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Características del cáncer: la próxima generación

Douglas Hanahan1,2, * y Robert A. Weinberg3, * 1Instituto

Suizo para la Investigación Experimental del Cáncer (ISREC), Facultad de Ciencias de la Vida, EPFL, Lausana CH­1015, Suiza
2Departamento de Bioquímica y Biofísica, UCSF, San Francisco, CA 94158, EE. UU . 3
Instituto Whitehead de Investigación Biomédica, Centro Ludwig/MIT de Oncología Molecular y Departamento de Biología del MIT, Cambridge, MA
02142, EE. UU.
*Correspondencia: dh@epfl.ch (DH), weinberg@wi.mit.edu (CRUDO)
DOI 10.1016/j.cell.2011.02.013

Las características del cáncer comprenden seis capacidades biológicas adquiridas durante el desarrollo de varios pasos
de los tumores humanos. Los sellos constituyen un principio organizador para racionalizar las complejidades de la
enfermedad neoplásica. Incluyen el mantenimiento de la señalización proliferativa, la evasión de los supresores del
crecimiento, la resistencia a la muerte celular, la activación de la inmortalidad replicativa, la inducción de la angiogénesis
y la activación de la invasión y la metástasis. Detrás de estas características se encuentran la inestabilidad del genoma,
que genera la diversidad genética que acelera su adquisición, y la inflamación, que fomenta múltiples funciones
características. El progreso conceptual en la última década ha agregado dos características emergentes de generalidad
potencial a esta lista: la reprogramación del metabolismo energético y la evasión de la destrucción inmunológica. Además
de las células cancerosas, los tumores exhiben otra dimensión de complejidad: contienen un repertorio de células
aparentemente normales reclutadas que contribuyen a la adquisición de características distintivas mediante la creación
del "microambiente tumoral". Reconocimiento de la amplia aplicabilidad de estos conceptos afectará cada vez más el
desarrollo de nuevos medios para tratar el cáncer humano.

INTRODUCCIÓN
Hemos propuesto que seis características del cáncer juntas constituyen un
principio organizador que brinda un marco lógico para comprender la notable
diversidad de enfermedades neoplásicas (Hanahan y Weinberg, 2000).
Implícita en nuestra discusión estaba la noción de que a medida que las células
normales evolucionan progresivamente hacia un estado neoplásico, adquieren
una sucesión de estas capacidades distintivas, y que el proceso de múltiples
pasos de la patogénesis del tumor humano podría racionalizarse por la
necesidad de que las células cancerosas incipientes adquieran las
características. que les permiten volverse tumorigénicos y finalmente malignos.
Señalamos como una proposición auxiliar que los tumores son más que
masas insulares de células cancerosas en proliferación. En cambio, son tejidos
complejos compuestos por múltiples tipos de células distintas que participan
en interacciones heterotípicas entre sí. Representamos las células normales
reclutadas, que forman el estroma asociado al tumor, como participantes
activos en la tumorigénesis en lugar de espectadores pasivos; como tales,
estas células estromales contribuyen al desarrollo y la expresión de ciertas
capacidades distintivas.
Durante la década siguiente, esta noción se solidificó y amplió, revelando que
la biología de los tumores ya no puede entenderse simplemente enumerando
los rasgos de las células cancerosas, sino que debe abarcar las contribuciones
del "microambiente tumoral" a la tumorigénesis.
vatados por estos desarrollos, ahora revisamos los sellos distintivos originales,
consideramos los nuevos que podrían incluirse en esta lista y ampliamos los
roles funcionales y las contribuciones realizadas por las células estromales
reclutadas a la biología tumoral.
CAPACIDADES DISTINTIVAS: PROGRESO CONCEPTUAL
Las seis características distintivas del cáncer (capacidades distintivas y
complementarias que permiten el crecimiento tumoral y la diseminación
metastásica) continúan brindando una base sólida para comprender la biología
del cáncer (Figura 1; consulte la Información complementaria para obtener
versiones descargables de las figuras para presentaciones).
En la primera sección de esta Revisión, resumimos la esencia de cada sello
como se describe en la presentación original en 2000, seguido de ilustraciones
seleccionadas (demarcadas por subtítulos en cursiva) del progreso conceptual
realizado durante la última década en la comprensión de sus fundamentos
mecánicos. .
En secciones subsiguientes abordamos nuevos desarrollos que amplían el
alcance de la conceptualización, describiendo a su vez dos características
habilitadoras cruciales para la adquisición de las seis capacidades distintivas,
dos nuevas capacidades distintivas emergentes, la constitución y las
interacciones de señalización del microambiente tumoral cruciales para el
cáncer. fenotipos, y finalmente discutimos la nueva frontera de la aplicación
terapéutica de estos conceptos.

En el transcurso del notable progreso en la investigación del cáncer posterior
a esta publicación, nuevas observaciones han servido tanto para aclarar como
para modificar la formulación original de las capacidades distintivas. Además,
otras observaciones han planteado preguntas y resaltado conceptos
mecanicistas que no formaban parte integral de nuestra elaboración original
de los rasgos característicos. motivos
Mantener la señalización proliferativa Podría
decirse que el rasgo más fundamental de las células cancerosas implica su
capacidad para mantener la proliferación crónica. Los tejidos normales
controlan cuidadosamente la producción y liberación de señales promotoras
del crecimiento que instruyen la entrada y la progresión a través del ciclo de
crecimiento y división celular, asegurando así la homeostasis de la célula.

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número y por lo tanto el mantenimiento de la arquitectura tisular normal y
función. Las células cancerosas, al desregular estas señales, se vuelven dueñas
de sus propios destinos. Las señales habilitadoras son transmitidas en gran parte
por factores de crecimiento que se unen a los receptores de la superficie celular,
que típicamente contienen dominios de tirosina quinasa intracelular. Estos últimos
proceden a emitir señales a través de vías de señalización intracelular ramificadas
que regulan la progresión a lo largo del ciclo celular así como el crecimiento
celular (es decir, aumentos en el tamaño celular); a menudo, estas señales
influyen en otras propiedades biológicas de las células, como la supervivencia
celular y el metabolismo energético.
Sorprendentemente, las identidades precisas y las fuentes de las señales
proliferativas que operan dentro de los tejidos normales no se entendían bien
hace una década y, en general, siguen siéndolo. Además, todavía sabemos
relativamente poco sobre los mecanismos que controlan la liberación de estas
señales mitogénicas. En parte, la comprensión de estos mecanismos se complica
por el hecho de que se cree que las señales del factor de crecimiento que
controlan el número y la posición de las células dentro de los tejidos se transmiten
de una manera regulada temporal y espacialmente de una célula a sus vecinas;
tal señalización paracrina es difícil de acceder experimentalmente. Además, la
biodisponibilidad de los factores de crecimiento está regulada por el secuestro en
el espacio pericelular y la matriz extracelular, y por la acción de una red compleja
de proteasas, sulfatasas y posiblemente otras enzimas que los liberan y activan,
aparentemente de forma muy específica y localizada. moda.
La señalización mitogénica en las células cancerosas, por el contrario, se
comprende mejor (Lemmon y Schlessinger, 2010; Witsch et al., 2010; Hynes y
MacDonald, 2009; Perona, 2006). Las células cancerosas pueden adquirir la
capacidad de mantener la señalización proliferativa de varias formas alternativas:
pueden producir ligandos de factores de crecimiento por sí mismos, a los que
pueden responder a través de la expresión de receptores afines, lo que da como
resultado una estimulación proliferativa autocrina. Alternativamente, las células
cancerosas pueden enviar señales para estimular las células normales dentro
del estroma asociado al tumor de soporte, que corresponde al suministro de
varios factores de crecimiento a las células cancerosas (Cheng et al., 2008;
Bhowmick et al., 2004). La señalización del receptor también se puede desregular
al elevar los niveles de proteínas receptoras que se muestran en la célula
cancerosa.
Figura 1. Las características distintivas
del cáncer Esta ilustración abarca las seis
capacidades distintivas propuestas originalmente
en nuestra perspectiva del año 2000. La última
década ha sido testigo de un progreso notable
hacia la comprensión de los fundamentos mecánicos de cada sello.
superficie, haciendo que dichas células sean
hipersensibles a cantidades limitantes de ligando de
factor de crecimiento; el mismo resultado puede
resultar de la alteración estructural
aciones en las moléculas receptoras que facilitan la
activación independiente del ligando.
La independencia del factor de crecimiento
también puede derivar de la activación constitutiva
de los componentes de las vías de señalización
que operan corriente abajo de estos receptores,
obviando la necesidad de estimular estas vías
mediante la activación del receptor mediada por
ligando. Dado que varias vías de señalización aguas abajo distintas irradian
desde un receptor estimulado por ligando, la activación de una u otra de estas
vías aguas abajo, por ejemplo, la que responde al transductor de señales Ras,
solo puede recapitular un subconjunto de las instrucciones reguladoras.
transmitido por un receptor activado.
Las mutaciones somáticas activan aguas abajo adicionales
Vías Los
análisis de secuenciación de ADN de alto rendimiento de los genomas de las
células cancerosas han revelado mutaciones somáticas en ciertos tumores
humanos que predicen la activación constitutiva de los circuitos de señalización
que normalmente desencadenan los receptores del factor de crecimiento activado.
Por lo tanto, ahora sabemos que el 40% de los melanomas humanos contienen
activando mutaciones que afectan la estructura de la proteína B­Raf, lo que da
como resultado una señalización constitutiva a través de la vía de la cinasa de
proteína activada por mitógeno (MAP) de Raf (Davies y Samuels 2010). De
manera similar, se están detectando mutaciones en la subunidad catalítica de
las isoformas de la fosfonositida 3­quinasa (PI3­quinasa) en una variedad de
tipos de tumores, que sirven para hiperactivar el circuito de señalización de la PI3­
quinasa, incluido su transductor de señal clave Akt/PKB ( Jiang y Liu, 2009; Yuan
y Cantley, 2008). Las ventajas para las células tumorales de activar la señalización
aguas arriba (receptor) versus aguas abajo (transductor) siguen siendo oscuras,
al igual que el impacto funcional de la diafonía entre las múltiples vías que irradian
desde los receptores del factor de crecimiento.
Interrupciones de los mecanismos de retroalimentación negativa que
atenúan la señalización proliferativa Los
resultados recientes han resaltado la importancia de los bucles de
retroalimentación negativa que normalmente operan para amortiguar varios tipos
de señalización y, por lo tanto, aseguran la regulación homeostática del flujo de
señales que circulan a través de los circuitos intracelulares (Wertz y Dixit, 2010) . ;
Cabrita y Christofori, 2008; Amit et al., 2007; Mosesson et al., 2008). Los defectos
en estos mecanismos de retroalimentación son capaces de mejorar la
señalización proliferativa. El prototipo de este tipo de regulación involucra a la
oncoproteína Ras: los efectos oncogénicos de Ras no resultan de una
hiperactivación de sus poderes de señalización; en cambio, las mutaciones
oncogénicas que afectan a los genes ras comprometen la actividad de Ras
GTPase, lo que
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opera como un mecanismo intrínseco de retroalimentación negativa que
normalmente asegura que la transmisión de la señal activa sea transitoria.
Mecanismos de retroalimentación negativa análogos operan en múltiples
nodos dentro del circuito de señalización proliferativa. Un ejemplo destacado
es el de la fosfatasa PTEN, que contrarresta la PI3­quinasa al degradar su
producto, el fosfatidilinositol (3,4,5) trifosfato (PIP3). Las mutaciones de
pérdida de función en PTEN amplifican la señalización de PI3K y promueven
la tumorigénesis en una variedad de modelos experimentales de cáncer; en
tumores humanos, la expresión de PTEN a menudo se pierde por metilación
del promotor (Jiang y Liu, 2009; Yuan y Cantley, 2008).
