GENÓMICA

Universidad de Concepción del Uruguay

Facultad de Ciencias Médicas Dr. Bartolomé Vasallo
Cátedra de: Dra. Peserico, Fernanda
Alumno: Calzada Salvador, Facundo
Año: 5°
15/09/2023
 ENFERMEDAD DE HUNTINGTON
La enfermedad de Huntington es un ejemplo clásico de lo que llamamos enfermedad autosómica
dominante, donde un individuo afectado tiene una copia anormal y una copia normal del gen, por lo
que su hijo tiene una probabilidad del 50 por ciento de heredarla. Esta es una condición trágica y
frustrante que suele aparecer en la mediana edad con un deterioro neurológico progresivo que se
extiende en muchos casos por más de una década, y para la cual no contamos con una terapia
adecuada en la actualidad, pero cuyo estudio es altamente prioritario para la investigación médica.
Hoy en día la enfermedad causa toda clase de estragos en las familias que se ven afectados por ella.
Causa movimientos involuntarios, alteraciones emocionales graves y deterioro cognitivo. Sólo en
los Estados Unidos, alrededor de 30.000 personas padecen la EH. Además, 35.000 personas
presentan algún síntoma y 75.000 personas portan el gen anormal que les provocará el desarrollo de
la enfermedad. No existe cura para esta enfermedad mortal y un solo gen anormal produce la EH.
En 1993, finalmente se aisló el gen de la EH en el cromosoma 4. El gen codifica la producción de
una proteína llamada "huntingtina", cuya función aún se desconoce. Pero la versión defectuosa del
gen tiene repeticiones excesivas de una secuencia de tres bases, "CAG". En el gen de la huntingtin
normal, esta secuencia se repite entre 11 y 29 veces. En el gen mutante, la repetición se produce una
y otra vez, desde 40 veces hasta más de 80.
Este defecto hace que la proteína huntingtina resultante esté mal formada, propensa a acumularse en
el cerebro y provocar la muerte de las células nerviosas cercanas. Las células más afectadas son las
de los ganglios basales, un área del cerebro responsable de coordinar el movimiento, y de la corteza,
que controla el pensamiento, la percepción y la memoria.
Dado que el gen que causa la EH es dominante, cada hijo de un padre con EH tiene una
probabilidad de 50% de heredar el gen de la EH. El niño necesita sólo una copia del gen de
cualquiera de los padres para desarrollar la enfermedad. Una persona que hereda el gen de la EH y
sobrevive el tiempo suficiente, tarde o temprano desarrollará la enfermedad. Si el niño no hereda el
gen defectuoso, no contraerá la enfermedad ni transmitirá el gen a las generaciones siguientes. Los
síntomas de la EH generalmente aparecen en la mediana edad.
El descubrimiento del gen, impulsó la investigación sobre esta devastadora enfermedad. La
investigación avanza en muchas direcciones:
Neurobiología básica: se continúa estudiando el gen de la EH para comprender mejor cómo causa
la enfermedad.
Imágenes: se puede observar lo que hace el gen defectuoso en varias estructuras del cerebro y cómo
afecta la química y el metabolismo del cuerpo mediante la exploración por PET y otras tecnologías
de imágenes.
Modelos animales: se espera aprender más sobre los síntomas y la progresión de la enfermedad
criando animales de laboratorio, como ratones, e intentando duplicar las características clínicas de
la EH.
Investigación sobre tejido fetal: se ha implantado tejido fetal en roedores y primates no humanos
para comprender mejor cómo restaurar o reemplazar funciones que normalmente se pierden por la
degeneración nerviosa en personas con EH.
Estudios genéticos: se continúan estudiando los patrones de herencia en las familias, incluidos
estudios genéticos de la edad de inicio, los patrones de herencia y los marcadores encontrados
dentro de las familias. Estos estudios pueden arrojar luz adicional sobre cómo se transmite la EH de
generación en generación.
Ensayos clínicos de medicamentos: las pruebas de medicamentos incluyen clases de medicamentos
que controlan los síntomas, reducen la velocidad de progresión de la EH o corrigen o reemplazan
otros defectos metabólicos que contribuyen al desarrollo y la progresión de la EH.
