avanzadas de rana
Pipiens) a óvulos enucleados. Un porcentaje de estas CH núcleo-trasplantadas se segmentaron y
desarrollaron normalmente hasta etapas larvarias avanzadas sugiriendo que la información genética
de los núcleos de blastómeras de blástulas avanzadas es similar a la de la CH que les dio origen.
Diversos resultados obtenidos en la década del 60 por Gurdon, Laskey y otros, en la rana Xenopus
Laevis permitieron aceptar, en general, la idea de que la información genética de las células
somáticas permanece sin cambios cualitativos significativos a lo largo del desarrollo. En
consecuencia, desde el punto de vista cualitativo, la información genética es básicamente similar en
todas las células del organismo. Gurdon y cols. trasplantaron núcleos de células somáticas
diferenciadas (2n) a ovocitos enucleados. El desarrollo de éstos dio origen a renacuajos normales y
hasta algunos ejemplares adultos.
Todos estos resultados sugieren que el ADN del núcleo diferenciado trasplantado, una vez en el
citoplasma de la CH, es liberado de los procesos de activación y represión génica sufridos durante
el proceso de diferenciación. El trasplante tendría el efecto de revertir la condición en la que se
encuentra el ADN del núcleo de la célula somática diferenciada a la condición original que posee
en el núcleo de la CH.
Los resultados clásicos han sido interpretados en el sentido de que el núcleo de cada tipo particular
de célula somática posee una combinación típica de genes activados y reprimidos que es
característica para cada tipo celular. Sin embargo, el núcleo de una célula ya diferenciada, puesto
en el citoplasma de la CH pasa a comportarse como el núcleo de la CH. Sufre una reversión de los
cambios (activación y represión selectiva) ocurridos durante el desarrollo. Estas ideas son la base
de la clonación que en la actualidad se pueden realizar en diversas especies, incluso en mamíferos.
Las experiencias de trasplante nuclear, primero iniciadas en protozoarios y luego en CH de
anfibios, se han podido aplicar con éxito en mamíferos y hoy se sabe que los núcleos de células
somáticas, aun de organismos adultos, cuando son trasplantados a CH enucleadas son capaces de
promover el desarrollo hasta el estado adulto, aunque todavía no han sido exhaustivamente
analizadas todas las consecuencias perjudiciales que pueden traer aparejadas las experiencias de
trasplante nuclear.
Todos estos resultados experimentales muestran que la actividad nuclear es regulada por moléculas
que transitoriamente residen en el citoplasma y que, o son generados en respuesta a moléculas
señal provenientes del medio (señales determinantes o permisivas) (SC 0.5. El concepto de determinación.
Potencia y significado evolutivos; SC El concepto de diferenciación celular. Criterios que definen el grado de diferenciación) o también
productos génicos de la propia célula (factores de transcripción y otras moléculas que regula la
expresión génica). La operación de los CCD, en consecuencia, depende de la información genética
propia y de componentes del medioambiente con sentido biológico (señales).
De acuerdo con los datos considerados, el origen de la diversidad o diferenciación celular durante
la ontogenia se centra en el punto (b) –las diferencias citoplasmáticas entre las blastómeras–. El
mecanismo principal por medio del cual se introduce diversidad celular en el desarrollo temprano
posee modalidades diferentes según se trate de (b1) CH de organización determinada –mosaico– o
de (b2) CH de organización lábil o regulativa. A esta segunda categoría pertenecen los huevos de
mamíferos, entre ellos el hombre (véase SC 2.5. Los mamíferos poseen CH de regulación. La importancia de la polaridad A-V

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en los experimentos de merotomía de la CH).
Bibliografía
Briggs R, King TJ. (1952). Transplantation of living nuclei from blastula cells into enucleated
frogs' eggs. Proc Natl Acad Sci. USA 38:455-63.
Briggs R, King TJ. (1959). Nucleocytoplasmic interactions in eggs and embryos. In: The Cell (Eds.
J. Brachet and A. E. Mirsk). New York: Academic Press. pp.537-617.
Gurdon JB. (1962). Adult frogs derived from the nuclei of single somatic cells. Dev Biol. 4:256-73.
Gurdon JB, Laskey RA, Reeves OR. (1975). The developmental capacity of nuclei transplanted
from keratinized skin cells of adult frogs. J Embryol Exp Morphol. 34:93-112.
SC 2.4.EL CONCEPTO CONTROL GENÉTICO MATERNO (CGM) DE LA

EMBRIOGÉNESIS TEMPRANA. V. Flores
La célula huevo (CH) constituye un sistema de desarrollo que posee a) información genética
cigótica, aportada por ambos progenitores, que se halla en un estado apto para ser utilizada como
inicio de un programa genético de desarrollo y b) información citoplasmática ovocitaria
representada por moléculas informativas (diferentes tipos de ARN, proteínas, ribosomas, etc.)
sintetizadas y almacenadas durante la ovogénesis. La información citoplasmática que posee la CH
le es transferida por el ovocito II y fue elaborada exclusivamente con la utilización del genoma
materno. Ambos conjuntos informativos son importantes pero el control de los CCD durante la
embriogénesis temprana, incluida la segmentación, depende principalmente de la información
citoplasmática de la CH, por ello se dice que se halla fundamentalmente bajo CGM. El concepto no
implica que los elementos informativos que aporta el espermatozoide no influyan en absoluto en la
organización de los CCD, sólo enfatiza la importancia que poseen los que aporta el ovocito. El
CGM posee gran influencia en algunas especies y menor en otras (mamíferos).
En las especies en las que existe un CGM riguroso se cumplen las siguientes condiciones:
a) Varios CCD incluidos en la segmentación requieren proteínas y ARNm sintetizados durante la

ovogénesis y almacenados en el citoplasma del ovocito.
b) El genoma cigótico no se expresa durante el clivaje temprano. Recién lo hace en la fase final de
la segmentación o al principio de la gastrulación.
c) El cambio entre ambos tipos de control genético (CGM a CGC) es bastante brusco, se denomina
transición y ocurre en un momento típico del desarrollo.
El momento en el que se produce la transición (activación del CGC) para el caso de algunos genes
o algunos CCD puede ser detectado con precisión y ser modificado experimentalmente.
1) Existen especies en las que el CGM de la proliferación se manifiesta por una curva típica de
incremento en el número de células en función del tiempo o en función del número de ciclos

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celulares cumplidos (Fig.SC 2-4-1). Cuando se pasa al CGC, la pendiente de la curva se modifica
típicamente. A dicho punto se denomina transición del control de la proliferación y ocurre en un
número típico de ciclos celulares.
2) Aumentando experimentalmente la cantidad de cromatina del núcleo de la CH y, en

consecuencia la de las blastómeras resultantes, se puede adelantar el momento en que se produce la
transición. Si se aumenta al doble la cantidad de cromatina, la transición ocurre un ciclo más
temprano.
3) Si se disminuye la cantidad de cromatina a la mitad, la transición ocurre un ciclo más tarde.
4) Otros experimentos muestran que, modificando el volumen citoplasmático y dejando constante

la cantidad de cromatina, se produce también un desplazamiento en el momento de la transición.
Fig. SC 2-4-1. Evolución de la duración del ciclo celular y de su

variabilidad en función del número de ciclos medido en células
disociadas de embriones de Xenopus. Los primeros ciclos
celulares están sincronizados y poseen una duración típica de 35
minutos. Luego de la transición del control de la proliferación
(flecha), los ciclos celulares se alargan y pierden sincronización.
La línea negra representa la duración media del ciclo celular.
Las líneas azules representan el rango de dispersión del valor
medio o variabilidad. Nótese que luego de la transición también
aumenta la variabilidad.
Por estos resultados, se considera que la transición depende del cambio en la relación volumen
nuclear/volumen citoplasmático (R vN/vC) que ocurre durante la segmentación. En sentido
estricto, no se considera que el cambio en la relación volumen N/C es el fenómeno desencadenante
de la transición sino que depende de cambios en la relación concentración de
cromatina/disponibilidad de factores inhibitorios luego de cada ciclo.
Nótese que, en ausencia de actividad biosintética, con cada citocinesis la cantidad de factores
inhibitorios que poseen las células se reduce a la mitad. Sin embargo, dado que en cada ciclo, en el
período S se duplica la cantidad de ADN, en sucesivos ciclos se produce una dilución de factores
inhibitorios en relación con la cantidad de ADN por célula. Luego de un cierto número de ciclos
proliferativos, la cantidad de factores inhibitorios puede haberse diluido hasta el punto en que ya
no ejerce su efecto inhibitorio y los genes cigóticos se activan.
Los mamíferos poseen CH pequeñas que no almacenan grandes cantidades de moléculas

informativas. En estos casos el control genético materno es menos importante o duradero: a) existe
menor cantidad de moléculas informativas acumuladas en el ovocito, b) el genoma cigótico
empieza a activarse ya durante la segmentación temprana para producir las moléculas que
participan en la segmentación y c) con excepción de la adhesividad celular, no existe una transición
neta en otros CCD. El control materno es reemplazado desde temprano y, al parecer, gradualmente
por el cigótico.

Página 100 de 403
Bibliografía
Gotoh T, Kishimoto T, Sible JC. (2011). Phosphorylation of Claspin is triggered by the
nucleocytoplasmic ratio at the Xenopus laevis midblastula transition. Dev Biol. 353(2):302-8.
Lequarre AS, Marchandise J, Moreau B, Massip A, Donnay I. (2003). Cell cycle duration at the
time of maternal zygotic transition for in vitro produced bovine embryos: effect of oxygen tension
and transcription inhibition. Biol Reprod. 69(5):1707-13.
Newport J, Kirschner M. (1982). A major developmental transition in early Xenopus embryos: I.
characterization and timing of cellular changes at the midblastula stage. Cell. 30(3):675-86.
SC 2.5. LOS MAMÍFEROS POSEEN CH DE REGULACIÓN. LA IMPORTANCIA DE LA POLARIDAD A-V EN LOS EXPERIMENTOS DE
MEROTOMÍA DE LA CH. V. Flores
Dos conceptos clásicos aluden a diferentes comportamientos exhibidos por los sistemas de
desarrollo cuando son sometidos a experimentos en los que una parte de éste es eliminado. En
algunos casos, el desarrollo se altera, falta aquella parte que hubiera sido formada por la porción
eliminada. En otros, se forma una estructura completa y armónica. Este diferente comportamiento,
que clásicamente ha recibido diferentes designaciones y diferentes interpretaciones, depende del
carácter determinado o indeterminado del sistema en cuestión en el momento en que se realiza el
experimento de ablación (SC 0.5. El concepto de determinación. Potencia y significado evolutivos).
Todo CCD involucra la operación previa de diversas interacciones núcleo-citoplasmáticas. La

expresión de la información genética durante el desarrollo embrionario puede depender de señales
externas (provenientes de otras células o del ambiente) que actúan en un momento dado y/o de
moléculas propias o endógenas que pudieron haber sido sintetizadas con mucha anterioridad,
almacenadas en el citoplasma y que actúan tiempo después.
Clásicamente se denominó “factores determinantes citoplasmáticos” a sustancias no identificadas

que, estando almacenadas en el citoplasma de una célula en desarrollo determinan su modo de
desarrollo y su destino evolutivo; vale decir, determinan qué derivados originarán. En tales
sistemas de desarrollo puede ocurrir que determinantes citoplasmáticos almacenados en la CH se
repartan diferencialmente durante la segmentación de la CH de modo que, dependiendo del tipo de
determinantes citoplasmáticos que quedan en diferentes blastómeras, ellas originan diferentes
derivados. En tales situaciones, la eliminación de alguna blastómera, o incluso de alguna porción
del citoplasma de la CH, puede dar lugar a la falta de aquella porción del embrión que hubiera
derivado de la blastómera eliminada. Algunas especies (moluscos, helmintos, ascidias y otras)
poseen CH con regiones citoplasmáticas determinadas a formar sólo ciertas regiones del embrión y
no otras. La eliminación de dichas regiones citoplasmáticas ocasiona la producción de embriones
incompletos. Estos sistemas de desarrollo fueron concebidos clásicamente como un mosaico de
regiones diferentemente determinadas, vale decir, con diferente potencia evolutiva. También se los
ha denominado “con organización rígida o determinada” o “sistemas heterogéneos” aludiendo a
que diferentes regiones citoplasmáticas poseen diferentes elementos informativos y propiedades de
desarrollo.
Existen modos de programación del desarrollo más plásticas en las que los procesos de

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determinación se suceden gradualmente en función del tiempo. En estos casos las señales
determinantes o directrices van produciéndose gradual y progresivamente (de lo general a lo
particular) dependiendo del estado de desarrollo. En tales sistemas las blastómeras que se forman
durante la segmentación se mantienen indeterminadas por períodos más prolongados, pues el
ingreso a diversas vías de desarrollo no depende de determinantes citoplasmáticos almacenados
tiempo antes, sino de fenómenos interactivos que se van sucediendo en función del estado de
desarrollo alcanzado. Dado que en tales sistemas las blastómeras no están determinadas, la
eliminación de algunas de ellas puede no comprometer el desarrollo global ya que, si las restantes
poseen potencia evolutiva amplia, pueden compartir la potencia de la blastómera eliminada y, en
consecuencia, pueden suplirla o reemplazarla. Estos sistemas fueron concebidos clásicamente
como poseedores de la capacidad de “regular” los déficits o excesos y se denominaron sistemas
con “capacidad regulativa” o simplemente de “regulación”. También se los ha denominado
“sistemas no determinados”, “plásticos o lábiles” implicando estos términos que poseen una
organización que puede ser recompuesta (reorganizada) luego de la eliminación de parte del
embrión y que las diferentes blastómeras, o regiones citoplasmáticas, no tienen un destino
evolutivo fijo sino que pueden modificar sus destinos en función de las interacciones que puedan
realizar durante el desarrollo. Estos sistemas también fueron denominados clásicamente
“homogéneos” en el sentido de que las propiedades de desarrollo podrían estar uniformemente
distribuidas en el citoplasma de la CH y de las primeras blastómeras.
Existen experiencias que muestran que esto último no necesariamente se cumple. Los experimentos
clásicos que llevaron a los conceptos de regulación y mosaico consistieron en la separación
experimental de las dos primeras blastómeras y su desarrollo en forma aislada. En estas
circunstancias, en las especies con CH de regulación se forman dos embriones más pequeños, pero
con plan anatómico normal (completo). En el caso de las CH en mosaico el experimento da lugar a
dos embriones incompletos (carecen de porciones del organismo).
Algunos experimentos ulteriores sobre el desarrollo de partes aisladas de sistemas de regulación –

CH o embriones en segmentación– pusieron también de manifiesto la importancia de la
organización espacial del citoplasma y de la polaridad A-V. Los experimentos de separación de
partes de CH o blastómeras y su desarrollo en forma aislada deben respetar ciertas referencias
espaciales para que la capacidad regulativa efectivamente se ponga de manifiesto.
1) En los huevos de anfibios las dos primeras blastómeras, una vez aisladas, pueden generar
embriones completos, sólo cuando el primer plano de clivaje es meridional (contiene el eje A-V) y
ambas blastómeras poseen componentes de la semiluna gris (Fig. SC 2-5-1). Si una de las
blastómeras aisladas carece de tales componentes, no desarrolla un embrión.
Fig. SC 2-5-1. Experiencias de separación de la dos primeras

blastómeras y capacidad regulativa de la CH de anfibio. A. La
primera división es meridional y ambas blastómeras contienen
material de la semiluna gris. B. Sólo una de las blastómeras
posee material de la semiluna gris y es capaz de formar un
embrión completo.

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2) Por otro lado, si se separan las mitades animal y vegetativa de CH o de embriones en
segmentación, y tales mitades son cultivadas en forma aislada, ninguna de ambas mitades posee
capacidad para formar un embrión completo (Fig. SC 2-5-2). El conjunto de blastómeras
correspondientes al hemisferio animal exhibe tendencia a desarrollar estructuras de tipo
ectodérmico y las de la mitad vegetativa originan células de tipo endodérmico. En ambos casos, el
desarrollo se detiene rápido y las estructuras formadas terminan muriendo. Por otro lado, ninguna
de ambas origina células mesodérmicas.
Normalmente, las células mesodérmicas se forman a partir de la zona ecuatorial del casquete
animal, pero su formación requiere que los hemisferios animal y vegetativo se encuentren juntos.
La capacidad o competencia para formar células mesodérmicas que posee el casquete animal
requiere una acción directriz por parte del casquete vegetativo. Así, estas evidencias
experimentales de existencia de polaridad A-V fueron interpretadas en términos de que los
hemisferios animal y vegetativo poseen diferencias en su potencia de desarrollo y que tales
potencias se ponen de manifiesto parcialmente aun cuando están aisladas. La formación del
mesodermo, sin embargo, es un proceso epigenético, vale decir, dependiente de acciones de unas
células sobre otras.
Fig. SC 2-5-2. Experiencias de separación de los hemisferios

animal y vegetativo de CH de anfibios. Las blastómeras del
hemisferio animal reciben del hemisferio vegetativo señales que
les permiten determinarse en sentido mesodérmico. Las
blastómeras del hemisferio animal aisladas no originan
mesodermo. Cuando ambos hemisferios pueden interactuar, las
blastómeras ecuatoriales del hemisferio animal reciben estímulos
(flechas) del hemisferio vegetativo que les permiten diferenciarse
en mesodermo.
Bibliografía
Dale L, Slack JM. (1987). Regional specification within the mesoderm of early embryos of
Xenopus laevis. Development. 100(2):279-95.
Nieuwkoop PD. (1969). The formation of mesoderm in urodelean amphibians. I. Induction by the
endoderm. Wilhelm Roux Arch Entw Mech Org. 162:341-47
Spemann H. (1938). Embryonic Development and Induction. New Haven: Yale University Press.
SC 2.6. COMPORTAMIENTOS CELULARES INVOLUCRADOS EN LA PRIMERA DETERMINACIÓN. EN LOS MAMÍFEROS CON

SÓLO TRES CÉLULAS SE CONSTITUIRÍA EL EMBRIOBLASTO. V. Flores
El primer fenómeno de determinación en los mamíferos parece depender de la instalación de una

asimetría o polaridad interior-exterior que se instala en el estado de mórula (embrión compactado).
Tal polaridad consistiría en diferencias en la composición molecular entre los medios externo e
interno de la mórula y diferencias entre las blastómeras que quedan periféricamente distribuidas y
que poseen parte de la superficie primaria del ovocito versus células que quedan ubicadas
internamente y pierden los componentes relacionados con la superficie primaria del ovocito. El
externo está definido por las secreciones de las células del tracto genital femenino y el interno por

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la actividad biosintética propia de las células de la mórula.
La organización espacial de las células de la mórula, resultante de la compactación, se estabiliza

por medio de zónulas occludens y desmosomas desarrollados entre las blastómeras periféricas.
Durante la compactación se forman también uniones nexo, aunque la síntesis de sus proteínas
constituyentes –conexinas– se inicia ya desde el E4c. Aparte de su función cohesiva las zónulas
occludens cumplen otras dos funciones importantes para el desarrollo. Por un lado, a) constituyen
una barrera a la difusión lateral de las proteínas en el plano de la membrana plasmática y ello
permite definir dos dominios en la membrana: uno apical y otro basolateral. Esto contribuye a
estabilizar la organización de la mórula y el estado polarizado de las blastómeras externas. Por otro
lado, b) las zónulas occludens sellan el espacio entre células adyacentes restringiendo el pasaje de
macromoléculas a través de la vía paracelular. Esto permite delimitar y mantener un medio interno
embrionario bioquímicamente definido por las propias células embrionarias.
Los embriones de mamíferos son sistemas regulables (SC 2.5 Los mamíferos poseen CH de regulación. La importancia
de la polaridad A-V en los experimentos de merotomía de la CH) y existen datos experimentales que permitieron postular
que entre los E2c y E8c las blastómeras son equipotentes. Ello significa que todas pueden
determinarse y diferenciarse en embrioblasto o trofoblasto. Entre los E8c y E16c aparecen
diferencias en la potencia evolutiva de las blastómeras. Estas diferencias surgen, al parecer, como
consecuencia de diferencias en las interacciones célula-medioambiente. Luego de la compactación
y formación de zónulas occludens, las células centrales de la mórula interactúan con un
medioambiente diferente del medio externo del embrión. Las células periféricas sin embargo
pueden interactuar con el medio externo. Así, la determinación y el tipo de diferenciación que
experimentará una blastómera es dependiente de posición (interna o externa dentro de la mórula).
Las células centrales se determinan en MCI o embrioblasto y las periféricas en MCE o trofoblasto.
En términos de CMD ello implica que, debido a su diferente posición, las células externas e
internas pueden estar sometidas a diferentes conjuntos de moléculas señal. Éstas, por medio de
diversas vías de transducción intracelular, pueden desencadenar diferentes tipos de reprogramación
de la información genética de las blastómeras. Se piensa que las reprogramaciones estables e
irreversibles involucradas en fenómenos de determinación pueden implicar tanto el ingreso en, o el
egreso de, un estado apto para la transcripción de genes de desarrollo y es sabido que, luego de la
determinación, las blastómeras internas y externas no expresan los mismos conjuntos de factores
de transcripción.
Dado que el desarrollo es interactivo, muchos fenómenos del desarrollo dependen de una masa o
un número crítico de células que garanticen su ocurrencia. En un embrión de E16c, la mayor parte
de las células posee ubicación periférica. Muy pocas poseen posición central y, en consecuencia,
probabilidad de integrar el embrioblasto. ¿Con cuántas células se constituye el embrioblasto más
joven?
Aunque las blastómeras no se determinan hasta luego de la compactación y formación de la

mórula, ya en el E2c se puede identificar a la precursora de la mayoría de las células que
constituirán el embrioblasto; es la blastómera que exhibe ventaja proliferativa. En los mamíferos
existe un breve E3c pues una de las blastómeras del E2c se divide un poco antes que la otra

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(ventaja proliferativa). Las descendientes mantienen dicha ventaja proliferativa y de una de ellas
deriva el primer par de blastómeras que ingresa en el E8c. Las descendientes de estas últimas
poseen mayor probabilidad que las restantes de ubicarse en la zona central de la mórula. Así, del
comportamiento proliferativo de las blastómeras y de sus características adhesivas surgiría una
mayor probabilidad, para la célula que se divide primero en el E2c, de originar a aquellas que
constituirán el MCI. Ello no implica que tal célula ya se encuentre determinada a formar el
embrioblasto. Existen indicios de que la determinación en sentido embrioblástico se inicia entre
E8c y E16c. Ello no implica que las células externas se determinen en sentido trofoblástico al
mismo tiempo.
Por medio de experimentos de construcción de embriones quiméricos (formados por células de

individuos de diferentes cepas) se ha podido estimar cuántas células constituyen el embrioblasto
más joven. Si las blastómeras de dos embriones de ratón (E4c), uno proveniente de una cepa negra
y otro de una blanca, son reasociadas, se puede constituir un embrión quimérico de 8 células. Éste
puede ser implantado en una madre que los geste hasta el nacimiento. Desde el punto de vista
estadístico, cuanto mayor sea el número de células implicadas en la formación del MCI, menor será
la proporción de ratones “puros” (de la cepa blanca o negra) obtenibles por este método, y mayor
será la proporción de descendientes con células de ambas cepas (manchados). Si el MCI se
constituyera con a) una sola célula, los ratones tendrían que ser blancos o negros; existiría 50% de
probabilidades de ser blanco y 50% de ser negro y la probabilidad de ser “manchado” (mezcla de
blanco y negro) sería 0%. Si el MCI se constituyera con b) dos células, habría 50% de
probabilidades de ser puro (25% de probabilidades de ser blanco + 25% de ser negro) y 50% de
probabilidades de ser “manchado”. Si el MCI se constituyera con 3 células sólo 2/8 de los
descendientes (25%) serían puros (12,5% blancos y 12,5% negros) y 6/8 de los descendientes
(75%) serían manchados. Los resultados de este tipo de experimentos indican que 3 es el número
de células que, probablemente, se determinan en sentido embrioblástico y constituyen el MCI.
Bibliografía
Fleming T P. (1987). Quantitative analysis of cell allocation to trophectoderm and inner cell mass
in the mouse embryo. Dev Biol. 119:520–31.
Mintz B. (1964). Formation of genetically mosaic mouse embryos, and early development of
"lethal (t12/t12)-normal" mosaics. J Exp Zool. 157:273-92.
Pedersen RA, Wu K, Batakier H. (1986). Origin of the inner cell mass in mouse embryos: Cell
lineage analysis by microinjection. Dev Biol. 117:581–95
Tarkowski AK, Ozdzeński W, Czołowska R. (2001). How many blastomeres of the 4-cell embryo
contribute cells to the mouse body? Int J Dev Biol. 45(7):811-6.
SC 2.7. LA MORFOLOGÍA Y LA POLARIDAD DE LAS CÉLULAS HUEVOS. V. Flores
Comparadas con otras especies, las CH de mamíferos exhiben pocas evidencias estructurales de
polaridad animal-vegativa (A-V). Existen especies en las que la importancia de la polaridad A-V
radica en que los hemisferios A y V poseen diferentes potencias de desarrollo, y el desarrollo
normal requiere la interacción entre ambos hemisferios. Si en tales especies se separan los
hemisferios A y V (en el estado de CH o de blástula), se puede demostrar que ambas evolucionan
diferentemente (SC 2.5. Los mamíferos poseen CH de regulación. La importancia de la polaridad A-V en los experimentos de merotomía de

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la CH).
Las características de la CH dependen principalmente de las de la gameta femenina (ovocito II) que
aporta la mayor parte de su estructura. La gameta femenina constituye un sistema de desarrollo en
latencia. Su complejidad se expresa, más que por su estructura, por a) la dinámica de la
redistribución de elementos citoplasmáticos que sufre luego de la fecundación, b) por los procesos
involucrados en su activación (SC La activación del ovocito y la activación del programa de la embriogénesis temprana. El contacto
espermatozoide-ovocito como señal para el inicio de vías de señalización intracelular) y por c) la organización temporal y espacial
de los CMyCD que ocurren durante la segmentación (SC Los comportamientos celulares de la segmentación se hallan
temporal y espacialmente organizados; SC El concepto control genético materno (CGM) de la embriogénesis temprana).
La morfología de las CH varía en distintas especies (diferentes tamaños, distribución de elementos

citoplasmáticos, cantidad y distribución de vitelo, etc.). A estas diferencias se agregan las
diferentes formas de segmentación que ellas realizan, que son resultado de adaptaciones evolutivas
diferentes. En el hombre, que posee placenta y el embrión se nutre a partir del medio interno
materno, la CH posee escasa cantidad de vitelo (oligolecítico).
La CH posee estructura aparentemente simple. Decía C. W. Bodemer, en su clásica Embriología

Moderna, que las CH no poseen una organización que permita suponer la complejidad estructural
del animal que de él deriva; […] que su apariencia es tan simple que decepciona. Sin embargo,
posee la información y organización necesarias para alcanzar tal complejidad. Las CH poseen
cifrada, en términos de moléculas con valor informativo, la información necesaria para el inicio y
prosecución de secuencias de eventos que conducen a la elaboración de los diferentes fenotipos
que exhiben los organismos pluricelulares.
Un indicio claro de la existencia de organización es la posesión de la propiedad, ya mencionada,

denominada polaridad. Ésta posee tanto manifestaciones estructurales como conductuales. Todos
los ovocitos tienen estructura polarizada: poseen un polo A y un polo V que definen una entidad
informativa, el eje A-V que, desde el punto de vista teórico, puede asimilarse a una entidad
vectorial. Algunos autores sin embargo coinciden en proponer que para el caso de los mamíferos el
eje A-V no posee el mismo valor informativo que en los animales inferiores. En los mamíferos su
importancia estaría restringida a la organización espacial de la CH necesaria para la realización de
una meiosis espacialmente organizada y se ha propuesto la designación de eje meiótico. Con
respecto a la importancia del concepto de polaridad y las evidencias experimentales de su
existencia, véase SC Polaridad de la CH y organización citoplasmática. Evidencias experimentales y SC 2.9. La no equivalencia de las
blastómeras del E4c de los mamíferos. En general, la existencia del eje A-V es revelada estructuralmente por a)
la distribución organoides, b) la distribución de inclusiones subcelulares, c) las diferencias
regionales en la corteza y d) la distribución asimétrica de diversos productos génicos.
Si bien existen muchas observaciones e ideas acerca de la instalación de la polaridad, no existe una
explicación universal satisfactoria sobre su génesis en las CH. No queda claro si es la distribución
asimétrica de los elementos mencionados lo que instala la polaridad o si, por el contrario, tal
distribución es la manifestación de una polaridad instalada por factores organizativos aún no
detectados.

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Existen experiencias clásicas sobre estas preguntas:
1) En los erizos de mar, que poseen CH grandes, la centrifugación de ovocitos permite alterar la
organización espacial del citoplasma desplazando los organoides e inclusiones citoplasmáticos de
sus posiciones normales. El procedimiento hace que los elementos citoplasmáticos se desordenen y
estratifiquen.
2) Si se deja el ovocito en reposo, durante un cierto tiempo, los elementos citoplasmáticos se

reordenan y vuelven a sus posiciones originales. El resultado sugiere que la disposición de los
organoides e inclusiones citoplasmáticos depende de algún elemento o elementos que no fueron
afectados por la centrifugación.
3) Si el óvulo de erizo de mar es centrifugado y a continuación fecundado, con sus elementos

citoplasmáticos “desordenados”, el desarrollo embrionario no se altera. Este resultado indica que el
patrón de organización del ovocito, necesario para dirigir el desarrollo normal, no se altera aun
cuando sus organoides e inclusiones hayan sido desplazados de su ubicación normal.
4) La centrifugación no modifica la posición de los gránulos y vesículas que se encuentran en la

corteza, lo que ha hecho postular que la organización del óvulo podría depender de moléculas
asociadas a la organización del citoesqueleto cortical que es la región del ovocito que posee la
estructura y configuración más estable.
Bibliografía
Immers J. (1960). Studies on cytoplasmic components of sea urchin eggs stratified by
centrifugation. Exp Cell Res. 19:499-514.
Plusa B, Grabarek JB, Piotrowska K, Glover DM, Zernicka-Goetz M. (2002). Site of the previous
meiotic division defines cleavage orientation in the mouse embryo. Nat Cell Biol. 4(10):811-5.
Zernicka-Goetz M. (2004). First cell fate decisions and spatial patterning in the early mouse
embryo. Semin Cell Dev Biol. 15(5):563-72.
SC 2.8. ¿Es la segmentación rotacional de las CH de mamíferos esencial para el desarrollo normal? V. Flores
En muchos mamíferos, a diferencia de la mayoría de las otras especies de vertebrados, la

segmentación es holoblástica y rotacional. El primer término alude a que la CH y las siguientes
blastómeras realizan citocinesis completa. El término rotacional alude al modo como se orienta en
el espacio el segundo plano de clivaje; vale decir el plano de división de las dos primeras
blastómeras. En la primera división el plano de clivaje es meridional (contiene al eje meiótico). En
la segunda división, el plano de clivaje es meridional en una de las blastómeras pero es
ecuatorial en la otra. Existe una inclinación de 90º entre dichos planos y a dicha característica se
ha denominado rotacional.
La posición del primer plano de clivaje depende de dos puntos de referencia, la ubicación del
segundo glóbulo polar que se mantiene comunicado con la CH por un puente citoplasmático y la

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posición del cono de fertilización que queda en la corteza de la CH en el sitio a través del cual
penetra el espermatozoide. En un porcentaje alto de casos (75%), el primer plano de segmentación
pasa cerca de estos dos elementos. Con frecuencia ocurre que estos dos elementos quedan en una
de las blastómeras. Se ha mostrado que la blastómera que posee el cono de fertilización –que
contiene elementos que se hallaban en la membrana del espermatozoide, y quizás otros elementos–
o la mayor parte de éste posee ciclos proliferativos más breves y se divide antes que la otra. A
dicho fenómeno se ha denominado ventaja proliferativa. Por otro lado, dicha blastómera posee
los elementos de referencia que condicionan la posición del plano de clivaje y, con alta frecuencia,
se divide nuevamente según un plano de clivaje meridional. La otra blastómera, la que se divide
más tarde, en general lo hace según un plano de segmentación ecuatorial. A este tipo de patrón de
segmentación se ha denominado ME (primero Meridional-segundo Ecuatorial) y tiene como
característica que el embrión del E4c es tetraédico.
Fig. SC 2-8-1. Embriones de E4c resultantes de las tres

modalidades de segmentación. A. La modalidad ME origina dos
blastómeras AV, una blastómera A (animal) y una V (vegetativa).
B. La modalidad MM origina cuatro blastómeras AV. C. La
modalidad EE origina dos blastómeras A y dos V. Descripción en
el texto.
Aparte de estas diferencias entre las dos primeras blastómeras, existen otras que permiten
considerar que no son exactamente equivalentes (SC 2-9. La no equivalencia de las blastómeras del E4c de los
mamíferos), lo que hace suponer que tales elementos no sólo instalan un sistema de referencia para los
planos de clivaje sino que también constituyen un sistema de referencia necesario para la correcta
organización de ciertos eventos del desarrollo. Esta no equivalencia sólo es puesta de manifiesto
cuando las diferentes blastómeras son puestas a desarrollar unas independientemente de las otras.
Cuando las cuatro primeras blastómeras están juntas conformando un sistema de desarrollo con
capacidad regulativa, no se advierten diferencias significativas en su capacidad de desarrollo hasta
el momento de la primera determinación.
Pese a que la posición de unas blastómeras respecto de otras parece ser un factor fundamental para
el desarrollo, dichas posiciones relativas no son un factor esencial, en tanto las blastómeras se
hallen juntas. Tanto es así que, en las especies que poseen segmentación rotacional, no
necesariamente todas las CH efectivamente se segmentan rotacionalmente. En el ratón, que posee
segmentación rotacional, sólo un 81% de las CH segmentan según dicha modalidad. Existe un 11%
de casos en los que las dos primeras blastómeras se dividen según un plano de clivaje meridional
(patrón denominado MM) y un 8% de casos en los que ambas se dividen según planos ecuatoriales
(patrón EE). En los tres casos, las posiciones relativas de las cuatro primeras blastómeras son
diferentes. Sin embargo, en todos los casos, el desarrollo puede ser normal aunque existen
diferencias estadísticas significativas en la viabilidad de los embriones originados según estos tres
tipos diferentes de patrones de segmentación. Este hecho no sorprende si se considera que los
embriones tempranos de mamíferos, hasta el momento de la primera determinación, constituyen
sistemas con capacidad regulativa. Es probable que, en tanto alguna o algunas de las blastómeras
presentes operen como sistema de referencia para las otras, el sistema posea la capacidad de
organizarse y desarrollar normalmente. De todos modos, estadísticamente puede mostrarse que el

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tipo de segmentación EE compromete el desarrollo ya que un porcentaje significativamente menor
de estos embriones llega al final del desarrollo.
Estos experimentos sugieren que existe una tendencia, representada por una mayor probabilidad de
ocurrencia, a la producción del tipo de segmentación ME y EM, pero que tales patrones no están
rigurosamente definidos. Los resultados también sugieren que la formación del embrión de E4c
tetraédrico no es indispensable ya que los embriones resultantes de los otros tipos de segmentación
también pueden desarrollarse normalmente hasta el final. Sin embargo, los embriones tienen
diferencias representadas por la diferente probabilidad de llegar al final del desarrollo y producir
un individuo normal. Diversos estudios estadísticos muestran que el 91% de los embriones
tetraédricos (patrones de segmentación ME y EM) se desarrollan hasta el final y originan
embriones normales. Una proporción menor, pero alta, (85%) de los embriones resultantes de
segmentaciones MM llegan al final del desarrollo. Sin embargo, una proporción significativamente
menor, de sólo 35%, de los embriones resultantes de segmentaciones del tipo EE llega al final del
desarrollo.
Bibliografía
Gardner RL. (2002). Experimental analysis of second cleavage in the mouse. Hum
Reprod.17(12):3178-89.
Piotrowska-Nitsche K, Zernicka-Goetz M. (2005). Spatial arrangement of individual 4-cell stage
blastomeres and the order in which they are generated correlate with blastocyst pattern in the
mouse embryo. Mech Dev. 122(4):487-500.
SC 2.9. La no equivalencia de las blastómeras del E4c de los mamíferos. V. Flores, M. Rapacioli
En erizos de mar, anfibios y otros vertebrados, la manifestación más clara de polaridad animal-
vegetativa (A-V) es la diferencia en las tendencias de desarrollo exhibidas por las blastómeras de
los hemisferios A y V. Cuando los hemisferios A y V son separados y cultivados en forma aislada,
las blastómeras del hemisferio A tienden a generar tejidos ectodérmicos, en tanto que las del V
tejidos endodérmicos. Además ninguno de ambos conjuntos de blastómeras es capaz de completar
el desarrollo (SC 2.5. Los mamíferos poseen CH de regulación. La importancia de la polaridad A-V en los experimentos de merotomía de la
CH). Experimentos de disociación y reasociación de blastómeras de embriones de ratón realizados
en el E4c muestran que, aunque el embrión posea capacidad regulativa, las cuatro blastómeras no
son equivalentes desde el punto de vista de sus comportamientos de desarrollo y quizá desde el
punto de vista de sus capacidades para organizar el desarrollo de las demás.
Las blastómeras de embriones de E4c resultantes de segmentaciones rotacionales se disponen en el

espacio como se ilustra en la figura SC 2-9-1. Las blastómeras ubicadas en las posiciones 1 y 2 de dicha
figura son hijas de la blastómera que en el E2c posee ventaja proliferativa y se divide
meridionalmente, vale decir, la blastómera que luego de la división de la CH retiene los elementos
que sirven de referencia para la segmentación: el 2.º glóbulo polar y el cono de fertilización. Las
blastómeras ubicadas en las posiciones 3 y 4 son las hijas de la blastómera que perdió dichos
elementos de referencia. Una de ellas (3) tiene cierta relación de cercanía con el polo meiótico
(lugar por donde se eliminan los glóbulos polares) en tanto que la otra (4) pierde toda vinculación

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con dicho polo.
Dado que las blastómeras conforman un embrión con capacidad regulativa, durante el desarrollo
normal no se advierten diferencias en la potencia evolutiva de las blastómeras hasta que ocurre la
primera determinación. Sin embargo, las experiencias de disociación y reagregación de
blastómeras ofrecen indicios de que, al menos desde el punto de vista informativo u organizativo,
no son equivalentes. Esta no equivalencia sólo es puesta de manifiesto cuando las blastómeras que
se hallan diferentemente posicionadas son puestas a desarrollar independientemente de las otras.
Los experimentos de disociación y reasociación de blastómeras muestran que al menos existen tres
tipos diferentes de blastómeras desde el punto de vista de sus capacidades para promover el
desarrollo normal:
a) Si se generan embriones quiméricos reasociando tres blastómeras de tipo 1 o 2 (blastómeras A-

V) y se los deja evolucionar, originan blastocistos normales que, cuando son transferidos al útero
de ratones hembra en estado apropiado para la implantación, la mayoría de ellos (70-90%) llegan al
final del desarrollo.
b) Si se generan embriones quiméricos reasociando blastómeras de tipo 3 (blastómeras A), estos

embriones sólo llegan hasta el estado de mórula o tardan más tiempo en llegar al estado de
blastocisto y poseen un número escaso de células. Una vez transferidos al útero, sólo un 27% llega
al final del desarrollo.
c) La generación de embriones quiméricos reasociando blastómeras de tipo 4 (blastómeras V) lleva

a un peor resultado. En su mayoría detienen su desarrollo en estado de mórula u originan
blastocistos con un número inferior de células y de desarrollo más lento. Luego de ser transferidos
al útero, ninguno alcanza el final del desarrollo.
Fig. SC 2-9-1. Ilustra la generación y evolución de embriones

quiméricos originados por medio de la reasociación de un único
tipo de blastómeras (AV, A o V) obtenidas a partir de la
disociación de embriones de E4c tetraédricos. Modificado de
Zernicka-Goetz, 2005.
Es importante remarcar que las diferencias mencionadas entre las blastómeras 1 y 2, por un lado, y
la 3 y la 4 por otro, no se refieren a diferencias en las potencias citogenéticas entre ellas. Esto se
muestra por el hecho de que todas poseen la capacidad de determinarse en sentido embrioblástico y
trofoblástico y que tal determinación ocurre recién entre los E8c y E16c.
La no equivalencia puede ser interpretada en términos de diferencias en la capacidad informativa

de las blastómeras. Es probable que las blastómeras que retienen elementos que sirven de
referencia poseen mayor capacidad informativa (mayor capacidad de organizar los CCD de las
blastómeras del embrión) que las blastómeras que pierden dichos elementos.

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La no equivalencia podría poseer un papel en el establecimiento de la polaridad céfalo-caudal del
embrioblasto. Sobre todo si se considera que, mayoritariamente, las células que lo integran derivan
de la blastómera que en el E2c posee los elementos de referencia (2.º glóbulo polar y cono de
fertilización). Vale decir, derivan de la blastómera que posee ventaja proliferativa y se divide
meridionalmente.
Se han hallado diferencias en el nivel molecular entre las blastómeras del E4c resultantes de
segmentaciones rotacionales de ambos tipos (casos ME y EM) que podrían explicar, al menos en
parte, estas diferencias. Las blastómeras del E4c que originan las células del polo embrionario
poseen mayores niveles de metilación de argininas de la histona H3 (SC ¿Son las blastómeras del embrión del
E4c diferentes desde el punto de vista de su potencia citogenética? Muchos resultados conflictivos y una hipótesis conciliadora). También se
observó que la sobreexpresión de la enzima metiltransferasa específica de argininas de la
histona H3 en una blastómera dirige a las células derivadas de ella en sentido embrioblástico y
genera un incremento en la expresión de los factores de transcripción Nanog y Sox2.
Bibliografía
Piotrowska-Nitsche K, Perea-Gomez A, Haraguchi S, Zernicka-Goetz M. (2005). Four-cell stage
mouse blastomeres have different developmental properties. Development. 132(3):479-90.
Piotrowska-Nitsche K, Zernicka-Goetz M. (2005). Spatial arrangement of individual 4-cell stage
blastomeres and the order in which they are generated correlate with blastocyst pattern in the
mouse embryo. Mech Dev. 122(4):487-500.
Zernicka-Goetz M. (2005). Cleavage pattern and emerging asymmetry of the mouse embryo. Nat
Rev Mol Cell Biol. 6(12):919-28.
GASTRULACIÓN
SC 2.10. Concepto de territorio presuntivo. Su base experimental. Consideraciones teóricas.

V. Flores
Es éste un concepto clásico que surgió a raíz de a) observaciones realizadas por medio de
marcaciones supravitales(*) de células de diferentes regiones del epiblasto pregastrular con el objeto
de construir mapas de destinos de éstas y b) resultados de trasplantes de células de un lugar a otro
del epiblasto pregastrular de embriones de pollo.
La marcación de células de diferentes regiones del epiblasto pregastrular con colorantes

supravitales permite ver que las células se desplazan, de modo típico y constante, desde sus sitios
originales (sitios en los que fue puesta la marca) a otras regiones embrionarias. Resultados
similares se obtuvieron en muchas especies.
Estos resultados revelan la existencia de diferentes patrones típicos de desplazamientos propios de

diferentes regiones del epiblasto pregastrular. En consecuencia, permiten identificar, antes de la
gastrulación, territorios que se distinguen sólo por los patrones de desplazamiento que exhiben
durante la gastrulación las células que los ocupan.

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¿Dependen las diferencias en los patrones de migración de diferencias intrínsecas, sin
manifestación morfológica, entre las células? ¿Se hallan las células de diferentes regiones
determinadas a migrar diferentemente? ¿Se hallan las células de las diferentes regiones
determinadas a formar los derivados que originan? Vale decir, ¿poseen diferente potencia las
células de diferentes regiones? Diversas experiencias de trasplante de células, de una región a otra
del epiblasto, muestran que las células trasplantadas exhiben el comportamiento migratorio
correspondiente a la región a la cual son trasplantadas. Es decir, se comportan de un modo acorde
con su nueva posición. Por ejemplo, si las células del territorio presuntivo (TP) del ectodermo
epidérmico son trasplantadas al TP del mesodermo, ellas migran como las células de su “nueva
región”, pasan a ubicarse en la hoja media del embrión y en esa ubicación se diferencian en células
mesodérmicas. Vale decir, adquieren un modo de evolución, dependiente de su nueva posición, que
no hubieran podido exhibir en su ubicación original. Estos resultados muestran que las células de
diferentes regiones, aunque poseen diferentes destinos, comparten parte de su potencia evolutiva.
Las regiones identificadas en el epiblasto fueron denominadas “territorios” presuntivos con la idea
de enfatizar que no es en las células donde radican las diferencias que las llevan a migrar
diferentemente, sino en los lugares que ocupan dentro del epiblasto.
Este tipo de resultados ha permitido postular que:
a) El comportamiento migratorio de las células epiblásticas es una propiedad dependiente de

posición y no de diferencias intrínsecas entre células. Vale decir, las diferencias radican en el
“lugar” que ocupan las células.
b) Las células de algunos TP son equipotentes. Es decir, no están determinadas a originar los
derivados típicos del TP que ocupan sino que comparten su potencia con células de otros
territorios.
c) El hecho de que las células de un TP originen típicamente ciertos derivados se debería a que, al
ocupar un cierto TP, realizan los desplazamientos típicos de éste, finalizan la gastrulación en un
cierto lugar y allí se determinan en relación con los estímulos que reciban. Cuando las células son
trasplantadas a otro TP, siguen otro camino, se detienen en otro sitio, reciben estímulos
determinantes distintos y se diferencian en los tejidos embrionarios correspondientes al TP al cual
fueron trasplantadas.
La noción de equipotencia de los TP, extraída de las experiencias de trasplante de células de TP, es
aplicable sólo a aquellas poblaciones celulares cuya función es estructural. Se trata de la potencia
para originar diferentes tipos celulares. Cuando se trata de TP de estructuras axiles, como el TP de
la notocorda, cuyo papel es de carácter informativo y sirve como sistema de referencia que
organiza en torno suyo a los demás tejidos embrionarios, las conclusiones de los experimentos de
trasplante no son comparables. El nódulo de Hensen, dado su carácter de organizador, cumple
dicha función en cualquier lugar en se halle.
Desde el punto de vista teórico podría decirse que la notocorda no puede ser cambiada de lugar

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pues, ejerciendo sus células el rol de sistema de referencia para todas las demás, cualquiera sea el
lugar que ocupe opera como organizador y punto de referencia que especifica el lugar de los
restantes territorios.
Así, el concepto de TP enfatiza la idea de propiedad dependiente de posición; jerarquiza la idea de

“lugar” o “dominio” que ocupan las células, antes que las células mismas. De ahí la designación de
“territorio de…” en lugar de “población celular precursora de…”.
Los desplazamientos, y otros CCD, que realizan las células durante la gastrulación dependen de
fenómenos de control que operan, por un lado, en el dominio del tiempo y, por otro, en el del
espacio. Éstos últimos dependen de las características de la matriz extracelular que rodea a las
células y de las señales que a través de ella difunden desde las poblaciones celulares organizadoras.
La hipótesis más aceptada para explicar la asimetría en la fuerza interfacial célula-sustrato (Fif c-s)
necesaria para toda migración celular dirigida es la distribución asimétrica (en forma de gradientes
temporales y/o espaciales) de los componentes macromoleculares de la matriz extracelular que
median la adhesión (SC 2.11. Comportamientos moleculares involucrados en la migración celular dirigida; SC El concepto de
migración celular dirigida. Papel de desarrollo. El concepto de haptotaxis. Papel del citoesqueleto y
de la fuerzas interfaciales célula-sustrato (Fif c-s); SC Características de la célula migratoria. Los sitios de adhesión célula-
sustrato son también dispositivos para sensar el ambiente; SC 0.20. La intensidad de la fuerza interfacial célula-matriz extracelular participa en la
regulación de la forma celular y la migración celular).
Con respecto a cómo podría controlarse la gastrulación en el dominio del tiempo, se ha postulado
que el proceso estaría regulado por un control temporal de (a) la aparición de la capacidad
migratoria y (b) la aparición de moléculas de adhesión en la matriz extracelular:
(a) Lo primero se basa en que, en algunas especies (anfibios), se ha visto que las células
embrionarias disociadas y cultivadas desde antes de que se inicie la gastrulación (estado
pregastrular) se mantienen inmóviles hasta el momento que correspondería al inicio de la
gastrulación. En ese momento, las células disociadas y cultivadas adquieren capacidad migratoria.
Este resultado sugiere que en el estado pregastrular las células ya estaban
programadas para iniciar desplazamientos en el momento de la gastrulación. En dichas condiciones

experimentales, los desplazamientos que realizan las células son desorganizados pues se
encuentran en un medio de cultivo en el que no existe una organización espacial definida del
sustrato.
(b) Lo segundo está avalado por el hecho de que observaciones realizadas en embriones de
diversas especies muestran una distribución regional característica de moléculas de la matriz
extracelular respecto de las cuales las células poseen en general alta afinidad (laminina,
fibronectina, etc.). La distribución que algunas de ellas exhiben sugiere que existen variaciones
temporales y espaciales que podrían instalar los gradientes en la intensidad de las Fif c-s de
adhesión necesarios para guiar los movimientos celulares. Por otro lado, además de encontrarse en
el lugar adecuado, aparecen y desaparecen de esas regiones según patrones cronológicos

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coherentes con los de los movimientos celulares. Así, se ha postulado que las células seguirían
“corredores” marcados por las moléculas de la matriz extracelular. Los avances biotecnológicos
permiten en la actualidad generar medios de cultivo con sustratos de composición química definida
y distribuidos en el espacio en forma de corredores. En estas condiciones se constata que las
células migratorias transitan preferentemente a través de los corredores ocupados por
macromoléculas que estimulan la migración.
Pese a la dificultad en compatibilizar todos los datos presentados, desde el punto de vista didáctico,
podría elaborarse un concepto de TP que integre las siguientes pautas:
Un territorio presuntivo…
a) Corresponde a un dominio o lugar del epiblasto pregastrular…
b) …ocupado o integrado por células con capacidad migratoria
c) Los TP son equipotentes desde el punto de vista citogenético e histogenético, …
d) …vale decir, poseen grados de determinación similares
e) Los TP realizan desplazamientos en forma integrada: sincronizados en el tiempo y ordenados en

el espacio y…
f) …exhiben patrones de desplazamiento típicos y constantes para cada especie y para cada TP, por
lo cual,
g) …concluyen sus desplazamientos en diferentes regiones del embrión postgastrular
h) En sus lugares definitivos en el embrión trilaminar sufren diferentes fenómenos de

determinación dependientes de las señales determinantes que reciben en cada una de dichas
regiones. Estas señales pueden ser moléculas solubles, componentes de la matriz extracelular, o
moléculas expuestas en la superficie de otras células.
(*) Se denomina marcación o tinción supravital al procedimiento que permite marcar y visualizar a
una célula sin comprometer su sobrevida ni su comportamiento de desarrollo. Permiten el
seguimiento de células embrionarias o sus descendientes en función del espacio y/o del tiempo.
Bibliografía
Hatada Y, Stern CD. (1994). A fate map of the epiblast of the early chick embryo. Development.
120(10):2879-89.
Jacobson CO. (1959). The localization of the presumptive cerebral regions in the neural plate of the
axoloti larva. J Embryol Exp Morphol. 7(1):1-21.
Vogt W. (1925). Gestaltungsanalyse am Amphibienkeim mit ortlicher Vitalfarbung. I. Methodik

Página 114 de 403
und Wirkungsweise der ortlichen Vitalfarbung mit Agar als Farbtrager. Roux Arch Entw-Mech
Organ. 106, 542-610.
SC 2.11. Comportamientos moleculares involucrados en la migración celular dirigida. V. Flores
Se denominan procesos de migración celular dirigidos aquellos en los que las células se desplazan
siguiendo trayectos preferenciales instalados por las condiciones fisicoquímicas del medio en el
que se desplazan. En este tipo de migración celular, los vectores de desplazamiento instantáneos
correspondientes a las diferentes direcciones del espacio no poseen la misma probabilidad y ello se
debe a que el medio se encuentra espacialmente organizado. Tal organización, en general, consiste
en la distribución asimétrica de moléculas que influyen sobre el desplazamiento.
Como en el caso de cualquier proceso de migración se requieren a) moléculas del citoesqueleto con
capacidad de generar fuerzas mecánicas que produzcan deformaciones de la superficie celular
como, por ejemplo, filamentos de actina, proteínas asociadas para generar fascículos paralelos
separados por una distancia óptima, miosina-II, etc. La emisión de seudopodios, filipodios o
membranas ondulantes constituye una deformación y requiere la operación de fuerzas.
Las bicapas lipídicas de la membrana plasmática no poseen la capacidad de producir presiones ni

generar tensiones que puedan producir deformaciones de la célula y menos aún desplazamientos
pues, desde el punto de vista físico, constituyen un fluido. En consecuencia, las células migrantes
poseen sitios de membrana especializados que consisten en grandes b) complejos
macromoleculares denominados contactos focales. En los contactos focales, las fuerzas generadas
internamente pueden ser transmitidas al exterior puesto que poseen, entre sus componentes, c)
algunas proteínas (vinculina, α-actinina, talina, filamina) que los vinculan fuertemente con el
citoesqueleto y d) proteínas que poseen alta afinidad por componentes de la matriz extracelular
(integrinas). Así, los “contactos focales” se anclan, por un lado, al citoesqueleto y, por otro, a la
matriz extracelular y operan como puntos de apoyo para la operación de fuerzas de tracción. Las
células migratorias también poseen en su superficie e) proteínas receptor (FGFR, PDGFR,
VEGFR, etc.) que los habilitan a detectar proteínas señal del medio que estimulan o regulan la
migración (como factores quimiotácticos, factores de crecimiento, etc.) y, además, f) proteínas
asociadas a receptores (quinasa de adhesión focal (FAK), quinasa Src), que inician las vías de
señalización intracelular involucradas en las remodelaciones del citoesqueleto necesarios para la
migración.
Con respecto a las moléculas del entorno involucradas en el control de la dirección del
movimiento, habitualmente existen g) moléculas que son componentes fijos de la matriz
extracelular; estas moléculas conforman una fase sólida capaz de operar como puntos de apoyo
para las fuerzas de tracción necesarias para el desplazamiento; las zonas del embrión que expresan
estas moléculas son fácilmente invadidas por ciertas células migrantes.
También existen h) moléculas de la matriz extracelular y de las células que producen el efecto
inverso, vale decir, moléculas que evitan que las células puedan adherirse a la matriz extracelular y
que esta pueda servir de apoyo para la migración. Las zonas del embrión en las que estas moléculas

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se expresan no pueden funcionar como sustrato para la migración y, en consecuencia, las células no
ingresan en ellas. Sirven como moléculas de exclusión de ciertos tipos celulares migratorios.
También existen moléculas intracelulares que participan en la reorganización del citoesqueleto

necesarias para la migración, como por ejemplo las proteínas nucleadoras que integran el
complejo Arp2/3 (Actin Related Proteins); las proteínas que se unen a las subunidades libres de
actina como las proteínas timosina y profilina; proteínas que se unen lateralmente a los
filamentos de actina y modifican su estabilidad, como la proteína gelsolina y otras que regulan el
ensamblado del citoesqueleto de actina.
Los procesos de migración celular habitualmente se acompañan de proliferación celular que

permite la amplificación de la población celular migratoria. Ello se debe a que normalmente,
durante el proceso de migración, el sistema global se expande y el número de células migratorias
que parten de un cierto sitio no necesariamente es similar al número de células que llegan a
destino. Generalmente, cuando se trata de largos recorridos, las células migratorias que llegan a
destino no son las que partieron sino descendientes de ellas. Este proceso de amplificación de
células migrantes también está sometido a control. En general existen moléculas señal que operan
como i) factores de mantenimiento o j) factores que estimulan la proliferación (factores de
crecimiento) a lo largo de las vías migratorias con sentido biológico para una cierta población
celular. De esta forma las células que van por el camino correcto son mantenidas y amplificadas.
Por el contrario, las que equivocan el camino no son estimuladas a proliferar ni mantenidas.
Ingresan a la vía apoptótica y desaparecen. Otro mecanismo tendiente a garantizar que la mayor
parte de las células migratorias llegue a destino y/o no equivoquen el camino es la secreción de k)
proteínas señal quimiotáctica. Si las células localizadas en la zona de destino final de las células
migratorias secretan una señal quimiotáctica, ello genera una mayor probabilidad de que las células
lleguen al destino correcto.
Por otro lado, una población celular migratoria no necesariamente mantiene sus propiedades o
capacidades de desarrollo a lo largo de todo el proceso migratorio. Frecuentemente a lo largo de la
vía migratoria que recorren realizan Int c-c con otras poblaciones celulares y éstas pueden
modificar sus propiedades de desarrollo. Tanto es así que existen ejemplos de cambios en el grado
de determinación de las células migratorias que ocurren entre el momento en que salen del punto
de partida y el momento en que llegan a destino. También existen ejemplos, aunque distintos, que
ilustran el mismo concepto. Hay células migratorias que, poseyendo un punto de partida común, en
el momento de partir poseen similar grado de determinación. Pero si esas células poseen dos vías
migratorias posibles, las que siguen una de ellas sufren una determinación diferente de la que
sufren las que siguen la otra vía.
Todos estos hechos muestran que la migración celular, al igual que otros CCD, se ejecuta y regula
epigenéticamente, (interactivamente) y que en buena medida depende de las condiciones
fisicoquímicas del ambiente en el que las células se hallen. Estas características pueden cambiar en
función del tiempo, para el caso de las células no migratorias, pero también cambian en función del
espacio (o de la posición que ocupan en cada momento) para el caso de las poblaciones celulares
migratorias.

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Bibliografía
Ballestrem C, Wehrle-Haller B, Hinz B, Imhof BA. (2000) Actin-dependent lamellipodia formation
and microtubule-dependent tail retraction control-directed cell migration. Mol Biol Cell.
11(9):2999-3012.
Suetsugu S, Miki H, Takenawa T. (2002). Spatial and temporal regulation of actin polymerization
for cytoskeleton formation through Arp2/3 complex and WASP/WAVE proteins". Cell Motil
Cytoskeleton. 51(3):113-22.
SC 2.12. El concepto de migración celular dirigida. Papel de desarrollo. El concepto de haptotaxis. Papel del citoesqueleto y de las fuerzas
interfaciales célula-sustrato (Fif c-s). V. Flores
La migración celular dirigida es un CCD que se ejecuta interactivamente con la matriz extracelular
y señales difusibles. Consiste en un desplazamiento o cambio de posición a) activo –mediado por
la operación de fuerzas generadas por las células migratorias y fuerzas de adhesión interfaciales
entre células y matriz extracelular o sustrato (Fif c-s)– en el que b) las posibles direcciones de los
vectores instantáneos de desplazamiento no poseen similar probabilidad. La función de densidad de
probabilidades de los valores de los ángulos que definen las direcciones de los vectores de
desplazamientos instantáneos no corresponde a una distribución uniforme ni gaussiana y las series
numéricas temporales que representan los cambios de posición no corresponden a movimiento
browniano estándar sino a otro tipo de procesos estocásticos denominados correlacionados o con
memoria. Esto significa que existen factores que instalan correlaciones entre dichos valores y
hacen que el proceso no sea de tipo browniano estándar.
Desde el punto de vista teórico, el único modo de definir la migración es como cambio de posición
y éste sólo puede ser registrado con precisión cuando se establece un sistema de referencia formal.
En el caso concreto de poblaciones celulares que se desplazan en el interior de un sistema de
desarrollo pluricelular, la migración de una población celular puede implicar muchos cambios de
posición relativos simultáneos con respecto a otras células del sistema. Alguno(s) de tales cambios
relativos puede(n) poseer significado biológico y otros no. Así, además del cambio de posición, la
migración celular puede poseer otros papeles de desarrollo.
La gastrulación es uno de los eventos del desarrollo que más claramente revela los diferentes roles
de desarrollo que puede poseer la migración celular. Ilustra cómo los desplazamientos celulares
pueden a) poseer rol morfogenético produciendo cambios de forma, b) modificar la organización
espacial de un sistema, c) facilitar la ocurrencia de Int c-c y cómo éstas, a su vez, pueden d)
incrementar la complejidad introduciendo mayor diversidad celular.
La migración celular consiste, esencialmente, en el movimiento de una célula sobre un material

biológico suficientemente rígido como para actuar como apoyo o sustrato para la operación de
fuerzas. Al respecto, es posible plantear dos generalizaciones básicas aplicables a toda célula con
capacidad migratoria:
a) Debe poseer actividad contráctil y ser capaz de realizar cambios de forma con la producción
de prolongaciones celulares (aplanadas: lamelipodios; o cilíndricas: seudopodios, filipodios). Estas

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dos características dependen de modo fundamental de la capacidad de remodelar rápidamente el
citoesqueleto y generar fuerzas de intensidad suficiente para producir el cambio de forma celular y
para el movimiento.
b) Debe ser capaz de adherirse al sustrato sobre el cual migra. Esta capacidad debe ser regulada
o modulada. La célula debe ser capaz de adherirse pero además de despegarse y volver a adherirse
en algún punto que se encuentra más adelante en la dirección del movimiento (SC El concepto de migración
celular dirigida. Papel de desarrollo. El concepto de haptotaxis. Papel del citoesqueleto y de la fuerzas interfaciales célula-sustrato [Fif c-s]).
Para el caso de los movimientos celulares con papel morfogenético, a estas dos generalizaciones
cabría agregar una tercera referida a que aquéllos deben cumplirse integradamente con otros
fenómenos. Vale decir, deben estar sujetos a algún tipo de control temporal y espacial. Se han
descrito muchos CMD involucrados en la regulación de la migración celular dirigida (SC 2.11
Comportamientos moleculares involucrados en la migración celular dirigida). La mayoría de estos CMD corresponden a
interacciones denominadas genéricamente interacciones célula-matriz extracelular (Int c-mec) o
célula-sustrato (Int c-s) que poseen como base molecular a) la interacción entre componentes
macromoleculares pertenecientes a las dos superficies interactuantes (la superficie externa de la
membrana plasmática y la matriz extracelular) y b) las proteínas difusibles que operan como señal
(agentes quimiotácticos), o como factores de crecimiento y mantenimiento para las células
migratorias, proteínas enzimáticas (sus activadores e inhibidores) que procesan la matriz
extracelular y que pueden estar tanto en forma libre o adheridos a las superficies mencionadas.
La idea de que la migración celular puede ser resultado de la acción de fuerzas interfaciales entre la
célula y el sustrato (Fif c-s), fenómeno llamado haptotaxis, data de muchos años. Esta noción
proviene de la Física pero ha sido modificada y enriquecida a partir de estudios sobre la dinámica
de la membrana plasmática durante la migración, la estructura del citoesqueleto y la composición
macromolecular de la superficie celular y de la matriz extracelular.
La idea básica del concepto de haptotaxis se basó en la hipótesis de que la energía necesaria para
producir el movimiento es resultado de la operación de Fif c-s de atracción. De acuerdo con esta
concepción, el desplazamiento real de una célula sería un fenómeno fundamentalmente pasivo.
Diversos estudios sobre migración dirigida permiten plantear el concepto de haptotaxis de un modo
más amplio. Se sabe que las células migratorias se adhieren al sustrato y que desarrollan respecto
de éste una Fif c-s medible experimentalmente. La intensidad de la Fif c-s depende de la
existencia, en la superficie de la membrana plasmática, de moléculas específicas que poseen fuerte
afinidad por componentes macromoleculares específicos de la matriz extracelular. La Fif c-s de
atracción puede ser biológicamente definida como resultado de “afinidades específicas” entre
grupos moleculares pertenecientes a ambas superficies. Sin embargo, no se considera que la Fif c-s
genere la fuerza necesaria para el movimiento.
Numerosos estudios de la dinámica de la membrana plasmática del frente de avance de células

migratorias muestran una intensa actividad con producción de prolongaciones celulares
(lamelipodios, seudopodios, filipodios), a veces muy ramificadas, que se extienden, realizan

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movimientos exploratorios de barrido sobre el sustrato, se fijan a ciertos puntos de éste y se
adhieren o, por el contrario, no se fijan y se retraen. Varios estudios ultraestructurales y
moleculares sobre la dinámica del citoesqueleto indican que éste es el elemento responsable tanto
de la emisión como de la retracción de las prolongaciones celulares.
Con el objeto de ilustrar qué papel corresponde al citoesqueleto (emisión y retracción de

seudopodios y contractilidad citoplasmática) y qué papel corresponde a la Fif c-s (adhesividad por
el sustrato), analicemos un ejemplo simplificado (Fig. SC 2-12-1). Consideremos una célula migratoria
ubicada en la región 2 que tiene la posibilidad de emitir seudopodios distribuidos al azar sobre las
regiones circundantes 1 y 3. Desde el punto de vista teórico, esto implica que los valores de los
ángulos (respecto del eje x) de las rectas que unen el centro de la célula con los puntos extremos de
los seudopodios poseerán una función de densidad de probabilidades uniforme. Vale decir, los
puntos de emisión y los ejes de crecimiento de seudopodios tendrán distribución isotrópica (similar
probabilidad en todas las direcciones del espacio). Supongamos a continuación que la intensidad de
la Fif c-s es mayor en la región 3 que en las regiones 1 y 2. Cuando los seudopodios que hayan
tomado contactos en dichas regiones se retraigan, aun cuando las fuerzas generadas por la
retracción de los seudopodios posean una distribución isométrica, la célula tenderá a despegarse de
las regiones 1 y 2 y tenderá a desplazarse hacia la región 3.
Fig.SC 2-12-1. Modelo simplificado que ilustra cómo la

asimetría espacial en la intensidad de la Fif célula-sustrato
puede dirigir el movimiento celular, aun cuando la probabilidad
de emitir seudopódos esté uniformemente distribuida en el
espacio. (Descripción en el texto).
Bibliografía
Carter SB. (1967). Haptotaxis and the Mechanism of Cell Motility. Nature. 213:256-60.
Cattaruzza S, Perris R. (2005). Proteoglycan control of cell movement during wound healing and
cancer spreading. Matrix Biol. 24(6): 400-17.
Links
http://labs.bio.unc.edu/harris/Courses/biol104/wrinkles2.mov
http://labs.bio.unc.edu/harris/Courses/biol104/wrinkles.mov
SC 2.13. El papel de la polaridad planar y de la intercalación celular en la formación de la línea primitiva. N. Fosser
La línea primitiva es un conglomerado de células epiblásticas y el primer signo del inicio de la

gastrulación. Aparece en la zona caudal del disco embrionario y luego incrementa su longitud en
sentido cefálico.
En el blastodermo de pollo, previamente al inicio de la formación de la línea primitiva, las células

realizan extensivos movimientos conocidos como de “polonesa” (SC 2.14 La transformación de ejes desde la fase
pregastrular a la organización del embrión cilíndrico). Estos movimientos son interpretados como reorganizaciones
celulares en el contexto de un tejido epitelial con polaridad celular planar (PCP). Entre las

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consecuencias de estos movimientos pregastrulares se encuentra la formación de la línea primitiva.
Sin embargo, poco se sabe sobre los comportamientos celulares involucrados en su formación. Las
hipótesis propuestas para explicar la morfogénesis de la línea primitiva se centraban en la
proliferación celular y el reclutamiento por quimiotaxis. Sin embargo, la duración de los ciclos
celulares es mayor que el tiempo que insume la formación de la línea primitiva. Con respecto a los
factores quimiotácticos que podrían guiar a las células, no se ha encontrado aún ninguno que
permita explicar acabadamente los fenómenos que llevan a la aparición de la línea primitiva.
Recientemente, el uso de técnicas que permiten seguir a células individuales ha permitido registrar
sus cambios de posición y sus trayectorias en el epiblasto durante los instantes previos al inicio de
la gastrulación. Durante la polonesa epiblástica, las células convergen hacia la línea media en la
zona caudal del disco (Fig. SC 2-13-1). En la zona medial donde se origina la línea primitiva, las células
que convergen desde las mitades derecha e izquierda del disco se intercalan unas con otras,
mientras que las que se encuentran por fuera de esta zona, no presentan este comportamiento. Esta
intercalación de células epiblásticas explica la extensión por convergencia de la línea primitiva en
sus orígenes. La zona del epiblasto donde estos comportamientos celulares se inician coincide con
la zona de la hoja inferior en donde se inicia la formación del hipoblasto.
Fig. SC 2-13-1. Convergencia e intercalación de células

epiblásticas durante la formación de la línea primitiva. A.
Movimientos pregastrulares (polonesa) de células epiblásticas.
B. Ilustra la convergencia e intercalación de células que deriva
en la formación de la línea primitiva. C-E. Detalle que muestra
cómo se produce la intercalación de células en la línea media.
Los experimentos de rotación planar del hipoblasto (rotación en el plano de la hoja sin invertir la
posición de sus caras “dorsal y ventral”) producen alteraciones morfológicas de la línea primitiva y
expresión ectópica de moléculas relacionadas con las vías de señalización involucradas en la PCP.
Para comprobar si estas vías son importantes en la intercalación observada durante la formación de
la línea primitiva, se realizaron experimentos de pérdida de función. Los resultados mostraron que
estas vías son esenciales para la formación de la línea primitiva, por lo que se concluye que la PCP
es requerida para los movimientos de polonesa y los movimientos de intercalación que dan origen a
la línea primitiva.
Bibliografía
Voiculescu O, Bertocchini F, Wolpert L, Keller RE, Stern CD. (2007). The amniote primitive streak
is defined by epithelial cell intercalation before gastrulation. Nature. 449(7165):1049-52.
Bénazéraf B, Pourquié O. (2008). Developmental biology: cell intercalation one step beyond. Curr
Biol. 18(3):R119-21.
SC 2.14. La transformación de ejes desde la fase pregastrular a la organización del embrión cilíndrico. N. Fosser
Previamente a la formación de la línea primitiva, las células del epiblasto de los embriones
amniotas realizan movimientos conocidos como “polonesa” o pregastrulares. Éstos pueden

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descomponerse, a su vez, en dos: a) el primero lo realizan células que convergen hacia la línea
media, siguiendo el borde posterior del disco bilaminar; y recorren un camino adyacente a la hoz
de Koller; b) el segundo es un movimiento de elongación hacia el extremo cefálico, a lo largo de la
zona medial del disco embrionario; este movimiento es realizado por las células que, luego de
converger, llegan a la zona medial. Un movimiento similar realizan las células de la hoja ventral
del disco, el hipoblasto. Este segundo movimiento coincide con el surgimiento y extensión de la
línea primitiva.
Numerosos estudios han permitido la construcción de mapas de especificación y de destino de las

células epiblásticas que muestran aspectos llamativos de su organización previa a la formación de
la línea primitiva. Así pudo definirse que las células que originalmente se encuentran en la zona
cefálica y lateral del disco quedan en posición posterior y medial al término de los movimientos de
polonesa. Por otra parte, las células que lideran el movimiento de elongación a lo largo de la zona
medial tendrán como lugar definitivo una posición cefálica al extremo anterior de la línea primitiva
y tendrán destino “dorsal” (placa neural, ectodermo epidérmico, organizador y sus derivados). Las
“rezagadas” que siguen a las líderes, pero quedan en posiciones caudales a las primeras tendrán un
destino “ventral” (meso-endodermo) (Fig. SC 2-14-1).
Fig. SC 2-14-1. Esquemas que ilustran la ubicación aproximada

de los diferentes territorios presuntivos de poblaciones celulares
mesodérmicas (rosa) y neurales (gris) en embriones
pregastrulares de edad creciente. Al finalizar los movimientos
pregastrulares, los territorios de poblaciones celulares que luego
de la gastrulación ocuparán posiciones dorsales se hallan en
posición “cefálica” al organizador; los territorios de
poblaciones celulares que luego de la gastrulación ocuparán
regiones ventrales se hallan en posición “caudal”. El asterisco
(*) marca la posición del extremo cefálico de la línea primitiva.
Estos resultados muestran que la descripción de la organización del embrión bilaminar pregastrular,
en términos de una hoja dorsal y una ventral, no describe fielmente el destino futuro de las células
que lo componen. Las células que luego de la gastrulación adoptarán posiciones dorsales y
ventrales se hallan todas en el plano del epiblasto: las futuras células dorsales, en posición
“cefálica” al futuro organizador, y las futuras células ventrales, “caudales” a él.
Así, en el caso del embrión bilaminar, el uso de los términos dorsal y ventral, para aludir a sus dos
hojas, no tiene el mismo sentido que cuando se los usa para describir la organización anatómica
básica que se alcanza más tarde. Resulta claro que las poblaciones celulares que conformarán estos
ejes embrionarios no se encuentran presentes sino hasta que se haya avanzado en los movimientos
gastrulares y luego, durante la regresión caudal de la línea primitiva y el nodo.
Incluso luego del plegamiento embrionario, las poblaciones celulares mencionadas como dorsales
y ventrales no dan encarnadura al eje dorso-ventral anatómico, sino a la polaridad representada por
los tejidos que actúan en la vida vegetativa (internos, endo, dentro) y los de vida de relación
(externos, ecto, fuera).

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Bibliografía
Foley AC, Skromne I, Stern CD. (2000). Reconciling different models of forebrain induction and
patterning: a dual role for the hypoblast. Development. 127(17):3839-54.
Chuai M, Zeng W, Yang X, Boychenko V, Glazier JA, Weijer CJ. (2006). Cell movement during
chick primitive streak formation. Dev Biol. 296(1):137-49.
-Hatada Y, Stern CD. (1994). A fate map of the epiblast of the early chick embryo. Development.
120(10):2879-89.
Links
Videos que ilustran los movimientos pregastrulares. Véase Apéndice A en Chuai y cols., 2006.
SC 2.15. El papel del hipoblasto en la gastrulación y en la inducción neural. N. Fosser
El hipoblasto es la hoja “ventral” (o “inferior”, de ahí el uso del prefijo “hipo” en su designación)
del disco embrionario bilaminar pregastrular de las aves. La mayoría de sus células tienen un
destino extraembrionario. Es considerada una población celular homóloga al endodermo visceral
de los embriones de ratones y roedores.
Las interacciones recíprocas entre el epiblasto y el hipoblasto han sido investigadas desde hace
largo tiempo. En el año 1933, C. Waddington informó que la rotación planar del hipoblasto
(rotación en el plano de la hoja sin invertir la posición de sus caras “dorsal y ventral”) producía
alteraciones morfológicas de la línea primitiva.
Más recientemente se observó que a) la eliminación del hipoblasto tiene como resultado la
formación de varias líneas primitivas; además, b) durante el desarrollo, el hipoblasto es
reemplazado, desde el extremo “caudal” hacia el cefálico del disco embrionario, por otro tejido
extraembrionario conocido como endoblasto o hipoblasto secundario. El desplazamiento, en
sentido cefálico, de las células hipoblásticas, debido a la ocupación de la región caudal de la hoja
ventral por el endoblasto, coincide temporal y espacialmente con la aparición de la línea primitiva
en el epiblasto. Los dos hechos mencionados sugieren que el hipoblasto tiene un efecto inhibitorio
sobre la formación de la línea primitiva.
Algunos estudios en los que se silencia o sobreexpresa en forma ectópica la proteína de secreción
Cerberus (un antagonista de la proteína señal Nodal, expresada en el epiblasto) sugieren que la
proteína Cerberus producida por el hipoblasto está involucrada en la inhibición de la formación del
surco primitivo. El desplazamiento en sentido cefálico del hipoblasto por parte del endoblasto
libera al epiblasto de esta acción inhibitoria y, además, provee un control temporoespacial del
proceso de formación de la línea primitiva/surco primitivo. La proteína Cerberus tiene tres sitios de
unión o “cabezas” (de ahí su designación “Cerberus”) con papeles de desarrollo que antagonizan a
las proteínas señal Nodal, Wnt y Bmp. Estos sitios de unión fijan a las tres proteínas, impiden la
unión a sus respectivos receptores e inhiben sus correspondientes vías de señalización. Las
moléculas señaladas participan en general, entre otros procesos, en estimular la formación del
surco primitivo, de la notocorda y otras poblaciones que participan en el desarrollo de las regiones
caudales del tubo neural (cerebro posterior y médula) y del tronco. Así, la expresión de la proteína

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Cerberus contribuye a inhibir el desarrollo de estructuras troncales y estimular el desarrollo de
estructuras cefálicas. Todos estos fenómenos ocurren tempranamente, durante la gastrulación (Fig. SC
2-15-1).
Fig. SC 2-15-1. Modelo de interacciones celulares durante las

etapas tempranas de la gastrulación. Se ilustra la mitad
izquierda de discos embrionarios de edades crecientes. Caudal a
la derecha. A. En estados tempranos, el hipoblasto secreta Fgf8,
que promueve la expresión transitoria de los factores de
transcripción proneurales Erni y Sox3, y Cerberus, que inhibe la
acción de Nodal, que se secreta en el epiblasto caudal. B. El
hipoblasto comienza a ser desplazado por el endoblasto desde la
región caudal. En la región del epiblasto suprayacente, Nodal
actúa sinérgicamente con Fgf8 y promueve la expresión de
Brachyury (Bra) y Tbx6l, que promueven la formación de la
línea primitiva. C. La estimulación del epiblasto por Fgf8 por un
tiempo prolongado promueve la expresión de Churchill en el
epiblasto. D. Churchill promueve la expresión de Sip1, que
inhibe la expresión de Bra y Tbx6L en la región cefálica del
surco primitivo inhibiendo el ingreso. Las células epiblásticas
adyacentes al organizador formarán la placa del piso.
La gastrulación consiste, básicamente, en una reorganización de las células del embrión. Durante
su desarrollo, parte de ellas abandona la hoja dorsal merced a una T e-m y ulterior migración. Si la
T e-m no estuviera sometida a regulación, el desarrollo podría alterarse por la excesiva pérdida de
células epiblásticas, necesarias también para la generación del sistema nervioso.
El desplazamiento del hipoblasto hacia el extremo cefálico del disco embrionario permite la
generación de dos zonas en el epiblasto: una caudal donde la Te-m es posible (surco primitivo) y
otra cefálica donde conserva su morfología epitelial. En esta última zona, el hipoblasto, a través de
la secreción de la proteína señal FGF, promueve la expresión temprana y transitoria de ciertas
proteínas factores de transcripción preneurales Erni, Sox3, Otx2 y otras que llevan al tejido a un
estado precerebro anterior (preprosencefálico).
La inducción neural es un proceso multipasos en el que el hipoblasto tiene un papel destacado

mediado por la estimulación de la expresión transitoria de las proteínas mencionadas
anteriormente. La adquisición del carácter neural requiere, además, acciones ulteriores que tienen
carácter de “estabilizantes”, provenientes de poblaciones celulares nodales y sus derivados
(mesodermo precordal, notocorda).
Bibliografía
Stern CD, Downs KM. (2012). The hypoblast (visceral endoderm): an evo-devo perspective.
Development. 139(6):1059-69.
Stern CD. (2005). Neural induction: old problem, new findings, yet more questions. Development.
132(9):2007-21.
Bertocchini F, Stern CD. (2002). The hypoblast of the chick embryo positions the primitive streak

Página 123 de 403
by antagonizing nodal signaling. Dev Cell. 3(5):735-44.
SC 2.16. La secuencia de polaridades que aparecen desde la fecundación al embrión posgastrular. La importancia de tales polaridades en la
organización espacial de tipos celulares emergentes. V. Flores
El progreso del desarrollo embrionario desde la formación de la CH hasta la formación del embrión
trilaminar posgastrular, denominado período presomítico, implica una sucesión ordenada de
eventos que conducen al establecimiento de a) sucesivas asimetrías o polaridades que sirven como
marco de referencia para el establecimiento de b) varias líneas celulares determinadas y
espacialmente organizadas con respecto a los ejes de las polaridades mencionadas. Ambos
fenómenos (a: aparición de nuevos ejes de referencia y b: aparición de nuevos tipos celulares)
derivan epigenéticamente de la polaridad original “impresa en”, o “representada por”, la
organización espacial de las moléculas informativas presentes en la célula huevo. Ambos
fenómenos resultan de una sucesión temporal y espacialmente organizada de CCD y CMD. La figura
SC 2-16-1, ilustra las diversas polaridades (a veces denominadas ejes) que aparecen durante el período
de tiempo considerado.
Fig. SC 2-16-1. Representación esquemática de la morfología de

las diferentes etapas del desarrollo temprano del embrión de
ratón desde la fecundación hasta la formación del cilindro
embrionario (embrión de inicio de gastrulación). Las flechas
representan las sucesivas polaridades que aparecen durante este
período del desarrollo. Entre paréntesis se específica la edad de
desarrollo (DD: días de desarrollo embrionario). En la barra de
colores (parte inferior del panel) se presenta el código de colores
con el que se representa la derivación de tipos celulares a partir
de la CH y las blastómeras indeterminadas.
Los eventos del desarrollo temprano ocurren diferentemente en especies de diferente complejidad.
En invertebrados y vertebrados “inferiores”, la polaridad inicial (eje animal-vegetativo) y la
aparición de los primeros tipos celulares están ya establecidas en la organización del ovocito.
Éste contiene determinantes citoplasmáticos cuyas distribuciones espaciales asimétricas (polaridad)
especifican los ejes o direcciones del espacio a lo largo de los cuales se organizan los tipos
celulares que inicialmente derivan de la célula huevo. El resto del desarrollo ocurre como
consecuencia de interacciones epigenéticas entre los tipos celulares tempranamente formados.
En los mamíferos, sin embargo, el desarrollo es más plástico, y no está definitivamente aceptado
que a) la posición del segundo cuerpo polar (tomado como indicio estructural que marca la
posición del polo meiótico) y b) el sitio de entrada del espermatozoide condicionen, o
determinen, el comportamiento proliferativo o el destino de las blastómeras resultantes de la
segmentación. Algunas experiencias realizadas en embriones de ratón tienen resultados no siempre
compatibles (SC ¿Requiere la emergencia de la polaridad “interior-exterrior” de la mórula o la generación del eje “embrionario-abembrionario”
una organización previa (prepattern) de la CH?) y no existe consenso acerca de la existencia de relaciones causales
en la siguiente sucesión de hechos:

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1) Si (a) la polaridad inicial del ovocito o eje meiótico (homólogo al eje animal-vegetativo de los
invertebrados y vertebrados “inferiores”) tiene un efecto directivo sobre el establecimiento del eje
embrionario-abembrionario del blastocisto.
2) Si (b) la existencia de un eje meiótico tiene un efecto determinante con respecto a la asimetría
estructural y molecular del embrioblasto.
3) Si (c) la asimetría estructural y/o molecular del embrioblasto determinan la polaridad del
endodermo visceral del polo distal (endodermo visceral distal: Dve) en el embrión pregastrular.
4) Si (d) la asimetría del Dve determina su desplazamiento hacia el futuro extremo cefálico y su
transformación en Ave en el inicio de la gastrulación.
5) Si (e) la polaridad instalada por el desplazamiento del Ave finalmente determina la

polaridad céfalo-caudal del embrión trilaminar posgastrular.
La idea de la existencia de una organización citoplasmática preestablecida (“prepattern”) de la

que podría derivar la sucesión de hechos mencionados, sumada a la idea de una distribución
asimétrica de tendencias de desarrollo en las dos primeras blastómeras, es cuestionada por quienes
enfatizan el carácter plástico y altamente regulativo del desarrollo temprano de los mamíferos. Así,
algunos consideran aventurado establecer una relación lineal entre asimetrías observables en el
ovocito y el establecimiento de los ejes que definen el plan estructural del embrión trilaminar
posgastrular. Se argumenta que este último es, a todas luces, bastante más complejo de lo que
podría especificarse por medio del eje meiótico de un huevo de regulación.
Esta objeción, sin embargo, es débil en el contexto de la embriología moderna que plantea que la
derivación de formas de organización complejas a partir de otras más simples es, precisamente, la
clave de la epigénesis.
En general existe acuerdo con respecto a la idea de que, en embriones de ave y de ratón, la
polaridad que precede, y de la que deriva, el eje céfalo-caudal es establecida epigenéticamente, en
etapa pregastrular. Existe consenso acerca de que tal polaridad es instalada mediante señales
generadas por células extraembrionarias que poseen una ubicación excéntrica respecto del disco
embrionario (hoz de Köller en el pollo y ectodermo extraembrionario –cono ectoplacentario‒ en el
ratón). Algunos consideran que tal asimetría se instala tempranamente y posee manifestaciones
estructurales ya durante la maduración del blastocisto (SC La transición entre la aparición del eje embrionario-
abembrionario del blastocisto y la instalación de la polaridad céfalo-caudal del embrión gastrular). Vale decir, ya existiría una
asimetría, precursora de la polaridad cefálo-caudal, en el blastocisto preimplantatorio.
El problema de la sucesión de los cinco hechos arriba mencionados se divide en dos aspectos
centrales más generales: 1) cómo se llega de una célula huevo con organización aparentemente
simétrica (esférica o, al menos, radiada) a una mórula con una polaridad exterior-interior y cómo
se pasa de esta organización a la del blastocisto maduro que expresa una polaridad embrionaria-

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abembrionaria y 2) cómo la evolución del embrioblasto lleva a la constitución de un disco
bilaminar con una polaridad epihipoblástica y una polaridad precursora de la polaridad céfalo-
caudal del embrión posgastrular (SC La emergencia de polaridades desde la formación de la CH hasta la organización del embrión
posgastrular. Manifestaciones estructurales y moleculares de organización asimétrica).
Con respecto al primer punto, existen modelos que proponen cómo se podrían establecer las
diferencias moleculares que explican la aparición de dos vías evolutivas diferentes en la mórula: a)
la vía de las células externas que lleva a la formación del trofoblasto y b) la vía evolutiva de las
células internas que lleva a la formación del embrioblasto.
Algunas revisiones críticas de conjuntos de datos colectados en las últimas décadas permiten
proponer un modelo aleatorio de especificación de tipos celulares dependiente de a) la posición de
las células en la mórula y de b) interacciones entre células. Algunos proponen que, pese a que
puedan existir tendencias de desarrollo asimétricamente distribuidas en las dos primeras
blastómeras, éstas pueden ser anuladas debido a las influencias de la posición y de las interacciones
celulares.
Clásicamente se ha considerado que las blastómeras del embrión de ratón son citogenéticamente
equipotentes hasta el E8c y que durante los siguientes ciclo de segmentación –4.º y 5.º ciclo‒ se
produce la primera determinación de vías evolutivas: la línea de células externas (trofoblasto) y la
de células internas (embrioblasto) (SC 2.3. Procesos de diferenciación celular durante el período de segmentación. ¿Cómo se
genera diversidad celular durante la segmentación?; SC 2.6. Comportamientos celulares involucrados en la primera determinación. En los mamíferos
con sólo tres células se constituiría el embrioblasto). A continuación, las células del embrioblasto, en una segunda
bifurcación, se determinarán en epiblasto e hipoblasto (endodermo primitivo) (SC La segunda determinación
en los embriones de mamíferos).
De estas tres poblaciones celulares, sólo la epiblástica retiene potencia para originar un embrión.
Las otras originan tejidos no embrionarios pero desempeñan un papel importante en la generación
de señales espacialmente organizadas que inician el patterning del disco embrionario
pregastrular.
La segregación de los dos tipos celulares mencionados es seguida de la organización de dichos

tipos celulares en un blastocisto con asimetría estructural embrionaria-abembronaria. Ciertas
experiencias destinadas a caracterizar los tipos celulares presentes en el blastocisto maduro
permiten identificar células troncales embrionarias pluripotentes (las que abundan luego en el
epiblasto), células troncales trofoblásticas y células troncales de endodermo primitivo (poseen
características de endodermo primitivo o hipoblasto). Es interesante que las células troncales
embrionarias pluripotentes tienen potencia suficiente para originar a las otras dos cuando son
manipuladas experimentalmente de modo que alteren la expresión de algunos factores de
transcripción.
Bibliografía
Rossant J, Tam PPL. (2009). Blastocyst lineage formation, early embryonic asymmetries and axis
patterning in the mouse. Development. 136:701-13.