Otro ejemplo más involucra a la quinasa mTOR, un coordinador del
crecimiento y metabolismo celular que se encuentra tanto aguas arriba como
aguas abajo de la vía PI3K. En el circuito de algunas células cancerosas, la
activación de mTOR da como resultado, a través de una retroalimentación
negativa, la inhibición de la señalización de PI3K. Por lo tanto, cuando mTOR
se inhibe farmacológicamente en tales células cancerosas (como por el
fármaco rapamicina), la pérdida asociada de retroalimentación negativa da
como resultado un aumento de la actividad de PI3K y su efector Akt/PKB,
mitigando así los efectos antiproliferativos de la inhibición de mTOR
(Sudarsanam y Johnson, 2010; O'Reilly et al., 2006). Es probable que los
bucles de retroalimentación negativa comprometidos en esta y otras vías de
señalización demuestren estar muy extendidos entre las células cancerosas
humanas y sirvan como un medio importante por el cual estas células pueden
lograr la independencia proliferativa. Además, la interrupción de dicha
señalización autoatenuante puede contribuir al desarrollo de resistencia
adaptativa hacia los fármacos que se dirigen a la señalización mitogénica.
La señalización proliferativa excesiva puede desencadenar la
senescencia celular
Los primeros estudios sobre la acción de los oncogenes fomentaron la noción
de que la expresión cada vez mayor de dichos genes y las señales
manifestadas en sus productos proteicos darían como resultado una
proliferación de células cancerosas correspondientemente mayor y, por lo
tanto, un crecimiento tumoral. Investigaciones más recientes han socavado
esta noción, en el sentido de que la señalización excesivamente elevada de
oncoproteínas como RAS, MYC y RAF puede provocar respuestas contrarias
de las células, específicamente la inducción de la senescencia celular y/o la
apoptosis (Collado y Serrano, 2010; Evan y d . 'Adda di Fagagna, 2009; Lowe
et al., 2004). Por ejemplo, las células cultivadas que expresan altos niveles
de la oncoproteína Ras pueden entrar en un estado no proliferativo pero
viable llamado senescencia; por el contrario, las células que expresan niveles
más bajos de esta proteína pueden evitar la senescencia y proliferar.
Las células con características morfológicas de senescencia, incluido el
agrandamiento del citoplasma, la ausencia de marcadores de proliferación y
la expresión de la enzima b­galactosidasa inducida por la senescencia, son
abundantes en los tejidos de ratones modificados para sobreexpresar ciertos
oncogenes (Collado y Serrano, 2010; Evan y d'Adda di Fagagna, 2009) y son
prevalentes en algunos casos de melanoma humano (Mooi y Peeper, 2006).
Estas respuestas aparentemente paradójicas parecen reflejar mecanismos
de defensa celular intrínsecos diseñados para eliminar las células que
experimentan niveles excesivos de ciertos tipos de señalización. En
consecuencia, la intensidad relativa de la señalización oncogénica en las
células cancerosas puede representar compromisos entre la estimulación
mitogénica máxima y la evitación de estas defensas antiproliferativas.
Alternativamente, algunas células cancerosas pueden adaptarse a altos
niveles de señalización oncogénica al desactivar su circuito inductor de
senescencia o apoptosis.
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Eludir los supresores del crecimiento
Además de la capacidad distintiva de inducir y mantener señales estimulantes
del crecimiento que actúan positivamente, las células cancerosas también
deben eludir poderosos programas que regulan negativamente la proliferación
celular; muchos de estos programas dependen de las acciones de los genes
supresores de tumores. Se han descubierto docenas de supresores de
tumores que actúan de diversas formas para limitar el crecimiento y la
proliferación celular a través de su inactivación característica en una u otra
forma de cáncer animal o humano; muchos de estos genes han sido validados
como supresores de tumores de buena fe a través de experimentos de
ganancia o pérdida de función en ratones. Los dos supresores de tumores
prototípicos codifican las proteínas RB (asociadas a retinoblas toma) y TP53;
operan como nodos de control central dentro de dos circuitos reguladores
celulares complementarios clave que gobiernan las decisiones de las células
para proliferar o, alternativamente, activar programas de senescencia y
apoptosis.
La proteína RB integra señales de diversas fuentes extracelulares e
intracelulares y, en respuesta, decide si una célula debe continuar o no con
su ciclo de crecimiento y división (Burkhart y Sage, 2008; Deshpande et al.,
2005; Sherr y McCormick, 2002). Por lo tanto, las células cancerosas con
defectos en la función de la vía RB carecen de los servicios de un guardián
crítico de la progresión del ciclo celular cuya ausencia permite la proliferación
celular persistente. Mientras que RB transduce señales inhibidoras del
crecimiento que se originan en gran medida fuera de la célula, TP53 recibe
entradas de sensores de estrés y anomalías que funcionan dentro de los
sistemas operativos intracelulares de la célula: si el grado de daño al genoma
es excesivo o si los niveles de nucleótidos se acumulan , las señales que
promueven el crecimiento, la glucosa o la oxigenación son subóptimas, TP53
puede detener la progresión del ciclo celular hasta que estas condiciones se
hayan normalizado. Alternativamente, frente a las señales de alarma que
indican un daño abrumador o irreparable en dichos subsistemas celulares,
TP53 puede desencadenar la apoptosis. En particular, los diversos efectos
del TP53 activado son complejos y dependen en gran medida del contexto, y
varían según el tipo de célula, así como según la gravedad y la persistencia
de las condiciones de estrés celular y daño genómico.
Aunque los dos supresores canónicos de la proliferación, TP53 y RB,
tienen una importancia preeminente en la regulación de la proliferación
celular, varias líneas de evidencia indican que cada uno opera como parte
de una red más grande que está conectada para la redundancia funcional.
Por ejemplo, los ratones quiméricos poblados en todo su cuerpo con células
individuales que carecen de un gen Rb funcional están sorprendentemente
libres de anomalías proliferativas, a pesar de la expectativa de que la pérdida
de la función RB permitiría la activación continua del ciclo de división celular
en estas células y sus descendientes lineales; algunos de los grupos
resultantes de células Rb nulas deberían, por todos los derechos, progresar
a neoplasia. En cambio, se ha encontrado que las células Rb nulas en tales
ratones quiméricos participan en la morfogénesis tisular relativamente normal
en todo el cuerpo; la única neoplasia observada fue en el desarrollo de
tumores hipofisarios en etapas posteriores de la vida (Lipinski y Jacks, 1999).
De manera similar, los ratones nulos para TP53 se desarrollan normalmente,
muestran una homeostasis celular y tisular en gran parte adecuada y
nuevamente desarrollan anormalidades más tarde en la vida, en forma de
leucemias y sarcomas (Ghebranious y Donehower, 1998). Ambos ejemplos
deben reflejar las operaciones de los mecanismos de acción redundante
que sirven para restringir la replicación inapropiada de células que carecen
de estos supresores de proliferación clave.
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Mecanismos de inhibición de contacto y su evasión
Cuatro décadas de investigación han demostrado que la célula­a
los contactos celulares formados por poblaciones densas de células normales
propagadas en un cultivo bidimensional actúan para suprimir la proliferación
celular adicional, produciendo monocapas celulares confluentes. Es importante
destacar que dicha "inhibición por contacto" se elimina en varios tipos de células
cancerosas en cultivo, lo que sugiere que la inhibición por contacto es un sustituto
in vitro de un mecanismo que opera in vivo para garantizar la homeostasis tisular
normal, que se anula durante el curso de tumorigénesis. Hasta hace poco, la base
mecanicista de este modo de control del crecimiento permanecía oscura. Ahora,
sin embargo, comienzan a surgir mecanismos de inhibición por contacto.
Un mecanismo involucra el producto del gen NF2 , implicado durante mucho
tiempo como un supresor de tumores porque su pérdida desencadena una forma
de neurofibromatosis humana. Merlin, el producto del gen NF2 citoplásmico ,
orquesta la inhibición por contacto mediante el acoplamiento de moléculas de
adhesión a la superficie celular (p. ej., E­cadherina) con tirosina cinasas
receptoras transmembrana (p. ej., el receptor EGF). Al hacerlo, Merlin fortalece la
adhesividad de las uniones de célula a célula mediadas por cadherina. Además,
al secuestrar los receptores del factor de crecimiento, Merlin limita su capacidad
para emitir señales mitogénicas de manera eficiente (Curto et al., 2007; Okada
et al., 2005).
Un segundo mecanismo de inhibición por contacto implica el LKB1
proteína de polaridad epitelial, que organiza la estructura epitelial y ayuda a
mantener la integridad del tejido. LKB1 puede, por ejemplo, anular los efectos
mitógenos del poderoso oncogén Myc cuando este último está regulado al alza en
estructuras epiteliales inactivas y organizadas; por el contrario, cuando se suprime
la expresión de LKB1, la integridad epitelial se desestabiliza y las células epiteliales
se vuelven susceptibles a la transformación inducida por Myc (Partanen et al.,
2009; Hezel y Bardeesy, 2008). LKB1 también se ha identificado como un gen
supresor de tumores que se pierde en ciertos tumores malignos humanos (Shaw,
2009), lo que posiblemente refleja su función normal como supresor de la
proliferación inapropiada. Queda por ver con qué frecuencia estos dos mecanismos
de supresión del crecimiento mediada por contacto se ven comprometidos en los
cánceres humanos; sin duda, aún quedan por descubrir otras barreras
proliferativas inducidas por contacto. Claramente, mecanismos como estos que
permiten a las células construir y mantener tejidos arquitectónicamente complejos
representan medios importantes para suprimir y contrarrestar señales proliferativas
inapropiadas.
La corrupción de la vía del TGF­b promueve la malignidad El TGF­b es mejor
conocido por sus efectos antiproliferativos, y ahora se considera que la evasión
de estos efectos por parte de las células cancerosas es mucho más elaborada
que el simple cierre de su circuito de señalización (Ikush ima y Miyazono, 2010 ;
Massague´ , 2008; Bierie y Moses, 2006). En muchos tumores en etapa tardía, la
señalización de TGF­b se redirige lejos de la supresión de la proliferación celular
y, en cambio, se encuentra que activa un programa celular, denominado transición
quimal epitelial a meseno (EMT), que confiere a las células cancerosas rasgos
asociados con malignidad de alto grado, como se analiza con más detalle a
continuación.
Resistencia a la muerte
celular El concepto de que la muerte celular programada por apoptosis sirve como
una barrera natural para el desarrollo del cáncer ha sido establecido por
convincentes estudios funcionales realizados durante las últimas dos décadas
(Adams y Cory, 2007; Lowe et al., 2004: Evan y
Littlewood, 1998). La elucidación del circuito de señalización que gobierna el
programa apoptótico ha revelado cómo se desencadena la apoptosis en respuesta
a diversas tensiones fisiológicas que experimentan las células cancerosas durante
el curso de la tumorigénesis o como resultado de la terapia contra el cáncer. Entre
los factores de estrés que inducen la apoptosis, se destacan los desequilibrios de
señalización que resultan de niveles elevados de señalización de oncogenes,
como se mencionó anteriormente, y el daño del ADN asociado con la
hiperproliferación. Sin embargo, otras investigaciones han revelado cómo se
atenúa la apoptosis en aquellos tumores que logran progresar a estados de alto
grado de malignidad y resistencia a la terapia (Adams y Cory, 2007; Lowe et al.,
2004).