Éstas muchas vías de investigación han convergido recientemente en un descubrimiento prometedor
que sugiere un tratamiento para la EH: científicos de la Universidad de California (UC) en Irvine,
previnieron con éxito la muerte celular en un modelo de mosca de la fruta Drosophila que porta el
defecto del gen de la EH. Los investigadores de la UC creen haber descubierto cómo la mutación
genética altera las vías químicas que causan la enfermedad. Al identificar estos cambios, los
investigadores creen que pueden haber encontrado una forma eficaz de frenar o prevenir la
enfermedad.
El fármaco utilizado por investigadores de la UC para prevenir la muerte celular en la mosca de la
fruta se conoce como inhibidor de HDAC y actualmente se encuentra en ensayos clínicos para tratar
el cáncer en humanos. Esto podría acelerar los ensayos en humanos del fármaco en pacientes con la
enfermedad de Huntington.
Aunque los síntomas de la EH varían de una persona a otra, incluso dentro de la misma familia, la
progresión de la enfermedad puede divida en unas tres etapas.
La etapa inicial de la EH por lo general incluye cambios sutiles en la coordinación, tal vez algunos
movimientos involuntarios (corea), dificultad para pensar cuando hay problemas y, a menudo,
depresión o un estado de ánimo irritable. Los medicamentos suelen ser eficaces en tratamiento de la
depresión u otros problemas emocionales. Los efectos de la enfermedad pueden hacer que la
persona sea menos capaz de trabajar a su nivel habitual y menos funcional en las actividades
regulares en el hogar. En la etapa intermedia, los trastornos del movimiento pueden convertirse en
un problema mayor. Los medicamentos para la corea pueden ser considerados para proporcionar el
alivio de los movimientos involuntarios. Los terapistas físicos y ocupacionales pueden ser
necesarios para ayudar a mantener el control de movimientos voluntarios y hacer frente a los
cambios en las habilidades de pensamiento y razonamiento. La disminución en el habla y la
dificultad para tragar pueden requerir la ayuda de un patólogo del habla y lenguaje. Las actividades
ordinarias se vuelven más difícil de hacer. En la etapa tardía, la persona con la EH se vuelve
totalmente dependiente de otros para su cuidado. El atragantamiento se convierte en una
preocupación importante. La corea se vuelve severa o puede cesar. En esta etapa, la persona con la
EH ya no puede caminar y va a ser incapaz de hablar. Sin embargo, el paciente puede, en general,
todavía tener la capacidad de comprender en el lenguaje y conserva la conciencia de la familia y
amigos. Cuando una persona con la EH muere, es generalmente por complicaciones de la
enfermedad, tales como asfixia o infección y no de la enfermedad en sí. En todas las etapas de la
EH, la pérdida de peso puede ser una complicación importante que puede corresponder con
empeoramiento de los síntomas y debe ser contrarrestada mediante el ajuste de la dieta y el
manteniendo el apetito.
Comprender el impacto de amplio alcance de la EH en un individuo puede ayudar a familiares y
amigos para que sigan apoyando a la persona mientras enfrenta los retos de la enfermedad. Con el
tiempo, la EH afecta todas las facetas de la vida de la persona. Provoca cambios en el cerebro que
impactan el movimiento, la cognición (pensamiento), las emociones y el comportamiento, los
cambios en un área a menudo afectan a otra.

Los Movimientos anormales son los síntomas más visibles. Las primeras señales de la EH pueden
incluir torpeza, pérdida de equilibrio e inquietud. Los problemas del movimiento pueden incluir
movimientos involuntarios rápidos, conocido como corea, posturas con torsión conocida como
distonía, reducción en la velocidad y la precisión de los movimientos finos. Los trastornos del
movimiento de la EH a menudo se acentúan con el estrés o la excitación.
Corea: los adultos con la EH con frecuencia se muestran impacientes y gestos “inquietos” o
muecas. Estos movimientos involuntarios que se conoce como corea. La corea puede ser leve o
severa y con frecuencia es el primer síntoma físico de la EH. Puede aparecen como movimientos
bruscos al azar de los dedos de las manos y de los pies. Luego, la persona puede desarrollar un
caminar de distintivo de “tijera” o dando tumbos. Con el tiempo, los movimientos involuntarios de
la cabeza, el tronco y las extremidades puede llegar a ser severos, causando que la persona se
retuerza o gire en posiciones exageradas. En la etapa avanzada de la EH la corea puede disminuir.
Algunas personas experimentan pocas expresiones de corea y en su lugar experimentan
principalmente lentitud, rigidez y mala coordinación. La corea es probablemente el síntoma más
común de la EH. En las primeras etapas, las personas con la EH pueden no estar conscientes de su
afección y podrán incorporar estos movimientos en sus acciones voluntarias. Si la corea es leve o si
la persona no le molesta, el tratamiento puede limitarse a estrategias como entrenamiento de
equilibrio.