Página 126 de 403
Nishioka N, Yamamoto S, Kiyonari H, Sato H, Sawada A, Ota M, Nakao K, Sasaki H. (2008).
Tead4 is required for specification of trophectoderm in pre-implantation mouse embryos. Mech
Dev. 125:270-83.
Niwa H, Toyooka Y, Shimosato D, Strumpf D, Takahashi K, Yagi R, Rossant J. (2005). Interaction
between Oct3/4 and Cdx2 determines trophectoderm differentiation. Cell. 123:917-29.
SC 2.17. La primera determinación. La expresión de combinatorias de factores de transcripción específicas de tipo celular en la mórula y el
blastocisto. V. Flores
Se sabe que la expresión de la homeoproteína factor de transcripción Cdx2 está involucrada en

la determinación/diferenciación en sentido trofoblástico. La estimulación experimental de la
expresión de Cdx2 en células troncales embrionarias pluripotentes las lleva a determinarse en las
células troncales trofoblásticas.
El factor Cdx2 empieza a expresarse en las blastómeras ya en el E8c y luego, gradualmente, queda
restringido a las células externas de la mórula ya antes de la formación del blastocisto.
El análisis del efecto de mutaciones de diversos factores de transcripción permite proponer una
sucesión temporal definida de expresión de factores de transcripción:
-- los embriones mutantes para el factor Cdx2 pueden realizar la segmentación pero, cuando las
células deben organizarse formando un blastocisto, las células externas pierden sus características
epiteliales y no se diferencian y organizan en un trofoblasto. En estos embriones se reduce la
expresión del factor de transcripción con caja T, Eomes.
-- los embriones mutantes para el factor de transcripción con caja T, Eomes, también sufren
alteraciones en el trofoblasto pero un poco más tarde que los mutantes para Cdx2. En estos
embriones no se altera la expresión del factor Cdx2. Esto indicaría una secuencia temporal Cdx2
→ Eomes.
En ambas mutaciones, el desarrollo del trofoblasto se inicia pero luego se altera. Ello sugiere que
otros factores participan en los pasos previos, entre mórula y blastocisto.
-- se ha mostrado que el factor de transcripción Tead4 se expresa antes que el Cdx2 y que es
necesario para la expresión de este último y para la formación de células troncales trofoblásticas.
Así, el factor Tead4 precedería a los anteriores factores en la sucesión de eventos que llevan a la
diferenciación del trofoblasto. La sucesión más probable sería: → Tead4 → Cdx2 → Eomes
→etcétera.
En los mamíferos, el factor Tead4 sólo puede producir su efecto sobre la transcripción con la
participación del coactivador Yap (yes associated protein).
La disponibilidad de Yap sería también un paso limitante en la formación del trofoblasto y en la

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especificación del linaje trofoblástico y, en consecuencia, en la formación del trofoblasto.
Éstos son sólo algunos de los factores identificados de una red, seguramente más compleja, de
factores de transcripción necesarios para la programación del linaje celular trofoblástico.
No sólo los factores mencionados (Tead4, Cdx2, Eomes), que son específicos-de-células troncales
trofoblásticas, se expresan tempranamente en la mórula. Los factores de transcripción específicos-
de-células troncales embrionarias (embrioblasto) tales como por ejemplo Oct4, Sox, Nanog, Gata
y otros, también son expresados, al principio de la segmentación de la CH, en prácticamente todas
las blastómeras,
Luego, durante la blastulación, se instala una expresión espacial diferencial de los factores
mencionados de modo que los factores Cdx2 y Eomes quedan restringidos y, con alta expresión, a
las células polarizadas externas de la mórula (futuro trofoblasto), en tanto que Oct4, Sox, Nanog,
Gata, etc. quedan restringidos a las células no polarizadas internas (futuro embrioblasto). Esto lleva
a la formación de células que ocupan diferentes posiciones y que expresan diferentes combinatorias
específicas de factores de transcripción.
La instalación de la expresión espacial diferencial de los factores de transcripción resulta del hecho
de que los factores de transcripción específicos-de-trofoblasto y específicos-de-embrioblasto
interactúan entre ellos de modo que se inhiben recíprocamente. Debido a ello, precisamente, se
segregan en dos líneas celulares con diferentes potencias de desarrollo. Por ejemplo, en embriones
mutantes para el factor Cdx2, específico de trofoblasto, dichas diferencias regionales no se
producen y los factores Oct4, Sox2, Nanog, específicos de embrioblasto, se expresan también en
las células externas.
Así, la constitución de los dos primeros linajes celulares pasa por una etapa inicial en la que las
células expresan tanto factores específicos-de-trofoblasto y como factores específicos-de-
embrioblasto. Luego, la expresión de Cdx2 queda restringida al exterior y, como Cdx2 inhibe la
expresión de factores específicos-de-embrioblasto, la expresión de éstos queda restringida a las
células internas.
La represión recíproca de factores específicos-de-trofoblasto por parte de los factores

Oct4/Sox2/Nanog en los linajes pluripotentes combinada con la autorregulación positiva de Oct4
consolida o refuerza el mantenimiento de las diferencias en las combinatorias de factores de
transcripción expresadas por células externas (trofoblasto) e internas (embrioblasto).
Todas las células pluripotentes de la mórula poseen inicialmente la capacidad de expresar estos
factores de transcripción. Las diferencias se establecen luego dependiendo de cómo las blastómeras
adquieren diferentes posiciones (y posibilidades de interacción) respecto del medio y respecto de
las otras blastómeras. Algunos hechos relevantes que generan diferentes posibilidades de
interacción son a) la polarización de las blastómeras, b) la compactación de la mórula, c) el
desarrollo de uniones oclusivas entre células superficiales, d) el desarrollo de un medio intramórula
bioquímicamente definido por las propias células del embrión (SC 2.6. Comportamientos celulares involucrados en

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la primera determinación. En los mamíferos con sólo tres células se constituiría el embrioblasto)
y, considerando los eventos
intracelulares, e) la existencia de interacciones positivas y negativas en la red de interacciones entre
factores de transcripción que rigen este estado temprano del desarrollo.
Bibliografía
Dietrich JE, Hiiragi T. (2007). Stochastic patterning in the mouse preimplantation embryo.
Development. 134:4219-31.
Boyer LA, Lee TI, Cole MF, Johnstone SE, Levine SS, Zucker JP, Guenther MG, Kumar RM,
Murray HL, Jenner RG, Gifford DK, Melton DA, Jaenisch R, Young RA. (2005). Core
transcriptional regulatory circuitry in human embryonic stem cells. Cell. 122:947-56.
Zhao B, Ye X, Yu J, Li L, Li W, Li S, Yu J, Lin JD, Wang CY, Chinnaiyan AM, Lai ZC, Guan KL.
(2008). TEAD mediates YAP-dependent gene induction and growth control. Genes Dev. 22:1962-
71.
SC 2.18. La segunda determinación. La determinación de los linajes celulares epiblásticos e hipoblásticos y su organización espacial en el
embrión bilaminar. V. Flores
En general existe acuerdo sobre el hecho de que en la primera determinación ‒bifurcación de

linajes celulares embrioblástico y trofoblástico a partir de la mórula‒ la vía celular programada
depende, en parte, de la posición de las blastómeras. Vale decir, la existencia de diferencias
posicionales precede a, y es una condición para, la existencia de determinaciones diferentes.
En el caso de la segunda determinación ‒bifurcación de los linajes epiblástico e hipoblástico a

partir del embrioblasto‒ se ha planteado que puede existir una situación inversa: primero se
produciría la determinación de los linajes celulares y luego, dependiendo de las propiedades de las
células, se produciría una distribución espacial diferencial de éstas. Vale decir, la posición
definitiva de las células dependería del tipo de determinación realizada. El embrión bilaminar sería
el resultado de un proceso de determinación celular seguido de un proceso de sorting out
(segregación espacial) que llevaría a las células a organizarse en dos capas (Fig. 2-18-1 A-C). Esta
postulación posee aún numerosas objeciones y, en opinión de algunos investigadores, requiere
evidencias más claras y directas.
La idea clásica, predominante hasta la actualidad, considera que el embrioblasto es una población
celular homogénea, integrada por células citogenéticamente equipotentes (similarmente
determinadas), vale decir, sin restricción de linaje en sentido epiblástico o hipoblástico (Fig. SC 2-18-1
B). La concepción clásica proponía que la segunda determinación, al igual que la primera, podría
ser un fenómeno dependiente de la posición: las células de ubicación dorsal (adyacentes al
trofoblasto polar) se determinarían en epiblasto y las de ubicación ventral (limitantes con el
blastocele) se determinarían en hipoblasto.
Se sabe, en la actualidad, que las células embrioblásticas, consideradas individualmente, expresan

proteínas específicas-de-linaje epiblástico (como el factor de transcripción Nanog) o, por el
contrario, proteínas específicas-de-linaje trofoblástico como los factores de transcripción
Gata4 y Gata6. Estas células se distribuyen en el embrioblasto con una distribución

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supuestamente aleatoria, vagamente precisada y denominada patrón “salt and pipper”. Tal
designación, en realidad, sólo pone de manifiesto la incapacidad de los observadores para precisar
la distribución espacial. De todos modos, independientemente de que las células ya estén
determinadas o no, la existencia de células que expresan marcadores epiblásticos o hipoblásticos
precede a la formación de las capas epiblásticas e hipoblásticas del embrión bilaminar.
Algunos estudios de seguimiento de células derivadas de las células embrioblásticas (precursoras

de los linajes celulares epiblásticos e hipoblásticos) sugieren que estas últimas se hallan ya
determinadas antes de la formación de las dos capas del embrión bilaminar. Tales resultados
permiten proponer un modelo de segregación de linaje celular basado dos etapas:
a) una primera etapa de determinación celular aleatoria que lleva a la formación de un

embrioblasto con una organización en mosaico. Este mosaico consiste en una mezcla de células
precursoras epiblásticas e hipoblásticas ya determinadas distribuidas espacialmente al azar (Fig. SC 2-
18-1 B) y
b) una segunda fase de sorting-out (segregación en dos grupos) selectivo de éstas que conduce a la
segregación de los dos tipos celulares y su organización en las dos capas celulares conocidas (Fig. SC
2-18-1 C).
Fig. SC 2-18-1. Ilustra un modelo de determinaciones durante la

morulación y blastulación. A. En el estado de mórula en forma
dependiente de posición (polaridad interior-exterior) se
determinan las células del embrioblasto y trofoblasto. B. Durante
la blastulación se produce una determinación en sentido
epiblástico o hipoblástico pero con organización espacial
aleatoria. C. Luego de la determinación en sentido epiblástico o
hipoblástico, las células sufrirían un proceso de reorganización y
células ya determinadas se organizarían formando el embrión
bilaminar con polaridad epiblástica-hipoblástica. DD: días de
desarrollo embrionario.
Ciertos estudios ulteriores de expresión genética global (GWA) apoyan tal visión ya que muestran
que las células del embrioblasto corresponden a una de dos categorías: a) células que expresan
preferentemente proteínas del epiblasto o b) células que expresan proteínas del hipoblasto.
Una de las proteínas típicas de las células precursoras hipoblásticas es la proteína receptor tipo α
del factor de crecimiento derivado de plaqueta o Pdgfra (platelet-derived growth factor
receptor α). Siguiendo la expresión del constructo Pdgfra-H2B-Gfp resultante de la fusión de los
genes codificantes de las proteínas Pdgfra, la histona H2B y la proteína fluorescente verde Gfp
(Gfp; green fluorescent protein) se ha podido determinar la ubicación temprana y ulterior
reubicación de células precursoras hipoblásticas.
Estos experimentos muestran que las células del embrioblasto, que durante la blastulación
temprana expresan el constructo mencionado, expresan también el factor de transcripción
Nanog (específico de epiblasto). Sin embargo, en la blástula madura, las células del embrioblasto

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ya no coexpresan proteínas específicas de epiblasto e hipoblasto sino sólo uno de ambos conjuntos.
Algunos estudios de videomicroscopia, que permiten seguir la evolución de estas células en
función del tiempo, muestran que las células Pdgfra (+) que se hallan delimitando el blastocele
permanecen en dicho lugar. Sin embargo, las que se hallan en el seno del embrioblasto sufren una
reubicación hacia la superficie (sorting-out) o son eliminadas por apoptosis. Esto lleva a la
separación espacial de ambos tipos celulares, con la consiguiente formación de epiblasto e
hipoblasto en las posiciones habituales dentro del blastocisto maduro.
Bibliografía
Gerbe F, Cox B, Rossant J, Chazaud C. (2008). Dynamic expression of Lrp2 pathway members
reveals progressive epithelial differentiation of primitive endoderm in mouse blastocyst. Dev Biol.
313:594-602.
Rossant J, Chazaud C, Yamanaka Y. (2003). Lineage allocation and asymmetries in the early
mouse embryo. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 358:1341-9.
SC 3.1. El plan anatómico básico de los vertebrados. V. Flores
SC 3.2. Concepto de esbozo. V. Flores
SC 3.3. El alcance del término esbozo. V. Flores
SC 3.4. Concepto de campo morfogenético. V. Flores
SC 3.5. ¿Plegamiento o crecimiento diferencial? V. Flores
SC 3.6. La celomización. Somatopleura y esplacnopleura. Significado biológico. V. Flores
SC 3.7. El origen, la programación temporal y la organización espacial de la segmentación del mesodermo paraxil. V. Flores, M. Rapacioli
SC 3.8. Somitogénesis. Evidencias moleculares de la existencia de un oscilador o reloj de segmentación. V. Flores, M. Rapacioli
SC 3.9. Mecanismos de integración molecular entre el reloj de segmentación y el gradiente de somitogénesis. V. Flores, M. Rapacioli
SC 3.10. Conceptos de morfogénesis e histogénesis. Los primeros procesos histogenéticos. V. Flores
SC 3.11. La deslaminación del mesodermo lateral y la especificación de las hojas somáticas y esplácnicas del celoma. V. Flores, M. Rapacioli
SC 3.12. Epitelización y deslaminación del mesodermo lateral. Cambios en el patrón de expresión de proteínas asociados a la especificaión y
determinación de las hojas somática y visceral del mesodermo lateral. V. Flores, M. Rapacioli
SC 3.1. EL PLAN ANATÓMICO BÁSICO DE LOS VERTEBRADOS. V. Flores
Las especies bióticas, aun cuando estén relacionadas evolutivamente, pueden presentar diferencias
importantes. Éstas resultan de la gran variedad de adaptaciones a diferentes medioambientes (aves
y peces) o son el resultado de diferentes modos de adaptación al mismo medio (vacas, caballos y el
ser humano comparten básicamente el mismo medio). Estas adaptaciones, que son el resultado de
la selección natural, generan diferencias notables que a veces enmascaran las similitudes básicas

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que poseen las especies emparentadas. Los vertebrados poseen un plan corporal básico derivado de
los cordados que se adquiere tempranamente durante el período somítico del desarrollo
embrionario (Fig. SC 3-1-1).
Fig. SC 3-1-1. Esquema de la organización anatómica básica de

los cordados. Descripción en el texto.
Las características principales de dicho plan son las siguientes:
1. Son animales cilíndricos con simetría bilateral. Poseen un elemento axil denominado “cuerda
dorsal” que coincide con el eje longitudinal. Este eje se extiende desde la cabeza a la cola y se
denomina eje céfalo-caudal. La simetría bilateral está definida respecto de un plano denominado
“sagital” que coincide con la posición de la cuerda dorsal y, en consecuencia, contiene al eje
céfalo-caudal. La posición del plano sagital está definida por dos ejes contenidos en él: uno es el
eje céfalo-caudal y otro es el dorso-ventral. El plano sagital o de simetría bilateral se define como
aquel que divide al cuerpo en mitades que son, una respecto de la otra, imágenes especulares. Esta
organización espacial de los componentes corporales es descrita anatómicamente en términos de la
posesión de una cabeza o extremo cefálico, una cola o extremo caudal, una superficie dorsal (la
espalda), una ventral y mitades o lados derecho e izquierdo respecto del plano sagital. La existencia
del plano sagital, que ocupa una posición denominada “medial”, permite definir un tercer eje
espacial que se dirige desde el plano sagital o medial hacia los lados (derecho o izquierdo) por lo
cual se denomina eje “medio-lateral” (de la línea media a los lados). Si bien pueden describirse dos
ejes medio-laterales, éstos son equivalentes para el caso de las estructuras corporales con simetría
bilateral. Para el caso de las estructuras corporales asimétricas, este eje carece de sentido. Por otro
lado, tomando siempre como referencia el elemento axil (la cuerda dorsal), se definen otras dos
regiones. La que está dorsal a la cuerda se denomina epiaxial y la región ventral a ella se denomina
hipoaxial.
2. Son animales celomados. El cuerpo consiste en dos componentes cilíndricos concéntricos, uno
externo o somatopleural (vinculado a la vida de relación) y uno interno o esplacnopleural (con
estructuras vinculadas a la vida vegetativa). Ambos elementos están separados por una cavidad
interna denominada celoma. Éste, en el estado adulto, permite la independencia de los
movimientos entre los componentes de la vida de relación y los de la vida vegetativa. Los primeros
asientan en la pared corporal en la que se encuentran los elementos para sensar el medio y en la que
se asocian elementos contráctiles (músculos esqueléticos, rápidos) y elementos rígidos, móviles y

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articulados (huesos y articulaciones) que permiten el desplazamiento del individuo en su medio.
Por el otro lado, entre los elementos de la vida vegetativa también existen elementos móviles que
se desplazan respecto de la pared corporal. Dichas estructuras son el pulmón, el corazón y el tubo
digestivo. Estas estructuras están separadas de la pared corporal por una cavidad denominada
celoma (pericárdico, pleural y peritoneal). Las cavidades celómicas poseen paredes lisas y
contienen volúmenes adecuados de un líquido lubricante que permite sus desplazamientos con muy
escasa fricción. La adquisición de una cavidad celómica trajo apareadas varias ventajas evolutivas
a los celomados. La deslaminación del mesodermo y la constitución de la somatopleura y la
esplacnopleura permitió un desarrollo relativamente “independiente” de los órganos de la vida de
relación, por un lado, y de la vida vegetativa, por otro. La existencia de una cavidad corporal
interpuesta entre somatopleura y esplacnopleura permite una organización anatomofuncional
independiente. Por ejemplo, permite el desarrollo de un tubo digestivo de varios metros de longitud
dentro de un cilindro somatopleural de una longitud visiblemente inferior. Algo similar ocurre con
el pulmón y con el corazón y los grandes vasos que durante el desarrollo realizan desplazamientos,
curvaturas y torsiones independientes de los que realiza la somatopleura. También posibilita el
desarrollo de órganos voluminosos que sólo se vinculan a la somatopleura por mesos laxos y
móviles como el hígado, el páncreas, el pulmón y las gónadas. La organización anatómica
“independiente” posibilita que los movimientos de los órganos viscerales (pulmón, corazón, tubo
digestivo) y los del aparato locomotor no interfieran entre sí como ocurriría si todos estuvieran
unidos por tejidos conectivos.
3. Son animales segmentados. Poseen una organización de los componentes de la pared corporal o
somatopleural adaptada a la realización de los movimientos necesarios para desplazarse en el
medio. En consecuencia, el sistema nervioso central, el sistema nervioso periférico, el esqueleto y
la musculatura axil poseen una organización en segmentos o metámeras. Éstas se definen como
unidades anatomofuncionales, con disposición bilateral y simétrica, que se repiten a lo largo del eje
céfalo-caudal, con una misma estructura básica pero con diferencias regionales que permiten su
identificación. Cada segmento corporal posee simetría bilateral. Un segmento del sistema nervioso
es capaz de funcionar autónomamente pues posee una población neuronal en el sistema nervioso
periférico (la neurona sensorial primaria), y dos poblaciones neuronales en el sistema nervioso
central, una población de asociación y una eferente. Ésta última inerva los músculos
correspondientes al segmento corporal. Los músculos y los huesos del esqueleto axil están
dispuestos de modo tal que pueden realizar movimientos de flexión (por la contracción de
músculos hipoaxiales), de extensión (por los músculos epiaxiales), laterales (por la existencia de
músculos ubicados en posición lateral al eje). También pueden realizarse movimientos de rotación
o torsión combinando adecuadamente el uso simultáneo de varios grupos musculares. A lo largo de
la evolución, el aparato de la locomoción se ha perfeccionado y, como apéndices del esqueleto axil,
surgieron los miembros anteriores y posteriores. Este hecho, sumado al desarrollo desigual de
muchas regiones corporales hace que superficialmente no se advierta el carácter cilíndrico que con
claridad se percibe en algunos peces y ofidios.
4. Poseen un sistema nervioso central en posición epiaxial. El sistema nervioso se encuentra en el

plano dorsal del animal en una región que se continúa directamente con la pared corporal de la cual
recibe los estímulos y a la cual envía las respuestas vinculadas a la relación con el medio. La
inervación de los elementos de la vida vegetativa se realiza a través de láminas llamadas “mesos”

Página 133 de 403
que vinculan la esplacnopleura con la somatopleura. La fibras del sistema nervioso autónomo
(simpáticas y parasimpáticos llegan hasta los órganos vegetativos esplacnopleurales a través de
dichos mesos. A través de éstos también transcurren los vasos arteriales y venosos del aparato
digestivo. En posición inmediatamente ventral al SNC se encuentra la cuerda dorsal y, en los
vertebrados, la columna vertebral.
5. En posición inmediatamente ventral a la cuerda dorsal (o la columna vertebral) se encuentra el

plano vascular de los grandes vasos que salen y llegan al corazón.
6. Inmediatamente ventral al plano vascular se encuentra el plano del cilindro interno que forma el
tubo digestivo y sus órganos anexos.
7. Además de los órganos que se forman en los cilindros externo (formados por la asociación de
tejidos ectodérmicos y mesodérmicos) e interno (formados por la asociación de tejidos
endodérmicos y mesodérmicos), poseen órganos que se forman directamente en la intimidad del
mesodermo. Estos órganos pertenecen a los aparatos excretor y reproductor y al sistema
circulatorio.
Bibliografía
Gilbert SF, Raunio AM, Editors. (1997). Embryology, Constructing the Organism. Sunderland,
MA: Sinauer Associates, Inc.
Schnek A, Massarini A. (2008) Curtis. Biología. 7ª edición. Buenos Aires: Editorial Médica
Panamericana.
SC 3.2. CONCEPTO DE ESBOZO. V. Flores
La 4ª y la 5ª SD son etapas organogénicas. En ellas se constituyen las poblaciones celulares

precursoras de la mayor parte de los aparatos, sistemas y órganos que comúnmente se denominan
esbozos. En el texto impreso se usa reiteradamente el término “esbozo”. Probablemente queda
implícito, por el sentido que se le asigna en las descripciones, que alude a poblaciones celulares a
partir de la cuales se generan órganos, aparatos o regiones particulares del organismo.
En el campo de la biología del desarrollo el término posee una acepción específica no siempre
claramente acotada en los textos.
Desde el punto de vista teórico, el esbozo de la estructura adulta A se define como...
(a) ... la población celular embrionaria formadora o precursora de la estructura A...
(b) ... identificable dentro de un sistema de referencia temporoespacial que lo precede y del cual
derivan tanto su relación armónica con el resto del organismo como su propia organización
interna…

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(c) ... caracterizable como un sistema de desarrollo completo ya que en él que radican todos los
elementos estructurales e informativos que interactivamente generan el órgano A y sólo el órgano
A…
(d) ... integrado por una o más poblaciones celulares…
(e) .. que en conjunto se encuentran determinadas, vale decir, …
(f) ... poseen potencia evolutiva restringida o acotada a la formación de la estructura A.
A continuación se aclaran y amplían algunos de los ítems que integran el concepto de esbozo:
(a y c) Cuando se alude a “población celular embrionaria precursora o formadora de la

estructura A” ... caracterizable como un “sistema de desarrollo completo” equipado con los
elementos estructurales e informativos que interactivamente generan el órgano A, se pretende
enfatizar que la población celular que recibe el nombre de esbozo debe ser capaz de generar una
estructura A compleja, completa, armónica, estructural y funcionalmente integrada.
- La calificación de “compleja” alude a que normalmente las estructuras biológicas se constituyen

como entidades heterogéneas constituidas por partes apropiadamente autoensambladas.
- La calificación de “completa” alude a que la población aludida como esbozo debe generar todas
las partes que componen el órgano definitivo.
- El termino “armónica” alude a las relaciones de posiciones, tamaños y volúmenes relativos que
deben poseer las partes del todo generadas por el esbozo.
- El criterio referido como “estructural y funcionalmente integrada” alude a que el

cumplimiento de toda función biológica requiere una cierta estructura óptima que, precisamente,
habilita a cumplir tal función, Tal vínculo entre estructura y función es habitualmente designado
como “relación o unidad estructura-función”.
(b) Elementos informativos y estructurales y mecanismos de interacción entre ambos. Cuando

un esbozo está integrado por dos o más poblaciones celulares, ellas, en general, se comportan
diferente y complementariamente y, debido a ello, su separación produce una interrupción del
desarrollo. De ahí deriva la noción de que el desarrollo es interactivo. La importancia de las
asociaciones epitelio-mesenquimáticas en la constitución de esbozos radica en que el desarrollo
sólo procede como consecuencia de interacciones entre ambos. Cuando ambos son separados y
cultivados “in vitro”, el desarrollo se detiene y su reasociación “in vitro" es suficiente para iniciar
fenómenos morfogenéticos e histogenéticos, sin estímulos externos adicionales, logrando un cierto

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grado de diferenciación. La noción de heterogeneidad celular en la constitución de los esbozos
incluye también las diferencias referidas a los diferentes papeles informativos que pueden poseer
las células de un esbozo. Este concepto se discute bajo otros títulos (SC 3.4 Concepto de campo
morfogenético). Todo esbozo cumple un programa epigenético en el que está incluida la expresión de
moléculas que median los procesos de determinación y diferenciación celular espacialmente
organizados. Este hecho es posible debido a que en los esbozos están incluidas células que poseen
roles informativos referidos específicamente a la instalación del patrón de organización de éste (SC
Poblaciones celulares organizadoras (pcO) y la regionalización y determinación progresiva del tubo neural).
(d) La composición celular heterogénea de los esbozos. En general los órganos están compuestos
por más de un tipo celular. Los conceptos de parénquima y estroma se refieren a este hecho. Las
células que integran el parénquima cumplen la(s) función(es) específica(s) del órgano y las que
componen el estroma participan estrechamente con las primeras en el cumplimiento de las
funciones del órgano: mantienen las características del estado diferenciado, proveen el patrón de
organización al mismo, constituyen el andamiaje estructural del órgano y posibilitan su integración
funcional proveyéndole mecanismos de comunicación (neurales y vasculares [endocrinos,
inmunitarios, etc]) con otros órganos de la economía. Desde el punto de vista estructural, la
heterogeneidad celular de los esbozos de órganos se refiere a que éstos habitualmente están
compuestos por dos o más poblaciones de células embrionarias interactuantes: uno epitelial (que
originará el parénquima) y uno mesenquimático (que originará el estroma). Para el caso de
estructuras de origen somatopleural, los esbozos están constituidos por la asociación del epitelio
ectodérmico + el mesénquima somático y, para el caso de las estructuras de origen esplacnopleural,
los esbozos están compuestos por el epitelio endodérmico + el mesénquima visceral. En general, el
epitelio origina el parénquima y el mesénquima origina el estroma de los órganos de origen
somatopleural o esplacnopleural.
(e) El carácter determinado de los esbozos. Se refiere a que éstos se constituyen como
consecuencia de fenómenos interactivos que fijan el destino evolutivo de la(s) población(es)
celular(es) que integra(n) el esbozo. Estas interacciones celulares son denominadas determinantes –
directrices o instructivas–. Los fenómenos de determinación consisten en reprogramaciones de la
información genética que instalan restricciones a la potencia evolutiva de las células. Una
determinación implica la retención de una de dos o más opciones de desarrollo; la vía de desarrollo
seleccionada, de ahí en más, se mantiene como un efecto estabilizado o irreversible de larga
duración. Esto último es descrito también en términos de la adquisición de un compromiso de
desarrollo. El grado y tipo de determinación que posee un esbozo cualquiera es el resultado global
de la historia de determinaciones que han sufrido las células que constituyen el esbozo y sus
antecesoras. Para más detalles sobre el concepto de determinación (SC 0.5. El concepto de determinación.
Potencia y significado evolutivos; SC 0.6. Concepto de acción celular determinante (A c-c D); SC 0.7. Poblaciones celulares determinantes (pcD)
y poblaciones celulares competentes (pcC)).
(f) El carácter restringido de la potencia evolutiva de un esbozo. Que una población celular
embrionaria posea capacidad para originar la estructura adulta “A” no es suficiente para
considerarla como el esbozo de “A”. Ese hecho sólo indica que la capacidad de formar “A” forma
parte de su potencia de desarrollo. Dilucidar si una población celular embrionaria, efectivamente,
constituye el esbozo de la estructura adulta “A” requiere investigar si es capaz de originar

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exclusivamente dicha estructura. Dado que el desarrollo se ejecuta como un programa de
interacciones celulares, tales experimentos consisten en trasplantar el presunto esbozo “A” a otras
regiones embrionarias o hacerlo desarrollar en distintos medioambientes –medios de cultivo
químicamente definidos o medios condicionados– diseñados artificialmente. Estos experimentos se
realizan para contrastar si la población celular en cuestión, en efecto, sólo posee la potencia de
generar el órgano “A” o si, por el contrario, todavía retiene otras potencias de desarrollo. Sólo
cuando una población celular embrionaria ha restringido su potencia a la formación de una
estructura en particular, es considerada el esbozo de dicha estructura.
Bibliografía
Flores V. (2000). SBD. Bases biológicas y moleculares del período somítico. Dir. Vladimir Flores.
SC 3.3. EL ALCANCE DEL TÉRMINO ESBOZO. V. Flores
El concepto de esbozo se asocia a la idea de población celular precursora de alguna “parte”,

“región”, o “lugar” del individuo. Tales partes o lugares del individuo deben poseer características
biológicas (estructurales y funcionales) que los delimiten y definan suficientemente bien como para
conferirles entidad y nombre propio (identidad) durante el desarrollo embrionario y en el individuo
terminalmente diferenciado. También existen algunas poblaciones celulares embrionarias o
asociaciones de poblaciones celulares que cumplen con las características de esbozos pero que son
transitorias y no poseen un derivado único en el adulto sino múltiples estructuras adultas
definitivas. Ciertas estructuras como la somatopleura o la esplacnopleura se comportan del modo
descrito pero en general no se aplica a ellas el término esbozo.
Las poblaciones celulares embrionarias denominadas esbozos son precursoras o formadoras de una
variedad de entidades biológicas que pueden corresponder a diferentes niveles de organización del
individuo. El término esbozo, en consecuencia, se aplica a varios niveles de organización. En
general se trata de a) poblaciones generadoras de órganos (p. ej., esbozo de la glándula tiroides),
aunque también se aplica el término esbozo para referirse a b) poblaciones celulares generadoras
de todo un aparato (p. ej., esbozo respiratorio o laríngeo-tráqueo-bronco-pulmonar que forma casi
todo el aparato respiratorio), o c) poblaciones celulares precursoras de todo un sistema (p. ej., la
placa neural que es el esbozo del sistema nervioso central).
El término esbozo también se aplica a poblaciones celulares que generan estructuras o entidades,
que d) no corresponden con precisión a ninguno de los niveles de organización clásicos, y que sólo
son partes de órganos (p. ej., el esbozo dorsal del páncreas o el esbozo de la corteza suprarrenal) o,
por el contrario, a esbozos que generan e) conjuntos de órganos que integran regiones corporales
(p. ej., esbozos de miembros superiores o inferiores que originan todos los órganos (huesos y
músculos) contenidos en el miembro). También se aplica a f) poblaciones celulares que generan
órganos que están incluidos dentro de otros órganos (p. ej., esbozo de la lente, un órgano que está
incluido dentro del ojo que, a su vez, es considerado el “órgano de la visión”). Finalmente, g) el
término esbozo suele ser usado también incorrectamente cuando se designan elementos anatómicos
que en rigor no poseen ninguna población celular embrionaria y que sólo son lugares delimitables
anatómicamente por su carácter de cavidades (p. ej., esbozo del cuarto ventrículo o del tercer

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ventrículo, estomodeo o boca primitiva, como esbozo de la boca definitiva). También es
incorrectamente aplicado para designar regiones embrionarias que originan regiones anatómicas
bien definidas en el adulto pero que no se forman como consecuencia de la operación de los
mecanismos de desarrollo involucrados en la génesis de esbozos (p. ej., esbozo del quiasma
óptico).
¿Qué tienen en común todas estas estructuras tan disímiles que permite afirmar que todas ellas se
generan a partir de esbozos? Tienen en común el hecho de que, pese a las grandes diferencias en
cuanto a su complejidad y a la dificultad para ubicarlos en algún nivel de organización definido del
organismo, comparten la cualidad de que, para todas ellas es posible identificar, en un momento del
desarrollo y en una ubicación definida dentro del embrión, una (o más) población (es) celular(es)
cuya única potencia de desarrollo es la de generarlos. Vale decir, se trata de poblaciones celulares
que han sufrido un grado tal de determinación, dependiente de su historia de determinaciones
previas, que sólo pueden formar la estructura en cuestión.
El concepto de esbozo resulta en consecuencia de una contrastación experimental. La mera

observación, por reiterada que sea, de que una cierta población celular embrionaria genera una
cierta estructura “A” no es suficiente para afirmar que tal población sea el esbozo del órgano “A”.
Si la población celular embrionaria en cuestión, al ser manipulada (cambiada de lugar en el
embrión, por ejemplo) es capaz de originar una estructura normal diferente de “A”, no debe ser
considerada el esbozo de “A” (SC Concepto de esbozo).
Bibliografía
Flores V. (2000). SBD. Bases biológicas y moleculares del período pomítico. Dir. Vladimir Flores.
SC 3.4. CONCEPTO DE CAMPO MORFOGENÉTICO. V. Flores
Se denomina campos morfogenéticos a regiones definidas de un organismo en desarrollo en los que

es posible demostrar experimentalmente que se comportan como esbozos con capacidad
regulativa. Un campo es, a su vez, un “sistema de desarrollo” determinado a formar diversos tipos
de entidades que integran un organismo complejo: desde estructuras identificables como “parte” o
“región” corporal o “lugar” del organismo hasta órganos bien delimitados.
La definición de campo es independiente de la complejidad, tamaño o localización de las

estructuras que originan; así hay campos que originan a) regiones corporales grandes como el
miembro inferior o superior, o b) conjuntos de órganos como el corazón y parte de los grandes
vasos o d) estructuras pequeñas y delicadas como la adenohipófisis, el conducto coclear del oído
interno u otras más pequeñas aún.
Dado que los campos son esbozos con capacidad regulativa, el concepto de campo incluye todos
los ítems que conforman la definición de esbozo (SC Concepto de esbozo). Así:
- los campos están integrados por poblaciones identificables de células embrionarias precursoras de
una cierta estructura (aparato, sistema, órgano o región corporal) que conforman…

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- un sistema autodiferenciante, caracterizado por su completitud, vale decir, equipado con todos los
elementos estructurales e informativos de cuyas interacciones surge una estructura con entidad
propia, compleja, completa y armónica…
- constituido dentro de un sistema de referencia temporoespacial que lo precede y del cual derivan
tanto su relación armónica con el resto del organismo como también el sistema de referencia que
establece su propia organización interna…
- constituido por una o más poblaciones celulares que…
- en conjunto forman un sistema de desarrollo determinado o comprometido, vale decir…
- un sistema con una potencia evolutiva restringida o acotada a la formación de una estructura
definida.
Por otro lado, los campos también se caracterizan porque en ellos es posible determinar
experimentalmente que:
a) Son sistemas con organización interna lábil o indeterminada. Si bien un campo es una
población determinada a formar una cierta estructura que puede poseer una organización interna
compleja integrada por varias regiones o tipos tisulares apropiadamente estructuradas en el espacio,
las células no están determinadas a formar alguna subregión o subestructura en particular de
todas las que integran la estructura completa terminalmente diferenciada. Vale decir, están
determinadas a formar una entidad correspondiente a un cierto nivel de organización pero
indeterminadas desde el punto de vista de los niveles de organización subordinados. Como
ejemplo: el esbozo del miembro superior derecho es un campo; las células del campo están
determinadas a originar el miembro superior; pero no están determinadas a formar algún
segmento en particular del miembro sino que poseen la capacidad de originar cualquiera de las
diferentes regiones del miembro (brazo, antebrazo, mano, etc.). Por supuesto que, según el
desarrollo progresa, llega el momento en que las células se determinan a formar todas las
estructuras que corresponden a las subregiones o los detalles estructurales que integran la
estructura completa. Estas sucesivas determinaciones ocurren de lo general a lo particular y a ello
alude el concepto de determinación progresiva (SC Evolución de la potencia citogenética y del grado de determinación
durante el desarrollo. La determinación progresiva de tipos celulares; SC 9.2. Poblaciones celulares organizadoras (pcO) y la regionalización y
determinación progresiva del tubo neural; SC 5.3. La determinación progresiva de las células cardiogénicas: la placa cardiogénica, los campos
cardiogénicos primario y secundario y otras estirpes celulares).
b) Poseen capacidad regulativa. La capacidad regulativa alude a la plasticidad de un sistema de

desarrollo de adaptarse a déficits o excesos de células, o de partes del sistema, de modo tal que el
desarrollo no se altera. La capacidad regulativa se pone de manifiesto por el hecho de que la
eliminación (déficits) o el agregado (exceso) de células del sistema no conducen ni a la pérdida

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(ausencia) ni al exceso (duplicaciones) de partes en la estructura terminalmente desarrollada. Ello
implica que las células no están determinadas a formar alguna parte definida del sistema sino
que pueden modificar sus destinos, dependiendo de las interacciones internas del sistema, de modo
que la estructura resultante sea completa y armónica. La eliminación de células no ocasiona
pérdida de partes pues las células remanentes son capaces formar los tejidos que hubieran derivado
de las que fueron eliminadas. Ello implica que las células son equipotentes; vale decir, no están
diferentemente determinadas.
c) Poseen patrón informativo instalado por una pcO. En varios modelos experimentales de
campo es posible constatar que éstos poseen al menos dos categorías de células. Una de ellas,
denominada zona de actividad polarizante o ZAP, posee función eminentemente informativa;
instala un sistema de referencia que regula o controla CCD por medio del establecimiento de un
sistema de señalización celular espacialmente organizado en forma de gradiente. Así, la
distribución espacial asimétrica de valores de concentración de una sustancia señalizadora,
denominada genéricamente morfógeno, genera diferencias en función del espacio en los CCD.
d) Poseen una población celular sensible al patrón informativo. Los campos están equipados
también con células equipotentes, con función eminentemente estructural, sensibles al patrón
informativo y que responden al gradiente señalizante de un modo dependiente de la concentración
y el tiempo de exposición. Ello implica que las células sensibles al patrón, aunque son equipotentes
y conforman un sistema homogéneo, ejecutan diferencialmente sus CCD tomando como referencia
el patrón informativo. En consecuencia, pueden comportarse diferentemente en el espacio y
generar un sistema complejo o heterogéneo.
Bibliografía
Li H, Tierney Ch, Wen L, Wu JY, Rao, Y. (1997). A single morphogenetic field gives rise to two
retina primordia under the influence of the prechordal plate. Development. 124(3):603-15.
Wolpert L. (1968). The French flag problem: A contribution to the discussion on pattern formation
and regulation. In: C. H. Waddington (ed.). Towards a Theoretical Biology. Edinburg: Edinburgh
University Press. pp. 125-33.
Wolpert L. (1969). Positional information and the spatial pattern of cellular differentiation. J Theor
Biol. 25:1-47.
Wolpert L. (1977). The Development of Pattern and Form in Animals. Burlington, NC: Carolina
Biological.
Wolpert L. (1978). Pattern formation in biological development. Sci Am. 239(4):154-64.
Stocum DL. (1984). The urodele limb regeneration blastema: Determination and organization of
the morphogenetic field. Differentiation 27(1):13-28.
SC 3.5. ¿PLEGAMIENTO O CRECIMIENTO DIFERENCIAL? V. Flores
En el lenguaje común, el término plegar alude a generar uno o más pliegues doblando o curvando
algo sobre sí mismo. Esta acepción común, aplicada al plegamiento embrionario, sugiere que las
hojas del disco embrionario, que son homologadas a planos, se doblan sobre sí mismas. En la
mayor parte de los textos, como recurso didáctico, se recurre a la metáfora de que durante el

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plegamiento los bordes del disco embrionario se acercan a la línea media, contactan y se fusionan.
Si así fuera, al final del plegamiento el embrión debería tener dimensiones menores que las que
tiene al principio (cuando algo se pliega disminuye alguna de sus dimensiones; un paraguas
desplegado no entra en su estuche, plegado sí lo hace debido a que disminuyen dos de sus tres
dimensiones).
La expresión “plegamiento del embrión” no sugiere aumento de tamaño ni crecimiento diferencial.

Sin embargo, éstos son los fenómenos que explican el plegamiento el embrión. Es cierto sí, que
durante la 4ª y 5ª SD, en la frontera entre el embrión y los tejidos no embrionarios se genera una
zona circular que resiste la distensión que podría provocar el continuo e intenso crecimiento del
embrión. Por lo demás, no ocurre que los bordes derecho e izquierdo del disco embrionario
contacten entre sí y se fusionen.
El plegamiento del embrión es el resultado de CCD que producen un crecimiento diferencial. Se

entiende por crecimiento diferencial el aumento de tamaño de una estructura de un modo no
uniforme, no isométrico o no armónico. En el caso del crecimiento uniforme, el crecimiento global
implica un crecimiento similar en cualquier dirección del espacio y en cualquier área considerada,
independientemente de su tamaño y posición dentro del sistema. La estructura crece (aumenta su
tamaño) similarmente en todas las escalas y en todas las regiones. Este tipo de crecimiento se
denomina también isométrico o isotrópico. El aumento en longitud es similar en todas las
direcciones del espacio. El crecimiento diferencial es un tipo diferente de aumento de tamaño o
longitud. El crecimiento global no es el resultado de crecimientos similares en cualquier región o
cualquier escala considerada. Por el contrario, existen diferencias en la intensidad del crecimiento
en función del espacio y algunas regiones crecen más que otras. Esto deriva en que el aumento en
tamaño no es similar en todas las direcciones del espacio. Este tipo de crecimiento se denomina
anisométrico o anisotrópico.
El modo particular de plegarse del embrión y su forma final resultan de que a) las regiones
periféricas del disco embrionario crecen menos que las regiones centrales y mediales y que b) el
crecimiento en la dirección del eje céfalo-caudal es mayor que el crecimiento en la dirección
medio-lateral. Las estructuras que crecen mucho en longitud (en dirección céfalo-caudal) son las
estructuras mediales: la placa neural (luego tubo neural), la notocorda y el mesodermo paraxil
(luego somitas). Éstas son las estructuras más rígidas que posee el embrión y que son capaces de
generar tensiones en los demás tejidos. Los restantes tejidos se van acomodando a las líneas de
fuerza que ellas generan durante su expansión. El comportamiento físico de los tejidos del embrión
varía en función del tiempo y la región considerada. En general oscila desde un comportamiento
símil-rígido (como el de la notocorda) pasando por un comportamiento elástico (como las regiones
laterales de la placa neural) hasta el de un material viscoso (como los tejidos más delgados de las
regiones laterales del embrión). Cuando los tejidos exhiben un comportamiento elástico son
capaces de almacenar las fuerzas que operan sobre ellos, tensarse, transmitir fuerzas en su
intimidad y a los tejidos adyacentes, y cambiar de forma. Cuando exhiben un comportamiento
viscoso no son capaces de generar fuerzas, se acomodan a las fuerzas que operan sobre ellas
cambiando de forma y la energía se disipa; no se tensan y no son capaces de transmitir fuerzas. Las
simulaciones computacionales de cambios de forma de láminas epiteliales aplicando a los tejidos
gradaciones de las propiedades físicas descritas (rígido, elástico, viscoelástico y viscoso) permiten

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simular muchos fenómenos morfogenéticos. Algunas estimaciones de la intensidad de las fuerzas
que operan entre las células y las necesarias para producir dichos cambios coinciden con bastante
proximidad.
El efecto de un crecimiento anisométrico como el descrito para el embrión puede visualizarse a

través de un ejemplo simple: el juguete para hacer pompas de jabón. Una lámina de agua jabonosa
se extiende en el espacio definido por un pequeño aro de metal. Debido a la tensión superficial
(resultante de la fuerza de atracción entre sus moléculas) y a la alta afinidad por el metal, el agua
adopta una disposición plana sin “derramarse” del aro de metal que delimita sus bordes. Cuando
aumenta la presión sobre una de sus caras (como cuando se la sopla de un lado) la lámina se
abomba hacia el lado opuesto. Nótese que el abombamiento es consecuencia de dos hechos: a) un
aumento de la superficie de la lámina de agua jabonosa que excede el área definida por el aro de
metal sumado a b) una ausencia de expansión del borde de la lámina correspondiente a la porción
de agua que se encuentra adherida al aro. El aumento de la superficie de la región interna del plano
con una restricción a la expansión en los bordes tiene una consecuencia inevitable, la lámina debe
abandonar la disposición plana y debe plegarse. Existe una diferencia sustancial entre este ejemplo
simple y el plegamiento del embrión. En el caso del ejemplo se produce un abombamiento de
curvatura regular. Ello se debe a que la región interna de la lámina jabonosa se expande
isométricamente. Si se detuviera el procedimiento a mitad de camino, se obtendría una hemiesfera.
Otro sería el resultado si la porción interna del plano se distendiera anisométricamente. Si el
material fuera fácilmente distensible en una dirección “A” del espacio y muy poco distensible en
otra dirección “B”, ubicada 90 grados respecto de la primera, y entre ambas direcciones existiera
una gama continua de distensibilidad, el resultado no sería una hemiesfera. La pompa estaría muy
abombada a lo largo de la dirección “A” y estaría poco abombada a lo largo de la dirección “B”.
Algo similar ocurre con el embrión que aumenta mucho en longitud y, en consecuencia, los
extremos cefálicos y caudal presentan una muy marcada curvatura. Ello se aprecia en los cortes
sagitales del embrión (Fig. SC 3-5-1). Por el contrario, en los cortes transversales (perpendiculares al
primero), la curvatura es menor sobre todo a mitad de camino entre los dos extremos.
Si un plano creciera isométricamente en toda su extensión, por intenso que el crecimiento fuera el
plano no se plegaría; sólo aumentaría su superficie armónicamente sin abandonar la disposición
plana. Vale decir, se transformaría en un plano más grande. El crecimiento anisométrico de
cualquier región ubicada en el interior de un plano obligatoriamente produce su incurvación.

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Fig. SC 3-5-1. Crecimientos diferenciales responsables del
plegamiento del embrión. En los paneles derecho e izquierdo se
ilustran esquemas de cortes longitudinales sagitales y
transversales, respectivamente, de embriones en distintos estados
de plegamiento. Nótese que los tejidos de las regiones
correspondientes al borde del embrión temprano (los que luego
bordean los pedículos vitelino y de fijación) crecen relativamente
menos que los demás. Recomendamos al lector identificar y
nombrar cada uno de los tejidos y estructuras embrionarias y
seguir sus cambios de posición durante el plegamiento (Véase
animación 2D en sitio web).
SC 3.6. LA CELOMIZACIÓN. SOMATOPLEURA Y ESPLACNOPLEURA. SIGNIFICADO BIOLÓGICO. V. Flores

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Los animales superiores poseen conjuntos de órganos que tienen la función de brindar respuestas
rápidas a las señales provenientes del medio y conjuntos de órganos que cumplen funciones
vegetativas. Los que cumplen la función de relación con el medio son los órganos de los sentidos,
la piel, el sistema nervioso, el aparato de la contención neurosensorial, el locomotor, etc. Los que
cumplen funciones vegetativas son los aparatos respiratorio, digestivo, circulatorio, excretor,
reproductor, etc. Estos diferentes conjuntos de órganos están distribuidos en el organismo de un
modo eficazmente adaptado al cumplimiento de sus respectivas funciones. En efecto, sus
funciones, las relaciones funcionales entre ellos, las ventajas aportadas por la máxima eficacia
funcional y la ventaja resultante de la protección de órganos vitales han hecho que a lo largo de la
evolución filogenética se haya seleccionado un tipo de organización estructural de ellos dentro del
organismo. Dicha organización estructural básica, debido a las ventajas que aporta, han sido
mantenidas en los vertebrados que, en consecuencia, comparten un conjunto de características
estructurales y funcionales básicas.
Desde el punto de vista anatómico, la formación del celoma contribuye a la generación del patrón
anatómico y genera la primera y más elemental distribución básica: a) los órganos de la vida de
relación, superficialmente y b) los de la vida vegetativa, internamente. La celomización genera
cierto grado de independencia o autonomía de los órganos de la vida vegetativa puesto que la
cavidad celómica los separa. El proceso, sin embargo, se produce de modo que quedan respetadas
ciertas regiones (a lo largo de toda la línea media dorsal) que vinculan anatómicamente a la
somatopleura y la esplacnopleura. Dichas regiones se denominan mesos. Esta vinculación
anatómica permite la integración funcional entre ambos conjuntos de órganos a través de la
circulación y la inervación.
Desde el punto de vista fisiológico, la formación del celoma permite cierto grado de independencia
de los órganos esplacnopleurales y algunos órganos originados por la asociación de los
mesodermos intermedio y visceral. Ya hemos mencionado la importancia de la independencia en
los desplazamientos (véase SC 3.1. El plan anatómico básico de los vertebrados). Cierto grado de autonomía se
manifiesta también en el hecho de que el aparato digestivo, dada la variedad de regiones que posee,
cuyas funciones deben coordinarse localmente, dispone de su propio sistema endocrino y nervioso.
También dispone de un sistema inmunitario muy desarrollado pues, potencialmente, es una de las
más importantes vías de entrada de gérmenes.
Desde el punto de vista embriológico, la formación de los componentes somatopleural y

esplacnopleural, además de definir el celoma, contribuye a segregar, desde temprano, estos dos
conjuntos de poblaciones celulares embrionarias precursoras de órganos. En la figura SC 3-6-1 A, la línea
de puntos muestra cómo, ya al principio del PS, a) los elementos ubicados en la línea media (placa
neural, notocorda, somita) junto a la somatopleura, que forman las estructuras de la vida de
relación, se segregan de b) la esplacnopleura y el mesodermo intermedio que forman los aparatos
de la vida vegetativa. Las figuras SC 3-6-1 B a D muestran que a) cuando el embrión se pliega, el
mesodermo intermedio y la hoja esplácnica del mesodermo lateral se asocian formando la cresta
urogenital y que b) en la línea media se genera el meso que une a la somatopleura y la
esplacnopleura.

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Fig. SC 3-6-1. Esquemas de cortes transversales de embriones de
diferentes edades (A. 22 días; B. 24 días; C. 28 días y D. 31). En
B a D los cortes transversales pasan por el intestino posterior.
La línea de puntos muestra la frontera entre las regiones
embrionarias que originarán órganos de la vida de relación y de
la vida vegetativa. Recomendamos al lector identificar y
nombrar cada uno de los tejidos y estructuras embrionarias y
analizar sus cambios de posición y tamaño durante el período
considerado.
Desde el punto de vista de la Biología del Desarrollo, la importancia de la formación de la

somatopleura y la esplacnopleura radica en que por medio de este proceso se constituyen dos
sistemas –bastante independientes y autónomos– de desarrollo interactivo. En efecto, cada uno de
ellos está integrado por un par de elementos que interactúan: un componente epitelial y un
componente mesenquimático (somatopleura = ectodermo + hoja somática del mesodermo lateral y
esplacnopleura = endodermo + hoja visceral del mesodermo lateral). Que estos dos elementos se
desarrollan interactivamente se demuestra por el hecho de que la separación de los componentes
epitelial y mesodérmico impide el desarrollo de ambos. Ello se debe a que ninguno de ambos
tejidos se desarrolla sin las señales provenientes del otro. Las señales involucradas en las

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interacciones del desarrollo son en su mayoría moléculas difusibles de escaso rango de alcance.
Vale decir, operan paracrinamente como mediadores locales. Debido a ello, una consecuencia
importante de la deslaminación del mesodermo lateral es que la formación del celoma contribuye a
separar el par de elementos interactivos somatopleurales del par de elementos interactivos
esplacnopleurales. Esto contribuye a que las señales generadas en la esplacnopleura no operen
sobre la somatopleura y recíprocamente (SC 3-11. La deslaminación del mesodermo lateral y la especificación de las hojas
somáticas y esplácnicas del celoma).
Bibliografía
Gasser RF. (1975). Atlas of human embryos. The endowment for human development, INC.
O’Rahilly R, Muller F. (1987). Stages 8 to 12 in: Developmental stages in human embryos.
Including a Revision of Streeter's ''Horizons" and a Survey of the Carnegie Collection. Carnegie
Institution of Washington.
SC 3.7. EL ORIGEN, LA PROGRAMACIÓN TEMPORAL Y LA ORGANIZACIÓN ESPACIAL DE LA SEGMENTACIÓN DEL

MESODERMO PARAXIL. V. Flores, M. Rapacioli
Se denomina somitogénesis el conjunto de eventos, correspondientes a los niveles de organización

molecular, celular y tisular, que conducen a la formación de segmentos o somitas en el mesodermo
paraxil. En sentido restringido se utiliza el término para aludir al proceso por medio del cual a
partir del mesodemo presomítico o placa de segmentación se forman somitas. En sentido amplio el
término incluye todos los procesos que acontecen desde la aparición de la población celular
precursora del mesodermo paraxil (pcpMP), la formación del mesodermo presomítico, su
programación, y su maduración en somita.
La segmentación del mesodermo paraxil posótico progresa en sentido céfalo-caudal con

periodicidad típica. En el hombre se originan tres pares de somitas por día; en promedio, un par de
somitas cada ocho horas.
Algunos experimentos de sección transversal del embrión indican que la pcpMP posótico, y
responsable de su segmentación, se localiza en la región cefálica del surco primitivo.
Existe una primera fase, hasta el estado de máxima longitud del surco primitivo, en la que la
pcpMP se localiza en el epiblasto (Fig. SC 3-7-1 A). Las células que se invaginan durante esta fase
originan el mesodermo paraxil preótico.
Existe una segunda fase, desde el inicio de la regresión del surco primitivo y hasta la constitución
del apéndice caudal, durante la cual el lugar que ocupa la pcpMP posótico es motivo de
controversias. Algunos proponen la existencia de una pcpMP, ubicada en el surco primitivo, que
origina las células del mesodermo presomítico. Las células más cefálicas originarían la región
medial del mesodermo presomítico y las más caudales originarían la región lateral de dicho
mesodermo. Otros autores aceptan la existencia de una pcpMP en la región cefálica del surco
primitivo, que originará la región medial del mesodermo paraxil, pero consideran que las células de
la región lateral de dicho mesodermo se origina a partir de células ubicadas más lateralmente, en el

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epiblasto (Fig. SC 3-7-1 B y C).
En una tercera fase, constituido el apéndice caudal, todas las células del mesodermo paraxil ‒
mediales y laterales‒ se originan a partir de una única pcpMP medial (Fig. SC 3-7-1 D). Existe
coincidencia en que, en todas estas fases, se respeta el plan general de la gastrulación: las células
que se invaginan a través de la región cefálica del surco primitivo (y del apéndice caudal)
adquieren posiciones mediales en el disco embrionario y las que se invaginan caudalmente
adquieren posiciones laterales.
Fig. SC 3-7-1. La figura ilustra dos modelos sobre la

localización y migración de las células precursoras del
mesodermo paraxil. Ambos modelos coinciden en cuanto a la
primera y la última fases (A y D) y difieren en las fases
intermedias (B y C). A. Primera fase, la pcpMP se halla en el
epiblasto. B-C. Fase de regresión del surco primitivo. Un modelo

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–mitad izquierda del esquema– propone que las células que
formarán la región medial del mesodermo paraxil (verde) se
halla en la zona medial, y caudal al organizador, y que las
células que formarán la región lateral del mesodermo paraxil
(violeta) se hallan en la región del epiblasto adyacente al surco
primitivo. Otro modelo –mitad derecha del esquema– propone
que todas las células que formarán el mesodermo paraxil se
hallan a lo largo del surco primitivo. Las más cefálicas
originarían la región medial de dicho mesodermo (verde) y las
más caudales formarán la región lateral del mesodermo
(violeta). D. Fase de segmentación. En la última fase todas las
células precursoras del mesodermo paraxil se hallan en la línea
media cefálica del apéndice caudal, inmediatamente caudal al
organizador. Ellas seguirían con una organización tal que las
cefálicas y las caudales originarían zonas mediales (verde) y
laterales (violeta), respectivamente, del mesodermo paraxil.
Desde la formación del surco primitivo en adelante, la formación de somitas a partir de la pcpMP
ocurre según la siguiente secuencia de eventos. Con el crecimiento en longitud del embrión, la
ppMP se desplaza en sentido caudal y va dejando dos bandas mesodérmicas, el mesodermo
presomítico o placa de segmentación, a ambos lados del mesodermo axil cordal (notocorda) y del
surco neural. Las células del mesodermo presomítico forman un mesénquima laxo que
progresivamente se compacta en hacia el extremo cefálico. Posteriormente, cuando las células van
a formar un somita, sufren una transición mesenquimático-epitelial (SC La transformación del mesodermo
presomítico en somita. CMD involucrados en la transición mesenquimático epitelial (T m-e)). Las células se adhieren fuertemente
entre sí, se separan de las de los somitas adyacentes y forman una estructura epitelioide que luego
se diferencia en un somita epitelial con una luz central, el miocele, ocupada por células
mesenquimáticas. Los cambios temporales descritos, válidos para cada segmento, pueden
visualizarse también recorriendo el espacio desde la región caudal a la cefálica del mesodermo
presomítico (Fig. SC 3.7.2).

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Fig. SC 3-7-2. A. Corte histológico parasagital del mesodermo
paraxil de un embrión de pollo (33 horas). B. Vista dorsal de un
embrión de pollo de la misma edad en la que la línea de puntos
marca el plano del corte ilustrado en A. En A. se observa que el
mesodermo paraxil posee una región caudal no segmentada, o
mesodermo presomítico, y una porción segmentada. En el
mesodermo presomítico, la flecha horizontal marca el límite
entre la porción caudal laxa y la cefálica más compacta en

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donde se está iniciando el proceso de transición
mesenquimático-epitelial. En la región cefálica a la flecha, las
células adyacentes al ectodermo y endodermo gradualmente se
compactan y forman un tejido epitelioide. Al llegar al extremo
cefálico del mesodermo presomítico se constituye el segmento
(somitómero) S0 (cero). Desde allí, en sentido cefálico, los
somitas están numerados con números romanos. SI (uno) es el
último segmento corporal formado. Diez segmentos más arriba
de S0 se halla un somita maduro (S IX). Nótese que en la región
ventral de los somitas X y XI ya se está disgregando el
esclerotomo. En un nivel próximo al indicado por la flecha
horizontal se halla el frente de determinación de la identidad de
segmentos. Este frente se mantiene a distancia constante del
organizador hasta la formación del somita número 25 (en el
pollo). Posteriormente, junto con el acortamiento del mesodermo
presomítico, se modifica hasta terminar desapareciendo. Flecha
vertical: eje céfalo-caudal. Ec: ectodermo; En: endodermo.
Fotografías reproducidas con autorización de Dra. M. Rapacioli.
Durante el período somítico, el mesodermo presomítico se extiende desde el nódulo de Hensen

hasta el último somitómero constituido. La longitud del mesodermo presomítico varía en función
del tiempo y depende del balance entre dos factores: a) la velocidad a la cual se forman
somitómeros (disminuye su longitud) y b) la velocidad de incorporación de nuevas células desde la
ppMP al mesodermo presomítico (aumenta su extensión). Al principio del período somítico la
longitud del mesodermo presomítico aumenta, luego se estabiliza y finalmente disminuye
gradualmente.
Dada la dinámica descrita, el proceso de somitogénesis: a) se cumple según un orden espacial (se
forman a intervalos espaciales regulares) direccional (los nuevos se forman caudalmente a los
precedentes); b) desde el punto de vista temporal es cíclico o periódico (se forman nuevos
segmentos a intervalos de tiempo regulares); además c) exhibe una dinámica regulada
bilateralmente (se forman segmentos de modo sincronizado en ambos lados del embrión).
La existencia de un gradiente céfalo-caudal de segmentación ha hecho suponer que el proceso

podría estar controlado por medio de estímulos originados en alguna parte de la región cefálica.
Éstos, al propasarse, promoverían la formación de segmentos desde dicha región hacia el extremo
opuesto. Un mecanismo de este tipo podría establecer un control temporal y un orden espacial en la
formación somitas.
En la actualidad se sabe que existe un control temporal que no depende de la propagación

espacial de un estímulo. El tiempo preciso en el que cada segmento se forma parece estar
determinado por un reloj biológico (SC 3.8 Somitogénesis. Evidencias moleculares de la existencia
de un oscilador o reloj de segmentación; SC El reloj de segmentación. Vías de señalización que se activan cíclicamente y la
sincronización intercelular de los ciclos; SC Somitogénesis. Bases moleculares del frente de determinación y de la instalación y mantenimiento de
gradientes en la placa de segmentación del mesodermo paraxil; SC 3.9. Mecanismos de integración molecular entre el reloj de segmentación y el
gradiente de somitogénesis). La existencia del reloj se dedujo a partir de experimentos en los que se produce
una solución de continuidad (corte transversal) en el mesodermo paraxil en segmentación y se
estudia a continuación el patrón temporal de segmentación en los dos fragmentos resultantes. Tal
manipulación experimental impediría la segmentación de la región caudal al punto de separación si

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a) se tratara de una onda que se propaga desde el extremo cefálico o si b) las células de un cierto
nivel segmentario necesitaran alguna información proveniente del anterior para iniciar su
segmentación.
Estos experimentos no alteran el patrón temporal de segmentación en la región caudal al sitio de

sección. Su segmentación se inicia en el momento en que normalmente se hubiera segmentado si
hubiera estado en su posición normal (Fig. SC 3.7.3). Ello indica que las células del mesodermo paraxil
se encuentran programadas a producir un segmento en un momento determinado. La existencia de
tal programación indica que el mesodermo paraxil ya posee organización predecesora de la
metamérica antes de que existan evidencias estructurales de segmentación.
Fig. SC 3-7-3. Representación esquemática de la programación

temporal de la segmentación del mesodermo paraxil. A. Los
somitas se constituyen como transiciones mesenquimático-
epiteliales locales a partir del mesodermo presomítico. A
intervalos regulares de tiempo (t1, t2 … tn) se van formando
somitas desde el extremo cefálico al caudal. B-C. La separación,
en dos bloques, del mesodermo paraxil, de modo que no haya
interacciones entre ambos, no impide su segmentación. En B se
separa al mesodermo paraxil en una porción cefálica que se está
segmentando –ha llegado al S4– y una región caudal lejana al

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punto de formación del S4. En C se observa que, finalizada la
segmentación de la región cefálica, que llega hasta el S6,
inmediatamente la segmentación se inicia, con la formación de
S7, en la región caudal. La separación experimental de las
regiones cefálica y caudal del mesodermo paraxil no perturba la
cronología de la segmentación. Este resultado muestra que la
segmentación se halla programada desde antes de modo que
diferentes regiones del mesodermo se comportan
autónomamente.
En coincidencia con los experimentos descritos, la inversión (rotación de 180º) del eje céfalo-
caudal de porciones grandes del mesodermo presomítico ocasiona una inversión del progreso de la
segmentación (de caudal a cefálico). Sin embargo, la inversión del eje céfalo-caudal de porciones
pequeñas (longitud equivalente sólo a un segmento) origina resultados diferentes dependiendo de
la región analizada. En regiones cefálicas, en donde la compactación ya se inició, ocasiona la
inversión del eje céfalo-caudal del segmento. En regiones caudales, que se encuentran en fase
mesenquimática, la inversión no produce ningún efecto. En regiones intermedias, el resultado es
variable, en general con alteraciones en la segmentación.
La discrepancia entre resultados de inversiones de porciones extensas o pequeñas y entre regiones

cefálicas ya estabilizadas y caudales, aún lábiles, pone de manifiesto la existencia de Int c-c que
tardan un cierto tiempo hasta que se estabilicen las especificaciones o programaciones realizadas a
lo largo del eje céfalo-caudal.
Estos resultados muestran la existencia de, al menos, dos regiones morfológica y funcionalmente
diferentes en el mesodermo presomítico. Una región caudal, con características histológicas típicas
de mesénquima, que presenta mayor plasticidad; y una región cefálica, donde el proceso de
compactación ya ha comenzado, que ya posee organización segmentaria pero sin manifestaciones
estructurales (véase SC Somitogénesis. Bases moleculares del frente de determinación y de la instalación y mantenimiento de gradientes en la
placa de segmentación del mesodermo paraxil).
Bibliografía
Limura T, Yang X, Weijer CJ, Pourquié O. (2007). Dual mode of paraxial mesoderm formation
during chick gastrulation. Proc Natl Acad Sci U S A. 104(8):2744-9.
ourquié O. (2004). The chick embryo: a leading model in somitogenesis studies. Mech Dev.
121(9):1069-79.
-Spratt NT. (1955). Analysis of the organizer center in the early chick embryo I. Localisation of
prospective notochord and somite cells. J Exp Zool. 128, 121-62.
SC 3.8. SOMITOGÉNESIS. EVIDENCIAS MOLECULARES DE LA EXISTENCIA DE UN OSCILADOR O RELOJ DE SEGMENTACIÓN.

V. Flores, M. Rapacioli
En anfibios, la eliminación de células de la blástula genera embriones pequeños con un número

normal de somitas, pero el número células en cada somita es inferior al normal. Observaciones
como esta y otras presentadas en SC 3.7. El origen, la programación temporal y la organización espacial de la segmentación del
mesodermo paraxil han llevado a proponer la existencia de un “oscilador o reloj” que controlaría la

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periodicidad de la somitogénesis. El modelo propone que la expresión cíclica de algunas proteínas
permitiría a las células oscilar entre dos estados: uno permisivo o apto para formar somitas y uno
no permisivo. Otro aspecto del modelo plantea que, según el embrión crece longitudinalmente en
sentido caudal, un “frente de maduración” se desplaza, también en sentido caudal y se mantiene a
una cierta distancia de la población celular precursora del mesodermo paraxil (ppMP). Las células
del mesodermo paraxil que llegan a dicho frente en estado permisivo se diferenciarían en somitas,
las que llegan en estado no permisivo no. De ese modo se formarían somitas en forma periódica.
Algunos estudios ulteriores mostraron la existencia de patrones de expresión génica cíclica que
apoyan el modelo precedente (SC El reloj de segmentación. Vías de señalización que se activan cíclicamente y la sincronización
intercelular de los ciclos). Tanto la ppMP como el mesodermo presomítico expresan algunos genes
cíclicamente. Cada célula sintetiza y degrada cíclicamente ciertas proteínas produciendo una
oscilación periódica en la concentración de éstas (SC Modelos de expresión génica oscilatoria o cíclica. Requisitos. Posibles
sitios de regulación de los modelos). Las experiencias de disociación de células muestran que la capacidad de
oscilar y la amplitud y frecuencia de las oscilaciones es intrínseca de cada célula; sin embargo,
interactivamente pueden sincronizar sus ciclos. Como resultado de esta sincronización, en el
mesodermo presomítico existen zonas cuyas células oscilan en fase (sincrónicamente). Mientras las
células de la región caudal expresan simultáneamente un gen, las de la región cefálica no lo
expresan. Cuando las células caudales cesan la expresión de dicho gen, las de la región cefálica
inician su expresión. Ello genera la impresión de la existencia de ondas de propagación de
expresión génica y síntesis de proteínas. Estos ciclos se repiten periódicamente y el período
(longitud de onda) coincide con el de aparición de somitas (Fig. SC 3-8-1).

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Fig. SC 3-8-1. Modelo de la formación periódica de somitas o de
reloj de segmentación (Modelo experimental: Embrión de pollo).
A. El esquema representa la región caudal del embrión en la que
se halla el esbozo caudal (en la línea media) y las placas de
segmentación y los segmentos más caudales derechos e
izquierdos. Ilustra que periódicamente ‒cada 90 minutos‒ se
forma un nuevo segmento. En negro se representa la zona de
expresión de la proteína Hairy que forma parte del reloj. Este
patrón de expresión se repite cada 90 minutos. Nótese que parece
que se tratara de una onda que se propaga desde el extremo
caudal al cefálico. B. Ilustra el período de tiempo que transcurre
desde el momento en que una población celular, destinada a
formar un cierto somita (círculo negro), emerge del extremo
caudal hasta que se convierte en somita. Dicho período es de 18
horas. Durante ese lapso se producen 12 ondas de expresión de
Hairy y se forman 12 poblaciones celulares que formarán, a su
debido tiempo, otros tantos segmentos. Cada población celular
precursora de un somita se agrega al que lo precede a intervalos
de 90 minutos.
El proceso completo de formación de un somita puede explicarse de la siguiente forma.

Periódicamente, en la ppMP o reloj de segmentación, se generan poblaciones celulares que

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formarán, con la misma periodicidad, sucesivos somitas. Dado que cada nuevo grupo se agrega
caudalmente al que lo precede, ello genera la impresión de que las células que formarán cada
somita se mueven en sentido cefálico cuando, en realidad, quedan fijos en su lugar mientras el
proceso de formación de nuevos segmentos progresa en sentido caudal.
Existe un lapso de tiempo durante el cual la longitud del mesodermo presomítico se mantiene
constante. Durante ese lapso, entre el reloj de segmentación y el último somita formado existen
doce grupos de células sincronizadas que formarán 12 somitas sucesivos según vayan llegando al
frente de diferenciación de somitas.
Cada uno de estos 12 grupos de células precursores de somitas, en el lapso de tiempo transcurrido
entre el momento que abandonan el reloj de segmentación y el momento en que se diferencian en
somita, cumplen 12 ciclos de expresión génica y síntesis de proteína.
La extensión de las áreas de expresión génica sincronizada es más extensa en la región caudal
donde se halla la ppMP o reloj de segmentación. Estos dominios de expresión se van estrechando
hacia el extremo cefálico de modo que, al llegar a la zona de maduración de somitas, cada área
ocupa sólo la mitad de un somita, específicamente la mitad caudal del somita naciente.
Como se señaló, los ciclos de expresión génica alternante no representan desplazamientos

celulares. Tampoco son el resultado de una señal que se propaga a lo largo del mesodermo
presomítico sino que resultan de la sincronización local de una propiedad intrínseca de las células.
Varios estudios de expresión de la proteína factor de transcripción c-hairy1 muestran que con la
formación de cada grupo precursor de un somita, todo el mesodermo presomítico experimentará un
ciclo (on-off) de expresión. En el intervalo de tiempo que transcurre entre a) el momento en que un
grupo de células del reloj de segmentación se determina en mesodermo paraxil e ingresa al
mesodermo presomítico y b) el momento en que dicho grupo se transforma en somita, sus células
experimentan 12 ciclos de expresión de c-hairy. También en el mismo intervalo de tiempo se han
producido 12 ciclos en todo el mesodermo presomítico y se han formado 12 nuevos somitas.
Durante cada uno de estos ciclos, las células de la ppMP sufren un proceso de reprogramación o
reseteo de la información genética por medio del cual se selecciona el conjunto o combinatoria
típica de factores de transcripción Hox que establece la identidad de segmento de cada somita
(SC Somitogénesis. Bases moleculares del frente de determinación y de la instalación y mantenimiento de gradientes en la placa de segmentación del
mesodermo paraxil). Así, los sucesivos grupos precursores de sucesivos somitas surgen de la ppMP con
una diferente identidad que depende del momento en que abandonan el reloj de segmentación.
Bibliografía
Andrade RP, Pascoal S, Palmeirim I. (2005). Thinking clockwise. Brain Res Brain Res Rev.
49(2):114-9.
Cooke J, Zeeman EC. (1976). A clock and wavefront model for control of the number of repeated
structures during animal morphogenesis. J Theor Biol. 58(2):455-76.
Pourquié O. (2004). The chick embryo: a leading model in somitogenesis studies. Mech Dev.
121(9):1069-79.

Página 155 de 403
SC 3.9. MECANISMOS DE INTEGRACIÓN MOLECULAR ENTRE EL RELOJ DE SEGMENTACIÓN Y EL GRADIENTE DE
SOMITOGÉNESIS. V. Flores, M. Rapacioli
Las proteínas señal Fgf y Wnt, por un lado, instalan gradientes informativos en el mesodermo
presomítico y, por otro, integran el oscilador o reloj de segmentación (SC 3.8. Somitogénesis. Evidencias
moleculares de la existencia de un oscilador o reloj de segmentación; SC Somitogénesis. Bases moleculares del frente de determinación y de la
instalación y mantenimiento de gradientes en la placa de segmentación del mesodermo paraxil). Este hecho posibilita la integración
de ambos fenómenos informativos.
El modelo propuesto pretende explicar algunos aspectos de la somitogénesis como, por ejemplo, su
carácter periódico y la instalación y mantenimiento de diferencias a lo largo del eje cf-cd del
embrión. Nos centraremos aquí en cuatro aspectos centrales: a) la asignación y la determinación de
la identidad de segmento; b) la determinación del borde intersegmentario; c) el establecimiento del
eje cf-cd de cada segmento, y d) la diferenciación del somita. En la figura SC 3-9-2 se ilustra esta
secuencia de eventos a las que se incorporan algunos detalles que agregan precisión a la secuencia.
a) Asignación de identidad de segmento. La identidad de segmento parece depender de la

expresión de una combinación típica de factores de transcripción de la familia Hox.
Se ha propuesto que la identidad de segmento se instala en dos etapas sucesivas: 1) en un primer

paso, una combinación típica de genes Hox ingresa en un estado apto para la transcripción en las
células de la ppMP o reloj de segmentación. Este hecho, que es reversible, asigna una
especificación lábil; 2) en un segundo paso, en el frente de determinación, se produce la
determinación de la identidad; vale decir, la combinatoria de genes Hox que identifica al segmento
queda irreversiblemente establecida y se inicia la expresión de la combinatoria de factores de
transcripción Hox que guiarán la morfogénesis del segmento.
Durante la fase en la que el mesodermo presomítico tiene longitud estable, el frente de

determinación se mantiene en una posición constante dentro de él (a una distancia constante
respecto de la ppMP). Durante dicha fase, la aplicación de una microesfera embebida en Fgf8 al
lado del mesodermo presomítico produce un aumento en la concentración local del Fgf8 y, en
consecuencia, un desplazamiento, en sentido cefálico, del frente de determinación (Fig. SC 3-9-1/a> t1).
Este hecho hace que el segmento corporal generado en esa ubicación adquiera una identidad de
segmento más caudal que la que hubiera adquirido en condiciones normales (Fig. SC 3-9-1 t4). Este
resultado se explica considerando que las células de la región realizarán un número mayor de ciclos
celulares antes de su determinación en el frente de avance desplazado y, en consecuencia,
adquieren una asignación de segmento más caudal. El resultado es compatible con la idea de que la
asignación depende del tiempo de permanencia en la zona plástica o indeterminada del mesodermo
presomítico. Ciertos experimentos en los que se altera la expresión cíclica de algunas proteínas del
reloj de segmentación, como Lfng, alteran la secuencia en la identidad de vértebras a lo largo del
eje céfalo-caudal.

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Fig. SC 3-9-1. Esquema que ilustra modificaciones en la
somitogénesis como consecuencia de modificaciones en la
concentración local de Fgf8 en experimentos en los que se
implanta una microesfera embebida en este factor (mitad
derecha). En t1 se produce un desplazamiento en sentido cefálico
del frente de determinación y, como consecuencia, la formación
de segmentos 21 y 22 de menor tamaño (t1-t2). Las células de la
zona vecina a la microesfera permanecen expuestas a
concentraciones elevadas de Fgf8 durante más tiempo y realizan
un número mayor de ciclos celulares antes de su determinación;
en consecuencia adquieren una asignación de segmento más
caudal (t4).
b) Determinación del borde intersegmentario. El modelo propone que el intervalo entre somitas
sucesivos depende de la distancia recorrida por el frente de determinación durante un ciclo del reloj
de segmentación (Fig. SC 3-9-1 t1). Los resultados experimentales indican que el borde
intersegmentario se define en el frente de determinación; la región donde la concentración de
Wnt3a y Fgf8 es inferior al umbral necesario para que las células del mesodermo presomítico
mantengan su estado plástico.
En el experimento descrito en el punto anterior (desplazamiento en sentido cefálico del frente de

determinación) no sólo se modifica la identidad de segmento sino también la posición de los bordes
intersegmentarios y, en consecuencia, el tamaño de los somitas. Los somitas que se forman
cefálicamente a la microesfera son más pequeños que lo normal, a éstos les sigue un somita de
mayor tamaño (adyacente a la microesfera) y los restantes son normales. Este resultado parece ser
consecuencia de que la onda de expresión génica cruza el frente de determinación cefálicamente
respecto del lugar en el que lo hubiera cruzado en condiciones normales.
En un experimento opuesto, la inhibición de la acción del Fgf8 hace que el frente de determinación
se desplace en sentido caudal; en este caso se forman somitas más grandes que lo normal. La
interpretación de este resultado es similar: la onda de expresión génica cruza el frente de

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determinación caudalmente con respecto al lugar en el que lo hubiera cruzado en condiciones
normales. Estos resultados sugieren que en el frente de determinación se definen los límites
intersegmentarios y no la población celular que formará cada segmento.
c) Compartimentalización y establecimiento del eje cf-cd del somita. Aparte del hecho de que
la polaridad cf-cd global del mesodermo paraxil puede ser descrita en términos de la sucesión de
diferentes somitas (S1, S2 ... Sn), cada somita tiene impresa en sí mismo una polaridad cf-cd. Cada
somita posee un compartimento cefálico y uno caudal con diferentes propiedades de desarrollo y
tales diferencias son consecuencia de una expresión génica diferencial entre ambas regiones. Dicha
expresión génica diferencial se instala inmediatamente después de la definición del borde caudal
del segmento y antes de iniciarse la compactación y segregación del somita del resto del
mesodermo presomítico.
Este fenómeno involucra algunas proteínas que participan del reloj de segmentación y otras cuya
expresión se inicia recién después de cruzado el frente de determinación. Como ejemplo, el factor
de transcripción Mesp2 se expresa cefálicamente al frente de determinación en todas las células
que formarán un cierto segmento. Luego, su expresión queda restringida a la porción cefálica del
segmento. El Mesp2 actúa seleccionando una de dos cascadas divergentes de la vía de señalización
de Notch (activa una e inhibe otra). Ambas acciones producen, sinérgicamente, la inhibición de la
expresión de la proteína Delta. Como resultado, la expresión de Mesp2 se restringe a la región
cefálica y la de Delta a la región caudal de cada segmento. La expresión génica diferente en estas
dos mitades posee, más tarde, efectos sobre la diferenciación y posterior evolución e interacción
con tejidos vecinos. Como ejemplo, la diferente interacción con células de la cresta neural y los
axones en crecimiento contribuye a la organización segmentaria del sistema nervioso periférico.
Estas diferencias también son importantes a la hora de la resegmentación que involucra la
formación de las vértebras.
d) Diferenciación del somita. El somita diferenciado o maduro posee estructura de vesícula

epitelial con miocele y células mesenquimáticas en su interior (Fig. SC 3-9-3). Esta organización
epitelial es esencial para el establecimiento de subregiones con diferente potencia de desarrollo y a
la evolución ulterior de cada una de ellas. La organización epitelial permite, por ejemplo, que el
somita establezca Int c-c espacialmente ordenadas con tejidos vecinos.

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Fig. SC 3-9-2. Secuencia de eventos que ocurren durante la
somitogénesis. A. Representación esquemática de la sucesión
temporal y organización espacial de etapas de la somitogénesis.
Los números arábigos indican, por un lado, la sucesión temporal
de etapas en cada nivel del eje céfalo-caudal y, por otro, cómo
tales etapas quedan organizadas espacialmente a lo largo de
dicho eje. B. Representación esquemática de los cambios
histogenéticos que ocurren durante las etapas indicadas en la
figura A. Las espirales representan expresión génica cíclica.
Descripción en el texto.
Una vez superado el frente de determinación, las células que integraran un somita inician una
condensación gradual. Las células ubicadas dorsal y ventralmente, es decir, las células que
contactan con ectodermo y endodermo, comienzan a manifestar cambios en la adhesividad celular
y adquieren carácter epitelioide. Poco después aparece el surco intersegmentario y las células que
formarán un nuevo segmento se separan del resto del mesodermo presomítico. Producida esta
segregación, continúa la T m-e completándose la polarización celular y la definición de un miocele
(Fig. SC 3-9-3).

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Fig. SC 3-9-3. Secuencia de eventos que ocurren durante la
somitogénesis. A. Representación esquemática de la sucesión
temporal y organización espacial de etapas de la somitogénesis.
Los números arábigos indican, por un lado, la sucesión temporal
de etapas en cada nivel del eje céfalo-caudal y, por otro, cómo
tales etapas quedan organizadas espacialmente a lo largo de
dicho eje. B. Representación esquemática de los cambios
histogenéticos que ocurren durante las etapas indicadas en la
figura A. Las espirales representan expresión génica cíclica.
Se han identificado algunos genes involucrados en la T m-e. Algunos de ellos se expresan como
resultado de la activación de las vías de señalización de Notch y Wnt. El inicio de la T m-e
coincide con un cambio global del patrón de expresión génica que sufren las células al superar el
frente de determinación (SC La transformación del mesodermo presomítico en somita. CMD involucrados en la transición
mesenquimático-epitelial (T m-e)).
Bibliografía
Aulehla A, Herrmann BG. (2004). Segmentation in vertebrates: clock and gradient finally joined.
Genes Dev. 18(17):2060-7.
Dubrulle J, McGrew MJ, Pourquié O. (2001). FGF signaling controls somite boundary position and
regulates segmentation clock control of spatiotemporal Hox gene activation. Cell. 106(2):219-32.
Duester G. (2007). Retinoic acid regulation of the somitogenesis clock. Birth Defects Res C
Embryo Today. 81(2):84-92.
SC 3.10. CONCEPTOS DE MORFOGÉNESIS E HISTOGÉNESIS. LOS PRIMEROS PROCESOS HISTOGENÉTICOS. V. Flores
En términos simples, los conceptos de morfogénesis y de histogénesis aluden a procesos que

generan cambios de forma y procesos por medio de los cuales se generan los diversos tejidos,
respectivamente. Ambos conceptos son eminentemente morfológicos. El primero se refiere a la
descripción de los cambios de forma tal como lo haría un anatomista y el segundo se refiere a
cambios que corresponden al nivel de resolución de la microscopia. Obviamente, ambos procesos
poseen bases celulares y moleculares y, en sentido estricto, consisten en abstracciones pues los
procesos involucrados en la histogénesis habitualmente también participan en generar cambios de
forma. La forma es, per se, una abstracción del objeto que se describe y elementos que
corresponden a diversos niveles de organización (tejidos, células, organoides subcelulares,

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macromoléculas, etc.) admiten descripciones morfológicas.
Sobre todo durante desarrollo embrionario temprano puede advertirse que muchos fenómenos que
ocurren en el nivel de organización celular poseen un papel más morfogenético que histogenético o
un papel mixto y no siempre es posible distinguir entre estos dos efectos. La noción de papel
morfogenético alude a cambios que ocurren en las células de una población, en el nivel de
organización molecular o celular, pero que contribuyen a generar cambios de forma de toda la
población o estructura de modo tal que el cambio global admite una descripción microanatómica.
El concepto de histogénesis, en sentido estricto, alude a los cambios (celulares y tisulares) que
sufren los tejidos embrionarios y que conducen a la formación de los diversos tipos de células y
tejidos terminalmente diferenciados. Es un concepto eminentemente morfológico que incluye los
cambios estructurales y ultraestructurales involucrados en la diferenciación celular y tisular.
Durante la histogénesis, las células que integran los diferentes tejidos embrionarios van
adquiriendo las características típicas que permiten identificarlas por su estructura (p. ej., la
formación de tejido mesenquimático a partir del mesodermo, la formación de diversos tipos de
tejidos conectivos, o epiteliales, a partir del mesénquima, la formación de tejido muscular
esquelético a partir de mioblastos, etc.). Nótese que estos ejemplos no aluden a ningún órgano en
particular. Sin embargo, el término histogénesis también se utiliza, en otro nivel de organización,
para aludir a descripciones acerca de cómo diversos tejidos se integran en la constitución de
órganos definidos. Así, se habla de la histogénsis ovárica, renal, hepática, etc. En todos los casos se
refieren a procesos que conducen a la diferenciación terminal y a la organización espacial de
tejidos y órganos que les permiten cumplir sus funciones específicas.
Los cambios que sufren las células o los tejidos en las etapas tempranas del desarrollo no tienen la
consecuencia arriba mencionada en forma directa o inmediata. Durante el desarrollo embrionario
temprano, los cambios que sufren las diversas poblaciones celulares en general tienen el sentido de
un cambio de estado. En general se trata de procesos que llevan a cambios graduales y sucesivos de
diferenciación parcial que muchas veces llevan a la formación de estructuras u organizaciones
celulares transitorias que no se vinculan directamente a la diferenciación terminal sino al logro de
estructuraciones espaciales que garantizan la ocurrencia de las interacciones necesarias para que el
desarrollo prosiga con la direccionalidad que lo caracteriza. En este contexto se inscriben muchos
cambios que ocurren durante el período presomítico (la formación de la mórula, la de la blástula, la
constitución del trofoblasto (su polarización en un tejido de tipo epitelial, la formación de
poblaciones de capas germinativas epiteliales en el macizo celular interno que llevan a la
constitución del embrión bilaminar, etc.), o del período somítico (el plegamiento del embrión, la
transformación del mesodermo presomítico en somitas, las transiciones epitelio-mesenquimáticas y
mesenquimático-epiteliales en general, la formación de placodas, etc.) y aun fenómenos que
ocurren en etapas más avanzadas.
Así, en general, los cambios histológicos tempranos no tienen como función lograr las
características de la diferenciación terminal sino, principalmente, dos efectos de desarrollo: a)
asociar poblaciones celulares y concretar las interacciones celulares que permiten las
reprogramaciones de la información genética que conducen a la elección de vías de desarrrollo y,
luego de muchos estados de diferenciación parcial, llegar a la diferenciación terminal y b) lograr

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organizaciones espaciales transitorias de células y tejidos que, además de garantizar las
interacciones celulares mencionadas, constituyen bases para las estructuraciones de los siguientes
estados. Cada organización tisular transitoria observada durante el desarrollo y típica de un estado
dado es la base para las organizaciones transitorias características de los siguientes estados. Estas
sucesivas diferenciaciones parciales conducen a los diversos estados de diferenciación terminal
típicas de los diversos tejidos del adulto.
SC 3.11. LA DESLAMINACIÓN DEL MESODERMO LATERAL Y LA ESPECIFICACIÓN DE LAS HOJAS SOMÁTICAS Y

ESPLÁCNICAS DEL CELOMA. V. Flores, M. Rapacioli
En los vertebrados, el celoma se forma en la intimidad del mesodermo lateral. Éste es un tejido
epitelioide localizado lateralmente al mesodermo intermedio. Una vez constituido, el mesodermo
lateral se deslamina en dos hojas: una somática o parietal (HSML) y una visceral o esplácnica
(HVML). La deslaminación progresa desde el extremo cefálico al caudal pero no coincide con el
progreso de la metamerización del mesodermo paraxil. En embriones de pollo de 10 pares de
somitas, el límite caudal de la deslaminación llega hasta el frente de determinación del mesodermo
paraxil presomítico (SC 3.7. El origen, la programación temporal y la organización espacial de la segmentación del mesodermo paraxil;
SC Somitogénesis. Bases moleculares del frente de determinación y de la instalación y mantenimiento de gradientes en la placa de segmentación del
mesodermo paraxil); en el embrión de 20 pares de somitas, la deslaminación llega hasta el organizador
primario. En el embrión humano, el proceso coincide aproximadamente con estos datos.
En general se acepta que la deslaminación del mesodermo lateral es asimilable a procesos de

transición mesenquimático-epitelial (T m-e) (Fig. 1). La deslaminación coincide temporalmente
con la T m-e que sufren las células que contactan con las superficies basales del ectodermo y
endodermo (SC 0.19. Transiciones reversibles mesenquimático-epitelial y epitelio-mesenquimática. CMD involucrados en su regulación). La
región de estas células que contacta con las membranas basales del ectodermo y endodermo
adquiere una polarización de tipo basal y, en consecuencia, las regiones opuestas adquieren
características del dominio apical de las células polarizadas. Durante este proceso, entre superficies
apicales de células enfrentadas se van generando espacios que confluyen hasta que se forma una
cavidad única que separa a todas las células dorsales (en contacto con el ectodermo) de todas las
ventrales (en contacto con el endodermo). Las dos láminas “epitelizadas” así formadas se despegan
una de otra y el espacio generado entre ellas, el futuro celoma, se expande. La figura 3-10-1 muestra la
secuencia de los hechos descritos.

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Fig. SC 3-10-1. Secuencia de estados histogenéticos durante la
formación del celoma embrionario. A-C. Ilustra las fases que
transcurren desde el momento en que (A) termina la gastrulación
y el mesodermo es una lámina epiteliode continua, (B) la fase en
que se empiezan a distinguir estructuralmente las regiones
paraxil, intermedia y lateral y el mesodermo lateral inicia la
deslaminación y formación del celoma y (C) el momento en que
las tres regiones se hallan diferenciadas y el mesodermo lateral
se ha deslaminado completamente y formado el celoma
embrionario. D. Detalle del inicio de la transición
mesenquimático-epitelial que lleva a la formación de una
cavidad apical que anuncia la formación del celoma. En la
región marcada con asterisco, las células se hallan en fase
mesenquimática; en la región ubicada entre las flechas verticales
se observa la transformación epitelial y formación de una
pequeña cavidad luminal. En la zona epitelizada, las células,
inicialmente mesenquimáticas, se compactan, comparten mayor
superficie de contacto debido al aumento en la fuerza de
adhesión cel-cel, se orientan con su eje mayor paralelo al eje
dorsoventral, comienza a definirse una membrana apical y las
células comienzan a segregarse en dos poblaciones epiteliales
con una luz entre ambas. E. Este proceso no se produce
simultáneamente a lo largo del eje medio-lateral sino que
primero se generan pequeñas cavidades (flechas) que luego van
confluyendo. Fotografías reproducidas con autorización de Dra.
M. Rapacioli.
Diversos experimentos indican que la deslaminación, la determinación de las hojas somática y

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visceral y su mantenimiento requieren interacciones con tejidos vecinos. Estas interacciones
posibilitan la expresión diferencial de moléculas típicas de cada una de las dos hojas.
Los componentes epiteliales y mesodérmicos de la somatopleura y esplacnopleura pueden ser

disociados y luego cultivados en forma aislada o reagregados. También se han realizado
disociaciones y recombinaciones recíprocas. Bajo dichas circunstancias se puede analizar si cambia
la expresión génica típica de cada una de ellas. Experimentos de este tipo indican que la
determinación de las hojas somática y visceral del mesodermo lateral, como tales, se produce
luego de su deslaminación y que esto depende de su asociación con ectodermo y endodermo
respectivamente (SC 3.12 Epitelización y deslaminación del mesodermo lateral. Cambios en el patrón de expresión de proteínas asociados a
la especificación y determinación de las hojas somática y visceral del mesodermo lateral). Existe un período durante el cual la
especificación establecida en estas hojas es lábil, vale decir, pasible de ser modificada. Si durante
dicho período se disocian los componentes mesodérmicos de los epiteliales con los que interactúan,
el mesodermo pierde las características especificadas. Por otro lado, si durante este período se
asocia la HVML con el ectodermo somatopleural, el mesodermo puede ser reespecificado en
sentido somático. Con la determinación, el patrón de expresión génica típica de cada una de las
hojas se hace irreversible. Estos resultados ilustran la importancia que poseen las interacciones
entre poblaciones celulares en los proceses de especificación y determinación que ocurren durante
el desarrollo embrionario (SC 3.6. La celomización. Somatopleura y esplacnopleura. Significado biológico).
Bibliografía
Mahlapuu M, Ormestad M, Enerbäck S, Carlsson P. (2001). The forkhead transcription factor
Foxf1 is required for differentiation of extraembryonic and lateral plate mesoderm. Development.
128:155-66.
Funayama N, Sato Y, Matsumoto K, Ogura T, Takahashi Y. (1999). Coelom formation: binary
decision of the lateral plate mesoderm is controlled by the ectoderm. Development. 126: 4129-38.
SC 3.12. EPITELIZACIÓN Y DESLAMINACIÓN DEL MESODERMO LATERAL. CAMBIOS EN EL PATRÓN DE EXPRESIÓN DE

PROTEÍNAS ASOCIADOS A LA ESPECIFICAIÓN Y DETERMINACIÓN DE LAS HOJAS SOMÁTICA Y VISCERAL DEL MESODERMO
LATERAL. V. Flores, M. Rapacioli
La deslaminación del mesodermo lateral, la especificación de las hojas somática (HSML) y

visceral (HVML) y su mantenimiento requieren interacciones con tejidos vecinos. Estas
interacciones promueven la expresión diferencial de proteínas en cada una de las dos hojas. Dicho
fenómeno ha sido asimilado a un proceso de determinación. Los componentes epiteliales y
mesodérmicos de la somatopleura y esplacnopleura pueden ser disociados y, luego, cultivados en
forma aislada o reagregados. También se han realizado disociaciones y recombinaciones
recíprocas. Bajo dichas circunstancias se pueden analizar cambios moleculares y celulares
dependientes de interacciones.
- Si se disocia la esplacnopleura de embriones de 23 pares de somitas, la HVML cultivada en forma

aislada deja de expresar moléculas típicas de la HV. Si se cultiva la esplacnopleura completa, la
HVML mantiene su patrón de expresión génica. Este experimento indica que el endodermo
participa del mantenimiento de la especificación de la HVML.

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- Si se disocian los componentes de la esplacnopleura y la HVML vecina a los somitas más
caudales (embrión de 16 a 22 pares de somitas) se recombina con ectodermo somatopleural
(embrión de 20 pares de somitas) se obtiene el siguiente resultado: se produce una disminución de
la expresión de proteínas típicas de HVML, como el factor de transcripción Foxf1, y se estimula
la expresión de proteínas típicas de la HSML como las homeoproteínas Prx1 y Irx3).
- El mismo experimento realizado con HVML de embriones de 23 pares de somitas o más viejos ya
no produce estas modificaciones; la HVML continúa con su patrón típico de expresión.
Estos experimentos permiten concluir: a) que la región de la HVML, correspondiente al nivel de

los somitas caudales de embriones de 22 pares de somitas o menos, ya está especificada como tal
pero en forma lábil; b) que puede ser reespecificada como HSML por la acción de señales
generadas por el ectodermo somatopleural y c) que la HVML se determina como tal en el estado de
23 pares de somitas, si se acepta la expresión de estas moléculas como indicio de determinación.
- Si en experimentos similares al anterior se combina la HVML con ectodermo de la región dorsal

(no somatopleural), la HVML no modifica su patón de expresión proteica. El resultado indica que
el ectodermo somatopleural (lateral) es el tejido que posee la capacidad de redireccionar la HVML.
- La asociación de la esplacnopleura completa (sin disociar sus componentes) con el ectodermo

somatopleural no produce un cambio en el patrón de expresión génica en la HVML, vale decir, la
HVML no es reespecificada. Este experimento permite concluir que, en presencia de señales
provenientes del endodermo esplacnopleural, el ectodermo somatopleural no tiene capacidad de
redireccionar o reespecificar la expresión génica de la HVML.
Algunos experimentos similares se han realizado con los componentes de la somatopleura.
- El cultivo en forma aislada de la HSML de embriones de menos de 23 pares de somitas da lugar a

la desaparición del patrón de expresión de proteínas típico de esta hoja. El reagregado del
ectodermo somatopleural a la HSML de estos tejidos revierte tal hecho. Estos resultados indican
que el ectodermo somatopleural participa del mantenimiento de la especificación de la HSML.
- Si el experimento anterior se realiza con embriones de más de 23 pares de somitas, la HSML no

pierde la expresión de sus proteínas típicas. Este experimento parece indicar que la HSML se
determina en este momento.
- Si el cultivo de la HSML de embriones de menos de 23 pares de somitas se realiza en presencia

de células productoras de BMP4 y BMP7, la HSML mantiene su patrón de expresión proteica.
Esto sugiere que el mantenimiento de la especificación de HSML por parte del ectodermo
somatopleural podría estar mediada por moléculas señal del tipo BMP.
- Por el contrario, el cultivo de la HVML de embriones de menos de 23 pares de somitas en

presencia de células productoras de BMP4 y BMP7 no produce una reespecificación de la

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expresión de proteínas. Este experimento sugiere que la reespecificación de la HVML por parte
del ectodermo somatopleural no está mediada por señales del tipo BMP.
Los embriones de ratón que poseen mutado el gen que codifica el factor de transcripción Foxf1
(HFH8) presentan alteraciones en la deslaminación del mesodermo lateral. En el ratón, esta
molécula se expresa primero en las dos hojas del mesodermo lateral y luego su expresión se
restringe a la HVML. Se ha propuesto que en las etapas tempranas esta molécula participaría en la
transición mesenquimático-epitelial. En el ratón, todas las células del mesodermo lateral expresan
la proteína Irx3 que es considerada típica del HSML. Esto sugiere que la proteína Foxf1 está
involucrada en la inhibición de la expresión de Irx3 en la HVML.
Bibliografía
Mahlapuu M, Ormestad M, Enerbäck S, Carlsson P. (2001). The forkhead transcription factor
Foxf1 is required for differentiation of extraembryonic and lateral plate mesoderm. Development.
128:155-66.z
Funayama N, Sato Y, Matsumoto K, Ogura T, Yoshiko Takahashi Y. (1999). Coelom formation:
binary decision of the lateral plate mesoderm is controlled by the ectoderm. Development. 126:
4129-38.
SC 4.1. El origen múltiple y la pluripotencialidad del mesénquima cefálico. El mesodermo paraxil preótico y la cresta neural craneal. V. Flores,
M. Rapacioli
SC 4.2. ¿Cómo se generan y cómo desaparecen las curvaturas del embrión? V. Flores
SC 4.3. La subregionalización y la potencia evolutiva múltiple de las regiones del somita. V. Flores, M. Rapacioli
SC 4.1. El origen múltiple y la pluripotencialidad del mesénquima cefálico. El mesodermo paraxil preótico y la cresta neural craneal. V.
Flores, M. Rapacioli
-El mesénquima cefálico. Se denomina mesénquima cefálico a aquel que ocupa la región cefálica
del embrión. Se halla rodeando al encéfalo, y distribuido regularmente entre éste y el ectodermo
epidérmico. En el ectodermo epidérmico de dicha región se localizan varias placodas que forman
neuroepitelios receptores u otras estructuras asociadas a los órganos de los sentidos, además de
otros varios tipos celulares. El mesénquima cefálico posee origen múltiple. Sus células provienen
de: a) las cresta neural craneal, principalmente la esqueletogénica facial, b) el mesodermo paraxil
cefálico (craneal o preótico), c) el mesénquima axil precordal, d) algunas placodas y e) la cresta
neural anterior o ANR (Anterior Neural Ridge) o zona organizadora del presencéfalo. La población
celular mayoritaria corresponde al ectomesénquima originado en la cresta neural esqueletogénica
facial (SC El patterning de la región craneofacial II. Factores de transcripción y factores de crecimiento intervinientes; SC El patterning de la
cresta neural craneal. Regiones Hox(+) y Hox(-). Su relevancia filogenética y sus papeles de desarrollo).
--El mesodermo paraxil cefálico. Es la subpoblación del mesodermo paraxil que ocupa la región

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preótica del embrión, con capacidad miogénica y encargada de formar músculos de la cara y cuello
(cérvico-céfalo-óculo giria, auriculares, mímica, etc.). Clásicamente se considera que esta región
forma pequeños bloques mesenquimáticos (somitómeros preóticos) cuyas células rápidamente se
desagregan y migran. Sin embargo, basándose en estudios más recientes, algunos autores
consideran que en esta región no existen indicios morfológicos de organización segmentaria. De
todos modos, la zona exhibe una organización espacial definida ya que distintas subregiones de él
poseen derivados musculares típicos (SC La organización segmentaria de la región cefálica: encéfalo, cresta neural y mesodermo
paraxil craneales e intestino faríngeo). Estas células migran ventralmente acompañando a las células de la cresta
neural craneal y aportan los mioblastos que originan músculos de cara y cuello, así como también
células endoteliales. En pollo y ratón existen estudios que indican que el mesodermo paraxil
cefálico origina también algunas estructuras óseas del neurocráneo.
-- La cresta neural craneal. La cresta neural craneal es una población de células progenitoras
pluripotentes que origina una amplia gama de tipos celulares. Éstos pueden agruparse en tres
categorías: a) ectomesenquimáticos, b) neurales y c) melanocíticos.
a) Los derivados mesenquimáticos originan los tejidos conectivos, cartílagos y huesos del cráneo y
cara y dentina.
b) Los derivados neurales incluyen neuronas sensoriales y células gliales del sistema nervioso
periférico de la vida de relación y del sistema nervioso autónomo.
c) Los derivados de la línea melanocitogénica originan células pigmentarias de la dermis de la

cabeza y del iris (Cuadro SC 4-1-1: Principales tipos celulares y tejidos derivados de la cresta
neural craneal).
Se ha postulado que la aparición, a lo largo de la evolución, del linaje ectomesenquimático

constituyó una importante contribución al proceso de cefalización ya que origina los componentes
tisulares que integran el aparato de la contención neurosensorial (SC La pluripotencialidad y la organización
regional y segmentaria de la región cefálica de la cresta neural).
--El mesodermo axil precordal. Las células del mesodermo axil precordal inicialmente se ubican
alrededor del extremo anterior de la notocorda en la región donde se formarán la adenohipófisis y
la neurohipófisis. Desde dicha posición muchas células se disgregan y originan parte del
mesénquima regional subyacente en el ectodermo del techo del estomodeo. Dicha región también
es poblada por algunas células que se desprenden del ectodermo (de la zona ANR o cresta neural
anterior) durante el cierre del neuroporo anterior. En esta zona también se han identificado células
mesenquimáticas que proceden de la placoda olfatoria y células migrantes de naturaleza neural
desprendidas del órgano vomeronasal.
Las células de la cresta neural y del mesodermo paraxil craneales se hallan espacialmente

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organizadas, a lo largo de los ejes céfalo-caudal y dorso-ventral, y durante su migración mantienen
posiciones típicas. La figura SC 4-1-1 muestra las principales vías migratorias que ambas poblaciones
celulares siguen durante su migración a los lugares que ocupan en el mesénquima cefálico.
Fig. SC 4-1-1. Ilustra la organización céfalo-caudal de las

regiones cefálica y branquial del embrión. A lo largo del eje
céfalo-caudal existen diferentes vías de migración en sentido
dorso-ventral (flechas) para poblaciones de la cresta neural
craneal (A) y el mesodermo paraxil cefálico (B) que ocupan las
regiones craneal y branquial del embrión. Estos movimientos
celulares organizados posibilitan que la organización
segmentaria de las estructuras dorsales (tubo neural, cresta
neural craneal y mesodermo paraxil cefálico) se transfiera a
regiones laterales y ventrales del embrión. Los números romanos
indican la denominación de la región (somitómero) sin aludir a
un concepto estricto de metamerización.
La figura SC 4-1-2 B y C muestra que las células del mesodermo paraxil migran ventralmente con
respecto al ectomesénquima proveniente de la cresta neural y que las células de la cresta neural se
distribuyen más superficialmente, vale decir, entre el mesodermo paraxil y el ectodermo. Estas dos
poblaciones celulares exhiben una migración extensa, en sentido ventral, formando arcos faríngeos
y prominencias faciales. La subpoblación neural de células de cresta neural se queda en una
posición más dorsal, adyacente al tubo neural, donde forman los ganglios sensoriales de los nervios
craneales.
Las células de la cresta neural craneal se segregan del epitelio ectodérmico, específicamente, de la
zona de transición entre el ectodermo neural y el ectodermo del área preplacodal (SC La instalación y el
refinamiento de la organización espacial de competencias de desarrollo en el área preplacodal; SC La transformación del área preplacodal (área
competente de formación de placodas) en línea wolffiana (área de placodas) del sistema sensorial cefálico). Estas células sufren una T e-
m y migran desde los pliegues neurales al mesénquima antes del cierre definitivo del tubo neural.
Estas células disponen de varias vías o patrones de migración a través de las cuales llegan a
diferentes regiones del embrión, donde contribuyen a la formación de diversas estructuras. Las
células de la cresta neural craneal que derivan del diencéfalo, mesencéfalo y rombencéfalo, difieren
de la cresta neural del tronco en que tienen el potencial de diferenciarse en cartílago, hueso y tejido
conectivo (véase Cuadro SC 4-1-1 y SC La potencia de desarrollo de la cresta neural craneal).

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Fig. SC 4-1-2. Esquemas que ilustran la organización de los
tejidos cefálicos mesenquimáticos y epiteliales. A. Vista dorsal de
embrión de 4 somitas. Se ha eliminado el ectodermo general y el
tubo neural, dejando al descubierto el mesodermo paraxil (rosa).
Los corchetes indican los límites de supuestos somitómeros. B.
Vista dorsal de la mitad izquierda de embrión de 10 somitas. El
tubo neural se halla en su lugar (visible a la izquierda). El borde
de avance de la cresta neural (gris) cubre parcialmente el
mesodermo paraxil (rosa). C. Corte transversal, al nivel del
posencéfalo, de un embrión de 10 somitas. Muestra las
posiciones de las células de la cresta neural y del mesodermo
paraxil y sus posiciones relativas respecto del tubo neural, el
ectodermo epidérmico y el endodermo faríngeo.
Bibliografía Chai Y, Maxson RE Jr. (2006). Recent advances in craniofacial morphogenesis. Dev
Dyn 235(9):2353-75.
Creuzet S, Couly G, Le Douarin NM. (2005). Patterning the neural crest derivatives during
development of the vertebrate head: insights from avian studies. J Anat 207(5):447-59.
Helms JA, Cordero D, Tapadia MD. (2005). New insights into craniofacial morphogenesis.
Development 132(5):851-61.

Página 169 de 403
Noden DM, Trainor PA. (2005). Relations and interactions between cranial mesoderm and neural
crest populations. J Anat 207(5):575-601.
SC 4.2. ¿Cómo se generan y cómo desaparecen las curvaturas del embrión? V. Flores
Desde el fin de la 3ª SD (momento en que el embrión es plano) hasta el final de la 5ª SD, el

embrión sufre un crecimiento diferencial que lo convierte en cilíndrico y con una curvatura de
convexidad dorsal. Durante un tiempo, la curvatura dorsal se hace más pronunciada, luego se
estabiliza y, finalmente, ya en etapa fetal, el esqueleto axil se rectifica gradualmente y la
convexidad dorsal va desapareciendo.
La aparición de la convexidad dorsal embrionaria resulta del hecho de que los elementos que
ocupan la superficie dorsal del embrión crecen en longitud (eje céfalo-caudal) y transversalmente
(ejes medio-laterales) bastante más que los que ocupan la superficie ventral. Nótese que las
superficies laterales y ventral del embrión poseen pocas estructuras o tejidos en desarrollo y,
proporcionalmente, ocupan poco volumen en relación con los que se ubican en la región dorsal.
Basta analizar un corte transversal del embrión para notar que prácticamente todos los elementos,
con excepción de algunas partes del tubo digestivo se encuentran en la pared dorsal (tubo neural,
notocorda, mesodermo paraxil) o pegados a ella (cresta urogenital y la mayor parte del tubo
digestivo). Sólo dos elementos, corazón e hígado, se ubican en la zona más ventral (Fig. SC 4-2-1).
Fig. SC 4-2-1. Secuencia de cortes transversales de embriones de

edad creciente. Ilustra el crecimiento relativo de la región dorsal
respecto de la ventral. Todos los esquemas están representados
en la misma escala.
El efecto del crecimiento diferencial en longitud (a lo largo del eje céfalo-caudal [cf-cd]) se nota
aún más cuando se compara la disposición en el espacio de los dos elementos mediales dorsales: el
tubo neural y la notocorda. La figura SC 4.2-2 muestra la disposición de ambas estructuras, proyectadas
sobre el plano sagital, en embriones de diferentes edades (desde la 3ª SD al final de la 5ª SD) (Figura
SC 4.2-2). Puede notarse que, durante el período considerado, el tubo neural crece en longitud
visiblemente más que la notocorda. Debido a ello, al principio, prácticamente poseen la misma

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longitud en tanto que, al final, el trazado del contorno de la superficie dorsal del tubo neural posee
una longitud visiblemente mayor que la longitud de la notocorda. Ésta es la razón por la que al
final de la 5ª SD el extremo cefálico del tubo neural, la parte de éste que excede cefálicamente a la
notocorda, se encuentra muy incurvada en la región cefálica del embrión. El mismo fenómeno
puede observarse comparando la longitud de la superficie ventral y la de la superficie dorsal en los
esquemas de la figura SC 4-2-2.
Fig. SC 4-2-2. Esquema de embriones de A. 3ª SD, B. mediados

de 4ª SD, C. fines de 4ª SD y D. fines de 5ª SD. Las regiones
dorsal y ventral a la notocorda están pintadas de diferente color.
Las líneas negra, roja y amarilla representan el eje cf-cd del
SNC, la notocorda y el tubo digestivo respectivamente. Nótese
que crecen diferentemente en función del tiempo. Todos los
esquemas están representados en la misma escala.
Nótese que la situación descrita para el embrión como totalidad se cumple también para el tubo
neural en particular: el crecimiento en longitud de la superficie dorsal del tubo neural (placa del
techo o placa alar) es mayor que el de la región ventral (placa del piso o placas basales). Estas
diferencias, en el crecimiento en longitud, entre placas alares y basales es sobre todo marcada en
las estructuras posencefálicas y mesoencefálicas. De ahí, la marcada curvatura cervical (entre
médula y mielencéfalo) y sobre todo la marcada curvatura cefálica y mesencefálica, debido a la
ausencia de placa basal en el proencéfalo.
Además de todos estos hechos, la mayor parte de las poblaciones celulares que formarán las
porciones laterales y ventrales de la paredes corporales provienen de los somitas y, hasta la 5ª SD,
ellas se encuentran en posición epiaxial (dorsal a la notocorda). Desde el final de la 5ª SD en
adelante, las células correspondientes a todos los niveles segmentarios corporales empiezan a
migrar masivamente en dirección ventral. Las células o grupos celulares que abandonan posiciones
epiaxiales y pasan a ocupar posiciones hipoaxiales contribuyen con su desplazamiento a generar un
crecimiento diferencial con predominio en la región ventral a expensas del crecimiento en la región
dorsal. La figura SC 4-2-3 ilustra esquemáticamente este hecho.

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Fig. SC 4-2-3. Representación esquemática que ilustra cómo la
proliferación y la migración celular diferenciales tienen papel
morfogenético. A. Ilustra cómo crece armónicamente (en forma
recta) una estructura en la que las mitades derecha e izquierda
proliferan similarmente. B. Entre A y B se ha producido una
mayor proliferación en la región derecha. Se genera una
curvatura de convexidad derecha. C. Entre B y C se ha
producido un desplazamiento neto de elementos (migración
dirigida) desde el lado derecho hacia el izquierdo. Este
desplazamiento compensa el crecimiento en longitud de ambas
mitades y el sistema se rectifica.
En la figura SC 4-2.3 A, las líneas a y b se encuentran apareadas e, inicialmente, poseen similar cantidad
unidades (segmentos que las componen); en B, el número de segmentos de la línea de la derecha
aumentó al doble en tanto que la de la izquierda aumentó 1,5 veces. Este hecho produce una
curvatura en la estructura. En la figura SC 4-2-3 C un séptimo de los segmentos (2 de 14) fueron
transferidos de la línea derecha a la línea izquierda. Este hecho tiene como resultado la
desaparición de la curvatura característica de la figura SC 4-2.3 B. Un fenómeno, conceptualmente
similar, pero más complejo debido a la naturaleza 3D del embrión y a la geometría bastante más
complicada de sus tejidos y elementos constituyentes explica los cambios que conducen al embrión
a incurvarse primero y a enderezarse después.

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Un fenómeno en todo similar al ejemplificado fue descrito como modelo para explicar la
generación de la curvatura cefálica o mesencefálica durante el desarrollo del mesencéfalo del
embrión de pollo.
Bibliografía
Rapacioli M, Duarte S, Rodríguez Celín A, Fiore L, Teruel L, Scicolone G, Sánchez V, Flores V.
(2012). Optic tectum morphogenesis: a step-by-step model based on the temporal-spatial
organization of the cell proliferation. Significance of deterministic and stochastic components
subsumed in the spatial organization. Dev Dyn 241(6):1043-61.
SC 4.3. La subregionalización y la potencia evolutiva múltiple de las regiones del somita. V. Flores, M. Rapacioli
Finalizada la somitogénesis, las células de las diferentes regiones del somita exhiben diferentes
CCD dependiendo de las vías de señalización a las que han estado sometidas durante el proceso.
Los somitas reciben varias influencias espacialmente organizadas como consecuencia de que se
hallan rodeados de varias poblaciones celulares que emiten diferentes señales con efectos de
desarrollo.
Las células del borde dorso-medial del dermomiotomo reciben señales de la notocorda y placa
del piso (proteína señal Shh) y de la región dorsal del tubo neural y ectodermo (proteína señal
Wnt) y evolucionan en sentido de miotomo epiaxil. Si bien se considera que estas señales
constituyen estímulos determinantes, existen datos que indican que éstos podrían ser estímulos
permisivos que promueven la proliferación y diferenciación del miotomo porque la expresión de
proteínas específicas del músculo se inicia ya en el mesodermo presomítico. Algunos postulan que
la diferenciación en sentido muscular no se inicia en el mesodermo presomítico debido a que la
expresión de proteínas musculares es inhibida por la proteína señal BMP proveniente de tejidos
laterales. La existencia de la proteína noggina en la región medial inhibe a BMP y ello permite la
expresión de proteínas específicas de célula muscular esquelética; este proceso sería amplificado
por las señales Shh y Wnt.
Las células del borde ventro-lateral del dermomiotomo reciben señales del ectodermo (Wnt6) y
del mesodermo lateral (Fgf5) y evolucionan en sentido de miotomo hipoaxil.
En una siguiente etapa (Fig. SC 4-3-1 A) las células del borde dorso-medial se dividen con su
huso mitótico orientado perpendicularmente a la lámina basal. Las células hijas que quedan
ubicadas en la región apical del miocele son posmitóticas y se localizan bajo el dermomiotomo.
Estas células se alargan en sentido céfalo-caudal y comienzan a expresar proteínas típicas del
músculo esquelético. Se consideran miotubos primarios. Luego ocurre lo mismo con las células del
borde caudal del dermomiotomo, luego con las células del borde cefálico y finalmente con las
del borde ventro-lateral.
Las células originadas en el borde dorso-medial originan miotomo epiaxil, las originadas en el
borde ventro-lateral originan miotomo hipoaxil y las originadas en los bordes cefálico y caudal
originan miotomo de ambos tipos (Fig. SC 4-3-1 B). Las células de los bordes dorso-medial y ventro-

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lateral retienen capacidad proliferativa y posteriormente originan células proliferantes del
miotomo.
Fig. SC 4-3-1. Modelo de formación del miotomo y su

segregación en varios tipos de miotubos. A. Ilustra la ubicación
de las cuatro poblaciones celulares precursoras de miotubos -en
cada uno de los cuatro bordes del dermomiotomo- y el cambio en
la forma y orientación espacial de las células que lleva a la
formación de los miotubos primarios. B. Ilustra el origen y la
distribución de miotomos primarios (subyacente en el
dermomiotomo) y el origen de los miotubos precursores del
epímero e hipómero. En colores se ilustra la distribución
espacial de las células que se originaron en el borde dorso-
medial (rosa), en los bordes caudal y cefálico (verde) y en el
borde ventro-lateral (celeste). Modificado de Gros y col., 2004.
Clásicamente se ha considerado que las células de la región central del dermomiotomo constituyen
el dermatomo. Estas células se dividen asimétricamente: a) las células que quedan en la región
basal se diferencian en células de la dermis en respuesta a estímulos provenientes del ectodermo y
de la región dorsal del tubo neural y b) las células que quedan en la región apical forman células
proliferativas del miotomo y, según algunos investigadores, células del tejido conectivo del
músculo y células satélite. Así, la región central del dermomiotomo no corresponde estrictamente a
un dermatomo. Las células de la dermis se forman por deslaminación de las células superficiales de
dicha región.
Las células del miotomo (ubicadas bajo el dermomiotomo) son posmitóticas y células satélite. Los
miotubos primarios se extienden a lo largo del eje céfalo-caudal de la región central del miotomo;
en los extremos cefálico y caudal del miotomo existen poblaciones de células proliferantes. Los
miotubos secretan la proteína señal Fgf8 y las células proliferantes expresan su receptor Frek. En
respuesta a Fgf8, las células proliferantes envían señales que promueven la expresión del factor de

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transcripción Scleraxis en las células del esclerotomo adyacente. De este modo se determina, a
partir de las regiones cefálica y caudal de esclerotomo, el sindetomo (Fig. SC 4-3-2 A-C). Debido a este
modo de determinación, el sindetomo queda ubicado entre bloques de miotomo y entre bloques de
esclerotomo sucesivos; la ubicación apropiada para generar los fibroblastos que forman los
tendones del raquis que unen los músculos a los huesos del raquis. No se sabe si el sindetomo
también origina los fibroblastos que forman los ligamentos del raquis.
En la región medial del esclerotomo, cerca de la superficie del tubo neural, se determina el
meningotomo (Fig. SC 4-3-2 A-C). Esta región origina los fibroblastos que forman el tejido conectivo de
las meninges y las células de los vasos que forman el plexo vascular perineural y que
posteriormente invaden el tubo neural. La denominación enfatiza la capacidad de formar meninges
ya que se sabe que todas las células del somita poseen la potencia para formar células vasculares
(endoteliales o periendoteliales).
Las células de la región dorsal del tubo neural, mediante la expresión de las proteínas señal Bmp4
y Wnts, promueven la expresión del receptor VEGFR-2 en las células del esclerotomo. La
expresión de este receptor sería promovida posteriormente por la expresión de VEFG-A por parte
del tubo neural y este proceso llevaría a la formación del plexo vascular. Las células del
esclerotomo forman células endoteliales, pericitos y células musculares lisas de estos vasos. No se
sabe si las células del esclerotomo que acompañan a estos vasos se determinan en fibroblastos de
meninges ya en el esclerotomo o luego de su migración.
Las células de la región ventral del esclerotomo proliferan, migran y rodean a la notocorda (Fig. SC
4-3-2). Este comportamiento depende de señales provenientes de la notocorda (Shh, Noggina y
FGF8). Estas señales promueven la expresión de los factores de transcripción Pax1, Pax9, Twist
y Mfh1 en las células del esclerotomo y promueven la proliferación celular. Las células de la
región caudal del esclerotomo proliferan más y se agrupan más densamente que las de la región
cefálica.
Las células que del somitocele reciben el nombre de artrotomo (Fig. SC 4-3-2 B); se integran a la
mitad caudal del esclerotomo, migran ventralmente, caudalmente a la fisura intevertebral (de von
Ebner) y originan las articulaciones intervertebrales, los discos intervertebrales. Nótese que de este
modo la región ventral del esclerotomo de un somita queda dividida en dos por el artrotomo. Así,
cada vértebra se forma por la asociación del esclerotomo originado en 2 pares de somitas (véase en
Capítulo 14). Según algunos investigadores, el artrotomo también origina la porción proximal de
las costillas. Las células que forman el artrotomo expresan el receptor tipo II del TGF-beta.
Las células de la región central del esclerotomo constituyen el neurótomo (Fig. SC 4-3-2 B-C). Estas
células rodean la región ventro-lateral del tubo neural. Las células de la región caudal del
esclerotomo que invaden esta región forman tejido esquelético (porción ventral del arco vertebral,
apófisis transversa y porción proximal de las costillas). Estas células (de la región caudal) se hallan
más densamente agrupadas que las de la región cefálica debido a que poseen una mayor tasa
proliferativa y expresan diferentes moléculas de adhesión. La región caudal del esclerotomo
expresan las proteínas efrinas B1 y B4 que impiden la migración de células de las crestas neurales
y axones motores que expresan EphB2 y B3. Por el contrario, las células de la región cefálica, que

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forman el neurotomo, permiten el ingreso de células de la cresta neural y axones en crecimiento y
reciben de ellos señales para su sobrevida y proliferación. En presencia de estos componentes las
células de la región cefálica forman elementos del perineuro y endoneuro de los nervios y ganglios
espinales.
La región lateral del esclerotomo (Fig. SC 4-3-2) recibe señales del miotomo (PDGF-A y FGF) y
mesodermos intermedio y lateral (BMP4 y VEGF). Un conjunto de estas células forma el resto de
las costillas; otro conjunto de células expresa VEGF-R2 y forma células endoteliales.
Las células de la región dorso-medial del esclerotomo (Fig. SC 4-3-2) migran dorsalmente al tubo
neural y forman la región dorsal del arco vertebral y la apófisis espinosa. Este proceso está
regulado por BMP4, que se expresa en la región dorsal del tubo neural y en el ectodermo
superficial.