La maquinaria apoptótica se compone tanto de reguladores aguas arriba como
de componentes efectores aguas abajo (Adams y Cory, 2007). Los reguladores,
a su vez, se dividen en dos circuitos principales, uno que recibe y procesa señales
extracelulares que inducen la muerte (el programa apoptótico extrínseco, que
involucra, por ejemplo, el ligando Fas/receptor Fas), y el otro que detecta e integra
una variedad de señales de origen intracelular (el programa intrínseco). Cada
uno culmina con la activación de una proteasa normalmente latente (caspasas 8
y 9, respectivamente), que procede a iniciar una cascada de proteólisis que
involucra a caspasas efectoras responsables de la fase de ejecución de la
apoptosis, en la que la célula se desarma progresivamente y luego se consume,
tanto por sus vecinos y por células fagocíticas profesionales. Actualmente, el
programa apoptótico intrínseco está más ampliamente implicado como una barrera
para la patogénesis del cáncer.
El «disparador apoptótico» que transmite señales entre los reguladores y los
efectores está controlado por miembros pro y antiapoptóticos de contrapeso de la
familia de proteínas reguladoras Bcl­2 (Adams y Cory, 2007). El arquetipo, Bcl­2,
junto con sus parientes más cercanos (Bcl­xL, Bcl­w, Mcl­1, A1) son inhibidores
de la apoptosis, actuando en gran parte al unirse y, por lo tanto, suprimir dos
proteínas desencadenantes proapoptóticas (Bax y Bak); estos últimos están
incrustados en la membrana externa mitocondrial. Cuando
liberados de la inhibición de sus parientes antiapoptóticos, Bax y Bak interrumpen
la integridad de la membrana mitocondrial externa, lo que provoca la liberación de
proteínas de señalización proapoptóticas, la más importante de las cuales es el
citocromo c. El citocromo c liberado activa, a su vez, una cascada de caspasas
que actúan a través de sus actividades proteolíticas para inducir los múltiples
cambios celulares asociados al programa apoptótico. Bax y Bak comparten
dominios de interacción proteína­proteína, denominados motivos BH3, con las
proteínas antiapoptóticas similares a Bcl­2 que median sus diversas interacciones
físicas. Las actividades de una subfamilia de proteínas relacionadas, cada una
de las cuales contiene un solo motivo BH3, se acoplan a una variedad de sensores
de anormalidad celular; estas proteínas “solo BH3” actúan interfiriendo con las
proteínas antiapoptóticas Bcl­2 o estimulando directamente a los miembros
proapoptóticos de esta familia (Adams y Cory, 2007; Willis y Adams, 2005).
Aunque las condiciones celulares que desencadenan la apoptosis aún no se
han enumerado por completo, se han identificado varios sensores de anomalías
que desempeñan funciones clave en el desarrollo de tumores (Adams y Cory,
2007; Lowe et al., 2004). Lo más notable es un sensor de daños en el ADN que
funciona a través del supresor de tumores TP53 (Junttila y Evan, 2009); TP53
induce la apoptosis mediante la regulación al alza de la expresión de las proteínas
exclusivas de Noxa y Puma BH3, en respuesta a niveles sustanciales de roturas
de ADN y otras anomalías cromosómicas. Alternativamente, supervivencia
insuficiente
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la señalización del factor (por ejemplo, niveles inadecuados de interleucina­3
en los linfocitos o del factor de crecimiento similar a la insulina 1/2 [Igf1/2]
en las células epiteliales) puede provocar la apoptosis a través de una
proteína BH3 llamada Bim. Otra condición más que conduce a la muerte
celular implica la señalización hiperactiva de ciertas oncoproteínas, como
Myc, que desencadena la apoptosis (en parte a través de Bim y otras
proteínas BH3 únicamente) a menos que se contrarreste con factores
antiapoptóticos (Junttila y Evan, 2009; Lowe et al . , 2004).
Las células tumorales desarrollan una variedad de estrategias para limitar
o eludir la apoptosis. La más común es la pérdida de la función supresora de
tumores TP53, que elimina este sensor de daño crítico del circuito que induce
la apoptosis. Alternativamente, los tumores pueden lograr fines similares
aumentando la expresión de reguladores antiapoptóticos (Bcl­2, Bcl­xL) o de
señales de supervivencia (Igf1/2), regulando a la baja los factores
proapoptóticos (Bax, Bim, Puma) o cortocircuitando el Vía de muerte inducida
por ligandos extrínsecos. La multiplicidad de mecanismos que evitan la
apoptosis presumiblemente refleja la diversidad de señales inductoras de
apoptosis que encuentran las poblaciones de células cancerosas durante su
evolución hacia el estado maligno.
La estructura de la maquinaria y el programa apoptóticos, y las estrategias
utilizadas por las células cancerosas para evadir sus acciones, fueron
ampliamente apreciadas a principios de la década pasada. Los avances
conceptuales más notables desde entonces han implicado otras formas de
muerte celular que amplían el alcance de la «muerte celular programada»
como barrera contra el cáncer.
La autofagia media tanto en la supervivencia como en la muerte de las
células tumorales La autofagia representa una respuesta fisiológica celular
importante que, como la apoptosis, normalmente opera a niveles basales
bajos en las células, pero puede ser fuertemente inducida en ciertos estados
de estrés celular, el más obvio de los cuales es la deficiencia de nutrientes
(Levine y Kroemer, 2008; Mizushima, 2007). El programa autofágico permite
que las células descompongan los orgánulos celulares, como los ribosomas
y las mitocondrias, lo que permite que los catabolitos resultantes se reciclen
y, por lo tanto, se utilicen para la biosíntesis y el metabolismo energético.
Como parte de este programa, las vesículas intracelulares denominadas
autofagosomas envuelven los orgánulos intracelulares y luego se fusionan
con los lisosomas donde se produce la degradación. De esta manera, se
generan metabolitos de bajo peso molecular que respaldan la supervivencia
en los entornos estresados y limitados en nutrientes que experimentan
muchas células cancerosas.
Al igual que la apoptosis, la maquinaria de autofagia tiene componentes
reguladores y efectores (Levine y Kroemer, 2008; Mizush ima, 2007). Entre
estas últimas se encuentran las proteínas que median la formación de
autofagosomas y el envío a los lisosomas. Es de destacar que investigaciones
recientes han revelado intersecciones entre los circuitos reguladores que
rigen la autofagia, la apoptosis y la homeostasis celular. Por ejemplo, la vía
de señalización que involucra a las cinasas PI3­cinasa, AKT y mTOR, que es
estimulada por señales de supervivencia para bloquear la apoptosis, inhibe
de manera similar la autofagia; cuando las señales de supervivencia son
insuficientes, la vía de señalización de PI3K se regula a la baja, con el
resultado de que se pueden inducir autofagia y/o apoptosis (Levine y
Kroemer, 2008; Sinha y Levine, 2008; Mathew et al., 2007).
Otra interconexión entre estos dos programas reside en la proteína
Beclin­1, que se ha demostrado mediante estudios genéticos que es
necesaria para la inducción de la autofagia (Levine y Kroemer, 2008; Sinha
y Levine, 2008; Mizushima, 2007). Beclin­1 es un miembro de la subfamilia
BH3­solo de reguladores apoptóticos
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proteínas, y su dominio BH3 le permite unirse a las proteínas Bcl­2/Bcl­xL.
Las proteínas BH3 acopladas a sensores de estrés pueden desplazar Be
clin­1 de su asociación con Bcl­2/Bcl­xL, lo que permite que Beclin­1 liberado
desencadene la autofagia, al igual que pueden liberar Bax y Bak
proapoptóticos para desencadenar la apoptosis. Por lo tanto, las proteínas
BH3 que transducen estrés (p. ej., Bid, Bad, Puma, et al.) pueden inducir
apoptosis y/o autofagia dependiendo del estado fisiológico de la célula.
Los ratones que tienen alelos inactivados del gen Beclin­1 o de ciertos
otros componentes de la maquinaria de autofagia exhiben una mayor
susceptibilidad al cáncer (White y DiPaola, 2009: Levine y Kroemer, 2008).
Estos resultados sugieren que la inducción de la autofagia puede servir como
una barrera para la tumorigénesis que puede operar independientemente o
en conjunto con la apoptosis. En consecuencia, la autofagia parece
representar otra barrera más que debe sortearse durante el desarrollo del
tumor (White y DiPaola, 2009).
Quizás, paradójicamente, la falta de nutrientes, la radioterapia y ciertos
fármacos citotóxicos pueden inducir niveles elevados de autofagia que
aparentemente son citoprotectores para las células cancerosas, lo que
perjudica en lugar de acentuar las acciones letales de estas situaciones que
inducen estrés (White y DiPaola, 2009; Apel et al. , 2009; Amaravadi y
Thompson, 2007; Mathew et al., 2007). Más aún, se ha demostrado que las
células cancerosas severamente estresadas se encogen a través de la
autofagia a un estado de latencia reversible (White y DiPaola, 2009; Lu et al.,
2008). Esta respuesta de supervivencia puede permitir la persistencia y
eventual rebrote de algunos tumores en etapa tardía después del tratamiento
con agentes anticancerígenos potentes.
Por lo tanto, en analogía con la señalización de TGF­b, que puede suprimir
el tumor en las primeras etapas de la tumorigénesis y promover el tumor más
adelante, la autofagia parece tener efectos contradictorios en las células
tumorales y, por lo tanto, en la progresión del tumor (Apel et al., 2009; White
y DiPaola, 2009). Una agenda importante para la investigación futura
implicará aclarar las condiciones genéticas y fisiológicas celulares que dictan
cuándo y cómo la autofagia permite que las células cancerosas sobrevivan o
las hace morir.
La necrosis tiene propiedades proinflamatorias y promotoras de tumores
Potencial
En contraste con la apoptosis, en la que una célula moribunda se contrae en
un cadáver casi invisible que pronto es consumido por los vecinos, las células
necróticas se hinchan y explotan, liberando su contenido en el microambiente
del tejido local. Aunque históricamente la necrosis se ha visto como la muerte
del organismo, como una forma de agotamiento y ruptura de todo el sistema,
el panorama conceptual está cambiando: la muerte celular por necrosis está
claramente bajo control genético en algunas circunstancias, en lugar de ser
un proceso aleatorio y no dirigido . Galluzzi y Kroemer, 2008; Zong y
Thompson, 2006).
Quizás lo más importante es que la muerte celular necrótica libera
señales inflamatorias de proína en el microambiente del tejido circundante,
en contraste con la apoptosis y la autofagia, que no lo hacen.
Como consecuencia, las células necróticas pueden reclutar células
inflamatorias del sistema inmunitario (Grivennikov et al., 2010; White et al.,
2010; Galluzzi y Kroemer, 2008), cuya función específica es evaluar la
extensión del daño tisular y eliminar las lesiones asociadas. restos necróticos.
En el contexto de la neoplasia, sin embargo, múltiples líneas de evidencia
indican que las células inmunoinflamatorias pueden promover activamente
el tumor, dado que tales células son capaces de
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de fomentar la angiogénesis, la proliferación de células cancerosas y la
invasividad (ver más abajo). Además, las células necróticas pueden liberar
factores reguladores bioactivos, como IL­1a, que pueden estimular
directamente la proliferación de células vecinas viables, con el potencial, una
vez más, de facilitar la progresión neoplásica (Grivennikov et al., 2010) . En
consecuencia, la muerte celular necrótica, aunque aparentemente beneficiosa
para contrarrestar la hiperproliferación asociada con el cáncer, en última
instancia puede causar más daño que bien. En consecuencia, las neoplasias
incipientes y los tumores potencialmente invasivos y metastásicos pueden
obtener una ventaja al tolerar cierto grado de muerte celular necrótica, al
hacerlo para reclutar células inflamatorias promotoras de tumores que aportan
factores estimulantes del crecimiento a las células sobrevivientes dentro de
estos crecimientos.