Deterioro de los movimientos voluntarios: la EH también afecta los movimientos voluntarios y el
control muscular. Los Pacientes de la EH a menudo hacen movimientos que son exagerados en
tamaño. Además, de tener problemas para mantener un movimiento en curso. Esto puede causar que
ellos dejen caer las cosas o que sumerjan las rodillas cuando caminan. A pesar de que la corea es el
problema del movimiento más obvio asociado a la EH, a muchos pacientes les resulta más difícil
sobrellevar los trastornos en los movimientos voluntarios, que la corea. A medida que la
enfermedad progresa el movimiento disminuye y el paciente pierde la coordinación y control motor
pequeño. El caminar se vuelve más lento y pobremente coordinado y las caídas son más comunes.
La disminución de control muscular también causa problemas con la deglución y el habla de la
persona con la EH se arrastrada y es más difícil de entender. Los pacientes en etapa avanzada de la
EH no son capaces de caminar o de cuidarse a sí mismos y su habla se vuelve imposible de entender
a pesar de que ellos puedan entender mucho de lo que se les dice.
Trastornos cognitivos: se ve afectada la capacidad del cerebro para entender, organizar y retener
información., controlar los impulsos, el comienzo y la terminación de las actividades, el
pensamiento creativo y la solución de problemas. La persona con la EH puede llegar a ser
olvidadizo, distraído o imprudente. Los cambios en la cognición pueden ser uno de los aspectos más
difíciles de aceptar en la EH. Se puede convertir en una fuente de gran frustración para tanto al
paciente como a su familia. Puede ser difícil aceptar que la desorganización y el olvido son
síntomas de la enfermedad y que la persona con la EH simplemente no puede “esforzarse más”. Sin
embargo, existen estrategias simples y técnicas que han mejorado la calidad de vida para muchas
familias con la EH. entre ellos: mantener rutinas familiares, dividir las tareas en pequeños pasos,
evitar preguntas abiertas, la adopción de listas de “cosas por hacer” y calendarios, y el uso de la
paciencia y la comprensión.
Trastornos emocionales y del comportamiento: Entre otras cosas, la EH causa daño progresivo a
las células nerviosas en el cerebro que regulan los pensamientos y los sentimientos. Estas
emociones no reguladas, que son causadas por la enfermedad, pueden causar malhumor,
irritabilidad, comportamientos antisociales, inquietud o impaciencia, paranoia o hasta psicosis. El
paciente puede reaccionar de forma exagerada a los acontecimientos cotidianos. Las personas con la
EH pueden decir cosas crueles o comportarse de manera agresiva debido a cambios cognitivos. Es
importante saber cuándo es la enfermedad esta “hablando” y no el paciente.
El descubrimiento del gen de la EH condujo a una prueba genética para realizar o confirmar el
diagnóstico de la enfermedad de Huntington. Utilizando una muestra de sangre, la prueba genética
analiza el ADN en busca de la mutación HD contando el número de repeticiones CAG en el gen de
la Huntingtin. Las personas que no tienen EH suelen tener 28 repeticiones o menos. Las personas
con EH suelen tener 40 o más repeticiones.
Decidir hacerse la prueba de la enfermedad de Huntington puede resultar difícil. Las personas
consideran las pruebas genéticas para confirmar un diagnóstico cuando hay síntomas claros y hay
antecedentes familiares documentados de EH. Otros que tienen un padre con la enfermedad eligen
hacerse la prueba para resolver la incertidumbre sobre su futuro. Una prueba negativa alivia la
ansiedad y la incertidumbre. Una prueba positiva permite a las personas tomar decisiones sobre
carreras, matrimonio y familias.
Algunas personas que están en riesgo optan por no realizar la prueba. Eligen vivir con la
incertidumbre de estar en riesgo y renunciar a las consecuencias emocionales de un resultado
positivo, así como a posibles pérdidas de seguro y empleo. Los asesores genéticos pueden ayudar a
las personas a tomar decisiones difíciles sobre las pruebas.
Los futuros padres consideran la posibilidad de realizar pruebas prenatales cuando a uno de los
padres se le ha diagnosticado la enfermedad de Huntington o se ha descubierto que es portador del
gen. Las pruebas prenatales pueden mostrar si el niño heredará el gen defectuoso. Para analizar al
feto, se extrae ADN de las células fetales mediante un muestreo de vellosidades coriónicas o
amniocentesis. Si el feto da positivo, los padres pueden tomar decisiones sobre la interrupción del
embarazo.