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Fig. SC 4-3-2. A, B y C. Esquemas de cortes transversales que
ilustran grados crecientes de diferenciación del somita. Las
líneas de puntos indican los planos de corte de los esquemas que
se representan en A’, B’ y C’. A y A’. Estado de somita epitelial
en estado de diferenciacón temprana e inicio de la disgregación.
B y B’. Somita compartimentalizado en estado de
resegmentación. C y C’. Somita en resegmentación y
diferenciación avanzada. Los componentes del somita rodean a

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la notocorda, al tubo neural e inician los desplazamientos que
los conducen a sus posiciones definitivas. Modificado de Christ y
cols., 2004.
Bibliografía Ben-Yair R, Kalcheim C. (2005). Lineage analysis of the avian dermomyotome sheet
reveals the existence of single cells with both dermal and muscle progenitor fates. Development
132(4):689-701.
Christ B, Huang R, Scaal M. (2004). Formation and differentiation of the avian sclerotome. Anat
Embryol (Berl) 208(5):333-50.
Christ B, Huang R, Scaal M. (2007). Amniote somite derivatives. Dev Dyn 236(9):2382-96.
Gros J, Scaal M, Marcelle C. (2004). A two-step mechanism for myotome formation in chick. Dev
Cell 6(6):875-82.
Hollway G, Currie P. (2005). Vertebrate myotome development. Birth Defects Res C Embryo
Today 75(3):172-9.
SC 5.1. El origen de las células que forman la placa cardiogénica. V. Flores
SC 5.2. La determinación de la placa o campo cardiogénico. Comportamientos celulares y moleculares involucrados. V. Flores
SC 5.3. La determinación progresiva de las células cardiogénicas: la placa cardiogénica, los campos cardiogénicos primario y secundario y otras
estirpes celulares. V. Flores
SC 5.4. El origen múltiple de las poblaciones celulares que intervienen en la cardiogénesis. V. Flores
SC 5.5. El área cefálica del campo cardiogénico secundario y sus derivados anatómicos e histológicos. V. Flores
SC 5.6. La influencia de la asimetría derecha-izquierda en la transformación del CTP recto en asa cardíaca. Comportamientos moleculares
involucrados. F. Angelotti, A. García Roca
SC 5.7. Las células de la cresta neural y de la población celular proepicárdica (pcPE) en el desarrollo del corazón. Su contribución al desarrollo de
la vasculatura coronaria. F. Angelotti, A. García Roca
SC 5.8. Un modelo integrado de eventos celulares y moleculares involucrados en la cardiogénesis. V. Flores
SC 5.1. El origen de las células que forman la placa cardiogénica. V. Flores
Las células que forman el corazón han sido detectadas y seguidas desde la gastrulación en adelante.
Inicialmente se hallan en el epiblasto, durante la gastrulación migran hacia la línea media y se
invaginan a través del surco primitivo. Se postula que la posición de las células, a lo largo del eje
céfalo-caudal, cuado se invaginan en el surco primitivo se relaciona con su futura ubicación en la
placa cardiogénica y con la región del corazón que originarán.
El modelo presentado en la figura SC 5-1-1 A y B ilustran dicha relación. En A se observa que las
células que se invaginan medialmente, en el extremo del surco primitivo, forman la notocorda y,
adyacentes a ellas, las células que formarán zonas mediales del endodermo. Por el modo como se
producen los desplazamientos gastrulares ‒indicado por las flechas de la figura SC 5-1-1 A ‒ Las células

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que ocupan posiciones cefálicas del surco originarán regiones cefálicas de la placa y las que
ocupan posición caudal originarán partes caudales de la placa. Así, las células ubicadas
cefálicamente en el surco primitivo originarán la parte medial y cefálica de la placa cardiogénica;
esta región originará el bulbo cardíaco (ventrículo derecho, cono y tronco de salida de los
ventrículos y, probablemente, también la aurícula izquierda). Un poco más caudalmente se ubican
las células que formarán el ventrículo primitivo (originará el ventrículo izquierdo) y, a
continuacion, las que formarán aurículas (aurícula derecha) y, probablemente, senos venosos.
Así, debido al modo como se producen los desplazamientos grastrulares, por la posición que
ocupan las células en el surco primitivo puede deducirse qué regiones del corazón originarán. La
figura SC 5-1-1 C ilustra este hecho y muestra cómo quedarán ubicadas dichas regiones cardíacas
durante la torsión del corazón tubular primitivo.
Fig. SC 5.1.1. A-B. Origen epibástico de las células de la placa

cardiogénica. La posición de estas células en el epiblasto se
relaciona con la posición que ocupan en la placa y la región
cardíaca que originan. C. El ordenamiento céfalo-caudal
observable a lo largo del surco primitivo se repite en la placa
cardiogénica y se traduce en el ordenamiento céfalo-caudal de
las cavidades del corazón tubular primitivo recto medial (CTP).
D. Durante la torsión del CTP, las cavidades modifican sus
posiciones relativas.

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Ello no implica, sin embargo, que las subpoblaciones celulares ubicadas a lo largo del surco
primitivo ya estén determinadas a formar las distintas regiones mencionadas. Esta especificación
ocurre más tarde (SC 5.2. La determinación de la placa o campo cardiogénico. Comportamientos celulares y moleculares involucrados).
Al parecer, la especificación regional de las células cardiogénicas no se produce simultáneamente
en todo el campo cardiogénico. Al menos las células ventriculares son especificadas antes que las
auriculares (SC La determinación progresiva de las células procardiogénicas, las de los campos cardiogénicos primario y secundario y restantes
estirpes celulares que forman el corazón; SC Determinación y diferenciación de las células del área cefálica del campo cardiogénico secundario durante
la formación del bulbo cardíaco).
Las células de la futura placa cardiogénica parecen poseer cierto grado de determinación genérica
en sentido cardiogénico, a juzgar por ciertos marcadores que expresan muy tempranamente, aún
antes de la gastrulación.
Por otro lado, existen estudios de linaje celular con marcadores retrovirales que sugieren que ya
antes de la gastrulación es posible distinguir clones de células con diferente capacidad
histogenética: endocardiogénicas y miocardiocitogénicas.
Así, se ha propuesto que ya pregrastrularmente existirían células determinadas en sentido

cardiogénico. Como puede apreciarse, estos diferentes estudios aluden a fenómenos de
especificación y determinación de diferente naturaleza: a) por un lado, una determinación genérica
en sentido cardiogénico, b) una especificación que alude a la definición de regiones y c) una
especificación en el nivel tisular o histogenético.
Bibliografía
García-Martínez, V, Schoenwolf GC. (1993). Primitive-streak origin of the cardiovascular system
in avian embryos. Dev Biol 159: 706-19.
Cohen-Gould L, Mikawa T. (1996). The fate diversity of mesodermal cells within the heart field
during chicken early embryogenesis. Dev Biol 177: 265-73.
Gourdie RG, Kubalak S, Mikawa T. (1999). Conducting the embryonic heart: orchestrating
development of specialized cardiac tissues. Trends Cardiovasc Med 9:18-26.
Wei Y, Mikawa T. (2000). Fate diversity of primitive streak cells during heart field formation in
ovo. Dev Dyn 219: 505-13.
SC 5.2. La determinación de la placa o campo cardiogénico. Comportamientos celulares y moleculares involucrados. V. Flores
El campo cardiogénico se constituye con células provenientes del epiblasto que durante la
gastrulación forman el mesodermo lateral. Estas células migran cranealmente, convergen por
delante de la placa precordal y forman la región semilunar denominada placa cardiogénica. En
sentido estricto, es la hoja esplácnica resultante de la deslaminación de esa zona del mesodermo
lateral la que debe recibir el nombre de campo cardiogénico. La hoja somática de dicha región no
participa en el desarrollo cardíaco.
La especificación y posición del campo cardiogénico depende de la posicón espacial de varias

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fuentes de señales positivas (activadoras) y negativas (inhibidoras) de la cardiogénesis.
El modelo ilustrado en la figura SC 5-2-1, basado en el embrión de pollo, propone que la ubicación y
forma del campo cardiogénico depende de los siguientes hechos: a) las células mesodérmicas de la
región 1 no reciben señales, b) las células de la región 2 reciben ambos tipos de señales y c) las
celulas de la región 3 reciben señales positivas y se hallan fuera del rango de acción de las
negativas.
Fig.SC 5-2-1. Modelo de determinacion y localización

especificacion del campo cardiogénico por medio de la acción de
senáles activadoras (+) e inhibidoras (-) de la cardiogénesis. A.
Distribución espacial de señales + y -. En la region 1 no existen
señales cardiogénicas; en la 3 sí existen, pero son
contrarrestadas por señales inhibidoras. En la 2 el mesodermo
sólo recibe señales cargiogénicas. B. Ilustra la localización y la
forma semilunar del campo cardiogénico resultante de la
distribución espacial de señales + y -.
Las células del campo cardiogénico están determinadas a formar sólo algunos tipos celulares del
corazón definitivo. La capacidad citogénica del campo cardiogénico se ilustra en el cuadro SC 5-2-
1. Las restantes células cardíacas son de origen extracampo cardiogénico, como las provienentes de
la población proepicárdica y de la cresta neural cardiogénica, y dependen de fenómenos de
determinación diferentes (SC 5.4. El origen múltiple de las poblaciones celulares que intervienen en la cardiogénesis; SC 5.3. La
determinación progresiva de las células procardiogénicas, las de los campos cardiogénicos primario y secundario y restantes estirpes celulares que forman el
corazón).

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Cuadro SC 5-2-1. Ilustra la capacidad citogénica del campo cardiogénico originado durante
la gastrulación a partir de precursores hipoblásticos N-Cadherina (+) y (-). (SC El origen múltiple de
las poblaciones celulares que intervienen en la cardiogénesis).
AT.: cambiar atrio-ventricular => atrioventricular; Población => Población
Las señales involucradas y sus fuentes de origen. La figura SC 5-2-3 ilustra un modelo sobre la
especificación y el patterning del campo cardiogénico en el ratón basado en la distribución espacial
de señales cardiogénicas y anticardiogénicas.
Las señales positivas (cardiogénicas) provienen fundamentalmente del endodermo e incluyen a la

proteína morfogenética ósea 2 (BMP-2), el factor de crecimiento fibroblástico 8 (FGF-8) y las
proteínas Crescent y Cerberus, que son proteínas inhibitorias de la acción de las proteínas Wnt
actuando sobre sus receptores. El ectodermo epidérmico también es fuente de BMP.
Las señales negativas (anticardiogénicas) provienen fundamentalmente de a) el tubo neural, fuente

de las proteínas Wnt3a y Wnt8 que promueven la formación de vasos sanguíneos e inhiben la del
corazón y de b) el mesodermo axil cordal que secreta las proteínas señal Nogina y Cordina que
inhiben a la señal BMP procedentes del endodermo.

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AT. arriba: cambiar inhibidroes => inhibidores
Fig. SC 5-2-3. Modelo de determinación, localización y

modelación del campo cardiogénico. A. llustra
esquemáticamente la posición y orientación del corte (línea de
puntos) mostrado en B. B. Corte transversal del embrión. Se
indican las posiciones de las poblaciones celulares señalizadoras
(ectodermo, endodermo faríngeo, placa neural y mesodermo
axil) y sus correspondientes señales estimulantes (flechas) e
inhibitorias (barras T) de la cardiogénesis. El triángulo azul y la
gradación de su color representan la variación en la intensidad
del efecto cardiogénico resultante de la acción de dichas señales.
Este fenómeno ubica y determina la extensión del campo
cardiogénico a lo largo del corte (eje medio-lateral). Se observan
el mesodermo deslaminado, el celoma pericárdico, la hoja
esplácnica o campo cardiogénico que ya posee una población
endocardiogénica adyacente al endodermo faríngeo y un epitelio
miocardiocitogénico limitando ventralmente el celoma
pericárdico.
Las señales cardiogénicas se distribuyen en forma de gradiente látero medial. La señal BMP es
originada tanto en el ectodermo como en el endodermo del intestino anterior (faríngeo). Éste
también secreta Fgf8 e inhibidores de Wnt.
Puede apreciarse que el factor determinante del patterning del campo cardiogénico es la
distribución de los tejidos fuente de las señales positivas y negativas: el papel de las señales
positivas es estimular la cardiogénesis en el mesodermo esplácnico de la región cefálica y el papel
de las señales negativas es delimitar la extensión del campo y definir el área apropiada.
Las proteínas Bmp inducen la expresión de Fgf-8 en el endodermo y éste participa estimulando la
expresión de las proteínas factores de transcripción Tal 1, Tboxs 2,3 y 5, Nkx 2.5 y cGATA que
participan en la programación de la evolución en sentido cardíaco.
Se ha comprobado que esta combinatoria “cardiogénica” de factores de transcripción inicia una

cascada de activación génica que incluye la expresión de varios genes que codifican proteínas

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específicas de músculo cardíaco (actina cardíaca, factor natriurético atrial y las cadenas de alfa-
miosina y otras).
Bibliografía
Harvey RP. (2002). Patterning the vertebrate heart. Nature 3: 544-56.
Durocher D, Charron F, Warren R, Schwartz RJ, Nemer M. (1997). The cardiac transcription
factors Nkx2-5 and GATA-4 are mutual cofactors. EMBO J 16: 5687-96.
Jiang X, Rowitch DH, Soriano P, McMahon AP, Sucov HM. (2000). Fate of the mammalian
cardiac neural crest. Development 127:1607-16.
SC 5.3. La determinación progresiva de las células cardiogénicas: la placa cardiogénica, los campos cardiogénicos primario y secundario y otras
estirpes celulares. V. Flores
Varios estudios clásicos de mapeo de destino de células de la placa cardiogénica hicieron suponer
que el corazón tubular primitivo (CTP) recto posee las poblaciones celulares precursoras de todos
los tejidos y todas las regiones cardíacas. Algunos estudios más recientes indican que el CTP recto
no cumple ninguna de ambas propiedades. El CTP recto representa sólo a la región denominada
ventrículo primitivo que origina al ventrículo izquierdo definitivo. La región denominada a)
tracto de entrada, que comprende los conductos auriculoventricular, auricular y sinusal (caudal
al ventrículo primitivo) y la región denominada b) tracto de salida, que comprende el bulbo
cardíaco (cefálico al ventrículo primitivo) se agregan secundariamente al CTP recto durante la
torsión cardíaca. Se considera que el agregado de dichas regiones al CTP recto es, precisamente,
el cambio morfológico denominado torsión cardíaca. El tracto de entrada al CTP recto se agrega
a éste antes que el tracto de salida o bulbo cardíaco. Las regiones que se agregan tardíamente al
CTP recto, y que provocan su torsión, se generan en el campo cardiogénico secundario (SC 5.4. El
origen múltiple de las poblaciones celulares que intervienen en la cardiogénesis; SC Determinación y diferenciación de las células del área cefálica del
campo cardiogénico secundario durante la formación del bulbo cardíaco). Esta población celular fue identificada por medio
de un marcador que no comparte con el resto de las células de la placa cardiogénica. Con el objeto
de distinguir a esta población celular del resto de las células de placa cardiogénica se la ha
denominado campo cardiogénico secundario. Así, las restantes células de la placa cardiogénica
constituyen un campo cardiogénico primario (SC 5.5. El área cefálica del campo cardiogénico secundario y sus derivados
anatómicos e histológicos). Las porciones de entrada al CTP recto (aurícula primitiva y senos venosos) se
forman y agregan a él a partir de la porción caudal, bilateral, de la placa cardiogénica.
La cardiogénesis incluye varios fenómenos determinantes y morfogenéticos que, como en otros

casos, van de lo general a lo particular de acuerdo con criterios de ordenamiento temporoespacial.
a) El proceso de especificación más temprano ocurre pregastrularmente: la aparición de células

genéricamente procardiogénicas en el epiblasto. Esta población tempranamente se segrega en dos
subpoblaciones: una endocardiogénica y otra miocardiocitogénica. Este fenómeno implica una
especificación de tipos tisulares pero no instala una especificación regional. Este segundo aspecto
empezaría a instalarse durante la gastrulación, dependiendo de la posición que ocupan las células

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migrantes a lo largo del eje céfalo-caudal del surco primitivo. Sin embargo, tampoco este
fenómeno implica un proceso de especificación sino más bien de relación probabilística entre
posición inicial en el surco primitivo y posición final en la placa cardiogénica.
b) La segunda etapa es la especificación y patterning de la placa cardiogénica. Se trata de un

conjunto de procesos de señalización espacialmente estructurados mediado por la distribución
de señales cardiogénicas y anticardiogénicas en el que participan varios centros señalizadores,
varias proteínas señal, sus respectivos receptores e inhibidores (SC 5.2. La determinación de la placa o campo
cardiogénico. Comportamientos celulares y moleculares involucrados). Con respecto a la especificación de regiones en la
placa cardiogénica, se ha propuesto un modelo según el cual la especificación se produce en
sentido céfalo-caudal: primero la región del ventrículo primitivo y luego aurícula primitiva.
También existe un modelo que propone que la parte final o senos venosos no sufren un proceso de
especificación de tipo cardiogénico. Lo descrito hasta aquí corresponde al campo cardiogénico
primario de la placa cardiogénica.
c) Poco después se produce la determinación de las células del campo cardiogénico secundario. A
medida que estas células se incorporan al CTP recto se determinarían en bulbo, cono y tronco
arterioso. La determinación temprana de las células del campo secundario parece ser similar a la
determinación de las del campo primario. Sin embargo, durante su incorporación al CTP recto,
como tracto de salida de este último, sufren una reprogramación adicional que probablemente esté
relacionada con su determinación y diferenciación en bulbo cardíaco (SC Determinación y diferenciación de las
células del área cefálica del campo cardiogénico secundario durante la formación del bulbo cardíaco).
d) Poco más tarde, mientras se van formando los arcos aórticos y sus correspondientes arcos
branquiales, el mesénquima regional es invadido también por células provenientes de los 3 o 4
últimos segmentos de la cresta neural vagal. Estas células migran siguiendo el trayecto de los arcos
aórticos, llegan al saco aórtico e invaden, desde el extremo cefálico al caudal, las paredes del
tronco y cono, llegando profundamente hasta la región de los conductos auriculoventriculares. Las
células de la región de cresta neural mencionada, denominada por dicho motivo cresta neural
cardiogénica, participan aportando tejidos conectivo y muscular liso a los derivados del tronco-
cono (porción proximal de grandes vasos).
e) Finalmente, las células que forman el pericardio visceral o epicardio, el tejido conectivo
perivascular de los vasos coronarios y, probablemetne, también su musculatura lisa vascular
provienen de una población celular que ingresa en el corazón a través de su polo caudal. Estas
células tienen su origen en una región diferenciada de mesénquima, denominada población
proepicárdica, que rodea a los senos venosos y la superficie del septum transversum.
Bibliografía
Christoffels VM, Habets PE, Franco D, Campione M, de Jong F, Lamers WH, Bao ZZ, Palmer S,
Biben C, Harvey RP, Moorman AF. (2000). Chamber formation and morphogenesis in the
developing mammalian heart. Dev Biol, Jul 15;223(2):266-78.
Männer J. (1993) Experimental study on the formation of the epicardium in chick embryos. Anat
Embryol 187:281-9.
Argüello C, De la Cruz MV, Gómez CS. (1975). Experimental study of the formation of the heart

Página 185 de 403
tube in the chick embryo. J Embryol Exp Morphol 33:1-11.
De La Cruz MV, Sánchez-Gómez C, Palomino MA. (1989). The primitive cardiac regions in the
straight tube heart (Stage 9) and their anatomical expression in the mature heart: An experimental
study in the chick embryo. J Anat 165:121-31.
SC 5.4. El origen múltiple de las poblaciones celulares que intervienen en la cardiogénesis. V. Flores
Existen ejemplos de poblaciones celulares embrionarias que poseen una amplia potencia
citogenética y que, en consecuencia, en forma divergente, originan varios tipos celulares que
forman parte de distintos órganos. Existen, por otro lado, órganos que se forman como
consecuencia de la confluencia, combinación e integración de poblaciones celulares que poseen su
origen en diferentes poblaciones celulares.
El desarrollo del corazón es un ejemplo que reúne ambas situaciones ya que, por un lado, a) su
desarrollo requiere la participación varios tipos celulares de distinto origen embrionario que
confluyen y se integran en la elaboración de los tejidos cardíacos y, por otro lado, b) varias
poblaciones celulares embrionarias precursoras de células y tejidos cardíacos aportan también
células que participan en el desarrollo de otros órganos.
Entre las varias poblaciones que participan en el desarrollo del corazón están las siguientes.
1) Las células epiblásticas que forman la placa o campo cardiogénico. Estas células tienen la
capacidad de formar en principio dos subpoblaciones: a) endocardiogénica o N-cadherina (-) y b)
miocardiocitogénica o N-cadherina (+). Las primeras, N-cadherina (-), originan las células
endocárdicas de todo el corazón, el tejido conectivo subendocárdico y el tejido conectivo de la
porción profunda del miocardio (SC 5.3. La determinación progresiva de las células procardiogénicas, las de los campos
cardiogénicos primario y secundario y restantes estirpes celulares que forman el corazón). Las segundas, N-cadherina (+),
originan los miocardiocitos auriculares y ventriculares y las células del sistema de conducción
auriculoventricular, el haz de His y las fibras de Purkinje de los ventrículos (Fig. SC 5-4-1).

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Fig. SC 5-4-1. Esquema de la relación entre posición dentro del
campo cardiogénico primario (C.C.1º), región cardíaca y tipo
celular. Distintas regiones de la placa cardiogénica aportan
diferentes tipos celulares a las diferentes regiones del corazón.
2) A estas células se les agregan luego las que se segregaron como campo cardiogénico
secundario que forman algunos de los tipos celulares ya mencionados pero, en el ventrículo
derecho y el cono y, además, células musculares lisas vasculares de los infundíbulos y porciones
proximales de las arterias aorta y pulmonar (SC Determinación y diferenciación de las células del área cefálica del campo
cardiogénico secundario durante la formación del bulbo cardíaco). El campo cardiogénico secundario es una adquisición
filogenética reciente, está asociado a la evolución del circuito pulmonar en relación con los
cambios evolutivos sufridos en la transición de la forma de vida acuática a la terrestre. Desde esta
perspectiva, se considera que también forman parte del campo cardiogénico secundario las células
del mesoesófago ventral en la que se desarrolla la vasculatura pulmonar, que se continúan
anatómicamente con el corazón y que se incorporan al mismo formando la mayor parte de la pared
de la aurícula izquierda. Así, el campo cardiogénico secundario se ubica durante el período
somítico temprano a lo largo del mesocardio dorsal y tiene dos regiones importantes: a) el área
superior o cefálica o del tracto de salida origina al bulbo cardíaco del que luego derivan el
tracto de salida del corazón y el ventrículo derecho, y b) el área inferior o caudal o del tracto
de entrada y pulmonar, asociada al esbozo pulmonar, originaría parte importante de la aurícula
izquierda. Vale decir, las dos cámaras cardíacas correspondientes al circuito pulmonar. Algunos
investigadores sostienen, con argumentos valederos, que el área caudal del campo cardiogénico
secundario incluye también la población celular proepicárdica asociada al seno venoso ubicado en
el septum transversum (SC La formación de la población pcPE. Su relación con el campo cardiogénico secundario. Mecanismo de
transferencia celular seno-venoso CTP en mamíferos) (Fig. SC 5-4-2).
Fig. SC 5-4-2. Representación esquemática de la capacidad

citogenética de las células del campo cardiogénico secundario y
su relación con las cavidades cardíacas. La población

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proepicárdica integra el campo cardiogénico secundario. Junto a
estas células ingresan células endoteliales de los sinusoides
hepáticos.
3) Una tercera población celular proviene de la cresta neural cardiogénica. Esta cresta está
compuesta por los tres primeros segmentos occipitales que se encuentran incluidos en la cresta
vagal. Ésta está integrada por los 7 primeros segmentos occipitales. Las células de la cresta neural
cardiogénica migran ventralmente y, siguiendo el trayecto de los arcos aórticos 3º, 4º y 6º ingresan
en el tronco-cono del corazón, migran a través de él por debajo del subendocardio y se introducen
profundamente en el corazón (Fig. SC 5-4-2). Aportan células que forman transitoriamente parte de las
crestas troncoconales y llegan hasta la porción membranosa del tabique interventricular. Estas
células acompañan la migración de las fibras vagales que ingresan en el corazón y, además, forman
algunas de las neuronas parasimpáticas del corazón. En la región ascendente de las grandes
arterias, aorta y pulmonar, estas células se diferencian en células musculares lisas vasculares
de la túnica media (SC 5.7. Las células de la cresta neural y de la población celular proepicárdica (pcPE) en el desarrollo del corazón. Su
contribución al desarrollo de la vasculatura coronaria) (Fig. SC 5-4-3).
Fig. SC 5-4-3. Ilustra la relación entre posición de las crestas

cardiogénicas, los arcos aórticos a través de los cuales ingresan
en el corazón, las regiones cardíacas y los tipos celulares que
originan.
4) La población celular proepicárdica es una población de células mesenquimáticas aplanadas que

forman parte del mesotelio, el septum transversum, en el polo venoso del corazón (en el límite con
el seno venoso) (Fig. SC 5-4-2). Estas células invaden la superficie del corazón a modo de una
monocapa de células planas y forman el revestimiento epicárdico del corazón. Junto con estas
células ingresan también células endoteliales que forman el revestimiento endotelial de los vasos
coronarios y el tejido conectivo perivascular. Muchas de estas células se transforman en las células
musculares lisas de los vasos coronarios, fibroblastos perivasculares o miofibroblastos. Además
aportan una parte importante de mesénquima que luego se diferencia en el tejido conectivo de la
mayor parte del miocardio (SC 5.5 El área cefálica del campo cardiogénico secundario y sus derivados anatómicos e histológicos).
Numerosas células que cumplen una función similar a éstas ingresan también en el corazón a partir

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del mesénquima que rodea el polo arterial del corazón
Bibliografía
Schlueter J, Brand T. Origin and fates of the proepicardium, Aswan Heart Centre Science &
Practice Series 2011:11 doi: http://dx.doi.org/10.5339/ahcsps.2011.11
Jiang X, Rowitch DH, Soriano P, McMahon AP, Sucov HM. (2000). Fate of the mammalian
cardiac neural crest. Development 127: 1607-16.
Rossi JM, Dunn NR, Hogan BL, Zaret KS. (2001). Distinct mesodermal signals, including BMPs
from the septum transversum mesenchyme, are required in combination for hepatogenesis from the
endoderm. Genes Dev 15:1998-2009.
SC 5.5. El área cefálica del campo cardiogénico secundario y sus derivados anatómicos e histológicos. V. Flores
La placa cardiogénica posee una porción amplia, denominada campo cardiogénico primario, y
una porción más pequeña, de ubicación medial, aunque bastante variable dependiente de las
especies, denominada campo cardiogénico secundario. Varios estudios de seguimiento de células
marcadas supravitalmente permiten mostrar que el campo primario origina el ventrículo primitivo
(ventrículo izquierdo), el canal auriculoventricular, la aurícula primitiva (forma parte de las
aurículas derecha e izquierda) y los senos venosos (parte de la aurícula derecha). En el campo
cardiogénico secundario se han descrito dos o tres regiones diferentes, según distintos autores. En
principio, este campo posee dos regiones: una superior o área cefálica y una inferior o área
caudal. Algunos autores incluyen en esta última la población celular proepicárdica (SC La formación
de la población pcPE. Su relación con el campo cardiogénico secundario. Mecanismo de transferencia celular seno-venoso CTP en mamíferos).
Con respecto al área cefálica del campo cardiogénico secundario, diversos estudios indican que el
bulbo cardíaco del corazón tubular primitivo (CTP), incluyendo sus tres porciones (ventrículo
derecho, los conos de salida de los ventrículos y el tronco arterioso), no derivan del campo
primario sino del área cefálica del campo cardiogénico secundario. Durante la formación del CTP
recto las células del campo secundario de la placa cardiogénica se distribuyen a lo largo de la zona
media del piso de la faringe desde el 1º al 2º arco branquial (hasta la región caudal del 2º arco), un
poco por detrás del extremo cefálico (tronco de salida) del CTP. Desde esta posición se incorporan
luego al CTP durante el fenómeno denominado torsión en “C”.
En la primera fase de la torsión cardíaca o formación del asa cardíaca (torsión en “C”), las
células del campo cardiogénico secundario, que formarán el bulbo, se despegan del mesodermo
ventral de la faringe y se agregan al extremo cefálico del CTP o ventrículo primitivo. El bulbo
ingresa así en el celoma pericárdico y desvía la unión bulboventricular hacia la derecha y
adelante formando el asa bulboventricular que constituye precisamente el fenómeno denominado
“torsión en “C” (Fig. SC 5-5-1 A). La segunda fase de la torsión, o torsión en “S”, ocurre más tarde,
cuando al extremo caudal del ventrículo primitivo se agrega la región auricular izquierda (Fig. SC 5-5-1
B). Ésta ingresa en el celoma pericárdico desplazando hacia la izquierda, hacia arriba y hacia el
dorso la zona de unión auriculoventricular. La formación de la torsión en “S” conduce a la
formación de otros dos surcos en el asa cardíaca: el surco ventriculoauricular, entre el ventrículo y
la futura aurícula derecha, y el surco auriculosinusal, entre la aurícula izquierda y el seno venoso

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izquierdo. La figura SC 5-5-1 muestra cómo la formación de los tres surcos mencionados confieren la
forma de “S” que didácticamente se atribuye al asa cardíaca. Más tarde, toda la región auricular
asciende y se ubican dorsalmente a los ventrículos. Con dichos cambios concluye la torsión del
corazón tubular primitivo.
La formación del tracto de salida del corazón implica el agregado, en forma sucesiva, de las
regiones del bulbo cardíaco, el cono y el tronco al extremo cefálico del CTP. Estas regiones se
agregan al CTP antes de la llegada de una oleada de células migrantes provenientes de la cresta
neural cardiogénica que también ingresan en el corazón a través de su extremo cefálico y
participan de la histogénesis cardíaca y de los grandes vasos (aorta y pulmonar).
Fig. SC 5-5-1. A. Esquema de la torsión cardíaca en vista

frontal. A. La incorporación del campo cardiogénico secundario
al CTP produce la torsión en “C”. B-C. El agregado de la
porción correspondiente a la aurícula izquierda produce la
torsión en “S”.
Fig. SC 5-5-2. El miocardio del tracto de salida (bulbo y cono)

deriva del mesodermo esplácnico adyacente al extremo cefálico
del CTP recto (Modelo; Embrión de pollo). A. Diagrama del
estado 14. Muestra la ubicación del campo del tracto de salida
secundario (asterisco rojo) que genera el bulbo, el cono y el
tronco. El campo se halla en relación con el segundo arco
branquial. En este estado se inyecta un marcador celular
supravital en la región del campo del tracto de salida
secundario. B-F. Se ilustra cómo las células del campo
secundario se van incorporando, como bulbo, cono y tronco, al
extremo cefálico del CTP. Durante dicho proceso el sitio de
unión a los arcos aórticos se corre desde el 1er arco hasta el 4º o
6º arco aórtico. Se indican los tejidos derivados del CTP recto
(CC1º) y los que derivan del campo cardiogénico secundario
(CC2º).
Se considera que, en la especie humana, la zona en la que las paredes ventriculares se continúan
con las arterias aorta y pulmonar constituye una zona de mezcla de poblaciones celulares diferentes
que, integradamente, se encargan de la histogénesis de dicha zona de transición. La musculatura
cardíaca del tracto de salida de los ventrículos es diferente de la del resto del miocardio. Ello se
debería a su diferente origen embrionario. Varios estudios detallados de los tejidos del corazón,
tractos de salida y arterias emergentes del corazón permiten proponer el modelo de derivados
ilustrado en la figura SC 5-5-3 sobre el posible origen de los tejidos musculares de dicha región en el
hombre.

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Fig. SC 5-5-3. Modelo de la morfogénesis e histogénesis del polo
arterial (tracto de salida) del corazón en la especie humana. El
campo cardiogénico secundario (CC2º) genera tejido muscular
cardíaco del tracto de salida (celeste) y tejido muscular liso
vascular (rojo) de la capa media de la porción proximal de los
grandes vasos. El tejido muscular liso de la túnica media de la
porción distal de la aorta y sus ramas (ramas del cayado
aórtico) derivan de células provenientes de las crestas neurales
cardiogénicas (gris). Se considera que las zonas de transición o
de fusión entre estas diferentes regiones con diferente origen son
zonas de debilidad (flechas) a lo largo de las cuales pueden
producirse dehiscencias de los tejidos.
Las células del campo cardiogénico secundario tienen capacidad de diferenciarse en miocardiocitos
en la región del ventrículo derecho. Sin embargo, en la región del cono y parte proximal del tronco
arterioso también exhiben capacidad para diferenciarse en células musculares lisas similares a las
de las capas medias de las arterias. Allí participan formando la musculatura de las regiones
proximales, de salida, de las arterias pulmonar y aorta. Las células musculares lisas de las
porciones más distales de estos mismos vasos tienen un origen diferente; resultan de la
diferenciación en células musculares lisas vasculares de las células de la cresta neural cardiogénica.
En las zonas de encuentro entre estas tres regiones con diferente estructura histológica se hallan
zonas anulares de debilidad que suelen ser asiento de disecciones patológicas de las paredes
vasculares, especialmente aórticas.
Algunos autores describen una zona estrecha de mesodermo que circunda al campo cardiogénico
secundario, el mesodermo parafaríngeo, que contribuiría con células a la región de transición
miocárdico-arterial de nacimiento de los grandes vasos.
Bibliografía
Waldo KL, Kumiski DH, Wallis KT, Stadt HA, Hutson MR, Platt DH, Kirby ML. (2001).
Conotruncal myocardium arises from a secondary heart field. Development 128(16): 3179-88.

Página 191 de 403
Epstein JA, Parmacek MS. (2005). Recent Advances in Cardiac Development With Therapeutic
Implications for Adult Cardiovascular Disease. Circulation 112(4):592-7.
SC 5.6. La influencia de la asimetría derecha-izquierda en la transformación del CTP recto en asa cardíaca. Comportamientos moleculares
involucrados. F. Angelotti, A. García Roca
La torsión del CTP es la manifestación de la asimetría I-D sobre la morfogénesis cardíaca (Fig. SC 5-6-
1 A-D). Este proceso morfogenético e histogenético se acompaña de la expresión de varias
proteínas que están involucradas en la instalación estructural de la asimetría.
La torsión del CTP es precedida por la expresión de las proteínas señal Nodal y Lefty-2 que
parecen establecer la asimetría mencionada.
Se sabe que la proteína factor de transcripción Nkx2.5, que forma parte de la combinatoria
cardiogénica de factores de transcripción, regula la expresión de otros factores de transcripción,
como Hand1 y Hand2, que están más directamente vinculados con la asimetría.
Por un lado, la expresión de los factores de transcripción Hand son necesarios para un correcto
desarrollo de los ventrículos pero, aparte de esto, durante la progreso de la torsión del CTP, existe
una expresión diferencial entre los lados derecho e izquierdo del CTP. La expresión de Hand1 está
restringida al ventrículo izquierdo y la de Hand2 al ventrículo derecho.
Se propone que el factor de transcripción Pitx-2 también participa en la morfogénesis asimétrica

y la torsión, ya que se expresa preferentemente en el lado izquierdo de la hoja esplácnica del
mesodermo lateral. Por otro lado, el factor de transcripción Pitx-2 también regula la expresión de
proteínas de la matriz extracelular, como la flectina, que son responsables de la resistencia a la
tensión física de las distintas regiones de los tejidos cardíacos en desarrollo (SC 5.8. Un modelo integrado
de eventos celulares y moleculares involucrados en la cardiogénesis).
Asimismo durante la torsión se expresa el factor de transcripción Mef2c (myocyte enhancer

factor 2c). Al parecer, este factor junto con el factor de transcripción Nkx2.5 también influyen en
la expresión de la proteína Xin, que está involucrada en algunos cambios del citoesqueleto que al
parecer son necesarios para la torsión cardíaca.

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Fig. SC 5-6-1. La simetría bilateral de la placa cardiogénica y el
desarrollo asimétrico del corazón. A-B. El campo cardiogénico
está compuesto por dos mitades. Cuando se fusionan, forman un
esbozo cardíaco común medial con simetría bilateral. (A:
preparación in toto; B: corte transversal). C-D. Rápidamente el
CTP medial exhibe diferencias entre ambas mitades y se genera
un corazón asimétrico regulado por un solo eje de asimetría I-D
que organiza a ambas mitades (C: preparación in toto; D: corte
transversal). E. Experimentos de microcirugía en los que se
separa a las mitades derecha e izquierda muestran que cada una
de ellas tiene su propio eje medio-lateral y que, si no
interactúan, cada uno organiza la morfogénesis sobre la base de
su propio eje. Así resultan dos corazones que son imágenes
especulares entre sí.
Un hecho curioso relacionado con la asimetría izquierda derecha es que, al parecer, el campo
cardíaco es en realidad un campo resultante de la fusión de dos campos, uno derecho y uno
izquierdo, que naturalmente poseen sus propias asimetrías representadas por los ejes medio-
laterales derecho e izquierdo. Así, el campo cardiogénico completo, correspondiente a la placa
cardiogénica, podría poseer un comportamiento de desarrollo simétrico y resultar una organización
con simetría bilateral. El desarrollo de los campos cardiogénicos primario y secundario, sin
embargo, lleva a la formación de un corazón asimétrico debido al modo asimétrico como se
produce la torsión cardíaca. Al parecer, la asimetría que expresa la placa cardiogénica durante la
cardiogénesis se instala ya durante la gastrulación y se explica por la expresión asimétrica de dos
vías de señalización determinanantes-de-lado derecho e izquierdo. En algunas especies, como en el
embrión de pollo, el primer indicio de esta asimetría parece ser la aparición de la población celular
epicardiogénica sólo en el lado derecho del seno venoso (SC 5.6. La influencia de la asimetría derecha-izquierda en la
transformación del CTP recto en asa cardíaca. Comportamientos moleculares involucrados; SC La formación de la pcPE en el embrión de pollo y la
asimetría de los campos cardiogénicos primario y secundario).

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Que las mitades derecha e izquierda del campo cardiogénico son entidades asimétricas debido a la
orientación especular de sus ejes medio-laterales se constata en experiencias de microcirugía en las
que se impide que ambas mitades se fusionen y formen un único sistema de desarrollo integrado.
En tales circunstancias, ambas mitades evolucionan independientemente y cada una de ellas genera
un tubo endocárdico que, por sí solo, se comporta como un CTP que, a continuación, realiza la
torsión y se transforma en un asa cardíaca. Este proceso lleva a la generación de una malformación,
corazones duplicados, en la que ambos CTP poseen una organización especular respecto del otro
(Fig. SC 5-6-1 E). Esto se debe a que cada mitad tiene impreso su propio eje medio-lateral. Sin
embargo, cuando ambos se fusionan, como ocurre normalmente, uno de los ejes predomina sobre
el otro y el corazón resultante es asimétrico. En la mayor parte de los casos predomina una
asimetría que hace que el corazón ocupe la región izquierda del tórax. A veces, sin embargo,
predomina la asimetría opuesta y se generan situaciones como la dextrocardia. Un cuadro más
grave de esta alteración en la instalación de la asimetría I-D ocurre en el situs inversus en el que
corazón, pulmón y tubo digestivo sufren una organización especular a la normal.
Bibliografía
Satin J, Fujii S, DeHaan RL. (1988). Development of cardiac beat rate in early chick embryos is
regulated by regional cues. Dev Biol 129(1):103-13.
Isaac A, Sargent MG, Cooke J. (1997). Control of vertebrate left-right asymmetry by a snail-related
zinc finger gene. Science 275:1301-4.
Patel K, Isaac A, Cooke J. (1999). Nodal signalling and the roles of the transcription factors SnR
and Pitx2 in vertebrate left-right asymmetry. Curr Biol 9:609-12.
SC 5.7. Las células de la cresta neural y de la población celular proepicárdica (pcPE) en el desarrollo del corazón. Su contribución al desarrollo
de la vasculatura coronaria. F. Angelotti, A. García Roca
Luego que se ha formado el CTP se inicia su torsión. Durante este proceso, células extracardíacas
ingresan en él y participan de la morfogénesis y, sobre todo, de la histogénesis cardíaca. Las células
extracardíacas tiene dos orígenes principales: la cresta neural cardiogénica (segmentos
cardiogénicos de la cresta neural vagal) y la población celular proepicárdica (pcPE). Estas
células provienen de la serosa que cubre el septum transversum y el seno venoso. Las células de la
pcPE ingresan en el CTP migrando a través de puentes celulares ricos en matriz extracelular que se
adhieren al CTP y luego migran, como una monocapa, sobre su superficie externa.
Otra población celular, las células de la cresta neural (CN), migran hacia el esbozo cardíaco en
etapas más tempranas de su desarrollo a través del mesénquima de los arcos branquiales en
dirección hacia el mesocardio dorsal y luego ingresan a través del mesénquima que rodea a los
arcos aórticos. Estas células provienen de la CN craneal y troncal, correspondiente a los niveles
segmentarios 1 a 3, superponiéndose con la CN vagal. Esta región de la cresta neural es
denominada “cresta neural cardiogénica” no porque migren exclusivamente al corazón, sino
porque muchas de ellas se incorporan al corazón y son necesarias para su desarrollo. La extirpación
experimental de esta población celular produce alteraciones variadas en varios órganos que se
forman en la región branquial: aplasia o hipoplasia del timo, y de las glándulas paratiroides y
tiroides, alteraciones faciales y malformaciones del tracto de salida (fenotipo DiGeorge y

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velocardiofacial). Las células de la CN cardiogénica también se incorporan al endotelio de los
arcos aórticos y el tabique aorticopulmonar.
La pcPE está compuesta por células mesoteliales con alta actividad proliferativa y con capacidad
migratoria. Las células del epitelio miocardiocitogénico del CTP segregarían factores
quimiotácticos para la pcPE. Ello les permite invadir la superficie del corazón formando el
epicardio. Entre el epicardio y el epitelio miocardiocitogénico existe un espacio delgado a lo largo
del cual migran: células de la cresta neural, células endoteliales provenientes del esbozo hepático o
senos venosos y otras no identificadas.
Luego que la pcPE cubre, como una monocapa confluente, la superficie “epicárdica” del corazón,
algunas de sus células sufren una T e-m y pasan al espacio subepicárdico. Estas células son
genéricamente denominadas como células derivadas del epicardio o Epdc (Epicardial-derived
cells). Las Epdc, junto a otras células de ubicación subepicárdica provenientes de la pcPE, invaden,
en profundidad, en oleadas sucesivas, la pared muscular cardíaca, las almohadillas endocárdicas y
el subendocardio. La T e-m de las Epdc está precedida por la expresión de los factores de
transcripción Gata y Fog-2 (friend of Gata) en los miocardiocitos y de los factores de
transcripción Ets1 y 2 en las Epdc y las células provenientes de la pcPE.
Algunas investigaciones recientes indican que las células endoteliales de los vasos coronarios
derivan de células que ingresan con la pcPE. Inicialmente, los vasos coronarios primitivos se hallan
comunicados sólo con el seno venoso y, por lo tanto, el flujo sanguíneo depende de éste. Más tarde
se establece la comunicación con la aorta y el sentido de la circulación se invierte y acelera. Se
postula que la demanda de oxígeno miocárdica, por medio de factores inducibles por hipoxia
(Hif-1α), y el factor de crecimiento vascular endotelial (Vegf) regulan estos procesos, aunque no
se sabe qué factores guían a las células a generar los orificios arteriales que comunican con la
aorta. Se sabe que una de las últimas oleadas, en profundidad, de las células de la pcPE ocurre en la
zona de la unión atrioventricular y se relaciona con la formación de los orificios arteriales en los
senos de Valsalva. Las células epicárdicas que invaden esta zona generan la musculatura lisa de las
arterias coronarias y fibroblastos adventiciales de dicha región.
Como se mencionó, el espacio subepicárdico es utilizado en el polo venoso para la migración de

células endoteliales de la microvasculatura del esbozo hepático y del seno venoso. Estas células
luego invaden el miocardio y originan fibroblastos intersticiales, plexos vasculares entre los
cardiomiocitos, y las últimas establecen la comunicación con las arterias. Células derivadas del
epicardio también invaden las almohadillas endocárdicas, se diferencian en fibroblastos y
participan de la formación de la trama fibrosa que forma esqueleto de válvulas y valvas.
Bibliografía
Lie-Venema H, Van den Akker NM, Bax NA, Winter EM, Maas S, Kekarainen T, Hoeben RC,
deRuiter MC, Poelmann RE, Gittenberger-de Groot AC. (2007). Origin, fate, and function of
epicardium-derived cells (EPDCs) in normal and abnormal cardiac development. Scientific World
Journal 7:1777-98.
Vincent SD, Buckingham ME. (2010). How to make a heart: the origin and regulation of cardiac
progenitor cells. Curr Top Dev Biol 90:1-41.

Página 195 de 403
Bhattacharya S, Macdonald ST, Farthing CR. (2006). Molecular mechanisms controlling the
coupled development of myocardium and coronary vasculature. Clin Sci (Lond) 111(1):35-46.
SC 5.8. Un modelo integrado de eventos celulares y moleculares involucrados en la cardiogénesis. V. Flores
Existen varios modelos de cascadas de eventos que conducen a la cardiogénesis. La figura SC 5-8-1
muestra una cascada de eventos en la que se integra información, proveniente de varios modelos,
sobre factores que participan en la cardiogénesis.
1) Existen indicios de que algunos fenómenos involucrados en la cardiogénesis se inician ya en la

etapa pregastrular. Así, se han publicado datos que indican que ya en el epiblasto es posible
identificar clones de células que expresan algunas proteínas que se consideran marcadores de
futuras células endocardiogénicas y miocardiocitogénicas.
2) Durante la gastrulación, las células precursoras arriba mencionadas se desplazan a la zona

cefálica del mesodermo lateral que corresponde a la placa cardiogénica. En esta etapa, los
principales eventos se refieren a la especificación, localización y modelación del campo
cardiogénico que depende de la distribución espacial de vías de señalización procardiogénicas y
anticardiogénicas. Durante este proceso se genera un campo cardiogénico primitivo (SC 5.2. La
determinación de la placa o campo cardiogénico. Comportamientos celulares y moleculares involucrados). Según este modelo, las
señales cardiogénicas (Bmp, Fgf, Cerberus, Nodal y otras) participan en la determinación de las
células del mesodermo esplácnico en un mesodermo cardiogénico.
3) La especificación y/o determinación en sentido cardiogénico se asocia a la expresión de una

combinatoria miocardiogénica de proteínas factores de transcripción entre los cuales están
incluidos algunos como Gata4, Nkx2.5, y otros específicamente miocardiogénicos como Mef2c
(myocyte-specific enhancer factor 2c), etcétera.
4) A esta combinatoria miocardiogénica de factores de transcripción le sigue una cascada genética

de diferenciación en sentido miocárdico. La activación de la cascada genética de diferenciación
cardiogénica se manifiesta por la síntesis de algunas proteínas específicas de tipo celular
miocárdico. Para este momento el corazón se encontraría en el estado de CTP recto.
5) Simultáneamente o, a continuación, se expresa una variedad de factores que regulan fenómenos

morfogenéticos tales como los que llevan a la pérdida de la simetría bilateral y la formación del asa
cardíaca. Entre tales factores se cuentan proteínas de adhesión celular como las N-cadherinas,
los factores de transcripción Hand 2 y Hand1, Pitx-2 y otros que, de un modo no dilucidado,
participan en la torsión del CTP y la instalación del carácter derecho o izquierdo de las cámaras
cardíacas. Algunos de esos factores reguladores actuarían a través de moléculas identificadas como
efectoras de algunos de dichos cambios como la proteína intracelular Xin, que integra los
complejos de adhesión intercelular y, junto con la vinculina y catenina, se halla involucrada en la
torsión del CTP, y la proteína de la matriz extracelular flectina. Esta proteína influiría en la
torsión en “C” depositándose diferencialmente a la derecha e izquierda de los surcos que se forman
entre las regiones del CTP (SC 5.6. La influencia de la asimetría derecha-izquierda en la transformación del CTP recto en asa cardíaca.
Comportamientos moleculares involucrados). Algunos reguladores morfogenéticos como la proteína factor de

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transcripción Hand-2 también participan en la torsión cardíaca y en el proceso de tabicamiento
cardíaco.
Fig. SC 5-8-1. Modelo de la cascada de eventos involucrados en

la cardiogénesis. El cuadro incluye diferentes tipos de factores
(señales, receptores, factores de transcripción, etc.) que
participan en diferentes etapas de la cardiogénesis, desde la
especificación y determinación, la morfogénesis e histogénesis,
la torsión del asa cardíaca, la formación de las cavidades
derechas e izquierdas y su tabicamiento.
Con respecto a los CCD que operan durante la cardiogénesis, es de destacar que la complejidad de
las interacciones intercelulares aumenta en función del tiempo según se van agregando al corazón
en desarrollo las poblaciones celulares extracardíacas que participan en la morfogénesis e
histogénesis cardíaca (histogénesis del miocardio, formación de los tabiques, formación del sistema
de conducción, la formación del epicardio y angiogénesis coronaria) (SC 5.4. El origen múltiple de las
poblaciones celulares que intervienen en la cardiogénesis).
6) Finalmente, en la diferenciación de las características citogenéticas e histogenéticas propias de

las diversas regiones cardíacas (aurículas, ventrículos, conductos auriculoventriculares, válvulas,
haces de conducción, tractos de salida y grandes arterias, etc.) existen muchas particularidades que
explican las diferencias regionales. Estas particularidades, naturalmente, dependen de diferencias
en el nivel molecular del fenotipo. En ocasiones, cuando se comparan diferentes regiones, aun
cuando posean características citológicas muy similares, expresan formas moleculares diferentes de
ciertas proteínas específicas del corazón como, por ejemplo, diferentes tipos de miosinas y otras
proteínas estructurales del miocardiocito (Fig. SC 5-8-2).

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Fig. SC 5-8-2. La determinación en sentido auricular y
ventricular precede a la citodiferenciación y las diferencias
histogenéticas entre las cavidades auriculares y ventriculares y
las sistémicas y pulmonares. Los miocardiocitos auriculares y
ventriculares expresan diferentes tipos de miosina. A. La tinción
específica para diferentes miosinas revela que ya durante la
formación del CTP recto empieza la expresión diferencial de
ambas. La expresión se superpone en la zona atrioventricular. B.
Luego de la torsión se produce un refinamiento de la expresión y
se delimitan con mayor precisión las regiones que expresan
diferentes miosinas. La miosina auricular se expresa en el tracto
de entrada y en las aurículas definitivas. La miosina ventricular
se restringe a los ventrículos. La región del tronco arterioso que
se está diferenciando en porción proximal de aorta y pulmonar
no expresa ninguna de ambas.
Bibliografía
Xavier-Neto J, Neville CM, Shapiro MD, Houghton L, Wang GF, Nikovits W Jr, Stockdale FE,
Rosenthal N. (1999). A retinoic acid-inducible transgenic marker of sino-atrial development in the
mouse heart. Development 126(12):2677-87.
Evans SM, Yelon D, Conlon FL, Kirby ML. (2010). Myocardial lineage development. Circ Res
107(12):1428-44.
SC 6.1. Funciones de desarrollo de la proliferación celular y la muerte celular programada durante las fases sólida y de recanalización del tubo
digestivo. M.P. Bidondo, V. Flores
SC 6.2. El tabicamiento de la cloaca como resultado de crecimiento diferencial. M.P. Bidondo, V. Flores
SC 6.3. Efectos de desarrollo de las interacciones epitelio-mesenquimáticas en el desarrollo del tubo digestivo. V. Flores, M.P. Bidondo
SC 6.4. Patrón de migración de las células precursoras de neuronas parasimpáticas en el tubo digestivo. M.P. Bidondo, V. Flores
SC 6.5. La derivación de los linajes celulares que integran el parénquima pulmonar a partir del componente epitelial endodérmico del esbozo
pulmonar. La organización del proceso a lo largo del eje próximo-distal. V. Flores
SC 6.6. Patterning del tubo digestivo I: la regionalización céfalo-caudal del tubo digestivo I. M.P. Bidondo, V. Flores
SC 6.7. Patterning del tubo digestivo II: la compartimentalización dorsoventral. M.P. Bidondo, V. Flores

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SC 6.8. Patterning del tubo digestivo III: la asimetría izquierda-derecha. V. Flores, M.P. Bidondo
SC 6.9. Patterning del tubo digestivo IV: la organización de la diferenciación celular a lo largo del eje radial. M.P. Bidondo, V. Flores
SC 6.10. Las malformaciones traqueoesofágicos son resultado de alteraciones en el patterning dorsoventral del intestino primitivo anterior. M.P.
Bidondo, V. Flores
SC 6.1. Funciones de desarrollo de la proliferación celular y la muerte celular programada durante las fases sólida y de recanalización del tubo
digestivo. M.P. Bidondo, V. Flores
Ya en 1900 Tandler describió la obliteración de la luz duodenal por la estratificación del epitelio.
Definió la existencia de una fase sólida, maciza o cordonal, seguida de una fase de recanalización
por vacuolización (formación de pequeñas cavidades confluentes). Las fallas en estos dos procesos
fueron consideradas como patogenia de estenosis, atresias y duplicaciones duodenales. En la
interpretación clásica, el proceso se realiza a través de fases resultantes de la operación de dos
CCD en particular: en una 1ª fase, un aumento en la proliferación celular epitelial oblitera la luz;
en una 2ª fase, un aumento en la muerte celular programada genera espacios libres o vacuolas; en
una 3ª fase, de coalescencia de las cavidades, se produce la recanalización de la cavidad y
aparición de vellosidades.
Fig. SC 6-1-1. Cambios histogenéticos descritos durante el

desarrollo del duodeno humano. A-B. Estrechamiento de la luz
hasta la forma semilunar. (Estados Carnegie 13-15). C-D. Fases
de oclusión y vacuolización en la porción media (Estados
Carnegie 16-17) e inferior (Estados Carnegie 18-19); en el
tercio superior no existe fase de oclusión. E-G. Fase de
coalescencia de cavidades primarias y formación de cavidades
secundarias más amplias. H-I. Recanalización y formación de
vellosidades primarias. (Modificada de Matsumoto y cols.,
2002).
Fig. SC 6-1-2. El gráfico ilustra el progreso, en función del

estado de desarrollo, de las etapas mencionadas en las regiones
céfalica, media y caudal del duodeno humano. Puede observarse
que los estados progresan de acuerdo con un gradiente
temporoespacial céfalo-caudal. La región cefálica no posee fase
de oclusión. En las tres regiones la recanalización ocurre
simultáneamente con la fase de formación de vellosidades.
Este proceso ha sido estudiado en los tercios superior medio y distal del duodeno de embriones
humanos (del 30º al 52º día; estados 13 al 23 del Carnegie Institute) registrando la sucesión
temporoespacial de los 5 estados histogenéticos incluidos en la histogénesis duodenal: 1)
estrechamiento de la luz, 2) oclusión (obliteración completa), 3) vacuolización, 4) recanalización
de la luz y 5) formación de vellosidades. La figura SC 6-1-1A-H muestra todos esos estados
histogenéticos. La figura SC 6-1-2 muestra el progreso, en función del estado de desarrollo, de las etapas
mencionadas en cada una de las regiones duodenales estudiadas y revela que: a) los estados

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progresan de acuerdo con un gradiente temporoespacial céfalo-caudal, b) la primera porción del
duodeno no se ocluye completamente y c) la recanalización y formación de vellosidades ocurren
simultáneamente.
Diversos estudios cuantitativos sobre la densidad de células en proliferación y células apoptóticas

en cada una de estas etapas y en cada una de estas regiones indican que durante el período de
oclusión de la luz no existe un aumento de la proliferación en ninguna de las regiones estudiadas.
Por otro lado, la proliferación aumenta luego de la fase maciza; cuando se inicia la vacuolización,
recanallización y formación de vellosidades. Durante esta fase también aumenta el calibre del
órgano. Por otro lado, la recanalización no se acompaña de aumento en la muerte celular. Este
parámetro es fluctuante y no supera la tasa de muerte de las fases previas. En consecuencia, no son
la proliferación y la muerte los CCD responsables de producir las fases sólida y de recanalización,
respectivamente.
El fenómeno más importante en ambos procesos parece ser un reordenamiento de las células
epiteliales en el plano del epitelio (Fig. SC 6-1-1 A-H). Este proceso lleva a una estratificación y
oclusión de la luz: 1) el sitio de máxima acumulación de células epiteliales, y consiguiente
engrosamiento, es la zona adyacente al mesoduodeno dorsal. De ahí la forma semilunar de la luz
durante la fase de estrechamiento; 2) durante la oclusión total, las células centrales pierden su
polaridad epitelial en tanto que las periféricas conservan su dominio basal y mantienen la
regularidad epitelial; 3) por último, en la fase de recanalización, las células se redistribuyen
intercalándose y posibilitando la elongación del sector.
La muerte celular parece tener una función morfogenética durante la formación de vellosidades.
Los sitios en los que aparecen las cavidades intraepiteliales se relacionan típicamente con sitios en
los que el mesénquima crece en dirección hacia la luz. Este crecimiento centrípeto del mesénquima
genera pliegues en el epitelio a partir de los cuales luego se modelan las vellosidades (puntas de
flecha en figura SC 6-1-1 G y H). Así, el proceso de recanalización no implica sólo adquisición de la luz
sino principalmente una modelación de la mucosa de modo que, al mismo tiempo que se
recanaliza, se genera la morfología típica de la mucosa de cada región del tubo digestivo.
Bibliografía
Matsumoto A, Hashimoto K, Yoshioka T, Otani H. (2002). Occlusion and subsequent re-
canalization in early duodenal development of human embryos: integrated organogenesis and
histogenesis through a possible epithelial-mesenchymal interaction. Anat Embryol 205:53-65.
Grosse AS, Pressprich MF, Curley LB, Hamilton KL, Margolis B, Hildebrand JD, Gumucio DL.
(2011). Cell dynamics in fetal intestinal epithelium: implications for intestinal growth and
morphogenesis. Development 138: 4423-32.
SC 6.2. El tabicamiento de la cloaca como resultado de crecimiento diferencial. M.P. Bidondo, V. Flores
El interés en comprender el tabicamiento de la cloaca se debe a su alta tasa de alteraciones

fenotípicas y se remonta a principios del siglo xix. Las descripciones clásicas explican el
tabicamiento de la cloaca como el crecimiento en sentido caudal (descendente) del tabique

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urorrectal: este tabique mesenquimático, recubierto por el endodermo, crecería en dirección a la
membrana cloacal y se fusiona con ella. Otra interpretación propone la formación de dos tabiques
laterales que se unen en la línea media en sentido descendente. Finalmente, otra reúne las dos
interpretaciones y lo explica como resultado del crecimiento de los tres tabiques mencionados.
Numerosos datos provenientes de la cirugía correctiva, la neonatología, la histopatología y de la

experimentación en mamíferos ponen de manifiesto un proceso más elaborado y permiten una
explicación diferente. En embriones humanos no existen tabiques laterales. El mesénquima que
separa el seno vesicourogenital del seno rectal proviene del ángulo entre el alantaoides y el
intestino posterior. Dicha zona está ocupada por a) mesénquima somático extraembrionario (del
pedículo de fijación), b) mesénquima visceral (del intestino posterior) y c) mesénquima derivado
de la zona inferior de la placoda corporal ectodémica o anillo ectodérmico umbilical que por
invaginación se introducen en el mesénquima. Para detalles véase Normal and abnormal
embryonic development of the anorectum in human embryos (Nievelstein R, 1998).
El desarrollo de la cloaca involucra cambios morfológicos y de posición resultantes del crecimiento

diferencial global del embrión y del crecimiento diferencial regional (región umbilical y apéndice
caudal). Este crecimiento diferencial se aprecia en los siguientes hechos:
a) en el período sómítico temprano, vista lateralmente, la cloaca posee contorno triangular y la

membrana cloacal tiene una posición paralela al eje longitudinal del intestino posterior (Fig. SC 6-2-1 A-
E).
b) Con la formación del tubérculo genital y de la pared abdominal infraumbilical, la cloaca

adquiere un contorno más rectangular.
c) La regresión del apéndice caudal y el consiguiente enderezamiento de la curvatura acompañan la

adquisición del aspecto rectangular de la cloaca. Debido a estos crecimientos diferenciales, la
membrana cloacal, desde la 6ª SD en adelante, pasa gradualmente a adquirir una posición
perpendicular al eje longitudinal del intestino posterior (Fig. SC 6-2-1 F-G).
d) A continuación se produce la disgregación de la membrana cloacal, por muerte celular

programada, sin que ella tome contacto con el tabique urorrectal. Finalmente,
e) el epitelio del extremo caudal de la cloaca, inmediatamente por encima del sitio donde se
insertaba la membrana cloacal, prolifera, se engruesa, la luz se ocluye transitoriamente, pasa por
una fase maciza y luego se recanaliza. Los cambios de posición y tamaños relativos asociados a los
procesos descritos generan la impresión de que el septum urorrectal desciende en dirección a la
membrana cloacal y contacta con ella dividiendo la cloaca en dos compartimentos .
Fig. SC 6-2-1. Representación esquemática, en vista lateral

izquierda, del proceso morfogenético de tabicamiento de la
cloaca y formación de los senos rectal y vesicourogenital. En el
ángulo que se forma entre el alantoides y el intestino posterior

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confluyen las poblaciones mesenquimáticas que forman el
tabique urorrectal. La membrana cloacal pasa de poseer una
posición paralela al eje longitudinal del intestino posterior a
tener una posición perpendicular a él
Bibliografía
Beck F. (2002). Homeobox genes in gut development. Gut 51;450-4.
Nievelstein RA, Van der Werff JF, Verbeek FJ, Valk J, Vermeij-Keers C. (1988). Normal and
abnormal embryonic development of the anorectum in human embryos. Teratology 57(2):70-8.
SC 6.3. Efectos de desarrollo de las interacciones epitelio-mesenquimáticas en el desarrollo del tubo digestivo. V. Flores, M.P.
Bidondo
En general, los órganos de origen esplacnopleural poseen parénquima epitelial derivado del
endodermo y estroma conectivo derivado del mesénquima visceral. El desarrollo de estos órganos,
como el de todo el tubo digestivo, resulta de cascadas de Int e-m entre ambas poblaciones
celulares.
Los papeles (emisor o receptor de señales; determinante o competente, etc.) que desempeñan el
epitelio y el mesénquima en cada una de tales Int e-m varían en función de los órganos y las etapas
de desarrollo. En la ejecución de algunos eventos, el epitelio es instructivo y el mesénquima
competente. En otros eventos, los papeles pueden invertirse.
Existen tipos diferentes de Int e-m a juzgar por los efectos de desarrollo que producen: a)
fenómenos tróficos o de sobrevida mediados por factores de crecimiento que estimulan las
funciones vitales y evitan ingresar en vías apoptóticas; b) fenómenos directivos, instructivos o
determinantes que participan en la génesis de los esbozos; c) fenómenos permisivos que
intervienen en los procesos de diferenciación; d) estímulos proliferativos mediados por la síntesis
de factores de crecimiento; e) efectos morfogenéticos y de mantenimiento del estado de
diferenciación terminal del parénquima epitelial; f) control de la organización espacial del órgano
(patrón espacial de ramificaciones o patrón morfogenético de las mucosas). Ejemplificaremos cada
uno de estos tipos de Int e-m.
a) El mesénquima estimula las funciones vitales de las células epiteliales. Éstas son importantes
para el mantenimiento y desarrollo de los esbozos. Extractos de embriones enriquecidos en
componentes mesenquimáticos pueden reemplazar algunos efectos del mesénquima. Es probable se
trate de efectos mediados por factores de crecimiento y/o componentes de la matriz extracelular.
Existen ejemplos de esbozos en los que el aislamiento del epitelio respecto del mesénquima
produce la degeneración o la muerte. En el caso de estructuras epiteliales macizas transitorias, las
células que ocupan regiones centrales pierden su contacto con el mesénquima y pasado cierto
tiempo ingresan en la vía de la apoptosis. El mesénquima es fuente de muchas sustancias que
actúan como señales que garantizan la vitalidad de las células y otras que evitan que las células
entren en apoptosis.
b) Existen ejemplos de formación de esbozos en los que la señal determinante proviene del

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mesénquima y el endodermo actúa como población competente. Estos fenómenos instalan las
diferencias entre distintas regiones del tubo digestivo. Clásicamente se considera que corresponde
al mesénquima especificar las características regionales del tubo digestivo y de cada órgano anexo.
Como ejemplo, si el endodermo de la región pancreática es disociado de su mesénquima, antes de
la constitución del esbozo pancreático, y es asociado con mesénquima de otra región, en lugar de
desarrollar un páncreas, adquiere las características de la región de donde procede el mesénquima.
Estos ejemplos ilustran el papel determinante del mesénquima visceral.
c) La determinación de un esbozo no garantiza la completitud de su desarrollo (SC 0.5. El concepto de

determinación. Potencia y significado evolutivos; SC 0.6.Concepto de acción celular determinante (A c-c D).). La reprogramación de la
información genética sufrida por las células de un esbozo en el momento de su determinación no
habilita toda la información necesaria para el desarrollo ulterior. En general, en la determinación
sólo se seleccionan conjuntos de genes que actuarán en la etapa siguiente inmediata. El desarrollo
ulterior habitualmente está regido por fenómenos interactivos permisivos que favorecen avances
parciales de la diferenciación (SC 0.8. El perfil evolutivo del grado de diferenciación celular. El papel de las acciones celulares
permisivas). El fenómeno de determinación por el que se constituye un esbozo en general es seguido
por otros fenómenos de determinación que van de lo general a lo particular. Cada una de estas
determinaciones son seguidas de sus correspondientes fases permisivas y correspondientes avances
parciales en la diferenciación. La mayor parte de las interacciones que participan en procesos de
morfogénesis e histogénesis y también en el mantenimiento del estado de diferenciación terminal
son permisivas. Existen ejemplos que ponen de manifiesto la importancia de las interacciones
permisivas. Algunos esbozos sólo pueden continuar su desarrollo en asociación con el mesénquima
determinante. El grado de especificidad de las interacciones permisivas varía entre diferentes
esbozos.
d) La proliferación celular produce un aumento en el número de células de una población y,

ejecutada diferencialmente y asociada a cambios de forma o de adhesividad celular, tiene varios
efectos morfogenéticos. El tamaño y la forma de los órganos son dependientes de las tasas de
proliferación que exhiben durante el desarrollo. El tamaño es función del número de células y éste
depende del número de ciclos celulares cumplidos durante el desarrollo. El número medio de
células de un órgano es el resultado del balance entre procesos contrapuestos de proliferación y
muerte celular y, en el caso de órganos de parénquima epitelial, ambos procesos dependen de
señales del mesénquima (factores mitogénicos, factores de crecimiento, factores de sobrevida,
etc.). La influencia del mesénquima sobre la proliferación del epitelio se pone de manifiesto en
experiencias de disociación y reasociación de endodermo y mesénquima. El epitelio separado del
mesénquima o puesto en contacto con diferentes tipos de mesénquima muestra cambios
significativos en la incorporación de timidina.
e) Establecida la especificidad de órgano, o de región, las células epiteliales pueden tener varías
vías posibles de diferenciación. En el epitelio intestinal hay enterocitos, células enteroendocrinas,
caliciformes y de Paneth, etc. En general, el mesénquima tiene un papel en la diferenciación y en el
mantenimiento del estado de diferenciación terminal del epitelio. Estos efectos del mesénquima
también se revelan en situaciones de disociación de endodermo y mesénquima. Aislado del
mesénquima, el epitelio pierde las características de diferenciación parcial o terminal. Las células
epiteliales pueden volver a organizarse como epitelio, si son reasociadas con su mesénquima

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original. Estos efectos están mediados por fenómenos interactivos recíprocos entre ambas
poblaciones.
f) El mesénquima desempeña un papel central en la organización espacial del órgano, el patrón

espacial de ramificaciones o patrón morfogenético de las mucosas, etc. (SC El papel morfogenético del
mesénquima. La remodelación regulada de la matriz extracelular como mecanismo de control del patrón de ramificaciones de un órgano epitelial).
Bibliografía
Roberts DJ. (2000). Molecular Mechanisms of Development of the Gastrointestinal Tract. Dev Dyn
219:109-20.
Beck F, Tata F, Chawengsaksophak K. (2000). Homeobox genes and gut development. Bioessays
22:431-41.
Ober, EA, Verkade H, Field HA, Stainier DY. (2006). Mesodermal Wnt2b signalling positively
regulates liver specification Nature 442(7103):688-91.
SC 6.4. Patrón de migración de las células precursoras de neuronas parasimpáticas en el tubo digestivo. M.P. Bidondo, V. Flores
En 1921 J.N. Langley describió el sistema nervioso entérico (SNE) como una parte del sistema
nervioso autónomo. Se trata de un conjunto de plexos interconectados que asientan en la pared, a lo
largo de las diversas regiones del tubo digestivo (plexos murales) y en los mesos (plexos
extramurales). Los plexos murales se ubican preferentemente en la capa submucosa (plexo
submucoso de Meissner) y entre las capas circular y longitudinal de la muscular (plexo
mientérico de Auerbach). Estos plexos se forman durante la histogénesis del tejido muscular del
tubo digestivo (SC La unidad motora peristáltica. Cuadro cronológico sobre su diferenciación). El SNE regula la motilidad,
secreción, absorción, flujo sanguíneo, etc. e integra un sistema neuroendocrino-inmunitario en el
aparato digestivo.
Debido a que el SNE dispone de sus propias neuronas receptoras, neuronas de asociación y
neuronas efectoras excitatorias e inhibitorias, es capaz de originar respuestas locales de un modo
reflejo aun en ausencia de conexión con SNC.
El SNE se origina a partir de dos poblaciones celulares precursoras específicas: la cresta neural
vagal correspondiente a los niveles segmentarios occipitales (segmentos 1-7) y la cresta neural
sacra correspondiente a los niveles desde 28 en sentido caudal. Esto no significa que las células de
dichos segmentos estén determinadas a formar neuronas para el SNE.
Varios experimentos de trasplante de células de la cresta vagal a la región troncal y de células de la

cresta troncal a la cresta vagal muestran que estas células no están determinadas en el momento de
su formación. En ambos casos, las células exhiben un comportamiento de desarrollo acorde con el
lugar al que son trasplantadas. Ello indica que los medioambientes en los que las células son
puestas y/o aquellos a través de los cuales migran, y/o las interacciones que realizan en los sitios
que colonizan son los determinantes y/o permisivos. Resultados similares se obtienen en
trasplantes celulares recíprocos entre células de la cresta sacra y células de la cresta troncal.

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Un ejemplo ilustrativo de la importancia del ambiente sobre la sobrevida y la diferenciación de las
células precursoras del SNE lo ofrecen los componentes de la matriz extracelular a través de la cual
migran. Tanto la población vagal como la sacra expresan la proteína receptor transmembrana
Ret. Los componentes de la matriz celular a través de la cual migran se unen a dicho receptor
activando una vía de señalización que, por un lado, mantiene la población y, por otro, actúa
permisivamente en la diferenciación en sentido de SNE.
El desarrollo del SNE procede a través de dos fases citogenéticas: a) la primera fase es de
migración y colonización de los mesos y la pared del tubo digestivo (4ª a 7ª SD) y b) la segunda
fase es específicamente histogenética o de formación de los plexos (7ª SD en adelante).
Durante la etapa de migración y colonización, la población vagal invade primero el mesénquima

de los arcos branquiales y en la 4ª SD ya se introduce en la esplacnopleura del intestino anterior.
De ahí en más, la migración continúa en sentido caudal invadiendo todo el tubo digestivo al final
de la 7ª SD. En la migración de las crestas neurales participan fenómenos de haptotaxis y de
presión de población. El primero parece ser más importante como factor director de los
desplazamientos ya que la inyección de una pequeña cantidad de células de la cresta neural vagal
en el estómago de un tubo digestivo aganglionar permite ver que las células migran en sentido
caudal aun sin el efecto de la presión de población.
La población sacra en una primera fase sólo posee distribución extramural, luego invade
también el intestino posterior en forma ascendente. Si bien al principio ocupan difusamente toda la
región infraumbilical, finalmente quedan localizadas sólo a la porción final del intestino posterior.
Sólo el 17 % de las neuronas del SNE se originan en la cresta neural sacra.
La etapa de formación de plexos es simultánea con la diferenciación de la musculatura lisa del

tubo digestivo. Si bien la miogénesis no depende del desarrollo de los plexos nerviosos y de la
inervación, ambos procesos se producen sincrónicamente. Con respecto a la regulación de la
peristalsis, cuatro tipos celulares, dos originados en las crestas neurales y dos originados en el
propio mesénquima visceral, interactúan y conforman la unidad motora peristáltica (véase SC La
unidad motora peristáltica. Cuadro cronológico sobre su diferenciación). Varios estudios de inmunomarcación con anti-cKit
(para células intersticiales de Cajal, anti-α-actina (para célula muscular lisa), anti-PGP9.5 (para
neuronas) y anti-S100 (para glía) han permitido seguir la evolución de estos linajes celulares,
analizar la cronología de su diferenciación, su organización espacial y la elaboración de la unidad
motora peristáltica. En el embrión humano, éstas se estructuran entre la 7ª y 20ª SD período
durante el cual simultáneamente se diferencian las capas musculares interna y externa, la muscular
de la mucosa y los plexos del SNE.
En la 7ª SD se inicia la diferenciación de las células intersticiales. Se diferencian en

miofibroblastos fusiformes a partir de células del mesénquima visceral. Debido a ello sólo
aparecen en la porción de tubo digestivo de origen esplacnopleural (intestino primitivo). Estas
células generan varias prolongaciones que, por un lado, entran en contacto con varicosidades
(terminales) de axones del SNE y, por otro, contactan y elaboran uniones nexo con otras células,
también originadas en el mesénquima visceral, que se diferencian en músculo liso. Las células

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intersticiales se diferencian en células especializadas ramificadas que operan como marcapasos
para la peristalsis. Generan impulsos eléctricos y lo propagan a través de los contactos de sus
ramificaciones en forma de ondas desde la unión faringoesofágica hasta el esfínter anal interno.
Las células intersticiales se diferencian en contigüidad con células de las crestas neurales aunque
tal relación no parece ser indispensable pues también están presentes en intestinos aganglionares.
Dicha relación al menos condiciona su distribución espacial; en la 7ª SD se encuentran en relación
con las neuronas en diferenciación y posteriormente se ubican periféricamente a los plexos.
Bibliografía
Burns AJ. (2005). Migration of neural crest-derived enteric nervous system precursor cells to and
within the gastrointestinal tract. Int J Dev Biol 49: 143-50.
Burns AJ, Delalande JM, Le Douarin NM. (2002). In ovo transplantation of enteric nervous system
precursors from vagal to sacral neural crest results in extensive hindgut colonisation. Development
129: 2785-96.
SC 6.5. La derivación de los linajes celulares que integran el parénquima pulmonar a partir del componente epitelial endodérmico del esbozo
pulmonar. La organización del proceso a lo largo del eje próximo-distal. V. Flores
Corregir pseudoglandular => seudoglandular
Fig. SC 6-5-1. Modelo de derivación de tipos celulares del

parénquima pulmonar a partir del endodermo de los esbozos
broncopulmonares. A. Representación esquemática del árbol de
derivaciones. B. Representación gráfica del modo como se
organiza en el espacio el proceso de derivación ilustrado en A.
Se incluyen los estados (asociados al transcurso del tiempo) y la
ubicación espacial de las células a lo largo del eje próximo-
distal del órgano. Se indican algunas de las vías de señalización
y de los factores de transcripción que participan del proceso.
Los esbozos broncopulmonares están compuestos por dos componentes: a) un componente epitelial
que origina los tejidos que integran el parénquima y b) un componente mesenquimático que genera
el estroma del órgano.
Describiremos separadamente la evolución de la citogénesis (generación de tipos celulares en

función del tiempo y espacio) en cada uno de ambos componentes; sin embargo, ambos procesos se
realizan simultánea e interactivamente.
Con respecto a la evolución del componente epitelial, la figura SC 6-5-1 A ofrece un panorama global
esquemático sobre las sucesivas bifurcaciones que ocurren durante la generación de diversos
linajes celulares del parénquima pulmonar.
El modelo propone que hasta el final del estado seudoglandular, las células distales de los brotes
epiteliales en crecimiento son células troncales progenitoras multipotentes (P1). La población
celular P1 es mantenida por la expresión de una variedad de factores. La célula P1, por medio de
divisiones asimétricas, se autorrenuevan y originan células progenitoras de tipo bronquiolar

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Sox2+ (expresan el factor de transcripción Sox2). Estas células, durante el crecimiento en longitud
del brote, abandonan el extremo de crecimiento y pasan a ocupar zonas más proximales que
formarán las vías de conducción aérea. La célula progenitora bronquiolar posee capacidad de
originar todos los tipos celulares epiteliales que integrarán el epitelio bronquiolar.
Llegado el estado canalicular/sacular, las células P1, como consecuencia de una reprogramación
epigenética, pasan a constituir una segunda población de células troncales progenitoras (P2) o
población troncal de tipo alveolar, que se encarga de generar las células epiteliales de las
regiones alveolares. No se ha aclarado si esta reprogramación de célula troncal P1 a célula troncal
alveolar (P2) se debe a factores externos o es resultado de un programa establecido con
anterioridad; algunos experimentos sugieren que están involucradas las vías de señalización de
Notch y Wnt.
Con respecto a la evolución ulterior de las células progenitoras bronquiolares, un modelo

propone que la primera decisión, en la que participa la vía Notch, es la elección entre un linaje
neuroendocrino (NE) (Mash+) y un linaje no NE (Hes1+).
A continuación, las células del linaje no NE realizan una segunda determinación, que también
involucra a la vía Notch, en la se elige la vía evolutiva de la célula de Clara o la vía de la célula
ciliada. Las otras vías de determinación indicadas en la figura también son posibles y planteadas
en otros modelos de derivación de linajes. En este modelo se propone que las células de Clara se
autorrenuevan por mucho tiempo y que, posnatalmente, originan células ciliadas. La célula de
Clara originaría también las células mucosecretantes o caliciformes. Otros modelos admiten otras
posibilidades.
Con respecto a la evolución de las células progenitoras alveolares, algunos modelos proponen
que ésta puede originar tanto los neumonocitos de tipo I y tipo II. Otros modelos proponen que la
descendencia directa de la célula progenitora alveolar es el neumonocito tipo II que luego origina a
los tipo I. Todos estos modelos tienen cierto grado de aceptación y requieren evidencia
experimental adicional para su aceptación definitiva.
Bibliografía
Morrisey EE, Hogan BLM. (2010). Preparing for the First Breath: Genetic and Cellular
Mechanisms in Lung Development. Developmental Cell 18:8-23.
Warburton D, Wuenschell C, Flores-Delgado G, Anderson K. (1998). Commitment and
differentiation of lung cell lineages. Biochem Cell Biol 76(6):971-95.
Rawlins EL, Ostrowski LE, Randell SH, Hogan BL. (2007). Lung development and repair:
contribution of the ciliated lineage. Proc Natl Acad Sci USA 104:410-7.
SC 6.6. Patterning del tubo digestivo I: la regionalización céfalo-caudal del tubo digestivo I. M.P. Bidondo, V. Flores
Durante la gastrulación ocurren procesos que inician la instalación de una polaridad céfalo-caudal
en el endodermo embrionario. Algunos mapas de destino realizados en embriones de ave indican
que tal polaridad se pone de manifiesto por la aparición de dos poblaciones diferentes que, en

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forma sucesiva, migran desde el epiblasto a la hoja ventral del disco embrionario originando el
endodermo embrionario. Una de dichas poblaciones es identificable por la expresión del factor de
transcripción Hex1+ (Hematopoietically expressed homeobox) y, la otra, por la expresión del
factor de transcripción Fox A2+ (Forkhead box A2).
La población Hex1+ corresponde a la primera oleada migratoria endodérmica, origina el

endodermo de la cara ventral del intestino anterior e interviene, más tarde, en la determinación en
sentido cardiogénico de la hoja esplácnica de la región cefálica del mesodermo lateral. La
población Fox A2+ corresponde a la segunda oleada y origina el endodermo de la región dorsal del
intestino anterior y el endodermo de los intestinos primitivos medio y posterior (Fig. SC 6-6-1).
Corregir pseudoglandular => seudoglandular
Fig. SC 6-6-1. Durante la gastrulación se inicia la instalación de

la polaridad cf-cd del intestino primitivo. La población Hex1+
corresponde a la primera oleada migratoria endodérmica,
origina el endodermo de la cara ventral del intestino anterior. La
población Fox A2+ corresponde a la segunda oleada y origina el
endodermo del intestino primitivo medio y posterior.
Durante el plegamiento del embrión, se forman los intestinos primitivos anterior, medio y posterior
y, en los límites entre ellos, los portales intestinales anterior (PIA) y posterior (PIP). Estos
portales son centros señalizadores que, por medio de la síntesis y secreción de la proteína señal
Shh, participan en el establecimiento de las polaridades céfalo-caudal y dorsoventral del tubo
digestivo. A su vez, el mesénquima visceral del tubo digestivo primitivo expresa la proteína
receptor de Shh Patched (Ptc). La unión de Shh a su receptor inicia vías de señalización
involucradas en dos fenómenos:
a) expresión de la proteína señal BMP4 en el mesénquima circundante, hecho que está vinculado
a la regulación de la diferenciación del mesénquima visceral en músculo liso del tubo digestivo y
b) expresión de combinaciones de genes Hox tanto en el mesénquima como en el epitelio. Existen
diferencias regionales en la respuesta del mesénquima visceral a la secreción de Shh. Estas
diferencias podrían implicar que existe una regionalización previa puesta de manifiesto por la
diferente competencia del mesénquima esplácnico a Shh.
En respuesta al Shh, el mesénquima expresa Bmp4 a lo largo de casi todo el intestino primitivo
excepto en la futura región gástrica. Dado que el estómago posee una musculatura más
desarrollada, con tres capas en lugar de dos, se ha propuesto que podría tener una función
reguladora negativa sobre la formación de músculo liso.
b) la proteína señal Shh estimula la expresión de genes Hox. En el tubo digestivo en desarrollo,
tanto el endodermo como el mesénquima visceral exhiben una expresión diferencial espacialmente
organizada de combinatorias de genes Hox (Fig. SC 6-6-2). Este hecho regularía la elaboración de
diferentes patrones de organización de tejidos a lo lardo del eje céfalo-caudal del tubo digestivo.

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El papel de la expresión diferencial de combinatorias de genes Hox en la regionalización del tubo
digestivo se revela a través de experimentos en murinos transgénicos en los que la inactivación o la
sobreexpresión de estos genes derivan en un desarrollo anómalo de la zona (homeosis). En seres
humanos también existen datos al respecto. La mutación del gen Hoxa13 produce transformación
homeótica en el tubo digestivo.
El borde de expresión de las distintas combinatorias de proteínas Hox no siempre corresponden

con las fronteras entre órganos, pero hay puntos en los que los bordes en la expresión de
combinatorias de genes Hox se corresponde con cambios en la organización, como por ejemplo en
las regiones que corresponden a futuros esfínteres (Fig. SC 6-6-).
Fig. SC 6-6-2. La regionalización del tubo digestivo. El gráfico

muestra un modelo de la correspondencia entre regiones del tubo
digestivo en desarrollo y patrones de expresión de factores de
transcripción Hox en el endodermo y el mesénquima (Modelo
experimental: Embrión de pollo). Puede observarse la existencia
de una expresión diferencial espacialmente organizada de
combinatorias de factores para distintas regiones a lo largo del
eje céfalo-caudal. Este hecho regularía la elaboración de
diferentes patrones de organización de tejidos a lo lardo del eje
céfalo-caudal del tubo digestivo. Este patrón de expresión
diferencial en la esplacnopleura se produce en paralelo con la
somitogénesis que ocurre en la placa de segmentación del
mesodermo paraxil.
La expresión de genes Hox en el mesénquima, en respuesta a la señal Shh producida por el

endodermo, también varía en función de la posición. En los mamíferos, aunque la señal Shh se
secreta en ambos portales intestinales, sólo en el posterior el mesénquima responde expresando
genes Hox. Este hecho sugiere que en la esplacnopleura hay diferencias regionales dependientes de
diferencias en la competencia del mesénquima para responder Shh. Estas diferencias están
instaladas antes de la expresión de genes Hox.
La expresión de los genes Parahox, Pdx1 y Cdx2 por parte del endodermo también exhibe
diferencias regionales. Estos genes también estimulan la expresión de genes Hox por el
mesénquima adyacente.
La distribución en forma de gradiente de la señal ácido retinoico también instala una expresión
diferencial espacialmente organizada de genes Hox. Se sabe que dicho gradiente instala tendencias
para desarrollar en sentido de intestino posterior; aunque se desconoce cómo produce dicho efecto.
Se sabe que el ácido retinoico estimula la expresión de la proteína receptor del Fgf y que la
activación de este receptor por su ligando activa una vía de señalización que regula la expresión de
genes Hox y también la expresión de la proteína receptor de ácido retinoico. Aun no se ha
dilucidado si el ácido retinoico actúa sobre el ectodermo o sobre el mesénquima visceral.
Bibliografía
Grapin-Botton A. (2005). Antero-posterior patterning of the vertebrate digestive tract: 40 years

Página 209 de 403
after Nicole Le Douarin’s PhD thesis. Int J Dev Biol 49: 335-47.
Roberts DJ. (2000). Molecular mechanisms of development of the gastrointestinal tract. Dev Dyn
219(2):109-20.
Thomas PQ, Brown A, Beddington RS. (1998). Hex: a homeobox gene revealing peri-implantation
asymmetry in the mouse embryo and an early transient marker of endothelial cell precursors.
SC 6.7. Patterning del tubo digestivo II: la compartimentalización dorsoventral. M.P. Bidondo, V. Flores
Si bien el endodermo aparece durante la evolución como una lámina epitelial que delimita una
cavidad comunicada con el exterior en el que se alojan transitoriamente y se digieren sustancias
externas, su papel en los organismos superiores no es sólo formar un aparato digestivo. Tanto desde
el punto de vista filogenético como ontogenético, su importancia principal es la generación de
órganos que sirven a la vida vegetativa.
Son varios los órganos de parénquima epitelial endodérmico que no forman parte del aparato
digestivo. El endodermo de la pared ventral del intestino anterior origina el parénquima de la
tiroides, del pulmón, del hígado (que, aunque es una glándula exocrina del tubo digestivo, posee
una gran cantidad de funciones de coordinación endocrina). Por otro lado, el endodermo de la
pared ventral del intestino posterior origina el seno vesicourogenital del cual derivan órganos como
la vejiga, vagina, uretra, vías espermáticas, próstata, etc. que tampoco pertenecen al aparato
digestivo. El epitelio de la superficie dorsal de esas mismas regiones sí origina tejidos del tubo
digestivo.
Estos hechos indican la existencia de compartimentos o regiones con diferentes programas o

tendencias de desarrollo instaladas a lo largo del eje dorsoventral del tubo digestivo.
Una amplia variedad de moléculas informativas participan en este proceso de patterning

diferencial entre el dorso y el vientre del epitelio endodérmico. Este proceso de patterning ha sido
exhaustivamente estudiado en el caso del inicio del desarrollo del aparato respiratorio ya que
brinda un ilustrativo ejemplo acerca de cómo las regiones dorsal y ventral del intestino primitivo
anterior, que constituye un cilindro epitelial simple, debido a la información instalada por
diferentes centros señalizadores, se segregan y forman un órgano dorsal, el esófago, y uno ventral,
la tráquea (SC Patterning y morfogénesis temprana del intestino anterior; SC Patterning del intestino anterior ventral I: umbrales variables de
factores de crecimiento y determinación de esbozos respiratorio y hepático; SC 6.10. Las malformaciones traqueoesofágicas son resultado de
alteraciones en el patterning dorsoventral del intestino primitivo anterior).
Algunas investigaciones en curso están dedicadas a analizar el papel de varias proteínas señal que
podrían participan en la instalación de tales diferencias. La proteína señal Shh y otras moléculas
informativas estarían involucradas en la regionalización dorsoventral.
La expresión de Shh por parte del epitelio endodérmico del tubo digestivo es al principio uniforme
a lo largo del eje circunferencial. Posteriormente, su expresión queda restringida a la región dorsal,
cercana a la notocorda, que es un sitio de alta secreción de Shh. y se instala una polaridad

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dorsoventral. Varios resultados experimentales indican que la distribución dorsoventral asimétrica
de la señalización vía Shh podría depender de la expresión de factores inhibidores de la expresión o
de la actividad de Shh en la región ventral.
Existen otras moléculas con expresión espacial asimétrica. La proteína factor de transcripción
Nkx2 se expresa sólo en el epitelio de la pared ventral del intestino anterior y se considera que su
expresión es necesaria para el desarrollo de la glándula tiroides y del pulmón. Recuérdese que los
tejidos que integran el parénquima de ambos se originan en el endodermo de la región ventral del
intestino anterior.
La asimetría dorsoventral no radica sólo en el endodermo. El epitelio ventral, que origina el

hígado, está asociado al mesénquima ventral cardiogénico. La asociación in vitro de estas dos
poblaciones permite el inicio del desarrollo de tejido hepático. Si se agrega mesénquima de la
región dorsal del tubo digestivo el desarrollo hepático se inhibe; si se elimina el mesénquima
dorsal, el desarrollo en sentido hepático continúa. Estos datos indican que el mesénquima se halla
regionalizado y posee diferentes propiedades de desarrollo. El mesénquima del meso dorsal
estimula el desarrollo del páncreas e inhibe el del hígado. El mesénquima ventral estimula el
desarrollo del hígado e inhibe el del páncreas.
El desarrollo del páncreas implica la formación de dos esbozos que crecen en el meso dorsal;
aunque uno nace en la región dorsal del endodermo y el otro en la región ventral. La
homeoproteína factor de transcripción Pdx1 participa en el desarrollo de ambos esbozos
pancreáticos. Se expresa en las regiones epiteliales ventral y dorsal donde se forman los esbozos en
tanto que en las regiones laterales, donde se expresa la proteína señal Shh, Pdx1 no se expresa.
Bibliografía
Roberts DJ. (2000). Molecular Mechanisms of Development of the Gastrointestinal Tract. Dev Dyn
219:109-20.
Harmon EB, Ko AH, Kim SK. (2002). Hedgehog signaling in gastrointestinal development and
disease. Curr Mol Med 2(1):67-82.
Deutsch G, Jung J, Zheng M, Lóra J, Zaret KS. (2001). A bipotential precursor population for
pancreas and liver within the embryonic endoderm. Development 128(6):871-81.
SC 6.8. Patterning del tubo digestivo III: la asimetría izquierda-derecha. V. Flores, M.P. Bidondo
La simetría bilateral es una característica típica de los cordados. Durante el período somítico se
pone de manifiesto un plan estructural básico con simetría bilateral en todos los tejidos
embrionarios. Durante el desarrollo ulterior, las estructuras que forman parte de la vida de relación
retienen la simetría bilateral, pero las que derivan de la esplacnopleura (corazón, pulmón y
porciones del aparato digestivo de origen esplacnopleural) se desarrollan asimétricamente. Dicha
asimetría, que implica que las regiones ubicadas a ambos lados del plano sagital no son imágenes
especulares, se denomina asimetría derecha-izquierda. En términos más estrictos, las estructuras
que expresan asimetría derecha-izquierda carecen de plano sagital.

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En la especie humana existen varias anomalías anatómicas congénitas como la dextrocardia o el
situs inversus, o los síndromes de Ivermark o de Kartagener, que son manifestaciones de fallas en
la instalación de la asimetría derecha-izquierda.
La asimetría derecha-izquierda se empieza a instalar en estados de desarrollo muy tempranos,

como la gastrulación, aunque existen datos que sugieren que se inicia durante la segmentación de
la célula huevo.
Se ha propuesto la siguiente secuencia de eventos que se inicia ya en la primera división de la

célula huevo:
a) durante la fecundación se produce una redistribución de organoides y macromoléculas

sintetizadas durante la gametogénesis y almacenadas en el citoplasma; entre ellas, los ARNm para
proteínas canales iónicos. La distribución citoplasmática de tales ARNm se hace asimétrica;
b) ello produce diferencias de concentración de algunos ARNm para proteínas de varios canales
iónicos en las blastómeras;
c) el inicio de la síntesis de proteínas a partir de dichos ARNm genera diferencias en la

concentración de canales (canales de K+, de Ca+2, transportador K+/H+, bomba de Na+/K+
ATPasa) entre blastómeras;
d) la síntesis asimétrica de proteínas canal genera gradientes de concentración iónica, de voltaje

y de pH;
e) los gradientes mencionados determinan que las cilias de la región del nódulo de Hensen del
epiblasto (nodo ventral) batan hacia la izquierda concentrando sustancias, entre ellas
morfógenos, en el lado izquierdo;
f) la asimetría en la distribución de morfógenos generaría una expresión génica diferencial a

ambos lados de la línea media;
g) la asimetría en la distribución de morfógenos instalada tempranamente es mantenida luego

por la asimetría espacial en la expresión de varias proteínas, entre ellas Fgf/Snail1, Nodal/ Pitx2,
Left A, Left B etc. en el epiblasto y luego a lo largo del mesodermo lateral. Los productos de estos
genes participan en cascadas de regulación intracitoplasmáticas que conducirían a programaciones
diferentes del desarrollo en las mitades derecha e izquierda de la esplacnopleura.
Las diferencias anatómicas resultantes de estas diferencias en los CCD se notan recién desde el
inicio del período somítico para el caso de corazón (rotación del asa cardíaca) y hacia fines de la 5ª
SD para el caso del tubo digestivo (rotación del asa vitelina).

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La expresión diferencial de estas proteínas en ambos lados del cuerpo podría influir sobre ciertos
CCD (ventajas proliferativas, por ejemplo) que podrían generar crecimientos diferenciales,
rotaciones y distribución diferente de las vísceras, etc. En la especie humana, las alteraciones en la
expresión de las moléculas señaladas explican sólo un pequeño porcentaje de defectos de la
lateralidad. Por ello se considera que muchos aspectos de la instalación de la asimetría derecha-
izquierda son aún desconocidos.
Bibliografía
Levin M. (2004). The embryonic origins of the left-right asymmetry. Crit Rev Oral Biol Med
15(4):197-206.
Levin M, Johnson RL, Stern CD, Kuehn M, Tabin C. (1995). A Molecular Pathway Determining
Left-Right Asymmetry in Chick Embryogenesis. Cell 82:803-14.
SC 6.9. Patterning del tubo digestivo IV: la organización de la diferenciación celular a lo largo del eje radial. M.P. Bidondo, V.
Flores
La pared del tubo digestivo pose una estructura histológica básica común a lo largo del eje céfalo-
caudal aunque con diferencias regionales relacionadas con las funciones específicas de cada región.
La esplacnopleura dispone, intrínsecamente, de la capacidad para organizarse en las cuatro capas
principales (y sus subcapas) que desde el punto de vista estructural definen el eje radial. El
mesénquima, una delgada capa de pocos micrómetros de grosor, origina la una variedad de tejidos
que se organizan en capas concéntricas (lámina propia, muscular de la mucosa, submucosa,
muscular interna, muscular externa, conectivo de la serosa y mesotelio).
En la esplacnopleura, tanto el endodermo como el mesénquima visceral se comportan como

emisores y receptores de señales y esta interacción es radial. Son señales de este tipo las
involucradas en la generación de diferencias a lo largo del eje radial. Algunas de estas señales ya
han sido mencionadas en relación con otros temas (véanse SC 6.6. Patterning del tubo digestivo I: la regionalización
céfalo-caudal del tubo digestivo I; SC La unidad motora peristáltica. Cuadro cronológico sobre su diferenciación).
Nótese que las diferencias regionales a lo largo del eje céfalo-caudal resultan, en realidad, de
diferencias o particularidades en el modo como se producen las interacciones radiales en las
distintas regiones del eje céfalo-caudal.
La figura SC 6-9-1A muestra cómo las especificaciones regionales se instalan tempranamente,

durante la formación del mesodermo esplácnico (región caudal del embrión adyacente al
mesodermo paraxil no segmentado aún). En lafigura SC 6-9-1B se indica que esas diferentes
programaciones se traducen en diferencias estructurales regionales sólo en etapas más
tardías. La figura SC 6-9-1C muestra que la aparición de las diferencias a lo largo del eje céfalo-
caudal requiere la interacción entre componentes epiteliales y mesenquimáticos a lo largo del
eje radial (SC Funciones de la señal Shh de los factores de transcripción Pdx en la diferenciación de la esplacnopleura. La determinación del
esbozo pancreático).