Habilitación de la inmortalidad replicativa
Para el año 2000, se aceptaba ampliamente que las células cancerosas
requerían un potencial replicativo ilimitado para generar tumores macroscópicos. considerar como un mecanismo de relojería que determina el potencial
Esta capacidad contrasta marcadamente con el comportamiento de las células
en la mayoría de los linajes celulares normales del cuerpo, que pueden pasar
solo por un número limitado de ciclos sucesivos de crecimiento y división
celular. Esta limitación se ha asociado con dos barreras distintas a la
proliferación: la senescencia, una entrada típicamente irreversible a un estado
no proliferativo pero viable, y la crisis, que implica la muerte celular. En
consecuencia, cuando las células se propagan en cultivo, los ciclos repetidos
de división celular conducen primero a la inducción de la senescencia y luego,
para aquellas células que logran sortear esta barrera, a una fase de crisis, en
la que muere la gran mayoría de las células de la población. En raras
ocasiones, las células emergen de una población en crisis y exhiben un
potencial replicativo ilimitado. Esta transición se ha denominado
inmortalización, un rasgo que poseen la mayoría de las líneas celulares
establecidas en virtud de su capacidad para proliferar en cultivo sin evidencia
de senescencia o crisis.
Múltiples líneas de evidencia indican que los telómeros que protegen los
extremos de los cromosomas están involucrados centralmente en la capacidad
de proliferación ilimitada (Blasco, 2005; Shay y Wright, 2000).
Los telómeros, compuestos por múltiples repeticiones de hexanucleótidos en
tándem, se acortan progresivamente en las células no inmortalizadas
propagadas en cultivo, y finalmente pierden la capacidad de proteger los
extremos del ADN cromosómico de las fusiones de extremo a extremo; tales
fusiones generan cromosomas dicéntricos inestables cuya resolución da
como resultado una alteración del cariotipo que amenaza la viabilidad celular.
En consecuencia, la longitud del ADN telomérico en una célula dicta cuántas
generaciones sucesivas de células puede atravesar su progenie antes de que
los telómeros se erosionen en gran medida y, en consecuencia, hayan perdido
sus funciones protectoras, provocando la entrada en crisis.
La telomerasa, la polimerasa de ADN especializada que agrega segmentos
repetidos de telomeras a los extremos del ADN telomérico, está casi ausente
en las células no inmortalizadas, pero se expresa en niveles funcionalmente
significativos en la gran mayoría (90 %) de las células inmortalizadas
espontáneamente, incluidas las células cancerosas humanas. Al extender el
ADN telomérico, la telomerasa puede contrarrestar la erosión progresiva de
los telómeros que de otro modo ocurriría en su ausencia.
La presencia de actividad de telomerasa, ya sea en células inmortalizadas
espontáneamente o en el contexto de células diseñadas para expresar la
enzima, se correlaciona con una resistencia a la inducción tanto de senescencia que los clones de células cancerosas incipientes a menudo experimentan una
como de crisis/apoptosis; por el contrario, suprime
La alteración de la actividad de la telomerasa conduce al acortamiento de los
telómeros ya la activación de una u otra de estas barreras proliferativas.
Las dos barreras a la proliferación, la senescencia y la crisis/apoptosis, se
han racionalizado como defensas anticancerígenas cruciales que están
integradas en nuestras células y se implementan para impedir el crecimiento
de clones de células preneoplásicas y francamente neoplásicas. De acuerdo
con este pensamiento, la mayoría de las neoplasias incipientes agotan su
dotación de duplicaciones replicativas y son detenidas en seco por una u otra
de estas barreras. La eventual inmortalización de células variantes raras que
proceden a formar tumores se ha atribuido a su capacidad para mantener el
ADN telomérico en longitudes suficientes para evitar desencadenar la
senescencia o la apoptosis, lo que se logra más comúnmente al aumentar la
expresión de regulación de la telomerasa o, con menos frecuencia, a través
de un mecanismo alternativo de mantenimiento de telómero basado en la recombinación
anismo Por lo tanto, el acortamiento de los telómeros se ha llegado a
replicativo limitado de las células normales y, por lo tanto, que las células
cancerosas deben superar.
Reevaluación de la senectud replicativa Mientras
que el mantenimiento de los telómeros se ha comprobado cada vez más
como una condición crítica para el estado neoplásico, el concepto de
senescencia inducida por replicación como barrera general requiere
refinamiento y reformulación. (Las diferencias en la estructura y función de los
telómeros en las células de ratón frente a las humanas también han complicado
la investigación de los roles de los telómeros y la telomerasa en la
senescencia replicativa). Experimentos recientes han revelado que la inducción
de la senescencia en ciertas células cultivadas se puede retrasar y
posiblemente eliminar mediante la uso de condiciones mejoradas de cultivo
celular, lo que sugiere que las células primarias recientemente explantadas
pueden proliferar sin impedimentos en el cultivo hasta el punto de crisis y la
inducción asociada de apoptosis desencadenada por telómeros críticamente
acortados (Ince et al., 2007; Passos et al . , 2007; Zhang et al., 2004; Sherr y
DePinho, 2000). Por el contrario, los experimentos en ratones diseñados para
carecer de telomerasa indican que los telómeros acortados en consecuencia
pueden desviar las células premalignas a un estado senescente que contribuye
(junto con la apoptosis) a la tumorigénesis atenuada en ratones genéticamente
destinados a desarrollar formas particulares de cáncer (Artandi y DePinho ,
2010). Tales ratones sin telomerasa con telómeros altamente erosionados
exhiben disfunción multiorgánica y anormalidades que incluyen evidencia
tanto de senescencia como de apoptosis, quizás análogas a la senescencia y
apoptosis observadas en cultivos celulares (Artandi y DePinho, 2010; Feldser
y Greider, 2007) .
Es de destacar, y como se discutió anteriormente, que una forma
morfológicamente similar de senescencia celular inducida por una señalización
de oncogenes excesiva o desequilibrada ahora está bien documentada como
un mecanismo protector contra la neoplasia; las posibles interconexiones de
esta forma de senescencia con la telomerasa y los telómeros permanecen
por determinar. Por lo tanto, la senescencia celular está emergiendo
conceptualmente como una barrera protectora contra la expansión neoplásica
que puede desencadenarse por diversas anomalías asociadas con la
proliferación, incluidos niveles elevados de señalización oncogénica y,
aparentemente, acortamiento subcrítico de los telómeros.
La activación retardada de la telomerasa puede limitar y fomentar la
progresión neoplásica Ahora hay evidencia de
crisis inducida por la pérdida de telómeros relativamente temprano durante
Celda 144, 4 de marzo de 2011 ª2011 Elsevier Inc. 651
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el curso de la progresión tumoral de varios pasos debido a su incapacidad para
expresar niveles significativos de telomerasa. Por lo tanto, se han documentado
telómeros muy erosionados en crecimientos premalignos mediante el uso de
hibridación fluorescente in situ (FISH), que también ha revelado las fusiones
cromosómicas de extremo a extremo que señalan la falla y la crisis de los telómeros
(Kawai et al., 2007; Hansel et al., 2006). Estos resultados también sugieren que tales
células han pasado por un número sustancial de divisiones celulares sucesivas de
acortamiento de telómeros durante su evolución desde células de origen
completamente normales. En consecuencia, el desarrollo de algunas neoplasias
humanas puede ser abortado por una crisis inducida por los telómeros mucho antes
de que logren convertirse en crecimientos macroscópicos, francamente neoplásicos.
Por el contrario, la ausencia de vigilancia de la integridad genómica mediada por
TP53 puede permitir que otras neoplasias incipientes sobrevivan a la erosión inicial
de los telómeros y a los ciclos concomitantes de rotura­fusión­puente cromosómico
(BFB). Las alteraciones genómicas resultantes de estos ciclos BFB, incluidas las
deleciones y amplificaciones de segmentos cromosómicos, evidentemente sirven
para aumentar la mutabilidad del genoma, acelerando así la adquisición de oncogenes
mutantes y genes supresores de tumores. La constatación de que la función
deteriorada de los telómeros en realidad puede fomentar la progresión del tumor
provino del estudio de ratones mutantes que carecen tanto de la función p53 como
de la telomerasa (Artandi y DePinho, 2010, 2000). La proposición de que estos dos
defectos pueden potenciar la tumorigénesis humana en forma cooperativa aún no se
ha documentado directamente.
El apoyo circunstancial a la importancia de la deficiencia transitoria de telomero
para facilitar la progresión maligna proviene, además, de análisis comparativos de
lesiones premalignas y malignas en la mama humana (Raynaud et al., 2010; Chin et
al., 2004). Las lesiones premalignas no expresaron niveles significativos de telomerasa
y se caracterizaron por acortamiento de los telómeros y aberraciones cromosómicas
no clonales. Por el contrario, los carcinomas manifiestos exhibieron expresión de
telomerasa de manera concordante con la reconstrucción de telómeros más largos y
la fijación (a través del crecimiento clonal) de los cariotipos aberrantes que parecerían
haber sido adquiridos después de la falla de los telómeros pero antes de la adquisición
de la actividad de la telomerasa. Así representada, la adquisición tardía de la función
de la telomerasa sirve para generar mutaciones promotoras de tumores, mientras
que su activación posterior estabiliza el genoma mutante y confiere la capacidad
replicativa ilimitada que requieren las células cancerosas para generar tumores
clínicamente aparentes.
Nuevas funciones de la telomerasa La
telomerasa se descubrió debido a su capacidad para alargar y mantener el ADN
telomérico, y casi toda la investigación sobre la telomerasa se ha postulado sobre la
noción de que sus funciones se limitan a esta función crucial. Sin embargo, en los
últimos años se ha hecho evidente que la telomerasa ejerce funciones que son
relevantes para la proliferación celular pero que no están relacionadas con el
mantenimiento de los telómeros. Los roles no canónicos de la telomerasa, y en
particular de su subunidad proteica TERT, han sido revelados por estudios funcionales
en ratones y células cultivadas; en algunos casos se han demostrado funciones
novedosas en condiciones en las que se ha eliminado la actividad enzimática de la
telomerasa (Cong y Shay, 2008).
Entre la creciente lista de funciones independientes de los telómeros de TERT/
telomerasa se encuentra la capacidad de TERT para amplificar la señalización mediante
652 Cell 144, 4 de marzo de 2011 ª2011 Elsevier Inc.
la vía Wnt, sirviendo como cofactor del complejo del factor de transcripción b­catenina/
LEF (Park et al., 2009). Otros efectos independientes de los telómeros atribuidos
incluyen la mejora demostrable de la proliferación celular y/o la resistencia a la
apoptosis (Kang et al., 2004), la participación en la reparación del daño del ADN
(Masutomi et al., 2005) y la función de la ARN polimerasa dependiente de ARN.
(Maida et al., 2009). De acuerdo con estas funciones más amplias, TERT se puede
encontrar asociado con la cromatina en múltiples sitios a lo largo de los cromosomas,
no solo en los telómeros (Park et al., 2009; Masutomi et al., 2005). Por lo tanto, el
mantenimiento de los telómeros está demostrando ser la más destacada de una serie
diversa de funciones a las que contribuye TERT. Las contribuciones de estas
funciones adicionales
Las relaciones entre la telomerasa y la tumorigénesis aún no se han dilucidado por
completo.