El diagnóstico preliminar de la enfermedad de Huntington se basa principalmente en una
exploración física general, una revisión de la historia clínica familiar y exámenes neurológicos y
psiquiátricos.
El examen neurológico abarca, los síntomas motores (reflejos, fuerza muscular y el equilibrio),
sensoriales (tacto, visión y audición) y psiquiátricos (estado de ánimo).
En el análisis neuropsicológico se pueden realizar pruebas estandarizadas para evaluar la memoria,
el razonamiento, la agilidad mental, el conocimiento de idiomas y el razonamiento espacial.
La evaluación psiquiátrica examinará el estado emocional, los patrones de comportamiento, la
calidad de juicio, la capacidad de afrontar una situación difícil, los signos de trastorno en el
pensamiento y la evidencia de toxicomanía.
Dado que, en la gran mayoría de los casos, la enfermedad se desarrolla en la edad adulta y suele ser
de progresión lenta, los primeros síntomas pueden pasar inadvertidos para familiares y pacientes a
lo largo de los años confundiéndose con problemas de aprendizaje. En la forma juvenil de la
enfermedad, la aparición temprana y progresiva de la sintomatología permiten detectarla con
antelación.
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El diagnóstico se confirma mediante una prueba genética que detecta la presencia/ausencia de la

mutación genética responsable de la enfermedad. Ahora bien, la confirmación del test genético no
permite determinar cuándo comenzará la sintomatología, ni su evolución o gravedad.
La prueba genética y su interpretación es relativamente sencilla. A partir de la extracción del ADN
de las células sanguíneas, se determina el número de repeticiones CAG del gen de la Huntingtina.
Así se distingue:
- Por debajo de 27 repeticiones CAG, significa que el individuo está fuera de riesgo de
padecer EH.
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Directrices para los criterios de diagnóstico de la EH presintomática, prodrómica y manifiesta.
 - Repeticiones entre 27 y 35, significa que en principio el individuo no presentaría
sintomatología, pero existe el riesgo de que sus descendientes sean sintomáticos por el
aumento de repeticiones.
- Entre 36 y 39 repeticiones CAG, el resultado es anormal, pero con una penetrancia
reducida, se corresponde con la variante senil de la EH, hay posibilidad de que la
enfermedad aparezca tardíamente y se desarrolle a edad avanzada.
- Por encima de 40 repeticiones el gen es anormal, con penetrancia total, lo que se
corresponde con la variante clásica de la EH en la que paciente desarrollará la enfermedad
entre los 30-50 años.
El estudio genético, además de realizarse en individuos con sintomatología compatible con la
enfermedad, se suele realizar en aquellos individuos asintomáticos, pero con alguno de sus
progenitores con la EH.
Como pruebas complementarias, se podrán realizar pruebas de diagnóstico por imágenes del
cerebro: resonancia magnética o tomografía computarizada, que permitirán evaluar la estructura o la
actividad del cerebro. Estas imágenes pueden revelar cambios estructurales en lugares particulares
del cerebro afectados por la enfermedad de Huntington, aunque es posible que estos cambios no
sean evidentes en las primeras etapas de la enfermedad. Estas pruebas también se pueden usar para
descartar otras enfermedades que podrían estar provocando los síntomas.
Existe una correlación inversa significativa entre el número de repeticiones CAG y la edad de inicio
de la EH.
- Las personas con síntomas de inicio en la edad adulta suelen tener un alelo HTT con
repeticiones CAG que oscilan entre 36 y 55.
- Los individuos con síntomas de inicio juvenil suelen tener un alelo HTT con repeticiones
CAG superiores a 60.
- Los alelos intermedios (que van de 27 a 35 repeticiones CAG) generalmente no se han
asociado con la enfermedad, pero son propensos a la inestabilidad de las repeticiones CAG
Además de la edad de inicio clínico, también se ha demostrado que la duración de las repeticiones
CAG predice la edad de muerte, pero no la duración de la enfermedad.
La tasa de deterioro de las medidas motoras, cognitivas y funcionales aumenta con tamaños de
repetición CAG más grandes.