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Fig. SC 6-9-1. Modelo de comportamientos moleculares
involucrados en la determinación de regiones a lo largo del eje
céfalo-caudal y de las interacciones celulares a lo largo del eje
radial durante la diferenciación del tubo digestivo. A. La
especificación y determinación de regiones se instala durante el
período somítico temprano en el mesodermo esplácnico
adyacente al mesodermo paraxil presomítico (placa de
segmentación). Dichas programaciones implican la expresión de
diferentes combinatorias de factores de transcripción Hox. B.
Recién hacia el final del período somítico se hacen aparentes las
diferencias estructurales resultantes de las diferentes
programaciones instaladas en el mesodermo esplácnico. C. Las
diferencias estructurales regionales son elaboradas por
interacciones radiales entre el endodermo, el mesodermo y otros
tejidos que invaden la esplacnopleura.
La diferenciación de los tejidos que integran la pared del tubo digestivo, aunque tiene una fuerte
asimetría céfalo-caudal que instala diferencias regionales a lo largo de dicho eje, también requiere
interacciones regionales o locales que operan a lo largo del eje radial bidireccionalmente
(endodermo mesodermo y endodermo mesodermo). Todas las Int e-m tienen este carácter. La
figura SC 6-9-1C ilustra una secuencia de eventos interactivos epitelio-mesenquimáticos que participan
en la especificación y diferenciación regional del tubo digestivo. Estos fenómenos procederían de
acuerdo con la siguiente sucesión de eventos: 1) secreción de la proteína Shh por parte del
endodermo, 2) adquisición de competencia por parte del mesénquima mediada por la expresión de
la proteína receptor patched, receptor de Shh, 3) activación de la expresión combinatoria de
proteínas factores de transcripción Hox por parte del mesénquima; este fenómeno instalaría 4)
propiedades morfogenéticas particulares a la región, 5) secreción de proteínas señal como, por
ejemplo, Bmp y Fgf por parte del mesénquima, que actúan sobre el endodermo, 6) adquisición de
competencia por parte del endodermo y estabilización de las propiedades regionales, 7) secreción
de nuevas señales que, actuando paracrinamente, llevan a la elaboración del patterning local
(distintos tipos de vellosidades, de mucosas, diferentes grosores de capas conectivas y musculares,
etc.).
Nótese que la citodiferenciación epitelial, aunque es un fenómeno que tiene lugar a lo largo del eje
circunferencial, también depende de I e-m que operan a lo largo del eje radial. La expresión de Shh
tiene también una polaridad radial. Dado que su expresión queda restringida a la población de
células epiteliales progenitoras, la concentración de Shh disminuye tanto hacia el extremo de las
vellosidades en formación como hacia la submucosa, mucosa, etc. Esto es así debido a que la
proteína Shh no se expresa en las poblaciones que ya han progresado en su diferenciación. Debido
a este comportamiento, la polaridad radial se pone también de manifiesto a través de las diferencias
estructurales en el epitelio desde el fondo de las glándulas o criptas hasta el extremo de las
vellosidades intestinales o en las diferencias en la distribución de tipos celulares en las glándulas
fúndicas desde el fondo de éstas hasta su desembocadura en la luz.
La organización del proceso de reparación fisiológica que retienen las células del epitelio del tubo
digestivo muestra a las claras la influencia de la organización radial. Las células troncales a partir
de las cuales se repara normalmente el epitelio no se distribuyen regularmente en el eje
circunferencial sino que se concentran en puntos definidos de éste, en el fondo de las criptas. Allí
proliferan asimétricamente, generan poblaciones de células epiteliales posmitóticas que se

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intercalan en el epitelio. Éstas inician allí su diferenciación mientras se van desplazando a lo largo
del eje longitudinal de las vellosidades que coincide con el eje radial de la pared. Simultáneamente,
las células envejecidas, y ya deterioradas, se descaman en los extremos de las vellosidades y van
siendo reemplazadas por las nuevas. Así, la estructura de las vellosidades típicas del tubo digestivo
son el resultado estabilizado de un proceso dinámico de recambio permanente y flujo de células a
lo largo del eje radial, desde el fondo de las criptas al extremo de las vellosidades.
Bibliografía Fu M, Tam PKH, Sham MH, Lui VCH. (2004). Embryonic development of the
ganglion plexuses and the concentric layer structure of human gut: a topographical study. Anat
Embryol 208:33-41. Sukegawa A, Narita T, Kameda T, Saitoh K, Nohno T, Iba H, Yasugi S,
Fukuda K. (2000). The concentric structure of the developing gut is regulated by Sonic hedgehog
derived from endodermal epithelium. Development 127(9):1971-80.
SC 6.10. Las malformaciones traqueoesofágicos son resultado de alteraciones en el patterning dorsoventral del intestino primitivo anterior. M.P. Bidondo,
V. Flores
El tabicamiento traqueoesofágico se produce en el marco del patterning dorsoventral del intestino

anterior. Las regiones dorsal y ventral del esófago primitivo son, desde su constitución, entidades
de desarrollo diferentes. Estructuralmente forman un cilindro pero desde el punto de vista
biológico se comportan como hemicilindros yuxtapuestos con propiedades de desarrollo diferentes
debido a que se hallan sometidos a centros señalizadores diferentes. Poseen, en consecuencia,
diferente información posicional y durante el desarrollo sufren diferentes tipos de patterning. Este
hecho se manifiesta por las diferencias en la distribución espacial de la expresión de los factores
de transcripción tales como Nkx2.1, de expresión restringida a la región ventral, y de Sox 2, de
expresión a la región dorsal. Estas áreas de expresión marcan tempranamente la frontera
dorsoventral (Fig. SC 6-10-1 A-D).
Fig. SC 6-10-1. Expresión diferencial de factores de

transcripción y remodelación del intestino anterior que lleva a la
formación de esófago y tráquea a partir del esófago primitivo. A.
Embrión de fines del período somítico. Las líneas B a D marcan
las posiciones de las líneas de sección transversal ilustradas en
las figuras B a D. Los cortes muestran la marca específica de las
células que expresan el factor de transcripción Nkx2.1. B. El
esófago y la tráquea tienen un epitelio continuo (comparten la
luz), pero el factor de transcripción se expresa sólo en el epitelio
de la región ventral que formará la tráquea. C. El revestimiento
epitelial original se segrega en dos tubos: esófago y tráquea. El
proceso implica una remodelación local del epitelio y el
mesénquima. D. Más caudalmente, el esbozo respiratorio se ha
bifurcado. Los epitelios de esofágo y tráquea se han separado
completamente. A lo largo del proceso, la expresión del factor de
transcripción Nkx2.1 queda restringida al epitelio del esbozo
respiratorio.
Estas diferencias parecen depender, por un lado, del hecho de que la notocorda secreta señales que
especificarían y mantendrían el carácter dorsal: a) la secreción de la proteína señal Nogina
mantiene la expresión de Sox2 (marcador dorsal) y b) la secreción de la proteína señal Shh inhibe

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la expresión de Nkx2.1 (marcador ventral). Por otro lado, el mesénquima de la la zona ventral del
mesoesófago secreta las proteínas señal Fgf y Bmp y enzimas de síntesis de ácido retinoico.
Estas señales asignan carácter ventral al epitelio e inhiben la expresión de Sox2 (marcador dorsal).
Aparte de estos hechos, el epitelio de la zona ventral se halla sometido a diferentes concentraciones
de Fgf y de acuerdo con dichas diferentes estimulaciones se determina en los diferentes esbozos
típicos de la superficie ventral (tiroides, respiratorio y hepático) (SC Patterning del intestino anterior ventral I:
umbrales variables de factores de crecimiento y determinación de esbozos respiratorio y hepático).
La separación de la tráquea y el esófago, que transcurre entre la 4ª y la 8ª SD, involucra varios

procesos morfogenéticos e histogenéticos y crecimientos diferenciales. Entre éstos merecen citarse:
el crecimiento en longitud del esbozo traqueal y el crecimiento de su extremo distal (mediado por
Fgf10), remodelación local de la matriz extracelular y del epitelio y mesénquima locales, y el
crecimiento diferencial de estructuras vecinas (crecimiento del corazón, el crecimiento de la
cavidad pleural, dilatación del estómago). Durante todos estos procesos se separan ambos tubos
epiteliales y entre ambos queda una banda de mesénquima que se ha dado en llamar “tabique
traqueoesofágico”.
Sin embargo, diversos estudios realizados en ratones y análisis de enfermedades monogénicas

humanas apoyan la hipótesis de que la separación de ambos depende del patterning dorsoventral:
a) La proteína señal Bmp4 inhibe la acción dorsalizante de la proteína Nogina. La señal Bmp4
incrementa el tamaño y la adhesión celular en tanto que Nogina inhibe, en la región dorsal, la
acción de Bmp4. Estos dos efectos harían, por un lado, que la forma de células dorsales (planas) y
ventrales (altas) difiera sustancialmente y, por otro, promueven una expresión diferencial de
moléculas de adhesión lleva a que la intensidad de las Fif c-c entre las células de la región dorsal y
las de la región ventral difiera sustancialmente y lleven a ambas poblaciones a una situación de
segregación (separación o “sorting-out”). Estos hechos disminuyen la probabilidad de que ambas
regiones epiteliales continúen una con la otra. La señalización vía BMP4 también produciría un
crecimiento longitudinal diferencial entre las regiones dorsal y ventral que contribuiría a su
separación.
Se ha propuesto que la vía del Bmp4 contribuye a la separación de ambos epitelios promoviendo
diferencias histogenéticas entre los mesénquimas dorsal y ventral (musculatura lisa y
condrogénesis). En embriones con mutación de la proteína Nogina se forman nódulos de tejido
cartílago ectópico en el mesénquima dorsal.
b) El fármaco antineoplásico adriamicina inhibe la proliferación celular uniéndose al ADN.

Administrado experimentalmente durante el desarrollo, es un agente teratógeno. Produce una
malformación traqueoesofágica en la que la porción proximal del esófago termina en fondo de saco
y su porción distal desarrolla características histológicas de tráquea. Estos embriones presentan un
síndrome malformativo similar a la asociación VACTERL en seres humanos (acrónimo de las
alteraciones asociadas: Vértebras, Anorrecto, Corazón, TRáqueo-Esófago, Riñón y Limb:
miembros). En algunos casos esta asociación es, en sentido estricto un “síndrome VACTERL” que

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tiene como causa mutaciones en genes codificantes de las proteínas factores de transcripción Gli
2 y Gli 3 que participan de la vía de señalización Shh.
Estos resultados apoyan la idea de que la separación de tráquea y esófago es resultado de la

operación de vías de señalización diferentes en las regiones dorsal y ventral del intestino primitivo
anterior. La patología humana autosómica dominante llamada síndrome de Pallister Hall es
causada, al parecer, por mutaciones del gen del factor Gli3. El síndrome incluye polidactilias o
metacarpos con huesos en forma de V, hamartomas hipotalámicos, ano imperforado, fisuras
laríngeas y anomalías en la lobulación pulmonar y otras alteraciones.
c) Existen experiencias en ratón en las que la disminución de la expresión del factor de

transcripción Sox2 en la región dorsal da lugar a la expresión ectópica dorsal de Nkx2.1. Este
hecho cambia los comportamientos celulares de la zona con ventralización de la zona y aparición
de fístulas traqueoesofágicas. Por otro lado, en pacientes humanos heterocigotas (mutación sin
sentido/alelo normal) para una mutación del factor Sox2 presentan anomalías oculares (anoftalmia-
microoftalmia), anomalías genitales y fistula traqueoesofágica.
Bibliogfrafía
Que J, Choi M, Ziel JW, Klingensmith J, Hogan BL. (2006). Morphogenesis of the trachea and
esophagus: current players and new roles for noggin and Bmps. Differentiation 74(7):422-37.
Cardoso WV, Lu J. (2006). Regulation of early lung morphogenesis: questions, facts and
controversies. Development 133:1611-24.
Miller LA, Wert SE, Clark JC, Xu Y, Perl AK, Whitsett JA. (2004). Role of Sonic hedgehog in
patterning of tracheal-bronchial cartilage and the peripheral lung. Dev Dyn 231:57-71.
SC 7.1. La composición celular compleja del esbozo renal y la regulación del balance proliferación/sobrevida/muerte celular programada. Factores
de crecimiento y proteínas proapoptóticas y antiapoptóticas. V. Flores, R. Rey
SC 7.2. Factores de transcripción, factores de crecimiento y sus receptores y proteínas de la matriz extracelular regulan dinámicamente el patrón
de ramificaciones del brote ureteral. V. Flores, R. Rey
SC 7.3. La constitución del esbozo renal requiere una sucesión de interacciones celulares. V. Flores
SC 7.4. El mesénquima metanéfrico participa en la determinación y formación del brote ureteral a partir del conducto mesonéfrico. V. Flores
SC 7.5. El brote ureteral permite la formación del blastema metanéfrico; éste permite el crecimiento y ramificación del brote ureteral. V. Flores
SC 7.6. Una red de vías de señalización regula la formación del brote ureteral y la constitución del blastema metanefrogénico. V. Flores
SC 7.1. La composición celular compleja del esbozo renal y la regulación del balance proliferación/sobrevida/muerte celular programada.
Factores de crecimiento y proteínas proapoptóticas y antiapoptóticas. V. Flores, R. Rey
El desarrollo normal de cualquier esbozo requiere un equilibrio entre la proliferación celular, la

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diferenciación celular y la apoptosis. En general las células del esbozo cumplen esos
comportamientos celulares con una dinámica que caracteriza a toda la población. La sincronización
en la dinámica de comportamientos celulares que caracteriza a cada esbozo en particular es fácil
explicar en los casos en los que las células del esbozo tienen un origen embrionario común. Sin
embargo, en la constitución de los esbozos de la mayoría de los órganos, las células no poseen un
origen embrionario común. En muchos casos provienen de varias poblaciones celulares que, en
alguna etapa del desarrollo previo, se segregaron y determinaron diferentemente. Por ejemplo,
durante la gastrulación se segregan y determinan diferentemente las tres capas germinativas, cada
una de ellas posee dinámicas de proliferación, procesos morfogenéticos y de apoptosis diferentes.
Sin embargo, muchos esbozos se forman más tarde como consecuencia de la integración de
subpoblaciones celulares provenientes de diferentes capas germinativas, y los CCD mencionados
se sincronizan una vez constituido el esbozo.
El ejemplo del riñón es muy notable en este aspecto debido a que en la formación del esbozo renal
participan al menos 4 categorías o subpoblaciones celulares diferentes, cada una con sus
respectivas programaciones: a) células del brote ureteral. Estas células tienen su origen en el
mesodermo intermedio. Las células de la región mesonéfrica del cordón nefrógeno tempranamente
originan el conducto mesonéfrico y éste, a su vez, origina el brote ureteral; b) células de la región
metanéfrica del cordón nefrógeno. Estas células se determinan en sentido metanéfrico como
consecuencia de interacciones locales, probablemente con la cloaca y tienen la capacidad de
originar, entre otras cosas, nefrones; c) células de niveles caudales del mesodermo paraxil que se
interacalan con células del metanefros; al parecer carecen de la capacidad para formar nefrones; d)
células de la cresta neural que también integran el mesénquima del metanefros. De no ser por el
uso de marcadores específicos y del uso de mapas de destinos modernos sería muy difícil distinguir
estos tres últimos tipos celulares. Sin embargo, parecen exhibir tasas de proliferación y apoptosis
similares, lo que sugiere que ambos CCD se regulan interactivamente.
Las células que integran el mesénquima metanéfrico tienen al principio una tasa de proliferación.
Luego, durante la morfogénesis y la histogénesis renal aparecen diferencias regionales
significativas que también se regulan interactivamente (SC 7.5. El brote ureteral promueve la formación de las células
troncales del blastema metanefrogénico).
No todas las células del mesénquima metanéfrico inicial aportan descendientes al riñón definitivo.
De las células que nacen en el mesénquima metanéfrico, una cantidad importante se eliminanpor
apoptosis. Las que sobreviven siguen proliferando, se diferencian y forman parte del parénquima o
del estroma renal.
En el balance proliferación/apoptosis del mesénquima metanéfrico participan por un lado ciertos

factores de crecimiento, las proteínas que integran el control central del ciclo celular y también las
que regulan la apoptosis.
Entre los factores de crecimiento, las proteínas señal factor de crecimiento fibroblástico 2
(Fgf2), la proteína morfogenética del hueso 7 (Bmp7) y, probablemente también, la proteína
señal factor neurotrófico derivado de la glía o Gdnf (Gdnf: Glial cell line-derived neurotrophic
factor) parecen cumplir en forma directa un papel central en la regulación de la proliferación. Por

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otro lado, se considera que los factores de crecimiento Fgf2 y Bmp7 también influyen en el balance
proliferación/apoptosis manteniendo activa la expresión de la proteína factor de transcripción
Wt1 (WT: de tumor de Wilms). Este factor de transcripción se expresa específicamente en el
mesodermo intermedio y contrarresta el ingreso a la vía de la apoptosis inhibiendo a algunas
proteínas proapotóticas.
Con respecto a la expresión de las proteínas que intervienen en la apoptosis renal, se asigna un
papel importante a una combinatoria de factores de transcripción entre los cuales parece poseer
papel crucial la proteína factor de transcripción Pax2. Este factor regula el balance
proliferación/apoptosis debido a que reprime la expresión de la proteína proapoptótica p53 que
facilita el ingreso de las células en la vía de la apoptosis. Las células mesonéfricas y metanéfricas
que expresan Pax2 no entran en apoptosis. Por el contrario, la deficiencia en la expresión o la
función de esta proteína ocasiona el aumento de la muerte celular y fallas en el desarrollo de los
derivados mesonéfricos y metanéfricos (agenesia renal y gonadal). En esta situación también se
afecta el desarrollo de los derivados de los conductos de Wolff y de Müller.
Otro factor con función antiapoptótica expresado en el blastema metanéfrico y en el brote ureteral
es la proteína de la membrana mitocondrial bcl2.
También participa en el desarrollo del mesodermo intermedio la proteína factor de transcripción

Lim-1; su deficiencia genera una anomalía de la formación del mesonefros y del metanefros (algo
similar a lo que ocurre con la deficiencia de Pax2).
Los factores mencionados no participan sólo en el desarrollo del riñón, sino también en el de
muchas otras estructuras del organismo. Debido a ello, las mutaciones en dichos genes pueden
generar malformaciones múltiples y diversas en varios órganos.
Señalamos que en el blastema metanefrogénico se expresa el factor de transcripción Wt1,

codificado por el gen supresor de tumores del mismo nombre. La proteína Wt1 tiene varias
funciones: por un lado es una proteína antiapoptótica ya que se une a la proteína proapoptótica
p53 y la inactiva. El gen Wt-1 se expresa específicamente en derivados del mesodermo intermedio,
por lo cual sus mutaciones afectan solamente el desarrollo de estructuras urogenitales.
Otros datos que indican que la muerte celular en el riñón está regulada por interacciones entre tipos
celulares está ejemplificado por el hecho de que la metaloproteasa de la matriz 9 o Mmp9, que
participa en las Int e-m en el desarrollo del riñón, también influye sobre la tasa de apoptosis en las
etapas tempranas del desarrollo. Los embriones deficientes en Mmp9 sufren un gran aumento en la
apoptosis renal que se traduce en una disminución del 20% del peso del órgano y una disminución
del 30% del número de nefrones. En los riñones de embriones deficientes en Mmp9 se detecta una
disminución de la forma activada del receptor c-kit, receptor de la proteína factor de célula
troncal o Scf (Stem cell factor) acompañada de un aumento de la Scf unida a membrana. Este
resultado es compatible con resultados de cultivos organotípicos de riñones de estos embriones en
los que se detecta un déficit en la secreción de Scf. Estos datos indican que el Mmp9, además de
estimular el desarrollo de ramificaciones del brote ureteral, también protege a las células del

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mesénquima metanefrogénico, las que tienen capacidad de formar nefrones, de la apoptosis.
Bibliografía
Sorenson CM, Rogers SA, Korsmeyer SJ, Hammerman MR. (1995). Fulminant metanephric
apoptosis and abnormal kidney development in bcl-2-deficient mice. Am J Physiol Renal Physiol
268:(1) F73-F81.
Arnould C, Lelièvre-Pégorier M, Ronco P, Lelongt B. (2009). MMP9 Limits Apoptosis and
Stimulates Branching Morphogenesis During Kidney Development. J Am Soc Nephrol
20(10):2171-80.
engatta S, Arnould C, Letavernier E, Monge M, Martinan de Préneuf H, Werb Z, Ronco P, Lelongt
B. (2009). MMP9 and SCF protect from apoptosis in acute kidney injury. J Am Soc Nephrol
20:787-97.
SC 7.2. Factores de transcripción, factores de crecimiento y sus receptores y proteínas de la matriz extracelular regulan dinámicamente el
patrón de ramificaciones del brote ureteral. V. Flores, R. Rey
Las células mesenquimáticas de la región metanéfrica expresan la proteína factor de

transcripción Wt-1 codificada por el gen supresor de tumores homónimo. El factor Wt1 cumple
varias funciones. Una de ellas es posibilitar las interacciones recíprocas que ocurren entre las
poblaciones celulares que forman el esbozo renal. Su expresión le permite, por un lado, la
generación de señales que tienen como población competente el brote ureteral y, por otro,
responder a señales provenientes del brote ureteral. También, indirectamente, inhibiendo a
proteínas proapoptóticas, participa del balance sobrevida/muerte celular durante el desarrollo renal.
Una de las funciones de la proteína Wt-1 es la regulación de la síntesis de dos proteínas señal que
genera el blastema metanéfrico: el factor neurotrófico derivado de la glía (Gdnf) y el factor de
crecimiento del hepatocito (Hgf).
Las células epiteliales del brote ureteral, a su vez, expresan en sus membranas plasmáticas las
proteínas receptor de estas señales: el receptor Ret, al que se une el Gdnf, y el receptor c-Met,
cuyo ligando es el Hgf.
Los dos factores de crecimiento liberados por el mesénquima metanéfrico actúan sobre las células
epiteliales del brote ureteral; estimulan la proliferación celular, el crecimiento en longitud de los
brotes y su ramificación dicotómica. En este último proceso también participan las proteínas señal
denominadas factores de crecimiento transformantes beta (Tgfβ), que poseen efectos
contrapuestos a los anteriormente mencionados.
El crecimiento, morfogénesis y patrón de ramificaciones del brote ureteral también depende de las
características de la matriz extracelular del blastema metanétrico (Véase SC El papel morfogenético del
mesénquima. La remodelación regulada de la matriz extracelular como mecanismo de control del patrón de ramificaciones de un órgano epitelial). Por
ejemplo, la síntesis, secreción y deposición de proteínas de matriz extracelular como la
laminina es esencial, pues, cuando el brote ureteral se ramifica y da origen a los tubos colectores,
éstos expresan la proteína integral de membrana fibroquistina. Las moléculas de fibroquistina

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que se insertan en la región basal de la membrana plasmática poseen la función de realizar
interacciones con la laminina y otras proteínas de la matriz extracelular e iniciar vías de
señalización intracelulares que controlan muchos de los CCD involucrados en todos los aspectos de
la morfogénesis y diferenciación de los túbulos renales. Las que se insertan en las regiones
laterales y apical de la membrana poseen otra función (SC Proteínas complejas polifuncionales y sus alteraciones como
bases moleculares de la enfermedad renal poliquística).
La importancia de los componentes de la matriz extracelular en el desarrollo de los derivados del

brote ureteral se pone de manifiesto con claridad cuando se analiza el efecto de los factores arriba
mencionados en medios de cultivo. Por ejemplo, el factor Hgf promueve la formación de
estructuras tubulares ramificadas (similares a ramas del brote ureteral) en los cultivos celulares de
riñón (línea celular MDKC: Madin-Darby canine kidney). Este efecto se observa cuando los
cultivos se realizan sobre un sustrato con colágeno tipo I. Cuando son cultivadas sobre un extracto
de membrana basal de composición compleja (Matrigel) no se produce este efecto.
La extracción sucesiva de distintos compuestos del Matrigel y su adición ulterior al sustrato de

colágeno tipo I permitió detectar qué sustancia del primero inhibe la tubulogénesis inducida por
Hgf en el segundo. Este procedimiento permite constatar que: a) algunas proteínas de la matriz
extracelular tales como laminina, fibronectina y entactina facilitan la formación de
ramificaciones y, en consecuencia, aumentan la complejidad del patrón de ramas; b) otros
componentes, como por ejemplo, colágeno tipo IV, proteoglucanos de heparán sulfato,
vitronectina y otros, producen una marcada inhibición de las ramificaciones y c) la proteína señal
factor transformante β (Tgf-β), por un lado, reduce el crecimiento de las ramas y, por otro, en el
caso de las ramas que sí se forman, tienen menos ramificaciones.
Todos estos resultados sugieren que el proceso de crecimiento y ramificación del conducto ureteral
y sus ramas está regulado dinámicamente por un conjunto de factores que operan positivamente (lo
estimulan) y negativamente (lo inhiben) (Fig. SC 7-2-1).
Habría algunos morfógenos tubulogénicos, o señales positivas, como Gdnf y Hgf, y factores anti-
tubulogénicos, o señales negativas, como el Tgf β que, actuando dentro de contexto de una matriz
extracelular de composición cambiante, como el que rige durante los procesos de desarrollo de
estructuras epiteliales, modularían dinámicamente las características que definen el patrón de
ramificaciones: formación de túbulos, longitud de éstos, la frecuencia de ramificaciones y la
extensión global de la arborización.

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Fig. SC 7-2-1. Representación esquemática del modelo que
plantea que el desarrollo del brote ureteral y sus ramas es el
resultado regulado de fenómenos estimulantes e inhibitorios del
desarrollo.
Bibliografía
Santos OF, Nigam SK. (1993). HGF-Induced Tubulogenesis and Branching of Epithelial Cells Is
Modulated by Extracellular Matrix and TGF-β. Dev Biol 160 (2):293-302.
Sakurai H, Nigam SK. (1997). Transforming growth factor-beta selectively inhibits branching
morphogenesis but not tubulogenesis. Am J Physiol 272(1 Pt 2):F139-46.
En la constitución del esbozo renal participan al menos dos poblaciones celulares, el blastema
metanéfrico y el brote ureteral. La primera de ellas, sin embargo, de acuerdo con estudios
modernos de marcación y seguimiento de linajes celulares, es una población heterogénea de
células mesenquimáticas de diverso origen: las propias del mesénquima metanéfrico con el
agregado de otras provenientes del mesodermo paraxil y de la cresta neural.
La constitución del mesénquima metanéfrico. El cordón nefrógeno del mesodermo intermedio se

extiende a lo largo de casi toda la extensión del embrión. Su extremo caudal se ubica a ambos lados
de la cloaca. Sólo el mesodermo intermedio del extremo caudal del cordón nefrógeno posee la
capacidad de formar nefrones metanéfricos cuando es puesto a interactuar con el brote ureteral.
Trabajos clásicos de disociación y reasociación de tejidos embrionarios sugieren que tal capacidad
del mesodermo intermedio es adquirida sólo en el entorno de la cloaca, por lo cual el mesodermo
intermedio sería determinado en sentido metanéfrico por el epitelio cloacal u otra población celular
de la región. A esta región del mesodermo intermedio se agregan luego células originadas en los

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segmentos caudales de la cresta neural y del mesodermo paraxil.
La incorporación de células de la cresta neural al mesénquima metanéfrico es considerada por

algunos investigadores como fenómeno asociado al hecho de que el uréter que deriva del conducto
mesonéfrico posee en sus capas musculares plexos nerviosos y neuronas parasimpáticas derivadas
de la cresta neural.
La formación del brote ureteral. El siguiente paso es la determinación del brote ureteral en el
epitelio del conducto mesonéfrico y su ulterior crecimiento hacia el mesénquima metanefrénico. En
este proceso, el mesénquima metanéfrico actuaría como población determinante y el brote ureteral
como población competente.
Una vez constituidos el brote ureteral y el blastema metanefrogénico, el proceso de formación del
riñón implica una sucesión de interacciones entre ambas poblaciones. Si bien es imposible conocer
la secuencia completa de eventos interactivos, con fines didácticos algunos proponen cuatro
categorías de eventos sucesivos:
a) El primero de ellos, probablemente mediado por señales de relativamente largo alcance, está
mediado por señales generadas en el blastema que llevan a la formación del brote ureteral a partir
del conducto mesonéfrico. Este fenómeno implicaría, por un lado, un efecto determinante y, por
otro, un efecto estimulante de la proliferación y un efecto quimiotáctico de orientación del
crecimiento hacia el blastema. El fenómeno involucra varias señales y se ha propuesto que podría
estar bajo el control de un conjunto de factores de transcripción entre los cuales se cuenta el factor
de transcripción Wt1.
b) El segundo de los fenómenos, que también sería de largo rango de alcance, consiste en la
producción de señales por parte de las células del brote ureteral que estimularían a las células del
mesénquima metanéfrico del entorno a ingresar en una fase de célula troncal (autorrenovante y con
alta tasa proliferativa). Durante esta fase también se inhibirían los procesos de muerte celular
generando un aumento de la masa crítica de células necesarias para la constitución del blastema
metanefrogénico.
c) El tercero de estos fenómenos implicaría la generación de señales adicionales por parte de las
células del brote ureteral, en este caso de corto rango de acción, que llevarían a las células del
blastema metanefrogénico, inmediatamente adyacentes a los extremos de crecimiento de las ramas
del brote ureteral, a agregarse y formar condensaciones mesenquimáticas o nódulos nefronogénicos
determinados a formar nefrones.
d) El cuarto de estos fenómenos consistiría en la producción de señales por parte del blastema
metanefrogénico que regularían el crecimiento y las ramificaciones dicotómicas sucesivas de las
ramas del brote ureteral. Estas últimas interacciones regularían el patrón de bifurcaciones y la
extensión global de las ramificaciones y, en consecuencia, de la masa de parénquima renal
funcionante.

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La clasificación precedente intenta resumir, en un cuadro relativamente claro y simple, los procesos
interactivos involucrados en el desarrollo renal (Fig. SC 7-3-1). Ciertamente el panorama es más
complejo y se omiten muchos fenómenos interactivos conocidos.
Fig. SC 7-3-1. Modelo de la sucesión de interacciones que

podrían ocurrir durante el desarrollo del parénquima renal.
Muchas experiencias sugieren que la acción del brote ureteral sobre el mesénquima metanéfrico,
promoviendo la formación del blastema metanefrogénico en su entorno inmediato, no es un
fenómeno determinante sino permisivo. De acuerdo con esta interpretación, el mesénquima
metanéfrico del cordón nefrógeno ya está determinado en sentido metanefrogénico, vale decir,
determinado a formar nefrones, antes de su interacción con el brote ureteral. Se funda esta idea en
que el hecho de que, si experimentalmente se asocia el mesénquima metanéfrico con una variedad
de otros tejidos, en mucho casos el mesénquima metanéfrico responde formando nefrones o, por el
contrario, no responde y no se diferencia. Estos resultados sugieren que el mesénquima ya está
determinado a formar nefrones y que todas las diversas o variadas señales que puede recibir de
varios tejidos embrionarios probablemente son todas permisivas. Vale decir, permiten expresar una
vía previamente elegida.
Se considera que la potencia del meséquima metanéfrico para responder a dichos estímulos
formando nefrones depende de la expresión de la proteína factor de transcripción Wt1. Este
factor de transcripción se expresa en el mesénquima desde antes de su interacción con el brote
ureteral. Sin embargo, la expresión de la proteína Wt1 no es suficiente para adquirir la
determinación (o la competencia) en sentido renal. Probablemente sea la combinatoria de factores

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de transcripción, en la cual está incluida, la que confiere determinación o competencia al blastema
metanefrogénico. Que la expresión de la proteína Wt1 por sí solo no es suficiente está demostrado
por el hecho de que otras poblaciones celulares embrionarias como el blastema gonadal y el
epitelio celómico también lo expresan y no por eso se diferencian en riñón.
Bibliografía
Bard JB, Davies JA, Karavanova I, Lehtonen E, Sariola H and Vainio S. (1996). Kidney
development: the inductive interactions. Cell Dev Biol 7:195-202.
Sainio K, Nonclercq D, Saarma M, Palgi J, Saxén L, Sariola H. (1994). Neuronal characteristics in
embryonic renal stroma. Int J Dev Biol 38(1):77-84.
SC 7.4. El mesénquima metanéfrico participa en la determinación y formación del brote ureteral a partir del conducto mesonéfrico. V.
Flores
Algunos autores consideran que el mesénquima metanéfrico genera las señales que promueven el
desarrollo del brote ureteral a partir del conducto mesonéfrico. El mesénquima metanéfrico se
caracteriza, desde temprano, por la expresión del factor de transcripción Wt1 codificado por el
gen supresor de tumores del mismo nombre. Se considera que el factor Wt1 posee varias funciones
de desarrollo. Una de las funciones de la proteína Wt1 en el desarrollo del riñón sería participar en
la génesis de algunas de las señales que operan sobre el conducto mesonéfrico. La proteína Wt1
regularía la expresión de las proteínas señal factor neurotrófico derivado de la glía (Gdnf) y
factor de crecimiento de hepatocito (Hgf). Por su parte, el conducto mesonéfrico posee
competencia para responder a estas señales pues sintetiza las proteínas receptor c-Ret (receptor
de Gdnf) y c-met (receptor de Hgf). Así, el mesénquima metanéfrico podría actuar sobre el
epitelio del conducto mesonéfrico determinándolo a formar el brote ureteral.
Una vez generado el brote ureteral, la expresión de las proteínas receptor mencionadas queda
restringida a los extremos de crecimiento del brote y de sus ramificaciones (Fig. SC 7-4-1 A-E), vale
decir, en los sitios de crecimiento en los que las interacciones de desarrollo entre ambas
poblaciones prosiguen.

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Fig. SC 7-4-1. Modelo del efecto localizador del sitio de
formación del brote ureteral por medio de variaciones en la
concentración de la proteína Gdnf y de su receptor Ret. La
secreción local de Gdnf, por parte del blastema metanéfrico, y la
expresión polarizada de su receptor Ret, con un máximo en el
extremo caudal del cordón nefrógeno, determina el sitio de
origen del esbozo ureteral a partir del conducto mesonéfrico.
Sólo en la región adyacente al mesénquima metanéfrico la
activación de la señalización vía Gdnf alcanza el umbral
requerido para la determinación del brote ureteral. El modelo
considera que, una vez producida la inducción, según se va
ramificando el brote ureteral, sólo en sus extremos queda activo
el sistema de interacción Gdnf-Ret. La expresión de este último
es inhibida en las zonas ya determinadas. (Modificado de
Schuchardt y cols., 1996).
Una red de interacciones moleculares en las que participan proteínas señal, sus receptores,
correceptores y reguladores de la transcripción, generadas en tanto en el blastema, en el brote y en
los tejidos circundantes, contribuyen a definir la localización del sitio de formación del esbozo del
riñón (SC 7.6. Una red de vías de señalización regula la formación del brote ureteral y la constitución del blastema metanefrogénico).
La atribución de las funciones de desarrollo mencionadas a las moléculas señal y sus receptores

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citados se debe a que las alteraciones en la expresión de dichas moléculas, debida a mutaciones o a
su inhibición con anticuerpos en forma experimental, lleva a la producción de agenesias o a la
ausencia bilateral de riñón. La figura SC 7-4-1 muestra que la formación del brote ureteral y de todo el
sistema colector renal depende de la expresión de la proteína Gdnf por parte del mesénquima
metanéfrico y de la expresión de su receptor Ret por parte del epitelio ureteral. La figura también
muestra que la localización del sitio de formación del brote ureteral en la región caudal del
conducto mesonéfrico depende, por un lado, de la alta concentración de Gdnf en la región caudal y,
también, de la existencia de un gradiente de expresión del receptor Rec, el receptor del Gdnf. Este
receptor exhibe su máximo nivel de expresión en el extremo caudal, único lugar en el que las
células del conducto mesonéfrico alcanzan el nivel de expresión umbral necesario para que se
produzca el efecto del factor Gdnf. Así, ambos hechos, concentración de la señal Gdnf y de su
receptor, contribuyen a definir el sitio de nacimiento del brote ureteral.
La figura SC 7-4-2 ilustra la importancia de la proteína Gdnf, secretada por el blastema metanéfrico, en
la formación, crecimiento y el patrón de ramificaciones del brote ureteral. La figura muestra que
los ratones heterocigotas para una mutación que anula la función del factor Gdnf presentan un
crecimiento en longitud deficiente del brote ureteral y una disminución del número y longitud de
sus ramificaciones. Por otro lado, los ratones homocigotas para dicha mutación muestran drástica
abolición del desarrollo del brote ureteral (SC 7.6. Una red de vías de señalización regula la formación del brote ureteral y la
constitución del blastema metanefrogénico).
Fig. SC 7-4-2. Representación esquemática del déficit de la

proteína Gdnf sobre el desarrollo del esbozo ureteral. A. Ilustra
el desarrollo del brote ureteral y sus ramas en el esbozo renal
mantenido en cultivo durante 3 días. El esbozo fue obtenido de
un ratón silvestre (normal). B. Ilustra el desarrollo del brote
ureteral, en las mismas condiciones que en A, pero en un esbozo
renal obtenido de un ratón heterocigota para una mutación del
gen codificante de Gdnf. El tamaño y longitud del brote ureteral
y el número y longitud de sus ramas se reducen. C. Desarrollo
del brote ureteral, en las mismas condiciones que en A, pero, en
este caso, de un ratón con ambas copias del gen codificante de
Gdnf mutados. Puede observarse que el conducto mesonéfrico se
halla intacto pero no se forma el brote ureteral debido a la falta
de la señal apropiada generada en el mesénquima metanéfrico.
Bibliografía

Página 227 de 403
Pichel JG, Shen L, Sheng HZ, Granholm AC, Drago J, Grinberg A, Lee EJ, Huang SP, Saarma M,
Hoffer BJ, Sariola H, Westphal H. (1996). Defects in enteric innervation and kidney development
in mice lacking GDNF. Nature 382(6586):73-6.
Schuchardt A, D'Agati V, Pachnis V, Costantini F. (1996). Renal agenesis and hypodysplasia in ret-
k- mutant mice result from defects in ureteric bud development. Development 122(6):1919-29.
SC 7.5. El brote ureteral permite la formación del blastema metanéfrico; éste permite el crecimiento y ramificación del brote ureteral. V.
Flores
Luego de la constitución del brote ureteral, los siguientes pasos son a) la admisión de su
crecimiento en la intimidad del blastema metanéfrico y b) la formación de varias generaciones de
ramificaciones dicotómicas dentro del mesénquima.
En general, los procesos por medio de los cuales los tejidos epiteliales crecen y se ramifican dentro
del mesénquima requieren la participación activa de este último (SC El papel morfogenético del mesénquima. La
remodelación regulada de la matriz extracelular como mecanismo de control del patrón de ramificaciones de un órgano epitelial). En el caso del
desarrollo del riñón, el brote ureteral y el mesénquima metanéfrico, por medio de Int e-m, regulan
todo el proceso de generación del sistema de túbulos colectores del riñón. En el ratón existe una
mutación, la mutación Danforth, que fenotípicamente se expresa, en el nivel anatómico, como
ausencia de riñón.
Esta alteración fenotípica ilustra la dificultad en cuanto a diferenciar si la ausencia de un órgano es

consecuencia de a) una agenesia de éste, que conceptualmente se debe a una falla en la
determinación y constitución del esbozo del órgano o si, por el contrario, se debe a b) diversas
alteraciones que pueden afectar el desarrollo del esbozo.
La mutación Danforth del ratón, por ejemplo, tiene como característica fenotípica relevante la
ausencia de riñón. Sin embargo, no es el resultado de una falla en la formación del brote ureteral.
El brote ureteral se forma normalmente ‒es visible morfológicamente con forma, tamaño y
posición normales‒ pero no crece debido a que no posee la capacidad de introducirse ni de
ramificarse dentro del mesénquima metanefrogénico.
Durante la morfogénesis y la histogénesis renal, el brote ureteral y sus ramificaciones crecen

gracias a la actividad de las células localizadas en sus extremos. Vale decir, poseen un “extremo de
crecimiento” integrado por células con propiedades biológicas diferentes de las que integran los
“tallos” de las ramificaciones. Se sabe que el brote ureteral, una vez constituido, empieza a
sintetizar la proteína señal Wnt11 que, al parecer, es necesaria para las interacciones que
permiten su crecimiento dentro del mesénquima metanéfrico. También se sabe que el mesénquima
sintetiza y deposita proteoglucanos de la matriz extracelular que permiten la síntesis y secreción
sostenida de Wnt11 por las células del extremo de crecimiento del brote ureteral, primero, y de
cada una de las sucesivas ramificaciones después.
En la mutación Danforth, el extremo de crecimiento del brote ureteral no expresa Wnt11; en

consecuencia, no se introduce en el mesénquima, no prosigue su desarrollo y a ello se debe la

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ausencia del riñón. La interacción Wnt11-proteoglucanos es sólo una de un conjunto de
interacciones moleculares que regulan el desarrollo integrado de brote ureteral y mesénquima
metanéfrico. Nótese que la normalidad del riñón no requiere sólo que el brote ureteral pueda crecer
y ramificarse, sino también la elaboración de un patrón de ramificaciones dicotómicas típico del
sistema colector renal.
La proteína señal factor neurotrófico derivado de la glía o Gdnf (Glial cell-derived

neurotrophic factor) aparte de determinar la formación del brote ureteral (Fig. 1) también participa
promoviendo el desarrollo sus ramificaciones. La proteína Gdnf se une directamente a su receptor
Ret que es expresado por las células de los extremos del brote ureteral y luego de sus ramas.
Promueve de esta forma la formación de nuevas ramas a partir de las preexistentes.
Fig. SC 7-5-1. Efecto de diversos factores de crecimiento sobre el

desarrollo del sistema colector del rinón. A. Una microesfera de
gel embebido en Gdnf estimula la formación de un brote epitelial
(similar al ureteral) en la región caudal del conducto
mesonéfrico mantenido en cultivo de tejido. B. Un fenómeno
similar al mostrado en A ocurre en la región cefálica del
conducto mesonéfrico. Se forma un brote epitelial amplio y
deformado. C. Una microesfera embebida en Hgf o en TgfB1 no
posee capacidad de estimular el desarrollo de un brote epitelial.
Por otro lado, actuando como agente quimiotáctico, promueve el crecimiento de los brotes hacia
zonas de alta concentración de Gdnf en éstas y promueve la formación de brotes (Fig. SC 7.5.2).
También se ha mostrado en medios de cultivo que tiene el efecto de aumentar la adhesividad entre
las células del epitelio ureteral garantizando su estabilidad. No se ha mostrado que aumente
significativamente la proliferación de las células del brote ureteral.

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Fig. SC 7-5-2. Efecto del Gdnf sobre el pattern de ramificaciones
del sistema colector del riñón. Explantes de esbozos de rinón
mantenidos durante 2 días en cultivo. A. Ilustra
esquemáticamente que una microesfera control, no embebida en
Gdnf (señalada en círculo de línea de puntos), no altera
significativamente el patrón de ramificaciones del brote ureteral.
B. Muestra el resultado de un cultivo en similares condiciones
pero con una microesfera embebida en Gdnf. Se observa un
desarrollo exagerado de las ramas del brote ureteral en
derrededor de la microesfera (zona de alta concentración de
Gdnf). (Modificado de Sainio K, et al. 1997).
La proteína Gdnf sería el factor de crecimiento que actuaría en primer término. Participaría en el
inicio de la formación del esbozo ureteral y sus ramas, en tanto que otros factores como el factor
de crecimiento de hepatocitos o Hgf/Sf (Hepatocyte growth factor) y el factor transformante β1
o Tgf β1 (Transforming growth factor Beta 1) actuarían a continuación modulando o regulando el
proceso, favoreciendo o contrarrestando el efecto de Gdnf.
La proteína señal factor de crecimiento transformante β1 o Tgfβ1, por ejemplo, tendría

funciones antagónicas al Gdnf en la modulación del proceso de generación de ramificaciones. Este
factor, por un lado, inhibe las proteasas extracelulares denominadas metaloproteasas de la
matriz extracelular (Mmp) que degradan el colágeno y, además, estimulan la síntesis de proteínas
de la matriz extracelular; de esa forma estabilizan la matriz y el epitelio evitando que éste siga
creciendo y ramificándose. La proteína de la matriz extracelular activina también participa en
este proceso pues su exceso o su déficit en condiciones experimentales alteran la morfología de las
ramificaciones. Lo mismo ocurre con otras varias proteínas que forman parte de la matriz
extracelular o de la lámina basal.
Bibliografía
Sainio K, Suvanto P, Davies J, Wartiovaara J, Wartiovaara K, Saarma M, Arumäe U, Meng X,
Lindahl M, Pachnis V, Sariola H. (1997). Glial-cell-line-derived neurotrophic factor is required for
bud initiation from ureteric epithelium. Development 124(20):4077-87.
Vega QC, Worby CA, Lechner MS, Dixon JE, Dressler GR. (1996). Glial cell line-derived
neurotrophic factor activates the receptor tyrosine kinase RET and promotes kidney
morphogenesis. Proc Natl Acad Sci USA 93(20):10657-61.

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La constitución del esbozo renal requiere la aparición e integración de tres poblaciones: a) la

formación del mesénquima metanéfrico en el extremo caudal del mesodermo intermedio, b) la
formación del brote ureteral en el extremo caudal del conducto mesonéfrico y c) la constitución del
blastema metanefrogénico, como subpoblación segregada a partir del mesénquima metanéfrico
como consecuencia de su interacción con el brote ureteral. La primera población, por un lado, da
origen a la tercera y, por otro, origina el estroma del órgano. Las dos últimas están encargadas de
formar el parénquima del órgano (el sistema colector y el sistema de nefrones). A estas poblaciones
celulares se agregan luego otras dos subpoblaciones, que no participan en la formación del
parénquima renal: una proviene del mesodermo paraxil y la otra de la cresta neural de la región
lumbar y/o sacra (SC 7.1. La composición celular compleja del esbozo renal y la regulación del balance proliferación/sobrevida/muerte
celular programada. Factores de crecimiento y proteínas proapoptóticas y antiapoptóticas).
A continuación examinaremos las etapas de formación de las tres poblaciones que originan el
parénquima y estroma renal.
a) Formación del mesénquima metanéfrico. La formación del metanefros o porción caudal del
cordón nefrógeno precede a la del blastema metanefrogénico que resulta de su interacción con el
brote ureteral. La potencia del meséquima metanéfrico para responder a la interacción con el brote
ureteral depende de la expresión previa de la proteína factor de transcripción Wt1. Ésta, sin
embargo, no confiere, por sí sola, determinación en sentido renal. Probablemente sea la
combinatoria de factores de transcripción, en la cual está incluida, la que le confiere este carácter.
Se sabe que la expresión de Wt1 inicia una cascada de interacciones que termina en la constitución
del blastema metanefrogénico. La proteína Wt1 regula la expresión de las proteínas señal factor
neurotrófico derivado de la glía (Gdnf) y factor de crecimiento de hepatocito (Hgf). A su vez,
el conducto mesonéfrico expresa los receptores de estas señales, las proteínas receptor c-Ret
(receptor de Gdnf) y c-met (receptor de Hgf). Así, el blastema mesonéfrico podría poseer una
acción determinante sobre el conducto mesonéfrico determinándolo a formar el brote ureteral.
b) La formación del brote ureteral. La determinación, y localización, del brote ureteral a partir
del conducto mesonéfrico depende de una red de interacciones entre varias vías de señalización. Se
sabe que la proteína Wt1 estimula la expresión de la proteína Gdnf y otros factores de crecimiento,
por parte del mesénquima metanéfrico y que el conducto mesonéfrico expresa los receptores a
dichos factores de crecimiento. Entre ellos tiene un papel central la proteína receptor tirosina-
quinasa Ret que opera como uno de los receptores específicos de Gdnf.
La acción de Gdnf requiere también la participación de la proteína receptor Gfrα1 (receptor

α1de Gdnf) que es expresada tanto por el mesénquima como por el brote ureteral. Este receptor
actúa reforzando la acción señalizada a partir de la activación del receptor Ret.
La distribución espacial de la expresión y actividad del receptor Ret tiene también efecto
localizador de la formación del brote ureteral pues se expresa en forma de gradiente que hace que
sólo en su extremo caudal posea un grado de actividad suficiente como para producir la

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determinación y consiguiente crecimiento e invasión del blastema. Esto es así debido a que la
activación de Ret se requiere para estimular la actividad de la enzima fosfatidil inositol-3 quinasa
(PI3-K) que promueve la migración celular y la invasión del epitelio dentro del mesénquima
metanéfrico (Fig. SC 7-6-1).
La localización del sitio de determinación y formación del brote ureteral depende de la

distribución espacial de la actividad de ambos, Gdnf y Ret. La actividad de Gdnf está restringida en
el espacio ya que, por un lado, es activada por el factor de transcripción Pax2 que es expresada
en el propio mesénquima metanéfrico pero, por otro, es inhibida por el factor de transcripción
FoxC que se expresa a lo largo de la frontera cefálica del mesénquima metanéfrico restringiendo la
acción de Gdnf a la región caudal.
Con respecto al receptor Ret, por un lado, su actividad depende de concentraciones apropiadas de
Gdnf que se alcanzan sólo en la región caudal y, por otro, su actividad es inhibida por la proteína
señal Bmp4, que también se expresa en la frontera cefálica de la región metanéfrica; este hecho
restringe la activación de Ret a la región caudal. Así, la distribución especial de Bmp4 también
contribuye a definir el sitio de nacimiento del brote ureteral. Una vez constituido el brote ureteral,
la expresión del receptor Ret queda restringida a su extremo, y al extremo de sus ramas, en tanto
que inhibida en el resto del epitelio mesonéfrico.
c) Formación del blastema metanefrogénico. Una vez constituido, el brote ureteral ejerce un
efecto permisivo sobre el mesénquima metanéfrico que, entonces, se diferencia en blastema
metanefrogénico. Este fenómeno se repite con cada rama del brote ureteral. Se trata de un efecto,
de escaso rango de alcance que permite que cada rama del brote ureteral en crecimiento posea un
casquete de blastema metanefrogénico en su extremo. El proceso garantiza que cada rama posea
una unidad generadora de nefroges (unidad nefronogénica) asociada.
El paso siguiente es la abolición de la expresión de Gdnf en las células del blastema

metanefrogénico pero su mantenimiento en las células que se ubican periféricamente a él.
Esto genera un gradiente de Gdnf, con un máximo en la periferia, que sigue estimulando el
crecimiento radial de las ramas del brote ureteral hacia regiones periféricas. A esto se debe el
crecimiento centrífugo del riñón y la existencia de una gradiente de diferenciación de unidades
funcionales desde la médula hacia la corteza renal. Este proceso resulta del hecho de que, una vez
determinado el brote ureteral, sus células inician la expresión de la proteína señal Wnt11. Esta
actividad queda luego restringida a su extremo pero, con cada bifurcación, se transfiere al extremo
de sus ramas. Este fenómeno depende del modo como se conforma la población de células de cada
extremo durante cada bifurcación (SC El control de la morfogénesis y la composición celular durante las bifurcaciones dicotómicas
de las ramas del brote ureteral). Dichas células constituyen un “extremo de crecimiento” y realizan las
interacciones que permiten su crecimiento dentro del mesénquima metanéfrico. El mesénquima,
por su parte, sintetiza y deposita una combinación de proteoglucanos de la matriz extracelular
que, a su vez, permiten la síntesis y secreción sostenida de Wnt11 por las células de los extremos
de crecimiento del brote ureteral y de sus sucesivas ramificaciones después. La interacción
Wnt11-proteoglucanos es sólo una de un conjunto de interacciones moleculares que regulan el
desarrollo integrado de brote ureteral y mesénquima metanéfrico. Sin embargo, tienen un papel

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importante ya que sus alteraciones pueden impedir el desarrollo del riñón.
Fig. SC 7-6-1. Esquema de la organización espacial de la red de

interacciones entre las vías de señalización que determinan y
localizan la formación del brote ureteral a partir de la región
caudal del conducto mesonéfrico. A. La molécula señal Bmp4
inhibe la expresión del receptor tirosina-quinasa Ret y la
restringe al extremo caudal del conducto mesonéfrico. Los
factores de transcripción FoxC1/C2 reprimen la expresión de
Gdnf, que queda restringida a la región caudal. En dicha zona,
la expresión de Gdnf es estimulada por el factor de transcripción
Pax2 y la proteína Eya1. A su vez, en la región caudal del brote
ureteral, los receptores Ret estimulan la actividad de Pl3k, que
promueve el crecimiento del brote ureteral dentro del
mesénquima. La acción conjunta de todas estas moléculas de
expresión espacial restringida contribuyen a localizar la zona de
formación del brote ureteral y del blastema metanefrogénico. B.
A medida que el brote ureteral y sus ramas invaden el
mesénquima emiten señales que continúan promoviendo la
formación de más mesénquima metanefrogénico en derrededor
del extremo de cada nuevo brote. Luego en la zona central (tallo
de las ramificaciones) se suprime la expresión de Gdnf, que sólo
persiste en la periferia del blastema. De este modo se
promovería el crecimiento en forma radial (hacia zonas de alta
expresión de Gdnf) de nuevos brotes.
Bibliografía
Dressler G. (2002). Tubulogenesis in the developing mammalian kidney. Trends Cell Biol
12(8):390-5.
Brophy PD, Ostrom L, Lang KM, Dressler GR. (2001). Regulation of ureteric bud outgrowth by
Pax2-dependent activation of the glial derived neurotrophic factor gene. Development 128:4747-
56.

Página 233 de 403
SC 8.1. Criterios que definen el sexo de un individuo. V. Flores
SC 8.2. Combinatorias de factores de transcripción involucrados en la regulación de la determinación y diferenciación sexual de las gónadas. R.
Rey, V. Flores.
SC 8.3. Regulación del desarrollo del aparato reproductor durante la fase bipotencial. V. Flores, R. Rey
SC 8.4. Regulación hormonal de la diferenciación sexual. Claves para relacionar alteraciones hormonales y alteraciones de la diferenciación
sexual. R. Rey
SC 8.5. Varones XX y Mujeres XY. Regulación genética y hormonal de la determinación y diferenciación sexual. R. Rey
SC 8.6. Efectos de la expresión del gen SRY en el nivel de organización celular. R. Rey
SC 8.7. Constitución del esbozo gonadal. El origen de las poblaciones celulares que integran el esbozo. V. Flores
SC 8.8. La formación de la uretra peneana: procesos complejos, anomalías frecuentes. V. Flores
SC 8.1. Criterios que definen el sexo de un individuo. V. Flores
El genotipo se expresa en todos los niveles de organización en los que se estructura el fenotipo. El
dimorfismo sexual se manifiesta en prácticamente todos esos niveles y, en consecuencia, en todos
ellos, desde el molecular al anatómico, se pueden definir criterios sobre la base de los cuales se
diagnostica el sexo de un individuo.
La vida en sociedad implica permanentes diagnósticos del sexo de los individuos con los que
interactuamos y decisiones, aun inconscientes, de la conducta social. Los seres humanos
diagnosticamos el sexo de los demás en forma instantánea, sin realizar ningún análisis profundo,
tomando en cuenta, aunque no lo hagamos consciente, varios criterios. Entre ellos los más
importantes son: a) las características anatómicas externas, forma corporal (hombros, cintura,
caderas, senos, relieves musculares y óseos), b) la distribución pilosa (barba, bigotes, etc.), c) el
tono de la voz, d) las posturas corporales, las actitudes y la conducta en general, entre otros. Muy
accesoriamente tomamos en cuenta la vestimenta. Con estos criterios, en general, realizamos
correctamente diagnósticos de sexo y reconocemos a un varón, aunque esté vestido como mujer o a
una mujer aunque esté vestida como varón.
Todas las cualidades mencionadas, sin embargo, son características sexuales secundarias y, desde el
punto de vista médico, cuando se consideran aisladamente pueden conducir a error, aun cuando se
tomen en cuenta los órganos genitales externos.
En el momento del nacimiento, el médico define el sexo al que pertenece una persona y, en ese
momento, no dispone de ninguna de las características sexuales secundarias que permiten
diagnosticar el sexo. Pero el médico dispone de la inspección de los órganos genitales externos. En
el caso de individuos normales, la decisión médica es correcta. Sin embargo, existen recién nacidos
que presentan “ambigüedad” en los órganos genitales externos y resulta difícil, o imposible, definir
el sexo sin el auxilio de otros criterios. También existen recién nacidos que no presentan
ambigüedad, no generan duda, y el diagnóstico es incorrecto.

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Por todos estos motivos, cuando se alude al sexo de una persona, en el área de la medicina se
recomienda especificar el o los criterios tomados en cuenta para realizar el diagnóstico. Así, se
habla del sexo cromosómico o gonadal, por ejemplo. Algunos autores describen esta situación
diciendo que hay varios sexos (cromosómico, gonadal, etc.). Tal conceptualización es incorrecta, la
especie humana posee dimorfismo sexual y los seres humanos corresponden a una de dos
categorías: el sexo masculino o el femenino. No existen varios sexos. Existen varios criterios que
definen el sexo del individuo.
Entre los criterios para considerar se pueden mencionar los siguientes:
- El criterio genético. Sólo es posible aplicarlo por medio de un análisis genético. En la actualidad
se recurre a enunciar la presencia o ausencia del gen Sry identificado como el encargado de la
determinación en sentido masculino (presencia de Sry = masculino; ausencia de Sry = femenino).
Sin embargo, con el avance del conocimiento sobre cómo se regula la expresión de factores de
transcripción involucrados en la determinación sexual es de suponer que, con el tiempo, se defina
un conjunto de genes responsables de la diferenciación para cada sexo. En la actualidad se
considera que el gen Dax es crucial en cuanto a la diferenciación en sentido femenino.
- Criterios de regulación de la expresión génica. Cada vez más es necesario tomar en cuenta este
criterio pues alude, como se indica en el punto anterior, a las combinatorias de factores de
transcripción que instalan redes de regulación de la expresión génica responsables de
determinación y diferenciación de tipo masculino o femenino. Estas redes de regulación de la
expresión génica al modo masculino o femenino se instalan recién desde la 7ª SD en adelante
cuando cesa el período bipotencial del desarrollo gonadal.
- Criterio cromosómico. Se realiza por medio del análisis del cariotipo. Los individuos con
cariotipo XY o XX son respectivamente masculinos o femeninos desde este criterio.
- Criterio gonadal. Alude al modo como se produjo la histogénesis gonadal. El sexo masculino se
caracteriza por la diferenciación gonadal en sentido testicular y el femenino por la diferenciación
en sentido ovárico.
- Criterio genital interno. En condiciones normales depende de, y es coherente con, la

diferenciación gonadal. Alude al modo como se selecciona el tipo desarrollo de los conductos
genitales internos: el modo de desarrollo de tipo femenino (atrofia de conductos de Wolff y
desarrollo de conductos de Müller) o el desarrollo de tipo masculino (desarrollo de conductos de
Wolff e involución de conductos de Müller. De acuerdo con estas modalidades de desarrollo el
sexo masculino se define por la presencia del epidídimo, conducto deferente, etc. y el femenino por
la presencia de trompas, útero, vagina.
- Criterio genital externo. En condiciones normales depende de, y es coherente con, la

diferenciación gonadal. Alude a la modalidad según la cual se diferencian el tubérculo genital y las
eminencias uretrales y genitales. En la modalidad masculina se desarrollan el pene, la uretra
peneana y las bolsas escrotales; en la modalidad femenina: el clítoris, los labios menores y

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mayores. En condiciones normales es el criterio que aplica el médico para definir el sexo de un
individuo recién nacido. Ante dudas en esta instancia se recurre a evaluar otros criterios.
En la especie humana se aplican también los términos sexo legal, sexo de crianza, sexo social,
sexo psicológico y otros que no siempre tienen definición precisa en el campo de la biología
humana.
Los términos sexo legal y sexo de crianza no aluden a criterios biológicos que definen el sexo. Se
denomina sexo legal o civil al que se asigna a la persona en el momento del nacimiento y que
figura en su documento de identidad. El sexo de crianza, a su vez, deriva del sexo legal. Alude al, y
resulta del, modo como se educa al individuo en la familia, la escuela, etc. Los términos sexo
psicológico y sexo social están muy relacionados y aluden a la modalidad y/o rol masculino o
femenino con que el individuo maneja su conducta general en su vida privada y/o se presenta y
desempeña en su vida en sociedad.
En consonancia con modificaciones legales introducidas recientemente en nuestro país, en la

actualidad existe también el concepto de “identidad de género”. Este concepto alude al derecho
que asiste a las personas, en nuestra sociedad, de elegir una “condición social” de tipo femenino o
masculino, independientemente de su sexo biológico, de acuerdo con las características
psicológicas, sociales, preferencias sexuales, etc., que el individuo elija como más apropiada a su
persona. Vale decir, como una elección de una forma de vida que posibilita satisfacer sus
expectativas de realización como ser humano.
- Criterio conductual o de diferenciación del sistema nervioso central. En los animales cuya
conducta sexual implica la realización de un cortejo integrado por un conjunto típico de actos
estereotipados que conducen a la cópula, se define también un criterio denominado conductual.
Este criterio pone de manifiesto principalmente el tipo de determinación y diferenciación sexual
que experimentó el sistema nervioso (SC La diferenciación sexual del sistema nervioso central). El sistema nervioso
central sufre un proceso de determinación sexual que, al igual que otros órganos que exhiben
dimorfismo sexual, depende de la presencia o ausencia de hormonas masculinizantes durante un
período crítico breve.
Algunos autores incluyen otros dos criterios: el criterio cromatínico y el criterio hormonal. El
criterio cromatínico alude al hecho de que el examen de la cromatina de células interfásicas
descamadas permite ver con facilidad el corpúsculo de Barr (un cromosoma X condensado). El
número de corpúsculos de Barr informa cuántos cromosomas X posee la célula. El criterio
hormonal alude a que tanto en varones como en mujeres, si bien ambos producen hormonas
masculinas y femeninas, existe un patrón (o combinación) típico de concentraciones de hormonas
de tipo masculino y otro de tipo femenino.
Tomando en consideración todos estos criterios resulta claro que la definición del sexo de
cualquier individuo depende de la coherencia con la que se expresan. Desde el punto de vista
biológico, la coherencia en la modalidad de expresión de dichos criterios define la normalidad y el
individuo es de sexo masculino o femenino: a) es de sexo masculino aquel individuo en el que

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todos los criterios se expresan al modo masculino y b) es de sexo femenino aquel individuo en el
que todos los criterios se expresan al modo femenino. Los individuos en los que tales criterios se
expresan incoherentemente padecen de alguna de las alteraciones de la determinación o la
diferenciación sexual analizados en el capítulo 8, o alguna otra que por motivos de espacio o
relevancia no han sido incluidas.
En los animales, la incoherencia en la expresión entre criterios que permiten definir el sexo se
denomina genéricamente estado intersexual. Éste incluye básicamente todo el conjunto de
patologías congénitas de la diferenciación sexual presentes en la especie humana.
Bibliografía
Lee PA, Houk CP, Ahmed SF, Hughes IA. (2006). Consensus Statement on Management of
Intersex Disorders. In collaboration with the participants in the International Consensus
Conference on Intersex organized by the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society and the
European Society for Paediatric Endocrinology. Pediatrics 118;e488-e500.
Link
http://www.pediatrics.org/cgi/content/full/118/2/e488
SC 8.2. Combinatorias de factores de transcripción involucrados en la regulación de la determinación y diferenciación sexual de las gónadas.
R. Rey, V. Flores.
Clásicamente se considera que existe un sexo básico, el femenino, y que la diferenciación en

sentido masculino es consecuencia de un redireccionamiento del sexo básico. El concepto clásico
es que la diferenciación en sentido masculino requiere algún factor determinante testicular
(TDF) en tanto que la omisión de éste produce diferenciación en sentido ovárico.
La existencia de un TDF fue un requisito de la concepción clásica. Más de un “factor” ha ocupado,

en los últimos tiempos, el lugar del TDF. Así, en la literatura clásica en general se menciona el
término determinación sólo para referirse al desarrollo en sentido testicular. Últimamente, sin
embargo, han aparecido trabajos en los que se habla también de determinación ovárica.
La determinación del sexo en sentido masculino no es consecuencia de la expresión de alguna

molécula en particular, sino consecuencia de la expresión de una combinatoria de factores de
transcripción, entre los cuales se halla la proteína Sry. Los genes codificantes de dichos factores
de transcripción están localizados tanto en cromosomas sexuales como en autosomas. De modo
similar, la determinación del sexo en sentido femenino también es consecuencia de la expresión de
otra combinatoria de factores de transcripción, entre los cuales se halla la proteína Dax.
También en este caso los genes codificantes de dichas proteínas se hallan en cromosomas sexuales
y autosomas.
El período bipotente de las gónadas. Antes de la determinación del sexo existe un período de
tiempo durante el cual las gónadas inician su diferenciación pero aún no están determinadas. Dicho
período se denomina bipotente ya que la gónada retiene potencia para determinarse y diferenciarse

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en cualquiera de ambos tipo de gónadas (Fig. SC 8-2-1). Durante el período bipotente, las gónadas
de individuos XX o XY expresan la misma combinatoria de proteínas factores de transcripción
Wt1 y Gata4.
Fig. SC 8-2-1. Esquema de los comportamientos moleculares

involucrados en la determinación y diferenciación sexual en
sentido masculino.
La determinación sexual de las gónadas en sentido masculino. También se denomina determinación

primaria (Fig. SC 8-2-1)
- Se inicia con la expresión del factor de transcripción Sry en las células del epitelio celómico que
son precursoras de las células de Sertoli.

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- El factor Sry estimula la expresión de la proteína factor de transcripción Sox9 en las células del
epitelio celómico y estimula su diferenciación en células de Sertoli.
- La expresión de la proteína Sry es transitoria, pero inicia una cascada génica de diferenciación en
sentido masculino en la que se expresan varias otras proteínas que participan en la diferenciación
de todos los tejidos testiculares.
- Las células del epitelio celómico inician la expresión de la proteína señal factor de crecimiento
fibroblástico 9 (Fgf9), que atraería quimiotácticamente a las células del mesodermo intermedio que
forman el blastema gonadal.
- La proteína señal Dhh, secretada por las células de Sertoli, y la proteína receptor Patched2
(receptor de Dhh), expresada por las células germinales, las peritubulares y las intersticiales,
participarían en las interacciones celulares por medio de las cuales se sintetizan y depositan los
componentes de la membrana basal necesarios para el armado y mantenimiento de los cordones
testiculares.
- Las células de Sertoli en diferenciación también expresan las proteínas de membrana vanina-1 y
nexina-1 que también participarían en el mantenimiento de la membrana basal que rodea los
cordones testiculares y en la adhesión a las células peritubulares.
- El factor de transcripción Sox9 expresado por las células de Sertoli estimula la síntesis y
secreción de la proteína señal hormona antimülleriana (AMH) por parte de estas células. La
proteína Sox9 también estimula la expresión de la proteína factor esteroidogénico 1 (Sf1).
- La proteína Sf1, a su vez, en las células de Leydig en diferenciación, estimula la expresión de las
enzimas responsables de la producción de hormonas esteroideas, como la testosterona.
- Los factores de transcripción Gata4 y Wt1 y también Sf1 modulan positivamente y refuerzan la
expresión de AMH inducida por Sox9.
- Las señales Fgf9 y Dhh generadas por las células de Sertoli estimulan la diferenciación de las
células de Leydig, secretantes de andrógenos, a partir del mesénquima del blastema gonadal. La
señalización vía Hedgehog (Hh) es responsable de estimular la diferenciación de las células
progenitoras Sf1+ del blastema gonadal en células de Leydig fetales. Sin embargo, no todas las
células progenitoras Sf1+ se diferencian en células de Leydig fetales. Algunas de ellas permanecen
indiferenciadas durante todo el desarrollo. Se ha postulado que estas últimas originan a las células
de Leydig adultas y que la señalización vía Hh participaría dinámicamente en modular las
proporciones en la generación de ambos tipos de células a partir de las progenitoras Sf1+.
- La expresión del factor de transcripción Sry antagoniza la acción del factor de transcripción Dax1
que, indirectamente, instala una inhibición a la expresión del Sf1.

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- Así, la expresión de Sf1 actúa sin freno en las células de Leydig y aumenta la síntesis de
testosterona necesaria para la diferenciación testicular y de los restantes órganos sexuales
masculinos internos y externos.
- La diferenciación de las células de Leydig incluye la expresión de la proteína receptor de las

hormonas luteinizante/gonadotrofina coriónica (HCG). Estas hormonas aumentan la proliferación
de las células de Leydig y estimulan una alta secreción de andrógenos. La HCG, de origen
placentario, activa la síntesis de andrógenos por parte de las células de Leydig durante los dos
primeros trimestres de la gestación. La LH producida por la hipófisis fetal lo hace durante el último
trimestre.
Así, dos hechos principales en la diferenciación testicular son a) la constitución de los cordones de
células de Sertoli a partir del epitelio celómico y b) la diferenciación de las células de Leydig a
partir del mesénquima. Del normal funcionamiento de estas dos poblaciones celulares depende la
correcta diferenciación de los restantes órganos del aparato reproductor masculino y la coherencia
en la diferenciación sexual de éstos (véase SC 8.1. Criterios que definen el sexo de un individuo).
Fig. SC 8-2-2. Esquema de los comportamientos moleculares

involucrados en la determinación y diferenciación sexual en
sentido femenino.

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La determinación sexual de las gónadas en sentido femenino. También depende de la expresión
de una combinatoria de factores de transcripción que antagonizan el efecto de los que estimulan la
determinación en sentido masculino (Fig. SC 8-2-2).
- Incluida en dicha combinatoria de factores de transcripción se halla la proteína Dax1 que algunos
han propuesto como el factor determinante ovárico por su papel antagonista de los efectos de Sry.
- La acción del factor Sry es antagonizada por los factores de transcripción Dax1, Wnt4, Foxl2 y
Sox3.
- La proteína Dax1 estimula la expresión del factor de transcripción Wnt4.
- La proteína Wnt4, a su vez, inhibe la expresión de Sf1 que de este modo se ve impedido de
estimular la diferenciación de células o de estimular en las células del mesénquima la expresión de
las enzimas responsables de la producción de testosterona.
- La histogénesis ovárica, específicamente la constitución de folículos integrados por células

germinales rodeadas por células del epitelio celómico, es dependiente de la presencia de células
germinales primitivas al esbozo de gónada.
- Por ello, todas las señales quimiotácticas e interacciones necesarias para la migración y
proliferación de las células germinales primitivas son indispensables para la diferenciación ovárica.
- Además, ciertos factores como las proteínas Dazla, Figla y Msh5 que participan de la regulación
de la meiosis y los factores de crecimiento como Bmp15 y Gdf9 son importantes reguladores de la
foliculogénesis. La falta de cualquiera de ellos ocasiona anomalías del desarrollo ovárico.
Bibliografía
Barsoum IB, Kaur J, Ge RS, Cooke PS, Yao HH. (2013). Dynamic changes in fetal Leydig cell
populations influence adult Leydig cell populations in mice. FASEB J 27(7):2657-66.
Park SY, Tong M, Jameson JL. (2006). Distinct Roles for Steroidogenic factor 1 and Desert
hedgehog Pathways in Fetal and Adult Leydig Cell Development. Endocrinology 148(8):3704-10.
SC 8.3. Regulación del desarrollo del aparato reproductor durante la fase bipotencial. V. Flores, R. Rey
La población celular integrante del aparato reproductor que más temprano aparece es la de células
geminales (2ª SD). Durante la 3ª SD ya se generan poblaciones celulares somáticas que integrarán
el aparato reproductor y en la 4ª SD empiezan los primeros procesos de determinación. La más
temprana probablemente sea el mesodermo intermedio. Estos procesos de determinación no aluden
al sexo sino sólo a su carácter de integrantes del aparato reproductor. El carácter sexual (masculino
o femenino) se determina más tarde. Ello se debe a que, con excepción de los conductos genitales
internos, los órganos de los aparatos reproductor masculino y femenino no son distintos órganos
sino los mismos pero diferentemente diferenciados. Debido a ello, los esbozos de los órganos del

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aparato reproductor, desde el punto de vista de su carácter sexual, pasan por dos etapas: una
primera fase bipotencial en la que los esbozos son bipotentes (poseen capacidad para determinarse
y diferenciarse en cualquiera de ambos sexos) y una segunda fase de determinación y
diferenciación sexual. Ingresados en esta segunda fase, los esbozos sólo pueden diferenciarse
normalmente en uno de ambos sexos.
La fase bipotencial. Se extiende hasta la 7ª SD o un poco más dependiendo de qué órgano se trate.
El órgano que más temprano se determina sexualmente y del cual depende la diferenciación de los
demás es el testículo. En la regulación de los procesos de desarrollo que ocurren durante la etapa
bipotencial participan factores morfogenéticos generales que participan en el desarrollo de otras
regiones corporales u otros aparatos o sistemas. Vale decir, no están específicamente vinculadas a
la diferenciación sexual. Las alteraciones de la diferenciación sexual ocurren después de dicho
período. La fase bipotencial incluye la formación de varios esbozos bipotentes.
Constitución del esbozo gonadal. Requiere la asociación de tres poblaciones celulares: a) el

mesénquima del mesodermo intermedio (blastema gonadal), b) la hoja visceral del mesodermo
lateral que lo cubre superficialmente (epitelio celómico) y c) las células germinales primitivas.
a) Determinación del mesodermo intermedio. Ocurre durante la transición del período

presomítico al somítico. Las células que van a formar el mesodermo intermedio, al ingresar a
través del surco primitivo ya toman una posición intermedia entre el mesodermo paraxil y el
lateral: las células del mesodermo paraxil y del mesodermo lateral se ubican en posición cefálica y
caudal, respectivamente, con respecto al mesodermo intermedio. Ya en el período somítico, el
mesodermo intermedio se extiende desde los segmentos cervicales hacia el extremo caudal. En su
determinación parecen participar tanto señales mediales, de origen axial o paraxial, como laterales,
originadas en el mesodermo lateral caudal. La expresión de los factores de transcripción Pax2, o
Lim1, considerados marcadores del mesodermo intermedio depende de señales mediales. Cuando
el mesodermo intermedio es separado, por una incisión quirúrgica, del mesodermo paraxil no
expresan dichos marcadores.
b) Determinación del mesodermo lateral. Una vez formado el mesodermo, a lo largo del eje
medio-lateral se instala un gradiente L m de expresión de la proteína señal Bmp4 (Bone
Morphogenetic Protein: proteína morfogenética del hueso). Algunos experimentos indican que
los elementos mesodérmicos distribuidos a lo largo de dicho eje (región medial y lateral del somita,
mesodermo intermedio y mesodermo lateral) se determinan y localizan en forma dependiente de
las diferencias en la actividad de la vía de señalización del Bmp. La determinación de los
mesodermos lateral, intermedio y paraxil requeriría concentraciones altas, intermedias y bajas de
Bmp4, respectivamente. Aumentando la concentración de Bmp4 a lo largo de dicho eje se puede
disminuir la extensión de los elementos mediales o, incluso, convertirlos en los más laterales. En
presencia de alta concentración de Bmp4, todo el mesodermo se transforma en mesodermo lateral.
El proceso de determinación del mesodermo lateral y de sus subregiones procede de lo general a lo

particular. Tempranamente, debido a la expresión diferencial, espacialmente organizada, de
factores de transcripción se segregan las regiones correspondientes a la placa cardiogénica
(corresponde a la región torácica) y el mesodermo lateral posterior o caudal (corresponde a la

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región abdominal). A continuación, esta última se deslamina en las hojas somática y visceral del
mesodermo lateral caudal. De ambas, la visceral se fusiona con el blastema gonadal y pasa a
formar transitoriamente el esbozo gonadal.
c) Formación de las células germinales primordiales (CGP). Su migración a la cresta gonadal.

Las CGP se generan a partir de una subpoblación de células epiblásticas pluripotentes localizada
cerca del extremo caudal del epiblasto pregastrular. Su aparición en el epiblasto está promovida por
señales del ectodermo extraembrionario, como las proteínas señal Bmp2, 4 y 8, que estimulan la
expresión de la proteína transmembrana inducible por interferón Fragilis Al parecer esta
proteína marca el inicio de la competencia, o de la determinación, en sentido de germinal. A
continuación, estas células, por medio de interacciones homotípicas, se segregan de las células
somáticas vecinas. Sólo aquellas que expresan alta concentración de Fragilis empiezan la expresión
de la proteína Stella, considerada como marcador de determinación de la vía germinal.
Algunos autores niegan esta posibilidad. Las células Stella+, a continuación, sufren una represión
irreversible de los genes con caja homeótica. Algunos consideran este hecho como indicio de
represión de la vía somática y elección de la germinal. Sólo unas 40 células del epiblasto realizan
este proceso. Varias investigaciones recientes indican que la expresión de la proteína Stella no es
esencial en la determinación de células germinales. Otras proteínas, quizá más importantes,
participarían en este proceso. Durante la gastrulación, las CGP del epiblasto migran al mesénquima
extraembrionario y se ubican cerca de la base del alantoides. Según algunos autores, recién en este
lugar se produce la determinación definitiva en sentido germinal ya que, al parecer, algunas de
estas células aún pueden evolucionar como mesénquima extraembrionario.
Con el plegamiento del embrión, la región ocupada por las CGP es llevada al interior del embrión.
Desde allí migran a través de la hoja visceral y llegan hasta la región del epitelio celómico de la
cresta gonadal.
Durante su migración las CGP proliferan, pero no se diferencian. La proteína señal factor de
células madre (SCF), expresada en el mesénquima visceral y en el epitelio celómico del esbozo de
gónada, estimula la proliferación y migración de las CGP. Éstas, a su vez, expresan en su
membrana el receptor de SCF, la proteína receptor c-kit. La migración dirigida de las CGP
también depende de interacciones con las proteínas de la matriz extracelular laminina y
fibronectina.
El número de CGP que llega y se incorpora a la cresta gonadal depende del balance entre la
proliferación y la apoptosis durante su migración. En este balance interviene un conjunto de
proteínas factor de crecimiento y otras; como ejemplos pueden citarse Fgfb, Egf, Il4, Tnf, Gdnf,
Bcl/Bax, etcétera.
Cuando las CGP llegan a la cresta gonadal, junto con los otros tejidos, integran el esbozo gonadal y
se inicia la fase bipotencial del esbozo de gónada. Con respecto a la fase de diferenciación sexual,
se considera que las CGP son indispensables para la histogénesis del ovario pero prescindibles para
la del testículo (SC 8.2. Combinatorias de factores de transcripción involucrados en la regulación de la determinación y diferenciación sexual
de las gónadas; SC Regulación hormonal de la diferenciación sexual. Claves para relacionar alteraciones hormonales y alteraciones de la diferenciación
sexual).

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Constitución de los esbozos de gonaductos.
La formación de los conductos mesonéfricos (Wolff) está mediada por T m-e que se producen en
los extremos de crecimiento de los conductos pronéfricos mientras éstos invaden el mesénquima
mesonéfrico. El crecimiento y formación de cada conducto implica un proceso de migración
celular dirigido seguido de una T m-e.
Los factores transcripción Emx2 y Pax2 y otras varias proteínas expresadas en el mesénquima
participan de dicha T m-e (SC 0.19 Transiciones reversibles mesenquimático-epitelial y epitelio-mesenquimática. CMD involucrados
en su regulación). Las células mesenquimáticas que han iniciado la T m-e inician la diferenciación de un
dominio basal de la membrana plasmática acompañada de la formación de una lámina basal en las
zonas periféricas que quedan en contacto con el mesénquima. En este proceso de generación y
estabilización de una interfaz de interacción entre epitelio y mesénquima desempeñan un papel
importante las proteínas de matriz extracelular laminina, fibronectina, nidógeno 1 (entactina),
proteoglucanos, colágeno tipo IV y otras. La expresión de las proteínas homeóticas Hox10 y
Hoxd13 es también necesaria para una normal morfogénesis de los conductos de Wolff.
Del tubo epitelial resultante de esta T m-e deriva el epitelio de revestimiento de las estructuras
glandulares de la mayor parte de las vías espermáticas. La región del mesénquima peritubular, que
no se epiteliza, originará las capas de tejido conectivo y de músculo liso de las vías espermáticas.
Estas células tienen una importante función en la respuesta a los andrógenos de origen testicular
que estimulan el crecimiento y diferenciación de los conductos de Wolff.
Los conductos paramesonéfricos (Müller) se forman como resultado de invaginaciones

longitudinales del epitelio celómico de disposición paralela a los conductos mesonéfricos de cada
lado del cuerpo. Dicha disposición parece deberse a que éstos estimulan el desarrollo de aquéllos.
El mesénquima del mesodermo intermedio también estimula, a través de la liberación de la
proteína señal Wnt4, la formación de los conductos paramesonéfricos. La expresión de proteínas
homeóticas Hoxa13, y otras, es necesaria para el desarrollo temprano de los conductos de Müller.
Una vez constituido el conducto de Müller, su epitelio de revestimiento secreta la proteína señal
Wnt7a que estimula en el mesénquima circundante la expresión de la proteína receptor de la
AMH (hormona antimülleriana). En el caso del sexo masculino, la expresión de este receptor
conduce a muerte celular y desaparición del conducto paramesonéfrico por acción de la proteína
AMH secretada por las células de Sertoli. Este efecto se produce a lo largo de un período sensible
de sólo una semana o un poco más. En el caso del sexo femenino, en ausencia de la proteína AMH,
los conductos paramesonéfricos siguen su desarrollo en tanto que la ausencia de andrógenos llevan
a la atrofia de los conductos mesonéfricos.
Constitución de los esbozos de órganos genitales externos
El tubérculo genital y los pliegues uretrales y labioescrotales están formados por condensaciones
mesenquimáticas recubiertas por epitelio ectodérmico. Durante la fase bipotencial del desarrollo
del tubérculo genital participan varias proteínas. Entre ellas figuran la proteína homeótica factor

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de transcripción Hox4 y la proteína señal factor de crecimiento fibroblástico 8 (Fgf8). Este
factor de crecimiento es sintetizado por el epitelio y estimula, en el mesénquima subyacente, la
expresión de otros factores de crecimiento como Fgf10, Bmp4, y de las homeoproteínas
factores de transcripción Msx1 y Hoxd13. Éstas participan en la morfogénesis del tubérculo
genital y también de los esbozos de los otros órganos genitales externos.
Bibliografía
Onimaru K, Shoguchi E, Kuratani S, Tanaka M. (2011). Evolution of Developmental Control
Mechanisms. Development and evolution of the lateral plate mesoderm: Comparative analysis of
amphioxus and lamprey with implications for the acquisition of paired fins. Dev Biol 359 (1):124-
36.
Meehan T, Schlatt S, O'Bryan MK, de Kretser DM, Loveland KL. (2000). Regulation of Germ Cell
and Sertoli Cell Development by Activin, Follistatin and FSH. Dev Biol 220 (2):225-37.
Saitou M, Barton SC, Surani MA. (2002). A molecular programme for the specification of germ
cell fate in mice. Nature 418(6895):293-300.
Mauch TJ, Yang G, Wright M, Smith D, Schoenwolf GC. (2000). Signals from Trunk Paraxial
Mesoderm Induce Pronephros Formation in Chick Intermediate Mesoderm. Dev Biol 220:62-75
SC 8.4. Regulación hormonal de la diferenciación sexual. Claves para relacionar

alteraciones hormonales y alteraciones de la diferenciación sexual. R. Rey
Diferenciación sexual masculina. El testículo fetal secreta dos hormonas principales. Las células
de Sertoli de los cordones seminíferos producen la proteína señal hormona antimüllerriana
(AMH) y las células de Leydig del intersticio sintetizan la hormona esteroidea masculina
testosterona. La AMH se une a su receptor presente en los conductos de Müller, provocando su
regresión. La testosterona, al unirse a sus receptores en los conductos de Wolff, permite su
diferenciación en epidídimos, conductos deferentes, vesículas seminales y conductos eyaculadores.
En el seno urogenital y en los esbozos de los genitales externos, la testosterona es transformada,
por la enzima 5-alfa-reductasa tipo 2 en otra hormona esteroidea masculina
dihidrotestosterona (Dht), un andrógeno más potente que se une al receptor de andrógenos con
más afinidad. La Dht estimula a) la diferenciación de la próstata, b) el crecimiento del tubérculo
genital (que forma el pene), c) el crecimiento de la lámina uretral endodérmica y d) la fusión
completa de los pliegues uretrales que forman así la uretra peneana y la fusión completa de los
pliegues labioescrotales que se diferencian en escroto. También interviene en f) el descenso
testicular a través del conducto inguinal en el 3er trimestre de la gestación. Durante los dos
primeros trimestres de la gestación, la producción de andrógenos depende de la estimulación de las
células de Leydig por la proteína hormona gonadótrofina coriónica (HCG). En el último
trimestre depende de la secreción de la proteína hormona luteinizante (LH) secretada por la
hipófisis fetal.
Diferenciación sexual femenina. Los ovarios secretan muy pequeñas cantidades de andrógenos y
de AMH a partir de la 36ª SD. Los ovarios secretan estrógenos pero éstos no determinan el sexo en
sentido femenino. El ovario fetal no produce sustancias que influyan en la diferenciación sexual.
La diferenciación en sentido femenino de los órganos genitales se produce normalmente en
ausencia de ovarios. Lo mismo ocurre en embriones XY castrados antes de que se produzca la

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determinación sexual.
La ausencia de las hormonas de origen testicular es suficiente para la diferenciación en sentido

femenino: a) la ausencia de AMH permite la estabilización, el desarrollo y diferenciación de los
conductos paramesonéfricos que forman útero, trompas y parte superior de la vagina y b) la
ausencia de andrógenos produce la regresión del conducto mesonéfrico. Por otro lado, c) el seno
urogenital origina la porción inferior de la vagina. Por su parte, d) el tubérculo genital crece muy
poco y forma el clítoris, mientras que e) los repliegues urogenitales y labioescrotales apenas se
fusionan en sus extremos dando lugar a la formación de los labios menores y mayores de la vulva.
Claves para interpretar algunas fallas de la diferenciación sexual.
a) Las anomalías del desarrollo sexual fetal con disgenesia gonadal (fallas en la diferenciación de
las gónadas) implican fallas en el desarrollo de las 2 poblaciones celulares endocrinas del testículo:
células de Sertoli productoras de AMH y células de Leydig productoras de andrógenos. En estos
casos, los conductos genitales internos, el seno urogenital y los genitales externos se desarrollan en
sentido femenino (o con deficiencia en la masculinización).
b) En cambio, las anomalías sin disgenesias gonadales, debidas a mutaciones que afectan la
síntesis de –o la sensibilidad a– sólo una de las 2 hormonas testiculares, se caracterizan por una
incongruencia entre el desarrollo de los derivados de conductos paramesonéfricos, mesonéfricos,
del seno urogenital y de los genitales externos.
c) En caso de exceso de andrógenos en un feto XX con ovarios provocará una masculinización de

los derivados del conducto mesonéfrico, del seno urogenital y de los genitales externos, sin afectar
el desarrollo del útero y trompas.
d) En caso de deficiencia del sistema de la AMH debido a mutaciones que afecta la síntesis de –o
la sensibilidad a‒ AMH en un individuo XY, por lo demás normal, permitirá el desarrollo de los
derivados de los conductos paramesonéfricos sin afectar el desarrollo de los derivados del conducto
mesonéfrico, del seno urogenital ni de los órganos sexuales externos.
Descenso de las gónadas. La primera fase, intraabdominal, del descenso testicular, hasta el orificio
del conducto peritoneo-vaginal (futuro orificio profundo del conducto inguinal) se debe en parte a
la regresión del ligamento suspensorio craneal de la gónada. La regresión de este ligamento
depende de la acción de la hormona factor símil insulina 3 o Insl3 producido por las células de
Leydig del testículo. Algunos autores postulan que la AMH secretada por las células de Sertoli
también desempeña un papel, pero éste es un tema no aclarado. Durante la fase inguinal del
descenso testicular participan, por un lado, el aumento de la presión intraabdominal que tiene lugar
cuando se desarrolla la musculatura de la cincha abdominal. Esta presión empuja los testículos
hacia el escroto. Por otro lado, la acción de los andrógenos sobre el gubernaculum testis también es
importante. Existen indicios de que los andrógenos también pueden actuar por un mecanismo
neuroendocrino a través del núcleo espinal del nervio genitofemoral que posee fibras que se
distribuyen a lo largo del gubernaculum testis.

Página 246 de 403
Bibliografía
Rey RA, Grinspon RP. (2011). Normal male sexual differentiation and aetiology of disorders of sex
development. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 25:221-38.
SC 8.5. Varones XX y Mujeres XY. Regulación genética y hormonal de la determinación y diferenciación sexual. R. Rey
En todo embrión con testículos funcionantes, independientemente del cariotipo que posea el
individuo, desde la 7ª SD en adelante, se produce la diferenciación de las células de Sertoli y se
inicia la secreción de la proteína señal hormona antimülleriana (AMH). Ésta actúa sobre las células
mesenquimáticas, que expresan el receptor de AMH, circundantes a los conductos de Müller. Las
células mesenquimáticas activadas sintetizan una proteína señal que actúa sobre las células
epiteliales de los conductos de Müller y promueven en ellas el ingreso en la vía de la apoptosis o el
ingreso e una T e-m. El resultado de esta sucesión de eventos es la desagregación del epitelio de
los conductos y su desaparición. En los testículos se inicia también la síntesis y secreción de
testosterona por parte de las células de Leydig. La testosterona actúa directamente sobre el receptor
de andrógenos presente en las células de los conductos de Wolff, provocando su diferenciación en
epidídimo, conducto deferente, vesícula seminal y conducto eyaculador. En las células del seno
urogenital y de los esbozos de los órganos genitales externos, la testosterona es transformada en
otro andrógeno más potente, la dihidrotestosterona (Dht), por la enzima 5-α-reductasa tipo 2. La
Dht se une al receptor de andrógenos y provoca el desarrollo de la próstata y la masculinización de
los genitales externos.
¿Puede un embrión XX desarrollar testículos funcionantes? En condiciones normales tal situación

es imposible. Pero existen patologías en las que ese hecho ocurre. Existe un cuadro denominado
“Varón XX” en el que el paciente tiene cariotipo 46, XX y posee testículos. En el 80% de tales
casos el paciente posee un gen SRY anormalmente ubicado en uno de los cromosomas X. ¿Cómo
puede ocurrir tal cosa si la ubicación normal del gen SRY es el brazo corto del cromosoma Y! La
explicación se encuentra en una alteración ocurrida en el padre del paciente: una anomalía de la
meiosis de la espermatogénesis en el padre. En efecto, el gen SRY asienta en una región del
cromosoma Y que no realiza intercambio genético (crossing-over) con el cromosoma X durante la
meiosis. Sin embargo, su ubicación es muy cercana a una región del cromosoma Y que sí realiza
intercambio genético durante la meiosis, la región seudoautosómica 1 (PAR 1). Un error en la
localización de la zona de apareamiento y crossing-over entre los cromosomas X e Y, en alguno de
los millones de espermatocitos paternos, puede dar lugar a una translocación del gen SRY desde el
cromosoma Y al cromosoma X. Si esto ocurriera, y ocurre en un porcentaje bajo de casos, al final
de la espermatogénesis habrá un espermatozoide cuyo cromosoma X tendrá un gen SRY y un
espermatozoide cuyo cromosoma Y carecerá del gen SRY. Si el espermatozoide X con gen SRY
participa de una fecundación con un ovocito normal (aporta un cromosoma X normal), se formará
un embrión XX que contendrá un gen SRY. Este gen se expresará en el esbozo gonadal bipotente en
la 7ª SD, producirá la determinación de la gónada en sentido testicular y desencadenará la serie de
procesos que concluyen en la diferenciación del testículo (proliferación del epitelio celómico,
quimiotaxis de células del mesodermo mesonéfrico, interacción de ambos tipos celulares y
formación de cordones en los que se diferencian las células de Sertoli con la ulterior diferenciación
de las células de Leydig en el intersticio). Este cuadro es el de un Hombre XX.

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Si el espermatozoide fecundante fuera el cromosoma Y que carece del gen SRY, entonces la célula
huevo tendrá un cariotipo 46, XY pero carecerá de gen SRY. En el embrión XY, en el esbozo
gonadal no se expresará el gen SRY, se diferenciará en sentido ovárico, no habrá hormonas
masculinas y, en consecuencia, los genitales internos y externos se diferenciarán en sentido
femenino. Este cuadro es el de una Mujer XY.
Bibliografía
Rey RA, Grinspon RP. (2011). Normal male sexual differentiation and aetiology of disorders of sex
development. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 25:221–238.
Achermann JC, Ito M, Ito M, Hindmarsh PC, Jameson JL. (1999). A mutation in the gene encoding
steroidogenic factor-1 causes XY sex reversal and adrenal failure in humans. Nat. Genet.22, 125–
126.
SC 8.6. Efectos de la expresión del gen SRY en el nivel de organización celular. R. Rey
El papel del gen SRY (Sexual Region-on-chromosome Y) como factor determinante testicular o
Tdf (Tdf: Testicular determining factor) se empezó a conocer a principios de los 90. Pasaron
varios años antes de que se empezara a entender cómo participa la proteína Sry en el dimorfismo
sexual del esbozo gonadal. En mamíferos XY (ratón), la proteína Sry se expresa durante un día en
células del epitelio celómico de la cresta gonadal y estimula la proliferación de dicho epitelio. En
los individuos XX, las células del epitelio celómico no expresan la proteína Sry y prolifera con
menor intensidad.
Las experiencias de disociación y asociación de tejidos en medios de cultivo permitieron entender

algunos CCD y CMD involucrados en la diferenciación sexual. En efecto, los experimentos de
disociación y recombinación recíproca entre células mesonéfricas y células del epitelio celómico
de ratones XY (machos) y XX (hembras) dan los siguientes resultados:
- La reasociación, en un medio de cultivo, del tejido mesonéfrico de un embrión XY (masculino)

con epitelio celómico de un embrión XX (femenino) deriva en una intensa actividad proliferativa
por parte de las células del epitelio celómico (XX). El tejido mesonéfrico en cuestión es el que
normalmente da origen al blastema gonadal del esbozo del testículo.
- La reasociación, en un medio de cultivo, de tejido mesonéfrico de un embrión XX (femenino) con

epitelio celómico de un embrión XY (masculino) no se traduce en una estimulación de la
proliferación del epitelio celómico (XY). El tejido mesonéfrico en cuestión es el que normalmente
da origen al blastema gonadal del esbozo del ovario.
Estos resultados indican que a) las células de mesénquima mesonéfrico, las que luego se
constituyen en blastema gonadal, generan alguna(s) señal(es) que estimula(n) la proliferación de
células del epitelio celómico que lo recubre superficialmente y que b) tanto las células del epitelio
celómico de embriones XY como las de embriones XX son capaces de responder a la señal
generada en las células mesonéfricas.

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Esta exacerbación de la proliferación del epitelio celómico es el primer CCD que se pone en acción
como resultado de la activación del gen SRY y genera los primeros cambios citológicos
(proliferación), histológicos (engrosamiento del epitelio celómico) y anatómicos (aumento de
tamaño gonadal) que constituyen el primer indicio de diferenciación en sentido masculino. El
aumento del tamaño gonadal también es manifestación de la migración del mesénquima
mesonéfrico hacia el epitelio celómico del esbozo gonadal. En efecto, a la proliferación del epitelio
celómico, le sigue una migración dirigida de las células del mesénquima mesonéfrico hacia la
gónada en formación. Las experiencias de reasociación in vitro para analizar este proceso dan el
siguiente resultado:
- En experimentos de reasociación de una gónada XY + una gónada XX + un mesonefros (XX o

XY), dispuestos de modo que la gónada XX quede entre los otros dos tejidos embrionarios, se
observa que las células del mesonefros migran hacia la gónada XX, y que en ésta se forman
estructuras cordonales epiteliales con depósito de laminina en su entorno similares a los cordones
seminíferos. A continuación, las células de los cordones comienzan la expresión de Sox9, una
proteína típica de la célula de Sertoli. Estos fenómenos que ocurren en la gónada XX, en estas
condiciones de cultivo, son similares a los que ocurren naturalmente en las gónadas XY.
Este resultado indica que una vez iniciada la diferenciación masculina caracterizada por la
proliferación del epitelio celómico, éstas regulan la diferenciación testicular estimulando la
migración dirigida de las restantes células somáticas con la consiguiente formación de cordones
epiteliales y su diferenciación en células de Sertoli. Así, las células del epitelio celómico pueden
ser consideradas como un centro señalizador para la histogénesis y citodiferenciación de la
gónada masculina.
La activación de la expresión de la proteína Sry en las células del epitelio celómico es sólo el inicio
de un conjunto de vías de señalización que llevan a la diferenciación testicular. Existen varios
modelos sobre la cascada de eventos que siguen a la expresión de Sry (SC 8.2. Combinatorias de factores de
transcripción involucrados en la regulación de la determinación y diferenciación sexual de las gónadas). Se considera que entre las vías
de señalización involucradas están las de varios factores de crecimiento.
Bibliografía
Tilmann C, Capel B. (1999). Mesonephric cell migration induces testis cord formation and Sertoli
cell differentiation in the mammalian gonad. Development 126: 2883-90.
Tilmann C, Capel B. (2002). Cellular and molecular pathways regulating mammalian sex
determination. Recent Prog Horm Res 57: 1-18.
SC 8.7. Constitución del esbozo gonadal. El origen de las poblaciones celulares que integran el esbozo. V. Flores
El esbozo gonadal aparece en el mesodermo intermedio a la altura de los niveles segmentarios en

los que, en el cordón nefrógeno, se forma el mesonefros. A lo largo de dichos niveles segmentarios,
un poco más medialmente, se origina el esbozo de la glándula suprarrenal.
La relación es tan íntima desde el punto de vista embriológico y funcional que, en algunas especies

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(roedores), se considera que todo el mesénquima de dicha región corresponde al mesonefros que,
en consecuencia, aportaría células a los otros dos esbozos de órganos.
Hasta el momento de la determinación sexual, las gónadas de embriones XY o XX son

indistinguibles y tienen la capacidad de diferenciarse en cualquiera de ambos sexos, de ahí la
designación de dicho intervalo temporal como período bipotencial.
La determinación en sentido masculino se inicia con la expresión de una combinatoria de factores

transcripción que incluye el factor gen Sry, en algunas de las células del epitelio celómico. Estas
células se diferencian entonces en células pre-Sertoli que abandonan el epitelio y luego se
diferencian en células de Sertoli.
Las células pre-Sertoli y luego las de Sertoli se comportan como centro señalizador de las demás
células del esbozo gonadal dirigiendo su comportamiento proliferativo, migratorio, formas de
asociarse en el espacio, etc., y, en definitiva su modo de diferenciación sexual. Las células de
Sertoli también tienen la capacidad de dirigir el comportamiento de otras células del epitelio
celómico ya que la proteína Sry no sólo cumple función masculinizante en la célula que la expresa
(no requiere ser autónoma de la célula).
Las células del epitelio celómico que expresan la proteína Sry pueden reclutar a las demás a
convertirse en células de Sertoli, aun cuando no expresen el factor Sry, como es el caso de las
quimeras formadas por células XX y XY que se diferencian en testículos. En estos casos hay un
gran porcentaje de células de Sertoli XY pero también se encuentran células de Sertoli XX. Las
células que más tempranamente expresan la proteína Sry se hallan debajo del epitelio celómico
(pre-Sertoli) que probablemente estimulan a las otras células del epitelio y quizá también a células
del mesénquima mesonéfrico. Probablemente se requiera su desprendimiento del epitelio para
iniciar la síntesis de Sry. Las células homólogas a las de Sertoli en el sexo femenino son las células
foliculares.
Las células de Leydig son tempranamente identificadas como células del mesénquima mesonéfrico
que exhiben alta expresión de la proteína factor esteroideogénico Sf1. Estas células
probablemente sean también precursoras de células esteroidogénicas de la corteza suprarrenal. Las
células de Leydig tienen como función secretar andrógenos y estimular la diferenciación en sentido
masculino de los gonaductos, seno urogenital y órganos genitales externos. Las células homólogas
en el sexo femenino son las células de la teca interna de los folículos ováricos.
Otra población de células somáticas que aparece tempranamente en la gónada XY y que también
proviene del mesénquima mesonéfrico es precursora de células mioides peritubulares. Se
distribuyen alrededor de los cordones seminíferos y contribuyen a su estabilización. No hay células
homólogas en el sexo femenino.
También aparecen tempranamente, en ambos sexos, células del mesénquima mesonéfrico

vasculogénicas (las más tempranas son endoteliogénicas). Si bien aparecen en ambos, la
vasculatura que generan es diferente, su grado de desarrollo es mayor y más temprano en la gonada

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XY.
Las células germinales primordiales tienen el mismo origen en ambos sexos. La diferenciación y el
comportamiento proliferativo de estas células como ovogonias o espermatogonias no depende de
su genotipo XX o XY sino del genotipo de las células del epitelio celómico.
Los primeros signos de diferenciación sexual aparecen en el sexo masculino y consisten en un

aumento de tamaño debido al ingreso de células del mesonefros, el incremento en la proliferación
de las células del epitelio celómico, la formación de cordones epiteliales y la formación de una red
vascular característica.
Bibliografía
Bullejos M, Koopman P. (2001). Spatially dynamic expression of Sry in mouse genital ridges. Dev
Dyn 221(2):201-5.
Hacker A, Capel B, Goodfellow P, Lovell-Badge R. (1995). Expression of Sry, the mouse sex
determining gene. Development 121(6):1603-14.
Koopman P, Münsterberg A, Capel B, Vivian N, Lovell-Badge R. (1990). Expression of a
candidate sex-determining gene during mouse testis differentiation. Nature 348(6300):450-2.
SC 8.8. La formación de la uretra peneana: procesos complejos, anomalías frecuentes. V. Flores
Una malformación frecuente en el varón es el hipospadias. Frecuentemente es un componente de

síndromes debidos a alteraciones de la regulación hormonal de la diferenciación sexual, pero
también puede ocurrir en ausencia de alteraciones hormonales. En general, cuantas más
poblaciones participan de un proceso y cuantos más CCD estén involucrados, más complejo es el
proceso y, también en general, cuando más complejo es un proceso de desarrollo, más
frecuentemente falla. En las situaciones en las que poblaciones celulares bilaterales ‒que están
ubicadas superficialmente y recubiertas por ectodermo‒ deben fusionarse con las del lado opuesto
(como en el caso de los genitales externos en el varón, o el cierre del tubo neural) o estructuras
mediales deben fusionarse con otras laterales (como en el caso del labio superior), muy
frecuentemente se producen alteraciones que derivan en una falla de la fusión con la formación de
de un orificio o de un surco anormal que asienta a lo largo de lo que normalmente debería ser la
línea de fusión.
La figura SC 8-8-1 A corresponde a un esquema del contorno del seno urogenital y del tubérculo
genital en vista lateral y la figura SC 8-8-1 B ilustra, en un corte transversal del tubérculo genital,
cómo se organizan las tres poblaciones celulares (ectodermo, mesodermo y endodermo) que lo
integran. La lámina uretral endodérmica se constituye como una prolongación epitelial
endodérmica medial y maciza que crece a partir del ángulo entre la cara anterior del seno
urogenital y la membrana uretral. Esta lámina tiene disposición medial; ventralmente entra en
contacto directo con el ectodermo del surco uretral; éste se encuentra bordeado por los pliegues
uretrales. En todo el resto de su contorno, la lámina uretral está separada del ectodermo epidérmico
por el mesénquima del tubérculo genital.