Inducción de la angiogénesis Al
igual que los tejidos normales, los tumores requieren sustento en forma de nutrientes
y oxígeno, así como la capacidad de evacuar los desechos metabólicos y el dióxido
de carbono. La neovasculatura asociada a tumores, generada por el proceso de
angiogénesis, aborda estas necesidades. Durante la embriogénesis, el desarrollo de
la vasculatura implica el nacimiento de nuevas células endoteliales y su ensamblaje
en tubos (vasculogénesis) además del brote (angiogénesis) de nuevos vasos a partir
de los existentes. Después de esta morfogénesis, la vasculatura normal se vuelve
en gran parte inactiva. En el adulto, como parte de procesos fisiológicos como la
cicatrización de heridas y el ciclo reproductivo femenino, la angiogénesis se activa,
pero solo de forma transitoria. Por el contrario, durante la progresión del tumor, casi
siempre se activa un "interruptor angiogénico" y permanece encendido, lo que hace
que la vasculatura normalmente inactiva provoque continuamente nuevos vasos que
ayudan a sostener los crecimientos neoplásicos en expansión (Hanahan y Folkman,
1996) .
Un conjunto convincente de evidencia indica que el cambio angiogénico se rige
por factores compensatorios que inducen o se oponen a la angiogénesis (Baeriswyl y
Christofori, 2009; Bergers y Benjamin, 2003). Algunos de estos reguladores
angiogénicos son proteínas de señalización que se unen a receptores de superficie
celular estimulantes o inhibidores que muestran las células endoteliales vasculares.
Los prototipos bien conocidos de inductores e inhibidores de la angiogénesis son el
factor de crecimiento endotelial vascular­A (VEGF­A) y la tromboespondina­1 (TSP­1),
respectivamente.
El gen VEGF­A codifica ligandos que están involucrados en orquestas que tratan
el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos durante el desarrollo embrionario y
posnatal, y luego en la supervivencia homeostática de las células endoteliales, así
como en situaciones fisiológicas y patológicas en el adulto. La señalización de VEGF
a través de tres tirosina cinasas receptoras (VEGFR­1–3) está regulada en múltiples
niveles, lo que refleja esta complejidad de propósito. Por lo tanto, la expresión del gen
VEGF puede aumentar tanto por la hipoxia como por la señalización del oncogén (Fer
rara, 2009; Mac Gabhann y Popel, 2008; Carmeliet, 2005).
Además, los ligandos de VEGF se pueden secuestrar en la matriz extracelular en
formas latentes que están sujetas a liberación y activación por proteasas que
degradan la matriz extracelular (p. ej., MMP­9; Kessenbrock et al., 2010) . Además,
otras señales proangiogénicas, como los miembros de la familia del factor de
crecimiento de fibroblastos (FGF), se han implicado en el mantenimiento de la
angiogénesis tumoral cuando su expresión aumenta de forma crónica (Baeriswyl y
Christofori, 2009). TSP­1, un contrapeso clave en el
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interruptor angiogénico, también se une a los receptores transmembrana
mostrados por las células endoteliales y, por lo tanto, evoca señales
supresoras que pueden contrarrestar los estímulos proangiogénicos
(Kazerounian et al., 2008).
Los vasos sanguíneos producidos dentro de los tumores por la
angiogénesis crónicamente activada y una mezcla desequilibrada de
señales proangiogénicas son típicamente aberrantes: la neovasculatura del
tumor se caracteriza por brotes capilares precoces, ramificación vascular
enrevesada y excesiva, vasos distorsionados y agrandados, flujo sanguíneo
errático, microhemorragia, fugas, y niveles anormales de proliferación y
apoptosis de células endoteliales (Nagy et al., 2010; Baluk et al., 2005).
La angiogénesis se induce sorprendentemente temprano durante el
desarrollo de múltiples etapas de cánceres invasivos tanto en modelos
animales como en humanos. Los análisis histológicos de lesiones
premalignas no invasivas, incluidas displasias y carcinomas in situ que
surgen en una variedad de órganos, han revelado la activación temprana
del interruptor angiogénico (Raica et al., 2009; Hanahan y Folkman, 1996).
Históricamente, se pensó que la angiogénesis era importante solo cuando
se formaban tumores macroscópicos de rápido crecimiento, pero datos más
recientes indican que la angiogénesis también contribuye a la fase
premaligna microscópica de la progresión neoplásica, lo que consolida aún
más su estatus como un sello distintivo integral del cáncer.
La última década ha sido testigo de una asombrosa efusión de
investigación sobre la angiogénesis. En medio de esta riqueza de nuevos
conocimientos, destacamos varios avances de particular relevancia para la
fisiología tumoral.
Gradaciones del cambio angiogénico Una vez
que se ha activado la angiogénesis, los tumores exhiben diversos patrones
de neovascularización. Algunos tumores, incluidos tipos muy agresivos
como los adenocarcinomas ductales pancreáticos, están hipovascularizados
y repletos de "desiertos" estromales que son en gran medida avasculares
y, de hecho, pueden ser incluso antiangiogénicos activos (Olive et al.,
2009) . Muchos otros tumores, incluidos los carcinomas neuroendocrinos
renales y pancreáticos humanos, son muy angiogénicos y, en consecuencia,
están densamente vascularizados (Zee et al., 2010; Turner et al., 2003).
Colectivamente, tales observaciones sugieren un disparo inicial del
interruptor angiogénico durante el desarrollo del tumor que es seguido por
una intensidad variable de neovascularización en curso, esta última
controlada por un reóstato biológico complejo que involucra tanto a las
células cancerosas como al microambiente estromal asociado (Baeriswyl
y Christofori, 2009; Bergers y Benjamin, 2003). Cabe destacar que el
mecanismo de conmutación puede variar en su forma, aunque el resultado
neto sea una señal inductiva común (p. ej., VEGF). En algunos tumores,
los oncogenes dominantes que operan dentro de las células tumorales,
como Ras y Myc, pueden regular al alza la expresión de factores
angiogénicos, mientras que en otros, dichas señales inductoras son
producidas indirectamente por células inflamatorias inmunitarias, como se
explica a continuación. La inducción directa de la angiogénesis por los
oncogenes que también impulsan la señalización proliferativa ilustra el
importante principio de que las distintas capacidades distintivas pueden ser
coreguladas por los mismos agentes de transformación.
Los inhibidores de la angiogénesis endógena presentan barreras
naturales a la angiogénesis tumoral Las
investigaciones realizadas en la década de 1990 revelaron que la TSP­1,
así como fragmentos de plasmina (angiostatina) y colágeno tipo 18
(endostatina), pueden actuar como inhibidores endógenos de la angiogénesis ( Ribatti, 2009;
Kazerounian, et al., 2008; Folkman, 2006, 2002; Nyberg et al., 2005). La
última década ha visto informes de otra docena de estos agentes (Ribatti,
2009; Folkman, 2006; Nyberg et al., 2005). La mayoría son proteínas, y
muchas se derivan de la escisión proteolítica de proteínas estructurales que
no son en sí mismas reguladoras angiogénicas. Varios de estos inhibidores
endógenos de la angiogénesis pueden detectarse en la circulación de
ratones y seres humanos normales. Los genes que codifican varios
inhibidores de la angiogénesis endógenos se han eliminado de la línea
germinal del ratón sin efectos fisiológicos adversos; el crecimiento de los
tumores autóctonos e implantados, sin embargo, se potencia como
consecuencia (Ribatti, 2009; Nyberg et al., 2005). Por el contrario, si los
niveles circulantes de un inhibidor endógeno aumentan genéticamente (p.
ej., a través de la sobreexpresión en ratones transgénicos o en tumores
xenotrasplantados), el crecimiento tumoral se ve afectado (Ribatti, 2009;
Nyberg et al., 2005); Curiosamente, la cicatrización de heridas y el depósito
de grasa se ven afectados o acelerados por la expresión elevada o
ablacionada de dichos genes (Cao, 2010; Seppinen et al., 2008). Los datos
sugieren que tales inhibidores endógenos de la angiogénesis sirven en
circunstancias normales como reguladores fisiológicos que modulan la
angiogénesis transitoria durante la remodelación de tejidos y la cicatrización
de heridas; también pueden actuar como barreras intrínsecas a la inducción
y/o persistencia de la angiogénesis por neoplasias incipientes.
Los pericitos son componentes importantes de la
neovasculatura tumoral
Los pericitos se conocen desde hace mucho tiempo como células de sostén
que están estrechamente unidas a las superficies externas de los tubos
endoteliales en la vasculatura tisular normal, donde brindan un importante
soporte mecánico y fisiológico a las células endoteliales.
La vasculatura asociada al tumor, por el contrario, se describió como
carente de una cobertura apreciable por estas células auxiliares. Sin
embargo, estudios microscópicos cuidadosos realizados en los últimos
años han revelado que los pericitos están asociados, aunque de forma
laxa, con la vasculatura neo de la mayoría, si no de todos los tumores (Raza
et al., 2010; Bergers y Song, 2005). Lo que es más importante, los estudios
mecánicos discutidos a continuación han revelado que la cobertura de
pericitos es importante para el mantenimiento de una neovasculatura tumoral funcional.
Una variedad de células derivadas de la médula ósea contribuye a
la angiogénesis tumoral Ahora
está claro que un repertorio de tipos de células que se originan en la médula
ósea juegan un papel crucial en la angiogénesis patológica (Qian y Pollard,
2010; Zumsteg y Christofori, 2009; Murdoch et al. , 2008; De Palma et al.,
2007). Estos incluyen células del sistema inmunitario innato, en particular
macrófagos, neutrófilos, mastocitos y progenitores mieloides, que se infiltran
en lesiones premalignas y tumores en progresión y se ensamblan en los
márgenes de tales lesiones; las células inflamatorias peritumorales ayudan
a activar el interruptor angiogénico en tejido previamente inactivo y a
mantener la angiogénesis en curso asociada con el crecimiento tumoral,
además de facilitar la invasión local, como se indica a continuación.
Además, pueden ayudar a proteger la vasculatura de los efectos de los
fármacos dirigidos a la señalización de células endoteliales (Ferrara, 2010).
Además, en ciertos casos se ha observado que varios tipos de "células
progenitoras vasculares" derivadas de la médula ósea han migrado a las
lesiones neoplásicas y se intercalan en la neovasculatura como pericitos o
células endoteliales (Patenaude et al., 2010; Kovacic y Boehm, 2009;
Lamagna y Bergers, 2006).
Celda 144, 4 de marzo de 2011 ª2011 Elsevier Inc. 653
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Activación de la invasión y la metástasis En el
año 2000, los mecanismos subyacentes a la invasión y la metástasis eran
en gran medida un enigma. Estaba claro que a medida que los carcinomas
que surgen de los tejidos epiteliales progresaban a grados patológicos más
altos de malignidad, reflejados en la invasión local y metástasis a distancia,
las células cancerosas asociadas típicamente desarrollaban alteraciones
en su forma, así como en su unión a otras células y a la matriz extracelular.
(ECM). La alteración mejor caracterizada involucró la pérdida por parte de
las células del carcinoma de E­cadherina, una molécula clave de adhesión
de célula a célula. Al formar uniones adherentes con células epiteliales
adyacentes, la E­cadherina ayuda a ensamblar láminas de células
epiteliales y a mantener la inactividad de las células dentro de estas
láminas. El aumento de la expresión de E­cadherina estaba bien establecido
como antagonista de la invasión y la metástasis, mientras que se sabía
que la reducción de su expresión potenciaba estos fenotipos. La regulación
a la baja observada con frecuencia y la inactivación mutacional ocasional
de la E­cadherina en los carcinomas humanos brindaron un fuerte apoyo a
su papel como un supresor clave de esta capacidad distintiva (Berx y van
Roy, 2009; Cavallaro y Christofori, 2004).