También existe una correlación negativa significativa entre el tamaño de CAG y la variabilidad del
inicio, en la que una mayor variabilidad en la edad tardía de inicio se asocia con tamaños de CAG
más pequeños, lo que sugiere que los modificadores no CAG pueden tener un mayor efecto en
tamaños de CAG más bajos que en CAG más grandes. tamaños. En promedio, el tamaño de
repetición CAG representa hasta el 70% de la variabilidad en la edad de inicio, y se estima que
entre el 10% y el 20% de la variabilidad residual se debe a factores hereditarios. Se ha demostrado
que muchos genes en otros loci explican pequeñas cantidades de esta porción hereditaria de la
variabilidad En los últimos años se han logrado avances significativos en la identificación de estos
modificadores genómicos adicionales, tanto en el locus HTT como en todo el genoma.
- Cis -factores que actúan. El tracto de repetición CAG más común (>95% de los alelos)
tiene una interrupción CAA en la penúltima repetición [(CAG)n-CAA-CAG]. Las
repeticiones CAG ininterrumpidas [(CAG)n] se asocian con una menor edad de inicio en la
EH y una mayor inestabilidad somática de la repetición. Estos hallazgos sugieren que la
 longitud ininterrumpida de CAG es más predictiva que la longitud de poliglutamina para
estimar la edad de inicio de la EH.
- Factores de transacción. Los estudios de asociación de todo el genoma han identificado
otros genes modificadores candidatos para la. Estos análisis han demostrado el importante
papel de las vías biológicas involucradas en la reparación del ADN, la fisión mitocondrial y
la actividad oxidorreductasa con respecto a este fenotipo, y han identificado genes
modificadores candidatos para estudios futuros (por ejemplo: FAN1, MLH1, MTMR10,
MSH3 y RRM2B)
El diagnóstico diferencial puede ser analizado desde el aspecto hereditario o no hereditario. A nivel
no hereditario la mayoría pueden excluirse fácilmente en un individuo con sospecha de EH según
los hallazgos asociados. Las causas incluyen la discinesia tardía, discinesia inducida por levodopa,
tirotoxicosis, enfermedad cerebrovascular, lupus cerebral, policitemia y estreptococo betahemolítico
del grupo A. Las condiciones hereditarias contemplan la demencia frontotemporal o esclerosis
lateral amiotrófica, chorea-acanthocytosis, síndrome de neuroacantocitosis de McLeod, ataxia
espinocerebelosa tipo 17, enfermedad familiar de Creutzfeld-Jakob, enfermedad de Alzheimer
familiar de aparición temprana.
No existe cura para la EH. No hay una forma conocida de detener el empeoramiento de la
enfermedad. El objetivo del tratamiento es reducir los síntomas y ayudar a la persona a valerse por
sí misma por el mayor tiempo posible.
Se pueden recetar medicamentos según los síntomas.
- Los bloqueadores de la dopamina pueden ayudar a reducir los comportamientos y
movimientos anormales.
- Medicamentos como amantidina y tetrabenazina se usan para tratar de controlar los
movimientos adicionales.
La depresión y el suicidio son comunes entre las personas con EH. Las personas con EH son
propensas a tener problemas de conducta, incluyendo comportamiento agresivo.
Es importante que los cuidadores vigilen los síntomas y busquen ayuda médica para la persona de
inmediato. Los especialistas en medicina conductual pueden ayudar a las personas afectadas a
sobreponerse.
A medida que la enfermedad progrese, la persona necesitará asistencia y supervisión, y con el paso
del tiempo, es posible que requiera atención durante las 24 horas.
La consejería genética es muy importante para conversar acerca del pronóstico y la planificación
familiar.
La EH causa discapacidad que empeora con el tiempo. Las personas con EH generalmente mueren
al cabo de 15 a 20 años. Con frecuencia, la causa de la muerte es una infección. El suicidio también
es común.
Es importante tener en cuenta que la EH afecta a las personas de manera diferente. El número de
copias o repeticiones CAG del gen puede determinar la gravedad de los síntomas. La gente con
pocas copias o repeticiones pueden tener movimientos anormales leves más tarde en la vida y
progresión lenta de la enfermedad. Aquellas con un número mayor de repeticiones pueden resultar
gravemente afectadas a una edad temprana.
Bibliografía:
Caron, Nicholas et al. 2020. Enfermedad de Huntington.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1305/
Kathleen, Shannon et al. 2010. La Enfermedad de Huntington, serie de guías familiares.
https://hdsa.org/wp-content/uploads/2015/03/7_la-enfermedad-de-huntington.pdf