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Fig. SC 8-8-1. A. Vista lateral derecha del seno urogenital y el
tubérculo genital. B. Corte transversal del tubérculo genital
según el plano indicado con línea de puntos en A.
La formación de la uretra peneana implica la producción, a partir del estado inicial (Fig. SC 8-8-
1B), de un conjunto de fenómenos ordenados en tiempo y espacio (Fig. SC 8-8-2 A-F): a)
inducción de muerte celular en la zona central de la lámina uretral endodérmica; b) muerte celular
del ectodermo superficial; c) unión o continuidad transitoria entre los epitelios endodérmico y
ectodérmico y la formación de un surco uretral rodeado por endodermo; d) a continuación, fusión
de los bordes derecho e izquierdo del epitelio ectodérmico de los bordes uretrales y e) formación
transitoria de un cordón macizo ectodérmico en la zona de fusión; f) inducción de muerte celular y
T e-m en el cordón ectodérmico macizo con separación de los epitelios endodérmico y
ectodérmico e interposición del mesénquima entre ambos epitelios.
Fig. SC 8-8-2. Secuencia de eventos involucrados en la

formación de la uretra peneana. A-F. Desarrollo normal.
Todos estos procesos permiten que el mesénquima de los lados derecho e izquierdo se fusionen y
separen los epitelios endodérmico ‒que delimita la futura uretra‒ y ectodérmico ‒que formará la
epidermis de la piel del pene‒. Una vez constituida dicha línea de fusión, o rafe, a lo largo de ella
deben estructurarse los procesos histogenéticos involucrados en la diferenciación de las capas de la
uretra, las capas de la piel, el cuervo esponjoso, etcétera.
Todos los CCD mencionados en cada una de las poblaciones celulares se encuentran relacionados
entre sí temporal y espacialmente por medio de señales. Todos ellos se presentan en una sucesión
temporal precisa y progresan en el espacio desde la base al extremo distal del tubérculo genital.
Cualquier desfase en el curso temporal de alguno de dichos procesos puede comprometer la
secuencia completa y derivar en una falla del cierre de la uretra. Entre estas fallas se hallan los

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hipospadias, de los cuales existen diversos tipos, que consisten en la existencia de una
comunicación entre la luz de la uretra peneana y la superficie ventral del pene. En estas
circunstancias, la uretra permanece abierta con un aspecto similar al que se ilustra en la figura SC
8-8-2 c.
Bibliografía
Baskin LS. (2000). Hypospadias and urethral development. J Urology 163 (3):951-6. Baskin LS,
Ebbers MB. (2006). Hypospadias: anatomy, etiology, and technique. J Pediatr Surg 41(3):463-72.
Kalfa N, Philibert P, Sultan C. (2009). Is hypospadias a genetic, endocrine or environmental
disease, or still an unexplained malformation? Int J Androl 32(3):187-97
SC 7.1. La composición celular compleja del esbozo renal y la regulación del balance proliferación/sobrevida/muerte celular programada. Factores
de crecimiento y proteínas proapoptóticas y antiapoptóticas. V. Flores, R. Rey
SC 7.2. Factores de transcripción, factores de crecimiento y sus receptores y proteínas de la matriz extracelular regulan dinámicamente el patrón
de ramificaciones del brote ureteral. V. Flores, R. Rey
SC 7.4. El mesénquima metanéfrico participa en la determinación y formación del brote ureteral a partir del conducto mesonéfrico. V. Flores
SC 7.5. El brote ureteral permite la formación del blastema metanéfrico; éste permite el crecimiento y ramificación del brote ureteral. V. Flores
SC 7.1. La composición celular compleja del esbozo renal y la regulación del balance proliferación/sobrevida/muerte celular programada.
Factores de crecimiento y proteínas proapoptóticas y antiapoptóticas. V. Flores, R. Rey
El desarrollo normal de cualquier esbozo requiere un equilibrio entre la proliferación celular, la

diferenciación celular y la apoptosis. En general las células del esbozo cumplen esos
comportamientos celulares con una dinámica que caracteriza a toda la población. La sincronización
en la dinámica de comportamientos celulares que caracteriza a cada esbozo en particular es fácil
explicar en los casos en los que las células del esbozo tienen un origen embrionario común. Sin
embargo, en la constitución de los esbozos de la mayoría de los órganos, las células no poseen un
origen embrionario común. En muchos casos provienen de varias poblaciones celulares que, en
alguna etapa del desarrollo previo, se segregaron y determinaron diferentemente. Por ejemplo,
durante la gastrulación se segregan y determinan diferentemente las tres capas germinativas, cada
una de ellas posee dinámicas de proliferación, procesos morfogenéticos y de apoptosis diferentes.
Sin embargo, muchos esbozos se forman más tarde como consecuencia de la integración de
subpoblaciones celulares provenientes de diferentes capas germinativas, y los CCD mencionados
se sincronizan una vez constituido el esbozo.
El ejemplo del riñón es muy notable en este aspecto debido a que en la formación del esbozo renal
participan al menos 4 categorías o subpoblaciones celulares diferentes, cada una con sus

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respectivas programaciones: a) células del brote ureteral. Estas células tienen su origen en el
mesodermo intermedio. Las células de la región mesonéfrica del cordón nefrógeno tempranamente
originan el conducto mesonéfrico y éste, a su vez, origina el brote ureteral; b) células de la región
metanéfrica del cordón nefrógeno. Estas células se determinan en sentido metanéfrico como
consecuencia de interacciones locales, probablemente con la cloaca y tienen la capacidad de
originar, entre otras cosas, nefrones; c) células de niveles caudales del mesodermo paraxil que se
interacalan con células del metanefros; al parecer carecen de la capacidad para formar nefrones; d)
células de la cresta neural que también integran el mesénquima del metanefros. De no ser por el
uso de marcadores específicos y del uso de mapas de destinos modernos sería muy difícil distinguir
estos tres últimos tipos celulares. Sin embargo, parecen exhibir tasas de proliferación y apoptosis
similares, lo que sugiere que ambos CCD se regulan interactivamente.
Las células que integran el mesénquima metanéfrico tienen al principio una tasa de proliferación.
Luego, durante la morfogénesis y la histogénesis renal aparecen diferencias regionales
significativas que también se regulan interactivamente (SC 7.5. El brote ureteral promueve la formación de las células
troncales del blastema metanefrogénico).
No todas las células del mesénquima metanéfrico inicial aportan descendientes al riñón definitivo.
De las células que nacen en el mesénquima metanéfrico, una cantidad importante se eliminanpor
apoptosis. Las que sobreviven siguen proliferando, se diferencian y forman parte del parénquima o
del estroma renal.
En el balance proliferación/apoptosis del mesénquima metanéfrico participan por un lado ciertos

factores de crecimiento, las proteínas que integran el control central del ciclo celular y también las
que regulan la apoptosis.
Entre los factores de crecimiento, las proteínas señal factor de crecimiento fibroblástico 2
(Fgf2), la proteína morfogenética del hueso 7 (Bmp7) y, probablemente también, la proteína
señal factor neurotrófico derivado de la glía o Gdnf (Gdnf: Glial cell line-derived neurotrophic
factor) parecen cumplir en forma directa un papel central en la regulación de la proliferación. Por
otro lado, se considera que los factores de crecimiento Fgf2 y Bmp7 también influyen en el balance
proliferación/apoptosis manteniendo activa la expresión de la proteína factor de transcripción
Wt1 (WT: de tumor de Wilms). Este factor de transcripción se expresa específicamente en el
mesodermo intermedio y contrarresta el ingreso a la vía de la apoptosis inhibiendo a algunas
proteínas proapotóticas.
Con respecto a la expresión de las proteínas que intervienen en la apoptosis renal, se asigna un
papel importante a una combinatoria de factores de transcripción entre los cuales parece poseer
papel crucial la proteína factor de transcripción Pax2. Este factor regula el balance
proliferación/apoptosis debido a que reprime la expresión de la proteína proapoptótica p53 que
facilita el ingreso de las células en la vía de la apoptosis. Las células mesonéfricas y metanéfricas
que expresan Pax2 no entran en apoptosis. Por el contrario, la deficiencia en la expresión o la
función de esta proteína ocasiona el aumento de la muerte celular y fallas en el desarrollo de los
derivados mesonéfricos y metanéfricos (agenesia renal y gonadal). En esta situación también se
afecta el desarrollo de los derivados de los conductos de Wolff y de Müller.

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Otro factor con función antiapoptótica expresado en el blastema metanéfrico y en el brote ureteral
es la proteína de la membrana mitocondrial bcl2.
También participa en el desarrollo del mesodermo intermedio la proteína factor de transcripción

Lim-1; su deficiencia genera una anomalía de la formación del mesonefros y del metanefros (algo
similar a lo que ocurre con la deficiencia de Pax2).
Los factores mencionados no participan sólo en el desarrollo del riñón, sino también en el de
muchas otras estructuras del organismo. Debido a ello, las mutaciones en dichos genes pueden
generar malformaciones múltiples y diversas en varios órganos.
Señalamos que en el blastema metanefrogénico se expresa el factor de transcripción Wt1,

codificado por el gen supresor de tumores del mismo nombre. La proteína Wt1 tiene varias
funciones: por un lado es una proteína antiapoptótica ya que se une a la proteína proapoptótica
p53 y la inactiva. El gen Wt-1 se expresa específicamente en derivados del mesodermo intermedio,
por lo cual sus mutaciones afectan solamente el desarrollo de estructuras urogenitales.
Otros datos que indican que la muerte celular en el riñón está regulada por interacciones entre tipos
celulares está ejemplificado por el hecho de que la metaloproteasa de la matriz 9 o Mmp9, que
participa en las Int e-m en el desarrollo del riñón, también influye sobre la tasa de apoptosis en las
etapas tempranas del desarrollo. Los embriones deficientes en Mmp9 sufren un gran aumento en la
apoptosis renal que se traduce en una disminución del 20% del peso del órgano y una disminución
del 30% del número de nefrones. En los riñones de embriones deficientes en Mmp9 se detecta una
disminución de la forma activada del receptor c-kit, receptor de la proteína factor de célula
troncal o Scf (Stem cell factor) acompañada de un aumento de la Scf unida a membrana. Este
resultado es compatible con resultados de cultivos organotípicos de riñones de estos embriones en
los que se detecta un déficit en la secreción de Scf. Estos datos indican que el Mmp9, además de
estimular el desarrollo de ramificaciones del brote ureteral, también protege a las células del
mesénquima metanefrogénico, las que tienen capacidad de formar nefrones, de la apoptosis.
Bibliografía
Sorenson CM, Rogers SA, Korsmeyer SJ, Hammerman MR. (1995). Fulminant metanephric
apoptosis and abnormal kidney development in bcl-2-deficient mice. Am J Physiol Renal Physiol
268:(1) F73-F81.
Arnould C, Lelièvre-Pégorier M, Ronco P, Lelongt B. (2009). MMP9 Limits Apoptosis and
Stimulates Branching Morphogenesis During Kidney Development. J Am Soc Nephrol
20(10):2171-80.
engatta S, Arnould C, Letavernier E, Monge M, Martinan de Préneuf H, Werb Z, Ronco P, Lelongt
B. (2009). MMP9 and SCF protect from apoptosis in acute kidney injury. J Am Soc Nephrol
20:787-97.
SC 7.2. Factores de transcripción, factores de crecimiento y sus receptores y proteínas de la matriz extracelular regulan dinámicamente el
patrón de ramificaciones del brote ureteral. V. Flores, R. Rey

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Las células mesenquimáticas de la región metanéfrica expresan la proteína factor de
transcripción Wt-1 codificada por el gen supresor de tumores homónimo. El factor Wt1 cumple
varias funciones. Una de ellas es posibilitar las interacciones recíprocas que ocurren entre las
poblaciones celulares que forman el esbozo renal. Su expresión le permite, por un lado, la
generación de señales que tienen como población competente el brote ureteral y, por otro,
responder a señales provenientes del brote ureteral. También, indirectamente, inhibiendo a
proteínas proapoptóticas, participa del balance sobrevida/muerte celular durante el desarrollo renal.
Una de las funciones de la proteína Wt-1 es la regulación de la síntesis de dos proteínas señal que
genera el blastema metanéfrico: el factor neurotrófico derivado de la glía (Gdnf) y el factor de
crecimiento del hepatocito (Hgf).
Las células epiteliales del brote ureteral, a su vez, expresan en sus membranas plasmáticas las
proteínas receptor de estas señales: el receptor Ret, al que se une el Gdnf, y el receptor c-Met,
cuyo ligando es el Hgf.
Los dos factores de crecimiento liberados por el mesénquima metanéfrico actúan sobre las células
epiteliales del brote ureteral; estimulan la proliferación celular, el crecimiento en longitud de los
brotes y su ramificación dicotómica. En este último proceso también participan las proteínas señal
denominadas factores de crecimiento transformantes beta (Tgfβ), que poseen efectos
contrapuestos a los anteriormente mencionados.
El crecimiento, morfogénesis y patrón de ramificaciones del brote ureteral también depende de las
características de la matriz extracelular del blastema metanétrico (Véase SC El papel morfogenético del
mesénquima. La remodelación regulada de la matriz extracelular como mecanismo de control del patrón de ramificaciones de un órgano epitelial). Por
ejemplo, la síntesis, secreción y deposición de proteínas de matriz extracelular como la
laminina es esencial, pues, cuando el brote ureteral se ramifica y da origen a los tubos colectores,
éstos expresan la proteína integral de membrana fibroquistina. Las moléculas de fibroquistina
que se insertan en la región basal de la membrana plasmática poseen la función de realizar
interacciones con la laminina y otras proteínas de la matriz extracelular e iniciar vías de
señalización intracelulares que controlan muchos de los CCD involucrados en todos los aspectos de
la morfogénesis y diferenciación de los túbulos renales. Las que se insertan en las regiones
laterales y apical de la membrana poseen otra función (SC Proteínas complejas polifuncionales y sus alteraciones como
bases moleculares de la enfermedad renal poliquística).
La importancia de los componentes de la matriz extracelular en el desarrollo de los derivados del

brote ureteral se pone de manifiesto con claridad cuando se analiza el efecto de los factores arriba
mencionados en medios de cultivo. Por ejemplo, el factor Hgf promueve la formación de
estructuras tubulares ramificadas (similares a ramas del brote ureteral) en los cultivos celulares de
riñón (línea celular MDKC: Madin-Darby canine kidney). Este efecto se observa cuando los
cultivos se realizan sobre un sustrato con colágeno tipo I. Cuando son cultivadas sobre un extracto
de membrana basal de composición compleja (Matrigel) no se produce este efecto.
La extracción sucesiva de distintos compuestos del Matrigel y su adición ulterior al sustrato de

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colágeno tipo I permitió detectar qué sustancia del primero inhibe la tubulogénesis inducida por
Hgf en el segundo. Este procedimiento permite constatar que: a) algunas proteínas de la matriz
extracelular tales como laminina, fibronectina y entactina facilitan la formación de
ramificaciones y, en consecuencia, aumentan la complejidad del patrón de ramas; b) otros
componentes, como por ejemplo, colágeno tipo IV, proteoglucanos de heparán sulfato,
vitronectina y otros, producen una marcada inhibición de las ramificaciones y c) la proteína señal
factor transformante β (Tgf-β), por un lado, reduce el crecimiento de las ramas y, por otro, en el
caso de las ramas que sí se forman, tienen menos ramificaciones.
Todos estos resultados sugieren que el proceso de crecimiento y ramificación del conducto ureteral
y sus ramas está regulado dinámicamente por un conjunto de factores que operan positivamente (lo
estimulan) y negativamente (lo inhiben) (Fig. SC 7-2-1).
Habría algunos morfógenos tubulogénicos, o señales positivas, como Gdnf y Hgf, y factores anti-
tubulogénicos, o señales negativas, como el Tgf β que, actuando dentro de contexto de una matriz
extracelular de composición cambiante, como el que rige durante los procesos de desarrollo de
estructuras epiteliales, modularían dinámicamente las características que definen el patrón de
ramificaciones: formación de túbulos, longitud de éstos, la frecuencia de ramificaciones y la
extensión global de la arborización.
Fig. SC 7-2-1. Representación esquemática del modelo que

plantea que el desarrollo del brote ureteral y sus ramas es el
resultado regulado de fenómenos estimulantes e inhibitorios del
desarrollo.
Bibliografía
Santos OF, Nigam SK. (1993). HGF-Induced Tubulogenesis and Branching of Epithelial Cells Is
Modulated by Extracellular Matrix and TGF-β. Dev Biol 160 (2):293-302.

Página 257 de 403
Sakurai H, Nigam SK. (1997). Transforming growth factor-beta selectively inhibits branching
morphogenesis but not tubulogenesis. Am J Physiol 272(1 Pt 2):F139-46.
En la constitución del esbozo renal participan al menos dos poblaciones celulares, el blastema
metanéfrico y el brote ureteral. La primera de ellas, sin embargo, de acuerdo con estudios
modernos de marcación y seguimiento de linajes celulares, es una población heterogénea de
células mesenquimáticas de diverso origen: las propias del mesénquima metanéfrico con el
agregado de otras provenientes del mesodermo paraxil y de la cresta neural.
La constitución del mesénquima metanéfrico. El cordón nefrógeno del mesodermo intermedio se

extiende a lo largo de casi toda la extensión del embrión. Su extremo caudal se ubica a ambos lados
de la cloaca. Sólo el mesodermo intermedio del extremo caudal del cordón nefrógeno posee la
capacidad de formar nefrones metanéfricos cuando es puesto a interactuar con el brote ureteral.
Trabajos clásicos de disociación y reasociación de tejidos embrionarios sugieren que tal capacidad
del mesodermo intermedio es adquirida sólo en el entorno de la cloaca, por lo cual el mesodermo
intermedio sería determinado en sentido metanéfrico por el epitelio cloacal u otra población celular
de la región. A esta región del mesodermo intermedio se agregan luego células originadas en los
segmentos caudales de la cresta neural y del mesodermo paraxil.
La incorporación de células de la cresta neural al mesénquima metanéfrico es considerada por

algunos investigadores como fenómeno asociado al hecho de que el uréter que deriva del conducto
mesonéfrico posee en sus capas musculares plexos nerviosos y neuronas parasimpáticas derivadas
La formación del brote ureteral. El siguiente paso es la determinación del brote ureteral en el
epitelio del conducto mesonéfrico y su ulterior crecimiento hacia el mesénquima metanefrénico. En
este proceso, el mesénquima metanéfrico actuaría como población determinante y el brote ureteral
como población competente.
Una vez constituidos el brote ureteral y el blastema metanefrogénico, el proceso de formación del
riñón implica una sucesión de interacciones entre ambas poblaciones. Si bien es imposible conocer
la secuencia completa de eventos interactivos, con fines didácticos algunos proponen cuatro
categorías de eventos sucesivos:
a) El primero de ellos, probablemente mediado por señales de relativamente largo alcance, está
mediado por señales generadas en el blastema que llevan a la formación del brote ureteral a partir
del conducto mesonéfrico. Este fenómeno implicaría, por un lado, un efecto determinante y, por
otro, un efecto estimulante de la proliferación y un efecto quimiotáctico de orientación del
crecimiento hacia el blastema. El fenómeno involucra varias señales y se ha propuesto que podría
estar bajo el control de un conjunto de factores de transcripción entre los cuales se cuenta el factor
de transcripción Wt1.

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b) El segundo de los fenómenos, que también sería de largo rango de alcance, consiste en la
producción de señales por parte de las células del brote ureteral que estimularían a las células del
mesénquima metanéfrico del entorno a ingresar en una fase de célula troncal (autorrenovante y con
alta tasa proliferativa). Durante esta fase también se inhibirían los procesos de muerte celular
generando un aumento de la masa crítica de células necesarias para la constitución del blastema
metanefrogénico.
c) El tercero de estos fenómenos implicaría la generación de señales adicionales por parte de las
células del brote ureteral, en este caso de corto rango de acción, que llevarían a las células del
blastema metanefrogénico, inmediatamente adyacentes a los extremos de crecimiento de las ramas
del brote ureteral, a agregarse y formar condensaciones mesenquimáticas o nódulos nefronogénicos
determinados a formar nefrones.
d) El cuarto de estos fenómenos consistiría en la producción de señales por parte del blastema
metanefrogénico que regularían el crecimiento y las ramificaciones dicotómicas sucesivas de las
ramas del brote ureteral. Estas últimas interacciones regularían el patrón de bifurcaciones y la
extensión global de las ramificaciones y, en consecuencia, de la masa de parénquima renal
funcionante.
La clasificación precedente intenta resumir, en un cuadro relativamente claro y simple, los procesos
interactivos involucrados en el desarrollo renal (Fig. SC 7-3-1). Ciertamente el panorama es más
complejo y se omiten muchos fenómenos interactivos conocidos.
Fig. SC 7-3-1. Modelo de la sucesión de interacciones que

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podrían ocurrir durante el desarrollo del parénquima renal.
Muchas experiencias sugieren que la acción del brote ureteral sobre el mesénquima metanéfrico,
promoviendo la formación del blastema metanefrogénico en su entorno inmediato, no es un
fenómeno determinante sino permisivo. De acuerdo con esta interpretación, el mesénquima
metanéfrico del cordón nefrógeno ya está determinado en sentido metanefrogénico, vale decir,
determinado a formar nefrones, antes de su interacción con el brote ureteral. Se funda esta idea en
que el hecho de que, si experimentalmente se asocia el mesénquima metanéfrico con una variedad
de otros tejidos, en mucho casos el mesénquima metanéfrico responde formando nefrones o, por el
contrario, no responde y no se diferencia. Estos resultados sugieren que el mesénquima ya está
determinado a formar nefrones y que todas las diversas o variadas señales que puede recibir de
varios tejidos embrionarios probablemente son todas permisivas. Vale decir, permiten expresar una
vía previamente elegida.
Se considera que la potencia del meséquima metanéfrico para responder a dichos estímulos
formando nefrones depende de la expresión de la proteína factor de transcripción Wt1. Este
factor de transcripción se expresa en el mesénquima desde antes de su interacción con el brote
ureteral. Sin embargo, la expresión de la proteína Wt1 no es suficiente para adquirir la
determinación (o la competencia) en sentido renal. Probablemente sea la combinatoria de factores
de transcripción, en la cual está incluida, la que confiere determinación o competencia al blastema
metanefrogénico. Que la expresión de la proteína Wt1 por sí solo no es suficiente está demostrado
por el hecho de que otras poblaciones celulares embrionarias como el blastema gonadal y el
epitelio celómico también lo expresan y no por eso se diferencian en riñón.
Bibliografía
Bard JB, Davies JA, Karavanova I, Lehtonen E, Sariola H and Vainio S. (1996). Kidney
development: the inductive interactions. Cell Dev Biol 7:195-202.
Sainio K, Nonclercq D, Saarma M, Palgi J, Saxén L, Sariola H. (1994). Neuronal characteristics in
embryonic renal stroma. Int J Dev Biol 38(1):77-84.
SC 7.4. El mesénquima metanéfrico participa en la determinación y formación del brote ureteral a partir del conducto mesonéfrico. V.
Flores
Algunos autores consideran que el mesénquima metanéfrico genera las señales que promueven el
desarrollo del brote ureteral a partir del conducto mesonéfrico. El mesénquima metanéfrico se
caracteriza, desde temprano, por la expresión del factor de transcripción Wt1 codificado por el
gen supresor de tumores del mismo nombre. Se considera que el factor Wt1 posee varias funciones
de desarrollo. Una de las funciones de la proteína Wt1 en el desarrollo del riñón sería participar en
la génesis de algunas de las señales que operan sobre el conducto mesonéfrico. La proteína Wt1
regularía la expresión de las proteínas señal factor neurotrófico derivado de la glía (Gdnf) y
factor de crecimiento de hepatocito (Hgf). Por su parte, el conducto mesonéfrico posee
competencia para responder a estas señales pues sintetiza las proteínas receptor c-Ret (receptor
de Gdnf) y c-met (receptor de Hgf). Así, el mesénquima metanéfrico podría actuar sobre el
epitelio del conducto mesonéfrico determinándolo a formar el brote ureteral.

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Una vez generado el brote ureteral, la expresión de las proteínas receptor mencionadas queda
restringida a los extremos de crecimiento del brote y de sus ramificaciones (Fig. SC 7-4-1 A-E), vale
decir, en los sitios de crecimiento en los que las interacciones de desarrollo entre ambas
poblaciones prosiguen.
Fig. SC 7-4-1. Modelo del efecto localizador del sitio de

formación del brote ureteral por medio de variaciones en la
concentración de la proteína Gdnf y de su receptor Ret. La
secreción local de Gdnf, por parte del blastema metanéfrico, y la
expresión polarizada de su receptor Ret, con un máximo en el
extremo caudal del cordón nefrógeno, determina el sitio de
origen del esbozo ureteral a partir del conducto mesonéfrico.
Sólo en la región adyacente al mesénquima metanéfrico la
activación de la señalización vía Gdnf alcanza el umbral
requerido para la determinación del brote ureteral. El modelo
considera que, una vez producida la inducción, según se va
ramificando el brote ureteral, sólo en sus extremos queda activo
el sistema de interacción Gdnf-Ret. La expresión de este último
es inhibida en las zonas ya determinadas. (Modificado de
Schuchardt y cols., 1996).
Una red de interacciones moleculares en las que participan proteínas señal, sus receptores,

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correceptores y reguladores de la transcripción, generadas en tanto en el blastema, en el brote y en
los tejidos circundantes, contribuyen a definir la localización del sitio de formación del esbozo del
riñón (SC 7.6. Una red de vías de señalización regula la formación del brote ureteral y la constitución del blastema metanefrogénico).
La atribución de las funciones de desarrollo mencionadas a las moléculas señal y sus receptores
citados se debe a que las alteraciones en la expresión de dichas moléculas, debida a mutaciones o a
su inhibición con anticuerpos en forma experimental, lleva a la producción de agenesias o a la
ausencia bilateral de riñón. La figura SC 7-4-1 muestra que la formación del brote ureteral y de todo el
sistema colector renal depende de la expresión de la proteína Gdnf por parte del mesénquima
metanéfrico y de la expresión de su receptor Ret por parte del epitelio ureteral. La figura también
muestra que la localización del sitio de formación del brote ureteral en la región caudal del
conducto mesonéfrico depende, por un lado, de la alta concentración de Gdnf en la región caudal y,
también, de la existencia de un gradiente de expresión del receptor Rec, el receptor del Gdnf. Este
receptor exhibe su máximo nivel de expresión en el extremo caudal, único lugar en el que las
células del conducto mesonéfrico alcanzan el nivel de expresión umbral necesario para que se
produzca el efecto del factor Gdnf. Así, ambos hechos, concentración de la señal Gdnf y de su
receptor, contribuyen a definir el sitio de nacimiento del brote ureteral.
La figura SC 7-4-2 ilustra la importancia de la proteína Gdnf, secretada por el blastema metanéfrico, en
la formación, crecimiento y el patrón de ramificaciones del brote ureteral. La figura muestra que
los ratones heterocigotas para una mutación que anula la función del factor Gdnf presentan un
crecimiento en longitud deficiente del brote ureteral y una disminución del número y longitud de
sus ramificaciones. Por otro lado, los ratones homocigotas para dicha mutación muestran drástica
abolición del desarrollo del brote ureteral (SC 7.6. Una red de vías de señalización regula la formación del brote ureteral y la
constitución del blastema metanefrogénico).
Fig. SC 7-4-2. Representación esquemática del déficit de la

proteína Gdnf sobre el desarrollo del esbozo ureteral. A. Ilustra
el desarrollo del brote ureteral y sus ramas en el esbozo renal
mantenido en cultivo durante 3 días. El esbozo fue obtenido de
un ratón silvestre (normal). B. Ilustra el desarrollo del brote
ureteral, en las mismas condiciones que en A, pero en un esbozo
renal obtenido de un ratón heterocigota para una mutación del
gen codificante de Gdnf. El tamaño y longitud del brote ureteral
y el número y longitud de sus ramas se reducen. C. Desarrollo
del brote ureteral, en las mismas condiciones que en A, pero, en

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este caso, de un ratón con ambas copias del gen codificante de
Gdnf mutados. Puede observarse que el conducto mesonéfrico se
halla intacto pero no se forma el brote ureteral debido a la falta
de la señal apropiada generada en el mesénquima metanéfrico.
Bibliografía
Pichel JG, Shen L, Sheng HZ, Granholm AC, Drago J, Grinberg A, Lee EJ, Huang SP, Saarma M,
Hoffer BJ, Sariola H, Westphal H. (1996). Defects in enteric innervation and kidney development
in mice lacking GDNF. Nature 382(6586):73-6.
Schuchardt A, D'Agati V, Pachnis V, Costantini F. (1996). Renal agenesis and hypodysplasia in ret-
k- mutant mice result from defects in ureteric bud development. Development 122(6):1919-29.
SC 7.5. El brote ureteral permite la formación del blastema metanéfrico; éste permite el crecimiento y ramificación del brote ureteral. V.
Flores
Luego de la constitución del brote ureteral, los siguientes pasos son a) la admisión de su
crecimiento en la intimidad del blastema metanéfrico y b) la formación de varias generaciones de
ramificaciones dicotómicas dentro del mesénquima.
En general, los procesos por medio de los cuales los tejidos epiteliales crecen y se ramifican dentro
del mesénquima requieren la participación activa de este último (SC El papel morfogenético del mesénquima. La
remodelación regulada de la matriz extracelular como mecanismo de control del patrón de ramificaciones de un órgano epitelial). En el caso del
desarrollo del riñón, el brote ureteral y el mesénquima metanéfrico, por medio de Int e-m, regulan
todo el proceso de generación del sistema de túbulos colectores del riñón. En el ratón existe una
mutación, la mutación Danforth, que fenotípicamente se expresa, en el nivel anatómico, como
ausencia de riñón.
Esta alteración fenotípica ilustra la dificultad en cuanto a diferenciar si la ausencia de un órgano es

consecuencia de a) una agenesia de éste, que conceptualmente se debe a una falla en la
determinación y constitución del esbozo del órgano o si, por el contrario, se debe a b) diversas
alteraciones que pueden afectar el desarrollo del esbozo.
La mutación Danforth del ratón, por ejemplo, tiene como característica fenotípica relevante la
ausencia de riñón. Sin embargo, no es el resultado de una falla en la formación del brote ureteral.
El brote ureteral se forma normalmente ‒es visible morfológicamente con forma, tamaño y
posición normales‒ pero no crece debido a que no posee la capacidad de introducirse ni de
ramificarse dentro del mesénquima metanefrogénico.
Durante la morfogénesis y la histogénesis renal, el brote ureteral y sus ramificaciones crecen

gracias a la actividad de las células localizadas en sus extremos. Vale decir, poseen un “extremo de
crecimiento” integrado por células con propiedades biológicas diferentes de las que integran los
“tallos” de las ramificaciones. Se sabe que el brote ureteral, una vez constituido, empieza a
sintetizar la proteína señal Wnt11 que, al parecer, es necesaria para las interacciones que
permiten su crecimiento dentro del mesénquima metanéfrico. También se sabe que el mesénquima
sintetiza y deposita proteoglucanos de la matriz extracelular que permiten la síntesis y secreción

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sostenida de Wnt11 por las células del extremo de crecimiento del brote ureteral, primero, y de
cada una de las sucesivas ramificaciones después.
En la mutación Danforth, el extremo de crecimiento del brote ureteral no expresa Wnt11; en

consecuencia, no se introduce en el mesénquima, no prosigue su desarrollo y a ello se debe la
ausencia del riñón. La interacción Wnt11-proteoglucanos es sólo una de un conjunto de
interacciones moleculares que regulan el desarrollo integrado de brote ureteral y mesénquima
metanéfrico. Nótese que la normalidad del riñón no requiere sólo que el brote ureteral pueda crecer
y ramificarse, sino también la elaboración de un patrón de ramificaciones dicotómicas típico del
sistema colector renal.
La proteína señal factor neurotrófico derivado de la glía o Gdnf (Glial cell-derived

neurotrophic factor) aparte de determinar la formación del brote ureteral (Fig. 1) también participa
promoviendo el desarrollo sus ramificaciones. La proteína Gdnf se une directamente a su receptor
Ret que es expresado por las células de los extremos del brote ureteral y luego de sus ramas.
Promueve de esta forma la formación de nuevas ramas a partir de las preexistentes.
Fig. SC 7-5-1. Efecto de diversos factores de crecimiento sobre el

desarrollo del sistema colector del rinón. A. Una microesfera de
gel embebido en Gdnf estimula la formación de un brote epitelial
(similar al ureteral) en la región caudal del conducto
mesonéfrico mantenido en cultivo de tejido. B. Un fenómeno
similar al mostrado en A ocurre en la región cefálica del
conducto mesonéfrico. Se forma un brote epitelial amplio y
deformado. C. Una microesfera embebida en Hgf o en TgfB1 no
posee capacidad de estimular el desarrollo de un brote epitelial.
Por otro lado, actuando como agente quimiotáctico, promueve el crecimiento de los brotes hacia
zonas de alta concentración de Gdnf en éstas y promueve la formación de brotes (Fig. SC 7.5.2).
También se ha mostrado en medios de cultivo que tiene el efecto de aumentar la adhesividad entre
las células del epitelio ureteral garantizando su estabilidad. No se ha mostrado que aumente
significativamente la proliferación de las células del brote ureteral.

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Fig. SC 7-5-2. Efecto del Gdnf sobre el pattern de ramificaciones
del sistema colector del riñón. Explantes de esbozos de rinón
mantenidos durante 2 días en cultivo. A. Ilustra
esquemáticamente que una microesfera control, no embebida en
Gdnf (señalada en círculo de línea de puntos), no altera
significativamente el patrón de ramificaciones del brote ureteral.
B. Muestra el resultado de un cultivo en similares condiciones
pero con una microesfera embebida en Gdnf. Se observa un
desarrollo exagerado de las ramas del brote ureteral en
derrededor de la microesfera (zona de alta concentración de
Gdnf). (Modificado de Sainio K, et al. 1997).
La proteína Gdnf sería el factor de crecimiento que actuaría en primer término. Participaría en el
inicio de la formación del esbozo ureteral y sus ramas, en tanto que otros factores como el factor
de crecimiento de hepatocitos o Hgf/Sf (Hepatocyte growth factor) y el factor transformante β1
o Tgf β1 (Transforming growth factor Beta 1) actuarían a continuación modulando o regulando el
proceso, favoreciendo o contrarrestando el efecto de Gdnf.
La proteína señal factor de crecimiento transformante β1 o Tgfβ1, por ejemplo, tendría

funciones antagónicas al Gdnf en la modulación del proceso de generación de ramificaciones. Este
factor, por un lado, inhibe las proteasas extracelulares denominadas metaloproteasas de la
matriz extracelular (Mmp) que degradan el colágeno y, además, estimulan la síntesis de proteínas
de la matriz extracelular; de esa forma estabilizan la matriz y el epitelio evitando que éste siga
creciendo y ramificándose. La proteína de la matriz extracelular activina también participa en
este proceso pues su exceso o su déficit en condiciones experimentales alteran la morfología de las
ramificaciones. Lo mismo ocurre con otras varias proteínas que forman parte de la matriz
extracelular o de la lámina basal.
Bibliografía
Sainio K, Suvanto P, Davies J, Wartiovaara J, Wartiovaara K, Saarma M, Arumäe U, Meng X,
Lindahl M, Pachnis V, Sariola H. (1997). Glial-cell-line-derived neurotrophic factor is required for
bud initiation from ureteric epithelium. Development 124(20):4077-87.
Vega QC, Worby CA, Lechner MS, Dixon JE, Dressler GR. (1996). Glial cell line-derived
neurotrophic factor activates the receptor tyrosine kinase RET and promotes kidney
morphogenesis. Proc Natl Acad Sci USA 93(20):10657-61.

Página 265 de 403
La constitución del esbozo renal requiere la aparición e integración de tres poblaciones: a) la

formación del mesénquima metanéfrico en el extremo caudal del mesodermo intermedio, b) la
formación del brote ureteral en el extremo caudal del conducto mesonéfrico y c) la constitución del
blastema metanefrogénico, como subpoblación segregada a partir del mesénquima metanéfrico
como consecuencia de su interacción con el brote ureteral. La primera población, por un lado, da
origen a la tercera y, por otro, origina el estroma del órgano. Las dos últimas están encargadas de
formar el parénquima del órgano (el sistema colector y el sistema de nefrones). A estas poblaciones
celulares se agregan luego otras dos subpoblaciones, que no participan en la formación del
parénquima renal: una proviene del mesodermo paraxil y la otra de la cresta neural de la región
lumbar y/o sacra (SC 7.1. La composición celular compleja del esbozo renal y la regulación del balance proliferación/sobrevida/muerte
celular programada. Factores de crecimiento y proteínas proapoptóticas y antiapoptóticas).
A continuación examinaremos las etapas de formación de las tres poblaciones que originan el
parénquima y estroma renal.
a) Formación del mesénquima metanéfrico. La formación del metanefros o porción caudal del
cordón nefrógeno precede a la del blastema metanefrogénico que resulta de su interacción con el
brote ureteral. La potencia del meséquima metanéfrico para responder a la interacción con el brote
ureteral depende de la expresión previa de la proteína factor de transcripción Wt1. Ésta, sin
embargo, no confiere, por sí sola, determinación en sentido renal. Probablemente sea la
combinatoria de factores de transcripción, en la cual está incluida, la que le confiere este carácter.
Se sabe que la expresión de Wt1 inicia una cascada de interacciones que termina en la constitución
del blastema metanefrogénico. La proteína Wt1 regula la expresión de las proteínas señal factor
neurotrófico derivado de la glía (Gdnf) y factor de crecimiento de hepatocito (Hgf). A su vez,
el conducto mesonéfrico expresa los receptores de estas señales, las proteínas receptor c-Ret
(receptor de Gdnf) y c-met (receptor de Hgf). Así, el blastema mesonéfrico podría poseer una
acción determinante sobre el conducto mesonéfrico determinándolo a formar el brote ureteral.
b) La formación del brote ureteral. La determinación, y localización, del brote ureteral a partir
del conducto mesonéfrico depende de una red de interacciones entre varias vías de señalización. Se
sabe que la proteína Wt1 estimula la expresión de la proteína Gdnf y otros factores de crecimiento,
por parte del mesénquima metanéfrico y que el conducto mesonéfrico expresa los receptores a
dichos factores de crecimiento. Entre ellos tiene un papel central la proteína receptor tirosina-
quinasa Ret que opera como uno de los receptores específicos de Gdnf.
La acción de Gdnf requiere también la participación de la proteína receptor Gfrα1 (receptor

α1de Gdnf) que es expresada tanto por el mesénquima como por el brote ureteral. Este receptor
actúa reforzando la acción señalizada a partir de la activación del receptor Ret.
La distribución espacial de la expresión y actividad del receptor Ret tiene también efecto
localizador de la formación del brote ureteral pues se expresa en forma de gradiente que hace que
sólo en su extremo caudal posea un grado de actividad suficiente como para producir la

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determinación y consiguiente crecimiento e invasión del blastema. Esto es así debido a que la
activación de Ret se requiere para estimular la actividad de la enzima fosfatidil inositol-3 quinasa
(PI3-K) que promueve la migración celular y la invasión del epitelio dentro del mesénquima
metanéfrico (Fig. SC 7-6-1).
La localización del sitio de determinación y formación del brote ureteral depende de la

distribución espacial de la actividad de ambos, Gdnf y Ret. La actividad de Gdnf está restringida en
el espacio ya que, por un lado, es activada por el factor de transcripción Pax2 que es expresada
en el propio mesénquima metanéfrico pero, por otro, es inhibida por el factor de transcripción
FoxC que se expresa a lo largo de la frontera cefálica del mesénquima metanéfrico restringiendo la
acción de Gdnf a la región caudal.
Con respecto al receptor Ret, por un lado, su actividad depende de concentraciones apropiadas de
Gdnf que se alcanzan sólo en la región caudal y, por otro, su actividad es inhibida por la proteína
señal Bmp4, que también se expresa en la frontera cefálica de la región metanéfrica; este hecho
restringe la activación de Ret a la región caudal. Así, la distribución especial de Bmp4 también
contribuye a definir el sitio de nacimiento del brote ureteral. Una vez constituido el brote ureteral,
la expresión del receptor Ret queda restringida a su extremo, y al extremo de sus ramas, en tanto
que inhibida en el resto del epitelio mesonéfrico.
c) Formación del blastema metanefrogénico. Una vez constituido, el brote ureteral ejerce un
efecto permisivo sobre el mesénquima metanéfrico que, entonces, se diferencia en blastema
metanefrogénico. Este fenómeno se repite con cada rama del brote ureteral. Se trata de un efecto,
de escaso rango de alcance que permite que cada rama del brote ureteral en crecimiento posea un
casquete de blastema metanefrogénico en su extremo. El proceso garantiza que cada rama posea
una unidad generadora de nefroges (unidad nefronogénica) asociada.
El paso siguiente es la abolición de la expresión de Gdnf en las células del blastema

metanefrogénico pero su mantenimiento en las células que se ubican periféricamente a él.
Esto genera un gradiente de Gdnf, con un máximo en la periferia, que sigue estimulando el
crecimiento radial de las ramas del brote ureteral hacia regiones periféricas. A esto se debe el
crecimiento centrífugo del riñón y la existencia de una gradiente de diferenciación de unidades
funcionales desde la médula hacia la corteza renal. Este proceso resulta del hecho de que, una vez
determinado el brote ureteral, sus células inician la expresión de la proteína señal Wnt11. Esta
actividad queda luego restringida a su extremo pero, con cada bifurcación, se transfiere al extremo
de sus ramas. Este fenómeno depende del modo como se conforma la población de células de cada
extremo durante cada bifurcación (SC El control de la morfogénesis y la composición celular durante las bifurcaciones dicotómicas
de las ramas del brote ureteral). Dichas células constituyen un “extremo de crecimiento” y realizan las
interacciones que permiten su crecimiento dentro del mesénquima metanéfrico. El mesénquima,
por su parte, sintetiza y deposita una combinación de proteoglucanos de la matriz extracelular
que, a su vez, permiten la síntesis y secreción sostenida de Wnt11 por las células de los extremos
de crecimiento del brote ureteral y de sus sucesivas ramificaciones después. La interacción
Wnt11-proteoglucanos es sólo una de un conjunto de interacciones moleculares que regulan el
desarrollo integrado de brote ureteral y mesénquima metanéfrico. Sin embargo, tienen un papel

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importante ya que sus alteraciones pueden impedir el desarrollo del riñón.
Fig. SC 7-6-1. Esquema de la organización espacial de la red de

interacciones entre las vías de señalización que determinan y
localizan la formación del brote ureteral a partir de la región
caudal del conducto mesonéfrico. A. La molécula señal Bmp4
inhibe la expresión del receptor tirosina-quinasa Ret y la
restringe al extremo caudal del conducto mesonéfrico. Los
factores de transcripción FoxC1/C2 reprimen la expresión de
Gdnf, que queda restringida a la región caudal. En dicha zona,
la expresión de Gdnf es estimulada por el factor de transcripción
Pax2 y la proteína Eya1. A su vez, en la región caudal del brote
ureteral, los receptores Ret estimulan la actividad de Pl3k, que
promueve el crecimiento del brote ureteral dentro del
mesénquima. La acción conjunta de todas estas moléculas de
expresión espacial restringida contribuyen a localizar la zona de
formación del brote ureteral y del blastema metanefrogénico. B.
A medida que el brote ureteral y sus ramas invaden el
mesénquima emiten señales que continúan promoviendo la
formación de más mesénquima metanefrogénico en derrededor
del extremo de cada nuevo brote. Luego en la zona central (tallo
de las ramificaciones) se suprime la expresión de Gdnf, que sólo
persiste en la periferia del blastema. De este modo se
promovería el crecimiento en forma radial (hacia zonas de alta
expresión de Gdnf) de nuevos brotes.
Bibliografía
Dressler G. (2002). Tubulogenesis in the developing mammalian kidney. Trends Cell Biol
12(8):390-5.
Brophy PD, Ostrom L, Lang KM, Dressler GR. (2001). Regulation of ureteric bud outgrowth by
Pax2-dependent activation of the glial derived neurotrophic factor gene. Development 128:4747-
56.

Página 268 de 403
SC 9.1. El cierre del tubo neural. V. Flores
SC 9.2. Poblaciones celulares organizadoras (pcO) y la regionalización y determinación progresiva del tubo neural. V. Flores
SC 9.3. La metamerización del SNC. V. Flores
SC 9.4. Las placas alares y basales. Su función de desarrollo. Su evolución diferencial en función del espacio (eje céfalo-caudal). V. Flores
SC 9.5. Origen y formación de la cresta neural. Determinación y migración temprana. V. Flores
SC 9.6. Regionalización de la cresta neural. V. Flores
SC 9.7. La remodelación de circuitos dependiente de la actividad espontánea durante el desarrollo embrionario y el refinamiento de circuitos
dependiente de la estimulación ambiental posnatal. V. Flores
SC 9.8. La fase proliferativa del desarrollo del SNC. Subfases y tipos de proliferación celular durante la neuronogénesis y gliogénesis. V. Flores
SC 9.9. La fase migratoria del desarrollo del SNC I. Tipos de comportamientos migratorios. La translocación del soma. V. Flores
SC 9.10. Especificación/determinación y diferenciación de tipos celulares en el sistema nervioso. Las fases de la diferenciación neuronal. V. Flores
SC 9.11. Bases celulares y moleculares de la neuritogénesis. El comportamiento del cono de crecimiento axonal. V. Sánchez
SC 9.1. El cierre del tubo neural. V. Flores
Luego de su formación (determinación y diferenciación parcial) y modelación, la placa neural,

debido a interacciones con tejidos adyacentes con los cuales contacta, se transforma en tubo neural.
El proceso global consta de varios fenómenos: a) generación de un surco medial, b) sobreelevación
de los bordes de la placa y formación de los pliegues o labios del surco neural, c) acercamiento de
los pliegues neurales a la línea media, d) fusión de los pliegues en la línea media, e) segregación de
las tres poblaciones celulares que integran los labios del surco neural (ectodermo neural, cresta
neural y ectodermo epidérmico), f) fusión de los lados derecho e izquierdo de la placa neural y del
ectodermo epidérmico, g) migración de las células de la cresta neural y h) recomposición y
estabilización de los epitelios.
- Al principio, la placa neural es plana (Fig. SC 9-1-1 A). La formación del tubo neural se inicia con la
formación del surco medial en la placa neural. Este fenómeno depende principalmente del
comportamiento de células que ocupan la línea media de la placa neural. En la región cefálica de la
placa neural –la zona que interactúa con el mesodermo precordal y que dará origen al
prosencéfalo–, las células mediales se originan directamente del ectodermo neural. En la región
caudal –la que interactúa con la notocorda y que originará al cerebro posterior y la médula– las
células mediales provienen del nódulo de Hensen. Éste genera tanto las células de la notocorda
como también las de la placa del piso. Las células mediales, independientemente de su origen,
sufren cambios de forma promovidos por el mesodermo subyacente, de cilíndricas pasan a ser
cónicas o piramidales truncas y, como consecuencia, la placa se pliega generándose un surco
medial, el surco neural. El sitio en que se genera el surco neural opera como eje de giro de las
mitades derecha e izquierda de la placa neural; debido a ello se denomina “bisagra medial” (Fig.
SC 9-1-1 A-B).

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- Los bordes de la placa neural –la zona de transición entre ésta y el ectodermo epidérmico– se
encuentran ocupados por una población celular determinada a formar la cresta neural. Tres
conjuntos de fuerzas, actuando simultáneamente, podrían producir la elevación hacia el dorso de
los bordes del surco neural (Fig. SC 9-1.1 B): 1) el efecto de la bisagra medial eleva los bordes de la
placa neural hacia el dorso, 2) la notocorda y la placa del piso se encuentran fuertemente adheridas
y al conjunto se lo denomina “notoplaca” (Fig. SC 9-1-1 B). Ésta, en el momento en que empiezan a
sobreelevarse los pliegues neurales, sufre un proceso de rápida elongación. Durante dicho proceso,
la notoplaca es la estructura más rígida del embrión. Las regiones no mediales de la placa neural,
por el contrario, exhiben un comportamiento elástico. La notoplaca realiza una fuerza de tracción
que genera una línea de tensión generalizada a lo largo de la línea media y las regiones laterales de
la placa, debido a su comportamiento elástico, descomponen dicha fuerza a lo largo de arcos o
curvas orientadas perpendicularmente a la línea de tensión medial. La placa neural adopta la forma
de dichos arcos y se pliega. Este efecto puede ser apreciado por una experiencia simple: se sugiere
al lector que tense una lámina elástica generando una tracción sobre ella. A lo largo de la línea de
tensión se generará un surco (corresponde al surco medial de la placa); lateralmente a éste se
formarán dos pliegues (corresponden a los pliegues neurales); 3) debido a la acción de estas dos
fuerzas, los bordes de la placa se elevan, dejan de estar en contacto con el mesodermo paraxil y
ello permite que la superficie basal de la placa neural realice interacciones de adhesión directa con
la superficie basal del ectodermo epidérmico (Fig. SC 9-1-1 C-D). Estas interacciones generan fuerzas
de adhesión intersuperficiales que contribuyen a acentuar los pliegues neurales que entonces
sobresalen hacia el dorso. Si se cultivan pequeños trozos del borde de la placa neural que contienen
la zona de transición y el ectodermo epidérmico, ambos se adosan fuertemente y forman pliegues
similares a los pliegues neurales.
- El acercamiento de los pliegues neurales hacia la línea media podría ser consecuencia de la
operación de tres conjuntos de fuerza: 1) el incremento en la adhesión entre las dos hojas que
forman cada pliegue neural hace que aumente la superficie de contacto entre ambas y que los
bordes libres de cada pliegue se curven hacia la línea media (Fig. SC 9-1-1 D); 2) en las regiones
laterales de la placa, promovidas por el contacto con el ectodermo epidérmico, se generan, a cada
lado, cambios de forma celular que producen el mismo efecto descrito en la bisagra medial. Estas
dos regiones se denominan “bisagras laterales” (Fig. SC 9-1-1 D); ellas generan fuerzas que curvan el
borde libre del pliegue hacia la línea media; 3) los dos efectos descritos sólo son efectivos porque
el surco medial de la placa se mantiene fuertemente unido en profundidad a la notocorda que sigue
operando como elemento rígido (Fig. SC 9-1-1 D-G). La interacción con la notocorda hace que la línea
media de la placa quede adherida profundamente en la línea media ventral; simultáneamente las
fuerzas de adhesión entre las superficies basales de la placa neural y del ectodermo epidérmico y
las bisagras laterales hacen que los pliegues se aproximen a la línea media dorsal (Fig. SC 9-1-1 D-E).
Por otro lado, estos efectos son posibles debido que el resto del ectodermo epidérmico en este
momento se comporta como un material viscoso, se acomoda a las tracciones generadas sobre toda
la superficie corporal, se distiende fácilmente y las tracciones desaparecen.
- Una vez que los labios del surco neural contactan en la línea media, ellos se adosan fuertemente
(Fig. SC 9-1-1 E-F). En la zona de contacto, el epitelio se desestabiliza debido a cambios en las
propiedades de adhesión de las tres poblaciones celulares que se localizan en los bordes que
contactan (células de la placa neural, de la cresta neural y del ectodermo epidérmico). Mientras las

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células de la placa neural expresan E-cadherinas, su continuidad con el ectodermo epidérmico se
mantiene estabilizada. A medida que los bordes de los pliegues neurales se aproximan hacia la
línea media, las células de la placa neural cambian sus propiedades de adhesión. Cesa la síntesis de
E-cadherinas e inician la expresión de N-cadherinas y N-CAM. Esto desestabiliza la zona de
continuidad de los epitelios y se produce un fenómeno de segregación y reagregación por
adhesividad diferencial. De esa forma, las células de los bordes derecho e izquierdo de la placa
neural se desprenden del ectodermo epidérmico y se fusionan entre sí (Fig. SC 9-1-1 F-G).
- Este proceso de desagregación y reagregación de los epitelios está acompañado de una

degradación de la membrana basal. Durante dicho proceso se pierde transitoriamente, en sitios
localizados, la separación neta entre epitelio y mesénquima; las células de la cresta neural
abandonan entonces el epitelio y se introducen en el compartimento mesenquimático (Fig. SC 9-1-1 F).
Una vez que migran las células de la cresta neural se reconstruye, en la línea media dorsal, la
continuidad entre los bordes derecho e izquierdo del ectodermo epidérmico (Fig. SC 9-1-1 F-G). De
esta forma, el ectodermo epidérmico cubre la superficie dorsal (este ectodermo genera señales que
tienen importante influencia en el desarrollo ulterior de la cresta neural y el tubo neural) y se
constituye el tubo neural que queda cubierto por el ectodermo. Entre ambos quedan las células de
la cresta neural. En la región cefálica las células de la cresta neural abandonan el epitelio antes que
se cierre el tubo neural, en la región medular lo hacen recién cuando los labios derecho e izquierdo
se fusionan.
Fig. SC 9-1-1. Representación esquemática de los diversos

cambios que llevan a la formación del tubo neural a partir de la
invaginación de la placa neural. Durante dicho proceso se
forman también la cresta neural y los segmentos bilaterales de
cresta que llevan a la formación de los ganglios (espinales y
craneales) de neuronas sensoriales primarias.
- Finalmente, las células de la cresta neural migran lateralmente y se ubican a ambos lados del tubo
neural. Mientras tanto, en los somitas del mesodermo paraxil, que quedan ubicados a ambos lados
del tubo neural, se constituye el dermatomo. Una parte de las células del dermatomo migran
medialmente entre el ectodermo epidérmico y el tubo neural y generan el mesénquima que
contribuye a separarlos. Al mismo tiempo se refuerzan la membrana basal y la matriz extracelular
subyacente a dichos epitelios. En dicho mesénquima, más tarde se introducen poblaciones de
células del esclerotomo; éstas contribuyen a generar las cubiertas cartilaginosas y luego óseas que
forman los huesos que delimitan el conducto raquídeo. En la región craneal dichos tejidos
provienen del mesénquima cefálico que generan las propias células de la cresta neural.
Puede apreciarse que el proceso descrito, aunque morfológicamente simple, resulta de muchos
CCD que actúan en forma integrada en el tiempo y en el espacio. Los CCD más directamente
implicados son el cambio de forma celular, la adhesividad intercelular diferencial, la proliferación
diferencial y otros. Todos estos CCD dependen, a su vez, de procesos biomoleculares
sincronizados en tiempo y espacio y que se regulan interactivamente entre las poblaciones celulares
participantes. En teoría, las alteraciones en cualquiera de las moléculas involucradas en la
ejecución o control de los CCD señalados pueden ocasionar alteraciones de la línea media dorsal

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denominadas genéricamente disrafias (véase Capítulo 9, Desarrollo del sistema nervioso).
Bibliografía
Detrick RJ, Dickey D, Kintner CR. (1990). The effects of N-cadherin misexpression on
morphogenesis in Xenopus embryos. Neuron 4(4):493-506.
Jacobson AG, Moury JD. (1995). Tissue boundaries and cell behavior during neurulation. Dev Biol
171(1):98-110.
Moury JD, Schoenwolf GC. (1995). Cooperative model of epithelial shaping and bending during
avian neurulation: autonomous movements of the neural plate, autonomous movements of the
epidermis, and interactions in the neural plate/epidermis transition zone. Dev Dyn 204(3):323-37.
Smith JL, Schoenwolf GC. (1989). Notochordal induction of cell wedging in the chick neural plate
and its role in neural tube formation. J Exp Zool 250(1):49-62.
SC 9.2. Poblaciones celulares organizadoras (pcO) y la regionalización y determinación progresiva del tubo neural. V. Flores
El inicio del desarrollo del sistema nervioso central está marcado por el efecto determinante
ejercido por un conjunto de señales provenientes del organizador clásicamente denominado
primario o nódulo de Hensen. Este efecto consiste en la determinación en sentido neural o
“neuralización” y no implica, al parecer, ninguna especificación particular adicional (como por
ejemplo regiones o categorías o tipos celulares básicos). Este fenómeno se produce antes de la
gastrulación; cuando las células de la futura notocorda aún se encuentran en la hoja dorsal del
embrión. Vale decir, es un efecto de señalización por medio de señales que difunden en el plano del
epitelio dorsal del embrión o epiblasto. Se ha estimado que en algunas especies alrededor del 50%
de las células epiblásticas experimentan neuralización. Las restantes células corresponderían al
ectodermo epidérmico. Sin embargo, una parte de las células que ocupan la zona de transición
entre los ectodermos neural y epidérmico se determina en sentido de cresta neural.
Con respecto a la organización longitudinal o céfalo-caudal del tubo neural, el siguiente paso en
la determinación progresiva de regiones corresponde a la especificación de los cerebros anterior,
por un lado, y de cerebro posterior y médula espinal, por otro. En el principio de la gastrulación, el
mesodermo precordal (prolongación cefálica) migra en sentido cefálico y se ubica por debajo del
epiblasto neuralizado. Dicha región ectodérmica, que ya en el epiblasto pregastrular se encuentra
cefálicamente al nódulo de Hensen, originará la región cefálica ensanchada de la placa neural. Ella
formará el cerebro anterior o prosencéfalo y deriva en su totalidad del epiblasto neuralizado. La
gastrulación continúa con la regresión del surco primitivo y, a medida que el nódulo de Hensen se
desplaza en sentido caudal, va dejando una población de células delante de él. Algunas de ellas
quedan en la superficie y forman la línea media de la placa neural (futura placa del piso). Las otras
se invaginan debajo de las primeras y van formando la notocorda. Esta región de la placa se
determina en cerebro posterior y médula por efecto de señales provenientes de la notocorda.
Durante la gastrulación esta región de la placa, junto con la notocorda, crecen en sentido caudal. La
región caudal de la placa tiene, en consecuencia, dos orígenes: a) la zona medial que contacta con
la notocorda, junto con ésta, deriva de células del nódulo de Hensen y b) las zonas laterales de la
placa derivan del epiblasto superficial.

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Las especificaciones que siguen, que agregan más detalles a la organización longitudinal del tubo
neural, depende de la aparición de nuevas pCO.
Las pcO mejor conocidas son la ANR (Anterior Neural Ridge: engrosamiento neural anterior),
la ZLI (Zona Limitans Intratalámica: zona limitante intratalámica) y el IsO (Isthmic Organizer:
organizador ístmico). Con el tiempo aparecen nuevas pcO involucradas en la subregionalización
de las diferentes regiones. Aparte de estas existen pcO a lo largo de las zonas mediales dorsal y
ventral del tubo neural que instalan el patterning dorsoventral del tubo neural.
La ANR es una región semilunar engrosada que bordea cefálicamente a la placa neural, en el límite
con el ectodermo epidérmico. La ANR genera señales que especifican los segmentos más cefálicos
del prosencéfalo (p4-6). La ANR secreta la proteína señal Fgf-8 en respuesta a la cual las células
de la zona más cefálica de la región prosencefálica expresan la proteína factor de transcripción
Brain Factor 1 (BF1), que participa en al regulación de los CCD en dicha región.
Hay indicios de que en la región prosencefálica de la placa neural existen dos zonas con diferente
competencia. Las zonas cefálica y caudal de la región prosencefálica ofrecen diferentes respuestas
a las proteínas señal Fgf-8 y Shh. En el límite entre ambas zonas se forma la ZLI, que
corresponde a la frontera entre los prosómeros 2 y 3 (frontera p2/3). Con respecto a los derivados
de estos segmentos prosencefálicos véase SC La metamerización del SNC.
Más caudalmente se forma otra pcO, el IsO, en el límite entre el mesencéfalo y el posencéfalo. Esta
pcO instala el patterning del mesencéfalo y de los dos primeros segmentos posencefálicos (r1 y
r2). El IsO instala dos gradientes decrecientes de morfógeno, uno en sentido cefálico y otro en
sentido caudal. Ambos tienen su máximo en el IsO. El mesencefálico tiene su mínimo en el límite
con el diencéfalo y organiza los CCD que ejecutan las células del mesencéfalo. El segundo
gradiente posee un rango de alcance que llega sólo hasta el 2º segmento posencefálico o r2 y
organiza los CCD de las células de dichos segmentos. El patterning de los restantes segmentos del
posencéfalo y de los de la médula depende de la expresión de un patrón típico de genes Hox que
asignan identidad de segmento.
Fig. SC 9-2-1. El patterning céfalo-caudal del SNC. A. Esquema

de vista dorsal de la placa neural. Se representan las
poblaciones celulares organizadoras que instalan el patterning
de varias regiones del encéfalo y las moléculas señal que operan
como morfógenos en este proceso. Se ilustran también las
posibles regiones precursoras de diferentes grupos de
neurómeros. B. Esquema de vista lateral de la región encefálica
del embrión. Se representan las regiones del encéfalo, los centros
organizadores, la distribución espacial de señales involucradas
en el patterning y la ubicación de los neurómeros. Este esquema
se ha construido a partir de datos de distribución de morfógenos
en el SNC de embrión de ratón.
Con respecto a la organización dorsoventral del tubo neural, también existen poblaciones
celulares y señales organizadoras que los especifican y determinan. La organización típica de cada

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segmento del sistema nervioso comprende una población de neuronas periféricas (neuronas
sensitivas o sensoriales primarias o aferentes) y dos poblaciones de neuronas centrales, una de
neuronas de asociación y una de neuronas eferentes (motoras). Esta organización también se
especifica tempranamente durante el inicio del desarrollo. Mientras se cierra el tubo neural, se
genera la población de células de la cresta neural que originarán, entre otros tipos celulares, a las
neuronas sensoriales primarias de los ganglios sensitivos de los nervios craneales y raquídeos. Con
respecto a las neuronas intrínsecas del tubo neural, ellas adquieren carácter de neuronas de
asociación o eferentes dependiendo de la posición que ocupan entre las líneas medias dorsal y
ventral del tubo.
El ectodermo epidérmico de la zona medial dorsal y la notocorda, en la zona medial ventral del
tubo, generan señales difusibles que especifican el carácter asociativo (placa alar) o eferente (placa
basal) de las neuronas del tubo neural. Estas proteínas señal (BMP4, BMP7, Dorsalin, Sonic
hedgehog y otras) operan paracrinamente. Se distribuyen en forma de gradientes con un máximo
en el sitio en el que son secretadas y un mínimo en la zona opuesta. Poseen acciones antagónicas y
el efecto final sobre las neuronas depende de la concentración relativa de ambas señales en el sitio
en el que cada neurona se encuentre. Así, el destino de cada neurona, como alar (asociativa) o basal
(eferente), depende de su posición dentro de un par de gradientes cruzados de señales con
efectos opuestos (Fig. SC 9-2-1 A).
Estas señales proveen un grado de especificidad aún mayor que el correspondiente a la

organización de las neuronas en las placas alares y basales. Ambas placas tienen organización
columnar con diferentes subtipos de neuronas. Las diferentes combinaciones de valores de
concentraciones relativas de ambas señales, actuando a través de sus vías de señalización,
generarían la expresión de diferentes combinaciones de factores de transcripción. De estas
diferentes combinaciones de factores de transcripción dependería también la especificación de cada
uno de los subtipos de neuronas de ambas placas (Fig. SC 9-2-2 A-C).
Fig. SC 9-2-2. Representación esquemática del patterning

transversal (dorsoventral) de la médula espinal. A. El tubo
neural recibe señales de poblaciones celulares vecinas
(ectodermo, somitas, notocorda). Un gradiente D V de señales
originadas en el ectodermo y la placa del techo (Wnt, Bmp y
otros) determina a las células troncales neurales pluripotentes en
sentido alar e instala un proceso de determinación de tipo
neuronal dependiente de la posición en la placa alar. Un
gradiente V D de señales originadas en la notocorda y la
placa del piso (Shh) determina a las células troncales neurales
pluripotentes en sentido basal e instala un proceso de
determinación de tipo neuronal dependiente de la posición en la
placa basal. B. La diferente posición de las células troncales
neurales pluripontes dentro de los gradientes indicados hace que
éstas se hallen sometidas a diferentes concentraciones de
morfógenos que promueven la expresión de diferentes
combinatorias de factores de transcripción a lo largo del eje
dorso-ventral del tubo neural. C. Cada combinatoria de factores
de transcripción especifica un tipo neuronal definido, con una
posición característica dentro de ambas placas. De este modo se
produce un proceso de determinación de tipo neuronal

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espacialmente organizado. Dp: cTNP dorsales, Vp: cTNP
ventrales, pMN: cNT precursora de neurona motora, RA: ácido
retinoico.
Bibliografía
Dessaud E, McMahon AP, Briscoe J. (2008). Pattern formation in the vertebrate neural tube: a
sonic hedgehog morphogen-regulated transcriptional network. Development 135(15):2489-2503.
Jessell TM. (2000). Neuronal specification in the spinal cord: inductive signals and transcriptional
codes. Nat Rev Genet 1(1):20-9.
Le Dréau G, Garcia-Campmany L, Rabadán MA, Ferronha T, Tozer S, Briscoe J, Martí E. (2012).
Canonical BMP7 activity is required for the generation of discrete neuronal populations in the
dorsal spinal cord. Development 139(2):259-68.
Placzek M, Tessier-Lavigne M, Yamada T, Jessell T, Dodd J. (1990). Mesodermal control of neural
cell identity: floor plate induction by the notochord. Science. 250(4983):985-8.
SC 9.3. La metamerización del SNC. V. Flores
A la regionalización y subregionalización del tubo neural le sigue el proceso de metamerización.

Este fenómeno agrega un mayor grado de detalle y especialización en la organización céfalo-
caudal del SNC. En el SNC se forma una metámera para cada segmento corporal. Cada metámera
es capaz de formar las categorías neuronales básicas que inervan una metámera o segmento
corporal. La metamerización consiste en la definición de bloques o poblaciones celulares con
organización simétrica bilateral que se reiteran a lo largo del eje céfalo-caudal. Aunque son
estructuralmente similares, cada segmento es único y posee identidad. Ésta le es asignada por la
expresión de una combinatoria particular de factores de transcripción que operan durante el
desarrollo embrionario y que tienen específicamente dicha función. La metamerización acontece en
cada una de las regiones y subregiones definidas a lo largo del eje céfalo-caudal. La designación
genérica para los segmentos del tubo neural es el de “neurómeros”. La designación genérica
correspondiente a cada región es la de prosómero (segmento prosencefálico), mesómero (segmento
mesencefálico), rombómero (segmento posencefálico) y medulómero o mielómero (segmento
medular). Sin embargo, dado que cada segmento posee identidad (es único), cada uno de ellos
posee una denominación propia que está integrada por tres elementos: a) un prefijo que alude a la
región a la que pertenece, b) la raíz “mero” (que alude a metámera) y c) un número ordinal que
alude a su orden de aparición en la región o, lo que es lo mismo, la ubicación espacial que le
corresponde, en su región, a lo largo del eje céfalo-caudal. El modo como se ordenan estos tres
elementos en la designación de la metámera depende del idioma que se utilice, pero en cualquier
idioma está compuesto por los tres elementos. Así, por ejemplo, el tercer segmento que aparece en
el prosencéfalo se denomina “prosómero 3º” o “tercer prosómero”.
El concepto de organización segmentaria del sistema nervioso central es clásico. Tal idea permitió
aclarar la existencia de correspondencias entre: (a) “sitios de origen de las neuronas motoras” y
“grupos musculares que inervan”, y (b)“regiones de inervación sensorial” y “segmentos
medulares”. Tales correspondencias anatómicas y funcionales resultan del hecho de que a) durante
el desarrollo embrionario, somitas (que forman músculos esqueléticos y dermis), segmentos del
SNC y segmentos de células de la cresta neural poseen correspondencia espacial muy precisa y b)

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ellas se conservan, aunque a veces en forma enmascarada, en el adulto. Clásicamente, la definición
de segmentos en el tubo neural en desarrollo tuvo bases estructurales; se basó en que, al igual que
los somitas, los rombómeros y los medulómeros son identificables morfológicamente como
poblaciones celulares con simetría bilateral, repetidas a la lo largo del eje céfalo-caudal. Esta
definición estructural es aplicable sin dificultad en el cerebro posterior y los segmentos medulares.
En las regiones más cefálicas las manifestaciones morfológicas de organización segmentaria son
menos claras.
Las regiones cefálicas del SNC recibieron clásicamente el nombre de estructuras

suprasegmentarias. Una denominación eminentemente fisiológica, relacionada con el concepto de
nivel de organización funcional. Alude a que, si bien los segmentos medulares pueden funcionar
autónomamente, respondiendo en forma refleja a los estímulos provenientes del propio segmento
corporal, en general no funcionan de esa forma sino en forma coordinada e integrada. En efecto, la
mayor parte de los actos voluntarios de la vida son respuestas complejas que requieren el
procesamiento e integración de información que ingresa en el sistema por múltiples vías. Tal
capacidad de procesamiento, integración y elaboración de respuestas complejas no radica en los
segmentos medulares sino en las regiones “superiores” del SNC. A dichas regiones se las
denominaba suprasegmentarias debido a que, en el esquema de organización funcional del sistema,
corresponden a un nivel de organización superior al de segmento.
La identidad de cada segmento y, en consecuencia, el modo de desarrollo particular de cada uno de

ellos está asociado a la expresión de una combinatoria particular de homeoproteínas factores de
transcripción Hox. Diversos estudios de biología molecular sobre la distribución espacial de la
expresión de estos factores de transcripción permiten una identificación de los segmentos aun antes
de que la metamerización pueda ser apreciada morfológicamente. La información proveniente de
estos estudios, integrada a estudios estructurales y de expresión de diversos marcadores, permite la
identificación de 6 prosómeros, el cerebro medio (corresponde a un mesómero), 7-8
rombómeros y un número de mielómeros igual al número de segmentos corporales. Los
prosómeros 1 a 3 forman parte del diencéfalo; los prosómeros 4 a 6 forman, en la región ventral,
la porción anterior del piso del hipotálamo y, en la región lateral, originan el telencéfalo.
Fig. SC 9-3-1. El patterning del SNC. La regionalización y la

metamerización del tubo neural. Esquema de vista lateral de las
regiones del tubo neural. Se representan las regiones del
encéfalo, sus subregiones (proencéfalo, mesencéfalo y
posencéfalo), la médula espinal y la ubicación de sus
neurómeros. p: prosómero; r: rombómero; m: mielómero.
Bibliografía
Carstens MH. (2004). Neural tube programming and craniofacial cleft formation. I. The
neuromeric organization of the head and neck. Eur J Paediatr Neurol 8(4):181-210; discussion
179-180.
Echevarría D, Vieira C, Gimeno L, Martínez S. (2003). Neuroepithelial secondary organizers and
cell fate specification in the developing brain. Brain Res Brain Res Rev 43(2):179-91.
Puelles L, Rubenstein JL. (2003). Forebrain gene expression domains and the evolving prosomeric

Página 276 de 403
model. Trends Neurosci 26(9):469-76.
SC 9.4. Las placas alares y basales. Su función de desarrollo. Su evolución diferencial en función del espacio (eje céfalo-caudal). V. Flores
En los mamíferos existen tres categorías principales de neuronas tanto para el sistema nervioso de
la vida de relación como para el de la vida vegetativa. En el caso del SN de la vida de relación
dichas categorías de neuronas corresponden a a) las neuronas aferentes, b) las de asociación y c)
las eferentes.
a) Las neuronas aferentes o sensoriales primarias corresponden al SNP y se localizan en su mayor

parte en los ganglios de los nervios craneales y raquídeos. Estas neuronas poseen un soma ubicado,
en general, en un ganglio, una dendrita que conecta con un receptor periférico y un axón que
ingresa en el SNC y que conecta con una neurona eferente y una o más neuronas de asociación
(conexión monosináptica entre input y output) o conecta sólo con una o más neuronas de
asociación (conexión polisináptica entre input y output). Esta categoría de neuronas deriva en su
mayor parte de la cresta neural. Un grupo de estas neuronas se genera a partir de una población
celular proliferativa de la línea media dorsal del tubo neural.
b) las neuronas de asociación son intrínsecas del SNC y se ubican entre la neurona aferente y la
eferente. Sus dendritas y axones se hallan dentro del SNC y forman todos los circuitos tanto de
proyección como locales que existen en el SNC. Todos los circuitos neurales intrínsecos del SNC
constituyen una gran red de interconexiones entre neuronas de asociación que se encargan de
recibir información de las neuronas aferentes, procesar e integrar dicha información y elaborar
respuestas que se transmiten a las neuronas eferentes. Esta categoría de neuronas se genera a partir
de las células neuroepiteliales placas alares del tubo neural.
c) Las neuronas eferentes son neuronas que poseen árbol dendrítico y soma en el SNC y un axón
largo que emerge del SNC y, a través de un nervio periférico inerva un efector periférico, en
general, muscular. Esta categoría de neuronas se genera a partir de las células neuroepiteliales de
las placas basales del tubo neural.
El número de neuronas y la complejidad estructural de los circuitos que se hallan a lo largo del eje
céfalo-caudal varía en relación con la riqueza de la información que ingresa en el SNC y con la
amplitud del campo periférico para inervar en cada región. Así, en el caso de la médula espinal, los
engrosamientos cervical y lumbar de donde nacen los plexos braquial y crural son un ejemplo de
mayor riqueza de inputs y de campos de inervación periféricos más amplios.
Si bien los segmentos medulares tienen cierto grado de independencia funcional, aparte de la
organización segmentaria (segmentos distribuidos a lo largo del eje céfalo-caudal), el SNC dispone
también de estructuras denominadas clásicamente suprasegmentarias, formadas por neuronas de
asociación o alares, que se encargan de organizar un comportamiento integrado de los segmentos
(SC 9.2. Poblaciones celulares organizadoras (pcO) y la regionalización y determinación progresiva del tubo neural).
A lo largo de la evolución filogenética de los cordados se produjo una concentración de funciones

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de recepción de estímulos ambientales y de procesamiento de dicha información en la región
cefálica del embrión y del SNC. Dicho proceso implicó cambios significativos en los CCD del
SNC, especialmente en la intensidad de la actividad proliferativa de las placas alares y basales. En
efecto, el desarrollo de las neuronas de asociación generadas a partir de las placas alares se hizo
mucho más intenso en las regiones cefálicas que en las caudales. Este fenómeno posibilitó el
desarrollo de grandes poblaciones de neuronas que forman las estructuras de asociación de los
hemisferios cerebelosos (a partir del posencéfalo) y los tubérculos cuadrigéminos (a partir del
mesencéfalo), y también posibilitó el desarrollo, desde cefalocordados en adelante, de una gran
estructura exclusivamente alar o asociativa, el telencéfalo. El desarrollo de la corteza cerebral y de
los ganglios de la base contenidos en los hemisferios cerebrales depende exclusivamente del
desarrollo de neuronas alares. El componente basal del tubo neural no se extiende en los cordados
superiores hasta el extremo cefálico del tubo neural. Se extiende sólo hasta el mesencéfalo. En
efecto, las neuronas eferentes (derivadas de placas basales) más cefálicas son las que corresponden
al núcleo motor del III par craneal o motor ocular común. Desde dicho nivel, en sentido cefálico,
no existen poblaciones neuronales eferentes.
Este hecho se explica, desde el punto de vista ontogenético, por el hecho de que la región más
cefálica de la placa neural, la que corresponde al prosencéfalo o cerebro anterior, se origina
exclusivamente del epiblasto y que no posee en la línea media una placa del piso originada a partir
del nódulo de Hensen.
El nódulo de Hensen origina la notocorda y la placa del piso de la placa neural caudal al cerebro
anterior. Dado que ambas estructuras –notocorda y placa del piso– están implicadas
secuencialmente en la especificación de las placas basales, su ausencia en la región prosencefálica
se acompaña de ausencia de placas basales y en consecuencia de neuronas eferentes, en la región
del tubo neural derivada del prosencéfalo (Fig. SC 9-4-1 A-E).
Fig. SC 9-4-1. Representación esquemática de proporciones

relativas de poblaciones neuronales ventrales (basales) y
dorsales (alares) en diversas regiones del neuroeje de un
embrión humano de la 7ª SD. A. Vista lateral derecha del
encéfalo y médula cervical. Las líneas de puntos B a E
corresponden a los sitios en los que se realizaron las secciones
ilustradas abajo. B-E. Secciones transversales del tubo neural.
La línea roja corresponde al nivel del surco limitante que separa
las regiones alar y basal en las secciones B a D. En el caso E la
línea roja corresponde al nivel del surco hipotalámico que
representa la continuación cefálica del surco limitante del
mesencéfalo. B. Médula espinal cervical. C. Prosencéfalo.
Dorsalmente a la línea roja se observan los labios rómbicos que
originarán a los hemisferios cerebelosos. D. Mesencéfalo. La
región alar originará los tubérculos cuadrigéminos. E.
Prosencéfalo. La región dorsal originará los hemisferios
cerebrales. Nótese que las diferencias en volumen y en número
de neuronas entre las regiones alares y basales en la médula y en
las estructuras suprasegmentarias se incrementará aún más en
etapas más avanzadas del desarrollo

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Bibliografía
Jessell TM. (2000). Neuronal specification in the spinal cord: inductive signals and transcriptional
codes. Nat Rev Genet 1(1):20-9.
Rubenstein JL, Shimamura K, Martinez S, Puelles L. (1998). Regionalization of the prosencephalic
neural plate. Annu Rev Neurosci 21:445-77.
SC 9.5. Origen y formación de la cresta neural. Determinación y migración temprana. V. Flores
Las células de la cresta neural se originan en la hoja dorsal del embrión, en la zona de transición
entre el ectodermo de la placa neural y el ectodermo epidérmico. Al parecer es necesaria la
constitución de estas dos poblaciones celulares para que, interactivamente, generen a las células de
la cresta. Si ambas poblaciones son cultivadas separadamente no se forman células de la cresta
neural. Por el contrario, si ambas poblaciones están juntas e interactúan, a lo largo de la zona de
contacto entre ambas se generan células de la cresta neural.
Tanto la placa neural como el ectodermo epidérmico tienen la potencia para formar células de
cresta neural. Durante el plegamiento y el crecimiento en longitud de la placa neural a lo largo de
todo su borde se forman los pliegues o labios del surco neural. Dado que a lo largo de los pliegues
neurales existe una fuerte adhesión entre las dos poblaciones celulares interactuantes, durante dicho
proceso se siguen formando células de la cresta neural. Una vez generadas una cantidad abundante
de estas células, cambian sus propiedades de adhesión respecto de la placa neural y del ectodermo
epidérmico, se desprenden de dichos tejidos y abandonan el compartimento epitelial. En la región
encefálica o craneal esta migración ocurre ya durante el cierre del tubo neural; en las regiones
posóticas ocurre recién luego del cierre.
Ya durante la formación de la placa neural se observa que, a lo largo del borde entre la placa y el
ectodermo epidérmico, éste expresa y secreta las proteínas señal BMP4 y BMP7. Algunos
consideran que estas proteínas tienen algún papel en la determinación de las células de la cresta
neural. Otros le asignan un rol modelador de la forma de la placa neural. También se sabe que estas
proteínas desempeñan un papel en el control de la migración temprana de las células de la cresta.
Dado que las células de la cresta neural migran a lo largo de distancias considerables y que
diversas subpoblaciones de células de la cresta migran a lo largo de diferentes trayectos, son
muchas y variadas las señales que controlan la migración de estas células desde su sitio de origen
hasta los varios y disímiles sitios de localización definitiva.
Se ha propuesto que el inicio de la migración se asocia a la pérdida de la adhesión de estas células

respecto de las otras que componen el epitelio. Esta adhesividad está mediada, por un lado, por
moléculas de adhesión celular como la proteína de membrana N-cadherina y también por la
existencia de zónulas occludens entre ellas. El inicio de la migración se asocia al cese de la
síntesis de N-cadherina y al desensamblado de las uniones estrechas. El estado ensamblado de estas
uniones depende de factores que las estabilizan y otros que los desestabilizan. La transformación
del fenotipo epitelial al de cresta neural requiere la expresión de los factores de transcripción
(tipo dedos de zinc) Snail y Slug. Algunos autores asignan a estos factores un papel en la
determinación de las células de la cresta neural, aunque otros consideran que poseen un papel más

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general pues comúnmente se expresarían en todos los procesos que involucran una transformación
epitelio-mesenquimática (SC 0.19 Transiciones reversibles mesenquimático-epitelial y epitelio-mesenquimática. CMD involucrados en
su regulación). Ambas proteínas actúan como represores de la transcripción de las proteínas de
adhesión E-cadherina que participan en la unión entre células epiteliales y, en consecuencia,
desencadenan transiciones epitelio-mesenquimáticas. La proteína Slug participa en el inicio de la
migración activando a ciertos factores que desestabilizan a los complejos de unión (desmosomas,
uniones estrechas.,etc.). Estas uniones se desensamblan y las células adquieren la posibilidad de
migrar. Esto sin embargo no es suficiente para la migración. También interviene la proteína de
señalización celular Rho B, que participaría en la reorganización del citoesqueleto necesaria para
la migración. Ambas proteínas, la Rho B y la Slug son necesarias para la migración. Ambas
proteínas son expresadas por las células de la cresta neural cuando son sometidas a la acción de las
proteínas BMP4 y BMP7. Todos estos procesos habilitan a las células de la cresta neural a
abandonar el epitelio, a introducirse en el compartimento mesenquimático y disponerse
longitudinalmente a lo largo de la línea media dorsal entre el ectodermo epidérmico y el tubo
neural. Desde ese momento en adelante, otro conjunto de interacciones con la matriz extracelular
del entorno guían a las células de la cresta neural hacia diversos lugares y además posibilitan que
las células de la cresta adquieran organización metamérica (SC Factores que controlan la migración de las células de la
cresta neural).
Fig. SC 9-5-1. Esquema de los fenómenos de señalización y

comportamientos moleculares involucrados en la transición
epitelio-mesenquimática durante la formación e inicio de la
migración de las células de la cresta neural.
Bibliografía
Bolós V, Peinado H, Pérez-Moreno MA, Fraga MF, Esteller M, Cano A. (2003). The transcription
factor Slug represses E-cadherin expression and induces epithelial to mesenchymal transitions: a
comparison with Snail and E47 repressors. J Cell Sci 116(Pt 3):499-511.
Hall A. (2012). Rho family GTPases. Biochem Soc Trans 40(6):1378-82.
Liu JP, Jessell TM. (1998). A role for rhoB in the delamination of neural crest cells from the dorsal
neural tube. Development 125(24):5055-67.
Savagner P, Yamada KM, Thiery JP. (1997). The zinc-finger protein slug causes desmosome
dissociation, an initial and necessary step for growth factor-induced epithelial-mesenchymal
transition. J Cell Biol 137(6):1403-19.
SC 9.6. Regionalización de la cresta neural. V. Flores
La cresta neural es la población celular que transitoriamente, durante el período somítico, ocupa la
región dorsal del embrión entre el tubo neural y el ectodermo epidérmico. No es una población
celular homogénea. Por un lado, es la población celular embrionaria precursora del sistema
nervioso periférico: genera las neuronas y células gliales de los ganglios y plexos del sistema
nervioso de la vida de relación y del sistema nervioso autónomo (vegetativo). Por otro lado, es
capaz de originar una variedad de tipos celulares no neurales que también están vinculados a la
vida de relación o la vegetativa. La categorización regional más básica que puede realizarse
respecto de las células de la cresta neural se refiere a la existencia de una cresta neural craneal

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(cráneo-facial, preótica o preoccipital) y una cresta neural troncal (posótica o posoccipital).
Esta categorización tiene bases estructurales y funcionales y también bases filogenéticas y
ontogenéticas.
En el adulto existen significativas diferencias estructurales y funcionales entre las neuronas

derivadas de las crestas neurales craneal y troncal. La primera genera las neuronas encargadas de la
inervación denominada especial. Ésta corresponde a todas las estructuras derivadas de la región
branquial (véase Capítulo 9, Desarrollo del sistema nervioso). Este tipo de inervación está
ausente en la región troncal del organismo. Desde el punto de vista ontogenético también existen
diferencias significativas entre las propiedades de desarrollo de ambas regiones. Se considera que
estas diferencias encuentran su explicación en la evolución filogenética. Se propone que, desde la
aparición de los procordados en adelante, los estímulos ambientales han constituido una presión
selectiva muy importante en la modelación del extremo cefálico de los vertebrados (cordados
superiores). Ello ha hecho que se seleccione un conjunto diferente de estrategias de desarrollo para
las células que elaboran el fenotipo de esta nueva región corporal que aparece recién en los
vertebrados (SC 13.1 La cefalización. La hipótesis de la nueva cabeza. La aparición y evolución de la cresta neural craneal).
La cresta neural craneal, también denominada cefálica, preótica o preoccipital, corresponde a los
segmentos más cefálicos que se extienden desde el diencéfalo hasta el extremo caudal del
posencéfalo. Constituye una adquisición evolutiva relativamente reciente. En rigor en dicha región
existe una región estrictamente preótica que origina la cara y parte del cuello, hasta la r5 y una
región posótica correspondiente a r6 a r8 (SC El patterning de la cresta neural craneal. Regiones Hox(+) y Hox(-). Su relevancia
filogenética y sus funciones de desarrollo).
La cresta neural troncal se extiende desde el extremo caudal del posencéfalo hasta el extremo
caudal del tubo neural. Posee varias regiones, localizadas a lo largo de segmentos corporales
definidos, que exhiben diferentes propiedades de desarrollo y, de acuerdo con ello, reciben
diferentes designaciones. Estas designaciones cambian dependiendo de las subpoblaciones
celulares y tipos de derivados que se consideren, por ejemplo, si aluden a células que invaden la
somatopleura (vida de relación) o invaden la esplacnopleura (vida vegetativa).
Las células de cresta neural vinculadas a la vida de relación se distribuyen a lo largo del todo el
tronco y reciben simplemente el nombre de cresta neural troncal. Las células de esta población
siguen una de dos vías migratorias preferenciales: a) una en sentido dorsolateral y otra b) en
sentido ventral. La primera es seguida por las células precursoras de melanocitos que migran sobre
el dermatomo y luego invaden la somatopleura. La segunda es seguida por el resto de las células de
la cresta neural, correspondientes a la vida de relación, y lo hacen bordeando la superficie de la
mitad cefálica de cada esclerotomo (SC Factores que controlan la migración de las células de la cresta neural). Las células
que se detienen en ese lugar originan las neuronas sensoriales primarias y las células gliales de los
ganglios espinales y las células de Schwann de los nervios sensitivos y motores que invaden la
somatopleura. Este conjunto de segmentos de crestas neurales, dado que sus células se distribuyen
a lo largo de todo el tronco, suelen recibir el nombre de crestas neurales troncales. Esta población
celular adopta el patrón metamérico impuesto por el mesodermo paraxil y, al igual que los somitas,
están distribuidos en las siguientes regiones: cervical, torácica, lumbar y sacra.

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Con respecto a las subpoblaciones de células de cresta neural que generan el sistema nervioso
periférico vegetativo, las crestas neurales troncales poseen una regionalización diferente: existen
segmentos de crestas neurales que originan las neuronas del sistema simpático y otros que originan
las del sistema parasimpático. Incluidos entre estos últimos se encuentran algunos segmentos de
cresta neural que se denominan “cardíacos”.
La cresta neural simpática. Se extiende desde los segmentos cervicales hasta los lumbares. Estas
células no se detienen a ambos lados del tubo neural. Se desplazan en sentido ventral y forman, por
delante del esclerotomo, los ganglios de las cadenas simpáticas laterovertebrales cervicales y
toracolumbares. Algunas células que migran más ventralmente llegan al plano de los grandes
vasos y forman un conjunto de plexos y ganglios periaórticos. Las que corresponden a los
segmentos 14 a 21 (T6 a L1) migran más ventralmente aún y allí forman las células argentafines o
cromafines de la médula adrenal.
Las crestas neurales parasimpáticas. Tienen una distribución discontinua a lo largo del eje
céfalo-caudal. La cresta neural vagal se ubica en los segmentos corporales 1º al 7º. Las células
de estos segmentos migran ventralmente e invaden el mesénquima de la esplacnopleura. Forman
las neuronas parasimpáticas de los plexos de Meissner y Auerbach a lo largo de todas las regiones
del tubo digestivo derivadas del intestino primitivo (desde el esófago hasta el recto). La cresta
neural sacra se extiende desde el segmento 28º al extremo caudal. Estos segmentos generan
células que migran similarmente a las vagales e invaden las regiones del tubo digestivo caudales al
pedículo vitelino. La porción cefálica de la cresta vagal, correspondiente a los segmentos 1º al 3º,
reciben también el nombre de cresta neural cardíaca. Ellas generan células que migran
ventralmente a ambos lados de la faringe y siguiendo el trayecto de los arcos aórticos
(principalmente 3º y 4º) llegan hasta el corazón, se introducen profundamente y forman el tejido
conectivo del tabique troncoconal del corazón. También originan células de los tejidos conectivo y
muscular de las grandes vasos (arterias aorta y pulmonar) en la zona proximal al corazón. Algunas
de estas células, que forman el mesénquima de los arcos branquiales, generan estructuras
conectivas, cartilaginosas y óseas de la cara, oído, cuello, etcétera.
Fig. SC 9-6-1. Ilustra esquemáticamente las regiones y

subregiones de la cresta neural, sus sitios de origen y de destino.
A. Embrión de pollo (Período somítico). B. Embrión humano
(Quinta semana de desarrollo).
Bibliografía
Le Douarin NM, Teillet MA. (1973). The migration of neural crest cells to the wall of the digestive
tract in avian embryo. J Embryol Exp Morphol 30(1):31-48.
Le Lièvre CS, Le Douarin NM. (1975). Mesenchymal derivatives of the neural crest: analysis of
chimaeric quail and chick embryos. J Embryol Exp Morphol 34(1):125-54.
Kirby ML. (1987). Cardiac morphogenesis--recent research advances. Pediatr Res 21(3):219-24.
Kirby ML, Waldo KL. (1990). Role of neural crest in congenital heart disease. Circulation
82(2):332-40.
Pomeranz HD, Rothman TP, Gershon MD. (1991). Colonization of the post-umbilical bowel by

Página 282 de 403
cells derived from the sacral neural crest: direct tracing of cell migration using an intercalating
probe and a replication-deficient retrovirus. Development 111(3):647-55.
SC 9.7. La remodelación de circuitos dependiente de la actividad espontánea durante el desarrollo embrionario y el refinamiento de circuitos
dependiente de la estimulación ambiental posnatal. V. Flores
En general, cuando los axones aferentes a una región acceden a las cercanías de sus blancos
potenciales, o incluso antes, emiten ramificaciones delgadas por medio de las cuales pueden
establecer contactos lábiles transitorios con las neuronas del entorno que encuentran a su paso. Se
considera que estas prolongaciones delgadas son ramas exploradoras cuya función es la búsqueda
de blancos potenciales con las que, eventualmente, generar contactos estables.
Podrá advertirse que si todos los axones se comportan de esa forma, en cualquier región
considerada, habrá un exceso de ramificaciones con respecto al número de axones.
Correspondientemente, cada neurona blanco recibirá un exceso de ramas y de contactos
transitorios.
Esta fase transitoria de “sobreinervación” o de “redundancia de contactos” lábiles es seguida luego

de una fase de “eliminación de la redundancia”. En general se considera que la eliminación de
algunos contactos transitorios y el mantenimiento de otros es consecuencia de fenómenos de
competición entre axones respecto de sus neuronas blanco.
La fase de eliminación de contactos redundantes, depende esencialmente del inicio del

funcionamiento del sistema y se funda en el hecho de que los axones, por un lado, compiten entre
sí por sus neuronas blanco y, por otro, cooperan entre sí y se refuerzan mutuamente.
La eliminación o, por el contrario, la estabilización y el mantenimiento de una sinapsis lábil es el

resultado neto de varios tipos de interacciones que se ponen en marcha una vez que se inicia el
funcionamiento del sistema. En consecuencia, dependiendo del grado de maduración y
diferenciación de un circuito y de la fase en la que éste se encuentra es posible distinguir al menos
dos etapas diferentes de distinto significado biológico. La primera fase se denomina habitualmente
“remodelación de circuitos dependiente de la actividad espontánea” y se produce durante el
desarrollo embrionario cuando en el sistema empiezan a funcionar espontáneamente las neuronas y
producen fenómenos de estimulación de las neuronas a las que inervan. La segunda fase se
denomina “refinamiento de circuitos dependiente de la estimulación ambiental” y es el
resultado de la activación de neuronas como consecuencia del ingreso de información proveniente
de la estimulación ambiental posnatal.
Remodelación de circuitos dependiente de la actividad espontánea de las neuronas en

desarrollo.
La mayor parte de las neuronas inician y “ensayan” una actividad espontánea cuando llegan a un
cierto grado de diferenciación durante el desarrollo prenatal. El inicio de la actividad espontánea y
de la transmisión sináptica posibilita que nuevos factores entren en juego con respecto a la

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evolución y el mantenimiento de contactos previamente establecidos. En este sentido es importante
la “afinidad” funcional entre neurona inervante e inervada, ya que no todas las sinapsis que llegan a
una zona y contactan con una neurona funcionan en forma similar.
El funcionamiento de las sinapsis, y su efecto sobre las neuronas a las que inervan, depende
estrechamente del patrón de descargas (frecuencia de pulsos, frecuencia de trenes de descarga y
duración de trenes) y de la respuesta de la neurona postsináptica a tal actividad. Esto es así debido
a que el resultado de la actividad sináptica no es sólo la transmisión neural; la sinapsis es también
lugar de inicio de muchas vías de señalización intracelular que repercuten globalmente en el
funcionamiento de la neurona postsináptica. Por dicho motivo, el tipo de estimulación que una
neurona recibe a través de una sinapsis puede facilitar o aumentar su funcionamiento y derivar en
su reforzamiento y estabilización o, por el contrario, producir efectos opuestos que pueden
desestabilizarla hasta el punto de que no es mantenida. En este caso el contacto se pierde, la
sinapsis desaparece y ello puede ser seguido de la retracción de la fibra presináptica.
Un factor importante que hace al mantenimiento cooperativo entre sinapsis es la coincidencia

temporoespacial. Ello significa que, si un par de sinapsis que poseen similar patrón de descargas se
hallan en la misma zona (o en la misma neurona postsináptica) y además descargan
simultáneamente, entonces ambas reciben el efecto beneficioso de las señales provenientes de la
postsinapsis y tienden a estabilizarse. Las sinapsis cuyos funcionamientos no coinciden
temporalmente carecen de este efecto cooperativo; el resultado es la competición y su
consecuencia, el mantenimiento de una y la eliminación de otra.
Por los motivos expuestos, ocurre que, una vez remodelado el mapa crudo, las neuronas que
poseen similar patrón de descarga en general terminan juntas; recíprocamente, las sinapsis con
patrones de descarga diferentes en general se hallan separadas. Cuanto más similares más cerca, y
cuando más diferentes, más lejos. Sobre la base de estos principios se produce la remodelación de
los mapas de proyección crudos. Como puede apreciarse, se trata de un ordenamiento al cual se
arriba como consecuencia de un proceso de autoensamblado o autoorganización regido
exclusivamente por interacciones locales. No existen factores organizantes externos a los propios
elementos interactuantes. Ésta es una característica típica de los sistemas de comportamientos
complejos autoorganizables.
Refinamiento de circuitos dependiente de la actividad neuronal resultante de la estimulación

ambiental.
En el momento del nacimiento, las neuronas del SNC y los receptores periféricos no están
terminalmente diferenciados. La diferenciación terminal y su estabilización incluyen
modificaciones promovidas por la estimulación ambiental posnatal.
Los patrones de estimulación de los receptores periféricos luego del nacimiento son bastante más
complejos que los prenatales ya que los estímulos del mundo externo son bastante más ricos,
complejos y cambiantes que los que se podrían recibir durante el desarrollo embrionario. Ello se
debe a que, para cualquier tipo de estimulación que se considere (visual, auditiva, táctil, etc.), la

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estimulación ambiental es permanentemente cambiante, en función del tiempo. Por otro lado, para
un instante dado, las propiedades de la estimulación ambiental cambian en función de la posición
dentro del campo receptivo. Así, se suele decir que la estimulación ambiental, para cualquiera de
sus modalidades (visión, audición, equilibrio, etc.) posee “patrón”, vale decir, posee organización
temporal y espacial. Tal organización y complejidad requieren capacidades de recepción,
conducción y procesamiento de la información bastante más complejas y eficaces que los que
permiten la organización estructural y el régimen de funcionamiento del sistema antes del
nacimiento.
Debido a todos los hechos mencionados, un apropiado funcionamiento del sistema luego del
nacimiento requiere una nueva adaptación de éste a las condiciones y las características de los
estímulos del mundo que permitan su recepción, conducción, transmisión, procesamiento e
integración. Así, el sistema adapta su organización tanto funcional como estructural a las
características y complejidad de la información para procesar durante la vida posnatal. Debe
notarse que existe una correlación estrecha entre el grado de desarrollo de los sistemas nerviosos de
diferentes especies, la complejidad de su relación con el medio y la complejidad de sus relaciones
sociales. Cuanto mayor es la organización y complejidad social y cuanto mayor es la complejidad
de los medios de comunicación que utilizan, mayor es la complejidad del SNC y mayor es la
extensión del período de desarrollo posnatal del sistema.
Los cambios conductuales observables, en la mayor parte de las especies, desde el nacimiento a la
adultez tienen como correlato cambios en la organización de los circuitos involucrados en la
ejecución de dichas conductas. La mayor parte de los cambios posnatales de dichos circuitos son
promovidos por las características de la estimulación ambiental y, por ello, denominados
“refinamiento de circuitos dependiente de la estimulación ambiental”. Se trata de una “sintonía
fina” que ajusta las características y “detalles” funcionales de los circuitos a las características de la
estimulación ambiental que debe procesar.
Bibliografía
Zhang ZW. (2006). Canadian Association of Neurosciences review: postnatal development of the
mammalian neocortex: role of activity revisited. Can J Neurol Sci 33(2):158-69.
Hensch TK. (2004). Critical period regulation. Annu Rev Neurosci 27:549-79.
Maffei A, Turrigiano G. (2008). The age of plasticity: developmental regulation of synaptic
plasticity in neocortical microcircuits. Prog Brain Res 169:211-223.
Uesaka N, Ruthazer ES, Yamamoto N. (2006). The role of neural activity in cortical axon
branching. Neuroscientist 12(2):102-6.
Ruthazer ES. (2005). You're perfect, now change--redefining the role of developmental plasticity.
Neuron 45(6):825-8.
SC 9.8. La fase proliferativa del desarrollo del SNC. Subfases y tipos de proliferación celular durante la neuronogénesis y gliogénesis. V.
Flores
Completadas las etapas iniciales de a) inducción neural, b) patterning de la placa neural, c) cierre
del tubo neural, se inicia la fase proliferativa del neuroepitelio. Se trata de un período de intensa

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actividad proliferativa que consta de varias fases caracterizadas por diferentes tipos de
proliferación. En una primera fase, la población de células troncales neurales pluripotentes (cTNp)
se amplifica, el neuroepitelio se expande planarmente y el tubo neural aumenta su tamaño tanto en
longitud como en su sección transversal. En fases subsiguientes se ponen en marcha diferentes
tipos de proliferación por medio de las cuales se generan neurona y células gliales.
Este período del desarrollo también se caracteriza por el hecho de que, dentro del marco provisto
por el patterning inicial de la placa neural, se constituyen nuevas pcO que proveen de nuevos
marcos de referencia temporoespacial a las poblaciones celulares que van surgiendo durante la fase
proliferativa (Véase SC El patterning del sistema nervioso central II. La aparición de centros señalizadores o poblaciones celulares
organizadoras (pcO) secundarias y la regionalización del encéfalo y la médula).
La actividad proliferativa se cumple con peculiaridades temporales y espaciales que generan

diferencias estructurales y funcionales entre regiones o áreas específicas del SNC.
En términos generales, la fase proliferativa posee subfases y en cada una de ellas predomina un
tipo particular de división celular.
a) Durante la subfase más temprana, las células neuroepiteliales o células troncales neurales
pluripotenciales (cTNp) realizan un tipo de mitosis denominada división simétrica inicial. En este
caso, la cTNp al dividirse origina dos cTNp. Este tipo de proliferación tiene como función expandir
la población de cTNp y aumentar en el plano tangencial la extensión del neuroepitelio (Fig. SC 9-8-1
A). Esta modalidad de mitosis, en general, corresponde a la que realizan las células neuroepiteliales
presentes durante la etapa temprana del desarrollo y durante la subfase neuronogénica directa.
Cuando se inicia la neurogénesis, en general, las células neuroepiteliales evolucionan hacia otro
tipo celular, denominada glía radial, que también se comporta como cTN pero en general con una
potencia más restringida.
b) La siguiente fase se denomina de división asimétrica neuronogénica directa. En este caso, la

cTNp origina una cTNp y una célula de estirpe neuronal. Ésta abandona el ciclo proliferativo y
debido a ello se denomina posmitótica Fig. SC 9-8-1 B). La célula resultante de este tipo de división se
denomina neurona joven posmitótica-premigratoria. Esta modalidad de proliferación mantiene
constante el número de cTN y genera una neurona en cada ciclo de división de la cTN. Una cTN
origina tantas neuronas como ciclos realiza. El orden temporal de aparición de nuevas neuronas,
con la migración ulterior, se transforma en un orden espacial a lo largo del eje radial de la pared del
tubo neural (Fig. SC 9-8-1 B). Como, en este caso, la neurona se origina directamente de la división de
una cNTp, el proceso se denomina neuronogénesis directa. Este tipo de divisiones corresponde a
las más tempranas de la fase neuronogénica y en general se forman macroneuronas que constituyen
las eferencias de la región.
c) Más tarde se producen mitosis denominadas división asimétrica neuronogénica indirecta. Se

trata de un proceso más complejo en el que la cTNp origina una célula similar y una célula de
estirpe neuronal con capacidad proliferativa. Esta célula se denomina progenitor intermedio
amplificador neuronogénico (o neuroprogenitor intermedio amplificador). En general, los

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progenitores intermedios amplificadores son premigratorios y se acumulan formando una zona
adicional en el neuroepitelio denominada zona subventricular. La función del neuroprogenitor
intermedio es amplificar algunos tipos neuronales en particular. A partir de un neuroprogenitor
amplificador se generan varias células del mismo tipo. La amplificación producida depende de
cuántos ciclos proliferativos cumple el progenitor intermedio antes de diferenciarse en una neurona
posmitótica premigratoria. Este modo de proliferación en general da origen a neuronas de circuitos
locales de áreas superiores del SNC.
Fig. SC 9-8-1. Modalidades de proliferación celular propuestas

para explicar la corticogénesis en mamíferos (Modelo
experimental: ratón). A. División simétrica inicial o expansiva.
Aumenta el número de cTNp y se expande el neuroepitelio. B.
División asimétrica neuronogénica directa. Mantiene constante
el número de cTNp y genera una neurona en cada ciclo de
división de la cTNp. La numeración indica el orden temporal de
generación de nuevas neuronas. C-D. División asimétrica
neuronogénica indirecta. La cTNp origina, en cada ciclo, un
progenitor intermedio amplificador cuya función es aumentar la
población de un tipo neuronal en particular. (C con un ciclo; D
con dos ciclos). La numeración indica el orden temporal de
generación de nuevas neuronas. Flechas horizontales: expansión
planar del neuroepitelio; flechas verticales: expansión del eje
radial. Modificado de Kriegstein y cols., Nature Review
Neuroscience 2006.
Este modelo propone que, en ambos casos de neuronogénesis (directa e indirecta), las células que
poseen fechas de nacimiento similares realizan similares procesos de migración y, en consecuencia,
terminan integrando la misma capa de la corteza.
El modelo también propone que las neuronas que sucesivamente (en función del tiempo) son
generadas en la misma zona de la membrana limitante interna, dado el orden que impone la glía
radial a la migración radial gliofílica, terminan ocupando distintas posiciones a lo largo de una
columna cortical.
--En general, las células gliales aparecen más tarde que las neuronales y se forman por división
asimétrica gliogénica. En este caso también, en algunas especies, se han descrito progenitores
intermedios amplificadores gliogénicos.
--El final de cada uno de estos tipos de proliferación se caracteriza por divisiones simétricas
terminales. Tanto células NE como progenitores intermedios (neuronogénicos y gliogénicos)
originan al final dos células posmitóticas similares. En el caso de la célula NE se originan dos
células ependimarias. Es de destacar que en algunas regiones definidas de los hemisferios
cerebrales algunas cTNp se mantienen durante la vida y pueden producir procesos de
neuronogénesis y gliogénesis posnatal. Sirven al efecto de facilitar el recambio de algunas
neuronas que entran en apoptosis y facilitan los procesos de remodelación de circuitos vinculados a
procesos de aprendizaje que ocurren en etapas posnatales.