Además, la expresión de genes que codifican otras moléculas de
adhesión de célula a célula y de célula a ECM está alterada de manera
demostrable en algunos carcinomas altamente agresivos, y aquellos que
favorecen la citostasis típicamente están regulados a la baja. Por el
contrario, las moléculas de adhesión normalmente asociadas con las
migraciones celulares que ocurren durante la embriogénesis y la
inflamación a menudo se regulan al alza. Por ejemplo, la N­cadherina, que
normalmente se expresa en las neuronas migratorias y las células
mesenquimatosas durante la organogénesis, se regula al alza en muchas
células de carcinoma invasivo. Más allá de la ganancia y pérdida de dichas
proteínas de unión célula­célula/matriz, los reguladores maestros de
invasión y metástasis eran en gran parte desconocidos o, cuando se
sospechaba, carecían de validación funcional (Cavallaro y Christofori, 2004 ). regulan entre sí y se superponen a conjuntos de genes diana. Aún no se
El proceso de múltiples pasos de invasión y metástasis se ha
esquematizado como una secuencia de pasos discretos, a menudo
denominada cascada de invasión­metástasis (Talmadge y Fidler, 2010;
Fidler, 2003). Esta descripción prevé una sucesión de cambios biológicos
celulares, comenzando con la invasión local, luego la intravasación de las
células cancerosas en los vasos sanguíneos y linfáticos cercanos, el
tránsito de las células cancerosas a través de los sistemas linfático y
hematógeno, seguido por el escape de las células cancerosas de la luz de
dichas células. vasos en el parénquima de tejidos distantes (extravasación),
la formación de pequeños nódulos de células cancerosas (micrometástasis)
y, finalmente, el crecimiento de lesiones micrometastásicas en tumores
macroscópicos, este último paso se denomina "colonización". porque la
invasión y la metástasis se ha acelerado dramáticamente durante la
última década a medida que se disponía de nuevas y poderosas
herramientas de investigación y modelos experimentales refinados, y a
medida que se identificaban genes reguladores críticos. Si bien todavía
es un campo emergente repleto de importantes preguntas sin respuesta,
se ha logrado un progreso significativo en la definición de características
importantes de esta compleja capacidad distintiva. A continuación se
destaca una representación reconocidamente incompleta de estos avances.
El programa EMT regula ampliamente la invasión y la
metástasis
Un programa regulador del desarrollo, denominado "transición epitelial­
mesenquimatosa" (EMT, por sus siglas en inglés), se ha implicado de
manera prominente como un medio por el cual las células epiteliales transformadas
de rasgos malignos en estos tumores son
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puede adquirir la capacidad de invadir, resistir la apoptosis y diseminarse
(Klymkowsky y Savagner, 2009; Polyak y Weinberg, 2009; Thiery et al.,
2009; Yilmaz y Christofori, 2009; Barrallo­Gimeno y Nieto, 2005). Al cooptar
un proceso involucrado en varios pasos de la morfogénesis embrionaria y
la cicatrización de heridas, las células de carcinoma pueden adquirir
simultáneamente múltiples atributos que permiten la invasión y la
metástasis. Este programa EMT multifacético puede activarse de forma
transitoria o estable, y en diferentes grados, por células de carcinoma
durante el curso de la invasión y la metástasis.
Un conjunto de factores transcripcionales que actúan pleiotrópicamente,
incluidos Snail, Slug, Twist y Zeb1/2, orquestan la EMT y los procesos
migratorios relacionados durante la embriogénesis; la mayoría fueron
identificados inicialmente por la genética del desarrollo. Estos reguladores
de la transcripción se expresan en varias combinaciones en varios tipos de
tumores malignos y se ha demostrado en modelos experimentales de
formación de carcinoma que son causalmente importantes para programar
la invasión; se ha encontrado que algunos provocan metástasis cuando
se sobreexpresan ectópicamente (Micalizzi et al., 2010; Taube et al., 2010;
Schmalhofer et al., 2009; Yang y Weinberg, 2008). Incluidos entre los
rasgos biológicos celulares evocados por tales factores de transcripción
están la pérdida de uniones adherentes y la conversión asociada de una
morfología poligonal/epitelial a una morfología larguirucha/fibroblástica ,
expresión de enzimas que degradan la matriz, aumento de la motilidad y
aumento de la resistencia a la apoptosis. todos los rasgos implicados en
los procesos de invasión y metástasis.
Varios de estos factores de transcripción pueden reprimir directamente la
expresión del gen E­cadherina, privando así a las células epiteliales
neoplásicas de este supresor clave de la motilidad y la invasividad (Peinado
et al., 2004).
La evidencia disponible sugiere que estos factores de transcripción se
han establecido reglas para describir sus interacciones y las condiciones
que rigen su expresión.
La evidencia de la genética del desarrollo indica que las señales
contextuales recibidas de las células vecinas en el embrión están
involucradas en el desencadenamiento de la expresión de estos factores
de transcripción en aquellas células destinadas a pasar por un EMT
(Micalizzi et al., 2010); De manera análoga, cada vez más evidencia sugiere
que las interacciones heterotípicas de las células cancerosas con las
células del estroma asociadas con el tumor adyacente pueden inducir la
expresión de los fenotipos de células malignas que se sabe que están
coreografiados por uno o más de estos reguladores transcripcionales
(Karnoub y Weinberg, 2006– 2007; Brabletz et al., 2001). Además, se
puede observar que las células cancerosas en los márgenes invasivos de
ciertos carcinomas se han sometido a una EMT, lo que sugiere que estas
células cancerosas están sujetas a estímulos microambientales distintos
de los recibidos por las células cancerosas ubicadas en el núcleo de estas
lesiones (Hlubek et al. , 2007).
Aunque la evidencia aún es incompleta, parecería que los factores de
transcripción inductores de EMT pueden orquestar la mayoría de los pasos
de la cascada de invasión­metástasis, excepto el paso final de la
colonización. Todavía sabemos bastante poco acerca de los diversos manifiestos
taciones y estabilidad temporal del estado mesenquimatoso producido por
un EMT. Aunque se ha observado la expresión de factores de transcripción
inductores de EMT en ciertos tipos de tumores no epiteliales, como
sarcomas y tumores neuroectodérmicos, sus funciones en la programación
Machine Translated by Google
actualmente mal documentado. Además, queda por determinar si las células
de carcinoma invasivo necesariamente adquieren su capacidad a través de
la activación de partes del programa EMT, o si los programas reguladores
alternativos también pueden habilitar esta capacidad.
Contribuciones heterotípicas de las células del estroma a la invasión y la
metástasis
Cada vez es más evidente que la diafonía entre las células cancerosas y las
células del estroma neoplásico está involucrada en la capacidad adquirida
para el crecimiento invasivo y la metástasis (Egeblad et al., 2010; Qian y
Pollard, 2010; Joyce y Pollard, 2009; Kalluri y Zeisberg, 2006). Tal
señalización puede incidir en las células de carcinoma y actuar para alterar
sus capacidades distintivas como se sugirió anteriormente. Por ejemplo, se
ha descubierto que las células madre mesenquimales (MSC) presentes en
el estroma tumoral secretan CCL5/RANTES en respuesta a las señales
liberadas por las células cancerosas; CCL5 luego actúa recíprocamente
sobre las células cancerosas para estimular el comportamiento invasivo
(Karnoub et al., 2007).
Los macrófagos en la periferia del tumor pueden fomentar la invasión
local mediante el suministro de enzimas que degradan la matriz, como las
metaloproteinasas y las cisteína catepsina proteasas ( Kessenbrock et al.,
2010; Joyce and Pollard, 2009; Palermo and Joyce, 2008; Mohamed and
Sloane, 2006) ; en un sistema modelo, los macrófagos que promueven la
invasión son activados por la IL­4 producida por las células cancerosas
(Gocheva et al., 2010). Y en un modelo experimental de cáncer de mama
metastásico, los macrófagos asociados a tumores (TAM) suministran factor
de crecimiento epidérmico (EGF) a las células de cáncer de mama, mientras
que las células cancerosas estimulan recíprocamente a los macrófagos con
CSF­1; sus interacciones concertadas facilitan la intravasación en el sistema
circulatorio y la diseminación metastásica de las células cancerosas (Qian
y Pollard, 2010; Wyckoff et al., 2007).
Observaciones como estas indican que los fenotipos de malignidad de
alto grado no surgen de una manera estrictamente autónoma de las células,
y que su manifestación no puede entenderse únicamente a través de análisis
de los genomas de las células tumorales. Una implicación importante, aún
no probada, es que la capacidad de negociar la mayoría de los pasos de la
cascada de invasión­metástasis puede adquirirse en ciertos tumores sin el
requisito de que las células cancerosas asociadas sufran mutaciones
adicionales más allá de las necesarias para la formación del tumor primario.
Plasticidad en el programa de crecimiento invasivo El
papel de las señales contextuales en la inducción de una capacidad de
crecimiento invasivo (a menudo a través de un EMT) implica la posibilidad
de reversibilidad, en el sentido de que las células cancerosas que se han
diseminado desde un tumor primario a un sitio de tejido más distante ya no
pueden beneficiarse del estroma activado y de las señales inductoras de
invasión/EMT que experimentaron mientras residían en el tumor primario;
en ausencia de una exposición continua a estas señales, las células de
carcinoma pueden volver a sus nuevos hogares a un estado no invasivo.
Por lo tanto, las células de carcinoma que se han sometido a una EMT
durante la invasión inicial y la diseminación metastásica pueden pasar por
el proceso inverso, denominado transición mesenquimatosa­epitelial (MET).
Esta plasticidad puede resultar en la formación de nuevas colonias
tumorales de células de carcinoma que exhiben una histopatología similar
a las de las células de carcinoma en el tumor primario que nunca se sometió
a una EMT (Hugo et al., 2007). Además, es probable que la noción de que
las células cancerosas pasen rutinariamente a través de un programa completo de EMT sea
primario; estos crecimientos tumorales metastásicos evidentemente
simplista; en cambio, en muchos casos, las células cancerosas pueden
entrar en un programa EMT solo parcialmente, adquiriendo así nuevos
rasgos mesenquimales mientras continúan expresando rasgos epiteliales residuales.
Distintas formas de invasión pueden ser la base de diferentes tipos
de cáncer El
programa EMT regula un tipo particular de invasión que se ha denominado
"mesenquimatosa". Además, se han identificado e implicado en la invasión
de células cancerosas otros dos modos distintos de invasión (Friedl y Wolf ,
2008, 2010). La "invasión colectiva" implica nódulos de células cancerosas
que avanzan en masa hacia los tejidos adyacentes y es característica, por
ejemplo, de los carcinomas de células escamosas; Curiosamente, tales
cánceres rara vez son metastásicos, lo que sugiere que esta forma de
invasión carece de ciertos atributos funcionales que facilitan la metástasis.
Menos clara es la prevalencia de una forma de invasión "ameboide" (Madsen
y Sahai, 2010; Sabeh et al., 2009), en la que las células cancerosas
individuales muestran plasticidad morfológica, lo que les permite deslizarse
a través de los intersticios existentes en la matriz extracelular. en lugar de
despejarse un camino, como ocurre tanto en la forma de invasión
mesenquimal como en la colectiva. Actualmente no está resuelto si las
células cancerosas que participan en las formas de invasión colectiva y
ameboidea emplean componentes del programa EMT, o si programas
biológicos celulares completamente diferentes son responsables de
coreografiar estas invasiones alternativas.
programas
Otro concepto emergente, mencionado anteriormente, involucra la
facilitación de la invasión de células cancerosas por parte de células
inflamatorias que se ensamblan en los límites de los tumores, produciendo
enzimas que degradan la matriz extracelular y otros factores que permiten
el crecimiento invasivo (Kessenbrock et al., 2010; Qian y Pollard, 2010,
Joyce y Pollard, 2009); estas funciones pueden obviar la necesidad de que
las células cancerosas produzcan estas proteínas a través de la activación
de programas EMT. Por lo tanto, las células cancerosas pueden secretar los
quimioatrayentes que reclutan las células inflamatorias proinvasoras en
lugar de producir las propias enzimas que degradan la matriz.