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Bibliografía
Takahashi T, Nowakowski RS, Caviness VS Jr. (1996). The leaving or Q fraction of the murine
cerebral proliferative epithelium: a general model of neocortical neuronogenesis. J. Neurosci
16:6183-96.
Kriegstein A, S Noctor S, Martínez-Cerdeño V. (2006). Patterns of neural stem and progenitor cell
division may underlie evolutionary cortical expansion. Nature Rev Neurosci 7:883-90.
Pontious A, Kowalczyk T, Englund C, Hevner RF. (2008). Role of intermediate progenitor cells in
cerebral cortex development. Dev Neurosci 30:24-32.
SC 9.9. La fase migratoria del desarrollo del SNC I. Tipos de comportamientos migratorios. La translocación del soma. V. Flores
Clásicamente se consideraba que la fase de migración del SNC en desarrollo se caracterizaba sólo,
o principalmente, por un desplazamiento radial de las neuronas posmitóticas. En la actualidad se
sabe que el comportamiento migratorio es bastante más versátil, que existen varios diferentes tipos
de desplazamientos y que ello depende de las regiones que se consideren y/o de los tipos
neuronales que se analicen.
Para cada región del SNC, luego del pico de la fase proliferativa, se inicia la fase migratoria de las
neuronas posmitóticas. Toda la superficie interna del tubo neural, la zona de generación (ZG)
puede ser considerada un gran centro proliferativo. La zona ventricular (ZV), donde se producen
las mitosis de las células neuroepiteliales, y la zona subventricular (ZsV), donde proliferan los
progenitores intermedios, constituyen la ZG del neuroepitelio. En la ZG nacen todas las neuronas y
células gliales del SNC, permancen allí durante un tiempo como células premigratorias y luego se
desplazan a ocupar lugares definidos del plano tangencial del neuroepitelio y posiciones
definidas a lo largo de su eje radial.
Estos lugares y posiciones dependen del lugar y fecha de nacimiento de cada cohorte de neuronas y
células gliales.
Se describen dos tipos genéricos de migración neuronal posmitótica: a) la migración radial,

coincidente con la orientación de las células neuroepiteliales (NE), o célula glía radial (GR) según
el momento, extendidas entre ambas limitantes y b) la migración tangencial, paralela a las
membranas limitantes y al eje medio-lateral del neuroepitelio.
La migración radial comprende dos tipos de desplazamientos:
1) La translocación del soma es un tipo de migración que ocurre, en general, durante la fase
temprana del desarrollo, cuando la pared del tubo neural está formada por células NE, aún no es
muy gruesa y las neuronas posmitóticas no deben realizar un largo desplazamiento radial. En el
caso de la corticogénesis, la translocación del soma es el principal modo de migración durante la
fase temprana en la que se constituye el patterning inicial o protomapa. En general, este modo de
migración realizan las neuronas que nacen durante la fase inicial de proliferación neuronogénica
directa que se diferencian en macroneuronas eferentes de cada región (SC 9.8. La fase proliferativa del

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desarrollo del SNC. Subfases y tipos de proliferación celular durante la neuronogénesis y gliogénesis).
Este tipo de desplazamiento es, en general, realizado por neuronas posmitóticas que luego de la
división de una célula NE heredan una prolongación basal que se halla unida a la limitante externa.
También puede ocurrir en neuronas que luego de su nacimiento emiten una prolongación que crece
radialmente, llega a la membrana limitante externa, se ancla en ella y luego genera una
translocación del soma.
La translocación consiste en un desplazamiento del pericarion de la neurona dentro de la

prolongación basal de la neurona. Al mismo tiempo la prolongación se retrae ( Fig. SC 9-9-1). En este
tipo de desplazamiento radial, el extremo de la prolongación líder, o basal, posee una posición fija
en la membrana limitante externa, se acorta durante el proceso, y el soma que se desplaza no
presenta una prolongación trailer.
Fig. SC 9-9-1. Representación esquemática de la migración

radial por translocación del soma. Los esquemas reproducen
imágenes sucesivas de microfotografías tomadas a intervalos de
un minuto. La experiencia consiste en teñir una célula con un
colorante (Oregon Green BAPTA-1 488 AM) para su
identificación y seguimiento en función del tiempo. Barra: 10
µm.
Bibliografía
Nadarajah B, Parnavelas JG. (2002). Modes of neuronal migration in the developing cerebral
cortex. Nature Reviews Neuroscience 3:423-32.
Kriegstein AR, Noctor SC. (2004). Patterns of neuronal migration in the embryonic cortex. Trends
in Neurosciences 27:392-9. doi:10.1016/j.tins.2004.05.001.
McDermott KW, Barry DS, McMahon SS. (2005). Role of radial glia in cytogenesis, patterning
and boundary formation in the developing spinal cord. J Anat 207:241-50.
SC 9.10. Especificación/determinación y diferenciación de tipos celulares en el sistema nervioso. Las fases de la diferenciación neuronal. V.
Flores
Como en otros sistemas, la diferenciación celular es precedida por procesos de patterning

(regionalización, subregionalización, adquisición de identidad de lugar, etc.), y luego de
especificación y determinación de tipos celulares locales correspondientes a cada región (núcleo,
área cortical, etc.) del sistema.
Si bien en el sistema nervioso en desarrollo es posible hacer un árbol de derivación de tipos

celulares en forma genérica, tal como ilustra el árbol de derivación de linajes de la figura SC 9-10-1, el
cuadro resultante oculta, en gran medida, la complejidad global del proceso debido a que la
categoría celular “neurona” es casi tan, o quizá más, amplia que todos los otros tipos celulares del
organismo.

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Fig. SC 9-10-1. Representación esquemática del árbol de
derivación de linajes celulares durante el desarrollo del SNC. El
punto de partida es la célula neuroepitelial que integra el
neuroepitelio. A partir de ella se forman diversos tipos de células
troncales neurales y gliales. Luego aparecen los progenitores
intermedios neuronogénicos y gliogénicos. (Basado en Cameron
R, Rakic P. Glial cell lineage in the cerebral cortex: a review and
synthesis. Glia 1991; 4:124-7.)
La complejidad del proceso de generación de linajes neuronales se simplifica a través de varios

pasos. Éstos se hallan asociados a los sucesivos fenómenos de patterning, en los que se van
generando diferentes categorías de neuronas. Por un lado, de lo general a lo particular, se van
especificando y adquiriendo identidad de lugar o posición los conjuntos de neuronas que
corresponderán a cada una de las regiones o posiciones del eje céfalo-caudal (de prosencéfalo a
médula) y, por otro, para cada región en particular, se van definiendo las categorías básicas
correspondientes a macroneuronas o neuronas de proyección (que constituirán la eferencia
principal de la región) y microneuronas (interneuronas o neuronas de asociación) que originarán a
las neuronas de circuito local. Recuérdese que una tercera categoría de neuronas, las neuronas
sensitivas o sensoriales primarias, vale decir, las que toman contacto directo con los receptores
sensoriales, pertenecen al sistema nervioso periférico y se segregan tempranamente de la placa
neural y del ectodermo epidérmico durante la formación de la cresta neural.
Estos fenómenos de especificación/determinación ocurren tempranamente, durante la fase

proliferativa del neuroepitelio, previamente al nacimiento de las neuronas posmitóticas. Ello
implica que la mayoría de los fenómenos de señalización celular que regulan los procesos de
especificación/determinación operan sobre poblaciones de células troncales neurales
pluriponteciales (cTNp) o sobre sus derivadas, células neuroprogenitoras o glioprogenitoras
con potencia más restringida. Estos neuroprogenitores o glioprogenitores van experimentando
sucesivos procesos de restricción de potencia en función del tiempo/estado de desarrollo.
Tanto en las fases de especificación/determinación como en la de diferenciación, operan

combinaciones típicas de señales, de vías de señalización y de factores de transcripción para cada
una de las decisiones vinculadas a la elección de diferentes vías de desarrollo, vale decir, a) vía
neuronal vs. glial, b) macroneurona vs. microneurona, c) oligodendrocito vs. astrocito, etcétera.
El proceso descrito implica que al momento de su nacimiento (última mitosis o de conversión

posmitótica), la neurona ya tiene parte de sus comportamientos ulteriores programados. Estos
comportamientos se refieren a características migratorias, sitios de residencia y etapas iniciales de
diferenciación. Estos procesos poseen una gran variabilidad que depende de las categorías de
neuronas que se consideren y también del tipo particular de neurona.
En general, las neuronas sufren muchos cambios morfológicos tempranos, luego de su nacimiento,
y no todos ellos son específicamente cambios de diferenciación. Muchos de ellos corresponden al
comportamiento migratorio y a interacciones celulares transitorias que las neuronas realizan
durante su migración posmitótica. Estas modificaciones morfológicas transitorias, por llamativas
que sean, no deben ser consideradas parte de la diferenciación neuronal.

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Muchos tipos neuronales, sobre todo las macroneuronas, inician la fase de diferenciación celular
recién cuando llegan a sus sitios de residencia definitivos o zona posmigratoria. Allí, se
desprenden de la célula GR sobre la cual migran. Se convierten, entonces, en neuronas
posmigratorias, inician su diferenciación morfológica y emiten sus prolongaciones.
La diferenciación neuronal posee varias fases cuya complejidad y duración difiere sustancialmente
dependiendo de la categoría neuronal (macroneurona o microneurona) y del tipo celular en
particular. Para el caso de las macroneuronas de proyección, en general, existe una fase de
diferenciación temprana del soma que incluye los cambios que ya están, hasta cierto punto,
programados en el momento en que la neurona abandona la zona de generación o la zona
premigratoria. Esta fase transcurre antes de que la neurona se integre a un circuito. Vale decir, antes
de que establezca interacciones con las células con las que normalmente debería formar circuitos
estables.
Luego ocurre una segunda fase denominada de modelación de la forma final de la neurona o de
establecimento de circuitos. Esta fase incluye los cambios producidos en la neurona como
consecuencia de las interacciones, con otras neuronas y células gliales, que le permiten integrarse
en circuitos de proyección o circuitos locales, dependiendo de su determinación previa. La fase de
establecimiento de circuitos, a su vez pose cuatro subfases: a) una fase de neuritogénesis
(formación de fibras), b) una fase de sinaptogénesis lábil o no estabilizada y c) una fase de poda
de ramificaciones y eliminación de sinapsis redundantes y d) estabilización de sinapsis
“definitivas”. Si bien todos estos fenómenos forman parte de la diferenciación de las neuronas, por
su complejidad y extensión son, en general, tratados como otras etapas (neuritogénesis,
sinaptogénesis, remodelación y refinamiento de circuitos) de la neurogénesis.
Debido a este hecho, el ítem diferenciación neuronal frecuentemente alude, en forma restringida, a
los cambios que ocurren en el soma neuronal y en las ramas proximales del árbol de
ramificaciones. Estos cambios podrían resumirse en forma genérica de la siguiente manera (Fig. SC 9-
10-2):
Fig. SC 9-10-2. Representación esquemática simplificada de

algunos de los cambios involucrados en la diferenciación del
soma neuronal y de los segmentos proximales de axones y
dendritas. La polarización del soma, la diferenciación del
citoesqueleto y la elaboración de los sistemas de transporte que
llevan organoides y sustancias informativas y estructurales a lo
largo de las neuritas en diferenciación son elementos
fundamentales de la diferenciación neuronal
a) Polarización del soma. En general, al finalizar la última mitosis y al finalizar sus

desplazamientos la neurona joven posee forma aproximadamente esférica. El primer fenómeno
consiste en la ruptura de la simetría esférica. De esta forma, la neurona adquiere la organización
polar esencial para su futura función de conducción de información en un único sentido. El
fenómeno consiste en la definición de una zona de la superficie neuronal que originará los
elementos en los que la información fluirán en forma centrípeta o aferente (árbol dendrítico) y una

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que tendrá un flujo de información centrífugo o eferente (cono axónico y axón). La instalación de
esta polaridad depende de cambios en la organización de componentes moleculares de la
superficie neuronal. Este fenómeno es el resultado de la localización de componentes moleculares
en una zona frontera definida del citoesqueleto y la membrana plasmática. Estos componentes son
similares a aquellos que en las células epiteliales definen la frontera entre los dominios apical y
laterobasal de la membrana plasmática.
b) Diferenciación molecular y reorganización espacial del citoesqueleto. Otro cambio se

observa en la expresión de proteínas que son componentes esenciales del citoesqueleto neuronal.
Hay varios tipos de proteínas que forman filamentos intermedios y microtúbulos que son
específicos de las neuronas. Estos cambios en la expresión de proteínas específicas de tipo celular
son, precisamente, los que producen los cambios estructurales y organizativos del citoesqueleto.
Dado que la formación de prolongaciones dendríticas y axones depende de la organización del
citoesqueleto, los tipos neuronales con diferentes patrones de crecimiento de prolongaciones
exhiben también diferente organización del citoesqueleto.
c) Desarrollo y organización espacial del sistema de endomembranas y organoides. Dos

características de las macroneuronas son el gran volumen de citoplasma alojado en sus
prolongaciones y la gran extensión de éstas. Debido a ello en el soma ocurre un gran desarrollo del
sistema de endomembrana y de otros organoides ya que deben producir una gran cantidad de
materiales que luego son exportados a las fibras nerviosas y sus terminales. Es típica la abundancia
de retículo endoplasmático rugoso (sustancia de Nissl) y gran cantidad de aparatos de Golgi y otros
elementos.
d) El punto anterior explica el gran crecimiento que experimentan las macroneuronas durante su
diferenciación. El crecimiento se acompaña, en general, de un primer modelado del soma. Ambos
fenómenos, crecimiento y modelado, se deben, por un lado, a la gran cantidad de organoides, y sus
productos, que se acumulan en el pericarion antes de ser direccionados a las fibras nerviosas y, por
otro, al inicio de la emisión de la primera generación de prolongaciones.
e) Durante de desarrollo de la primera generación de dendritas y del axón, estas prolongaciones,

en general, tienen dimensiones y posiciones tan típicas que confieren al soma características
morfológicas que contribuyen a designarlas con nombres particulares (fusiformes, bipolares,
monopolares, multipolares, piramidales, mitrales, etc.). El tamaño y la forma de los distintos tipos
de neuronas exhiben una gran variedad que, naturalmente, depende de sus distintas funciones y
modos de integrase en redes locales o de proyección.
f) Otra característica principal de la diferenciación es el ensamblado de sistemas de transporte

intracitoplasmáticos que facilitan el rápido traslado de elementos del soma a las prolongaciones y
viceversa. Estos sistemas de transporte dependen de la organización de: los microtúbulos, los
filamentos intermedios y distintos tipos de miosina y otras moléculas motor. Los sistemas
moleculares de transporte de sustancias y elementos formes (organoides) exhiben una gran
especialización. Algunos de ellos sirven al efecto del transporte anterógrado (centrífugo) y otros
retrógrados (centrípetos). Algunos sirven al efecto de direccionar elementos a las dendritas o a los
axones, etc. Por otro lado, exhiben diferentes velocidades (rápidos, lentos e intermedios). Es

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importante notar que, sin estos sistemas de transporte, las neuronas no podrían mantener las
funciones metabólicas vitales ni la estructura de sus prolongaciones.
g) Como parte de la diferenciación terminal de la neurona queda su integración funcional a un

circuito neural. Este fenómeno está caracterizado por cambios morfológicos y ultraestructurales
vinculados a la sinaptogénesis e importantes cambios en la expresión génica vinculados, a su vez,
a la elección de un sistema de neurotransmisión en particular y eventualmente la síntesis y
secreción de sustancias neuromoduladoras. Entre los fenómenos de integración funcional se
incluyen también la expresión de todos los componentes moleculares involucrados en la
elaboración de medios de comunicación con las células gliales. Recuérdese que las neuronas
desarrollan sus funciones en forma interdependiente con las células gliales.
h) Otros cambios morfológicos específicos de tipo neuronal. Aparte de los hechos genéricos que
hemos citado, muchas neuronas poseen características específicas que las distinguen y que por lo
común también permiten designarlas con nombres típicos. Las macroneuronas en general poseen
forma bastante definida o constante. Debido a ello son fácilmente identificables por su forma,
tamaño, posición, conexiones, etc. y poseen nombres propios. Las microneuronas son más difíciles
de identificar con la precisión con que lo son las macroneuronas debido a su número, polimorfismo
y plasticidad. Sin embargo, aun así, es razonable suponer que cada una de ellas corresponde a un
tipo neuronal definido (SC La definición de neurona y de tipo neuronal).
Lecturas adicionales
Cameron R, Rakic P. (1991). Glial cell lineage in the cerebral cortex: a review and synthesis. Glia
4:124-7.
Purves D, Augustine GJ, Fitzpatrick D, et al. (editors). (2001). The Initial Differentiation of
Neurons and Glia. In: Neuroscience 2nd edition. Sunderland (MA): Sinauer Associates.
Politis PK1, Thomaidou D, Matsas R. (2008). Coordination of cell cycle exit and differentiation of
neuronal progenitors. Cell Cycle 7(6):691-7.
The Initial Differentiation of Neurons and Glia:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK11144/
SC 9.11. Bases celulares y moleculares de la neuritogénesis. El comportamiento del cono de crecimiento axonal. V. Sánchez
Durante el desarrollo del sistema nervioso, cada neurona extiende su axón para encontrar su
célula blanco en medio de un entorno complejo y cambiante. En la punta de cada axón se encuentra
el cono de crecimiento que, con un comportamiento dinámico y la capacidad de responder a
múltiples fuentes de información espacial, permite que el axón encuentre su objetivo con un gran
nivel de precisión. El crecimiento del cono axonal sólo es posible si existen moléculas de
señalización posicional y moléculas de adhesión celular (CAM) que lo relacionen tanto con células
vecinas como con la matriz extracelular circundante.
La estructura del cono de crecimiento es fundamental para su función. El frente de avance se

compone de estructuras dinámicas denominadas filopodias que exploran el camino por adelante;

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entre los filopodios se encuentran láminas de membrana denominadas lamelipodios. Teniendo en
cuenta la distribución de los distintos componentes del citoesqueleto, dentro del cono de
crecimiento se pueden ubicar tres dominios. el dominio periférico (P) contiene haces de filamentos
de F-actina que conforman los filopodios, así como también una malla o red de F-actina que da
estructura a los lamelipodios. Además, presenta un grupo de microtúbulos (MT) 'pioneros' muy
dinámicos que exploran esta región, generalmente avanzando sobre los paquetes de F-actina. El
dominio central (C) encierra un paquete estable de MT que entran en el cono de crecimiento desde
el eje del axón. Además presenta numerosas organelas, vesículas y haces de actina centrales. Por
último, la zona de transición (T) se ubica en la interfaz entre los dominios P y C, posee estructuras
contráctiles de actina-miosina que forman una estructura semicircunferencial. La dinámica entre
todos estos componentes determina la forma del cono de crecimiento y su motilidad durante el
viaje hacia su célula blanco cumpliendo un papel fundamental en la elongación y la dirección que
toma éste. Durante su crecimiento, el cono axonal progresa a través de un ciclo de avance
constituido por 3 etapas: protrusión, expansión y consolidación. A fin de que el cono de
crecimiento pueda navegar censando puntos de referencia espaciales, los componentes del
citoesqueleto que impulsan el movimiento hacia adelante deben tener la capacidad para
distribuirse espacialmente en forma asimétrica para lograr una dirección precisa.
Durante el desplazamiento celular, en los filamentos de actina y los microtúbulos ocurre un

fenómeno denominado “treadmilling”. Este fenómeno se produce cuando un extremo de un
filamento crece en longitud, mientras que el otro se encoge dando como resultado el "movimiento"
aparente de dicho filamento a lo largo del filopodio. Esto se debe a la eliminación constante de
subunidades de la proteína en cuestión (actina o tubulina) de un extremo, mientras que subunidades
de la misma proteína se añaden constantemente en el otro extremo.
En el caso del cono de crecimiento este “movimiento” se produce por la polimerización de actina
en el frente de avance, el desensamblado de subunidades de actina en la zona T del cono y el
reciclaje de estas subunidades a nivel del nuevo frente de avance. Si el flujo retrógrado y las
fuerzas de polimerización están en equilibrio, no se produce protrusión del cono pero cuando algún
filopodio encuentra un sustrato adhesivo, los receptores del cono de crecimiento se unen al sustrato
y se acoplan a F-actina a través de proteínas de anclaje. Este acoplamiento de F-actina en el frente
de avance con respecto al sustrato atenúa de flujo retrógrado de F-actina. Además de la
polimerización de F-actina se produce un avance de la membrana hacia adelante. Esto da como
resultado el crecimiento del cono. Los MT periféricos del dominio P exploran entre los haces F-
actina de los filopodios y podrían estar actuando como sensores y andamios para el posterior
reclutamiento de MT adicionales a la región. Los microtúbulos, por su parte, proporcionan apoyo
estructural y actúan como sustratos para el transporte axonal rápido de organelas. Algunos estudios
farmacológicos han revelado que el avance axonal depende de la dinámica polimerización-
despolimerización en los extremos de los microtúbulos y la regulación, por lo menos en parte, de la
actividad de proteínas asociadas a los microtúbulos (MAP). Las MAP parecen estar distribuidas
diferencialmente en los diversos compartimentos neuronales. MAP2 se ubica preferentemente en
dendritas, mientras que Tau es más abundante en los axones.
Varios experimentos in vivo como in vitro indican que, cuando los conos de crecimiento responden
a señales extracelulares de quimiotaxis, se produce un reordenamientos rápido de actina y MT. Los

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MT se reorientan y se extienden hacia la región T del cono axonal, mientras aumenta la malla de F-
actina en esa zona.
Se han propuesto diferentes modelos para explicar cómo ocurre la elongación de los MT durante el
crecimiento axonal, y, en todos los casos, el desarrollo de tensión en la red de F-actina como
resultado de su interacción adhesiva con el sustrato subyacente parece ser un elemento esencial.
Los receptores membrana y moléculas de adhesión presentes en el cono de crecimiento, al unirse a
moléculas de la matriz extracelular como: fibronectina, vitronectina y laminina entre otras,
establecen complejos macromoleculares funcionales que estimulan la polimerización de actina, la
estabilización de las mallas de F-actina formadas y la inhibición de su flujo retrógrado.
Las moléculas de adhesión, además de vincular mecánicamente la célula con la matriz extracelular,
pueden ser consideradas verdaderos receptores capaces de activar cascadas de señalización
intracelular que involucran la fosforilación de quinasas y la actividad de GTPasas.
Entre las moléculas de adhesión, el sistema mejor caracterizado lo constituye la familia de las
integrinas que participan en el acoplamiento entre el espacio extracelular y el citoesqueleto. Otra
familia de receptores de adhesión es el de las cadherinas y está relacionada con el F- actina a través
de las cateninas.
Durante la generación de neuritas, las neuronas deben ampliar su superficie rápidamente para
posibilitar el crecimiento axonal. Esto requiere el reclutamiento de membrana recién sintetizada a
la superficie celular. Cierta evidencia experimental indica que la incorporación de membrana se
lleva a cabo por la fusión de vesículas diferentes de las vesículas sinápticas denominadas
“vesículas precursoras de membrana” siguiendo la vía secretora constitutiva. La incorporación de
nueva membrana en el axón en crecimiento se lleva a cabo a través de un mecanismo de fusión
similar al empleado para la fusión de vesículas sinápticas.
Se han sugerido varios modelos para explicar el agregado de membrana a los axones durante su
elongación. Uno de ellos (el de mayor aceptación) sugiere que el lugar de incorporación de
membrana se lleva a cabo preferencialmente a nivel del cono de crecimiento. Otro modelo propone
que la incorporación de nueva membrana ocurre en la región del axón más cercano al cuerpo
celular y, por último, también se plantea la posibilidad de que la membrana se intercala a lo largo
del axón en crecimiento. En cualquiera de los casos propuestos, el agregado de memebrana a la
membrana plasmática se produce con la participación de las vesículas precursoras de membrana
plasmática que, antes de su fusión a la superficie, viajan a lo largo de los MT.
Dentro del cono de crecimiento axonal también se produce el reciclado de membrana en forma
asimétrica y focal facilitando de este modo la remodelación del cono en función de su entorno
como respuesta a factores quimioatrayentes o repelentes. Estos procesos requieren una rápida y
muy dinámica remodelación de la membrana del terminal con un gran gasto energético que
involucra la activación de GTPasas de la familia Rho. Por otra parte, los factores inhibidores de
crecimiento pueden estimular una recuperación mayor de la membrana e inducir el colapso del
cono de crecimiento.

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Si bien se ha avanzado mucho en comprender los eventos que se llevan a cabo dentro del cono de
crecimiento durante la extensión de axones, los procesos que median la remodelación del
citoesqueleto y la incorporación de membrana local siguen estando parcialmente definidos.
Bibliografía
Pfenninger KH. (2009). Plasma membrane expansion: a neuron's Herculean task. Nat Rev Neurosci
10(4):251-61.
Vitriol EA, Zheng JQ. (2012). Growth cone travel in space and time: the cellular ensemble of
cytoskeleton, adhesion, and membrane. Neuron 73(6):1068-81.
Dent EW, Gupton SL, Gertler FB. (2011). The growth cone cytoskeleton in axon outgrowth and
guidance. Cold Spring Harb Perspect Biol 3(3). pii: a001800.
SC 10.1. La influencia de la asimetría sobre la organización espacial de los CCD: el eje superficie-profundidad de la vesícula lental. V. Flores, M.
Rapacioli
SC 10.2. El campo lental del extremo cefálico del embrión. Interacciones celulares y vías de señalización involucradas en su constitución y
evolución. V. Flores
SC 10.3. El papel del mesénquima cefálico periocular como integrador de la morfogénesis y la histogénesis ocular. V. Flores
SC 10.4. El campo ocular del extremo cefálico de la placa neural. V. Flores
SC 10.5. El papel morfogenético del contacto placoda lental-vesícula óptica. V. Flores
SC 10.6. La elaboración de mapas de proyección receptor periférico-centro: el mapa retino-geniculado. V. Flores
SC 10.7. Principios de histogénesis corneal y translucidez de la córnea. V. Flores
SC 10.1. La influencia de la asimetría sobre la organización espacial de los CCD: el eje superficie-profundidad de la vesícula lental. V.
Flores, M. Rapacioli
El desarrollo de la vesícula lental ofrece un ejemplo acerca de cómo las características

fisicoquímicas del ambiente de las células en desarrollo influyen sobre sus CCD. Las células de la
vesícula lental exhiben desde temprano una diferencia en sus CCD según ocupen la porción
superficial o profunda de ella. Las del hemisferio superficial se mantienen durante mucho tiempo
con capacidad proliferativa y sin capacidad de diferenciarse, en tanto que las células del hemisferio
profundo cesan rápidamente la proliferación y se diferencian en fibras del cristalino. En otros
términos, la lente exhibe un gradiente de desarrollo tal que se encuentra más avanzado en el polo
profundo. Dicho cambio de comportamiento se produce en la zona del ecuador entre ambos
casquetes (superficial y profundo). Como las células de la superficie anterior proliferan, se van
desplazando hacia el ecuador, las que llegan al ecuador cambian bruscamente de comportamiento:
dejan de comportarse como pertenecientes a la población superficial y adquieren la conducta típica
de las de la región profunda.

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Es como si la superficie anterior sólo proveyera las células que se diferencian sólo en la región
profunda. Las células que llegan al polo profundo se diferencian, el citoesqueleto va adquiriendo
una estructura cristalina integrada por un conjunto típico de proteínas específicas de la lente
(cristalinas), pierde vitalidad el núcleo y los organotes se disgregan y se transforman en estructuras
con propiedades de fibras ópticas. En sentido estricto, las fibras del cristalino no son células sino el
resto que queda de las células una vez que mueren.
El epitelio anterior de la vesícula lental sigue proliferando y produciendo nuevas células por mucho
más tiempo. Como resultado de la intercalación de las nuevas células, el epitelio anterior se
expande y las células más viejas van corriéndose hacia el borde o ecuador del cristalino. Una vez
allí inician la diferenciación. Así, a lo largo del desarrollo se van agregando nuevas cohortes de
células a lo largo de toda la banda ecuatorial como nuevas capas concéntricas de nuevas fibras
ópticas. ¿Están determinadas a comportarse diferentemente las células lentales de las regiones
superficial y profunda? Algunas experiencias de rotación de la lente durante el desarrollo indican
que no.
La microcirugía permite extraer la lente y reubicarla en una posición diferente. Si durante el

desarrollo se extrae la lente, que ya ha iniciado su desarrollo, y exhibe claras diferencias entre
células superficiales (no diferenciadas y proliferantes) y fibras profundas (ya diferenciadas) y se la
rota 180º de modo que el hemisferio profundo pase a ser superficial y viceversa, ocurre el siguiente
fenómeno: a) las células que se encontraban en la cara superficial pasan a estar ubicadas en el
interior de la copa óptica; allí cesan su proliferación y rápidamente se diferencian; b) las células
que se encontraban en el hemisferio profundo y que ya se habían convertido en fibras del cristalino
(elementos inertes sin vitalidad) quedan como están, pero ahora en la superficie anterior; c) un
fenómeno significativo ocurre en la población de células que ocupan el ecuador de la lente en
desarrollo.
Las células de la banda del ecuador siguen en el ecuador pero con una polaridad espacial superficie
profundidad invertida. Las células que estaban pasando de la cara anterior a la posterior estaban
cesando su proliferación e iniciando la diferenciación. Al producirse la inversión del eje
superficie profundidad de la lente, las células que estaban de la región superficial del ecuador, que
aún proliferaban, pasan a iniciar la diferenciación, y las células que estaban en la región profunda
del borde, que estaban iniciando la diferenciación, reasumen la proliferación. Así se genera una
nueva población de células lentales en desarrollo con una polaridad invertida con respecto a las que
habían iniciado el desarrollo de la lente. Las nuevas células profundas inician la formación de un
nuevo núcleo de fibras primarias a las cuales se agregan luego nuevas fibras secundarias. Las
nuevas células superficiales regeneran un nuevo epitelio anterior que se extiende sobre la superficie
de la exporción profunda ya diferenciada. Estas dos nuevas poblaciones celulares continúan el
desarrollo de una lente que se construye sobre la que se había formado inicialmente y que consiste
en una lente mixta con un doble carácter, ya que las fibras ópticas formadas antes de la inversión
tienen una orientación espacial y las que se formaron luego de la inversión tienen la orientación
opuesta.
Este resultado experimental ilustra con claridad la importancia de la organización espacial de los

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CCD y la dependencia de dicha organización respecto de las vías de señalización espacialmente
estructuradas que “imprimen” una asimetría en el entorno de las células en desarrollo (Fig. SC 10-1-1).
Fig. SC 10-1-1. Representación esquemática de la experiencia de

rotación de la lente. A. Estado inicial: lente en su posición
normal. B. Estado inmediato posterior a la cirugía: lente rotada
180º. C. Seis días después de la cirugía: las células que
inicialmente formaban el epitelio anterior (proliferativo) se
diferencian en “nuevas células profundas” e inician la formación
de un “nuevo” núcleo de fibras primarias y las “nuevas células
superficiales del ecuador” reasumen la proliferación y regeneran
un nuevo epitelio anterior. D. Diez días después de la cirugía.
Bibliografía
Coulombre AJ, Coulombre JL. (1963). Lens development: fiber elongation and lens orientation.
Science 142: 1489-90.
Lovicu FJ, McAvoy JW, de Iongh RU. (2011). Understanding the role of growth factors in
embryonic development: insights from the lens. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci
366(1568):1204-18.
Wang Q, McAvoy JW, Lovicu FJ. (2010). Growth factor signaling in vitreous humor-induced lens
fiber differentiation. Invest Ophthalmol Vis Sci 51(7):3599-3610.
SC 10.2. El campo lental del extremo cefálico del embrión. Interacciones celulares y vías de señalización involucradas en su constitución y
evolución. V. Flores
El ectodermo epidérmico de las regiones laterales del prosencéfalo, la zona que cubre las vesículas
ópticas adquiere, desde muy temprano, potencia para formar la lente. Dicha región ectodérmica
integra la zona denominada línea de Wolff que origina placodas ectodérmicas. Las placodas
ectodérmicas generan células que luego se diferencian en a) neuroepitelios receptores periféricos
(olfatorio, auditivo, del equilibrio, etc.), b) células que se invaginan e incorporan a ganglios
sensoriales craneales (placodas óticas, placodas epibranquiales) y, además, generan células que c)
contribuyen a amplificar las poblaciones mesenquimáticas cefálica y branquial.

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El área de ectodermo que durante el período somítico forma la línea de Wolff deriva de la zona
ectodérmica, ya definida durante la gastrulación, denominada área preplacodal. Esta área, en
estados más tempranos, ocupa la región del ectodermo epidérmico que bordea, a modo de
herradura, el extremo cefálico de la placa neural (SC 11.4. Modelo de inducción de la región preplacodal).
La zona llamada línea de Wolff está integrada por el ectodermo epidérmico y una delgada capa de
mesénquima subyacente con la que interactúa. Este mesénquima está formado mayoritariamente
por células provenientes de la cresta neural preótica o craneal. En la región encefálica, las células
de la cresta neural se segregan del compartimento epitelial incluso antes de que se cierre el tubo
neural. Parte de estas células se distribuyen en superficie por debajo del ectodermo y junto con él
forman parte de la línea de Wolff.
Algunos experimentos clásicos muestran que, cuando dicha región ectodérmica es trasplantada
muy tempranamente (antes de la interacción con su correspondiente mesénquima), no se
transforma en placodas sino simplemente en epidermis de la región a la que fueron trasplantadas.
Por el contrario, cuando se explantan o trasplantan, en estados más avanzados, porciones definidas
de la línea de Wolff, estos tejidos originan las placodas que hubieran formado en sus lugares de
origen.
Este segundo resultado implica que se hallaban determinadas antes del trasplante. Se sabe que para
que la determinación ocurra el ectodermo del área preplacodal debe recibir previamente diferentes
tipos de estímulos de tejidos mesodérmicos y ectodérmicos adyacentes. Entre estas señales existen
algunas positivas (+) que son determinantes y existen algunas que son inhibitorias o negativas (-).
Las primeras posibilitan que las células expresen la combinatoria de factores de transcripción
correspondiente al área placodal. Las segundas sirven para localizar la acción de modo que el área
no se extienda más de lo normal.
En el caso concreto de la placoda lental, se considera que uno de los factores transcripción
incluidos en la combinatoria de factores que participa en su determinación es el factor Pax6. Casi
simultáneamente, las células de la región ocular de la placa neural, región precursora de la
vesícula óptica, expresan Pax6. No se sabe si la expresión de este factor indica determinación en
sentido lental o adquisición de competencia para responder a la acción determinante del
mesénquima cefálico.
De todos modos, se sabe que si el ectodermo de dicha región es trasplantado a la región de la

placoda auditiva, el ectodermo se diferencia en placoda (aun sin interacción con la vesícula óptica)
reteniendo su carácter lental. Este hecho muestra que la región ya está determinada antes de su
interacción con la vesícula óptica. Estos experimentos también indican que la población celular
determinante que restringe la potencia del ectodermo epidérmico y lo determina en sentido lental
es el mesénquima cefálico regional. También existen experimentos que indican que la región posee
propiedades de campo, vale decir, antes de la constitución de la placoda lental ya está determinada
pero con propiedades regulativas.
Acciones permisivas y diferenciación de la placoda lental. Una vez determinada la evolución en

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sentido lental, la etapa siguiente es la diferenciación en placoda lental. A este fenómeno le siguen
la invaginación de la placoda, la formación de la vesícula lental y la diferenciación de ésta en lente.
En este proceso participa, al parecer permisivamente, el neuroepitelio de la vesícula óptica. El
carácter permisivo de tal acción es supuesto a partir del hecho que: a) no asigna carácter lental pues
ya lo posee desde antes y b) en condiciones experimentales, el efecto del neuroepitelio de la
vesícula óptica puede ser reemplazado exitosamente por señales generadas por una diversidad de
otros tejidos. Se considera que durante la diferenciación las células del campo lental reciben
señales de la vesícula óptica ya que ésta secreta varias proteínas señal (p. ej., proteína señal
Bmp4) que estimulan la expresión de nuevos factores de transcripción como Sox2, Pax, la
proteína factor de transcripción KLF6 (Krüppel-like factor-6) y otros.
La formación de la fosa y la vesícula lental. Los procesos que conducen a la formación de la fosa
y vesícula lental, si bien pueden producirse en otros lugares en los que la placoda es trasplantada,
no se cumplen de la misma forma. Ello se debe a que la precisión de dichos procesos
morfogenéticos está regulada por medio de interacciones de adhesión, fuerzas interfaciales de
intensidad regulada que sólo se logran a través de interacciones con la vesícula óptica y el
ectodermo regional (SC 10.5. El papel morfogenético del contacto placoda lental-vesícula óptica).
Bibliografía
Bhattacharyya S, Bronner-Fraser M. (2004). Hierarchy of regulatory events in sensory placode
development. Curr Opin Genet Dev 14 (5): 520-6.
Jacobson AG. (1966). Inductive processes in embryonic development. Science 152(3718):25-34.
McKeehan MS. (1951). Cytological aspects of embryonic lens induction in the chick. J. Exp. Zool
117: 31-64.
Ogino H, Yasuda K. (2000). Sequential activation of transcription factors in lens induction. Dev
Growth Differ 42(5):437-48.
SC 10.3. El papel del mesénquima cefálico periocular como integrador de la morfogénesis y la histogénesis ocular. V. Flores
El mesénquima cefálico es una adquisición evolutiva relativamente reciente. Se ha desarrollado a

lo largo del proceso de cefalización que ocurrió desde la aparición de los cefalocordados en
adelante. Cumple un papel primordial en la morfogénesis y la histogénesis del aparato de la
contención neurosensorial y la de los propios órganos de los sentidos.
En el caso del desarrollo del ojo, que posee varias cubiertas conectivas con importantes diferencias
interespecíficas, el mesénquima cefálico ha sufrido varias adaptaciones vinculadas a los cambios
evolutivos del sistema visual. Varias son las instancias en las que células del mesénquima cefálico
desempeñan papeles importantes durante el desarrollo del sistema visual.
a) El efecto más temprano conocido es la escisión del campo ocular (retiniano) del extremo
cefálico (prosencefálico) de la placa neural en dos porciones, derecha e izquierda, con capacidad
para formar un par de ojos con simetría bilateral. Tempranamente, dicha región tiene capacidad de
campo y forma un único ojo medial. Ulteriormente es escindido en dos mitades simétricas y
bilaterales. Esta función al parecer es cumplida por células del mesodermo axil precordal (proceso

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cefálico o notocorda anterior) que, a través de la señalización celular vía Shh, que es un importante
morfógeno de la región ventral del tubo neural, tienen un efecto en la generación de la línea media
y la formación de estructuras especulares o bilaterales respecto de ella. Las alteraciones en este
proceso de señalización conducen a malformaciones en las que no es posible distinguir una línea
media como la ciclopía aislada o asociada a otras malformaciones más graves como la
holoprosencefalia. Por otro lado, se ha postulado que este mesénquima también contribuye con
células musculares a la musculatura extrínseca del ojo.
b) El siguiente efecto es su participación, como generador de señales determinantes y localizadoras

del área preplacodal y luego, durante la formación de la línea de Wolff, como generadora de
señales determinantes y localizadoras del campo lental en el ectodermo del área preplacodal (SC
10.2. El campo lental del extremo cefálico del embrión. Interacciones celulares y vías de señalización involucradas en su constitución y evolución).
Este efecto, denominado “localizador” de la capacidad formadora de lente y diferenciación de la
placoda lental es muy importante ya que, inicialmente, el campo lental es bastante más extenso que
la placoda y se extiende a zonas aledañas en las que coexisten células que luego forman parte de
otras placodas. Esta delimitación más precisa de regiones se ha denominado también como
“refinamiento” en la distribución de potencias de desarrollo.
c) Luego de dicho efecto, el mesénquima cefálico desaparece casi por completo de la región
interpuesta entre la placoda lental y la vesícula óptica. De esta forma ambas estructuras epiteliales,
ya determinadas, interactúan directamente e inician una serie de interacciones que poseen tanto
efecto morfogenético como histogenético (SC 10.5. El papel morfogenético del contacto placoda lental-vesícula óptica).
d) El contacto entre los epitelios de la placoda lental y de la vesícula óptica produce efectos de
desarrollo sobre ambos. Por un lado, la vesícula óptica actúa como población celular permisiva
sobre el campo lental y estimula su diferenciación en placoda lental. Por otro lado, señales de la
placoda operan en forma determinante y/o permisiva sobre el neuroepitelio de la vesícula óptica y
hacen que se diferencie en sentido de retina neural. Esta acción de la placoda se pone de manifiesto
cuando se impide el contacto de la vesícula óptica con el campo lental; en ese caso la región
superficial de la vesícula óptica no se diferencia en retina neural sino que adquiere las
características del epitelio pigmentario de la retina.
e) El hecho señalado indica que el mesénquima cefálico periocular tiene la capacidad de

redireccionar la evolución del neuroepitelio de la vesícula óptica en sentido de epitelio
pigmentario. Esta acción se pone de manifiesto en experimentos en los que se elimina la placoda
lental y toda la vesícula es rodeada por el mesénquima cefálico periocular. En esta situación, la
vesícula óptica no se invagina y todo el epitelio de la vesícula se diferencia en una capa de epitelio
pigmentario. Vale decir, no se forma retina neural. Este efecto se deduce también observando el
desarrollo normal; normalmente la región de vesícula óptica que entra en contacto con la placoda
lental se diferencia en retina neural, mientras que la que queda rodeada por mesénquima periocular
se diferencia en epitelio pigmentario de la retina. Estas acciones diferentes de la placoda y el
mesénquima periocular tienen efecto morfogenético e histogenético ya que garantizan que en la
hoja interna de la copa óptica (que recibió la acción de la placoda) se forme la retina y que la hoja
externa (que recibe la acción del mesénquima) rodee externamente a la retina neural.

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f) El mesénquima periocular desempeña también un papel central en el desarrollo de la retinotopía;
vale decir, en la instalación de las polaridades (dorsoventral y nasotemporal) que definen el
patterning de las células ganglionares de la retina necesario para la elaboración de los mapas de
proyección retinogeniculada derecha e izquierda. La función visual requiere que las conexiones
retinogeniculadas se realicen entre neuronas que ocupan puntos correspondientes de la retina y del
núcleo geniculado lateral. Esto es posible debido a que en ambos órganos se instalan polaridades
espaciales que asignan propiedades específicas de lugar o posición a las neuronas que ocupan
diferentes posiciones a lo largo de dos ejes espaciales. Estos ejes son instalados en la población de
células ganglionares de la retina por medio de sistemas de señalización celular espacialmente
organizados o gradientes generados por el mesénquima periocular.
g) El mesénquima cefálico-periocular participa también en el patterning de la lente controlando la

ejecución diferencial, en función del espacio, de las actividades de proliferación y diferenciación
celular (SC 10.1. La influencia de la asimetría sobre la organización espacial de los CCD: el eje superficie-profundidad de la vesícula lental).
h) Finalmente, desde el punto de vista estructural, el mesénquima cefálico periocular participa en

el desarrollo del ojo con una versatilidad llamativa. Analizado a lo largo del eje radial del ojo,
genera una variedad de tejidos conectivos estructuralmente diferentes y con distintas funciones;
considérense las diferentes cubiertas oculares y el humor vítreo. Por otro lado, cada una de estas
cubiertas posee diferencias estructurales y funcionales típicas en diferentes regiones a lo largo de la
circunferencia que va desde el centro de la córnea al nervio óptico. También participa en la
generación de estructuras específicas del ojo como la zónula de Zinn, cápsulas de la lente y del
humor vítreo, entre otras.
Bibliografía
Heavner W, Pevny L. (2012). Eye development and retinogenesis. Cold Spring Harb Perspect Biol
4(12). pii: a008391.
Tripathi BJ, Tripathi RC, Livingston AM, Borisuth NS. (1991). The role of growth factors in the
embryogenesis and differentiation of the eye. Am J Anat 192(4):442-71.
Vladimir Flores. (1988). Actualizaciones en biología del desarrollo. Buenos Aires: Libreros López
Editores.
SC 10.4. El campo ocular del extremo cefálico de la placa neural. V. Flores
Algunos experimentos clásicos mostraron que el extremo cefálico de la placa neural posee potencia
para generar retina neural y que, además, posee propiedades de campo.
Cuando el extremo cefálico (prosencefálico) de la placa neural, de las etapas de fines de la

gastrulación, es disecado y llevado a un medio de cultivo rodeado de mesénquima (explanto), se
diferencia en una estructura vesicular epitelial similar a la vesícula óptica. El explanto así
cultivado, pese a que a) está formado por las dos mitades, derecha e izquierda, del extremo de la
placa neural, y que b) durante el desarrollo embrionario normalmente origina dos vesículas ópticas
que luego generan dos retinas con simetría bilateral, en las condiciones de cultivo señaladas solo
origina una vesícula óptica.

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Cuando en el explanto arriba señalado (extremo anterior de la placa neural) antes del cultivo es
dividido en sus dos mitades, derecha e izquierda, cada mitad exhibe capacidad para originar una
vesícula óptica.
Estos experimentos muestran, tempranamente, durante la gastrulación, que el extremo anterior de

la placa neural se comporta como un campo morfogenético. Por dicho motivo, el extremo anterior
de la placa neural fue denominado clásicamente, por algunos investigadores, como territorio
presuntivo ocular de la placa neural y, por otros, como campo ocular (Fig. SC 10-4-1 A).
Cuando los experimentos arriba descritos se repiten en función del tiempo, se constata que la
propiedad de campo se mantiene durante un cierto período y luego desaparece. Sobre la base de
otros resultados experimentales de cultivos de explantos, combinados con análisis de biología
celular y molecular, se ha postulado que la escisión del campo ocular en dos campos, uno derecho
y uno izquierdo, depende de una acción ejercida por el mesodermo axil precordal que normalmente
subyace en dicha región de la placa neural. Por un lado, las alteraciones espontáneas en la
formación de dicho mesodermo se asocian estadísticamente a fallas en la escisión del campo ocular
y, por otro, cuando se interfiere experimentalmente la migración del mesénquima precordal se
mantiene por más tiempo la propiedad de campo.
Las observaciones mencionadas permitieron proponer que la ciclopía (presencia de un único ojo de
ubicación medial) podría ser el resultado de una falla en el proceso por medio cual el campo ocular
se escinde en dos. En tales circunstancias se formaría una sola vesícula óptica y, en consecuencia
una sola copa óptica y, en rededor de la misma, el mesénquima cefálico se organizaría formando
las cubiertas de un único ojo medial.
Varias observaciones recientes, con nueva tecnología, llegan a conclusiones similares. Confirman
la existencia de una región del extremo cefálico de la placa neural precursora de las células que
integrarán las vesículas ópticas. Esta región puede ser identificada por la expresión local selectiva
de las proteínas factores de transcripción Pax2 y Pax6. Poco tiempo luego de la expresión de
estos factores, las células de la placa precordal, que se continúa caudalmente con el mesénquima
precorda,l inician la síntesis de la proteína señal Shh. Al parecer, la activación de la vía de
señalización de la señal Shh en las células de la región medial del campo ocular, de un modo no
conocido, inhibe el desarrollo en sentido ocular y escinde el territorio o campo ocular inicial en dos
regiones laterales con potencia para formar retina (Fig. SC 10-4-1 B).
Una vez activada la señalización vía Shh en la línea media, desaparece en dicha región la expresión
de los factores de transcripción Pax2 y Pax6, en tanto que en las regiones derecha e izquierda
continúa su expresión. El factor de transcripción Pax2 se expresa selectivamente en la región
ocupada por células que quedarán confinadas al pedículo óptico, y el factor Pax6 se expresa en
células que integrarán la copa óptica. Éstas últimas son las que, dependiendo de interacciones
celulares ulteriores, con el mesénquima cefálico regional o con la placoda lental, originarán
diferentes tipos celulares de la retina (SC10.3. El papel del mesénquima cefálico-periocular como integrador de la morfogénesis y
la histogénesis ocular).

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Fig. SC 10-4-1. Representación esquemática de la ubicación del
campo ocular. Vista dorsal. A. Mediados de 3ª SD. B. Fines de 3ª
SD.
Bibliografía
Hirsch N, Harris WA. (1997). Xenopus Pax-6 and retinal development. J Neurobiol 32(1):45-61.
Belecky-Adams T, Tomarev S, Li HS, Ploder L, McInnes RR, Sundin O, Adler R. (1997). Pax-6,
Prox 1, and Chx10 homeobox gene expression correlates with phenotypic fate of retinal precursor
cells. Invest Ophthalmol. Vis Sci 38(7):1293-303.
SC 10.5. El papel morfogenético del contacto placoda lental-vesícula óptica. V. Flores
Las interacciones placoda lental-vesícula óptica no poseen solo papeles permisivos o determinantes
referidos al destino futuro de las células que los componen. Las propiedades adhesivas y las
intensidades de las fuerzas interfaciales entre los epitelios interactuantes también poseen un papel
morfogenético. Tal papel resulta del hecho de que las fuerzas desarrolladas a) modelan temprana y
transitoriamente a las poblaciones interactuantes, b) los cambios de forma tempranos, al ser base
de procesos futuros, repercuten más adelante en la morfogénesis global y c) generan disposiciones
espaciales de los tejidos que posibilitan interacciones futuras con otras poblaciones celulares.
Entre las interacciones con papel morfogenético merecen comentarse las siguientes (varias otras
figuran en la literatura):

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a) La adhesión entre las superficies basales del ectodermo prelental y del epitelio neural de la
vesícula óptica no es solo resultado de la intensidad de la fuerza interfacial entre ambas. Este
proceso es facilitado por un desplazamiento de las células del mesénquima cefálico, fuera del área
de contacto epitelial, que favorece la adhesión. El desplazamiento del mesénquima fuera del área
de contacto y la consiguiente adhesión entre los dos epitelios permiten que las fuerzas
morfogenéticas necesarias para la invaginación, generadas en cualquiera de los dos epitelios, se
transmita también al otro. Se considera que este fenómeno explica cómo ambos epitelios se curvan,
simultáneamente, como láminas concéntricas con el mismo radio de curvatura.
b) Otro fenómeno involucrado en el control de la invaginación conjunta de ambos epitelios es la

tensión que ejerce el ectodermo perilental sobre los bordes de la placoda lental durante la
invaginación. Durante la invaginación aparece una tensión, en el plano del epitelio perilental, que
se revela por el hecho de que si, en el momento de la invaginación, se realiza una pequeña incisión
rectilínea de orientación tangencial al borde de la placoda, la línea de incisión se transforma
rápidamente en un ojal. Este hecho revela que los bordes de la incisura están sometidos a tensión
(Fig. SC 10-5-1).
La importancia morfogenética de la tensión ejercida sobre los bordes de la placoda se revela por el
hecho de que una incisión realizada en derrededor de la placoda ocasiona una invaginación
acelerada y excesiva. La vesícula lental, en lugar de quedar ubicada en posición normal, rodeada
por los bordes de la copa óptica, queda completamente incluida dentro de ella. Vale decir,
completamente rodeada por la hoja interna de la copa óptica, ocupando el lugar que correspondería
al humor vítreo. Así, la tensión y el tiempo durante el cual la placoda se mantiene unida al
ectodermo parece poseer un efecto sobre la intensidad del plegamiento de ambos epitelios.
Fig. SC 10-5-1. Representación esquemática de la experiencia de

sección del epitelio ectodérmico perilental. A-C. Invaginación
normal de la placoda lental. B’. Ilustra el estado inmediato
posterior a la cirugía. C’. Evolución luego de la cirugía. La
invaginación de la copa óptica es exagerada y encierra a la
vesícula lental.

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c) El contacto entre las superficies basales de ambos epitelios permite interacciones que generan
cambios en el patrón de proteínas que ambos epitelios expresan en sus superficies basales y que
secretan hacia el mesénquima y conforman sus respectivas membranas basales. La evidencia
experimental indica que la composición molecular de dichas membranas basales es importante en
cuanto a definir interacciones futuras con el mesénquima circundante: 1) en el caso de la hoja
interna de la copa óptica, con la cara profunda del cristalino y el mesénquima precursor del cuerpo
vítreo y 2) en el caso de la cara anterior del cristalino y la superficie basal del ectodermo (futura
córnea) con el mesénquima que forma los estromas de la córnea y del iris (véase siguiente punto).
d) Un fenómeno similar al descrito ocurre en la zona de contacto transitorio entre las superficies
basales del epitelio del borde de la fosa o la vesícula lental recién formada y el epitelio ectodérmico
superficial antes de que ambos se desprendan. En dicha interfaz, al principio, no se introduce el
mesénquima circundante. Durante dicho tiempo de interacción, los epitelios interactuantes generan
membranas basales que programan el reingreso de mesénquima en dicha zona. El reingreso del
mesénquima cefálico se produce en forma de dos capas deslaminadas: 1) una de las láminas migra
sobre la superficie anterior de la lente y forma la membrana iridopupilar; 2) la otra lámina migra
sobre la membrana basal del ectodermo superficial y formará el estroma de la córnea. Este
fenómeno modela también la cámara anterior del ojo que queda ubicada entre las dos láminas de
mesénquima mencionadas. Estos ejemplos ilustran cómo las interacciones mencionadas en c y d
programan futuras interacciones con otros tejidos y estructuraciones espaciales futuras de éstos (Fig.
SC 10-5-2).
Fig. SC 10-5-2. A. Esquema que ilustra las oleadas migratorias

de mesénquima cefálico que forman el estroma de la córnea y del
iris. La primera oleada formó el endotelio corneal. La segunda
oleada forma el estroma del iris y la tercera oleada forma el
estroma corneal. B. Fotografía de corte histológico del borde
superficial de la copa óptica, el limbo esclerocorneal y la
vesícula lental (Embrión humano; 8ª SD). Entre el endotelio
corneal y la membrana iridopupilar en formación se está
formando la cámara anterior. En el limbo esclerocorneal se
observa un plexo capilar que se comunica con ramas del plexo
vascular hialoideo. La hoja externa de la copa óptica es un

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epitelio pigmentado.
e) Se considera que la extensión del área de contacto entre la vesícula óptica y la placoda lental
posee papel morfogenético. Dado que se trata de poblaciones celulares que, desde el punto de vista
físico, se comportan como materiales maleables, la intensidad de la fuerza interfacial opera como
variable que regula el área de contacto entre ambas superficies. Por otro lado, se considera que la
presión hidrostática del líquido contenido en cavidades epiteliales también posee papel
morfogenético ya que genera una tensión tangencial sobre las células que puede modificar
significativamente sus comportamientos de desarrollo. En el caso de la vesícula óptica se considera
que la presión hidrostática posee una connotación adicional. El proceso morfogenético de adhesión
entre el ectodermo prelental y la vesícula óptica, y la extensión del área de contacto entre ambos,
depende, por un lado, de la intensidad de la fuerza de adhesión interfacial entre ambas y, por otro,
de la posibilidad de que cada uno de dichos epitelios se adapte a la forma del otro; cuanto mejor se
adapten uno al otro, mayor será la superficie de contacto entre ellas. Una vesícula óptica con
presión interna normal tiene un área de contacto diferente del de una vesícula “desinflada” que se
amolda mejor al epitelio. Este efecto se pone de manifiesto cuando se realiza un pequeño orificio
en la pared de la vesícula que permite la filtración del líquido interno. Esta situación conduce a
diversos tipos de malformaciones oculares. Se ha postulado que una presión intravesicular
relativamente baja permitiría una zona de contacto amplia y ello conduciría a vesículas lentales
grandes y hojas internas de la copa óptica también de mayor tamaño. Por el contrario, una presión
intraocular alta llevaría a situaciones inversas. En ambos casos, en los demás tejidos se producirían
modificaciones compensatorias en el crecimiento de los tejidos tendientes a lograr la armonía entre
todos los elementos que componen el ojo. La imposibilidad de lograr tal armonía llevaría a
diversas alteraciones que incluyen tamaño anormal de los ojos.
f) El hecho planteado en el punto precedente ha sido señalado también como una característica
peculiar del ojo en el sentido de que la influencia recíproca entre epitelio ectodérmico prelental y
epitelio de la vesícula óptica, además del carácter localizador (SC 10.2. El campo lental del extremo cefálico del
embrión. Interacciones celulares y vías de señalización involucradas en su constitución y evolución. Véase también el punto
precedente) posibilita una cierta armonía en las proporciones de los órganos derivados de ellos.
Este hecho se pone de manifiesto cuando, experimentalmente, se realizan disociaciones de los
epitelios prelental y vesículas ópticas de animales que tienen ojos grandes y pequeños y se los
reasocia en recombinaciones recíprocas. De dichas asociaciones surgen copas ópticas y lentes
armónicos que no poseen el tamaño de los ojos grandes ni pequeños de los animales de los que se
obtuvieron los elementos interactuantes sino tamaños intermedios.
Todos los hechos experimentales señalados ponen de manifiesto la enorme importancia y los
diversos efectos de desarrollo, que poseen las interacciones mediadas por contactos a veces muy
transitorios entre poblaciones celulares en desarrollo.
Bibliografía
Twitty VC, Schwind JL. (1931). The growth of eyes and limbs transplanted heteroplastically
between two species of Amblystoma. J Exp Zool 59: 61-82.
McKeehan MS. (1951). Cytological aspects of embryonic lens induction in the chick. J Exp Zool
117, 31-64.

Página 307 de 403
Spemann, H. (1962). Embryonic development and induction. New York: Hafner Pub. Co.
SC 10.6. La elaboración de mapas de proyección receptor periférico-centro: el mapa retino-geniculado. V. Flores
La visión es el sentido que con mayor precisión y rapidez permite analizar información espacial.
La visión integra información proveniente de todos los puntos del espacio que conforman el campo
visual. Para la conducta animal, es vital discriminar con precisión las posiciones relativas de los
puntos que emiten, o reflejan, luz. Ello permite percibir los objetos del mundo en sus posiciones
relativas reales.
La retina, y el resto de las estructuras oculares, poseen una organización que permite discriminar y
registrar con eficiencia los puntos del campo visual. La información visual “registrada” en la retina
en forma espacialmente discriminada es luego enviada al centro por medio del nervio óptico. De
nada serviría la discriminación espacial lograda en la retina si la ésta no se conservara a lo largo de
la vía visual hasta llegar a la corteza visual. La información visual captada por cada célula
fotorreceptora es transferida hasta las columnas corticales del área visual primaria de la corteza
occipital, a través de cadenas de neuronas conectadas por varias sinapsis.
La información visual es procesada, en parte, en la propia retina y, desde la neurona ganglionar de

la retina (NGR) es llevada al núcleo de relevo, el núcleo geniculado lateral (NGL), que luego la
transfiere al área 17 de la corteza occipital o área visual primaria o V1. Dado el carácter
polisináptico de la vía visual, existen estrategias de establecimiento y mantenimiento de contactos
sinápticos tendientes a lograr que la discriminación espacial lograda en la retina no se pierda en el
trayecto desde las células fotorreceptoras a las columnas corticales del área V1. Es decir, que la
información proveniente de distintos puntos del campo visual no se “mezcle” pues se perdería la
información referida a las posiciones relativas de dichos puntos en el campo visual.
A lo largo de la evolución se han seleccionado estrategias de desarrollo que tienden a lograr una
correspondencia topográfica entre “puntos” de los neuroepitelios receptores de los órganos de los
sentidos y “puntos” de las áreas centrales a las que dicha información es proyectada. Tales
correspondencias topográficas entre puntos de uno y otro se denominan mapas de proyección. En
el caso de la vía visual existe un mapa de proyección retino-geniculado y también un mapa de
proyección genículo-cortical (Recomendamos consultar en textos de Anatomía la
organización de la vía visual y, en textos de Histología y Fisiología, la organización de la
retina, del núcleo geniculado lateral y de la corteza visual).
La posibilidad de elaborar mapas de proyección entre neuroepitelios receptores periféricos y áreas

de proyección centrales depende de procesos que operan en diferentes niveles de regulación del
desarrollo de circuitos en el sistema nervioso central: a) la definición de categorías de neuronas que
relacionen un neuroepitelio receptor (p. ej., NGR) con un área central (interneurona del NGL), b)
la existencia de mecanismos de guía para el crecimiento axonal que conduzcan a los conos de
crecimiento de los axones desde la retina, a través de un trayecto sinuoso (nervios, quiasma y
cintillas ópticos), hasta el NGL, finalmente, c) la existencia de mecanismos que generen una
tendencia a que los axones provenientes de una zona particular de la retina establezcan contactos

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preferentemente con neuronas de una zona particular del NGL y que las posiciones relativas de las
NGR (que emiten los axones) se correspondan con las posiciones relativas de las neuronas del
NGL (que reciben los axones). El mismo problema se repite cuando se considera cómo las
neuronas del NGL establecen conexiones específicas con neuronas del área cortical.
a) La definición de categorías de neuronas
Varias son las propiedades que definen un tipo neuronal terminalmente diferenciado (SC La definición de
neurona y de tipo neuronal). Muchas de ellas se elaboran epigenéticamente por medio de interacciones entre
neuronas en desarrollo. Sin embargo las macroneuronas (como las NGR que son eferentes de la
retina al NGL, y también las neuronas eferentes del NGL a la corteza) nacen con un programa que
les permite desarrollar un conjunto básico de características específicas de tipo neuronal. Entre
estas características básicas se incluye la expresión de proteínas de membrana (receptores y/o
ligandos) que permiten a las neuronas en desarrollo realizar interacciones célula-sustrato (con
componentes de la matriz extracelular) e interacciones célula-célula con otras poblaciones celulares
que son potenciales blancos para inervar. Las dos propiedades mencionadas están incluidas en la
programación de CCD por medio de los cuales los axones en crecimiento recorren trayectos hasta
llegar a sus órganos blanco (SC 9.11. Bases celulares y moleculares de la neuritogénesis. El comportamiento del cono de crecimiento
axonal). Proteínas de este tipo les permiten también realizar las interacciones con células blanco
potenciales de modo tal que se elabora una primera organización espacial de contactos o “mapa
crudo” de proyección. Este mapa es pasible de ser modificado luego epigenéticamente de un modo
dependiente de la actividad (Véase SC. La fase de neuritogénesis II. La actividad exploratoria del cono de crecimiento. Exploración y
seguimiento. Quimioatracción y quimiorrepulsión. Zonas de inclusión y de exclusión de conos de crecimiento).
b) El crecimiento axónico dirigido desde la retina al NGL
El crecimiento de los axones de las NGR es dirigido por medio de interacciones con proteínas de la
matriz celular o de la superficie celular de células que encuentran en su camino o también por
medio de interacciones laterales con otros axones en crecimiento. Esto es así ya sea cuando crecen
en el plano tangencial de la retina o a lo largo de la capa marginal del neuroepitelio (futura capa
fibrosa interna), como también cuando ingresan al nervio óptico, se decusan, o no, en el quiasma y
siguen por los tractos ópticos hasta el NGL.
En la primera fase, los axones siguen caminos curvos, migran tangencialmente en forma ordenada,
manteniendo sus posiciones relativas, sin mezclarse, a través de la capa marginal del neuroepitelio.
Así van generando la capa fibrosa interna de la retina, y confluyen hacia el pedículo óptico.
En la segunda fase, dentro del nervio, quiasma y tracto ópticos, los axones mantienen un cierto
orden vinculado al de sus neuronas de origen en la retina. Se ha propuesto que algunos
componentes de la matriz extracelular (laminita y fibronectina, vitronectina y condroitín
sulfato, y heparán sulfato) contribuyen a la fasciculación disminuyendo la probabilidad de mezcla
de axones. Esto aumentaría la probabilidad de que los axones que emergen juntos de una cierta
región de la retina mantengan sus posiciones relativas durante todo el trayecto y arriben juntos a la
misma región del núcleo geniculado. Este fenómeno podría contribuir en cierta medida al

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establecimiento de la retinotopía. Existen varios modelos propuestos para explicar cómo los axones
se guían realizando interacciones con componentes de la matriz extracelular que generan zonas que
admiten el ingreso de conos de crecimiento de axones en crecimiento (zonas de admisión) y
componentes que generan un ambiente que no admite el ingreso de ciertos conos de crecimiento
(zonas de exclusión) (SC La fase de neuritogénesis II. La actividad exploratoria del cono de crecimiento. Exploración y seguimiento.
Quimioatracción y quimiorrepulsión. Zonas de inclusión y de exclusión de conos de crecimiento).
c) La instalación de propiedades de lugar en la retina y en el geniculado. La distribución de

axones en el área blanco.
Las características de desarrollo arriba mencionadas, consideradas cualitativamente, caracterizan

genéricamente a las NGR como la población neuronal aferente al NGL. Sin embargo, no permiten
distinguir las NGR temporales de las nasales ni las dorsales de las ventrales. Tampoco permitirían
explicar las correspondencias topográficas que definen el mapa de proyección retino-geniculado.
Para entender estas diferencias es pertinente señalar que las propiedades mencionadas en los puntos
anteriores, tales como la expresión de proteínas receptores y/o ligandos, etc. no son solo
cualitativas sino que se expresan con diferente intensidad a lo largo del plano tangencial de la
retina.
Existe una batería de varias proteínas involucradas en fenómenos interactivos de reconocimiento

célula-matriz extracelular o célula-célula, que se expresan, tanto en la retina como en el NGL, en
forma de gradientes. La expresión diferencial de las proteínas mencionadas en función del espacio
definido a lo largo de ejes espaciales nasal temporal y dorso ventral opera como sistema de
referencia que asigna diferencias dependientes de posición a las NGR que ocupan diferentes
regiones de la retina. Estas diferencias dependientes de posición confieren identidad o
individualidad a las NGR y a las interneuronas del NGL y, en consecuencia, posibilitan que NGR e
interneuronas del NGL establezcan contactos de un modo selectivo o preferencial. La figura SC 10-6-1
muestra un modelo sobre cómo, basado en la estrategia señalada, se pueden establecer mapas de
proyección crudos que luego son pasibles de remodelación y refinamiento.

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Fig. SC 10-6-1. Esquema simplificado de un modelo sobre el
modo como se establecería un mapa o correspondencia
topográfica entre una población inervante y su campo de
inervación o blanco (Modelo: mapa retino-tectal en las aves). El
modelo ilustrado se basa en la existencia de gradientes opuestos
de expresión de receptores Eph y sus ligandos, las efrinas. Los
axones de la retina temporal expresan altos niveles de EphA
(verde). Los conos de crecimiento de estos axones son repelidos
(excluidos) y no pueden ingresar en las regiones caudales del
tectum que expresan altos niveles de efrina A (azul). Debido a
ello se distribuyen en la región cefálica del tectum. Los axones
de la retina nasal, por el contrario, expresan bajos niveles de
EphA e invaden preferentemente las regiones caudales del
tectum. Por otro lado, los axones de la mitad ventral de la retina
expresan altos niveles de EphB (amarillo) e invaden fácilmente
la mitad medial del tectum que expresa altos niveles de efrina B
(rojo). A su vez, los axones de la mitad dorsal de la retina, que
expresan bajos niveles de EphB invaden fácilmente la región
lateral del tectum.

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Todos estos aspectos fueron conceptualmente planteados en la hipótesis de la quimioafinidad
planteada en la década de los años 1940 por Sperry. El mapa de proyección crudo se establecería
del siguiente modo. La expresión diferencial de proteínas en los conos de crecimiento de los
axones de las NGR, y también en las interneuronas del NGL, haría que algunas zonas del NGL se
comporten como zonas de admisión para cierta subpoblación de axones retinales y como zona de
exclusión para otras subpoblaciones de axones. Si se considera que otras zonas del NGL se
comportan inversamente, puede advertirse que diferentes tipos de axones se detendrán en
diferentes regiones del blanco. De esta forma los extremos de crecimiento de diferentes
subpoblaciones de axones pueden ir segregándose dentro del campo por inervar. Así, axones con
propiedades de superficie similares tendrán mayor probabilidad de ser admitidos en, o excluidos
juntos de las zonas mencionadas y separados de los axones que poseen propiedades de superficie
diferentes. Se propone que, cuanto más parecidos sean los axones, más cercanos serán sus sitios de
proyección. Recíprocamente, cuanto más disímiles sean en sus propiedades de superficie más lejos
quedarán sus sitios de proyección. Ésta sería la estrategia de elaboración de los mapas crudos que,
en general, no depende de la actividad del sistema. Se basa en la existencia de diferencias
dependientes de posición tanto en el neuroepitelio periférico como en el área central de inervación.
Con respecto al proceso por medio del cual se instalan las polaridades arriba señaladas tanto en la
retina como en el tectum, en general se considera que éstas derivan de otros sistemas de referencia
espacial previamente establecidos. En el caso de la retina, el origen de la polaridad es atribuida a
información de posición establecida por medio de moléculas señal o morfógenos secretados por
el mesénquima cefálico periocular. Estas señales se distribuyen en forma de gradiente espacial y
las diferencias en la concentración de las señales asignan diferente información de posición a las
NGR recién nacidas.
Esta modalidad de asignación de información posicional, dependiente de la posición dentro de un

sistema de referencia (o de la distancia respecto de un centro señalizador) externo, opera durante
un período crítico breve. Pasado el período crítico, los ejes de referencia quedan determinados
intrínsecamente en el plano tangencial de la retina y ya no dependen de una señalización externa.
La instalación y determinación de las polaridades de la retina ocurren tempranamente, cuando la
retina está recién en el estado de copa óptica y sólo ha nacido el 1% de la población de NGR. Se
considera que las NGR que nacen más tarde adquieren su información de posición de las NGR que
nacieron y se especificaron antes. Vale decir, las NGR que nacen luego del estado de copa óptica
adquieren sus propiedades de lugar, a medida que van naciendo, por interacciones con las que
nacieron antes y ya se hallan especificadas.
Se ha propuesto que esta asignación de información de posición está mediada por señales que las
NGR más viejas transfieren a las más nuevas a través de uniones nexo. Se sabe que la retina crece
expandiéndose en forma centrífuga desde los bordes de la copa óptica. A lo largo de dicho borde se
mantendría una comunicación, vía uniones nexo, entre NGR ya especificadas y las NGR que van
naciendo y agregándose al borde de crecimiento.
Bibliografía
Sakurai T, Wong E, Drescher U, Tanaka H, Jay DG. (2002). Ephrin-A5 restricts topographically

Página 312 de 403
specific arborization in the chick retinotectal projection in vivo. Proc Natl Acad Sci 99(16):10795-
800.
Chilton JK. 2006. Molecular mechanisms of axon guidance. Dev Biol 292(1):13-24.
essier-Lavigne M, Goodman CS. (1996). The molecular biology of axon guidance. Science
274:1123-33.
SC 10.7. Principios de histogénesis corneal y translucidez de la córnea. V. Flores
El mantenimiento de las características físicas, como por ejemplo la elasticidad, la viscosidad, la

dureza o la translucidez de los elementos que componen los medios ópticos del ojo, depende de la
actividad biológica de las células que los generan.
La translucidez de la lente, por ejemplo, depende del hecho de que las células que la componen,
antes de expulsar el núcleo y morir, sintetizan una gran cantidad de RNAm de larga vida media
para la síntesis de una familia de proteínas denominadas genéricamente cristalinas. Estas
proteínas se organizan en el citoesqueleto en una disposición tridimensional cristalina que les
permite comportarse como un medio físico óptico.
La translucidez de la córnea es un fenómeno distinto. En este caso depende del modo como se
organizan en el espacio las células de los epitelios que la componen y, sobre todo, de la
organización espacial de las fibras de colágeno del tejido conectivo que forman el estroma de la
córnea. Se trata de un tipo particular de tejido conectivo denso denominado laminado, por el modo
como las fibras se organizan en el espacio en forma de láminas concéntricas ordenadas. Esta
disposición espacial les permite comportarse como medio óptico.
El modo como se organizan en el espacio las fibras colágenas depende de las características de la
matriz celular en la que ellas son depositadas y ambas cosas dependen, a su vez, de los
comportamientos celulares de desarrollo y de las propiedades biológicas de las células. Son las
células en desarrollo de la región de la córnea las que generan las condiciones fisicoquímicas para
que un tejido conectivo sea translúcido. La córnea se continúa sin límite histológico neto con la
esclerótica y, sin embargo, la esclerótica posee propiedades que le confieren opacidad a la luz. De
ahí el carácter transparente de la córnea y el color blanco de la esclerótica.
La transparencia de la córnea depende también, aparte del ordenamiento espacial de las fibras de
colágeno, del grado de hidratación del estroma corneal, y esta propiedad depende de la
composición en proteoglucanos de la matriz extracelular. Luego de la invaginación de la placoda
lental, el ectodermo superficial (capa basal de células cúbicas y peridermo) realiza interacciones
con el epitelio superficial de la vesícula lental y, entre ambos epitelios, empiezan a secretar una
matriz extracelular de composición bastante definida. Por su importancia de desarrollo, esta matriz
extracelular se denomina estroma primario corneal acelular.

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Fig. SC 10-7-1. A-D. Ilustración esquemática de los estados
histogenéticos de la córnea. Los esquemas muestran las dos
ondas migratorias sucesivas que generan la córnea. E. Estado de
diferenciación terminal de los tejidos corneales.
El estroma primario cubre la superficie basal del ectodermo precorneal y, por su composición de
proteínas y glucosaminoglucanos, se comporta como una zona migratoria permisiva para la
primera oleada de células del mesénquima cefálico que formarán el endotelio de la córnea. De
esta capa de células dependerá primordialmente la translucidez del estroma definitivo.
Primitivamente, el endotelio secreta grandes cantidades de ácido hialurónico, molécula que
debido a la abundancia de cargas posee alta afinidad por el agua y la retiene en la matriz
extracelular.
Una segunda oleada de células, que poseen diferentes propiedades biológicas, genera cantidades
abundantes de la enzima hialuronidasa, que degrada al ácido hialurónico y además secreta otros
componentes de la matriz extracelular y deposita las fibras colágenas típicas del estroma corneal.
La degradación del ácido hialurónico permite la eliminación de parte del agua retenida en la matriz
extracelular, el estroma primario se adelgaza y se convierte en estroma secundario. Recién en ese
momento se adquiere la translucidez típica de la córnea. A esta primera deshidratación mediada por
la lisis del ácido hialurónico le sigue una segunda que está estimulada por la hormona tiroidea T4.
Luego, el endotelio corneal, la capa más profunda de la córnea y que delimita por delante a la
cámara anterior del humor acuoso se encarga de mantener, en forma permanente, un grado de
hidratación (80%) óptimo para la translucidez corneal. Así, finalmente, el endotelio corneal,
mediante un bombeo activo de iones y agua desde la córnea hacia la cámara anterior del humor
acuoso, se encarga de mantener el carácter de medio óptico de la córnea.
Bibliografía

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Kidson SH, Kume T, Deng K, Winfrey V, Hogan BL. 1999. The forkhead/winged-helix gene, Mf1,
is necessary for the normal development of the cornea and formation of the anterior chamber in the
mouse eye. Dev Biol 211(2):306-22.
Bahn CF, Glassman RM, MacCallum DK, Lillie JH, Meyer RF, Robinson BJ, Rich NM. 1986.
Postnatal development of corneal endothelium. Invest Ophthalmol Vis Sci 27(1):44-51.
Cvekl A, Tamm ER. (2004). Anterior eye development and ocular mesenchyme: new insights from
mouse models and human diseases. Bioessays 26(4):374-86.
Gage PJ, Zacharias AL. (2009). Signaling "cross-talk" is integrated by transcription factors in the
development of the anterior segment in the eye. Dev Dyn 238(9):2149-62.
SC 11.1. La instalación y el refinamiento de la organización espacial de competencias de desarrollo en el área preplacodal. V. Flores, M.
Rapacioli
SC 11.2. La transformación del área preplacodal (área competente de formación de placodas) en línea wolffiana (área de placodas) del sistema
sensorial cefálico. V. Flores
SC 11.3. La potencia citogenética del área preplacodal. Su contribución a la citogénesis, histogénesis y organogénesis de la región cefálica. V.
Flores
SC 11.4. Modelo de inducción de la región preplacodal. V. Flores
SC 11.5. Papel del posencéfalo y tejidos adyacentes en el patterning
del otocisto. V. Flores
SC 11.6. Señales difusibles y factores de transcripción involucrados en la determinación de la placoda ótica. V. Flores
SC 11.7. Un modelo de compartimentos y fronteras (bordes) para explicar el patterning
y la morfogénesis del oído interno. V. Flores, M. Rapacioli
SC 11.1. La instalación y el refinamiento de la organización espacial de competencias de desarrollo en el área preplacodal. V. Flores, M.
Rapacioli

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Fig. SC 11-1-1. La organización espacial de competencias del
área preplacodal (Modelo: Embrión de pollo). A. A fines de la
gastrulación se instalan zonas en las que coexisten células que
pertenecerán a distintas placodas. B-C. Estas zonas sufren luego
un refinamiento en la distribución espacial de las potencias de
desarrollo correspondientes a distintas placodas. D. A fines del
período somítico, las células derivadas de dichas placodas
forman parte de órganos sensoriales periféricos o ganglios
sensoriales craneales.
Se denomina área preplacodal a la región ectodérmica, de fines de la gastrulación o de principios

del período somítico, que bordea, a modo de herradura, el extremo cefálico de la placa neural. Se
trata de una región estrecha en la que coexisten competencias para responder a diversas señales
provenientes de tejidos adyacentes y determinarse en diferentes tipos de poblaciones celulares
ectodérmicas. Entre estas poblaciones celulares se hallan las que forman engrosamientos
ectodérmicos (placodas) constituidas por células con una potencia de desarrollo restringida a la
formación de algún órgano sensorial en particular. Algunas de estas placodas también tienen una
potencia neuronogénica, vale decir, una potencia citogenética que incluye la generación de
poblaciones de neuronas sensoriales primarias que integran diversos ganglios sensoriales craneales.
Los esquemas de la figura SC 11-1-1 A-D ilustran cómo, según progresa el desarrollo, el área
preplacodal sufre un proceso de refinamiento en la distribución planar de potencias de desarrollo.
Estas áreas se hallan inicialmente superpuestas pero, gradualmente, se van separando de modo que
hacia el final del período somítico, las poblaciones celulares con diferente determinación se hallan
en zonas no superpuestas y bien delimitadas.
La figura SC 11-1-1 ilustra este proceso tal como ha sido descrito en el embrión de pollo. En etapa
temprana del desarrollo (A: día 1 del embrión de pollo; fin de gastrulación; inicio de período
somítico; 1.er par de somitas) existe una zona cefálica y medial que bordea la placa neural que es
común para varias futuras placodas. En la región más cefálica y medial, cerca del extremo de la
placa neural, se hallan las células que luego formarán las futuras placodas olfatoria y lental (área
roja y rosa). Más caudalmente, en la zona adyacente al primer par de somitas, aunque ocupando un

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área de mayor extensión, se halla un territorio preplacodal común a la placoda ótica o auditiva y a
las placodas epibranquiales. Entre las dos zonas mencionadas se halla la región en la que se
constituirá, un poco más tarde, el territorio precursor de la placoda trigeminal.
Hacia el estado de 10 pares de somitas (B), algunas áreas se han segregado y ahora ocupan
diferentes regiones. Las células correspondientes a las placodas olfatorias se localizan en el
ectodermo del extremo cefálico del embrión mientras que las de las placodas lentales pasaron a
ubicarse en las regiones laterales del futuro diencéfalo. Es ésta una región crítica ya que se hallan
suprayaciendo a las vesículas ópticas con las que ulteriormente deben interactuar para un desarrollo
sincrónico y armónico de la lente y la retina. Por otro lado, en este momento ya se han formado las
placodas trigeminales en el ectodermo adyacente al posencéfalo.
Puede observarse que las placodas óticas quedan ubicadas a la altura de las rombómeras 4/5 y
rodeadas de varios dominios ectodérmicos correspondientes a otras tantas placodas neuronogénicas
epibranquiales.
Un poco más tarde, a mediados del período somítico, cuando ya se formado la curvatura cefálica y
las prominencias cardíacas (C), las placodas están localizadas y reconocibles como zonas
ectodérmicas engrosadas asociadas típicamente a otras poblaciones celulares con las que
evolucionan integradamente. Hacia estados más tardíos, comparables a la 5.ª SD humano (D), las
placodas olfatorias lentales auditivas han dado sus derivados y las neuronogénicas epibranquiales
han originado masas ganglionares de nervios craneales (trigeminal, estato-acústico o cócleo-
vestibular, glosofaríngea, facial y vagal).
Bibliografía
Bhattacharyya S, Bailey AP, Bronner-Fraser M, Streit, A. (2004). Segregation of lens and olfactory
precursors from a common territory: cell sorting and reciprocity of Dlx5 and Pax6 expression. Dev
Biol 271: 403-14.
D’Amico-Martel A, Noden DM. (1983). Contributions of placodal and neural crest cells to avian
cranial peripheral ganglia. Am J Anat 166: 445-68.
SC 11.2. La transformación del área preplacodal (área competente de formación de placodas) en línea wolffiana (área de placodas) del sistema
sensorial cefálico. V. Flores
El concepto de línea de Wolff (línea wolffiana) alude a la existencia de una zona que, con simetría
bilateral, recorre la región cefálica del embrión. La línea de Wolff se inicia en la línea media del
proceso frontal y recorre, a modo de arco, las caras laterales de la prominencia frontal y, luego, las
regiones laterales de la región branquial (Fig. SC 11-2-1). La línea de Wolff es la zona en la que se
distribuyen, desde el período somítico, las placodas que son precursoras de los neuroepitelios
receptores periféricos de los órganos de los sentidos o estructuras asociadas a los órganos de los
sentidos, como por ejemplo la lente del ojo. En algunas especies (peces y algunos anfibios), la línea
de Wolff se continúa, desde la región branquial, en sentido caudal, a lo largo de casi toda la región
lateral del cuerpo y da origen al órgano sensorial denominado línea lateral. Los receptores ubicados
a lo largo de la línea lateral de diferentes especies han sufrido adaptaciones divergentes que

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permiten detectar distintos tipos de perturbaciones del ambiente (movimientos o vibraciones del
agua, campos eléctricos, campos magnéticos, etc.). A través de esos estímulos es posible registrar
características relevantes del medio, detectar presas o depredadores o comunicarse con otros
individuos de la especie.
La línea de Wolff, descrita clásicamente en el extremo cefálico del embrión del período somítico,
es el resultado de la reubicación del área que, en la actualidad, se describe como área preplacodal
que se constituye hacia fines de la gastrulación.
La figura SC 11-2-1 A-D muestra las transformaciones y cambios de posición que experimenta el área
preplacodal desde el momento de su aparición, al final de la gastrulación, hasta el final del período
somítico. La figura SC 11-2-1 A muestra la ubicación del área preplacodal a fines de la gastrulación y la
ubicación, dentro ella, de tres subáreas, una cefálica y una caudal, que originarán diferentes grupos
de placodas; entre ambas (línea de puntos) se halla una subárea intermedia en la que aparecerá más
tarde otra placoda. La figura SC 11-2-1 B ilustra el proceso de refinamiento o delimitación de subáreas,
correspondientes a algunas placodas, que acontece durante el transcurso del período somítico. La
figura ilustra un esquema que corresponde a la ubicación de las células que originarán diferentes
placodas en un embrión del estado de 10 a 13 pares de somitas (corresponde a un estado de
aproximadamente 23-24 días del embrión humano). Las poblaciones celulares precursoras de
diferentes placodas ya se han segregado en diferentes dominios del ectodermo de la región cefálica.
En la región o subárea cefálica se han separado las células de las placodas olfatoria y lental. En la
región o subárea caudal, las placodas ótica y epibranquiales también se han separado y estas
últimas se han escindido en las tres áreas neuronogénicas correspondientes a los ganglios craneales
geniculado (VII par craneal), petroso (IX par craneal) y nodoso (X par craneal). Recuérdese que
estos ganglios quedan integrados por neuronas sensoriales primarias provenientes de dos orígenes
diferentes: por un lado de las crestas neurales y por otro de las placodas neuronogénicas
epibranquiales. En este momento, en la región o subárea intermedia, entre los dos grupos de
placodas mencionados (las derivadas de las subárea cefálica y caudal), se han especificado las
células que corresponden a la placoda trigeminal con sus divisiones oftálmica, maxilar y
mandibular.
En estados más avanzados (Fig. SC 11-2-1 C), que corresponden a un esquema de fines del período
somítico, las células que integran los derivados de las placodas señaladas en la figura anterior ya
han tomado posiciones definitivas y se relacionan con las poblaciones celulares con las que se
desarrollarán interactivamente y han iniciado las etapas iniciales de su diferenciación:
a) La placoda olfatoria ha iniciado su transformación en fosa olfatoria y se ubica en posición

adyacente al futuro bulbo olfatorio del prosencéfalo.
b) La placoda lental se ha transformado en vesícula lental y se halla ubicada en la concavidad de la

copa óptica diencefálica.
c) La placoda ótica se ha invaginado y forma el otocisto que se halla adosado a la pared lateral o
alar del posencéfalo.

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d) Las placodas epibranquiales, que se ubican en los extremos dorsales de los surcos branquiales,
han originado precursores que se invaginan en el mesénquima y se asocian a células de la cresta
neural con las que forman los ganglios de los nervios craneales mencionados más arriba.
e) En otras especies, caudalmente a la región branquial, se desarrollan los receptores que integran
la línea lateral.
Fig. SC 11-2-1. Ubicación del área preplacodal, de sus subáreas

cefálica y caudal y de las placodas derivadas de cada una de
ellas. La secuencia de figuras A-D muestran: a) los cambios de
posición del área preplacodal y su transformación en la línea de
Wolff y b) el proceso de refinamiento (segregación de área
placodales) que acontece durante el período somítico. (Modelo:
Embrión de pollo).
Bibliografía
Bhattacharyya S, Bailey AP, Bronner-Fraser M, Streit A. (2004). Segregation of lens and olfactory
precursors from a common territory: cell sorting and reciprocity of Dlx5 and Pax6 expression. Dev
Biol 271; 403-14.
D’Amico-Martel A, Noden DM. (1983). Contributions of placodal and neural crest cells to avian
cranial peripheral ganglia. Am J Anat 166: 445-68.
Schlosser G. (2010). Making senses development of vertebrate cranial placodes. Int Rev Cell Mol
Biol 283:129-34.
SC 11.3. La potencia citogenética del área preplacodal. Su contribución a la citogénesis, histogénesis y organogénesis de la región cefálica. V.
Flores
El área preplacodal contribuye con más de diez categorías de células a la histogénesis de diversas
estructuras que integran el extremo cefálico del embrión. Ello pone de relieve el papel central que

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ha tenido en el proceso de cefalización (encefalización) que incluye, entre otros aspectos, el
desarrollo de a) el sistema sensorial cefálico, b) el aparato de la contención neurosensorial y c) la
formación de estructuras que vinculan los sentidos con el sistema nervioso central y la integración
neuroendocrina necesaria para elaborar respuestas integradas a los estímulos provenientes de un
ambiente permanentemente cambiante.
La figura SC 11-3-1 ilustra esquemáticamente las etapas tempranas de la morfogénesis de diferentes tipos
de placodas y la capacidad citogenética de éstas. Algunas placodas precursoras de neuroepitelios
receptores y de células endocrinas sufren una invaginación y luego se diferencian. Otras, además
de invaginarse, experimentan T e-m y aportan células migrantes al epitelio mesenquimático. En
estos casos, las células que quedan formando parte del epitelio invaginado, en general, se
diferencian en células sensoriales (células sensoriales de laberinto membranoso) o neuronas
sensoriales como las olfatorias; diferentemente, las células que sufren T e-m, en algunos casos
forman células mesenquimáticas y en otros casos originan neuronas sensoriales primarias o células
gliales de ganglios craneales.
Con el objeto aportar mayor precisión a esta descripción, analizaremos los diferentes tipos
celulares generados a partir de cada uno de los diferentes tipos de placodas.
1) Placodas sensoriales y neuronogénicas como las olfatorias y óticas. Se invaginan totalmente

(ótica) o parcialmente (olfatoria) y originan neuroepitelios sensoriales y neuronas asociadas
(células sensoriales, sus células de sostén, neuronas sensoriales primarias y células gliales de los
ganglios asociados y nervios aferentes).
2) Placodas neuronogénicas. Poseen función específicamente neuronogénica. Existen dos grupos:

a) el grupo dorsal o trigeminal, que aporta neuronas sensoriales primarias al ganglio del trigémino
(Gasser) en sus porciones oftálmica, maxilar y mandibular y b) el grupo epibranquial, que origina
las neuronas sensoriales primarias de las porciones distales de los ganglios de los nervios craneales
(geniculado, nodoso, petroso).
3) Placoda endocrina o hipofisaria. Tiene una función de integración neuroendocrina. Origina los
diversos tipos de células endocrinas de la adenohipófisis que se hallan reguladas por las neuronas
hipotalámicas y que, a su vez, regulan a las glándulas endocrinas o los órganos blancos periféricos.
4) Placoda lental. Tiene como función generar células que se diferencian, forman las fibras del
cristalino y durante dicho proceso mueren.
5) Placodas formadoras de mesénquima. En algunas especies existen placodas cuya función

específica es realizar T e-m y amplificar la masa de mesénquima que forma el aparato de la
contención neurosensorial. En vertebrados superiores, con excepción de la placoda lental, todas las
demás tienen capacidad de aportar mesénquima que contribuye a generar el tejido conectivo que
forma las cubiertas de los órganos de los sentidos o glándulas mencionadas.

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Fig. SC 11-3-1. El gráfico ilustra esquemáticamente las etapas
tempranas de la morfogénesis de diferentes tipos de placodas y
su amplia capacidad citogenética. Las placodas han sido
ordenadas de modo que la complejidad morfo-histogenética del
proceso y la potencia citogenética de las placodas aumentan de
arriba abajo del esquema. Algunas placodas de órganos
sensoriales o glándulas endocrinas sólo sufren una invaginación
y luego se diferencian como la placoda lental y la hipofisaria.
Otras se invaginan pero algunas de sus células sufren T e-m e
ingresan al compartimento mesenquimático. Las células que
quedan formando parte del epitelio invaginado en general se
diferencian en células sensoriales (células sensoriales de
laberinto membranoso) o neuronas sensoriales como las
olfatorias. Las células que sufren T e-m, en algunos casos,
forman células mesenquimáticas y, en otros casos, originan
neuronas sensoriales primarias o células gliales de ganglios
craneales.
La figura muestra distintos tipos de evolución que realizan las diferentes regiones ectodérmicas de
la zona preplacodal. Algunas a) evolucionan sólo hasta el estado de placoda (engrosamiento
ectodérmico) y luego liberan células que migran y forman células mesenquimáticas de la región

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branquial u otros tipos celulares especializados tales como células endocrinas, neuronas, células
gliales, etc. Otras b), luego del estado de placoda, sufren una invaginación, se convierten en una
fosa que luego se suelta del ectodermo superficial y se introduce en el mesénquima. Allí forman
una vesícula que luego se diferencia en un órgano definido. Finalmente, c) otras tienen un
comportamiento mezcla de los dos anteriores: además de formar fosas y vesículas, liberan células
que adquieren diferentes vías evolutivas dependiendo de la placoda que las originó. El diferente
comportamiento morfogenético y citogenético de las distintas placodas se debe a que las
poblaciones celulares que las constituyen ya están determinadas hacia una evolución definida. En
general, la determinación de las células que ocupan las diferentes regiones precede a las
manifestaciones estructurales mencionadas (formación de placoda, invaginación, formación de
vesícula, etc.).
El fenómeno de formación del área preplacodal, sus subáreas y las placodas que dentro de ellas se
desarrollan se encuentra dentro del marco general de determinación progresiva que experimenta el
ectodermo de la región cefálica del embrión, asociado a la cefalización. Si bien existen
particularidades para cada una de las placodas, en general, tempranamente, en un área definida
pueden coexistir células que luego forman parte de diferentes placodas y diferentes órganos
definitivos. La expresión de combinatorias específicas de factores de transcripción como por
ejemplo los factores Dlx3, Dlx5, Pax6 y la proteína marcador panneuronal Hu, que es
considerado un marcador temprano de determinación en sentido neuronal, han sido utilizados para
analizar cómo gradualmente se determina la potencia citogenética de diversas placodas en función
del tiempo. El estudio de la expresión de estos marcadores aplicados a situaciones experimentales
de trasplante de las áreas preplacodales a distintas regiones del embrión permite ver que
tempranamente las áreas poseen una potencia amplia y que gradualmente se va restringiendo a un
destino cada vez más estrecho y mejor definido.
El proceso de determinación progresiva en el ectodermo de la región cefálica implica las

siguientes etapas:
a) Una determinación y restricción de destinos correspondientes a ectodermo neural y ectodermo

no-neural.
b) En la zona de transición entre ambas se determina a continuación la zona correspondiente a la

cresta neural.
c) A continuación, en la zona lateral del ectodermo no neural, se genera el área preplacodal. Ésta
posee dos subáreas celulares, una cefálica y otra caudal, de potencias superpuestas
correspondientes a conjuntos de placodas.
d) A continuación, en las áreas cefálica y caudal se determinan y delimitan topográficamente cada

una de las placodas que de ellas derivan. Además, en la zona comprendida entre las dos subáreas
mencionadas, se constituyen nuevas placodas.
e) El resto del ectodermo no nerual de dicha región, que no sufrió las determinaciones

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mencionadas, queda como el ectodermo epidérmico que originará la dermis y las glándulas anexas
de la piel de dicha región.
Bibliografía
Bhattacharyya S, Bronner-Fraser M. (2008). Competence, specification and commitment to an
olfactory
placode fate. Development 135:4165-77.
Schlosser G. (2006). Induction and specification of cranial placodes. Dev Biol 294(2):303-51.
Schlosser G. (2010). Making senses development of vertebrate cranial placodes. Int Rev Cell Mol
Biol 283:129-34.
SC 11.4. Modelo de inducción de la región preplacodal. V. Flores
Fig. SC 11-4-1. A. Representación esquemática de una sección

transversal de la región preplacodal del embrión (Estado de 2-4
somitas). B. Panel superior: señales y factores de transcripción
que operan en el ectodermo del borde de la placa neural. Panel
inferior: reprogramación de la expresión y direccionamiento en
sentido de cresta neural y de región preplacodal.
Varios estudios realizados en el embrión de pollo sobre la distribución de las áreas de expresión de
diferentes proteínas señal, sus receptores, proteínas de señalización intracelular y de factores de
transcripción han llevado a proponer un modelo provisorio acerca de cómo se determina y localiza
el área generadora de placodas (área preplacodal) en el ectodermo del extremo cefálico del
embrión.
El modelo propone que el área preplacodal se determina entre el final de la gastrulación y el

período somítico temprano (Estados de 2-4 somitas; Embrión de pollo). Según el modelo, un
conjunto de señales positivas (estimulantes del desarrollo) y negativas (inhibitorias del desarrollo)
contribuyen a determinar el área preplacodal y a localizarlo entre el territorio correspondiente a la
crestas neural craneal y el resto del ectodermo epidérmico.

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En el lado derecho de la figura SC 11-4-1A se muestra que las proteínas señal Cer, Dan, Fgf y otras,
generadas en el mesodermo subyacente en el área preplacodal participan positivamente en la
determinación y el desarrollo del área preplacodal. Por el contrario, el mesodermo de las regiones
lateral y caudal generan la proteína señal Wnt que inhibe la evolución en sentido preplacodal. En el
lado izquierdo de la figura SC 11-4-1A se ilustra que el ectodermo de las regiones lateral y caudal y los
pliegues neurales también generan señales inhibitorias (Wnt y Bmp) que contribuyen a limitar y
localizar la extensión del área preplacodal. Por el contrario, el factor Fgf y otras proteínas
inhibitorias de Wnt y BMP protegen al área preplacodal de la acción inhibitoria de estas últimas y
permiten la formación de poblaciones celulares precursoras de placodas.
En el esquema B de la figura SC 11-4-1 se ilustra parcialmente el proceso de determinación progresiva y

refinamiento de la región. En el panel superior se indica que tanto las señales Fgf como Bmp
actúan conjuntamente promoviendo la expresión de una combinatoria de factores de transcripción
que caracteriza a la región borde de la placa neural. A partir de esta combinatoria de factores de
transcripción, las células pueden experimentar reprogramaciones que las guían a determinarse en
sentido de cresta neural o, por el contrario, a determinarse en área preplacodal. Como se ilustra en
el panel inferior, esta dicotomía depende de si las células se hallan en una zona con niveles locales
altos de actividad de las señales Bmp y Wnt o, por el contrario, en una zona con niveles locales
altos de actividad de sus inhibidores (proteínas anti-Bmp y anti-Wnt). De las relaciones entre estas
actividades contrapuestas depende que las células de la zona de transición placa neural-ectodermo
epidérmico se determinen en zona precursora de placa neural o área preplacodal.
Bibliografía
Streit A. (2007). The preplacodal region: an ectodermal domain with multipotential progenitors
that contribute to sense organs and cranial sensory ganglia. Int J Dev Biol 51(6-7):447-61.
Litsiou A, Hanson S, Streit A. (2005). A balance of FGF, BMP and WNT signalling positions the
future placode territory in the head. Development 132(18):4051-62.
McCabe KL, Bronner-Fraser M. (2009). Molecular and tissue interactions governing induction of
cranial ectodermal placodes. Dev Biol 332(2):189-95.
SC 11.5. Papel del posencéfalo y tejidos adyacentes en el patterning
del otocisto. V. Flores
La combinación de métodos experimentales dirigidos a la elaboración de mapas de destino y al

análisis de la organización espacial de la expresión de factores de transcripción ha permitido
acumular información suficiente para proponer un modelo del modo como se organiza el
patterning del otocisto, vale decir, cómo se organiza en el espacio el proceso de determinación de
las diferentes regiones que lo integran. Las figuras SC 11-5-1 a SC 11-5-3 ilustran modelos sobre la posible
influencia del posencéfalo y otros tejidos adyacentes, en la determinación de compartimentos con
diferente potencia evolutiva en el campo ótico. Este proceso de determinación se produciría en
forma progresiva.

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Fig. SC 11-5-1. A-C. Ilustra la fase de contacto entre placoda
ótica y posencéfalo y la determinación de los compartimentos
dorsal, dorsal-cefálico y dorsal-caudal en relación con las
rombómeras 5 y 6 (flechas).
Fig. SC 11-5-2. A-B. Ilustra la determinación de los

compartimentos medial y lateral durante la invaginación de la
placoda ótica y formación del otocisto. La zona ventral aún
indeterminada será la futura región sensorial.
Fig. SC 11-5-3. La serie de esquemas ilustra el proceso de cierre

de la fosa ótica, en el polo dorsal del otocisto, y la redistribución

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espacial de sus compartimentos diferentemente determinados.
Éstos expresan diferentes patrones de expresión de señales y
factores de transcripción.
Establecimiento de los compartimentos cefálico-medial y caudal-medial. La figura SC 11-5-1 A muestra

que las superficies basales de la porción medial-dorsal de la placoda y del posencéfalo se hallan en
íntimo contacto pues carecen de una membrana basal bien desarrollada (línea de puntos). Se
considera que este hecho permite o facilita las interacciones entre ambas poblaciones celulares.
Durante esta etapa temprana se imprimiría en la placoda, por la acción de señales provenientes del
posencéfalo (flechas), el carácter medial o propiedades de lugar mediales. Durante dicho contacto
se instalaría también un borde de determinación diferente entre las propiedades cefálica y caudal en
la zona medial de la placoda. En las figuras SC 11-5-1 B y C se ilustra que los límites entre sucesivas
rombómeras están instalados por la expresión regional alternante y nítidamente delimitada de las
proteínas receptores Ephs y sus proteínas ligandos ephrinas. Obsérvese que la placoda ótica está en
contacto directo con las rombómeras 5 y 6 y el límite entre ambas coincide con el límite entre las
porciones cefálica y caudal de la placoda de la región dorsal de la placoda. Debido a ello se
propone que este segundo proceso de compartimentalización de potencias podría deberse a señales
determinantes (flechas) provenientes de las rombómeras 5 y 6 (flechas).
Establecimiento del compartimento lateral y las zonas con competencia sensorial. La figura SC 11-5-2
muestra que durante la invaginación de la placoda ótica se genera una región longitudinal que
opera como bisagra de giro entre sus mitades dorsal y ventral. Durante dicho proceso, la mitad
inferior del campo ótico se aproximaría a tejidos ventrales generadores de otras señales
determinantes (SC El patterning del otocisto. Organización espacial de las regiones precursoras sensoriales en la vesícula ótica). Recién
entonces, como resultado de la acción de dichas señales, la porción lateral del campo ótico
adquiriría la identidad correspondiente al compartimento lateral. Esto ocurriría mientras la placoda
se invagina y adquiere forma de copa. La zona profunda de la copa, ubicada entre los
compartimentos medial y lateral, se determinaría luego en sentido sensorial. Si bien se desconoce
con exactitud la naturaleza y el origen de estas señales, se sabe que existen conjuntos se señales de
diferente origen que se expresan durante estos procesos y promueven la expresión de diferentes
combinatorias de factores de transcripción en distintas regiones del otocisto en formación (SC 11.6.
Señales difusibles y factores de transcripción involucrados en la determinación de la placoda ótica).
Cierre de la fosa ótica y redistribución de compartimentos. Durante el cierre de la fosa ótica, las
regiones con diferente identidad arriba mencionadas (compartimento o cuadrantes cefálico-medial
y caudal-medial, la mitad ventral y la zona sensorial) sufren cambios de posición relativa y
terminan ordenándose como ilustra la figura SC 11-5-3. En la zona de cierre, que pasa a ocupar una
posición dorsal, confluyen y entran en contacto los tres primeros compartimentos señalados. Las
regiones sensoriales pasan a ocupar entonces las regiones ecuatorial y ventral del otocisto. Es
probable que estas últimas sean las que generan las células que se liberan del otocisto y pasan a
formar parte de las neuronas sensoriales primarias de los ganglios acústico y vestibular.
Bibliografía
Bok J, Bronner-Fraser M, Wu DK. (2005). Role of the hindbrain in dorsoventral but not
anteroposterior axial specification of the inner ear. Development 132:2115-24.
Brigande JV, Iten LE, Fekete DM. (2000). A fate map of chick otic cup closure reveals lineage

Página 326 de 403
boundaries in the dorsal otocyst. Dev Biol 227:256-70.
SC 11.6. Señales difusibles y factores de transcripción involucrados en la determinación de la placoda ótica. V. Flores
La inducción y ulterior desarrollo de la placoda ótica a partir del ectodermo preplacodal depende
de una sucesión de procesos de señalización mediados por señales generadas en varios tejidos
adyacentes al campo ótico.
La inducción y localización temprana del campo ótico dentro del área preplacodal depende, al
menos en parte, de la secreción de la proteína señal Fgf3 a partir del posencéfalo (SC La extensión del
campo ótico y la determinación y localización de la placoda ótica. Papel del factor de crecimiento fibroblástico 3). En relación con esta
señalización, las células del campo ótico, a su vez, se caracterizan por la expresión de una
combinatoria típica de factores de transcripción de los tipos Dlx y Fox (Dlx3, Dlx4, Sox9,
Foxi1).
El Fgf3 no es la única señal de esta familia que se secreta en la región y que influye en el
patterning del otocisto; por ejemplo, el mesénquima periótico, ubicado entre el posencéfalo y el
área preplacodal también, cumple un papel importante en esta señalización ya que secreta las
proteínas Fgf 10, 15 y 19.
Se considera que la expresión combinada de todos los Fgf (3, 10,15 y 19) secretados por el
posencéfalo y el mesénquima preótico constituye un código de señales Fgf que estimula el
desarrollo de la placoda ótica y, además, contribuye a generar una expresión diferencial
espacialmente organizada de factores de transcripción que establece varios compartimentos
diferentemente determinados (SC Expresión combinatoria de factores de transcripción y especificación de compartimentos en el
otocisto).
A continuación se agregan otros fenómenos de señalización que agregan mayor especificidad

regional al otocisto. Por ejemplo, la secreción de la proteína señal Shh, por parte de la notocorda
y la placa del piso del tubo neural, tiene un rango de alcance que llega hasta el otocisto en
formación. En relación con esta estimulación, que alcanza a la región ventral del otocisto, esta
región inicia la expresión de ciertos factores como, por ejemplo, el factor de transcripción Six1
que, al parecer, participa en determinar la identidad de dicha región o compartimento.
Existen resultados experimentales que muestran que una variedad de otros factores de transcripción
se expresan en regiones definidas del otocisto y contribuyen a especificar combinatoriamente los
diferentes compartimientos del otocisto (SC Expresión combinatoria de factores de transcripción y especificación de
compartimentos en el otocisto).

Página 327 de 403
Fig. SC 11-6-1. Modelo del patterning del otocisto mediado por
una combinatoria de proteínas señal secretadas por distintas
poblaciones organizadoras cercanas al campo ótico y de
expresión diferencial de factores de transcripción. La
organización espacial de las señales genera una organización
espacial de diferentes compartimentos en el otocisto. Código: A.
Posencéfalo: FGF3, ectodermo preplacodal: expresa Dlx3, Dlx4,
Sox9, Foxi1. B. El mesénquima periódico: produce FGF 10-19-
15. C. La expresión combinada de FGF3 y FGF10-19-15 genera
un código que induce el desarrollo placodal en una región
específica del ectodermo. D. La región ventral se especifica por
la expresión combinada de Six1 en el otocisto y por la expresión
a distancia de Shh proveniente de la placa del piso y notocorda.
Bibliografía
Barald KF, Kelley MW. (2004). From placode to polarization: new tunes in inner ear development.
Development 131:4119-30.
Álvarez Y, Alonso MT, Vendrell V, Zelarayán LC, Chamero P, Theil T, Bösl MR, Kato S,
Maconochie M, Riethmacher D, Schimmang T. (2003). Requirements for FGF3 and FGF10 during
inner ear formation. Development 130:6329-38.
SC 11.7. Un modelo de compartimentos y fronteras (bordes) para explicar el patterning
y la morfogénesis del oído interno. V. Flores, M. Rapacioli
El proceso de morfogénesis que sufre el epitelio del otocisto, que lo lleva a transformarse en el
revestimiento epitelial del laberinto membranoso, está entre los más difíciles de explicar. Basta
considerar la a) complejidad estructural del laberinto membranoso, b) la diversidad de tejidos y

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células que lo componen, c) la disposición espacial de cada una de ellas y d) la armonía estructural
requerida para una correcta integración estructura-función para notar cuántos y cuán complejos
deberían ser los cambios a fin de que una pequeña esfera epitelial origine todos esos componentes
adecuadamente ensamblados.
Los CCD que cumplen las células del otocisto se hallan temporoespacialmente organizados por
medio de la acción de varias poblaciones celulares señalizadoras localizadas en las adyacencias del
otocisto y que imprimen polaridades (ejes) y determinan compartimentos en la estructura del
otocisto (SC 11.5. Papel del postencéfalo y tejidos adyacentes en el patterning del otocisto; SC 11.6. Señales difusibles y factores de
transcripción involucrados en la determinación de la placoda ótica). Estas polaridades derivan de las propias polaridades
céfalo-caudal, medio-lateral y dorso-ventral global del embrión.
Las polaridades mencionadas se traducen, a continuación, en las diversas combinatorias de factores

de transcripción que definen diversos dominios o compartimentos del otocisto (SC Expresión combinatoria
de factores de transcripción y especificación de compartimentos en el otocisto).
Con el objeto de analizar el patterning del otocisto, desde el punto de vista teórico, se pueden
considerar, como referencia espacial, los tres planos perpendiculares a cada uno de los ejes o
polaridades arriba especificados: cf-cd, d-v y md-lt. Estos tres planos son perpendiculares entre sí y
cada uno de ellos divide al otocisto en dos hemisferios. Vale decir, los planos son concebidos como
fronteras entre hemisferios homónimos a los ejes mencionados. Así, un plano perpendicular ‒el eje
céfalo-caudal (o anteroposterior)‒ corresponde a la frontera entre los hemisferios cefálico (anterior)
y caudal (posterior). Otros dos planos, perpendiculares a los ejes md-lt y d-v antes mencionados,
corresponden a las fronteras entre los hemisferios medial y lateral, por un lado, y entre los
hemisferios dorsal y ventral, por otro.
Como puede apreciarse en la figura SC 11-7-1, la intersección entre esos tres planos o fronteras
determinan en la superficie esférica del otocisto ocho compartimentos teóricos denominados
octantes.
Fig. SC 11-7-1. Visión anteromedial del otocisto derecho. Ilustra

la ubicación de las tres fronteras y los 8 compartimentos,

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resultantes de las intersecciones entre los tres planos.
Se ha supuesto que los compartimentos teóricos mencionados podrían corresponder a otras tantas
poblaciones celulares diferentemente determinadas de acuerdo con un código instalado por la
combinatoria de las influencias recibidas de los tres ejes espaciales. La figura SC 11-7-1 A muestra una
visión anteromedial (del otocisto derecho), la ubicación de las tres fronteras antes mencionadas (cf-
cd, md-lt y d-v) y los 8 compartimentos, resultantes de las intersecciones de los tres planos. El
conducto endolinfático nace cerca del polo dorsal pero en el hemisferio medial de éste. La frontera
cf-cd dividiría e conducto endolinfático en dos mitades homónimas, una mitad cefálica y una
caudal.
La figura SC 11-7-2 muestra un modelo, basado en mapas de destino realizados en diversas especies, en
el que se señalan distintas regiones del laberinto originadas a partir de algunas de las regiones
identificadas en la superficie del otocisto. Algunas de estas derivaciones son hipotéticas ya que no
existen datos precisos y constantes al respecto y sí algunas dudas con respecto a la localización
precisa de las poblaciones precursoras sensoriales en el otocisto, que están representadas en color
gris.
Fig. SC 11-7-2. Modelo, basado en mapas de destino realizados

en diversas especies, en el que se señalan distintas regiones del
laberinto originadas a partir de algunas de las regiones
identificadas en la superficie del otocisto.
Bibliografía
Fekete DM, Wu DK. (2002). Revisiting cell fate specification in the inner ear. Curr Opin
Neurobiol 12(1):35-42.
Represa J, Frenz DA, Van De Water TR. (2000). Genetic Patterning of Embryonic Inner Ear
Development. Acta Otolaryngol 120(1):5-10.

Página 330 de 403
SC 12.1. Organización espacial de la determinación de linajes celulares adenohipofisarios. V. Flores
SC 12.2. La expresión temporal y espacialmente organizada de combinatorias de factores de transcripción durante la determinación de linajes
celulares de la adenohipófisis. V. Flores
SC 12.3. La morfogénesis hipofisaria y la determinación progresiva de los tipos celulares de la adenohipófisis. V. Flores, M. Rapacioli
SC 12.4. Bases moleculares y celulares de la patogenia del síndrome de Kallman. V. Flores
SC 12.5. Las etapas del desarrollo de la corteza suprarrenal. Cronología de los cambios histogenéticos. V. Flores
SC 12.6. La función de la corteza suprarrenal fetal y la diferenciación posnatal de la corteza definitiva. V. Flores
SC 12.1. Organización espacial de la determinación de linajes celulares adenohipofisarios. V. Flores
La hipófisis está compuesta por varios tipos celulares que sintetizan y secretan las distintas
hormonas hipofisarias. Estos diferentes tipos celulares se generan en un orden temporal y espacial
bien definido a partir de un esbozo epitelial aparentemente homogéneo, la bolsa hipofisaria.
Existe evidencia experimental de que en tal ordenamiento temporal y espacial están involucradas
vías de señalización generadas a partir de tejidos adyacentes que operan como centros
señalizadores: a) el infundíbulo del diencéfalo que inicialmente secreta la proteínas señal Bmp4 y
más tarde la proteína Fgf8 y b) el mesénquima ventral yuxtahipofisario que secreta las señales
Bmp2 y Bmp7.
Durante mucho tiempo prevaleció la idea de que cada tipo celular de la hipófisis secreta
exclusivamente una hormona y que deriva de un linaje celular completamente independiente de los
otros. Tal idea ha cambiado sustancialmente. En la actualidad se sabe que existe una regulación
combinatoria de la determinación celular, que tal proceso implica la expresión de diferentes
combinatorias de factores de transcripción para diferentes tipos celulares y que ello revela una
deriva de diferentes tipos celulares a partir de precursores comunes de diversa jerarquía (SC El árbol
genealógico de las células endocrinas de la adenohipófisis). Tales factores de transcripción tienen como blancos
específicos a genes que codifican hormonas y genes que codifican enzimas necesarias para las
síntesis de hormonas.
Se han descrito tres vías principales de citodiferenciación que se ejecutan en forma espacialmente
estructurada. Vale decir, las diferentes vías tienen territorios de expresión definidos dentro del
esbozo de la adenohipófisis.
a) Las células que ocupan la región profunda de la fosa hipofisaria cursan la vía de diferenciación
de las células corticotropas (productoras de ACTH y MSH) y en su determinación están
involucradas las proteínas genéricamente denominadas como Cute (Corticotropin upstream
transcription-binding elements) entre los cuales se incluyen los factores transcripción NeuroD1/
Β2.
b) Las células que ocupan la región intermedia de la fosa hipofisaria cursan preferentemente la

Página 331 de 403
vía de diferenciación de las células somatotropas, somatomamotropas, lactotropas y tirotropas.
Derivan de una población celular precursora que expresa el factor de transcripción Pit-1. De esta
población celular, las que adicionalmente expresan el receptor de estrógeno ERα secretan
especialmente la hormona prolactina; las que adicionalmente expresan el factor de
transcripción embrionario tirotrofo (Tef) secretan principalmente la hormona estimulante de la
tiroides o Tsh. En sentido estricto el factor Tef estimula la expresión de la subunidad Tsh-β de la
hormona Tsh.
c) Las células que ocupan la región superficial de la fosa hipofisaria cursan la vía de
diferenciación de las células gonadotropas bihormonales y en su determinación está involucrado el
factor de transcripción esteroidogénico (Sf-1).
Esta organización espacial de la citodiferenciación se basa en un proceso previo de expresión,

también espacialmente organizada, de determinaciones mediadas por la expresión combinatoria de
factores de transcripción (SC 12.2. La expresión temporal y espacialmente organizada de combinatorias de factores de transcripción
durante la determinación de linajes celulares de la adenohipófisis).
Es interesante que estas combinatorias de factores de transcripción y sus efectos sobre la secreción
de hormonas son coherentes con datos conocidos sobre el comportamiento secretorio de adenomas
hipofisarios y proveen de un marco apropiado para clasificarlos desde el punto de vista patogénico.
Bibliografía
Asa SL, Ezzat S. (1999). Molecular Determinants of Pituitary Cytodifferentiation. Pituitary 1(3-
4):159-68.
Ericson J, Norlin S, Jessell TM, Edlund T. (1998). Integrated FGF and BMP signaling controls the
progression of progenitor cell differentiation and the emergence of pattern in the embryonic
anterior pituitary. Development 125(6):1005-15.
SC 12.2. La expresión temporal y espacialmente organizada de combinatorias de factores de transcripción durante la determinación de linajes
celulares de la adenohipófisis. V. Flores
El proceso de determinación de tipos celulares hipofisarios se halla espacialmente organizado por

medio de dos centros organizadores que instalan gradientes de señales, uno dorsal o profundo y
uno ventral o superficial. Entre ambos, de un modo dependiente de concentración, instalan tres
regiones principales en las que se expresan diferentes combinatorias de factores de transcripción.
La figura SC 12-2-1 A-B1A-B ilustra un modelo sobre cómo se estructura en el espacio el proceso de
determinación de linajes celulares hipofisarios (ratón). El ectodermo del techo del estomodeo con
competencia para formar placoda hipofisaria se caracteriza por la expresión de la proteína señal
Shh y el factor de transcripción P-Otx (a). Las señales Wnt5a y Bmp4 generadas en el
neuroepitelio del piso del diencéfalo (centro organizador dorsal)(esbozo de la neurohipófisis)
suspenden la expresión de Shh y activan la expresión del factor de transcripción P-Lim/Lhx3 en
la zona adyacente del ectodermo (b). Se forma así la placoda hipofisaria (esbozo de la
adenohipófisis) y se inicia la invaginación de la fosa hipofisaria (bolsa de Rathke). La frontera

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entre las zona Shh positiva y la zona Shh negativa que delimita la entrada a la fosa hipofisaria se
transforma en centro organizador ventral y secreta la proteína señal Bmp2.
Fig. SC 12-2-1. Modelo sobre la instalación de un proceso

espacialmente organizado de determinación celular en la bolsa
hipofisaria. La existencia de gradientes cruzados de señales con
efectos contrapuestos, generadas a partir de centros de
señalización dorsales y ventrales posibilitan la aparición de
subpoblaciones celulares diferentemente determinadas en
distintas regiones, profunda, media y superficial, del la bolsa
hipofisaria.
Más tarde (c), cuando se profundiza la bolsa hipofisaria y se forma el infundíbulo, éste opera como
centro señalizador de Fgf8 y el centro organizador ventral incrementa su secreción de la proteína

Página 333 de 403
señal Bmp2. Se generan así dos gradientes: un gradiente D V de Fgf8 y uno V D de Bmp2.
Ambos gradientes generan una expresión diferencial de factores transcripción “de expresión
dorsal” y “de expresión ventral” que instalan zonas con diferente identidad (Fig. SC 12-2-1 C y Fig. SC 12-2-
2).
Se propone que la expresión espacialmente estructurada de las combinatorias de factores de

transcripción mostradas en la figura SC 12-2-2, que ocurre durante este período del desarrollo, explica la
aparición de distintos tipos de células hipofisarias en distintas regiones de la adenohipófisis (d).
En (d) se ilustra que, a continuación, el gradiente V D de Bmp2 es reforzado por la secreción de

dicha señal en el mesénquima ventral a la vesícula hipofisaria y que, además, la acción de Bmp2 es
contrarrestada por la acción de señales caudales, como la proteína señal cordina, que ahora es
secretada por células del extremo anterior del mesodermo cordal y por la señal Fgf8 cuya expresión
se desplaza hacia la zona caudal de la vesícula hipofisaria debido al crecimiento del infundíbulo.
Este hecho instala también diferencias a lo largo del eje céfalo-caudal (anteroposterior) de la fosa
hipofisaria que se revelan por el modo como se distribuyen los diferentes tipos celulares. Así:
En la región profunda y caudal se determinan células melatonotropas.
En la región profunda y cefálica, células corticotropas.
En la región intermedia se forman células lactotropas y somatotropas.
En la región superficial y cefálica se determinan células tirotropas y en la región superficial y

caudal se determinan células gonadotropas.
Fig. SC 12-2-2. La figura muestra cómo las señales dorsales y

ventrales estimulan la expresión de diferentes factores de
transcripción y, dependiendo del rango de acción de dichos
efectos (flechas verticales ascendentes y descendentes), en
distintas regiones del epitelio de la fosa hipofisaria se expresan

Página 334 de 403
diferentes combinatorias de factores de transcripción. Ello hace
que dichas regiones den origen a diferentes tipos celulares cuya
distribución espacial depende de la de los factores de
transcripción que los determinan.
Bibliografía
Pulichino AM, Vallette-Kasic S, Tsai JP, Couture C, Gauthier Y, Drouin J. (2003). Tpit determines
alternate fates during pituitary cell differentiation. Genes Dev 17(6):738-47.
Le Bot N. (2012). A pituitary gland in a dish. Nature Cell Biol Research Highlights 14:50.
doi:10.1038/ncb2416.
Treier M, Gleiberman AS, O'Connell SM, Szeto DP, McMahon JA, McMahon AP, Rosenfeld MG.
(1998). Multistep signaling requirements for pituitary organogenesis in vivo. Genes Dev 12:1691-
1704
SC 12.3. La morfogénesis hipofisaria y la determinación progresiva de los tipos celulares de la adenohipófisis. V. Flores, M.
Rapacioli
El proceso de determinación progresiva de los diversos tipos celulares de la adenohipófisis se

relaciona estrechamente con los cambios morfogenéticos tempranos. Dado que la citogénesis de la
glándula depende de interacciones con varios centros señalizadores que circundan el esbozo, los
cambios morfogenéticos que éste sufre implican cambios de posición que hacen que diferentes
regiones se acerquen, se pongan en contacto estrecho y reciban señales de los centros señalizadores
que imprimen el patterning del esbozo.
El proceso global, morfogenético e histogenético, ha sido categorizado como un proceso multi-

paso con eventos definidos en cada uno de ellos.
Fase 1. Consiste en la determinación de la placoda hipofisaria en una zona restringida del

ectodermo del techo del estomodeo. El evento sobresaliente es la activación de la vía del Bmp4 en
las células del ectodermo estimulado por la secreción de dicha señal por las células de la línea
media del diencéfalo ventral. Esta acción lleva a la abolición de la expresión de la señal Shh (típica
del ectodermo) por el inicio de la expresión de los factores de transcripción Rpx (Hesx1), Pitx e
Isl1. Así se determina la placoda hipofisaria y se inicia su invaginación y la formación de la fosa
hipofisaria (Fig. SC 12-3-1 A).
Fase 2. La formación de la fosa hipofisaria (Rathke) hace que el centro de la placoda, que pasa a
ser el fondo de la fosa, se profundice, se acerque al diencéfalo y refuerce la acción de las señales
dorsales. Al mismo tiempo, la región periférica de la placoda queda en la superficie y se aleja de
las señales dorsales. En simultáneo se agregan más señales al proceso. En el diencéfalo se agrega la
liberación de la señal factor de crecimiento fibroblástico 8 o Fgf8, mientras que las células del
borde de la placoda, que quedan bordeando el orificio de la fosa, expresan la proteína señal
Bmp2. Estos cambios de posición de dos centros señalizadores, uno dorsal y otro ventral, llevan a
la formación de dos gradientes cruzados de las señales mencionadas. Las células que quedan
ubicadas en diferentes posiciones de dichos gradientes sufren diferentes procesos de
reprogramación genética y expresan diferentes factores de transcripción. Típicamente, las células

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profundas expresan el factor de transcripción Pax6 y las superficiales expresan el factor de
transcripción Gata2 (>Fig. SC 12.3.1B). Otros factores de transcripción acompañan a los
mencionados y conforman los dos dominios superficial y profundo. Cada uno de estos dominios
generarán células progenitoras que originan diferentes conjuntos de células endocrinas y que
secretan diferentes categorías de hormonas.
Fase 3. De especificación de precursores de células endocrinas. Durante esta fase se especifican las
tres zonas citogenéticas principales de la adenohipófisis. A los centros señalizadores superficial
(Bmp2) y profundo (Fgf8) se agrega, en la región caudal de la fosa, la secreción de la proteína
señal cordina a partir del extremo anterior del mesodermo axil cordal (Fig. SC 12-3-1 C). Se definen así
tres regiones delineadas por tres combinatorias diferentes de factores de transcripción indicadas en
lafigura Sc 12-3-1 C. La zona profunda o adenohipófisis dorsal, caracterizada por la expresión de Pax6 y
otros factores, se halla poblada por precursores Pomc; la zona superficial o hipófisis ventral,
caracterizada por la expresión de Gata2, genera precursores α-Gsu. Entre ambas queda una zona
intermedia, caracterizada por la expresión del factor de transcripción Pit1 que genera otros
precursores, pero relacionados con los de la zona superficial.
Fase 4. Durante esta fase a) disminuye significativamente la actividad proliferativa de las

poblaciones de células precursoras y b) se inicia la expresión génica diferencial, en cada uno de los
grupos precursores, de modo que a partir de cada uno de ellos se determinan cada uno de los tipos
celulares correspondientes a las ramas terminales del árbol genealógico. Los precursores Pomc
originan a las células corticotropas y melanotropas. El grupo precursor superficial α-Gsu da
origen a las células gonadotropas y tirotropas. Las células del grupo intermedio, que algunos
clasifican también como derivados tardíos del grupo α-Gsu, dan origen a las células somatotropas y
lactotropas.
Durante esta fase se definen también las regiones topográficas de la glándula y la distribución
definitiva de los diversos tipos celulares (Fig. SC 12-3-1 D).

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Fig. SC 12-3-1. Representación esquemática de la organización
espacial del proceso de determinación progresiva de los tipos
celulares de la adenohipófisis. Se ilustran fases sucesivas del
proceso morfogenético e histogenético. Descripción en el texto.
Bibliografía
Rosenfeld MG, Briata P, Dasen J, Gleiberman AS, Kioussi C, Lin C, O'Connell SM, Ryan A, Szeto
DP, Treier M. (2000). Multistep signaling and transcriptional requirements for pituitary
organogenesis in vivo. Recent Prog Horm Res 55:1-13.
Cohen LE, Radovick S. (2002). Molecular basis of combined pituitary hormone deficiencies.
Endocr Rev 23(4):431-42.
Kioussi C, Carrière C, Rosenfeld MG. (1999). A model for the development of the hypothalamic-

Página 337 de 403
pituitary axis: transcribing the hypophysis. Mech Dev 81(1-2):23-35.
Dasen JS, Rosenfeld MG. (2001). Signaling and transcriptional mechanisms in pituitary
development. Annu Rev Neurosci 24:327-55.
Kioussi C, O'Connell S, St-Onge L, Treier M, Gleiberman AS, Gruss P, Rosenfeld MG. (1999).
Pax6 is essential for establishing ventral-dorsal cell boundaries in pituitary gland development.
Proc Natl Acad Sci U S A 96(25):14378-82.
SC 12.4. Bases moleculares y celulares de la patogenia del síndrome de Kallman. V. Flores
Desde fines del siglo xviii se conoce un síndrome clínico que incluye hipogonadismo (desarrollo
deficitario de gónadas y órganos genitales), ausencia de nervios olfatorios, anosmia (falta de
olfato), ocasionalmente, con aplasia renal (falta de desarrollo del riñón) y algunos otros síntomas
(Krafft-Ebing, 1886). Este síndrome es, en la actualidad, denominado síndrome de Kallman. La
patogenia del síndrome, integrado por anomalías fenotípicas tan disímiles y, aparentemente,
inconexas se explica teniendo en cuenta que a lo largo de la evolución biológica el sentido del
olfato y la reproducción evolucionaron en forma asociada. El olfato desempeña un papel
importante en la madurez de la conducta sexual de la mayor parte de las especies.
Recién a fines del siglo pasado, a partir de estudios realizados en ratón y mono, e incluso en el
hombre, se empezó a dilucidar, en parte, la patogenia del síndrome de Kallman. Desde el punto de
vista tisular u orgánico, el síndrome tiene como causa primaria una falla en el desarrollo de la
placoda olfatoria, hecho que ocurre durante el período somítico.
Normalmente, la placoda olfatoria origina neuronas sensoriales primarias sensibles a los olores
(neuronas olfatorias). Éstas residen en el propio epitelio olfatorio de la mucosa nasal derivado de la
placoda y emiten sus axones, que integran el nervio olfatorio. Éste se halla integrado por fascículos
que atraviesan la lámina cribosa del etmoides y llegan al bulbo olfatorio (rinencéfalo). Allí, los
axones de las neuronas sensoriales primarias establecen sinapsis con neuronas sensoriales
secundarias. Las neuronas secundarias, a su vez, envían sus axones, a través de los tractos
olfatorios a las estructuras corticales del rinencéfalo (Fig. 1). Un dato importante en la génesis de
este cuadro compuesto de anosmia a hipogonadismo deriva del hecho de que el desarrollo y la
sobrevida de las neuronas olfatorias secundarias del bulbo olfatorio depende de los estímulos
nerviosos y señales provenientes de las neuronas olfatorias primarias.
En la mayor parte de los vertebrados, la placoda olfatoria posee una región definida que origina un
órgano quimiorreceptor denominado órgano vomeronasal. Éste cumple una función central en la
conducta reproductiva de la mayor parte de los mamíferos ya que detecta las feromonas que
permiten sincronizar la conducta reproductiva y la realización del cortejo que culmina en la cópula
y ulterior reproducción. El neuroepitelio del órgano vomeronasal también genera células
precursoras neuronales que abandonan el neuroepitelio receptor olfatorio y, siguiendo el trayecto
de los axones de las neuronas sensoriales secundarias del bulbo olfatorio, llegan hasta la región
medial del telencéfalo. Una vez allí, colonizan el hipotálamo y se ubican, preferentemente, en el
área preóptica del hipotálamo anterior. Al diferenciarse, estas neuronas sintetizan la hormona
peptídica hormona liberadora de goadotrofinas (GnRH); a través de sus axones que se dirigen

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hacia el tallo hipofisario, la GnRH es liberada hacia los vasos del sistema porta hipofisario y llega a
la adenohipófisis. La GnRH tiene como blanco (diana) a las células gonadotropas de la
adenohipófisis en las que estimula la liberación de gonadotrofinas (hormona foliculoestimulante
[FSH] y hormona luteinizante [Lh]). Estas hormonas son esenciales para el desarrollo gonadal y la
producción de las hormonas testiculares y ováricas necesarias para la madurez sexual que acontece
en la pubertad. En ausencia de las hormonas ováricas y testiculares, los órganos sexuales
secundarios no se desarrollan.
En la especie humana el órgano vomeronasal se desarrolla hasta la 20ª SD, aproximadamente, y

luego involuciona como tal. Sin embargo, antes de ello participa del proceso arriba descrito.
De esta forma se explica cómo se asocian el hipogonadismo y la anosmia que son los datos
cardinales del síndrome de Kallman: la ausencia de placoda olfatoria produce anosmia y suspende
la cadena de eventos descrita en el párrafo anterior que culmina la inmadurez sexual.
Fig. SC 12-4-1. La figura ilustra esquemáticamente la expresión

de la proteína anosmina-1 revelada en estudios

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inmunocitoquímicos con anticuerpos monoclonales
antianosmina-1 en embriones de ratón. En el día 11 se observa la
expresión en la matriz extracelular en la región de formación del
bulbo olfatorio. En esta región del rinencéfalo se forman las
neuronas sensoriales secundarias que proyectan al centro. En
días sucesivos, la distribución de la expresión de la anosmina
sigue el trayecto de migración de los axones de las neuronas
sensoriales secundarias y el de las células que desde la placoda
olfatoria migran hasta el hipotálamo.
El síndrome de Kallman se debe a una mutacíón que afecta a la proteína anosmina-1 codificada por
el gen Kal-1. La anosmina-1 es una glucoproteína con organización modular. Algunos estudios
inmunocitoquímicos con anticuerpos antianosmina-1 han permitido revelar su distribución en
embriones humanos desde la 4ª a la 10ª SD. Desde la 5ª AD se expresa, como componente de la
matriz extracelular, a lo largo del trayecto de migración de las células que van desde el órgano
vomeronasal al hipotálamo anterior (área preótica). Como componente de la matriz extracelular, la
anosmina-1 participa en procesos de adhesión intercelular, de adhesión célula-matriz extracelular,
adhesión axón-axón y axón-matriz extracelular. De ahí su importancia en la migración celular
desde el órgano vomeronasal hasta el hipotálamo.
La anosmina cumple funciones de desarrollo más amplias que las que el propio síndrome de
Kallman revela. Así, por ejemplo, durante el desarrollo de las crestas neurales, exhibe un patrón de
expresión temporoespacial típico. La anosmina-1 secretada a la matriz extracelular, por un lado,
exacerba la actividad de la proteína señal Fgf8 promoviendo su unión al receptor de Fgf tipo 1 y la
formación del complejo Fgf8-FgfR1 y, por otro, inhibe la actividad de las proteínas señal Bmp5 y
Wnt3A. Regulando estas actividades, la anosmina-1 participa en procesos de transiciones
reversibles epitelio-mesenquimática y mesenquimático-epitelial durante la formación de la cresta
neural y la evolución ulterior de sus células.
La anosmina-1 también es expresada como proteína de superficie de algunos órganos epiteliales en

desarrollo como, por ejemplo, el brote ureteral. Aquí también parece cumplir algún papel de
desarrollo ya que un tercio de los mutantes que padecen el síndrome de Kallman padecen también
aplasia renal.
Bibliografía
Endo Y, Ishiwata-Endo H, Yamada KM. (2012). Extracellular matrix protein anosmin promotes
neural crest formation and regulates FGF, BMP, and WNT activities. Dev Cell 23(2):305-16.
Hardelin JP. (2001). Kallmann syndrome: towards molecular pathogenesis. Mol Cell Endocrinol
179(1-2):75-81.
Bouloux PM, Munroe P, Kirk J, Besser GM. (1992). Sex and smell – an enigma resolved. J
Endocrinol 133: 323-6.
Schwanzel-Fukuda M. (1999). Origin and migration of luteinizing hormone-releasing hormone
neurons in mammals. Microsc Res Tech 44(1):2-10.
Stout RP, Graziadei PP. (1980). Influence of the olfactory placode on the development of the brain
in Xenopus laevis (Daudin). I. Axonal growth and connections of the transplanted olfactory
placode. Neuroscience 5(12):2175-86.

Página 340 de 403
Links
Datos sobre investigaciones vinculadas al síndrome de Kallman se hallan en: Online Mendelian Inheritance in
Man database.
SC 12.5. Las etapas del desarrollo de la corteza suprarrenal. Cronología de los cambios histogenéticos. V. Flores
La glándula suprarrenal adulta representa, desde el punto de vista estructural y funcional, un

ejemplo de integración neuroendocrina. Posee dos regiones básicas: a) la médula, que forma parte
del sistema nervioso autonómo simpático, representa un ganglio simpático modificado por el
entorno esteroidogénico y secreta catecolaminas (adrenalina y noradrenalina); b) la corteza es una
típica glándula endocrina con tres regiones funcionalmente distintas que integran una red de
síntesis de hormonas esteroideas (mineralocorticoides, glucocorticoides y hormonas sexuales).
Todas estas hormonas medulares y corticales son esenciales para la vida y, pese a sus distintas
funciones, actúan de forma integrada.
La corteza suprarrenal terminalmente diferenciada posee tres zonas: una externa o glomerular
(secreta aldosterona), una media o fasciculada (secreta cortisol) y una interna o reticulada (secreta
andrógenos). La corteza suprarrenal fetal funciona intensamente durante el desarrollo embrionario
y debido a ello sufre una hiperplasia e hipertrofia transitoria con respecto a la corteza definitiva. Su
estructura, sin embargo, es más simple que la de la corteza definitiva.
Su desarrollo se inicia con la formación del mesodermo intermedio y la deslaminación del

mesodermo lateral en una hoja esplácnica y una somática. Las dos primeras son la principal fuente
de células que forman el esbozo adrenocortical. La figura SC 12-5-1 ilustra gráficamente la cronología
de los eventos histogenéticos durante el desarrollo de la glándula suprarrenal.

Página 341 de 403
Fig. SC 12-5-1. Representación esquemática de las etapas
histogenéticas de la glándula suprarrenal humana. Algunas
células de la suprarrenal tienen un origen común con el riñón y
la gónada, el mesodermo intermedio o adrenogononefrotomo. A
continuación se segregan de los otros componentes y se asocian
al epitelio celómico con el cual constituyen un esbozo
adrenocortical. Ulteriormente se incorporan las células de la
cresta neural troncal que forman el esbozo del parénquima

Página 342 de 403
adrenomedular. El componente epitelial del esbozo
adrenocortical origina la corteza fetal y la zona definitiva. Desde
este momento hasta la adrenarca, que ocurre recién a los 6 años
de vida posnatal, la glándula sufre una sucesión ordenada de
eventos histogenéticos. Entre estos se incluye la atrofia de la
corteza fetal y el desarrollo y diferenciación de las tres capas de
la corteza definitiva. Descripción en el texto.
AT.: en fig.1 C cambiar Blastema adrenal => Blastema
suprarrenal
Las células que originan el blastema de la suprarrenal inicialmente forman parte del mesodermo
intermedio que constituye un adrenogononefrotomo (Fig. SC 12-5-1 A). Estas células son
identificadas, ya durante el período somítico, debido a que expresan el factor de transcripción
esteroidogénico 1 o Sf1. El mesénquima del mesodermo intermedio rápidamente se escinde en un
esbozo nefrógeno y un esbozo o blastema adrenogonadal (Fig. SC 12-5-1 B). Éste luego se escinde en
un esbozo gonadal y un esbozo adrenocortical (Fig. SC 12-5-1 C). Este esbozo tiene un componente
epitelial superficial y un blastema subyacente. Hacia la 8ª SD, las células del epitelio celómico
sufren transición epitelio-mesenquimática y empiezan a introducirse en el blastema suprarrenal (Fig.
SC 12-5-1 D). En la 9ª SD, la zona central del blastema es invadido por células de la cresta neural
troncal constituyéndose así el esbozo adrenomedular (Fig. Sc 12-5-1 D-E).
Las células del epitelio celómico del esbozo adrenocortical que invadieron el blastema se organizan
entonces en dos capas alrededor del esbozo adrenomedular: una capa fetal o profunda (zona fetal)
y una capa superficial o “definitiva” (precursora de las capas definitivas) que se diferencia más
tarde (Fig. SC 12-5-1 F). Constituidos los esbozos adrenomedular y adrenocortical, todo el complejo es
rodeado o encapsulado por tejido mesenquimático más compacto o cápsula.
La zona fetal prolifera activamente y alcanza un tamaño proporcionalmente mayor que el de etapas
ulteriores. La corteza aumenta en volumen hasta el 3.er trimestre de la gestación.
Durante el 3.er trimestre se forma una zona de transición entre las capas o zonas fetal y
“definitiva” (Fig. SC 12-5-1 G). La corteza suprarrenal empieza a producir cortisol desde la 24-26.ª SD.
En el momento del nacimiento aún posee un tamaño exagerado en relación con el de la corteza
suprarrenal adulta y los otros órganos (pesa el doble que la corteza suprarrenal adulta).
Luego del nacimiento, la zona fetal adrenocortical involuciona rápidamente hasta desaparecer
alrededor del 6.º mes de vida posnatal. Simultáneamente se van desarrollando, a partir de la zona
“definitiva”, las capas glomerular (secretante de mineralocorticoides) y fascicular (secretante de
glucocorticoides) de la corteza definitiva. La zona más profunda de la corteza definitiva, la capa
reticular, no empieza a desarrollarse hasta los 6 años (Fig. SC 12-5-1 H-I). En ese momento se inicia la
síntesis de andrógenos de origen adrenal. Dicho evento ha sido denominado “adrenarca”.
Bibliografía
Sucheston ME, Cannon MS. (1968). Development of zonular patterns in the human adrenal gland.
J Morphol 126:477-91.
Kempná P, Flück CE. (2008). Adrenal gland development and defects. Best Pract Res Clin

Página 343 de 403
Endocrinol Metab 22(1):77-93.
SC 12.6. La función de la corteza suprarrenal fetal y la diferenciación posnatal de la corteza definitiva. V. Flores
La aparición de las distintas funciones esteroidogénicas de la corteza suprarrenal sigue al desarrollo

y maduración funcional de sus diversas capas.
La zona fetal de la corteza despliega una activa síntesis de esteroides desde la 7.ª SD en adelante.
La zona “definitiva”, que es una población celular en desarrollo, pero en latencia hasta luego del
nacimiento, no produce esteroides hasta cerca del momento del nacimiento. La zona de transición
empieza a sintetizar cortisol recién hacia el final del desarrollo fetal.
Sólo posnatalmente se originan las tres capas de la corteza definitiva. Hay divergencias respecto de
la génesis de la regionalización y de los tipos celulares que integran el parénquima de las distintas
zonas. Ello se debe a que existen estudios realizados en diferentes especies que no siempre
coinciden.
Algunos investigadores proponen la existencia de oleadas de células diferentes a partir del epitelio
celómico. Otros proponen la existencia de un patterning o regionalización previo a la formación de
los diferentes tipos celulares. Según esta visión, existirían células troncales pluripotenciales en la
región subcapsular y, dependiendo del lugar donde queden ubicadas sus descendientes, se
diferenciarán en células de las distintas capas. Finalmente, otros postulan la existencia de
subpoblaciones de células troncales progenitoras intermedias específicas para cada capa y que
sus descendientes migrarían centrípetamente y se ubicarían en zonas definitivas para tipo celular.
La corteza suprarrenal fetal es un centro productor de andrógenos. Las enzimas esteroidogénicas se

hallan en cantidades significativas desde la 7.ª SD. Desde entonces se detecta una síntesis de
cortisol que ya está sujeta a control por medio de la ACTH hipofisaria. Existe una fase transitoria
de alta producción de cortisol, que se extiende desde la 8.ª a la 12.ª SD. Esta fase de alta secreción
se debe a la expresión transitoria de la enzima 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2
(3βHSD2) durante dicho período.
Esta ventana temporal es crítica para la diferenciación de los esbozos de los órganos sexuales y se
ha postulado que la alta actividad de la enzima posee un efecto protector que evita la potencial
virilización de los órganos genitales de los fetos femeninos. El déficit en la actividad funcional de
esta enzima produce virilización. En condiciones normales, durante esta ventana temporal sólo el
feto masculino produce andrógenos testiculares en cantidades suficientes para producir virilización.
Luego de la 12.ª SD en la corteza fetal disminuye la enzima 3βHSD2 y las actividades enzimáticas
favorecen la síntesis de andrógenos produciendo dehidroepiandrosterona (DHEA) y sulfato de
dehidroepiandrosterona (S-DHEA) en abundancia.
Luego del nacimiento, la zona fetal involuciona y desaparece alrededor de los 6 años.
Simultáneamente, la zona definitiva junto con la transicional se desarrollan y forman las capas
glomerular y fasciculada. Éstas completan su diferenciación terminal hacia los 3 años de edad.

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La producción posnatal de esteroides por la zona glomerular (mineralocorticoides) y por la
fasciculada (glucocorticoides) no sufre cambios bruscos con la edad. Sin embargo, la producción
de andrógenos por la reticular posee un patrón temporal típico.
La zona reticulada recién empieza a formarse alrededor de los 4 años. Pero la producción
significativa de andrógenos de origen suprarrenal, denominada “adrenarca”, sólo se inicia a los 6-8
años de edad. La zona reticulada tiene un largo desarrollo posnatal y su diferenciación terminal se
logra recién alrededor de los 15 años. Desde los 30 años se produce una declinación en la secreción
de andrógenos suprarrenales, denominada “adrenopausia”, que se acentúa con la edad.
Bibliografía
Kempná P, Flück CE. (2008). Adrenal gland development and defects. Best Pract Res Clin
Endocrinol Metab 22(1):77-93.
Chamoux E, Breault L, Lehoux JG, Gallo-Payet N. (1999). Involvement of the Angiotensin II Type
2 Receptor in Apoptosis during Human Fetal Adrenal Gland Development. J Clin Endocrinol
Metab 84(12): 4722-30.
Ishimoto H, Jaffe RB. (2011). Development and Function of the Human Fetal Adrenal Cortex: A
Key Component in the Feto-Placental Unit. Endocr Rev 32: 317-55.
SC 13.1. La cefalización. La hipótesis de la nueva cabeza. La aparición y evolución de la cresta neural (CN) craneal. V.Flores
SC 13.2. El síndrome de deleción 22q11.2 (DiGeorge). Síndromes con alteraciones fenotípicas combinadas. V. Flores, J. Halfón
SC 13.3. Morfogénesis dental. El código homeótico odontogenético y las proteínas señal asociadas. V. Flores, J. Halfón
SC 13.4. La disostosis mandibulofacial o síndrome de Treacher Collins (STC). Bases celulares y moleculares de su patogenia. V. Flores, J. Halfón
SC 13.5. El patterning de la región craneofacial I. Proteínas señal y factores de transcripción involucrados en la especificación de la cresta neural
craneal y sus derivados. J. Halfón, V. Flores
SC 13.6. El patterning de la región craneofacial II. Factores de transcripción y factores de crecimiento intervinientes. J. Halfón, V. Flores
SC 13.1. La cefalización. La hipótesis de la nueva cabeza. La aparición y evolución de la cresta neural (CN) craneal. V.Flores
Se postula que el proceso de cefalización, en la línea evolutiva que corresponde a los vertebrados
(cordados superiores), se inició desde los procordados en adelante.
El proceso de cefalización consistió en una diversidad de cambios adaptativos vinculados al

desplazamiento en una dirección preferencial y a la concentración de funciones de recepción
(órganos de los sentidos especializados), de integración y procesamiento de información
proveniente del medioambiente y elaboración de respuestas (hemisferios cerebrales) en la región
cefálica. La cefalización se acompañó de la aparición de nuevas estructuras óseas, cartilaginosas y
conectivas que conformaron el aparato de la contención neurosensorial que forma las cubiertas

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protectoras del encéfalo y los órganos de los sentidos, vale decir, buena parte del cráneo y la cara
con todas las cavidades (órbitas oculares, fosas nasales, cavidad bucal, laberinto óseo). Todas estas
estructuras se formaron a partir de una población celular “nueva”, la CN preótica, que apareció y
evolucionó desde los Agnatos (peces sin mandíbula) en adelante y que adquirió características de
desarrollo similares, en alguna medida, a las del mesodermo.
De acuerdo con la hipótesis evolutiva denominada de la Nueva Cabeza, los vertebrados (cordados
superiores) evolucionaron a partir de un cefalocordado, similar al anfioxo actual, que pudo haber
sido la transición entre los urocordados y los vertebrados. Urocordados y cefalocordados son
subtipos del clado Procordados. Los cefalocordados son animales cilíndricos, con una cuerda
dorsal o notocorda que se extiende hasta el extremo cefálico; de ahí su designación taxonómica.
Poseen un sistema nervioso, ubicado dorsalmente a la cuerda dorsal, formado por un cordón
nervioso y con una vesícula cerebral en el extremo cefálico. Estos animales carecen de cráneo y de
mandíbulas, de ahí que se denominan también Acranios y son clasificados entre los Agnatos. La
boca posee cirros móviles que desplazan partículas alimenticias hacia el interior del tubo digestivo.
Este animal precursor de los vertebrados, al igual que el anfioxo, carecería de vesículas
telencefálicas y de la musculatura que mueve el agua a través de las branquias.
De acuerdo con la hipótesis mencionada, el salto evolutivo significativo consistió en un cambio en

el carácter filtrador de agua por el de predador. Esta nueva característica incluyó el desarrollo de
órganos de los sentidos más desarrollados para la detección de la presa, nuevas estructuras neurales
para procesamiento de información y elaboración de respuestas y un aparato mandibular de rápida
respuesta para la captura de la presa. El desarrollo de todas estas estructuras de recepción de
estímulos y de procesamiento de información neural se acompañó del desarrollo de estructuras
conectivas, cartilaginosas y óseas que operarán de contención de las nuevas estructuras neurales.
Un supuesto central de esta hipótesis es que algún o algunos tipos celulares ya presentes en las
especies predecesoras tuvieron que haber evolucionado en relación con la aparición y evolución de
la cabeza. Una de tales poblaciones celulares podría haber sido precursora de las actuales células
de la CN preótica. Las ascidias, urocordados primitivos, poseen un tipo celular que se origina a
partir del tubo neural, que migra y luego se diferencia en células pigmentarias. Estas células
expresan proteínas, como hnk y Zic1, que algunos autores consideran marcadores de células de
CN. Tales células serían precursoras filogenéticas de la CN que, a lo largo de la evolución, fueron
adquiriendo mayor potencia evolutiva y nuevas formas de evolución ontogenética.
Se propone que los primeros vertebrados pudieron haber sido similares a los actuales peces sin
mandíbula (Agnatos, Fig. SC 13-1-1), como las lampreas actuales que son agnatos pero ya poseen CN.
Estos peces, aunque no tienen mandíbulas, poseen la boca circundada por labios superiores e
inferiores en cuyo desarrollo participan células de la CN preótica correspondiente a las regiones
proencefálica y mesencefálica del SNC.
En los peces con mandíbulas (teleósteos), que corresponderían a un estado más avanzado de la
evolución filogenética, los arcos faríngeos que originan las mandíbulas derivan de porciones más
caudales de la CN.

Página 346 de 403
A lo largo de la evolución filogenética se habrían producido mutaciones que derivaron en cambios
en la expresión de genes Hox y Dlx que están involucrados en el patterning de estructuras
derivadas de CN. Entre Agnatos (peces sin mandíbula) y Gnatostoms (desde peces con mandíbulas
hasta mamíferos) (véase Fig. SC 13-1-1) existen cambios regionales en la expresión de la proteína señal
y factor de crecimiento Fgf8 en la epidermis del extremo cefálico. El Fgf8 es un regulador de la
expresión de la proteína factor de transcripción Dlx1 tanto en Agnatos como Gnatostomados.
Entre Agnatos y Gnatostomados también existen diferencias regionales en la expresión de genes

Hox. En los Agnatos (cefalocordados como los anfioxos y cordados primitivos como las lampreas),
la expresión de genes Hox se extiende cefálicamente hasta el primer arco branquial. En la mayoría
de los gnatostomados, la expresión de genes Hox llega sólo hasta el segundo arco branquial. En los
mamíferos, la porción más cefálica de la CN craneal, desde la región diencefálica hasta el
segmento correspondiente a r2, es Hox negativa. Ésta es la región de CN craneal encargada de
formar todo el aparato de la contención neurosensorial constituido por cráneo y cara.
Así, además de los cambios regionales en la expresión del Fgf8 y de factores de transcripción Dlx,
la pérdida de la expresión de factores de transcripción Hox en la CN craneal también sería causa
del cambio de destinos o de nuevas formas de evolución ontogenética de células de la región
cefálica de la CN craneal.
Fig. SC 13-1-1. Esquema que ilustra que algunos agnatos, como

la lamprea, poseen crestas neurales. El esquema ilustra también
que en la mayoría de los Agnatos la expresión de genes Hox se
extiende hasta el primer arco branquial (1.er AB) mientras que
en los Gnatostomados las células del 1.er AB son Hox.
Modificado de Helms y cols., 2005.
La CN preótica, por un lado, retuvo algunas características de desarrollo de la CN posótica y por

ese motivo tienen la capacidad de originar células pigmentarias (melanocitos), neuronas sensoriales
primarias y células gliales de los ganglios de los nervios craneales. Por otro lado, adquirió las
capacidades de desarrollo del dermatomo y esclerotomo de los somitas posóticos. Por ello, es
capaz de originar el mesénquima cefálico –rodea todo el prosencéfalo y mesencéfalo– y la parte del
mesénquima branquial que forma cara y cuello. Este mesénquima originado en la cresta preótica se
diferencia en los tejidos conectivo, cartílago y huesos del cráneo y cara, de las mandíbulas y huesos
del oído medio. También origina el tejido conectivo que forma el estroma de la adenohipófisis,
tiroides, paratiroides y timo. Origina, además, los odontoblastos de los esbozos dentales.
Bibliografía
Cohn MJ. (2002). Evolutionary biology: lamprey Hox genes and the origin of jaws. Nature
416(6879):386-7.
Ferrier DE, Minguillón C, Holland PW, Garcia-Fernández J. (2000). The amphioxus Hox cluster:
deuterostome posterior flexibility and Hox14. Evol Dev 2(5):284-93.
Gans C, Northcutt RG. (1983). Neural crest and the origin of vertebrates: a new head. Science
220(4594):268-73.

Página 347 de 403
Helms JA, Cordero D, Tapadia MD. (2005). New insights into craniofacial morphogenesis.
Kuratani S, Nobusada Y, Horigome N, Shigetani Y. (2001). Embryology of the lamprey and
evolution of the vertebrate jaw: insights from molecular and developmental perspectives. Philos
Trans R Soc Lond B Biol Sci 356(1414):1615-32.
Northcutt RG. (2005). The new head hypothesis revisited. J Exp Zool B Mol Dev Evol 304(4):274-
97.
SC 13.2. El síndrome de deleción 22q11.2 (DiGeorge). Síndromes con alteraciones fenotípicas combinadas. V. Flores, J. Halfón
Las células de la cresta neural de los primeros segmentos corporales participan en la formación de
los derivados de los arcos faríngeos (esqueleto facial), de las bolsas faríngeas (timo, paratiroides) y
del tronco de salida del corazón.
Debido a ello, las fallas del desarrollo (déficits en la proliferación, migración celular, exceso de
muerte celular) de la cresta neural de dicha región conducen a combinaciones bastante variadas de
alteraciones en todas esas estructuras. El síndrome de DiGeorge, por ejemplo, incluye alteraciones
faciales (“boca y filtrum pequeños”, fisura palatina, implantación auricular baja), defectos
troncoconales, hipoplasia tímica, hipoplasia de las paratiroides y consiguiente hipocalcemia.
En el hombre, algunos genes de desarrollo ubicados en la región 11.2 del brazo largo del
cromosoma 22 participan en el desarrollo de los derivados de la cresta neural craneal y sus
deleciones se asocian a varios síndromes. Por ello, dichos síndromes también reciben
genéricamente el nombre de síndrome de la deleción 22q11.2. Dado que el síndrome de DiGeorge
es paradigmático de este conjunto de malformaciones, la región cromosómica mencionada ha sido
denominada DGCR (DiGeorge syndrome Chromosome Región). La similitud que presentan estos
síndromes y la gran variabilidad que exhiben ha hecho plantear explicaciones alternativas. Por un
lado se ha planteado que las diferencias se deben a que no todas las deleciones son idénticas en el
sentido de que podrían ser de diferente longitud involucrando a diferentes genes de dicha región
cromosómica. Por otro lado, se ha planteado también de que aun una misma deleción podría
generar, en los diferentes contextos genómicos de diferentes individuos, variaciones del mismo
cuadro patogénico.
La variabilidad del síndrome ha sido también explicada considerando el hecho de que las
microdeleciones de la región 22q11.2 pueden alterar la expresión de unos 30 a 40 genes. Uno de
ellos, por ejemplo el que codifica la proteína factor de transcripción Tbx1, está involucrado en
varias alteraciones físicas del síndrome (cardíacas, del paladar hendido, etc.). Otro de los genes de
la región, el que codifica la enzima Catechol-O-methyltransferasa (Comt), implicado en la
síntesis del neurotransmisor dopamina, es responsable de las alteraciones cognitivas y
enfermedades mentales del síndrome.
En la región DGCR se localizan varios genes que estarían involucrados en la migración de las
células de la cresta neural. La proteína factor de transcripción Tbx1 se expresa en los arcos y
bolsas faríngeos y en la vesícula ótica y, presuntamente, está involucrado en algunas de las

Página 348 de 403
alteraciones debidas a las deleciones 22q11.
Se ha mostrado que la mayoría de las deleciones 22q incluyen el gen codificante del factor Tbx1 y
que las mutaciones de dicha proteína producen alteraciones similares a las del síndrome de la
deleción 22q11. El factor Tbx1 se expresa en el endodermo faríngeo y en el mesénquima de los
arcos branquiales pero no en la cresta neural craneal. Se ha mostrado también que la deleción del
gen Tbx1 en ratones reproduce las alteraciones fenotípicas correspondientes al síndrome de la
deleción 22q. En ratones, el knockout de un alelo codificante del factor de transcripción Tbx1
suele producir malformaciones troncoconales y el knockout de los dos alelos produce casi todos los
componentes del síndrome de DiGeorge.
El gen del factor de transcripción Hes (Homologue of Enchancer of Split), que se expresa
transitoriamente en el tronco-cono y tejidos de la cara en derivados de la cresta neural, también se
halla en la región DGCR.
El gen codificante de la proteína de adhesión celular DGCR2 y otros genes que se ubican en
dicha región también estarían involucrados en el desarrollo de la cresta neural craneal y sus
alteraciones.
Las mutaciones en genes que no se hallan localizados en la región cromosómica señalada también
pueden alterar el desarrollo de las células de la cresta neural craneal y producir alteraciones como
las que integran el síndrome de DiGeorge. Así, el knockout del gen codificante del factor de
transcripción Hoxa3 que participa en la morfogénesis de los derivados de la región
correspondiente al 3.er arco y bolsa faríngeos produce algunas alteraciones incluidas en dicho
síndrome. Agentes teratógenos como el ácido retinoico y el alcohol etílico también producen
algunas malformaciones similares debido a que alteran el desarrollo de las células de la cresta
neural craneal.
Se ha mostrado también que en el endodermo faríngeo existen dominios de expresión superpuestos

de Tbx1 y Fgf8 y que la deleción de Tbx1 ocasiona la pérdida de la expresión de Fgf8 en el
endodermo faríngeo. Esto sugiere que la proteína factor de transcripción Tbx1 está involucrada en
el inicio y el mantenimiento de la expresión de la proteína señal Fgf8. La expresión de Fgf8 es
necesaria para el normal desarrollo craneofacial, pues la ausencia de expresión de Fgf8 en el
dominio de expresión de Tbx1, en el endodermo faríngeo, produce anomalías cardíacas semejantes
a las que poseen los pacientes con síndrome de DiGeorge.
Bibliografía
Chieffo C, Garvey N, Gong W, Roe B, Zhang G, Silver L, Emanuel BS, Budarf ML. (1997).
Isolation and characterization of a gene from the DiGeorge chromosomal region homologous to the
mouse Tbx1 gene. Genomics 43: 267-77.
Jerome LA, Papaioannou VE. (2001). DiGeorge syndrome phenotype in mice mutant for the T-box
gene, Tbx1. Nature Genet 27: 286-91.
Halford S, Wadey R, Roberts C, Daw SC, Whiting JA, O'Donnell H, Dunham I, Bentley D,
Lindsay E, Baldini A, Francis F, Lehrach H, Williamson R, Wilson DI, Goodship J, Cross I, Burn J

Página 349 de 403
and Scambler PJ. (1993). Isolation of a putative transcriptional regulator from the region of 22q11
deleted in DiGeorge syndrome, Shprintzen syndrome and familial congenital heart disease. Hum
Mol Genet 2(12):2099-107.
Link
OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man). 2003. DiGeorge Syndrome.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/htbin-post/Omim/dispmim?188400#Reference12.
SC 13.3. Morfogénesis dental. El código homeótico odontogenético y las proteínas señal asociadas. V. Flores, J. Halfón
Los procesos morfogenéticos e histogenéticos, en general, dependen para su concreción de

interacciones entre los elementos tisulares participantes. En general se trata de interacciones
epitelio-mesenquimáticas en las que el componente epitelial corresponde al ectodermo o al
endodermo y el mesénquima es el que subyace inmediatamente en el epitelio ya que se trata de
interacciones paracrinas o yuxtacrinas.
La morfogénesis dental es un ejemplo de tales interacciones. Existen trabajos que indican que, en
este caso particular, al ectodermo de la región oral le corresponde tempranamente un papel
determinante (estimular la odontogénesis y determinar el tipo de diente) aun antes de que existan
signos morfológicos de formación de esbozo. En esta etapa, el mesénquima cumple el papel de
población celular competente. Luego los roles se invierten (Fig. SC 13.3.1).
Fig. SC 13-3-1. Modelo de odontogénesis mediado por

interacciones epitelio-mesenquimáticas en las que los papeles
determinante y competente se suceden temporalmente (Modelo:
ratón). A. En una primera etapa (etapas previas al día 12.5) el
epitelio actúa en forma determinante y puede inducir la
formación de un esbozo de diente en un mesénquima extraño (no
dental). B. Más tarde (etapas ulteriores al día 12.5), el
mesénquima que ya ha sido estimulado a generar diente es capaz
de actuar sobre un epitelio extraño (no dental) e inducirlo a
formar juntos un esbozo dental. El experimento indica que, en
este modelo, la inversión de los papeles determinantes se
produce en el día 12.5.
Una vez formado el esbozo existe una cascada de interacciones entre el epitelio y el mesénquima
del primer arco branquial. Llegada esta etapa existe una inversión en los papeles determinantes y
competentes
Se ha descrito un “código homeótico odontogénico” consistente en la expresión de combinatorias

de factores de transcripción de los tipos Dlx, Barx, Msx y Alx. La expresión local de una
combinación específica de estos factores de transcripción, por parte del mesénquima de la región
formadora de dientes del primer arco branquial, especifica qué tipo de diente se genera en cada
región formadora de dientes. Por ejemplo, se ha constatado que la especificación de molares es
establecida por la expresión de la combinatoria de factores Dlx-1, Dlx-2 y Barx-1 y que para la
especificación de incisivos se requiere la expresión de la combinatoria de factores Msx-1, Msx-2 y

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Alx-3.
La formación de dientes requiere la acción de otras proteínas que colaboran con la expresión de los
factores de transcripción mencionados. Por ejemplo, antes de la formación de los dientes, la
proteína señal Bmp-4 se expresa en forma selectiva en la región formadora de dientes. Primero se
expresa en el ectodermo de la región formadora de incisivos y poco después en el de la región
formadora de molares. Luego, la expresión de Bmp-4 se activa en el mesénquima. Se postula que
la expresión del factor de transcripción Msx-1 influye, de alguna manera no conocida, sobre la
expresión de Bmp-4 específicamente debajo de las placodas o engrosamientos ectodérmicos
dentarios. Éste parece ser un fenómeno interactivo ya que la proteína Bmp-4 también induce la
expresión de Msx-1 en el mesénquima. Una vez que la expresión de Bmp-4 y de Msx-1 se traslada
al mesénquima, la expresión de ambas proteínas se independiza de señales provenientes del
ectodermo. La importancia de estas interacciones en la odontogénesis se pone de manifiesto por el
hecho de que la abolición o el déficit de la acción de Msx-1 produce una detención del desarrollo
dentario en el estado de esbozo.
Algo similar ocurre con la expresión del factor de transcripción Lef-1. Éste, al principio también se
expresa sólo en el ectodermo pero luego la proteína Bmp-4 estimula su expresión en el
mesénquima. Finalmente, el factor Lef-1 se expresa en el nódulo del esmalte. Esta proteína es otra
de las tantas involucradas en la acción del mesénquima durante la formación de la papila dentaria.
Otra proteína necesaria durante la odontogénesis es la proteína señal Shh. Esta proteína se expresa
en sitios o dominios restringidos estimulando la proliferación localizada del ectodermo dental en
zona de formación de esbozos dentales. Su expresión altamente localizada depende de la
interacción con otra proteína señal Wnt-7b y la activación de esta vía de señalización.
Durante la morfogénesis del diente la lámina dental genera un diente con una morfología
característica. Este proceso tiene varias etapas. De ellas, la transición del estado de brote al estadio
de caperuza y la formación del nódulo del esmalte primario es crítica ya que éste se convierte en un
centro señalizador que integra la odontogénesis. El nódulo del esmalte es un centro señalizador
discreto (local), transitorio y no proliferativo, formado por las células ectodérmicas localizadas en
el extremo del epitelio dental interno. Este nódulo dirige la formación del esbozo en el estadio de
caperuza por medio de la expresión de varias proteínas señal entre las que se cuentan Shh, Bmp-2,
Bmp-4, Bmp-7, Fgf-4, Fgf-9 y Wnt. El nódulo del esmalte progresivamente desaparece por
apoptosis regulada por Bmp-4.
En dientes con más de una cúspide, luego de la desaparición del nódulo del esmalte primario, en el
estadio de caperuza tardío se forman nódulos del esmalte secundarios dentro del epitelio dental
interno. Los nódulos secundarios regulan la formación del diente en el estadio de campana, son no
proliferativos, expresan Fgf-4 y son eliminados por apoptosis a través de la acción de Bmp-4. Los
nódulos secundarios marcan los sitios de ubicación de las futuras cúspides. Vale decir, establecen el
patrón espacial de posición de cúspides específico de especie y de tipo dental.
Bibliografía

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Zhang YD, Chen Z, Song YQ, Liu C, Chen YP. (2005). Making a tooth: growth factors,
transcription factors, and stem cells. Cell Res 15(5):301-16.
Thesleff I, Vaahtokari A, Partanen AM. (1995). Regulation of organogenesis. Common molecular
mechanisms regulating the development of teeth and other organs. Int J Dev Biol 39(1):35-50.
Zeichner-David M, Diekwisch T, Fincham A, Lau E, MacDougall M, Moradian-Oldak J, Simmer
J, Snead M, Slavkin HC. (1995). Control of ameloblast differentiation. Int J Dev Biol 39(1):69-92.
SC 13.4. La disostosis mandibulofacial o síndrome de Treacher Collins (STC). Bases celulares y moleculares de su patogenia. V. Flores, J.
Halfón
Varios estudios histopatológicos de embriones con síndrome de disostosis mandibulofacial,

bilateral y simétrico (distinguibles de las que presentan alteraciones asimétricas) o síndrome de
Treacher Collins (STC), sugieren un mecanismo patogénico que opera tempranamente durante el
desarrollo facial y que actúa uniformemente sobre el mesénquima de los dos primeros arcos
branquiales.
En animales de experimentación (ratón) existen malformaciones similares al STC tanto de causa

ambiental como genética. La vitamina A, administrada a ratas en dosis teratogénicas, produce una
fenocopia del STC. Algunos estudios histopatológicos de estos embriones muestran focos de
muerte celular en los dos primeros arcos branquiales que producen un déficit en células de la cresta
neural y cambios de posición y deformaciones de las prominencias faciales y auriculares. Estas
alteraciones dan lugar a un esqueleto facial simétrico, pero anormal, muy similar al del STC en el
ser humano. No se ha dilucidado cómo la vitamina A altera las células de la cresta neural de los
arcos mencionados.
La malformación facial de causa genética del ratón considerada homóloga a la disostosis

mandibulofacial se debe a una mutación del gen Tcof1 que codifica la proteína Treacle. Los ratones
heterocigotos para esta mutación mueren perinatalmente con una severa malformación
craneofacial. En estos ratones, las células precursoras de la cresta neural sufren muerte celular
antes de abandonar el tubo neural. Ello reduce significativamente la población de células
correspondientes al 1.er arco faríngeo.
En el ser humano la disostosis mandibulofacial se caracteriza por hipoplasia bilateral de las

estructuras faciales derivadas del 1.erº arco faríngeo y se debería a mutaciones del gen Tcof1 que
está localizado entre las regiones 32 y 31 del brazo largo (q) del cromosoma 5.
Como en el ratón, la causa respondería a una alteración de la proteína Treacle, una fosfoproteína,
de localización nucleolar, involucrada en la regulación de la síntesis de ARN ribosómico. La
pérdida de la función de la proteína reduciría la síntesis de ARNr afectando más o menos
selectivamente a ciertas poblaciones celulares en desarrollo, entre ellas, afectando seriamente y
produciendo la muerte de las células de la cresta neural que participan en el desarrollo craneofacial.
No se conoce la patogenia por medio de la cual la alteración en la proteína Treacle conduce a la
muerte de estas células y no afecta, o afecta levemente, a otras.

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El STC en el ser humano presenta una gran variabilidad y debido a ello se ha especulado que
podrían ser varios los genes involucrados como causa del STC. Una posible fuente de tal
variabilidad podría resultar del hecho de que el transcripto primario de Treacle, normalmente,
puede sufrir varios procesamientos alternativos generando al menos tres diversas isoformas
funcionales de la proteína. Se ha postulado que cada una de ellas podría ser alterada diferentemente
por distintas mutaciones. Esta postulación se basa en el hecho de que ciertos estudios genéticos en
pacientes con STC han identificado hasta la fecha más de 150 mutaciones del gen Tcfo1
consistentes en inserciones o deleciones de pequeños segmentos de ADN.
Bibliografía
Poswillo D. (1975). The pathogenesis of the Treacher Collins syndrome (Mandibulofacial
dysostosis). Br J Oral Surg 13 (1):1-26.
Sulik KK, Johnston MC, Smiley SJ, Speight HS, Jarvis BE. (1987), Mandibulofacial dysostosis
(Treacher Collins syndrome): A new proposal for its pathogenesis. Am J Med Genet 27:359-72.
SC 13.5. El patterning de la región craneofacial I. Proteínas señal y factores de transcripción involucrados en la especificación de la cresta
neural craneal y sus derivados. J. Halfón, V. Flores
El código Hox establece la identidad de segmentos del tubo neural y de la cresta neural desde el
segmento rombomérico 3 (r3) hasta el extremo caudal de ambas estructuras. Los segmentos de la
cresta neural y del tubo neural correspondientes al mismo nivel segmentario comparten el mismo
código Hox (SC El código Hox participa en la morfogénesis del aparato de la cérvico-céfalo-giria y órganos cervicales; SC El patterning de la
cresta neural craneal. Regiones Hox(+) y Hox(-). Su relevancia filogenética y sus papeles de desarrollo).
Dado que las células de la cresta neural craneal se organizan en corrientes migratorias ordenadas,
cuando migran desde su posición dorsal inicial hacia las paredes laterales y ventromediales,
transfieren su identidad de segmento a los tejidos que ellas originan en las regiones que invaden.
Así, las células de la cresta neural “transportan” su código Hox al mesénquima de los arcos
branquiales.
Nótese que el proceso descrito no instala diferencias en la información posicional a lo largo del eje
dorso-ventral. Todas las células derivadas de un cierto segmento de cresta neural poseen el mismo
código Hox a lo largo del territorio que invaden desde el dorso al vientre.
La especificación de la información posicional a lo largo del eje dorso-ventral de los tejidos

derivados de la cresta neural craneal depende de la expresión diferencial y espacialmente
organizada, de combinatorias de otros factores de transcripción, entre los cuales desempeñan un
papel central los factores de transcripción del grupo Dlx (Distal less homebox).
La asignación de información de posición mediada por estos dos sistemas de referencia no se

produce simultáneamente en los tejidos derivados de la cresta neural craneal. El código Hox queda
especificado en las células de la cresta neural antes de iniciar su migración. La especificación de la
información posicional a lo largo del eje dorso-ventral, por medio de combinatorias de factores

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Dlx, se especifica más tarde.
Así, todas las células de la cresta neural que integrarán un arco branquial y derivan de un mismo
segmento de cresta neural comparten el mismo código Hox antes de iniciar su migración. Por el
contrario, la expresión diferencial de genes Dlx a lo largo del eje dorso-ventral de la región que
invaden se inicia recién durante la migración. Esta expresión diferencial depende de señales
provenientes del epitelio circundante con el que van interactuando durante la migración.
La identidad de segmento provista con la participación de los factores de transcripción del código
Hox establece diferencias entre arcos branquiales sucesivos a lo largo del eje cf-cd. La expresión
diferencial de factores de transcripción Dlx establece, para cada arco branquial, diferencias a
lo largo del eje dorso-ventral. Esto ocurre sin que los factores de transcripción Dlx interfieran con
la identidad de segmento provista por los factores de transcripción Hox. Así, la expresión
diferencial, espacialmente organizada, de combinatorias de dos conjuntos de diferentes tipos de
factores de transcripción provee un sistema de referencia espacial que semeja un sistema
ortogonal en el que un código (Hox) establece diferencias a lo largo del eje céfalo-caudal en tanto
que el otro código (Dlx) establece diferencias a lo largo del eje dorso-ventral del sistema de
referencia ortogonal.
Un ejemplo de establecimiento de diferencias a lo largo del eje dorso-ventral en la región de la

cresta neural craneal lo ofrecen ciertos peces en los que el epitelio de los arcos branquiales
sintetizan la proteína señal endotelina-1 (Et-1) en forma de gradiente ventro dorsal (valor
máximo en la región ventral). Este gradiente de endotelina-1 actúa sobre el mesénquima branquial
derivado de las crestas neurales y participa en la especificación de diferencias en el modo de
desarrollo de las estructuras esqueléticas a lo largo del eje dorso-ventral. Diferentes rangos de
concentración de endotelina-1 promueven diferentes modos de desarrollo en estructuras
cartilaginosas y articulares. En la región dorsal, la baja concentración de Et-1 permite la expresión
de la proteína factor de transcripción Bapx1 que participa en la regulación de la expresión de
proteínas vinculadas al desarrollo de articulaciones. En la región ventral, la alta concentración de
Et-1 activa la expresión de la proteína factor de transcripción Hand2, que reprime la expresión
de Bapx1 y promueve la formación de cartílago. Así, el gradiente de Et-1 establece la posición
espacial de articulaciones y cartílagos.
La Et-1 también tiene un papel clave en el establecimiento de la polaridad dorso-ventral en los 2

primeros arcos faríngeos en aves y mamíferos a través de una cascada genética en la que están
involucradas las proteínas factores de transcripción Dlx6, dHand y Msx1.
Otros ejemplos de polaridad y patterning en la región craneofacial los ofrece la distribución de la

proteína señal Fgf8. El Fgf8 se expresa en el ectodermo oral antes de que se forme la cavidad
bucal y antes de que arribe el mesénquima de las crestas neurales y la proteína señal Bmp4
delimite su dominio de expresión. La distribución de ambas señales provee información de
posición al mesénquima que origina estructuras orales.
El Fgf8 se expresa también en el ectodermo y en las bolsas faríngeas y opera como señal de

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supervivencia y estímulo para la expresión de genes participantes en diferenciación de las células
El Fgf8 instala una polaridad en el eje céfalo-caudal del 1.er arco faríngeo. En el borde oral
(cefálico) del 1.er arco en el que se forman, la lámina dental se distingue del borde aboral (caudal)
que forma el esqueleto óseo en el que se implantan los dientes.
Por otro lado, el Fgf8, en altas concentraciones, estimula la expresión de los genes codificantes de
las proteínas factor de transcripción Lhx6/7 en las células de la región dorsal; por el contrario,
en bajas concentraciones estimula la expresión de la proteína factor de transcripción Goosecoid,
en la región ventral. Este factor de transcripción participa en la condrogénesis craneofacial.
Bibliografía
Talbot JC, Johnson SL, Kimmel CB. (2010). Hand2 and Dlx genes specify dorsal, intermediate and
ventral domains within zebrafish pharyngeal arches. Development 137:2507-17.
Ozeki H, Kurihara Y, Tonami K, Watatani S, Kurihara H. (2004). Endothelin-1 regulates the
dorsoventral branchial arch patterning in mice. Mech Dev 121:387-95.
Sato T, Kurihara Y, Asai R, Kawamura Y, Tonami K, Uchijima Y, Heude E, Ekker M, Levi G,
Kurihara H. (2008). An endothelin-1 switch specifies maxillomandibular identity. Proc Natl Acad
Sci USA 105:18806-11.
SC 13.6. El patterning de la región craneofacial II. Factores de transcripción y factores de crecimiento intervinientes. J. Halfón, V.
Flores
La cresta neural es una población celular con potencia evolutiva amplia. Sus diversos modos de
evolución dependen de las interacciones que puedan realizar con otros tejidos durante el desarrollo.
La variabilidad en cuanto a los posibles papeles de desarrollo es sobre todo llamativa en la región
correspondiente a la cresta neural craneal (SC El origen múltiple y la pluripotencialidad del
mesénquima cefálico. El mesodermo paraxil preótico y la cresta neural craneal).
La cresta neural craneal posee dos regiones principales limitadas por el segmento rombomérico 3
(r3). La región cefálica a r3 (región diencefálica, mesencefálicas anterior y posterior y parte del
posencéfalo, hasta r3) no expresa factores de transcripción Hox, es comúnmente denominada
Hox(-) y su especificación es independiente de los genes Hox. La región caudal a r3 sí está
subordinada al código de factores de transcripción Hox y es denominada Hox(+).
La cresta neural craneal cefálica Hox(-) ha sido designada cresta neural esqueletogénica facial ya
que origina la mayor parte del cartílago y huesos membranosos de la cara y mandíbula y región
frontal del cráneo. La extirpación completa de la cresta neural craneal Hox(-) deriva en la ausencia
del esqueleto facial indicando que esta capacidad está restringida a la zona Hox(-) y que la cresta
neural Hox-positiva no posee capacidad esqueletogénica facial.
Por otro lado, también se ha mostrado experimentalmente que la cresta neural craneal Hox(-) se

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comporta como una población celular equipotente (potencia evolutiva equivalente). La
extirpación de la mayor parte de la cresta neural Hox(-) no conduce a fallas en el desarrollo
craneofacial, siempre que se deje alguna porción remanente de ella. Esto indica que cualquier
porción remanente de la cresta neural craneal Hox(-) es capaz de generar los componentes
esqueléticos y conectivos que hubieran sido formados por la porción extirpada.
La proteína factor de crecimiento Fgf-8 está involucrada en las interacciones epitelio-

mesenquimáticas que ocurren durante el desarrollo de la región craneofacial. Por un lado la cresta
neural craneal Hox(-) estimula y mantiene la expresión de Fgf-8 por parte del ectodermo de la
región de la cresta neural anterior o ANR (Anterior Neural Ridge) y, por otro lado, el propio
desarrollo de la cresta neural craneal Hox(-) es dependiente de Fgf-8.
La extirpación de la cresta neural Hox(-) reduce la expresión de Fgf8 en el ectodermo de la región

cefálica. Pero, la extirpación de la cresta neural craneal Hox(-) acompañada de la aplicación de
Fgf8 exógeno, en el territorio del 1.er arco branquial, permite que la población celular del segmento
de r3 regenere buena parte del esqueleto facial.
Por el contrario, algunos experimentos de sobreexpresión de genes Hox en la región Hox(-)

negativa hacen que dicha región pierda la capacidad esqueletogénica facial.
Al parecer, el factor de crecimiento Fgf-8 estimula la expresión de las proteínas factores de

transcripción Ptx1 y Lhx6 que se expresan específicamente en la región del 1.er arco faríngeo.
La porción de cresta neural craneal que forma el 2.º arco faríngeo y que origina las estructuras
óseas del oído medio y el hioides expresa la proteína factor de transcripción Hoxa2. Este factor
está involucrado en el establecimiento de la identidad del 2.º arco. En ausencia de expresión de esta
proteína, las células del 2.º arco modifican su desarrollo y originan derivados típicos del 1.er arco.
Por otro lado, la expresión ectópica de este factor de transcripción en la región correspondiente al
1.er arco hace que estas células originen derivados del 2.º arco. Como consecuencia de estos
resultados se ha propuesto que en la región mencionada existe un programa de desarrollo que por
omisión de Hoxa2 evoluciona en sentido del 1.er arco faríngeo pero que ante la expresión de Hoxa2
adquiere el desarrollo correspondiente al 2.º arco.
El factor de transcripción Hoxa2 antagoniza la acción del Fgf8 reprimiendo la expresión de los
factores de transcripción Ptx1 y Lhx6 que contribuyen a establecer la identidad del 1.er arco. El
factor Hoxa2 también inhibe la expresión del factor de transcripción Sox9 que participa en la
diferenciación del cartílago. Por otro lado, Hoxa2 también estimula la expresión de la proteína
factor de transcripción goosecoid, que es típica del 2.º arco. De esta manera, la formación de los
derivados del 2.º arco requeriría que Hoxa2 inhiba el potencial esqueletogénico facial y module
espacial y temporalmente la proliferación y diferenciación de la cresta neural.
La proteína factor de transcripción Otx2 se expresa en las células de la cresta neural craneal que
forman el mesénquima de la prominencia frontonasal y en las de la cresta neural mesencefálica que

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forman el 1.er arco faríngeo. El mesénquima del 1.er arco tiene dos componentes: su región ventral
está integrada por células provenientes de la cresta neural mencionada que expresa Otx2; la
porción dorsal de dicho arco es de origen rombomérico (prosencefálico). En las mutaciones de
Hoxa2, la transformación del 2.º arco en 1.er arco se limita a las estructuras dorsales. Ello indica
que en la región ventral prevalece la especificación asignada por la expresión adicional de Otx2.
Los segmentos de la cresta neural que forman el 3.er arco expresan genes Hox de los grupos 2 y 3.
Este arco contribuye con menos células a la formación del esqueleto cervical. La cresta neural
troncal, que expresa genes Hox más posteriores, no genera estructuras esqueléticas.
Bibliografía
Yan YL, Willoughby J, Liu D, Crump JG, Wilson C, Miller CT, Singer A, Kimmel C, Westerfield
M, Postlethwait JH. (2005). A pair of Sox: distinct and overlapping functions of zebrafish sox9 co-
orthologs in craniofacial and pectoral fin development. Development 132:1069-83.
Creuzet S, Schuler B, Couly G, Le Douarin NM. (2004). Reciprocal relationships between Fgf8
and neural crest cells in facial and forebrain development. Proc Natl Acad Sci USA 101(14):4843-
7.
Francis-West P, Ladher R, Barlow A, Graveson A. (1998). Signalling interactions during facial
development. Mech Dev 75(1-2):3-28.
SC 14.1. Vías de señalización y factores de transcripción involucrados en la compartimentalización del somita y su ulterior evolución. V. Flores
SC 14.2. El esbozo de miembro como modelo de campo morfogenético I. Asignación de información posicional y programación temporoespacial
de la morfohistogénesis. V. Flores, M. Rapacioli
SC 14.3. El esbozo de miembro como modelo de campo morfogenético II. La asignación de información posicional a lo largo del eje próximo-
distal. V. Flores
SC 14.4. El esbozo de miembro como modelo de campo morfogenético III. La asignación de información posicional a lo largo del eje cefálo-caudal
(anteroposterior). V. Flores
SC 14.5. El papel del mesodermo en las interacciones epitelio-mesenquimáticas (Int e–m) durante el desarrollo de la piel. El patterning progresivo
de la piel. V. Flores, M. Rapacioli
SC 14.6. El micropatterning y la morfogénesis de los órganos anexos cutáneos. La distribución y la inclinación pilosa son manifestaciones de
polaridad planar. M. Rapacioli
SC 14.7. Factores de crecimiento y de transcripción involucrados en la formación de anexos cutáneos. M. Rapacioli
SC 14.1. Vías de señalización y factores de transcripción involucrados en la compartimentalización del somita y su ulterior evolución. V.
Flores
Los somitas se hallan sometidos a redes de señalización espacialmente organizadas que influyen
diferentemente sobre las células de sus distintas regiones. Ello hace que un somita posea

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compartimentos o dominios celulares diferentemente especificados que cumplen distintas
funciones de desarrollo (esclerotomo, miotomo, dermatomo, sindetomo, etc.).
Una vez que el somita madura, las células de sus diferentes regiones realizan diferentes tipos de
comportamientos y migran a diferentes regiones corporales. Este proceso de migración está
precedido de una T e-m que las regiones del somita sufren en distintos momentos.
La compartimentalización del somita depende de la acción de señales provenientes de centros

organizadores de posición dorsal, ventral, medial y lateral que habitualmente poseen efectos
contrapuestos. La figura SC 14-1-1. ilustra la complejidad y la organización espacial de la red de
señalización involucrada en la compartimentación del somita.
Fig. SC 14-1-1. Ilustra las principales poblaciones celulares que

conforman el “entorno” del mesodermo paraxil y que actúan
como las poblaciones celulares organizadoras que generan la
red de señalización celular que instalan el patterning de los
somitas. Las flechas indican las diversas influencias locales
recibidas por las células de las diversas regiones del somita.
Véase descripción en el texto.
El patrón morfogenético D-V es instalado interactivamente entre la señalización vía Wnt (desde
el ectodermo superficial dorsal y el tubo neural dorsal) y la señalización vía Shh y Noggin (desde
el mesodermo axil ventral).
El patrón morfogenético M-L es instalado interactivamente entre la señalización vía Shh

proveniente de la notocorda y placa basal del tubo neural y la señalización vía Bmp proveniente
del mesodermo somatopleural.
Estas distintas influencias hacen que en el somita aparezcan regiones diferentemente especificadas.
La especificación del esclerotomo. El esclerotomo es especificado por varias señales mediales y

ventrales provenientes de la notocorda y placa del piso del tubo neural. Depende principalmente de
la activación de la vía Shh que promueve, o al menos mantiene, la expresión del factor de
transcripción Pax1. Otro blanco de la vía Shh es el factor de transcripción Pax9 que también se
expresa en el esclerotomo. La activación de la vía Shh también contribuye al patterning D-V
inhibiendo la expresión de factores de transcripción dorsales como Pax3, Pax7 y MyoD que se
expresan en el dorso (dermatomiotomo).
La especificación del dermatomiotomo. La especificación del dermatomiotomo requiere la

proteína señal Wnt proveniente del ectodermo y del tubo neural dorsales que estimulan la
expresión de los factores de transcripción Pax3, Pax7 y Paraxis. El dermatomiotomo luego se
segrega, debido a influencias adicionales, en miotomo y dermatomo.
La especificación del dermatomo. La especificación del dermatomo dependería, por un lado, de la

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proteína señal neurotrofina que es secretada por la placa del techo del tubo neural y que estimula
la expresión del factor de transcripción Pax3 y, por otro, de la señal Bmp4 secretada por el
ectodermo adyacente. Una vez especificado por la acción de dichas señales se inicia la migración
de las células del dermatomo que recubre la superficie basal del ectodermo de la región dorsal.
Estas células ulteriormente se diferenciarán en el tejido conectivo de la dermis dorsal.
La especificación del miotomo. La especificación del miotomo involucra, por un lado, a) su

especificación en sentido muscular, por otro, b) su especificación como epímero o hipómero y,
además, sufren luego una c) T e-m que permite su segregación o desprendimiento desde el
dermomiotomo y los convierte en mioblastos proliferantes migratorios.
La región del labio dorsal-medial o epiaxial del dermomiotomo, debido a la acción de las señales
dorsales mencionadas, expresa tempranamente factores de transcripción miogénicos de la
familia MyoD de cuya expresión depende, al parecer, su especificación como epímero
(subpoblación precursora de mioblastos que originan músculos dorsales o extensores del raquis).
Por otro lado, la región del labio ventral-lateral o hipoaxial del dermomiotomo, con el concurso de
la activación de la vía de señalización del Bmp, secretado a partir del mesodermo somatopleural,
se especifica en hipómero (subpoblación precursora de mioblastos que forman los músculos
anterolaterales [flexores del raquis, los de los miembros, el diafragma y la lengua]). El mesodermo
somatopleural también secreta el factor de crecimiento fibroblástico 5 o Fgf5.
El efecto de la estimulación del miotomo por el mesodermo somatopleural, por un lado, retarda la
expresión de los factores de transcripción miogénicos del tipo MyoD (que se expresan
tempranamente en el dorso) y, por otro, estimula la expresión de la proteína receptor c-met. Este
receptor habilita a las células que lo expresan a responder al factor de crecimiento de hepatocito
(Hgf/Sf) que estimula su migración. Esta proteína señal es emitida por el mesénquima del esbozo
de miembro. Así, estas señales serían las responsables de estimular la expansión proliferativa y
migratoria de las células del hipómero hacia la somatopleura y hacia los esbozos de los miembros.
El proceso de migración dirigida de los mioblastos embrionarios, antes de iniciar su diferenciación,

requiere una T e-m previa y una amplificación y expansión proliferativa de la población. En la
estimulación de esta expansión proliferativa participan también las proteínas señal factores de
crecimiento fibroblástico y transformante tipo beta (Fgf y Tgf-β).
Cuando los mioblastos cesan su proliferación y se transforman en mioblastos posmitóticos, inician

la síntesis de los factores de transcripción miogénicos del tipo MyoD. Estos factores de
transcripción inician una cascada de expresión de diversas proteínas que permiten el avance a
través de las diferentes fases de la citodiferenciación del miocito esquelético. Los factores de
transcripción MyoD tienen como función modificar el patrón de actividad génica de modo que ésta
sea, en sucesivos pasos, dirigida a la activación de los genes necesarios para la síntesis de las
diversas proteínas específicas del miocito. Los factores de transcripción miogénicos son a su vez
modulados por otras proteínas que exacerban o disminuyen su actividad.
Además de estos hechos, vinculados a la citodiferenciación, también se pone en juego la expresión

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de otros genes del tipo Hox, involucrados en la organización espacial de la diferenciación de los
diversos grupos musculares del cuerpo. Los factores de transcripción Hoxa-11 y 13 se hallan
involucrados en la represión transitoria de MyoD durante el desarrollo temprano de los músculos
de las extremidades.
Bibliografía
McMahon JA, Takada S, Zimmerman LB, Fan CM, Harland RM, McMahon AP. (1998). Noggin-
mediated antagonism of BMP signaling is required for growth and patterning of the neural tube and
somite. Genes Dev 12(10):1438-52.
Schmidt C, McGonnell I, Allen S, Patel K. (2008). The role of Wnt signalling in the development
of somites and neural crest. Adv Anat Embryol Cell Biol 195:1-64.
Geetha-Loganathan P, Nimmagadda S, Scaal M, Huang R, Christ B. (2008). Wnt signaling in
somite development. Ann Anat 190 (3): 208-22.
SC 14.2. El esbozo de miembro como modelo de campo morfogenético I. Asignación de información posicional y programación temporoespacial
de la morfohistogénesis. V. Flores, M. Rapacioli
El esbozo de miembro aparece hacia el final del período somítico (en la especie humana, durante la
5ª SD) como una pequeña prominencia en la región lateral del embrión. Dicha prominencia está
formada por un acúmulo de células mesodérmicas revestidas por el ectodermo epidérmico. En el
ectodermo del extremo distal del esbozo se forma tempranamente un engrosamiento lineal,
denominado cresta apical ectodérmica (Cae), a lo largo del límite entre las superficies dorsal y
ventral del esbozo. Luego se produce la elongación del esbozo, demarcándose en él dos zonas que,
en el caso del miembro superior, corresponden a la mano (la distal) y al brazo (la proximal).
En el mesénquima del esbozo se distinguen una zona externa, compacta y pobremente

vascularizada, y una zona central laxa. Cuando el esbozo crece en longitud, la parte central se
transforma en una condensación mesenquimática que indica el inicio de la formación de cartílago.
La formación de condensaciones mesenquimáticas progresa en sentido distal hasta la aparición de
los precursores cartilaginosos de los dedos de la mano. El desarrollo subsiguiente incluye la
formación de los huesos, el crecimiento de éstos en longitud (por adición epifisaria), el crecimiento
de los dedos, la pérdida de tejido interdigital, etc., hasta la diferenciación de todas las regiones del
miembro. Durante este proceso, el esbozo de miembro es invadido por otros tejidos (mioblastos,
nervios, vasos, etc.).
El esbozo de miembro, un modelo de campo morfogenético. El esbozo de miembro, en el

momento de su formación, posee propiedades de campo morfogenético (SC El patrón como sistema de
referencia que asigna información posicional dentro de un campo. El modelo de la bandera francesa; SC 3.4. Concepto de campo morfogenético).
Entre estas propiedades se cuentan las siguientes:
a) Es autodiferenciante, es decir, posee la capacidad de elaborar su patrón de organización

estructural básico en forma independiente de las otras estructuras. El esbozo de miembro
trasplantado a otra región del embrión o a un medio de cultivo, se desarrolla y forma la estructura
completa. Ello indica que en él radican los elementos informativos y estructurales necesarios para

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desarrollar, interactivamente, la estructura completa.
b) Posee capacidad regulativa, vale decir, capacidad para formar una estructura completa ante
excesos o déficits en las poblaciones celulares que lo componen. El esbozo de miembro se
comporta como un sistema de regulación hasta un estado del desarrollo relativamente tardío.
Algunos experimentos realizados en el embrión de pollo (estados 19-20) en los que se elimina 30-
80% del mesénquima del centro del esbozo miembro, dan como resultado miembros normales.
Otros experimentos similares realizados desde el estado 22 en adelante dan como resultado
miembros con diversos déficits. A medida que avanza el desarrollo, la capacidad regulativa
disminuye (para la lectura detallada de estos experimentos véanse referencias:
- Zwilling E. (1961). Limb morphogenesis. Advan Morphogenesis 1:301-30. - Bodemer C. (1968);

Inductive Interactions and Progressive Determination. In: Modern Embryology. Holt,Rinehart &
Winston of Canada Ltd. - Hamburger V. (1938). Morphogenetic and axial self-differentiation of
transplanted limb primordia of 2-day chick embryos. J Exp Zool 77:379-99. - Hampé A. (1959).
Contribution to the study of the development and the regulation of deficiencies and excesses in the
feet of chick embryos. Arch Anat Microsc Morphol Exp 48:345-478. - Amprino R, Camosso M.
(1959). On the role of the "apical ridge" in the development of the chick embryo limb bud. Acta
Anat (Basel) 38:280-8. - Saunders JW Jr. (1948). The proximo-distal sequence of origin of the parts
of the chick wing and the role of the ectoderm. J Exp Zool 108(3):363-403.
La capacidad regulativa tiende a la formación de una estructura completa y armónica. Si

experimentalmente se divide un esbozo de miembro inferior en tres porciones (proximal, media y
distal), la porción media, cultivada en la membrana corioalantoidea, origina una articulación
femorotibial. Si las porciones proximal y distal se fusionan, ambas forman un miembro con
articulación femorotibial, aunque sin peroné. Estos resultados se obtienen sólo durante un período
de tiempo.
c) El esbozo de miembro experimenta un proceso de determinación progresiva, vale decir, sus

distintas regiones se van determinando y diferenciando gradualmente en el tiempo.
La Cae situada en el extremo distal del miembro es esencial para su desarrollo. Si se extirpa la Cae,
el desarrollo del miembro se detiene. El resultado de la eliminación de la Cae depende del
momento en que se realiza la extirpación. Cuanto más temprano se realiza la extirpación mayor es
la cantidad de regiones faltantes. Vale decir, cuanto más tarde se elimina la Cae, más segmentos
posee el miembro terminalmente desarrollado. Esto sugiere que las estructuras se determinan y
desarrollan según una secuencia temporal y próximo-distal.
Los miembros superiores e inferiores son entidades diferentes. A su vez, cada uno de ellos está
compuesto por varias regiones anatómicamente diferentes. Sin embargo, los tejidos y los tipos
celulares que los constituyen son los mismos. Ello implica que los procesos de determinación
celular y citodiferenciación involucrados en el desarrollo son básicamente similares. Así, una
explicación de las diferencias estructurales entre miembros superiores e inferiores o de las
diferencias entre sus regiones no se funda en diferencias en la citodiferenciación sino en el modo

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como los procesos de determinación y diferenciación se organizan en el espacio. Dicho
fenómeno se denomina “patterning” y depende del modo como los CCD se organizan temporal y
espacialmente. Ello implica que el proceso de patterning se ejecuta diferentemente en cada
miembro y en cada una de sus diferentes regiones.
La existencia de un patterning remite a la existencia de procesos de control epigenético, tanto

temporales como espaciales, de los CCD. El proceso de patterning, en consecuencia, requiere
sistemas de referencia espacial y temporal que regulan la operación organizada de las
combinatorias de CCD involucrados en el desarrollo de una cierta estructura.
Se ha propuesto que el patterning es un proceso multipaso que implicaría varias fases:
a) Constitución del esbozo o campo morfogenético de la estructura global, en este caso, el campo
del miembro superior o inferior. En esta fase se asocian las poblaciones mesenquimáticas y
ectodérmicas que constituyen el campo y, como consecuencia de procesos de señalización
instalados por poblaciones organizadoras exteriores al campo, éste se determina. La determinación
se refiere al nivel de organización correspondiente al “miembro”, pero no a sus niveles subalternos
(regiones y subregiones del miembro).
b) La formación del esbozo de miembro implica también la constitución de 1) subpoblaciones

celulares con función informativa (integran centros señalizadores internos del esbozo de miembro,
como la zona de actividad polarizante [zAP]) y 2) la subpoblación con función estructural (células
sensibles a las señales generadas dentro del campo y que elaboran su estructura).
c) Instalación del pattern o gradiente de morfógeno y asignación de información de posición.

Este es un proceso de señalización celular espacialmente organizado por medio del cual, por un
lado, las células informativas (de los centros señalizadores del campo) generan gradientes de
morfógenos y, por otro, las células con función estructural, que ocupan diferentes posiciones dentro
del campo, vale decir, sometidas a diferentes concentraciones de morfógeno, adquieren la
propiedad denominada información posicional.
d) La adquisición de información posicional implica experimentar diferentes tipos de

reprogramaciones epigenéticas (especificaciones lábiles) que habilitan, a las células que ocupan
diferentes posiciones del campo, a ejecutar diferentes modos de organización de los CCD que
participan de la morfogénesis y la histogénesis. La adquisición de diferente información posicional
(en distintas regiones del esbozo) implica que las células diferentemente posicionadas, pese a
retener transitoriamente similar potencia citogenética, son no equivalentes en el sentido de que
ejecutarán diferentemente los procesos morfogenéticos e histogenéticos y, en consecuencia,
generarán diferencias estructurales regionales en el miembro.
e) Finalmente, las subpoblaciones celulares no equivalentes, diferentemente posicionadas en el

campo, sufren un proceso de determinación. Vale decir, las reprogramaciones epigenéticas
sufridas son fijadas irreversiblemente. En dicho momento, el campo deja de existir como tal y pasa
a constituirse como un sistema mosaico.

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f) El paso final consiste en ejecutar los procesos de morfogénesis e histogénesis acordes con las
programaciones del desarrollo determinadas para cada región y, en consecuencia, la elaboración de
los diferentes niveles de organización del fenotipo del miembro. Durante esta fase, el pattern
informativo inicial y las diferencias en la información posicional del campo, se “traducen” en el
patrón de organización estructural típico de cada región.
Desde el punto de vista filogenético, una de las implicaciones teóricas del modelo de
establecimiento de patrones basado en asignación de información de posición por medio de
gradientes de morfógenos, es que esta estrategia parece hallarse bastante difundida en la naturaleza.
Así, no sólo las estrategias sino también las señales que participan en el establecimiento del patrón
de esbozos de miembro en general podrían ser eficaces y compartidas entre diferentes especies, aun
relativamente poco emparentadas. Las diferencias anatómicas entre miembros de distintas especies
se deberían a diferentes modos de interpretar una misma señal simple con función morfogenética.
Algunos experimentos en los que se han realizado trasplantes de zAP entre distintas especies de
vertebrados han demostrado que la zAP de una especie puede ser biológicamente eficaz en otra
especie. En los vertebrados, la señal parece ser la misma y lo que ha cambiado durante la evolución
es, al parecer, el modo de ejecutar la respuesta a la señal.
Bibliografía
Searls RL. (1968). Development of the embryonic chick limb bud in avascular culture. Dev Biol
17(4):382-99.
Hampé A. (1958). Development of the fibula in experiments on regulation of deficiencies &
excesses in the chicken leg. J Embryol Exp Morphol 6(2):215-22.
Schaller SA, Li S, Ngo-Muller V, Han MJ, Omi M, Anderson R, Muneoka K. (2001). Cell biology
of limb patterning. Int Rev Cytol 203:483-517.
SC 14.3. El esbozo de miembro como modelo de campo morfogenético II. La asignación de información posicional a lo largo del eje próximo-
distal. V. Flores
Existen resultados experimentales que pueden ser interpretados en el sentido de que la

organización espacial de los procesos involucrados en la morfogénesis e histogénesis del esbozo de
miembro se realiza sobre la base de al menos tres sistemas de referencia espacial. Cada uno de
ellos se vincularía a los tres ejes del espacio que habitualmente se utilizan como referencia para
describir los miembros: a) un eje próximo distal (de hombro a punta de los dedos), b) un eje
céfalo-caudal o anteroposterior (de dedo pulgar [primer dedo] a dedo meñique [quinto dedo]) y c)
un eje dorso-ventral (de dorso a palma de la mano).
De acuerdo con esto, se podría suponer que la morfohistogénesis en el esbozo de la extremidad se

organiza sobre la base de CCD que se hallan sometidos a un sistema de referencia espacial que
tendría las características de un sistema tridimensional de coordenadas ortogonales. La información
disponible sugiere que esto no es necesariamente así sino que la información posicional es
asignada de un modo más simple, como si la información referida a los tres ejes mencionados
fueran asignados por tres sistemas de referencia lineales o unidimensionales, con modalidades
diferentes de asignación de información posicional.

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El crecimiento en longitud del miembro en gran medida depende de la actividad proliferativa de las
poblaciones celulares mesenquimáticas y ectodérmicas que ocupan la región distal del miembro.
La actividad proliferativa en dicha región va generando subpoblaciones de células que se van
agregando al extremo distal del miembro en crecimiento en función del tiempo. Por tal motivo a
dicha región se la denomina zona de crecimiento. Esa zona está ocupada por una población celular
mesenquimática autorrenovante, denominada zona de progreso (zP), que se halla envuelta por una
placoda o engrosamiento ectodérmico denominado cresta apical ectodérmica (Cae). El
mantenimiento de ambas poblaciones se realiza interactivamente por medio de procesos de
señalización celular recíproca entre ambas. Por un lado, la formación de la Cae depende de señales
generadas en la zP y, por otro, la Cae mantiene a la zP. La zP ocupa una región espacial discoidal,
de sólo unos 300 micrómetros, restringida la zona subectodérmica de la Cae. Su extensión depende
del alcance (zona de influencia o rango de acción) de las señales generadas en la Cae.
Se postula la siguiente sucesión de interacciones (Fig. SC 14-3-1):
Fig. SC 14-3-1. A. Inducción de la Cae en la región ventral del

anillo ectodérmico. B. Aparición de la zAP y fase de crecimiento
del esbozo. C. Fase de finalización del mantenimiento de la Cae
y la zAP. En todos los casos se indican las principales vías de
señalización y algunos de los principales factores de
transcripción que son potenciales efectores de dichas vías.
Inducción de la Cae en la región ventral del anillo ectodérmico. El Fgf10 secretado por el
mesénquima promueve en el ectodermo la expresión de Wnt3. La activación de la vía Wnt3/Beta
catenina estimula la expresión del Fgf8 en el ectodermo. El Fgf8 promueve la expresión de Fgf10
en el mesénquima y así se constituye un circuito retroalimentación positiva (estimulación
recíproca). La formación de la Cae requiere, además, la acción de la Bmp secretada por el
mesénquima y el ectodermo ventral.
Aparición de la zona de actividad polarizante (zAP) y fase de crecimiento del esbozo. En la

constitución de la zAP (véase SC 14.4. El esbozo de miembro como modelo de campo morfogenético III. La asignación de
información posicional a lo largo del eje cefálo-caudal (anteroposterior)) participan Fgfs secretados por la Cae y factores de
transcripción dHand, Hoxd y Hox8b. La zAP secreta Shh que estimula la expresión de factores de
transcripción que mantienen la expresión del Fgf10 y de la proteína gremlina 1 (Grem1). Así,
durante la fase de crecimiento del esbozo, por un lado, se mantiene el ciclo de estimulación
recíproca entre Fgf10 y Fgf8 y, por otro, se crea un ciclo de retroalimentación positiva
(estimulación recíproca) entre la Cae y la zAP que se mantienen mutuamente. Además se bloquea
la acción de la Bmp, que inhibiría a los Fgf de la Cae.
Fase de finalización del mantenimiento de la Cae y la zAP. Hacia el final del desarrollo del
esbozo, la alta actividad de los Fgf sobrepasaría un umbral e inhibiría, directa o indirectamente, la

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actividad de la gremlina. Así, las Bmp inhibirían la acción de los Fgf de la Cae. Ésta involucionaría
y ya no mantendría a la zAP. Otra hipótesis postula que las Bmp estimularían la expresión del
factor de transcripción Tbx y que éste inhibiría la expresión de la proteína gremlina.
Algunos datos experimentales indican que el proceso de asignación de información posicional a

lo largo del eje próximo-distal está asociado a la generación, en forma sucesiva, de las
subpoblaciones celulares que integrarán las diferentes regiones del miembro desde la zona
proximal (hombro) a la distal (extremo digital). Esta asignación se establecería en forma
dependiente del tiempo de permanencia de las células en la zP.
En la zona de crecimiento del miembro existen señales correspondientes a vías de señalización que
posibilitan que las células de dicha región, por un lado, mantengan una intensa actividad
proliferativa asimétrica y, por otro, experimenten sucesivas reprogramaciones epigenéticas.
El mecanismo que se propone es el siguiente (Fig. SC 14-3-2):
Fig. SC 14-3-2. Modelo de asignación de información posicional

a lo largo del eje próximo-distal. Las diferentes zonas del eje
próximo-distal (A, B y C) van pasando por diferentes estados: 1)
de programación/reprogramación, 2) de especificación o
programación lábil y 3) de determinación o programación fija.
a) Dada la intensa actividad proliferativa en la zP, esta población se halla en expansión permanente
y ocupa un espacio cada vez mayor.
b) Dado que las características que definen la zP dependen de fenómenos de señalización que
operan exclusivamente en la zona de interacción con la Cae, las células que adquieren posiciones
que van más allá de dicho rango de acción pueden ser consideradas como células que abandonan la
zP.
c) De esta forma, diversas subpoblaciones celulares abandonan la zP en función del tiempo o en

función del número de ciclos proliferativos. Naturalmente, las células que abandonan la zP
tempranamente generan regiones del miembro que son proximales con respecto a las regiones
generadas por células que abandonan la zP en períodos más tardíos.
d) Las células que sucesivamente, en función del tiempo, abandonan la zP quedan fuera del rango
de acción de las señales que regulan sus funciones de desarrollo, en consecuencia: modifican su
dinámica proliferativa y quedan con la programación epigenética correspondiente al momento en
que abandonaron la zP.