La abrumadora complejidad de la colonización metastásica La
metástasis se puede dividir en dos fases principales: la diseminación física
de las células cancerosas desde el tumor primario a tejidos distantes, y la
adaptación de estas células a microambientes de tejidos extraños que dan
como resultado una colonización exitosa, es decir, el crecimiento de
micrometástasis en tumores macroscópicos.
Los múltiples pasos de difusión parecerían estar en el ámbito de la EMT y
de los programas migratorios de actuación similar.
Sin embargo, la colonización no está estrictamente asociada con la
diseminación física, como lo demuestra la presencia en muchos pacientes
de innumerables micrometástasis que se diseminaron con éxito pero nunca
progresaron a tumores metastásicos macroscópicos ( Tal madge y Fidler,
2010; McGowan et al., 2009; Aguirre ­Ghiso, 2007; Townson y Chambers,
2006; Fidler, 2003).
En algunos tipos de cáncer, el tumor primario puede liberar factores
supresores sistémicos que vuelven latentes a tales micrometástasis, como
lo revela clínicamente el crecimiento metastásico explosivo poco después
de la resección del crecimiento primario ( Demicheli et al., 2008; Folkman,
2002). En otros, sin embargo, como el cáncer de mama y el melanoma, las
metástasis macroscópicas pueden aparecer décadas después de que se
haya extirpado quirúrgicamente o destruido farmacológicamente un tumor
Celda 144, 4 de marzo de 2011 ª2011 Elsevier Inc. 655
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reflejan micrometástasis latentes que han resuelto, después de mucho ensayo
y error, el complejo problema de la colonización de tejidos (Barkan, et al., 2010;
Aguirre­Ghiso, 2007; Townson y Chambers, 2006).
Uno puede inferir de tales historias naturales que micrometasta
ses puede carecer de otras capacidades distintivas necesarias para un
crecimiento vigoroso, como la capacidad de activar la angiogénesis; de hecho,
la incapacidad de ciertas micrometástasis latentes generadas experimentalmente
para formar tumores macroscópicos se ha atribuido a su incapacidad para
activar la angiogénesis tumoral (Naumov et al., 2008; Aguirre­Ghiso, 2007).
Además, experimentos recientes han demostrado que la falta de nutrientes
puede inducir una autofagia intensa que hace que las células cancerosas se
reduzcan y adopten un estado de latencia reversible; dichas células pueden salir
de este estado y reanudar el crecimiento activo y la proliferación cuando los
cambios en el microambiente tisular, como el acceso a más nutrientes, lo
permitan (Kenific et al., 2010; Lu et al., 2008). Otros mecanismos de latencia
micrometastásica pueden implicar señales anticrecimiento incrustadas en la
matriz extracelular del tejido normal (Barkan et al., 2010) y acciones supresoras
de tumores del sistema inmunitario (Teng et al., 2008; Aguirre­Ghiso, 2007).
Es probable que la mayoría de las células cancerosas diseminadas estén
mal adaptadas, al menos inicialmente, al microambiente del tejido en el que han
aterrizado. En consecuencia, cada tipo de célula cancerosa diseminada puede
necesitar desarrollar su propio conjunto de soluciones ad hoc al problema de
prosperar en el microambiente de uno u otro tejido extraño (Gupta et al., 2005).
Estas adaptaciones pueden requerir cientos de programas de colonización
distintos, cada uno dictado por el tipo de célula cancerosa que se disemina y la
naturaleza del microambiente del tejido en el que se lleva a cabo la colonización.
proceder. Sin embargo, como se analiza más adelante, ciertos microentornos
tisulares pueden estar predestinados a ser intrínsecamente hospitalarios para
las células cancerosas diseminadas (Peinado et al., 2011; Talmadge y Fidler,
2010).
La diseminación metastásica se ha descrito durante mucho tiempo como el
último paso en la progresión del tumor primario de varios pasos y, de hecho,
para muchos tumores ese es probablemente el caso, como lo ilustran estudios
recientes de secuenciación del genoma que presentan evidencia genética de la
evolución clonal del adenocarcinoma ductal pancreático a la metástasis
( Campbell et al., 2010; Luebeck, 2010; Yachida et al., 2010). Por otro lado,
recientemente surgieron pruebas que indican que las células pueden diseminarse
muy pronto, dispersándose a partir de lesiones premalignas ostensiblemente no
invasivas tanto en ratones como en humanos (Coghlin y Murray, 2010; Klein,
2009). Además, las micrometástasis pueden generarse a partir de tumores
primarios que no son obviamente invasivos pero que poseen una neovasculatura
que carece de integridad luminal (Gerhardt y Semb, 2008). Aunque las células
cancerosas pueden diseminarse claramente desde tales lesiones preneoplásicas
y sembrar la médula ósea y otros tejidos, su capacidad para colonizar estos
sitios y convertirse en macrometástasis patológicamente significativas sigue sin
probarse. En la actualidad, consideramos esta diseminación metastásica
temprana como un fenómeno demostrable en ratones y humanos cuya
importancia clínica aún no se ha establecido.
Más allá del momento de su diseminación, tampoco queda claro cuándo y
dónde las células cancerosas desarrollan la capacidad de colonizar tejidos
extraños como tumores macroscópicos. Esta capacidad puede surgir durante la
formación del tumor primario como resultado de la ruta de desarrollo particular
de un tumor antes de cualquier diseminación, como
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que las células tumorales primarias que ingresan a la circulación están
fortuitamente dotadas de la capacidad de colonizar ciertos sitios de tejido
distantes (Talmadge y Fidler, 2010). Alternativamente, la capacidad de colonizar
tejidos específicos solo puede desarrollarse en respuesta a la presión selectiva
sobre las células cancerosas ya diseminadas para adaptarse al crecimiento en
microambientes de tejidos extraños.
Habiendo desarrollado tal capacidad de colonización específica de tejido, las
células en las colonias metastásicas pueden continuar diseminándose, no solo
a nuevos sitios en el cuerpo sino también a los tumores primarios en los que
surgieron sus ancestros. En consecuencia, los programas de colonización
específicos de tejido que son evidentes entre las células dentro de un tumor
primario pueden originarse no a partir de la progresión tumoral clásica que
ocurre dentro de la lesión primaria, sino a partir de emigrantes que han regresado
a casa (Kim et al., 2009).
Tal resiembra es consistente con los estudios antes mencionados de metástasis
de cáncer de páncreas humano (Campbell et al., 2010; Luebeck, 2010; Yachida
et al., 2010). Dicho de otra manera, los fenotipos y los programas de expresión
génica subyacentes de las poblaciones de células cancerosas (y de las células
madre cancerosas discutidas más adelante) dentro de los tumores primarios
pueden modificarse significativamente por la migración inversa de sus células
metastásicas distantes.
progenie.
Implícito en este proceso de auto­siembra hay otra noción: el estroma de
apoyo que surge en un tumor primario y contribuye a la adquisición de rasgos
malignos puede proporcionar intrínsecamente un sitio hospitalario para la
resiembra y la colonización por las células cancerosas circulantes que emanan
de las lesiones metastásicas.
Aclarar los programas regulatorios que permiten la colonización metastásica
representa una agenda importante para futuras investigaciones.
Se está logrando un progreso sustancial, por ejemplo, en la definición de
conjuntos de genes ("firmas metastásicas") que se correlacionan y parecen
facilitar el establecimiento de metástasis macroscópicas en tejidos específicos
( Coghlin y Murray, 2010; Bos et al., 2009). ; Olson et al., 2009; Nguyen et al.,
2009; Gupta et al., 2005). El desafío es considerable, dada la aparente multitud
de distintos programas de colonización citados anteriormente. Además, es poco
probable que la colonización dependa exclusivamente de procesos celulares
autónomos. En cambio, es casi seguro que requiere el establecimiento de un
microambiente tumoral permisivo compuesto por células críticas de soporte del
estroma. Por estas razones, es probable que el proceso de colonización abarque
un gran número de programas biológicos celulares que, en conjunto, son
considerablemente más complejos y diversos que los pasos precedentes de la
diseminación metastásica.
Programación de capacidades distintivas por circuitos
intracelulares En 2000,
presentamos una metáfora en la que las numerosas moléculas de señalización
que afectan a las células cancerosas operan como nodos y ramas de elaborados
circuitos integrados que son derivados reprogramados de los circuitos que
operan en células normales.
La década siguiente solidificó la descripción original de estos circuitos y amplió
el catálogo de señales y las interconexiones de sus vías de señalización. Es
difícil, si no imposible, representar gráficamente este circuito de manera integral
y coherente, como ya se hizo en el año 2000.
Ahora sugerimos una representación de este circuito que está alineado con
las características individuales del cáncer. Así, el intracelular integrado
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Figura 2. Las redes de señalización intracelular regulan las operaciones de la célula cancerosa Un elaborado
circuito integrado opera dentro de las células normales y se reprograma para regular las capacidades distintivas dentro de las células cancerosas. Los subcircuitos separados,
representados aquí en campos de diferentes colores, están especializados para orquestar las diversas capacidades. En un nivel, esta descripción es simplista, ya que existe una
diafonía considerable entre dichos subcircuitos. Además, debido a que cada célula cancerosa está expuesta a una mezcla compleja de señales de su microentorno, cada uno de
estos subcircuitos está conectado con señales que se originan en otras células del microentorno tumoral, como se describe en la Figura 5 .

El circuito se puede segmentar en distintos subcircuitos, cada uno de los
cuales está especializado para respaldar una propiedad biológica celular
discreta en las células normales y se reprograma para implementar una
capacidad distintiva en las células cancerosas (Figura 2). En esta figura, solo
se aborda un subconjunto de capacidades distintivas, ya sea porque sus
circuitos de control subyacentes siguen sin comprenderse bien o porque se
superponen ampliamente con los que se muestran aquí.
Una dimensión adicional de complejidad implica interconexiones
considerables y, por lo tanto, diafonía entre los subindividuos
circuitos Por ejemplo, ciertos eventos oncogénicos pueden afectar múltiples
capacidades, como lo ilustran los diversos efectos que los oncogenes
prominentes, como RAS mutante y MYC regulado al alza, tienen en múltiples
capacidades distintivas (p. ej., señalización proliferativa, metabolismo
energético, angiogénesis, invasión y supervivencia) . Anticipamos que las
versiones futuras de este circuito integrado incluirán subcircuitos y capacidades
distintivas asociadas que aún no se abordan aquí.
CARACTERÍSTICAS HABILITADORAS Y EMERGENTES
DISTINTIVOS
Hemos definido las características del cáncer como capacidades funcionales
adquiridas que permiten que las células cancerosas sobrevivan, proliferen y
se diseminen; estas funciones se adquieren en diferentes tipos de tumores a
través de distintos mecanismos y en varios momentos durante el curso de la
tumorigénesis de múltiples pasos. Su adquisición es posible gracias a dos
características habilitadoras. El más destacado es el desarrollo de inestabilidad
genómica en las células cancerosas, que genera mutaciones aleatorias que
incluyen reordenamientos cromosómicos; entre estos se encuentran los raros
cambios genéticos que pueden orquestar capacidades distintivas. Una segunda
característica facilitadora implica el estado inflamatorio de las lesiones
premalignas y francamente malignas que es impulsado por células del sistema
inmunitario, algunas de las cuales sirven para promover la progresión tumoral
por diversos medios.