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e) De las diferentes programaciones epigenéticas con la que las células abandonan la zP dependen
los diferentes procesos morfohistogenéticos de las regiones correspondientes a diferentes
posiciones del eje próximo-distal. Cuando las células abandonan la zP, dicha programación es lábil,
vale decir, las células pueden ser reprogramables, pero pasado cierto tiempo, o llegado a una cierta
distancia respecto de la zP, el programa queda fijo en forma irreversible. De esta forma se
determinan en forma sucesiva en el tiempo las subpoblaciones celulares que generan las diversas
regiones correspondientes al eje próximo-distal.
Debido al modo como ocurren los procesos descritos en los puntos “a” a “e”, se propone que la
determinación de regiones a lo largo del eje próximo distal depende de un proceso de
asignación de información posicional dependiente del tiempo de permanencia de las células en
la zP. Debido a ello se establece que el proceso de determinación es progresivo, vale decir, no se
determinan todas las regiones del eje simultáneamente, sino que progresa en función del tiempo
siguiendo la asimetría próximo distal.
Así, la asignación de información de posición referida al eje próximo-distal tendría lugar sólo
dentro de la zP y las células que la abandonan, en condiciones normales, ya no se reprograman. De
esta forma, las células mesenquimáticas que inicialmente ocupan el esbozo, luego de los primeros
ciclos proliferativos quedan fuera de la zP y forman la región que articula el miembro con el tronco
(hombro o cintura escapulohumeral). Las que a continuación abandonan la zP forman el brazo,
luego el antebrazo, y así sucesivamente hasta completarse las programaciones correspondientes a
cada una de las regiones anatómicamente distinguibles a lo largo del eje próximo-distal.
El modo como se estructuran los eventos de desarrollo descritos más arriba explicaría cómo la
eliminación de la Cae, y la consiguiente desaparición de la zP, deriva en una interrupción del
desarrollo y de la formación de las sucesivas regiones del miembro. Al eliminarse las poblaciones
mencionadas disminuye la proliferación y cesan las sucesivas reprogramaciones que sólo ocurren
en la zP.
El comportamiento arriba descrito también explica cómo, cuando se extirpa la zP de un esbozo

“joven” (en el que sólo se ha determinado el segmento proximal 1 y en su lugar se trasplanta la zP
de un esbozo viejo en el que ya se han determinado los segmentos 1, 2 y 3, el desarrollo del esbozo
del miembro continúa con la formación de las células correspondientes a los segmentos 4 y los más
distales. Vale decir, el resultado es la formación de un miembro con una “discontinuidad
anatómica” resultante del hecho de que faltan los segmentos que hubieran sido especificados por la
zP del esbozo “joven”. Tal discontinuidad anatómica resulta de la “discontinuidad en los valores de
información de posición” instalada por el trasplante.
El comportamiento descrito en los puntos “a” a “e” explica también el resultado obtenido en el
experimento inverso: eliminación de la zP de un esbozo de miembro “viejo” (en el que ya se ha
asignado la información de posición correspondiente a los segmentos 1, 2, y 3 y su reemplazo por
la zP de un esbozo “joven”, en el que recién se ha asignado la información de posición
correspondiente al segmento proximal 1. En este caso, el resultado del intercambio de las zP lleva a
la formación de un miembro con una duplicación de algunas regiones del eje próximo-distal: los

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segmentos 2 y 3 se hallan repetidos debido a que la información de posición necesaria para su
formación se ha asignado dos veces.
Estos resultados confirman que la asignación de información de posición a lo largo del eje p d
depende de interacciones de corto rango de alcance y reprogramaciones que se producen
autónomamente en las células de la zP. No se detecta acción alguna de las células mesenquimáticas
que ya han abandonado la zP sobre las células de esta última. Vale decir, la zP realiza sucesivas
reprogramaciones epigenéticas, en función del tiempo, en forma autónoma, independientemente de
los tejidos que ya se han determinado o de los que falta determinar.
Existen algunos resultados experimentales clásicos de irradiación de esbozos de miembros

seguidos de trasplantes que también darían sustento al modelo planteado. La irradiación de esbozos
de miembros, con dosis subletales de raxos X, seguidos de su trasplante a embriones no irradiados,
da lugar a miembros en los que faltan segmentos proximales y desarrollo normal de los distales. En
estos experimentos se constata que la extensión de la región proximal faltante se relaciona con la
intensidad de la dosis de radiación: cuanto mayor es la dosis de radiación mayor es el número de
segmentos proximales faltantes. Una interpretación de estos resultados propone que la radiación
eliminaría un cierto porcentaje de células de la zP y que a mayor dosis de radiación se produciría
porcentaje mayor de muerte celular. En estas circunstancias, las células sobrevivientes deberían,
primero, a) repoblar la zP hasta alcanzar el tamaño normal y luego b) abandonar la zP con una
información de posición “más vieja” que la que hubieran recibido en condiciones normales. Así,
cuanto mayor es la dosis de radiación, menor es el número de células sobrevivientes y mayor el
número de ciclos proliferativos y el tiempo de permanencia de las células en la zP. De esta forma,
faltarían los segmentos proximales cuyas reprogramaciones ocurren durante el período de tiempo
en el que ninguna célula abandona la zP y, las que salen de la zP ya lo hacen con información
correspondiente a los más distales.
El modelo descrito proporciona algunas pistas sobre la posible patogenia de ciertas

malformaciones congénitas de las extremidades como por ejemplo la focomelia. La droga
talidomida administrada a una mujer gestante causa focomelia, entre otras anormalidades. Se
desconoce su modo de acción, pero estos resultados sugieren que de alguna manera podría actuar
de manera similar a la radiación destruyendo las células del esbozo temprano de la extremidad.
Bibliografía
Zwilling E. (1956). Reciprocal dependence of ectoderm and mesoderm during chick embryo limb
development. Amer Nat 90: 257-65.
Zeller R, López-Ríos J, Zuniga A. (2009). Vertebrate limb bud development: moving towards
integrative analysis of organogenesis. Nat Rev Genet 10(12):845-58.
Duboc V, Logan MP. (2009). Building limb morphology through integration of signalling modules.
Curr Opin Genet Dev 19(5):497-503.
SC 14.4. El esbozo de miembro como modelo de campo morfogenético III. La asignación de información posicional a lo largo del eje cefálo-
caudal (anteroposterior). V. Flores

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Los esbozos de los miembros, tanto anteriores como posteriores, se constituyen por medio de la
asociación del mesénquima somatopleural con el ectodermo. Varios datos indican que, de los dos
componentes del esbozo, el que primero adquiere la especificidad de esbozo de miembro es el
mesénquima somatopleural. Tal especificidad es adquirida como consecuencia de señales
originadas en poblaciones celulares circundantes a las regiones en las que los esbozos se forman.
Los sitios de formación de los esbozos superiores e inferiores están definidos con bastante
precisión: a) ocupan una zona definida del eje céfalo-caudal del embrión y b) a lo largo de la zona
frontera entre las regiones dorsal y ventral del embrión. El mesénquima del esbozo, una vez
asignada la identidad de componente del miembro, prolifera activamente y el esbozo sobresale,
como una pequeña prominencia, a lo largo del borde mencionado.
La adquisición del carácter de “mesénquima del esbozo de miembro” produce, como

manifestaciones más tempranas, a) un cambio en la actividad proliferativa y b) la adquisición de la
capacidad de “inducir”, en el ectodermo suprayacente la formación de una placoda ectodérmica.
Dicha placoda ocupa, durante todo el desarrollo del miembro, el extremo distal o apical del esbozo.
Debido a ello, recibe el nombre de cresta apical ectodérmica (Cae). La Cae se ubica como un
engrosamiento lineal del extremo del esbozo, a lo largo de la frontera entre las superficies dorsal y
ventral de éste.
La adquisición de identidad, por parte del mesénquima y la inducción de la Cae, en el ectodermo,

constituyen las primeras manifestaciones del inicio de las interacciones necesarias para el
desarrollo del miembro. Dichas interacciones se mantienen hasta que quedan constituidas todas las
poblaciones celulares con la información de posición necesaria para formar todas las regiones
anatómicas del miembro. Si tales interacciones son interrumpidas experimentalmente, por
eliminación de alguno de los dos componentes (por ejemplo: extirpación de la Cae), el crecimiento
del miembro y la formación de sus diferentes regiones se detiene.
La asignación de información de posición referida al desarrollo del miembro es un fenómeno que

requiere la instalación de al menos tres polaridades: las correspondientes a los tres ejes anatómicos
sobre la base de los cuales se organizan los tejidos (SC 14.2. El esbozo de miembro como modelo de campo
morfogenético I. Asignación de información posicional y programación temporoespacial de la morfohistogénesis; SC 14.3. El esbozo de miembro
como modelo de campo morfogenético II. La asignación de información posicional a lo largo del eje próximo-distal). En esta síntesis nos
ocuparemos específicamente de algunos resultados experimentales que aclaran algunos aspectos
sobre cómo se instala la polaridad cf-cd y cómo se asigna información de posición a lo largo de
dicho eje espacial.
Un modelo muy difundido para el análisis de este fenómeno es el esbozo del ala (miembro
superior) del embrión de pollo y la formación de los dedos que se distribuyen, precisamente a lo
largo del eje cf-cd. Tal eje, en el caso de la mano humana, se extiende desde el pulgar al meñique.
En la región caudal del borde apical del esbozo ‒a lo largo del cual se halla la Cae‒ del ala del
pollo se ha detectado la existencia de una pequeña población celular que, al ser extirpada, o ser
trasplantada a una región alejada del extremo del esbozo, determina que no se formen los dedos.

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Varios resultados experimentales indican que dicha región, denominada zona de actividad
polarizante (zAP) debido a que instala la polaridad cf cd, es un centro señalizador que genera
gradiente(s) de morfógeno(s).
El gradiente de morfógeno instalado por la zAP sería la entidad informativa que asigna la
información de posición referida a la especificación de los diferentes dedos a lo largo del eje cf-cd.
Así, tal asignación dependería de la distancia, o la posición, que ocupan las células del campo
respecto de la zAP o, mejor, de la concentración de morfógeno a la cual se hallan sometidas las
células que ocupan diferentes posiciones a lo largo del eje mencionado. Se postula que la zAP
produce y libera un morfógeno que, distribuyéndose en forma de gradiente, proporciona el
mecanismo para el establecimiento de valores de información a lo largo del eje cf-cd. Según este
modelo, los distintos dedos estarían especificados por distintos umbrales al factor morfógeno.
En el pollo, los dedos son designados con los números 2, 3 y 4. El dedo 4 es el que se halla ubicado
más caudalmente y, en consecuencia, su esbozo es el más próximo a la zAP (Fig. SC 14-4-1).
Fig. SC 14-4-1. Ala de pollo. Esquema general que señala los

elementos cartilaginosos y los dedos (2, 3 y 4) que son
marcadores idóneos para el estudio experimental de la
formación de estructuras a lo largo del eje próximo-distal y
céfalo-caudal (anteroposterior), respectivamente.
Si la información de posición se asigna en términos de diferencias en la concentración de un

morfógeno establecidas a lo largo de un gradiente espacial, entonces la programación para la
morfogénesis del dedo 4 debería poseer el umbral más alto y la del dedo 2 el umbral más bajo (Fig.
SC 14-4-2).
Fig. SC 14-4-2. Zona de actividad polarizante (zAP): se

considera que es la fuente de un morfógeno cuyo gradiente
establece la información de posición cf-cd. La zAP ubicada
normalmente en el margen caudal (posterior) del esbozo
establece un gradiente (curva de trazo continuo). Los puntos
remarcados en la curva corresponden a las diferentes
concentraciones del morfógeno que corresponden a los distintos
dedos de acuerdo con el umbral propio de cada uno de ellos. Los
dedos que se forman (realizando la lectura de la margen caudal
a la cefálica) son: 4-3-2.
Con estos datos se han planteado las siguientes hipótesis:
a) Si se trasplanta una zAP adicional al borde anterior del esbozo de miembro, a una distancia tal
que el extremo del miembro esté fuera del radio de influencia o de acción de la zAP trasplantada, el
desarrollo de los dedos debería ser normal.
b) Si se realizan trasplantes de una zAP adicional a lugares cada vez más cercanos al extremo del

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miembro, debería llegarse a un punto –la distancia a la cual la influencia de la zAP ya afecta las
células sensibles al morfógeno‒ en el que se tendría que producir un dedo adicional o
supernumerario. Este dedo debería ser el 2 ya que su programación es la que posee un umbral más
bajo. A continuación, si la zAP se sigue acercando, el siguiente dedo debería ser el 3.
c) Si la zAP adicional es trasplantada a la región cefálica del eje cf-cd, en una posición opuesta a la
zAP propia del miembro, debería originarse una duplicación especular de todos los dedos: los
dedos deberían ordenarse del siguiente modo: 4-3-2-2-3-4 (Fig. SC 14-4-3).
Fig. SC 14-4-3. El injerto de una zAP adicional en la región

cefálica (anterior) del esbozo de miembro origina un gradiente
diferente del normal. En la figura se observa la curva de trazos
discontinuos representando el gradiente resultante de la
actividad de la zAP normal y adicional. La curva de trazos
continuos representa el gradiente normal si no se hallara
presente la zAP adicional. Los dedos que se forman (realizando
la lectura de la margen caudal a la cefálica) son: 4-3-2-2-3-4.
d) Si se trasplanta una zAP adicional en el centro del extremo del esbozo –la zona media del eje cf-
cd– la distribución de concentraciones del morfógeno a lo largo del borde de crecimiento debería
ser tal que la secuencia de dedos, desde el borde cefálico al caudal, debería seguir la secuencia: 2-
3-4-4-3-3-4 o, al menos, una secuencia similar (Fig. SC 14-4-4).
Fig. SC 14-4-4. El injerto de una zAP adicional en la región

central del esbozo de miembro origina un gradiente diferente del
normal. En la figura se observa la curva de trazos discontinuos
que presenta en el gráfico una porción a la izquierda de la zAP
adicional que representa el gradiente resultante de la actividad
de la zAP normal y de la adicional y otra, ubicada en la zona
derecha que representa el gradiente resultante de la actividad
exclusiva de la zAP adicional. La curva de trazo continuo
representa el gradiente normal si no se hallara presente la zAP
adicional. Los dedos que se forman (realizando la lectura de la
margen caudal a la cefálica) son: 4-3-3-4-4-3-2.
Las cuatro hipótesis planteadas en los párrafos precedentes han sido contrastadas y validadas por
los resultados experimentales obtenidos.
Algunas observaciones adicionales apoyan la idea de que la asignación de información posicional

depende de una señal graduada:
a) Si se coloca una zAP extra al lado de la zAP original, la primera no tiene efecto aparente. Nótese
que este resultado sería esperable si la zAP actuara como fuente de un morfógeno cuya
concentración se regula y permanece fija.
b) Si se produjeran modificaciones controladas en la intensidad de la señal (concentración de

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morfógeno) debería alterarse, sucesivamente, la formación de los dedos: primero el 4, luego el 3 y,
finalmente, el 2. Algunos experimentos indican la existencia de una relación dosis-respuesta entre
la concentración del factor morfógeno y la actividad morfogénica. Varios experimentos clásicos
han intentado estimar el número de células necesario para la especificación de los dedos del ala de
pollo. Se obtuvieron células de la zAP y se mezclaron con otras células (externas a la zAP) del
borde anterior del esbozo del ala y luego fueron injertadas en la región anterior de varios esbozos
de miembro. En estas circunstancias, el dedo 4 se forma cuando el 100% de las células son de la
zAP, para la formación del dedo 3 se requiere que un 50% de las células pertenezcan a la zAP y,
con un 25% de células de la zAP es suficiente para asignar la especificidad correspondiente el dedo
2.
c) Si se irradian zAP a diferentes dosis de radiación se produce un proceso de muerte celular

dependiente de la dosis. Si las zAP irradiadas son luego injertadas en esbozos de miembro no
irradiados, se observa que sólo las zAP que recibieron dosis muy bajas forman los dedos 4 y 3. El
dedo 2 se forma con mayor facilidad ya que su programación morfogenética posee un umbral más
bajo.
En la actualidad se considera que la proteína señal sonic hedgehog (Shh), entre otras, desempeña
un papel importante en la señalización a partir de la zAP. La proteína Shh se distribuye en forma de
gradiente en el extremo del miembro. Exhibe un alto nivel de actividad en el borde posterior, bajo
nivel en el centro y nulo en el borde anterior. Este gradiente de actividad morfogénica se instala en
el esbozo del ala del pollo a partir del 5.o día (estadio 26-27 HH) del desarrollo embrionario, un
período del desarrollo equivalente al período somítico del embrión humano.
La señal Shh es producida a lo largo del borde posterior del ala del pollo, zona de ubicación de la
zAP, y desde esa fuente difunde hacia el centro. La existencia de un proceso de difusión se revela
por el hecho de que el perfil de la concentración de morfógeno se altera en situaciones
experimentales en las que se interfiere con el proceso de difusión por medio de una membrana
semipermeable u otros medios.
Bibliografía
Tickle C, Summerbell D, Wolpert L. (1975). Positional signaling and specification of digits in

chick limb morphogenesis. Nature 254(5497):199-202.
Wolpert L. (1978). Pattern formation in biological development. Sci Am 239(4):154-64.
Suzuki T. (2013). How is digit identity determined during limb development? Dev Growth Differ
55(1):130-8.
SC 14.5. El papel del mesodermo en las interacciones epitelio-mesenquimáticas (Int e–m) durante el desarrollo de la piel. El patterning
progresivo de la piel. V. Flores, M. Rapacioli

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La piel es considerada por algunos como un órgano y designada como “órgano cutáneo”. Sin
embargo, pese su continuidad anatómica que permite recubrir toda la superficie corporal, posee
regiones estructural y funcionalmente tan disímiles que muchos piensan que es más apropiado
considerarla un aparato, el “aparato tegumentario”. Las importantes diferencias regionales que
exhibe la piel resultan del hecho de que los CCD involucrados en su desarrollo, entre ellos las
interacciones epitelio-mesenquimáticas (Int e-m), se ejecutan con particularidades en diferentes
regiones. Estas diferencias dependientes-de-espacio revelan la existencia de un patrón
morfogenético o polaridad “unidimensional o bidimensional” impresa en el plano de la piel
denominada genéricamente polaridad planar.
En el caso de la piel en desarrollo, el concepto de patterning alude a que, aunque los tejidos que la
componen son los mismos en toda su extensión, exhibe diferencias, tanto en la estructura
histológica de sus diversas capas como de los anexos cutáneos, que dependen de la posición que
ocupan en la superficie corporal.
El patterning que gobierna el desarrollo de la piel se instala progresivamente e incluye aspectos

que van desde la definición de grandes regiones corporales (macropatterning), subregiones,
distribución de anexos (pelos, glándulas, etc.) (micropatterning) dentro de cada subregión, etc.
hasta la regulación de la morfogénesis de cada anexo cutáneo en particular.
Para cada tipo de anexo, el patterning alude por un lado al desarrollo del conjunto de propiedades
(densidad, distribución espacial, tamaño y orientación respecto de los ejes corporales, etc.) que son
típicamente diferentes y dependientes de las coordenadas espaciales en las que se desarrollan. Para
ilustrar estos hechos vinculados a los distintos aspectos de patterning considérense dos regiones
corporales (1) cabeza y 2) miembro superior) y las subregiones que incluyen cada una de ellas: por
un lado a) cuero cabelludo, cejas, pestañas, bigotes, barba, narinas, etc. y, por otro, b) axilas, dorso
y vientre de brazo y antebrazo, dorso y palma de las manos, dedos, etc. Estas comparaciones
muestran que en cada una de las regiones mencionadas, existe un patterning diferente de las
mismas estructuras compuestas por los mismos tipos celulares. Sus diferencias no residen sólo en
diferentes formas de citodiferenciación sino, principalmente, en una organización espacial distinta
de la diferenciación celular y la histogénesis.
En términos generales, la morfogénesis de la piel se resuelve, como en otros sistemas de desarrollo,

estableciendo el patterning, en sucesivas etapas, de lo general a lo particular. El proceso global
incluye series de Int e-m que han sido clasificadas en tres o más etapas principales:
Fase 1. Macropattern. Durante este proceso se instalan en el campo global de la dermis los campos
correspondientes a las diversas regiones corporales de la piel. Durante este proceso se asocia la
dermis densa que se asocia al epitelio ectodérmico superficial (futura epidermis). Fase 2.
Micropattern. Aparición de los esbozos de primordios dentro de los campos regionales
homogéneos. Se genera una heterogeneidad en cada región debido a la aparición de esbozos de
anexos a distancias interplacodas y distribución topográfica típica. Fase 3. Organogénesis y
diferenciación de las propiedades de cada esbozo de órgano anexo. Existen descripciones más
elaboradas de este proceso de patterning progresivo de lo general a lo particular (SC 14.6. El

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micropatterning y la morfogénesis de los órganos anexos cutáneos. La distribución y la inclinación pilosa son manifestaciones de polaridad planar; SC
La instalación progresiva del pattern del desarrollo piloso: de la definición de regiones a la morfogénesis del pelo. El carácter cíclico del mantenimiento de
los pelos).
La instalación del patterning es un proceso interactivo. Depende de Int e–m que se cumplen con
características locales en cada región, y las diferencias regionales pueden ser explicadas, pero sólo
en parte, como debidas al diferente origen de los tejidos de las distintas regiones. Son conocidas las
diferencias en el origen embrionario del mesénquima precursor de la dermis. El mesénquima
subectodérmico, aunque es un tejido continuo, sin límites regionales precisos, tiene múltiples
orígenes: a) en la región cefálica y branquial proviene de la cresta neural y el mesodermo paraxil
craneales y otros componentes, b) en las regiones anterolaterales del cuerpo es eminentemente
somatopleural en tanto que c) en el dorso corporal proviene en su mayor parte del dermatomo del
mesodermo paraxil (SC La potencia citogenética de la cresta neural; SC La regionalización y la potencia evolutiva múltiple del mesodermo
paraxil, de sus segmentos preóticos y posóticos y de los somitas individuales).
Las diferencias de origen mencionadas, sin embargo, no explican la gran variedad de patrones
morfogenéticos que exhibe la piel durante su desarrollo. La piel como órgano externo sujeto a
interacción permanente con el medio ha sufrido el efecto de una presión selectiva diferencial en
distintas regiones del planeta y distintas regiones del propio cuerpo. Debido a ello, a lo largo de la
evolución filogenética se han seleccionado diferentes tipos de patrones morfogenéticos en distintas
regiones de la piel. Estos diferentes patrones morfogenéticos explican las diferentes características
estructurales en relación con las diferentes funciones de la piel de diversas regiones corporales. Un
ejemplo simple ilustra este hecho evolutivo. Hasta donde se sabe, el mesénquima de los miembros
superiores (o inferiores), o simplemente el de la mano o más acotadamente aún el de los dedos,
poseen el mismo origen embrionario. Sin embargo, se han seleccionado patrones morfogenéticos
que hacen que en el dorso de los dedos se generen uñas y pelos, elementos rígidos que protegen de
diversos tipos de lesiones. Las uñas además son elementos de defensa y pueden ser usadas como
herramientas para diversos fines. La yema de los dedos, sin embargo, carece de dichos elementos y,
por el contrario, está especializada en la función prensil y en el reconocimiento de objetos por
medio de sentido del tacto epicrítico. Pese a que puede suponerse que la presión selectiva pudo
haber operado principalmente sobre el componente superficial, el ectodermo, existe evidencia
experimental que indica que el mesénquima subectodérmico cumple un papel central en la
instalación de los patrones morfogenéticos del tegumento de las diversas regiones corporales.
No sólo los tejidos mesenquimáticos subepidérmicos arriba mencionados participan en el

desarrollo de la piel. Ello resulta claro en el caso de las regiones de la piel de origen somatopleural.
Durante el desarrollo de las paredes corporales anterolaterales, la somatopleura es invadida por
mioblastos provenientes del hipómero de los somitas. Aunque estas células sólo poseen potencia
miogénica y no participan de la estructura de la piel, la invasión de la somatopleura por células de
los somitas es una condición necesaria para la normal citodiferenciación e histogénesis de los
tejidos somatopleurales de la piel. En ausencia de células provenientes de los somitas, la
somatopleura de la región ventral de la pared abdominal no se diferencia normalmente en
tegumentos y queda reducida a una estructura similar al amnios.
Bibliografía

Página 373 de 403
Dhouailly D, Olivera-Martínez I, Fliniaux I, Missier S, Viallet JP, Thélu J. (2004). Skin field
formation: morphogenetic events. Int J Dev Biol 48: 85-91.
Olivera-Martínez I, Viallet JP, Michon F, Pearton DJ, Dhouailly D. (2004). The different steps of
skin formation in vertebrates. Int J Dev Biol 48: 107-15.
Lin CM, Jiang TX, Widelitz RB, Chuong CM. (2006). Molecular signaling in feather
morphogenesis. Curr Opin Cell Biol 18:730-41.
SC 14.6. El micropatterning y la morfogénesis de los órganos anexos cutáneos. La distribución y la inclinación pilosa son manifestaciones de
polaridad planar. M. Rapacioli
La formación de los folículos pilosos depende de interacciones entre el ectodermo epidérmico y el

mesénquima subepidérmico. En los sitios de formación de folículos pilosos, las células
mesenquimáticas se aglomeran y secretan señales que actúan sobre la epidermis. Ésta responde
secretando señales que difunden y promueven cambios en las células basales de la epidermis que
forman placodas a intervalos regulares de 275-350 µm. Se ha propuesto que tal regularidad en la
distribución de placodas probablemente dependa del hecho de que los procesos de señalización
involucrados se organicen espacialmente al modo de los procesos de reacción-difusión. Esta
postulación se funda principalmente en dos hechos:
a) Las observaciones detalladas acerca del modo como se separan las placodas de anexos cutáneos
durante el crecimiento planar de la piel muestran que, a medida que la piel se expande, el intervalo
interplacodas aumenta y, al alcanzar una distancia umbral, típica para cada región corporal,
aparecen nuevas placodas en sitios equidistantes de las preexistentes.
b) Ciertas experiencias de simulación in silico basadas en modelos de reacción-difusión permiten

reproducir con fidelidad la distribución de diversos órganos cutáneos y los fenómenos descritos en
el punto precedente.
Las placodas epidérmicas, a su vez, emiten señales que promueven la agrupación de células
dérmicas y la formación de una condensación dérmica en relación con cada placoda (Fig.1). Las
condensaciones dérmicas, a su vez, emiten señales que estimulan la proliferación de las células
epidérmicas.
A continuación, las células epidérmicas del anexo proliferan y generan un cordón epitelial de
células concéntricas que crece y se introduce en la dermis. Inicialmente las placodas son simétricas
pero rápidamente se generan dos compartimentos funcionales con células que poseen citoesqueleto
diferentemente organizado, diferente patrón de expresión génica y diferente forma.
En la zona superficial del cordón, las células basales del polo anterior se adelgazan y las células del
polo posterior adoptan una estructura columnar (Fig. SC 14-6-1). Este hecho produce un crecimiento
inclinado del cordón epitelial y define la orientación del pelo. Si bien el fenómeno descrito ocurre
en cada folículo piloso, existe una coordinación entre folículos vecinos de modo que cada región
corporal exhibe una inclinación típica.

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Fig. SC 14-6-1. Morfogénesis temprana del folículo piloso. A.
Inicialmente las placodas no exhiben signos de polaridad planar.
B-C. Cambios de forma celular diferencial en la zona periférica
de las placodas (cabeza de flecha, zonas azul y amarilla) hacen
que se produzca un cambio en la orientación espacial del
crecimiento del folículo. Este proceso determina la orientación y
grado de inclinación del pelo. Modificado de Devenport y Fuchs,
2008.
Este desarrollo asimétrico de los pelos depende de la existencia de una polaridad planar
preexistente en las células basales de la epidermis. La polaridad planar implica la existencia de
referencias bidimensionales que instalan asimetrías en las células y permiten alinearlas localmente
respecto de sus vecinas y globalmente respecto de ejes corporales. Este proceso depende de la
expresión de conjuntos de proteínas específicamente involucradas en la polaridad planar (SC Bases
moleculares de la instalación, mantenimiento y propagación de la polaridad planar).
Bibliografía
DeRouen MC, Zhen H, Tan SH, Williams S, Marinkovich MP, Oro AE. (2010). Laminin-511 and
integrin beta-1 in hair follicle development and basal cell carcinoma formation. BMC Dev Biol
10:112.
Chen J, Chuong CM. (2012). Patterning skin by planar cell polarity: the multi-talented hair
designer. Exp Dermatol 21(2):81-5.
SC 14.7. Factores de crecimiento y de transcripción involucrados en la formación de anexos cutáneos. M. Rapacioli
Una gran variedad de familias de proteínas con función de desarrollo participan en los procesos por
medio de los cuales se determinan, proliferan y diferencian las células que componen la piel y sus
órganos anexos. En general, la mayor parte de las proteínas están involucradas en Int e-m y se
activan o inhiben como consecuencia de tales interacciones. Muchas de esas proteínas son señales
que activan vías de desarrollo, otras son proteínas receptores para dichas señales y otras son
factores de transcripción que se expresan en respuesta a las vías de señalización activadas. Estos
factores de transcripción, a continuación, actúan sobre sus correspondientes genes blanco (diana)
que, a su vez, codifican otras proteínas con función de desarrollo.
La generación de esbozos de anexos cutáneos, denominado “micropatterning” está inscrito dentro

del contexto de un proceso de patterning de orden más general denominado macropatterning
(patterning macroscópico). Algunas proteínas factor de transcripción de la familia Hox y Lef
intervienen en la determinación de la variedad y distribución de los diferentes tipos de pelos
correspondientes a diferentes regiones corporales, vale decir, en el macropatterning del aparato
tegumentario.
El micropatterning es resultado de Int e-m localizadas, cada una de ellas restringida a un pequeño
dominio del tegumento en el que se forma un esbozo de anexo cutáneo. Sin embargo, la formación
de cada esbozo de anexo no es un fenómeno totalmente independiente de la formación de los

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demás ya que, en conjunto, muestran distribución topográfica, espacios interesbozos y
organización espacial típicos para cada región del macropatterning.
Los esbozos de los anexos cutáneos son zonas restringidas del tegumento integrados por pequeñas
condensaciones mesenquimáticas asociadas a pequeñas regiones ectodérmicas. Tales asociaciones
están mediadas por Int e-m en las que las condensaciones mesenquimáticas se comportan como
pcD que ejercen una acción determinante sobre el ectodermo suprayacente (que opera como pcC)
formándose así pequeñas placodas ectodérmicas. Éstas, a continuación, originan brotes epiteliales
primarios que se introducen y crecen en la intimidad del mesénquima.
La importancia de las Int e-m en la constitución de estos esbozos se revela por el hecho de que el
ectodermo, aislado experimentalmente del mesénquima, y cultivado en un medio de cultivo no se
diferencia en epidermis y no genera esbozos de órganos anexos cutáneos. Por el contrario, cuando
el ectodermo es reasociado con el mesénquima de la dermis en el medio de cultivo, entonces sí es
capaz de formar los brotes epiteliales precursores de los anexos cutáneos.
El agregado de la proteína señal Bmp en los medios de cultivo de explantos de epidermis aislados
produce un efecto similar al cultivo en presencia de dermis o de matriz extracelular de la dermis.
Así, la proteína Bmp participaría en la determinación de las células ectodérmicas que originarán
anexos cutáneos.
Entre los pasos iniciales de la formación de los brotes de folículos pilosos están la producción, por
parte del mesénquima, de proteínas señal como factores de crecimiento fibroblásticos (Fgf) y
Bmp. Estos factores estimulan la proliferación del ectodermo y del mesénquima. El gen con caja
homeótica que codifica la proteína factor de transcripción Msx también se expresa durante el
desarrollo de los esbozos de los anexos cutáneos.
El brote epidérmico, por su parte, libera señales que actúan sobre el mesénquima y conducen a la
formación de las papilas. Entre ellas, una proteína señal de la familia Fgf producida por el
epitelio actúa sobre el mesénquima subyacente produciendo un aumento de la densidad celular
seguida por la expresión de proteínas específicas en dichas células.
Otras proteínas, como Frem1, son componentes de membranas basales de algunos órganos. En el
caso de la piel estaría involucrada en la constitución de la unión dermoepidérmica y en los
procesos de interacción entre dermis y epidermis requeridos para la adhesión de estas dos capas.
Algunas de las proteínas de la familia Bmp también están involucradas en los fenómenos de
apoptosis que experimentan algunas regiones de la epidermis durante el desarrollo, como en el caso
de las membranas interdigitales. Estos factores intervienen asimismo en el control de la iniciación
de la fase de crecimiento folicular posnatal.
La proliferación de los queratinocitos epidérmicos está sometida a una regulación que involucra
factores estimuladores e inhibidores. Entre los primeros pueden citarse las proteínas factor de
crecimiento epidérmico (Egf), similar a la insulina (Igf) y fibroblástico (Fgf). Entre los

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inhibidores se cuentan las proteínas señal factor de crecimiento transformante (Tgf- ), factor
de necrosis tumoral (TNF) e interferón.
Bibliografía
Stelnicki EJ, Kömüves LG, Holmes D, Clavin W, Harrison MR, Adzick NS, Largman C. (1997).
The human homeobox genes MSX-1, MSX-2, and MOX-1 are differentially expressed in the
dermis and epidermis in fetal and adult skin. Differentiation 62(1):33-41.
van Genderen C, Okamura RM, Fariñas I, Quo RG, Parslow TG, Bruhn L, Grosschedl R. (1994).
Development of several organs that require inductive epithelial-mesenchymal interactions is
impaired in LEF-1-deficient mice. Genes & Dev 8: 2691-2703.
Rogers GE, Hynd PI. (2001). Animal Models and Culture Methods in the Study of Hair Growth.
Clinics in Dermatology 19:105-19.
SC 15.1. La implantación del embrión. Significado biológico. Complejidad y etapas del proceso. V.Flores
SC 15.2. La adhesión blastocisto-endometrio: fijación y orientación del blastocisto respecto del endometrio. V. Flores
SC 15.3. La degradación de la membrana pelúcida. Acciones enzimáticas sinérgicas. La reacción decidual primaria. V. Flores
SC 15.4. La diferenciación preimplantatoria del trofoblasto. La reacción decidual primaria. El establecimiento del contacto trofoblasto-
endometrio y la invasión temprana. V. Flores
SC 15.5. Nociones sobre histogénesis placentaria. Tipos de vellosidades y patrón temporal de diferenciación. V. Flores
SC 15.6. La organización estructural y funcional del placentomo. Su variabilidad. Hipótesis sobre la génesis de la morfología del lóbulo
placentario. V. Flores
SC 15.7. La diferenciación estructural y funcional de la placenta de término. Los nódulos sincitiales y la membrana vasculosincitial. V.
Flores
SC 15.8. Los tipos celulares derivados del citotrofoblasto y su especialización funcional. V. Flores, M. Rapacioli
SC 15.1. La implantación del embrión. Significado biológico. Complejidad y etapas del proceso. V.Flores
La concepción de la implantación como fenómeno integrado en el cual participan activamente el

endometrio y el blastocisto proviene de fines del siglo pasado. En 1883, Spee señaló que “el
embrión está rodeado en el endometrio de una cavidad de implantación en los bordes de la cual los
tejidos uterinos muestran signos de degeneración y lisis"; enfatizó “la aparente actividad histolítica
y citolítica del trofoblasto", supuso la existencia de influencias del embrión sobre el endometrio y
postuló la ocurrencia en el endometrio de “procesos bioquímicos … [en el útero] … estimulados
por [el embrión]".
Las ideas planteadas por Spee sobre qué papeles desempeñan el endometrio y el blastocisto durante
la implantación, y la importancia de las interacciones entre ambos siguen vigentes. Sus ideas han
estimulado innumerables investigaciones que todavía continúan con el objeto de elaborar un

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modelo que permita interpretar el proceso en toda su complejidad.
La implantación consiste en…
a)… un conjunto de procesos por medio de los cuales el trofoblasto se introduce en el endometrio,
b)… se pone en contacto directo con el medio interno materno y
c)… posibilita que el embrión obtenga de la madre todos los elementos necesarios para su
desarrollo normal.
El embrión no se pone en contacto directo con el medio interno materno. Se vincula con él a través
del corion, derivado trofoblástico que establece y regula las interacciones con la madre.
Si bien es el trofoblasto, y no el embrión propiamente dicho, el que contacta con la madre, al estar
aquél formado por células de una composición genética distinta de la de la madre, la implantación
implica el contacto directo entre dos individuos genéticamente distintos. Esto involucra aspectos
inmunitarios en el proceso de implantación.
La implantación ocurre en un contexto hormonal delicadamente controlado. Las funciones

tubáricas y la maduración del endometrio están regulados hormonalmente. El éxito de la
implantación requiere una sincronización entre estos procesos y la maduración del embrión.
La regulación de la implantación requiere fenómenos que involucran interacciones locales

paracrinas y acciones endocrinas que se realizan a larga distancia. En las etapas iniciales de la
implantación, el endometrio y el blastocisto interactúan localmente por medio de agentes de
diversa naturaleza química. Todos estos procesos deben ocurrir en una secuencia ordenada para que
ocurra una implantación normal. Constituyen las características que hacen considerar a la
implantación como un proceso biológico dinámico de alta complejidad en el que tanto blastocisto
como endometrio participan activamente.
La secuencia de interacciones endometrio-trofoblasto durante la implantación del embrión
Con fines descriptivos, en el proceso de implantación se han definido varias etapas. Los límites
entre ellas son convencionales y su número depende del grado de detalle de la descripción y
análisis:
a) Los acontecimientos a los cuales se suele asignar el carácter de signos de inicio de la

implantación son, por parte del embrión, la expansión del blastocisto y, por parte del endometrio,
la aparición de diferenciaciones de la membrana apical de las células del epitelio uterino
denominadas pinópodos (SC El período de receptividad del endometrio. Características ultraestructurales y moleculares de la ventana de

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implantación).
b) A este fenómeno sigue más o menos inmediatamente la degradación de la membrana

pelúcida y la eclosión del blastocisto.
c) Una vez libre el blastocisto, se inicia la adhesión blastocisto-endomentrio. A continuación se

produce la penetración en el endometrio simultáneamente con la diferenciación del trofoblasto en
un sincitio. En algunas especies se produce una reacción sincitial localizada en las células
endometriales en las proximidades del blastocisto.
d) En la especie humana, luego del contacto trofoblasto-epitelio endometrial, las superficies

laterales de las células epiteliales endometriales se separan y entre ellas se introducen
prolongaciones y células trofoblásticas.
e) A continuación se produce una erosión del epitelio, debido a la degeneración y descamación

de células epiteliales, en la zona de contacto endometrio- blastocisto.
f) Luego, el trofoblasto sincitial toma contacto con el estroma y se inicia la invasión de éste.
g) Una vez que la vesícula coriónica ha penetrado completamente en el endometrio, la zona de

erosión superficial se repara. El embrión queda entonces totalmente incluido en la mucosa uterina.
h) Como etapa final, los derivados del trofoblasto (citotrofoblasto y sincitiotrofoblasto) se asocian
al mesodermo extraembrionario somático. Los tres tejidos se organizan en tres capas que, en
conjunto, forman el corion.
Las etapas mencionadas están en parte superpuestas temporalmente: mientras el blastocisto se

aproxima al endometrio, se inicia la diferenciación temprana del trofoblasto polar, el blastocisto se
expande y se disuelve la membrana pelúcida. Sólo por conveniencia didáctica se las separa de esta
forma.
Bibliografía
Carson DD, Bagchi I, Dey SK, Enders AC, Fazleabas AT, Lessey BA & Yoshinaga K. (2000).
Embryo implantation. Dev Biol 223(2):217-37.
Cullinan EB, Abbondanzo SJ, Anderson PS, Pollard JW, Lessey BA, Stewart CL. (1996).
Leukemia inhibitory factor (LIF) and LIF receptor expression in human endometrium suggests a
potential autocrine/paracrine function in regulating embryo implantation. Proc Natl Acad Sci USA
93:3115-20.
Wang H, Dey SK. (2006). Roadmap to embryo implantation: clues from mouse models. Nat Rev
Genet 7:185-99.
SC 15.2. La adhesión blastocisto-endometrio: fijación y orientación del blastocisto respecto del endometrio. V. Flores

Página 379 de 403
La adhesión del blastocisto al endometrio implica también una orientación. La adhesión ocurre
entre zonas específicas, de mayor afinidad o “adherencia”, entre las superficies de endometrio y
blastocisto. Vale decir, existe una mayor afinidad y en consecuencia una mayor probabilidad de
fijación, entre ciertas zonas específicas del blastocisto y del epitelio endometrial.
En la especie humana, el sitio más frecuente de adhesión del blastocisto al endometrio es la región
superior de la cara posterior de la mucosa uterina (cerca del fondo uterino). A su vez, el
blastocisto se orienta respecto del endometrio contactando por la zona del trofoblasto polar (polo
animal o embrionario).
Debido a estos hechos se considera que la colisión, y ulterior adhesión, al azar entre el blastocisto y
endometrio no es condición suficiente para explicar a) la existencia de un sitio de implantación
preferencial en el endometrio y b) la orientación preferencial del blastocisto respecto del
endometrio.
Esta situación se debe a que las propiedades adhesivas del epitelio uterino y del blastocisto no se
distribuyen homogéneamente en sus superficies. Se considera que la adhesión blastocisto-
endometrio depende de las características químicas de ambas superficies. Las hipótesis están
dirigidas fundamentalmente hacia las cubiertas de superficie (glucocálices) del epitelio endometrial
y del blastocisto.
Se ha postulado que las glucoproteínas de estas cubiertas pueden mediar la adhesión entre ambos.
Existe un conjunto de datos que sustentan esta hipótesis:
a) El epitelio uterino posee un glucocáliz muy desarrollado, sobre todo en las etapas en las que el
embrión se implanta. Con técnicas inmunohistoquímicas es posible poner de manifiesto una gruesa
capa de glucoproteínas en la membrana apical de las células epiteliales endometriales y también en
la superficie de las células del blastocisto.
b) El glucocáliz de las células endometriales varía en su aspecto ultraestructural y composición

química según las fases del ciclo reproductor; estas modificaciones dependen de las variaciones en
los niveles hormonales.
c) El glucocáliz del blastocisto modifica su viscosidad y se vuelve más adhesiva al principio de la

implantación. En este efecto parecen participar modificaciones locales del pH.
d) En el inicio de la implantación, como parte de los fenómenos propios de la reacción decidual

primaria, se detecta alta actividad de glucosidasas en las secreciones uterinas (Véase SC 15.3. La
degradación de la membrana pelúcida. Acciones enzimáticas sinérgicas. La reacción decidual primaria). Estas enzimas poseen
capacidad de modificar la composición de los grupos azúcares de las glucoproteínas de superficie
tanto del endometrio como del blastocisto.
Existen trabajos que, con enfoque y metodología eminentemente biofísicos, han permitido calcular

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la intensidad de las fuerzas que se desarrollan entre líneas celulares derivadas del epitelio uterino y
células trofoblásticas humanas en distintos momentos del ciclo. El método consiste en aproximar
las superficies apicales de ambos epitelios y, a través de sucesivos ciclos de aproximación-
separación, de diferente duración, estimar, por medio del uso del microscopio de fuerza atómica, la
intensidad de las fuerzas de repulsión y adhesión entre las superficies apicales de ambos tipos
celulares. Estos estudios muestran que, cuando los epitelios están suficientemente cerca, aparecen
fuerzas repulsivas pero que, una vez superadas éstas, aparecen fuerzas de adhesión de diversa
intensidad. Estos estudios permiten comprobar que existen fuerzas de atracción intensas y que sus
valores de intensidad dependen de las características del glucocáliz y también de las
diferenciaciones de las membranas apicales.
Fig. SC 15-2-1. Esquema de la adhesión-orientación del

blastocisto respecto del endometrio. A. El endometrio posee
zonas de alta afinidad respecto del trofoblasto polar del
blastocisto. Ello aumenta la probabilidad de implantación en un
sitio ricamente vascularizado. B. El trofoblasto posee un sitio de
alta afinidad, el trofoblasto polar, respecto del endometrio. Ello
aumenta la probabilidad de que el embrión quede en la zona más
profunda y mejor vascularizada del endometrio.
Así, las características adhesivas de las superficies del blastocisto y del epitelio endometrial por un
lado dependen de fenómenos sistémicos, como los niveles hormonales maternos en el momento de
la implantación, y también de fenómenos locales regulados por moléculas que operan como
mediadores locales.
La composición química de las superficies interactuantes, trofoblasto del blastocisto y epitelio

endomentrial, no sólo regulan el sitio de implantación y la orientación del blastocisto, sino también
el momento o período de tiempo, denominado ventana de implantación, en el que dicho proceso
se produce con mayor probabilidad. Dicho período de tiempo, de máxima receptividad del
endometrio, se caracteriza también por la expresión de una combinatoria típica de proteínas
integrinas, componentes integrales de la membrana apical de las células del epitelio uterino. Dichas
proteínas confieren al epitelio uterino la posibilidad de realizar procesos de adhesión y de
señalización celular entre las células embrionarias y maternas.
Bibliografía
Thie M, Röspel R, Dettmann W, Benoit M, Ludwig M, Gaub HE, Denker HW. (1998). Interactions
between trophoblast and uterine epithelium: monitoring of adhesive forces. Hum Reprod
13(11):3211-19.
Denker HW, Thie M. (2001). The regulatory function of the uterine epithelium for trophoblast
attachment: experimental approaches. Ital J Anat Embryol 106(2-Suppl 2):291-306.
SC 15.3. La degradación de la membrana pelúcida. Acciones enzimáticas sinérgicas. La reacción decidual primaria. V. Flores
Algunos estudios bioquímicos realizados en el líquido intrauterino muestran que en él se

encuentran prácticamente todas las enzimas necesarias para la degradación de la membrana

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pelúcida: una variedad de enzimas genéricamente denominadas glucosidasas y proteasas
(exopeptidasas y endopeptidasas). La concentración de estas enzimas varía con el ciclo sexual.
También existen variaciones asociadas a la presencia del blastocisto en la cavidad uterina.
Ciertos estudios histoquímicos tendientes a identificar las células que sintetizan estas enzimas han
puesto de manifiesto que, con diferencias para las distintas especies y enzimas en su síntesis,
participan activa y coordinadamente el endometrio y el blastocisto. Por parte del endometrio, tanto
el epitelio como el estroma participan en su síntesis y secreción. En el blastocisto, la fuente
fundamental de enzimas es el trofoblasto.
En las secreciones uterinas también se ha encontrado un patrón característico de uteroglobinas.

Estas proteínas tendrían funciones regulatorias de las interacciones entre endometrio y blastocisto.
La síntesis de uteroglobinas también es sensible a las variaciones en los niveles hormonales
maternos.
Varios estudios bioquímicos, histoquímicos e inmunohistoquímicos realizados en úteros de

animales preñados ‒en los cuales existe un blastocisto en la cavidad uterina‒ y seudopreñados –en
los cuales no hay blastocisto en la cavidad uterina‒ muestran que el blastocisto ejerce un efecto
estimulante de la síntesis y liberación de algunas de las enzimas antes mencionadas.
Estos estudios muestran que el efecto estimulante de la síntesis y secreción de enzimas, ejercido
por el blastocisto, se produce a) antes de que exista contacto físico entre blastocisto y endometrio
y, significativamente, b) sólo se produce en las proximidades del blastocisto. Estas dos
circunstancias sugieren que dicho efecto está mediado por moléculas señal difusibles liberadas por
el blastocisto y que éstas tienen escaso rango de acción.
Los cambios locales que sufre el endometrio en respuesta a señales difusibles del blastocisto, antes
de que éste tome contacto con el epitelio endometrial se denominan reacción decidual primaria
para distinguirlos de los cambios denominados reacción decidual que sufre el endometrio cuando
ya es invadido por el blastocisto.
Algunos estudios realizados para investigar el papel funcional de estas enzimas (tratamiento
enzimático de membranas pelúcidas in vitro, inyección intrauterina de inhibidores de las distintas
enzimas, etc.) muestran que las glucosidasas por sí solas no son capaces de lisar la membrana
pelúcida y que las exopeptidasas (fundamentalmente aminopeptidasas) tampoco la disgregan
completamente. Las endopeptidasas, sobre todo las sintetizadas por el blastocisto, poseen un efecto
más intenso sobre la membrana pelúcida.
Varios estudios de este tipo muestran que las enzimas actúan sinérgicamente durante la
degradación de la membrana pelúcida. Las glucosidasas y exopeptidasas actúan en las fases
preparatorias produciendo la degradación parcial de algunos de los componentes de la membrana.
A continuación, la acción de las endopeptidasas la disgregaría por completo.

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Figura SC 15.3.1. Modelo de las acciones sinérgicas, y en
cascada, de las diversos tipos de enzimas que participan en la
degradación de los componentes específicos de la membrana
pelúcida. Diversos estudios muestran que tanto el blastocisto
como el endometrio participan activamente aportando enzimas
que degradan la membrana pelúcida.
La figura precedente ilustra esquemáticamente un modelo de la acción sinérgica (en cascada) de las
enzimas que participan en la degradación de la membrana pelúcida. El modelo propone la siguiente
secuencia de eventos:
1) La acción de las glucosidasas tendría como efecto la eliminación sucesiva de los distintos
monosacáridos constituyentes de las cadenas laterales de oligosacáridos.
2) Una enzima en particular, la O-seril-N-acetilgalactosaminidasa, rompería la unión del azúcar al

aminoácido serina (SER) de la proteína.
3) Una vez que la proteína está desprovista de las cadenas laterales de oligosacáridos, estaría
expuesta a las exopeptidasas (aminopeptidasas y carboxipeptidasas) que actuarían con mayor
eficacia.
4) Finalmente, las endopeptidasas la degradarían por completo actuando en varios puntos de su

estructura.
Bibliografía
Perona RM, Wassarman PM. (1986). Mouse blastocysts hatch in vitro by using a trypsin-like
proteinase associated with cells of mural trophectoderm. Dev Biol 114(1):42-52.
Seshagiri PB, Roy SS, Sireesha G, Rao RP. (2009). Cellular and molecular regulation of
mammalian blastocyst hatching. J Reprod Immunol 83(1-2):79-84.
SC 15.4. La diferenciación preimplantatoria del trofoblasto. La reacción decidual primaria. El establecimiento del contacto trofoblasto-
endometrio y la invasión temprana. V. Flores
La diferenciación temprana, o preimplantatoria, del trofoblasto, previa a la eclosión del blastocisto,

lleva a la adquisición de la capacidad para degradar la membrana pelúcida y, precisamente,
conduce a la eclosión. La diferenciación prosigue luego, pero con otras características, durante el
contacto con el endometrio y su penetración.
La diferenciación temprana se inicia con la proliferación de algunas regiones del trofoblasto y la

formación de engrosamientos o botones trofoblásticos compuestos por células redondeadas. En
algunas especies, este fenómeno se produce en varias zonas del trofoblasto. En la especie humana
ocurre sólo en el trofoblasto polar que recubre el disco embrionario. A continuación, las células
crecen. Aumenta el tamaño del citoplasma y del núcleo y secretan las enzimas que producen la
degradación de la membrana pelúcida y la eclosión del blastocisto.

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La reacción decidual primaria es respuesta a estímulos provenientes del embrión.
Simultáneamente con la maduración del blastocisto y la degradación de la membrana pelúcida en
el endometrio se producen varios cambios. En las cercanías del blastocisto, el estroma se vuelve
edematoso, los vasos se dilatan, se congestionan, y la actividad secretoria de las glándulas
aumenta. Estas modificaciones se inician antes de cualquier contacto efectivo entre blastocisto y
endometrio y depende de la liberación de sustancias difusibles que median tales interacciones.
El blastocisto produce y libera factores de crecimiento, hormonas peptídicas (gonadotrofina

coriónica), hormonas esteroideas (estrógenos), prostaglandina, histamina, etc., que actúan en el
endometrio en forma local, También se ha demostrado una importante actividad secretoria por
parte de los mastocitos y otras células endometriales con la secreción de citoquinas
proinflamatorias. Tal actividad coadyuvaría a la acción de las sustancias provenientes del
blastocisto.
El endometrio no actúa pasivamente. Durante esta fase temprana, las células de revestimiento
epitelial uterino sufren a) una importante diferenciación molecular puesta de manifiesto por la
expresión de un patrón típico de proteínas transmembrana, como las integrinas y b) una
diferenciación ultraestructural del dominio apical de la membrana plasmática con la formación de
prolongaciones o abultamientos de la membrana apical que exhiben alta adhesividad respecto del
trofoblasto. Precisamente la aparición de ambas diferenciaciones es considerada como indicio, por
parte del endometrio, del inicio de la “ventana de implantación” o “período de receptividad” para
la implantación.
El contacto blastocisto-endometrio tiene dos etapas: a) una primera etapa de adhesión lábil en la
que ambos pueden unirse en forma débil y pueden volver a separarse y b) una segunda etapa unión
estable en la que el contacto es irreversible y va seguido de la invasión del epitelio. La adhesión
lábil estaría mediada por interacciones entre los componentes de los glucocálices de ambos
epitelios y la unión estable consiste en el contacto directo entre componentes de las membranas
plasmáticas, formación de interdigitaciones y diferenciaciones de unión de las superficies apicales
de ambas poblaciones celulares (microvellosidades del trofoblasto y pinópodos de las células
endometriales) (SC 15.2. La adhesión blastocisto-endometrio: fijación y orientación del blastocisto respecto del endometrio).
Luego de la unión estable entre las células maternas y embrionarias, en la que las membranas
quedan transitoriamente interdigitadas, las membranas se alisan, se adosan íntimamente y las
diferenciaciones de unión permanecen durante un tiempo. A continuación, prolongaciones de las
células trofoblásticas se introducen entre las células del epitelio uterino. En algunas especies, el
epitelio uterino sufre una reacción sincitial. En otras se descama dejando el estroma expuesto. En
mamíferos se han identificado al menos cuatro variantes de estrategias por medio de las cuales las
células del trofoblasto atraviesan el epitelio uterino y entran en contacto con el estroma
endometrial. Estas cuatro variantes básicas están ilustradas por el modo como se produce este
fenómeno en otros tantos conjuntos de especies (ratas y ratones, hámsteres, conejos y primates).
Fig. 15-4-1. Estrategias básicas de contacto y penetración del

epitelio uterino en diferentes especies. En todos los casos se trata

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de poner al embrión en contacto con el medio interno materno.
Estos modelos se basan en análisis realizados al nivel de la
microscopia electrónica de transmisión. Las células del
trofoblasto generan una discontinuidad en el epitelio uterino
induciendo apoptosis, emitiendo brotes, fusionándose con las
células uterinas o realizando una reacción sincitial e
intercalándose con las células epiteliales. A. Adhesión-
orientación del blastocisto al endometrio. B. Detalle de la
penetración del trofoblasto en el epitelio endometrial. C-E.
Ilustran el proceso en otras especies.
AT.: dentro de la fig. cambiar pellúcida pelúcida
En todos los casos las células epiteliales se agrandan, se vuelven vesiculosas y se llenan de
lisosomas y lisofagosomas. Algunas modificaciones similares se observan en las células del
estroma subepitelial. Se discute si las células endometriales son eliminadas exclusivamente por la
acción enzimática del blastocisto, o si es fundamentalmente un fenómeno de autodegradación en
respuesta a estímulos provenientes de éste, pero existe consenso en la idea de que en el proceso
participan activamente el trofoblasto y el epitelio y estroma endometriales.
La invasión del estroma. El control enzimático de la degradación de la matriz extracelular.

La penetración del blastocisto en el endometrio requiere la desintegración de la matriz extracelular
y de las fibras del tejido conectivo que constituyen su soporte. Dicho proceso es llevado a cabo por
la acción de enzimas liberadas al intersticio. Se trata de actividades enzimáticas similares, en
algunos casos, a las involucradas en la degradación de la membrana pelúcida. Por medio de
diversos ensayos bioquímicos ‒prueba de afinidad de sustrato‒ se ha podido determinar que
algunas son de origen materno y otras de origen embrionario. Describimos a continuación un
ejemplo sobre cómo una enzima de origen embrionario puede actuar integradamente con las
maternas.
Se sabe que el trofoblasto es capaz de sintetizar y secretar una enzima denominada activador del
plasminógeno (PA). Se trata de una enzima con capacidad para degradar proteínas (proteasa)
extracelulares que cumple un papel importante en la invasión del endometrio. El PA es una enzima
de alta especificidad de sustrato, vale decir, capaz de actuar sobre un rango muy reducido de
sustratos posibles. Sin embargo, se postula que participa en la degradación de una variedad muy
grande de componentes de la matriz extracelular. Ello es posible debido a que puede iniciar una
cascada de actividades enzimáticas de origen materno. El gráfico que sigue ilustra
esquemáticamente el proceso.
El modelo, representado esquemáticamente, propone la siguiente sucesión de eventos:
a) El PA ‒de origen embrionario‒ actúa sobre el plasminógeno (de origen materno) activándolo a
plasmina.
b) La plasmina, que posee amplio rango de sustrato, degrada varios componentes de la matriz
extracelular (glucoproteínas, proteoglucanos, laminina, fibronectina, etc.)
c) La plasmina, además, es capaz de activar algunas proenzimas como las procolagenasas tipos VI

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y V que se transforman en colagenasas
d) Las colagenasas degradan las fibras del intersticio endometrial y de las membranas basales de
los vasos uterinos.
e) La degradación de todos los componentes mencionados conduce a la desorganización de la

matriz extracelular del estroma uterino y de las paredes de los vasos endometriales (SC Procesos
regulados de proteólisis extracelular y de remodelación de la matriz extracelular). Este ejemplo ilustra cómo la implantación
requiere la acción conjunta de sistemas enzimáticos de origen embrionario y materno.
Bibliografía
Norwitz ER, Schust DJ, Fisher SJ. (2001). Implantation and the Survival of Early Pregnancy. New
Eng J Med 345(19):1400-8.
van Mourik MS, Macklon NS, Heijnen CJ. (2009). Embryonic implantation: cytokines, adhesion
molecules, and immune cells in establishing an implantation environment. J. Leukoc Biol 85:4-19.
Carson DD, Bagchi I, Dey SK, Enders AC, Fazleabas AT, Lessey BA, Yoshinaga K. (2000).
Embryo implantation. Dev Biol 223(2):217-37.
SC 15.5. Nociones sobre histogénesis placentaria. Tipos de vellosidades y patrón temporal de diferenciación. V. Flores
El corion se desarrolla durante toda la gestación y sufre cambios adaptativos a los requerimientos
fetales. Una vez que el corion llega a su máxima eficacia funcional en la especie humana posee al
menos 5 tipos diferentes de organización de vellosidades coriales. Estos diferentes tipos de
vellosidades van apareciendo unos a continuación de los otros o, en algunos casos, unos
diferenciándose en otros.
La figura SC 15-5-1 ilustra esquemáticamente la organización básica de un placentomo (lóbulo

placentario o unidad anatomofuncional placentaria) y de la organización de las vellosidadades en
su región periférica. (SC 15.6. La organización estructural y funcional del placentomo. Su variabilidad. Hipótesis sobre la génesis de la
morfología del lóbulo placentario). Posee un tronco central a través del cual nacen elementos periféricos que,
según van madurando van transformándose y, además, generan nuevas ramas con organización
menos diferenciada.
Una vellosidad troncal ocupa el centro de la unidad y posee un extremo terminal en constante
crecimiento (vellosidad intermedia inmadura) y ramas más diferenciadas (vellosidad intermedia
madura) de las que brotan vellosidades terminales. Éstas constituyen diferenciaciones estructurales
y funcionales en las que asientan las membranas vasculosincitiales especializadas en el transporte
de gases y nutrientes.
Fig. 15-5-1. A. Esquema de la organización de un lóbulo

placentario o placentomo. B. Esquema de la organización de
región periférica de un lóbulo placentario. 1. En el centro del
esquema, región superior, se ilustra una gruesa vellosidad
correspondiente a una vellosidad troncal (rama de un tronco

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vellositario principal). 2. La vellosidad troncal se continúa,
centro de la región inferior, con una estructuración diferente, y
más inmadura de sus tejidos, en una vellosidad intermedia
inmadura. 3. Como ramas de la vellosidad troncal surgen las
vellosidades intermedias maduras. 4. Estas últimas dan
nacimiento a vellosidades terminales en las que asientan zonas
con membrana vasculosincitial. 5. En los extremos de las
vellosidades intermedias maduras e inmaduras, como
manifestación de crecimiento permanente de la placenta, se
hallan las vellosidades mesenquimáticas. Poseen una estructura
similar a las primitivas vellosidades que se forman durante la
implantación y, como ellas, se clasifican en 1.ª, 2.ª y 3.ª.
La figura SC 15-5-2 muestra esquemáticamente la estructura básica de cada tipo de vellosidad.
1) Vellosidades coriales troncales. Corresponden a las primeras ramificaciones (unas cuatro

generaciones) cortas y gruesas que sostienen todo el árbol velloso. Representan un tercio del
volumen total del tejido velloso de la placenta madura. Ocupan la región central subcorial del
lóbulo placentario. Poseen un eje de mesénquima compacto con arterias, venas, arteriolas y vénulas
y algunos capilares superficiales.
2) Vellosidades intermedias maduras. Son ramas laterales (periféricas) de las vellosidades troncales
sobre las cuales asienta la mayor parte de las vellosidades terminales. Tienen un diámetro de 60-
150 µm. Representan un cuarto de las vellosidades coriales de la placenta madura; tienen un eje de
mesénquima muy laxo que ocupa el 50% del volumen de la vellosidad a través del cual corren
arteriolas, vénulas y capilares. El CTB es discontinuo en partes y el SCTB posee un grosor
uniforme con núcleos regularmente distribuidos.
3) Vellosidades terminales. Son las ramas finales (hojas) del árbol velloso; nacen de las
vellosidades intermedias maduras como protrusiones vesiculosas debido a que contienen capilares
sinusoidales muy dilatados que ocupan la mayor parte de la vellosidad. El SCTB posee la típica
estructura diferenciada en nódulos sincitiales y membrana vasculosincitial (SC 15.7. La diferenciación
estructural y funcional de la placenta de término. Los nódulos sincitiales y la membrana vasculosincitial). A estas vellosidades, que
empiezan a aparecer en la 27.ª SD, les corresponde un 30-40% del volumen del árbol velloso, un
50% de la superficie sincitial total y constituyen un 60% de las vellosidades en el corion maduro.
4) Vellosidades intermedias inmaduras. Corresponden a la región terminal de las vellosidades

troncales. Predominan en las placentas inmaduras. Poseen un eje de mesénquima laxo y abundante
con muchos macrófagos y un lecho vascular de arteriolas, vénulas y capilares. Tienen una capa de
CTB y un SCTB de grosor regular y núcleos homogéneamente distribuidos.
5) Vellosidades mesenquimáticas. Corresponden a un estado de desarrollo temprano, y transitorio,

de la vellosidad corial.
A este tipo corresponde la primera generación de vellosidades coriales. Son, relativamente, más
abundantes al principio, pero se siguen formando durante toda la gestación, preferentemente, en los
extremos terminales de las últimas ramas (las más jóvenes) de las vellosidades intermedias

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inmaduras. Pasan por los tres estados básicos descritos para la primera generación de vellosidades:
a) de proliferación CTB, b) invasión de mesénquima y c) vascularización. Desde sus extremos de
crecimiento terminales de forma cónica, en dirección proximal, se siguen observando estas tres
estructuraciones mencionadas. A continuación, se diferencian en vellosidades intermedias maduras
y, las que quedan en el extremo de crecimiento del árbol, en vellosidades intermedias inmaduras.
Éstas siguen formando nuevas vellosidades mesenquimáticas hasta que crece y se diferencia en
parte del tronco velloso. El eje de mesénquima es laxo, abundante, con pocos macrófagos y una red
capilar en formación. Poseen una capa continua de CTB y, por afuera, un SCTB de grosor regular y
núcleos homogéneamente descritos.
Fig. SC 15-5-2. Representación esquemática de la estructura

histológica de los distintos tipos de vellosidades que integran la
región periférica del lóbulo placentario o placentomo.
(Modificado de Haines & Taylor. Textbook of Obstetrical and
Gynaecological Pathology. 4th ed. 1995).
El patrón temporal de diferenciación de vellosidades coriales. Durante las primeras semanas todas
las vellosidades (1.ª, 2.ª y 3.ª) son mesenquimáticas. Desde la 8.ª SD en adelante, poco antes de que
se inicie la circulación sanguínea, las que se han formado primero empiezan a diferenciarse en
vellosidades intermedias inmaduras que, poco más tarde, se diferencian en troncos vellosos.
Mientras tanto, en los extremos de vellosidades intermedias inmaduras se van formando nuevas
vellosidades mesenquimáticas que, a su vez, siguen el patrón de diferenciación de las primeras
(mesenquimáticas intermedias inmaduras troncos vellosos). La formación de nuevas
vellosidades mesenquimáticas y su diferenciación ulterior en intermedias inmaduras empieza a
disminuir al final del 2.º trimestre, pero siempre continúa a un ritmo menor en las zonas centrales
del lóbulo placentario. Desde el principio del 3.er trimestre, las vellosidades mesenquimáticas se
diferencian preferentemente en intermedias maduras, que originan a las vellosidades terminales.
Estas últimas son las que predominan en la placenta de término. Cada lóbulo placentario sigue esta
secuencia de eventos aunque a un ritmo diferente según se trate de la región central o periférica de
la placenta. Nótese que la zona central de la placenta es siempre más “vieja” que la periférica y, en
consecuencia, posee un mayor desarrollo y crecimiento de todas las estructuras mencionadas.
Bibliografía
Fox H. (1997). Aging of the placenta. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 77:171-5. Kaufmann P.
(1982). Development and differentiation of the human placental villous tree. Bibl Anat 22:29-39.
Kaufmann P, Sen DK, Schweikhart G. (1979). Classification of human placental villi. I. Histology
and scanning electron microscopy. Cell Tissue Res 200:409-23.
SC 15.6. La organización estructural y funcional del placentomo. Su variabilidad. Hipótesis sobre la génesis de la morfología del lóbulo
placentario. V. Flores
El cotiledón placentario. Clásicamente se consideró a los cotiledones placentarios como las

unidades anatomofuncionales de la placenta incluso se enfatizado, en la práctica obstétrica, la
importancia de contar el número de cotiledones con el objeto de constatar que ninguno se haya

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desprendido de la placa corial y retenido en el útero. El número de cotiledones, sin embargo, no es
constante sino, por el contrario, muy variable. Cuando están bien demarcados su número oscila, de
acuerdo con Boyd y Hamilton, entre 10 y 38. Estos autores, sin embargo, admiten que los
cotiledones se hallan integrados por unidades anatomofuncionales o "placentomos", también
denominados “lóbulo placentario” o “vellón” (SC 15.5. Nociones sobre histogénesis placentaria. Tipos de vellosidades y
patrón temporal de diferenciación). Se ha señalado que la placenta de término puede poseer alrededor de 200
lóbulos y que los "cotiledones" observables a simple vista, sobre su superficie decidual, resultan
simplemente de la superposición de lóbulos. En la placenta de término existirían alrededor de 20-
40 troncos vellositarios principales. Los más voluminosos de estos troncos principales podrían
originar hasta cinco lóbulos mientras que los más pequeños forman uno solo. El término cotiledón
será usado aquí sólo para designar las regiones delimitadas por tabiques placentarios.
La estructura lobular del corion. La organización lobular de la placa corial se relaciona típicamente
con la distribución de las desembocaduras de los vasos maternos arteriales y venosos en el espacio
intervelloso (Véase la figura 15-14, B del texto impreso).
En su forma más simple (Fig. SC 15-6-1), un lóbulo placentario está compuesto por un tronco
vellositario principal que nace de la placa corial y da origen a 3-5 generaciones de troncos
vellositarios secundarios.
Fig. SC 15-6-1. Esquema de la organización de un lóbulo

placentario simple. Éstos se originan a partir de troncos
vellositarios principales relativamente pequeños de los que
surgen pocas ramas secundarias, la mayoría de las cuales son
vellosidades de anclaje. Con el propósito de dejar ver con
claridad la disposición en barril de las vellosidades de anclaje,
se representa sólo parcialmente la organización vellositaria
periférica del lóbulo. Los troncos vellositarios voluminosos
pueden originar placentomos más complejos (Véase figura SC 15-
6-2).
Éstos, o algunos de éstos, a su vez originan troncos vellositarios de anclaje que desde el sitio de
su nacimiento en el tronco principal, o un tronco secundario, se dirigen hasta la placa basal en la
cual se anclan. Los troncos vellositarios de anclaje, típicamente, describen trayectorias curvilíneas.
Ello confiere al lóbulo una forma global de barril ("tambours", "baskets", "barrels", etc. son
términos comúnmente usados para describirlos) con una zona media ancha y dos extremos más
delgados. Se ha propuesto que tal disposición es una adaptación al modo como circula la sangre en
el espacio intervelloso (EIV). Los puntos de inserción de los troncos vellositarios de anclaje que
conforman un lóbulo describen en la decidua una zona aproximadamente circular denominada
"corona de implantación".
Los lóbulos placentarios poseen tamaño y estructura variable. En placentas próximas al término se
han contado alrededor de 200 lóbulos, entre los cuales existen alrededor de 10 grandes, unos 50
medianos y los demás pequeños. La mayor parte de la masa del corion está representada por los
grandes y medianos. Algunos estudios describen alrededor de 20 a 40 troncos vellositarios
principales en placentas de cualquier edad.

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Los troncos vellositarios principales grandes originan troncos vellositarios secundarios que pueden
originar varios lóbulos dependientes de un único tronco vellositario principal (Fig. SC 15.6.2). En la
placenta de término, algunos troncos vellosos muy voluminosos pueden originar hasta 4 o 5
troncos vellosos secundarios que originan otros tantos lóbulos. Los más pequeños sin embargo
forman sólo uno, como se ilustra en lafigura SC 15-6-1.
Fig. SC 15-6-2. Esquema de la organización de un placentomo

complejo. Los troncos vellosos principales muy voluminosos
pueden generar troncos vellositarios de diversa generación
(secundarios, terciarios, etc.), que dan origen a vellosidades de
anclaje que se distribuyen en varios lóbulos adyacentes. Los
troncos principales pequeños, en general, forman un solo lóbulo
(Véase figura SC15-6-1).
Un tronco vellositario principal voluminoso no necesariamente origina vellosidades de anclaje para

un único lóbulo. Esta condición se cumple casi exclusivamente en los lóbulos pequeños. En la
placenta de término se pueden hallar lóbulos placentarios cuyas vellosidades de anclaje provienen
de diferentes troncos vellosos principales (Fig. 3). Esta circunstancia probablemente ocurra en la
periferia del área de distribución de un tronco principal que abastece a varios lóbulos, vale decir, en
zonas limítrofes donde se superponen vellosidades de anclaje originadas a partir de troncos
vellosos principales adyacentes.
Fig. SC 15-6-3. Muchos lóbulos están integrados por

vellosidades de anclaje que provienen de ramas de troncos
vellositarios principales diferentes.
Dada la disposición curvilínea de las vellosidades de anclaje ‒que definen la forma del lóbulo
placentario‒ y dado que de ellas nacen las vellosidades libres y sus subdivisiones, la densidad de
vellosidades en el EIV dista mucho de ser homogénea (Fig. SC 15.6.4). En el espacio comprendido
entre las dos placas de la placenta, la organización de lóbulos adyacentes permite definir las 5
regiones ilustradas en la figura SC 15.6.4. Cada lóbulo está ocupado en su periferia por una densa
masa de vellosidades libres pequeñas que son en su mayoría ramas terminales. La mayor parte de
los lóbulos poseen una región central laxa, con una densidad de vellosidades baja. Las zonas
interlobulares que también poseen una baja densidad se continúan con la región subcorial de
aspecto similar. La región basal del lóbulo, vale decir aquella circunscrita a la corona de
implantación, posee una densidad alta.
Fig. SC 15.6-4. Representación esquemática del modo como se

distribuyen en el espacio intervelloso las vellosidades coriales.
En el espacio intervelloso de la placenta humana se pueden
detectar zonas con diferente densidad de vellosidades libres.
(Descripción en el texto).
Hipótesis sobre el desarrollo de la arquitectura lobular de la placenta. La correspondencia

Página 390 de 403
topográfica entre sitios de desembocadura de arterias maternas y sitios de inserción de vellosidades
de anclaje (véase Fig. SC 15.6.4 B del texto impreso) ha llevado a postular una hipótesis sobre cómo se
desarrolla la estructura lobular de la placa corial.
El desarrollo de la placenta involucra, por un lado, un aumento del grosor y, por el otro, una
expansión circunferencial más allá de los límites de la zona de implantación original. La expansión
involucra tanto a la placa corial como a la placa basal. Es posible suponer que durante el
crecimiento de la placenta las vellosidades de anclaje primitivas originan otras que también se
insertan en la placa basal. Si los sitios de inserción de estas últimas, durante la expansión
circunferencial de la placa basal, se separan unas de otras y si ellas se forman y persisten sólo en
aquellas zonas mejor irrigadas ‒vale decir, en la zona de orificios arteriales‒, se explicaría la
correspondencia entre localización de vellosidad de anclaje y de arterias maternas. La forma
relativamente circular del lóbulo y la corona de implantación podría explicarse como consecuencia
de la modelación recíproca entre conjuntos de vellosidades de anclaje originadas a partir de troncos
vellositarios principales adyacentes. La forma particular de cada lóbulo, con vellosidades de
anclaje periféricas que describen arcos de circunferencia, podría ser explicada por la operación de
fuerzas hemodinámicas generadas por el flujo arterial. Vale decir, la forma de las vellosidades de
anclaje se correspondería con la de los vectores que representan las fuerzas generadas por el flujo
arterial. Si el desarrollo y mantenimiento de las vellosidades libres fuera afectado por la calidad de
la sangre que las baña se podría explicar también la existencia de zonas con diferente densidad de
vellosidades en el EIV. Las zonas mejor irrigadas tendrían alta densidad (periferia lobular) y las
peor irrigadas (centro lobular y zonas subcorial e interlobular) tendrían baja densidad.
Bibliografía
Boyd JD, Hamilton WJ. (1967). Development and structure of the human placenta from the end of
the 3rd month of gestation. J Obstet Gynaecol Br Commonw 74(2):161-26.
Wynn RM. (1975). Principles of placentation and early human placental development. In: “The
placenta and its maternal supply line”. (Ed. P Gruenwald), pp.18-34. Edinburgh: Medical and
Technical Publishing Co. Ltd.
Gruenwald P. (1975). Lobular architecture of primates placentas. In: “The placenta and its maternal
supply line”. (Ed. P Gruenwald), pp 35-55. Edinburgh: Medical and Technical Publishing Co. Ltd.
Aherne W. (1975). Morphometry. In: “The placenta and its maternal supply line”. (Ed. P
Gruenwald), pp 80-97. Edinburgh: Medical and Technical Publishing Co. Ltd.
Crawford JM. (1962). Vascular anatomy of the human placenta. Am J Obstet Gynecol 84:1543-67.
Wilkin P (1965) Pathologie du Placenta: Etude Clinique et Anatomique. Paris: Mason
SC 15.7. La diferenciación estructural y funcional de la placenta de término. Los nódulos sincitiales y la membrana vasculosincitial. V.
Flores
Desde fines del primer trimestre el citotrofoblasto (CTB) disminuye, relativamente, en las
vellosidades y se hace discontinuo. Sólo quedan islotes de CTB que siguen funcionando como
fuente de células para la expansión del sincitiotrofoblasto (SCTB). En las zonas de discontinuidad
del CTB, el SCTB toma contacto directo con la membrana basal.

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Simultáneamente, el número y calibre de los capilares fetales aumenta produciendo una
disminución relativa de la masa y espesor del mesénquima vellositario. El crecimiento de los
capilares se produce de modo que pasan a ocupar una posición excéntrica. Se observa además una
reducción del grosor de la capa endotelial. Por otro, en las zonas en las que desaparece el CTB, los
capilares fetales de las vellosidades terminales toman contacto directo con la membrana basal sobre
el cual asienta el SCTB. De esta forma, hacia el final del segundo trimestre, queda constituida una
“nueva” unidad estructural de intercambio, denominada membrana vasculosincitial (M V-S) (Fig.
SC 15-7-1), constituida por el SCTB adelgazado, las membranas basales del SCTB y del endotelio
capilar adosadas e incluso fusionadas y el endotelio del capilar fetal.
Fig. SC 15-7-1. Esquema de la diferenciación ultraestructural

del SCTB en el tercer trimestre de la gestación. En la zona
izquierda del esquema se ilustra la organización de las regiones
especializadas en las funciones de síntesis de la placenta
(nódulos sincitiales). En la zona derecha del esquema se
representa una zona especializada en las funciones de transporte
de la placenta o membrana vasculosincitial.
Nótese que existe cierta similitud estructural entre la M V-S y la membrana alveolocapilar del
pulmón o la membrana de filtración del glomérulo renal. En algunos casos se han descrito
prolongaciones basales del SCTB similares a las que presentan los podocitos del riñón.
Simultáneamente con estos cambios adaptativos que aumentan la eficacia de los intercambios,
hacia el final de la gestación también se producen cambios que son signos de envejecimiento ya
que disminuyen la eficacia funcional del corion. La placenta, como órgano transitorio con
funciones vinculadas exclusivamente a la gestación, parece estar programada epigenéticamente
para una vida media no mayor de 9 meses y, debido a ello, hacia el final de la gestación aparecen
cambios atribuibles al envejecimiento. Estos cambios son: engrosamientos en la membrana basal
del endotelio capilar y del SCTB, obliteración de vasos fetales y maternos, depósito de material
fibrinoide en el EIV, entre las vellosidades y sobre las placas basal y corial, etcétera.
Adaptaciones que aumentan las funciones metabólicas y de síntesis de hormonas. Algunas

modificaciones de la placa corial constituyen adaptaciones tendientes a aumentar la eficacia de
algunas funciones metabólicas o endocrinas del corion. Entre los principales cambios de este tipo
se pueden describir la formación de zonas engrosadas o nódulos sincitiales. Éstos son
engrosamientos localizados del SCTB distribuidos más o menos regularmente sobre la superficie
de las vellosidades. Entre los nódulos sincitiales se encuentran las zonas que corresponden a M V-
S. En los nódulos se concentran la mayor parte de los núcleos y de los organoides del SCTB. Ellos
poseen las características ultraestructurales típicas de las células que sintetizan proteínas y
esteroides; las hormonas que sintetiza la placenta son, precisamente, peptídicas y esteroideas. La
membrana apical en los nódulos presenta microvellosidades asociadas a vesículas pinocíticas.
El SCTB posee la diferenciación adecuada para la síntesis de proteínas y lípidos y se lo considera

un tejido endocrino. Otros componentes del corion –CTB y mesénquima somático‒ como también
la decidua basal contribuyen sintetizando algunas hormonas (SC Función endocrina de la placenta. Principales

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hormonas y sus funciones básicas;
SC La red de regulación endocrina intrínseca del corion. Secreción de gonadotrofina coriónica y progesterona). En
general, se considera que todos los elementos del corion participan integradamente en una
diversidad de funciones coordinadas que mantienen la homeostasis fetal ante diversas variaciones.
En condiciones de hipoxia prolongada, por ejemplo, el CTB reacciona generando más rápidamente
células de transición que aumentan la superficie del SCTB. Por otro lado, en situaciones en las que
existen alteraciones ultraestructurales de las células mesenquimáticas, tanto las funciones de
síntesis como las de transporte se alteran significativamente. Ello indicaría que el mesénquima de
las vellosidades puede contribuir a la síntesis o al transporte de elementos de acuerdo con la
demanda funcional.
Las hormonas producidas por el SCTB se liberan en su mayor parte a la sangre materna ‒al EIV‒ y
en menor proporción hacia el compartimento vascular fetal.
La permeabilidad de la M V-S. Durante toda la gestación, el corion mantiene su función básica de

intercambio selectivo. Las circulaciones materna y fetal son independientes. Sin embargo, en el
50% de las mujeres embarazadas se detectan eritrocitos fetales circulantes (este porcentaje aumenta
con la gestación) y el 4% de los fetos posee en su circulación eritrocitos maternos. Así, una
pequeña cantidad, no estimada, de sangre se intercambia entre ambos compartimentos indicando
que en algún momento la M V-S presenta soluciones de continuidad. No se sabe si la mezcla es
consecuencia de un proceso específico o sólo es causada por roturas microscópicas accidentales de
los vasos vellositarios atribuibles a incrementos transitorios de la presión sanguínea fetal. Tampoco
se sabe si el intercambio de células entre madre y feto posee algún papel biológico específico o si
sólo es accidental. En opinión de algunos, podría tener una función importante en procesos
inmunitarios asociados al mantenimiento del embarazo aunque el volumen de mezcla sea
insignificante como fenómeno de intercambio.
Bibliografía
Wynn RM. (1975). Fine structure of the placenta. In: “The placenta and its maternal supply line”.
(Ed. P Gruenwald), pp 56-79. Edinburgh: Medical and Technical Publishing Co. Ltd.
Burton GJ, Tham SW. (1992). Formation of vasculo-syncytial membranes in the human placenta. J
Dev Physiol 18(1):43-47.
Fox H. (1967). The incidence and significance of vasculo-syncytial membranes in the human
placenta. J Obstet Gynaecol Br Commonw 74(1):28-33.
SC 15.8. Los tipos celulares derivados del citotrofoblasto y su especialización funcional. V. Flores, M. Rapacioli
El trofoblasto se comporta como población celular troncal. Una vez que se diferencia en
citotrofoblasto (CTB), éste mantiene dicha propiedad y origina células que exhiben diferentes tipos
de diferenciación dependiendo de la posición que ocupan dentro de la placa corial, la placa basal y
los tejidos maternos (Cuadro SC 15-8-1).
Tipos celulares de la placa corial.

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1) El CTB velloso. De los tipos celulares de la placa corial, el CTB velloso es el que recubre las
vellosidades coriales. Esta población celular se comporta como población celular troncal ya que
por un lado genera células similares a sí mismas y células de transición.
2) Las células de transición son originadas a partir del CTB velloso. Las células de transición se
generan y se incorporan al sincitiotrtfoblasto (SCTB) con una dinámica que depende de varios
factores: momento de la gestación, condiciones de circulación en el espacio intervelloso,
concentración de O2, nutrientes, etc. Estas células expresan moléculas de superficie que permiten
reconocer receptores de la membrana basal del SCTB y permiten su fusión. Este fenómeno permite
adaptar el volumen o masa sincicial al momento del desarrollo y a las condiciones locales.
3) El sincitiotrofoblasto. Aunque el SCTB no es, en sentido estricto, un “tipo celular”, es una forma
de organización “tisular” especializada en a) por un lado, “aislar” al embrión de ciertas moléculas
que podrían difundir sin control a través del espacio que existe entre las células de un epitelio (vía
paracelular) y, por otro, b) en mantener con alta eficacia los diversos tipos de transporte o
intercambios entre la madre y el embrión (SC La incorporación de moléculas al embrión. El significado biológico de la reacción
sincitial). Durante las etapas tempranas de la implantación, el SCTB está en contacto directo con el
estroma endometrial. Luego es sobrepasado por las células de la coraza CTB.
El SCTB cumple a) funciones de transporte selectivo de sustancias y, junto con el mesénquima y el

CTB velloso, b) constituyen un sistema endocrino placentario que produce hormonas peptídicas y
esteroideas que mantienen la gestación (SC Función endocrina de la placenta. Principales hormonas y sus funciones básicas; SC
La red de regulación endocrina intrínseca del corion. Secreción de gonadotrofina coriónica y progesterona), c) es una línea de defensa
ante anticuerpos maternos antifeto y ante células citotóxicas de la interfase materno-fetal y sitio de
síntesis de sustancias inmunosupresoras no hormonales (SC Efectos inmunorregulatorios de las proteínas HLA-G
expresadas por el citotrofoblasto). El SCTB, además, constituye una restricción efectiva, no absoluta, al pasaje
de células entre sangre materna y fetal.
Tipos celulares de la placa basal (citotrofoblasto no velloso).
4) Células columnares. El CTB velloso origina células proliferativas que gradualmente se

desplazan hacia el extremo de las vellosidades de anclaje donde forman las columnas (CTB
columnar) que lo conectan a la decidua basal y hacen la transición entre el CTB velloso y el
escudo o coraza citotrofoblástico. Estas células son diferentes en muchos aspectos, sobre todo en la
composición química de superficie, de las que forman el CTB velloso y el SCTB.
5) Células del escudo citotrofoblástico. Se caracterizan por la ubicación que poseen; están
formadas por varias capas de células y la capa más superficial integra la interfase embriomaterna.
Cumple importantes funciones de regulación de la respuesta inmunitaria materna ante los tejidos
del feto. En las células de la superficie del escudo citotrofoblástico se intensifican los cambios en la
organización química de superficie que les permite generar células intersticiales que invaden la
decidua y otros tejidos maternos (SC Cambios en el perfil de expresión de proteínas de superficie celular durante la transición de CTB
velloso a CTB no velloso endovascular).

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6) Células del CTB intersticial. Son células del CTB no velloso que se desprenden del escudo
citotrofoblástico e invaden el estroma de la decidua basal; se considera que también cumplen
funciones inmunitarias modulando la respuesta inmunitaria materna ante tejidos fetales. Liberan
sustancias que estimulan a las células hematopoyéticas deciduales a generar células del sistema
inmunitario materno inmunodepresoras con función de protección del corion.
7) Células del CTB endovascular. Poseen una organización química de superficie con una
expresión combinatoria de proteínas integrinas que les permite intercalarse con las células de los
vasos maternos. Algunas de estas células reciben el nombre de CTB vascular mural pues se
entremezclan con las células musculares de la capa media de las arterias espiraladas uterinas. Otras
células forman un CTB vascular endotelial que recubre la superficie interna de los vasos
intercalándose con, o reemplazando a, las células endoteliales maternas. Ambas poblaciones del
CTB endovascular producen una remodelación de los vasos, ajustan su estructura, diámetros y
tono a los requerimientos de la circulación uteroplacentaria según avanza el embarazo.
8) Células del CTB miometrial. Algunas células del CTB invaden más profundamente el útero y
se introducen en el tejido conectivo del miometrio. Se ha postulado que probablemente ejerzan una
función regulatoria sobre la contractilidad de la musculatura durante la gestación.
9) Células del CTB circulantes. Finalmente, algunas células del CTB pueden ingresar a la
circulación sanguínea materna y colonizar algunos órganos. Estas células se pueden encontrar en el
tejido conectivo de algunos órganos y aportar una pequeña cantidad de células circulantes. En
algunas mujeres, estas células, que han sido denominadas células progenitoras asociadas a la
gestación o Papc (Pregnancy-associated progenitor cells) han sido encontradas varias décadas
después del embarazo. Es probable que su función sea favorecer una forma modulada de
funcionamiento del sistema inmunitario adaptativo ante un nuevo eventual embarazo.
Cuadro SC 15-8-1. Ilustra el linaje y la ubicación espacial de los

diferentes tipos celulares derivados del citotrofoblasto.
Bibliografía
Redman CW, McMichael AJ, Stirrat GM, Sunderland CA, Ting A. (1984). Class 1 major
histocompatibility complex antigens on human extra-villous trophoblast. Immunology 52:457-68.
Pijnenborg R, Dixon G, Robertson WB, Brosens I. (1980). Trophoblastic invasion of human
decidua from 8 to 18 weeks of pregnancy. Placenta 1(1):3-19.
Kaufmann P, Black S and Huppertz B. (2003). Endovascular Trophoblast Invasion: Implications
for the Pathogenesis of Intrauterine Growth Retardation and Preeclampsia. Biol Reprod 69:1-7.
Bianchi DW. (2004). Fetomaternal cell traffic, pregnancy-associated progenitor cells, and
autoimmune disease. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 18(6):959-75.
Adams KM, Nelson JL. (2004). Microchimerism: an investigative frontier in autoimmunity and
transplantation. JAMA 291(9):1127-31.

Página 395 de 403
SC 16.1. Concepto de imprinting genético. Las gametas masculina y femenina son no equivalentes y complementarias desde el punto de vista de la
información genética que aportan. V. Flores
SC 16.2. Genes pasibles de sufrir imprinting. Funciones de la metilación en el imprinting. M. Rapacioli
SC 16.1. Concepto de imprinting genético. Las gametas masculina y femenina son no equivalentes y complementarias desde el punto de vista de
la información genética que aportan. V. Flores
En las especies diploides, el fenotipo se elabora con información genética proveniente de ambos
progenitores. Para la gran mayoría de los genes, la posibilidad de expresarse y la tasa de expresión
es similar para los dos alelos del gen, el de origen materno (aportado por el ovocito) y el de origen
paterno (aportado por el espermatozoide).
Existen, sin embargo, algunos genes, que cumplen importantes funciones durante el desarrollo,
cuyos alelos de origen materno y paterno no tienen igual posibilidad de expresión. Ello se debe a
que las células germinales masculinas y femeninas programan la expresión de estos genes de modo
diferente y complementario. A este fenómeno por medio del cual algunos genes son diferentemente
programados en las células germinales masculina y femenina se ha denominado “imprinting”. Sólo
algunos genes son susceptibles de sufrir imprinting y genéricamente se los denomina “genes de
imprinting”. El proceso de imprinting ha sido en parte aclarado.
En pocos vertebrados y en varios invertebrados existe un tipo de reproducción, llamada

partenogenética, por medio de la cual el ovocito, sin la participación el espermatozoide, se activa,
inicia el programa de desarrollo y genera un nuevo individuo. Ello implica que en dichas especies
el ovocito posee habilitados, con capacidad de expresarse en el momento que corresponda, todos
los genes que participan del desarrollo. En dichas especies, la reproducción sexual, realizada con la
participación del espermatozoide, introduce variabilidad genética, pero no es esencial para que el
desarrollo se complete.
Los mamíferos no realizan partenogénesis en forma espontánea y tampoco se ha logrado

experimentalmente. Es posible activar ovocitos de mamíferos en medios de cultivo e inhibir la
eliminación del segundo glóbulo polar. El ovocito activado resultante es diploide y, al igual que
una célula huevo, inicia el desarrollo; sin embargo, se forma un embrión con muchas alteraciones
(con sólo algunos tejidos y órganos parcialmente diferenciados) que se desorganiza y rápidamente
muere.
Experimentos de trasplante nuclear han permitido corroborar que los pronúcleos masculinos y
femeninos no son equivalentes y que poseen programaciones complementarias. La
micromanipulación permite la extracción y/o inyección de núcleos en la célula huevo. Si a la célula
huevo se le extrae el pronúcleo masculino y se le inyecta un pronúcleo femenino extraído de otra
célula huevo, pasa a ser una célula diploide con cromosomas de origen exclusivamente femenino
(bimaternal). También se puede obtener una célula huevo bipaternal –con cromosomas de origen
exclusivamente masculino– si la célula huevo posee dos pronúcleos masculinos. Estas células

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huevo también inician el desarrollo, aunque expresan diferentes modos de evolución, y
tempranamente detienen su desarrollo y mueren. Las células huevos bimaternas evolucionan
originando principalmente tejidos similares a los que derivan del embrioblasto y las bipaternas
preferentemente forman tejidos derivados trofoblásticos.
En la naturaleza ocurre espontáneamente una situación parecida a la de las células huevos

bipaternas. Existen tumores benignos localizados en el útero de mujeres que teóricamente están
gestando y que son estructuras quísticas formadas por tejidos similares a los placentarios. De
acuerdo con estudios citogenéticos estos tumores, denominados mola hidatidiforme completa o
androgenética, son el resultado del desarrollo de células huevos que perdieron la información
genética materna y sólo poseen información aportada por el espermatozoide. En el 90% de los
casos son diploides (46, XX) y los cromosomas son de origen paterno. Se considera que son el
resultado de la fecundación entre un ovocito que ha perdido el pronúcleo femenino y un
espermatozoide (22,X) que luego de la fecundación sufrió una duplicación de la información
genética antes del inicio de la segmentación. En el 10% restante de los casos se considera que es el
resultado de la fecundación del ovocito por dos espermatozoides que generan un cariotipo 46,XX o
46,XY. Estas células huevos androgenéticas diploides sobreviven, proliferan pero no generan
tejidos correspondientes a derivados embrioblásticos sino sólo tejidos similares a los que derivan
del trofoblasto.
Todos estos hechos indican que a) la información genética proveniente de sólo uno de los
progenitores (masculino o femenino), aun cuando la célula huevo sea diploide, es insuficiente para
regular el desarrollo normal, que b) la información aportada por cada gameta es diferente o no
equivalente y que c) el déficit en la información genética aportada por cada gameta es suplida por
la información aportada por la otra gameta, vale decir, son complementarias.
El fenómeno de imprinting está mediado por un proceso denominado metilación del ADN (Véase
SC 16.2. Genes pasibles de sufrir imprinting. Funciones de la metilación en el imprinting) que instala una represión irreversible
en los genes que lo sufren. Los genes de imprinting son de expresión monoalélica. En términos
generales, el imprinting ocurre de modo tal que, si en las células germinales femeninas los genes
pasibles de sufrir imprinting son programados con un estado apto para la expresión, el alelo
correspondiente en las células germinales masculinas sufre una inhibición irreversible y
recíprocamente. En consecuencia, si en una población celular en desarrollo se activa un gen pasible
de sufrir imprinting, sólo se expresará el alelo proveniente del progenitor que lo programó para ser
expresado; el que proviene del otro progenitor estará reprimido (expresión monoalélica). Para
diferentes genes pasibles de sufrir imprinting, en algunas poblaciones celulares en desarrollo sólo
se expresará el alelo de la madre y, en otras poblaciones celulares, se expresará sólo el alelo que
viene por línea paterna. Así, si en una población celular en desarrollo sólo se expresa el alelo
proveniente de la madre pero el genoma proviene sólo del padre, aunque la población celular sea
diploide, sufrirá un déficit grave debido a que los alelos que posee, para una cierta función, se
encuentran ambos reprimidos.
En resumen, el concepto de no equivalencia de la gametas alude al hecho de que la información

genética aportada por los conjuntos cromosómicos materno y paterno, para el caso de algunos
genes pasibles de sufrir imprinting, no posee la misma capacidad de expresarse en las células del

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nuevo individuo y que la información que aportan las gametas es diferente y complementaria.
Puede notarse que este fenómeno, que se ha seleccionado a lo largo de la evolución filogenética, y
que caracteriza a la mayor parte de las especies más evolucionadas, garantiza la variabilidad
intraespecífica evitando que existan individuos con la misma información genética. Es sabido que,
considerando períodos prolongados de tiempo, la existencia de individuos con similar información
genética disminuye las probabilidades de adaptación a las condiciones cambiantes del medio
(Véase SC Ventajas de la diploidía, de la reproducción sexual y de la exogamia).
Bibliografía
Kaufman MH, Barton SC, Surani MA. (1977). Normal postimplantation development of mouse
parthenogenetic embryos to the forelimb bud stage. Nature 265(5589):53-55.
Surani MA, Barton SC. (1983). Development of gynogenetic eggs in the mouse: implications for
parthenogenetic embryos. Science 222(4627):1034-6.
Surani MA, Barton SC, Norris ML. (1986). Nuclear transplantation in the mouse: heritable
differences between parental genomes after activation of the embryonic genome. Cell 45(1):127-
36.
McGrath J, Solter D. (1984). Completion of mouse embryogenesis requires both the maternal and
paternal genomes. Cell 37(1):179-83.
SC 16.2. Genes pasibles de sufrir imprinting. Funciones de la metilación en el imprinting. M. Rapacioli
Se denominan genes pasibles de sufrir imprinting o genes de imprinting a aquellos que exhiben
expresión monoalélica y en los que el alelo que se expresa depende de su origen materno o
paterno.
Los genes de imprinting se concentran en clusters discretos. Se considera que aproximadamente

entre un 0,1% y un 1% de los genes son pasibles de sufrir imprinting. Hasta el momento se han
identificado cerca de 100 genes de esta clase en aproximadamente 10 regiones cromosómicas de
imprinting.
El mecanismo general del imprinting involucra una secuencia de pasos que incluye:
1. Establecimiento del imprinting (programación génica diferencial en alelos de distinto origen

parental).
2. Mantenimiento del imprinting en las células derivadas de la célula huevo.
3. Reconocimiento del imprinting por la maquinaria de transcripción y expresión monoalélica del

gen.
4. Eliminación y reseteo del imprinting en las células germinales.

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Las alteraciones en cualquiera de estos mecanismos puede llevar a la pérdida de expresión
monoalélica (LOI de Loss Of Imprinting). Estas alteraciones conducen a patologías que difieren si
se altera la expresión del alelo paterno o materno.
El establecimiento del imprinting: la metilación del ADN. Se han caracterizado varios

mecanismos de programación genética diferencial en alelos de distinto origen parental. El mejor
conocido es la metilación diferencial del ADN en las citosinas (C) de secuencias 5’CG3’ también
denominadas CpG (p indica el fosfato de la unión fosfodiéster). Nótese que por
complementariedad de bases, la secuencia 5’CpG3’ de una cadena del ADN se aparea con una
secuencia 5CpG’3’ de la cadena complementaria.
La metilación del ADN modifica la expresión génica mediante dos mecanismos fundamentales: a)
modifica la unión de proteínas reguladoras de la expresión génica y b) recluta proteínas del
complejo de remodelación de la cromatina.
La metilación del ADN es heredable. Dada la duplicación semiconservadora del ADN, una de las
cadenas de ambas moléculas de ADN generadas en la duplicación mantendrá la metilación. Existen
enzimas (ADN metiltransferasas de mantenimiento) que reconocen las CpG metiladas en una
cadena y metilan a la CpG de la cadena complementaria.
En los clusters donde se localizan los genes de imprinting existen una o más regiones de
metilación diferencial o regiones diferencialmente metiladas (DMR). Estas regiones poseen
patrones de metilación complementarios en alelos maternos y paternos. Se denominan también
regiones de control de imprinting (ICR).
La metilación de los genes de imprinting es eliminada, y restablecida, en cada generación, durante

la gametogénesis. Las células germinales primitivas heredan alelos maternos y paternos con sus
respectivos patrones de metilación. Durante la gametogénesis, las células germinales eliminan los
patrones de imprinting de cada progenitor y se establece el patrón propio del sexo del embrión. El
patrón de imprinting de los progenitores es eliminado gradualmente mientras las células germinales
primitivas migran hacia las gónadas. El reseteo en el patrón de metilación se produce
diferentemente en diferentes clusters de genes de imprinting. En células germinales que no llegan a
las gónadas, algunos clusters de genes de imprinting no se desmetilan. Éste sería un indicio de que
la gónada en desarrollo posee algún efecto sobre el patrón de metilación de las células germinales.
En el caso de la ovogénesis, el patrón de metilación se establece en sucesivas fases durante el

desarrollo folicular: algunos clusters se metilan durante la fase de folículo primordial/primario,
otros durante el estado de folículo secundario, otros durante el estado de folículo antral temprano y
otros durante el estado de folículo antral tardío.
En el caso de la espermatogénesis, se ha observado que la eliminación del patrón de metilación

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heredado se realiza ya en el estado de espermatogonias fetales. Se han encontrado clusters en los
que el patrón de metilación se establece recién en el estado de espermatogonias adultas. La
metilación se mantiene en el cito I, cito II, espermátides y espermatozoides.
No se conocen los mecanismos que determinan la metilación diferencial en células germinales

masculinas y femeninas, pero es de suponer que existen procesos que determinen diferentes
patrones de metilación. Se han postulado los siguientes:
1. Expresión diferencial o splicing alternativo de ADN metiltransferasas.
2. Actividad diferencial de ADN metiltransferasas dependiente de expresión diferencial de

proteínas que regulan su actividad.
3. Expresión diferencial de proteínas histónicas que modificarían la susceptibilidad a metilación de

las regiones de metilación diferencial.
4. Expresión diferencial de proteínas responsables de la desmetilación (eliminación del patrón de

metilación heredado).
Mantenimiento de la metilación. Luego de la fecundación, el genoma sufre un proceso global de

desmetilación. Sólo las regiones de imprinting mantienen su metilación debido a la existencia de
determinadas ADN metiltransferasas de mantenimiento que reconocen estas regiones.
Efecto de la metilación diferencial de las regiones de control de imprinting. Ejemplos de

expresión monoalélica debida a metilación diferencial se hallan en la expresión del factor de
crecimiento símil insulina tipo II (Igf-2) y su receptor Igf2r en el ratón. El Igf2 estimula el
desarrollo y crecimiento de los tejidos embrionarios, pero sólo se halla activo, en la mayor parte de
los tejidos embrionarios, el alelo del Igf2 de origen paterno. En estos tejidos, el alelo de origen
materno se halla inactivo. Así, si un ratón hereda de su madre un alelo de Igf2 mutado, la mutación
no se expresa en el fenotipo. Por el contrario, la mutación en el alelo heredado del padre sí produce
un crecimiento deficiente. El receptor de Igf2 presenta un patrón de expresión opuesto: el alelo de
origen paterno se expresa muy poco mientras que el de origen materno tiene una alta tasa de
expresión.
Diferentes clusters de genes de imprinting poseen diferentes mecanismos de regulación de la

expresión génica que son modificados mediante metilación diferencial del ADN. Ilustraremos aquí
dos ejemplos.

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Fig. SC 16-2-1. Expresión monoalélica de Igf2 a partir del alelo
de origen paterno como consecuencia de la metilación
diferencial de una secuencia aislante.
En la figura SC 16-2-1 puede observarse que los genes de la proteína factor de crecimiento insulínico
tipo 2 (Igf2) y del ARN no- codificante H19 están regulados por la misma secuencia reguladora
de expresión génica. Entre los promotores de ambos genes hay una secuencia aislante (insulator)
que se metila diferencialmente en ovocitos y espermatozoides. En las células somáticas, la
secuencia aislante del cromosoma de origen materno no se halla metilada. Esto permite la
unión de la proteína factor de transcripción represor CTCF (un factor de transcripción de tipo
dedos de zinc) que reconoce secuencias CCCTF no metiladas y le otorga actividad a la secuencia
aislante. En estas condiciones, la secuencia de regulación de expresión génica no puede interactuar
con el promotor del gen de Igf2 y en consecuencia el alelo materno de este gen Igf2 no
transcribe. Esta secuencia sí puede interactuar con el promotor del gen de H19 y en consecuencia
el alelo materno de H19 sí transcribe.
El cromosoma de origen paterno, por el contrario, posee la secuencia aislante metilada. Esta
metilación se produce durante la espermatogénesis. Este hecho impide la unión de la proteína
CTCF a la secuencia aislante y ésta queda inactivada (no funciona como aislante). Por
consiguiente, la secuencia de regulación de expresión génica puede interactuar con el promotor de
Igf2 y el alelo paterno de Igf2 sí transcribe. Durante las etapas tempranas del desarrollo, luego de
la implantación, la metilación de la secuencia aislante se expande hacia el promotor de H19 y en
consecuencia se forma una estructura de cromatina cerrada inaccesible para los factores de
transcripción. Como consecuencia de este hecho el alelo paterno de H19 no transcribe.
Fig. SC 16-2-2. Expresión monoalélica de Igf2r a partir del alelo

de origen materno como consecuencia de la metilación
diferencial del promotor de un gen de un ARN antisentido.
En la figura SC 16-2-2 se ilustra que en el gen codificante de la proteína receptor del Igf2 o Ifgr2 hay, en
el segundo intrón, una ICR que es, además, promotor del gen de un ARN no codificante Air que
transcribe en sentido inverso al gen Igf2r por lo que Air tiene secuencia complementaria o
antisentido a Igf2r. En el cromosoma de origen materno, el promotor del gen Air está metilado, en
consecuencia el alelo materno de Air no se transcribe. El alelo materno de Igf2r sí transcribe.
Otros tres genes del mismo cluster, Slc22a1, Slc22a2 y Slc22a3 sí transcriben. En el cromosoma
paterno, el promotor de Air no está metilado. El alelo paterno de Air sí transcribe y su transcripto
interactúa con el transcripto del gen Igf2r quedando éste inactivo. Secundariamente se metila el
promotor de Igf2r y, en consecuencia, el alelo paterno de Igf2r no transcribe. Slc22a1 permanece
activo pero Slc22a2 y Slc22a3 se inactivan.
Bibliografía
Mann JR. (2001). Imprinting in the Germ Line. Stem Cells 19(4):287-94.
Pauler FM, Barlow DP. (2010). Imprinting mechanisms--it only takes two. Genes Dev

Página 401 de 403
20(10):1203-06.
DeChiara TM, Robertson EJ, Efstratiadis A. (1991). Parental imprinting of the mouse insulin-like
growth factor II gene. Cell 64(4):849-59.
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Embriología Humana. Material complementario del estudiante

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SÍNTESIS CONCEPTUAL GENERAL

SC 0.1. El concepto de desarrollo embrionario de organismos pluricelulares. V. Flores

SC 0.1. EL CONCEPTO DE DESARROLLO EMBRIONARIO DE ORGANISMOS PLURICELULARES. V. Flores

El desarrollo embrionario de los organismos pluricelulares es, básicamente, un fenómeno de

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c) La operación fuerzas interfaciales c-c y c-mec es esencial para la organización pluricelular.

d) Durante el incremento en el número de células, también se producen, debido a interacciones

e) La generación de tipos celulares diferentes involucra también la expresión de tipos particulares

h) Durante el desarrollo, la red informativa de mensajes extracelulares permite que el proceso

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i) Incluidos entre los CMD epigenéticamente regulados se encuentran las reprogramaciones o

j) La determinación celular, por su irreversibilidad, instala direccionalidad al proceso global. El

k) Todas las características fenotípicas del individuo terminalmente diferenciado se hallan

m) Los CMD característicos de cada estado dependen de moléculas informativas que

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ñ) A partir de una configuración inicial, se van generando diversas formas, ramas o

El programa global incluye todos los diferentes conjuntos o combinatorias de CMD

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La generación y el mantenimiento de formas muy anisodiamétricas requiere especializaciones del

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a) La membrana plasmática apical debe plegarse o disminuir su extensión. La disminución de su

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SC 0.3. LA DIFERENCIACIÓN CELULAR Y EL CONCEPTO DE PATTERNING. V. Flores

El término “diferenciación” es frecuentemente usado en la literatura para aludir a fenómenos que

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Analicemos en detalle este ejemplo. Una descripción genérica de la diferenciación de la célula

La esencia del concepto de patterning se advierte cuando se comparan entidades biológicas

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SC 0.4. LA ORGANIZACIÓN JERÁRQUICA DE LAS VÍAS EVOLUTIVAS EN EL PROGRAMA DE DESARROLLO. EL ÁRBOL DE

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Se designa con el nombre de potencialidad o potencia evolutiva (PE), o simplemente potencia, al

La organización de vías evolutivas del programa de desarrollo

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Fig. SC 0-4-1. Representación esquemática de las 8 vías

No disponemos de información que indique que los programas de desarrollo de organismos

Analicemos gráficamente este concepto. Consideremos, como en el ejemplo anterior, un organismo

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En el organismo hipotético descrito se podrán definir tantas vías evolutivas de citodiferenciación

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Fig. SC 0-4-3. A. Representación de las secuencias de tipos

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SC 0.5. EL CONCEPTO DE DETERMINACIÓN. POTENCIA Y SIGNIFICADO EVOLUTIVOS. V. Flores

El análisis del comportamiento de una población celular en estado plástico, no determinado o

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Supóngase que por medio de experimentos de marcación celular se identifican, en la población

Supóngase que experimentalmente se elimina de la población inicial AB el subconjunto de células

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El hecho de que, en condiciones normales, las poblaciones celulares no determinadas se

Así, en condiciones normales, cuando las poblaciones celulares embrionarias se determinan,

SC 0.6. CONCEPTO DE ACCIÓN CELULAR DETERMINANTE (A C-C D). V. Flores