Celda 144, 4 de marzo de 2011 ª2011 Elsevier Inc. 657

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Sin embargo, otros atributos distintivos de las células cancerosas han sido
propuesto como funcionalmente importante para el desarrollo del cáncer y, por lo
tanto, podría agregarse a la lista de características principales (Negrini et al.,
2010; Luo et al., 2009; Colotta et al., 2009). Dos de estos atributos son
particularmente convincentes. El primero implica una importante reprogramación
del metabolismo energético celular para apoyar el crecimiento y la proliferación
celular continuos, reemplazando el programa metabólico que opera en la mayoría
de los tejidos normales y alimenta las operaciones fisiológicas de las células
asociadas. El segundo implica la evasión activa por parte de las células cancerosas
del ataque y la eliminación por parte de las células inmunitarias; esta capacidad
destaca las funciones dicotómicas de un sistema inmunitario que antagoniza y
potencia el desarrollo y la progresión del tumor. Es posible que ambas capacidades
faciliten el desarrollo y la progresión de muchas formas de cáncer humano y, por
lo tanto, pueden considerarse características emergentes del cáncer. Estas
características habilitadoras y los sellos distintivos emergentes, representados en
la Figura 3, se analizan individualmente a continuación.
Una característica habilitadora: inestabilidad y mutación del genoma
La adquisición de
las múltiples características enumeradas anteriormente depende en gran parte de
una sucesión de alteraciones en los genomas de las células neoplásicas. Descritos
de manera simple, ciertos genotipos mutantes confieren una ventaja selectiva a
los subclones de células, lo que permite su crecimiento y eventual dominio en un
entorno tisular local.
En consecuencia, la progresión tumoral de varios pasos puede representarse
como una sucesión de expansiones clonales, cada una de las cuales se
desencadena por la adquisición fortuita de un genotipo mutante habilitador.
Debido a que los fenotipos hereditarios, por ejemplo, la inactivación de genes
supresores de tumores, también pueden adquirirse a través de mecanismos
epigenéticos como la metilación del ADN y modificaciones de histonas ( Berdasco
y Esteller, 2010; Esteller, 2007; Jones y Baylin, 2007), es posible que se produzcan
algunas expansiones clonales. provocado por cambios no mutacionales que
afectan la regulación de la expresión génica.
658 Cell 144, 4 de marzo de 2011 ª2011 Elsevier Inc.
Figura 3. Marcas distintivas emergentes y características
habilitadoras Un
creciente cuerpo de investigación sugiere que dos
características distintivas adicionales del cáncer están
involucradas en la patogenia de algunos y quizás de todos los cánceres.
Una implica la capacidad de modificar, o reprogramar, el
metabolismo celular para apoyar más eficazmente la
proliferación neoplásica. El segundo permite que las
células cancerosas eludan la destrucción inmunológica,
en particular por parte de los linfocitos T y B, los
macrófagos y las células asesinas naturales. Debido a que
ninguna de las capacidades aún está generalizada y
completamente validada, se etiquetan como características emergentes.
Además, dos características consecuentes de la neoplasia
facilitan la adquisición de las características principales y
emergentes. La inestabilidad genómica y, por lo tanto, la
mutabilidad dotan a las células cancerosas de alteraciones
genéticas que impulsan la progresión del tumor. La
inflamación por parte de las células inmunitarias innatas
diseñadas para combatir infecciones y curar heridas
puede resultar en su apoyo involuntario de múltiples
capacidades distintivas, manifestando así las ahora
ampliamente apreciadas consecuencias de las respuestas
inflamatorias que promueven tumores.
La extraordinaria capacidad de los sistemas de mantenimiento del genoma
para detectar y resolver defectos en el ADN asegura que las tasas de
la mutación espontánea suele ser muy baja durante cada generación celular. En
el curso de la adquisición de la lista de genes mutantes necesarios para orquestar
la tumorigénesis, las células cancerosas a menudo aumentan las tasas de
mutación (Negrini et al., 2010; Salk et al., 2010). Esta mutabilidad se logra a
través de una mayor sensibilidad a los agentes mutagénicos, a través de una falla
en uno o varios componentes de la maquinaria de mantenimiento genómico, o
ambos.
Además, la acumulación de mutaciones puede acelerarse al comprometer los
sistemas de vigilancia que normalmente monitorean la integridad genómica y
obligan a las células dañadas genéticamente a entrar en senescencia o apoptosis
(Jackson y Bartek, 2009; Kastan, 2008; Sigal y Rotter, 2000). El papel de TP53 es
central aquí, por lo que se le llama el "guardián del genoma" (Lane, 1992).
Se ha documentado una serie diversa de defectos que afectan a varios
componentes de la maquinaria de mantenimiento del ADN, a menudo
denominados "cuidadores" del genoma (Kinzler y Vogelstein, 1997). El catálogo
de defectos en estos genes guardianes incluye aquellos cuyos productos están
involucrados en (1) detectar daños en el ADN y activar la maquinaria de
reparación, (2) reparar directamente el ADN dañado y (3) inactivar o interceptar
moléculas mutagénicas antes de que hayan dañado el ADN. ADN (Negrini et al.,
2010; Ciccia y Elledge, 2010; Jackson y Bartek, 2009; Kastan, 2008; Harper y
Elledge, 2007; Friedberg et al., 2006). Desde una perspectiva genética, estos
genes guardianes se comportan de manera muy similar a los genes supresores
de tumores, en el sentido de que sus funciones pueden perderse durante el curso
de la progresión del tumor, y dichas pérdidas se logran mediante mutaciones
inactivadoras o mediante represión epigenética. Se han introducido copias
mutantes de muchos de estos genes cuidadores en la línea germinal del ratón y
dan como resultado, como era de esperar, una mayor incidencia de cáncer, lo
que respalda su posible participación en el desarrollo del cáncer humano (Barnes
y Lindahl, 2004).
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En la década transcurrida desde que enumeramos por primera vez las
características del cáncer, se ha descubierto otra fuente importante de
inestabilidad genómica asociada con el tumor: como se describió
anteriormente, la pérdida de ADN telomérico en muchos tumores genera
inestabilidad cariotípica y amplificación y eliminación asociadas de segmentos
cromosómicos ( Artandi y DePinho, 2010). Cuando se ve desde este punto
de vista, la teloma rasa es más que un habilitador de la capacidad distintiva
para un potencial replicativo ilimitado y también debe agregarse a la lista de
cuidadores críticos responsables de mantener la integridad del genoma.
Los avances en el análisis genético­molecular de los genomas de las
células cancerosas han brindado las demostraciones más convincentes de
las mutaciones que alteran la función y de la inestabilidad genómica continua
durante la progresión del tumor. Un tipo de análisis, la hibridación genómica
comparativa (CGH), documenta las ganancias y pérdidas del número de
copias de genes en todo el genoma celular; en muchos tumores, las
aberraciones genómicas generalizadas reveladas por CGH proporcionan una
clara evidencia de la pérdida de control de la integridad del genoma. Es
importante destacar que la recurrencia de aberraciones específicas (tanto
amplificaciones como deleciones) en sitios particulares del genoma indica
que es probable que dichos sitios alberguen genes cuya alteración favorece
la progresión neoplásica (Korkola y Gray, 2010).
Más recientemente, con el advenimiento de tecnologías de secuenciación
de ADN eficientes y económicas, se han vuelto posibles análisis de mayor
resolución. Los primeros estudios están revelando patrones distintivos de
mutaciones de ADN en diferentes tipos de tumores (ver http://
cancergenome.nih.gov/ ). En un futuro no muy lejano, la secuenciación de
genomas completos de células cancerosas promete aclarar la prevalencia de
mutaciones aparentemente aleatorias dispersas en los genomas de células
cancerosas. Por lo tanto, las alteraciones genéticas recurrentes pueden
apuntar a un papel causal de mutaciones particulares en la patogénesis
tumoral.
Aunque los detalles de la alteración del genoma varían dramáticamente
entre los diferentes tipos de tumores, la gran cantidad de defectos de
mantenimiento y reparación del genoma que ya se han documentado en los
tumores humanos, junto con la abundante evidencia de una desestabilización
generalizada del número de copias del gen y la secuencia de nucleótidos,
nos persuaden de que la inestabilidad del genoma es inherente a la gran
mayoría de las células cancerosas humanas. Esto lleva, a su vez, a la
conclusión de que los defectos en el mantenimiento y la reparación del
genoma son selectivamente ventajosos y, por lo tanto, instrumentales para la
progresión del tumor, aunque solo sea porque aceleran la velocidad a la que
las células premalignas en evolución pueden acumular genotipos favorables.
Como tal, la inestabilidad del genoma es claramente una característica
habilitadora que está causalmente asociada con la adquisición de capacidades
distintivas.
Una característica habilitadora: promoción de tumores
Inflamación
Los patólogos han reconocido durante mucho tiempo que algunos tumores
están densamente infiltrados por células de los brazos innato y adaptativo
del sistema inmunitario y, por lo tanto, reflejan condiciones inflamatorias que
surgen en tejidos no neoplásicos (Dvorak, 1986). Con el advenimiento de
mejores marcadores para identificar con precisión los distintos tipos de
células del sistema inmunitario, ahora está claro que prácticamente todas las
lesiones neoplásicas contienen células inmunitarias presentes en densidades
que van desde infiltraciones sutiles detectables solo con anticuerpos
específicos del tipo de célula hasta inflamaciones graves que son aparentes.
incluso mediante técnicas estándar de tinción histoquímica (Page`s et al.,
2010). Históricamente, se pensó en gran medida que tales respuestas
inmunitarias reflejaban un intento del sistema inmunitario de erradicar los
tumores y, de hecho, cada vez hay más evidencia de respuestas antitumorales
a muchos tipos de tumores con una presión concomitante sobre el tumor
para evadir la destrucción inmunitaria, como se analiza a continuación.
Para el año 2000, ya había indicios de que la respuesta inflamatoria
asociada con el tumor tenía el efecto paradójico e imprevisto de mejorar la
tumorigénesis y la progresión, ayudando de hecho a las neoplasias incipientes
a adquirir capacidades distintivas. En la década siguiente, floreció la
investigación sobre las intersecciones entre la inflamación y la patogenia del
cáncer, produciendo demostraciones abundantes y convincentes de los
efectos promotores de tumores funcionalmente importantes que las células
inmunitarias, en gran parte del sistema inmunitario innato, tienen sobre la
progresión neoplásica (DeNardo et al . ., 2010; Grivennikov et al., 2010; Qian
y Pollard, 2010; Colotta et al., 2009). La inflamación puede contribuir a
múltiples capacidades distintivas mediante el suministro de moléculas
bioactivas al microambiente tumoral, incluidos los factores de crecimiento
que sustentan la señalización proliferativa, los factores de supervivencia que
limitan la muerte celular, los factores proangiogénicos, las enzimas
modificadoras de la matriz extracelular que facilitan la angiogénesis, la
invasión y la metástasis, y la inducción señales que conducen a la activación
de EMT y otros programas distintivos que facilitan (DeNardo et al., 2010;
Grivennikov et al., 2010; Qian y Pollard, 2010; Karnoub y Weinberg, 2006–
2007).
Es importante destacar que, en algunos casos, la inflamación es evidente
en las etapas más tempranas de la progresión neoplásica y es capaz de
fomentar el desarrollo de neoplasias incipientes en cánceres completos (Qian
y Pollard, 2010; de Visser et al., 2006). Además, las células inflamatorias
pueden liberar sustancias químicas, en particular especies reactivas de
oxígeno, que son activamente mutagénicas para las células cancerosas
cercanas, lo que acelera su evolución genética hacia estados de mayor
malignidad (Grivennikov et al., 2010). Como tal, la inflamación puede
considerarse una característica habilitadora por sus contribuciones a la
adquisición de capacidades distintivas básicas. Las células responsables de
esta característica habilitadora se describen en la sección siguiente sobre el
microambiente tumoral.
Un sello emergente: reprogramación del metabolismo energético
La proliferación
celular crónica ya menudo descontrolada que representa la esencia de la
enfermedad neoplásica implica no solo un control desregulado de la
proliferación celular, sino también los ajustes correspondientes del
metabolismo energético para impulsar el crecimiento y la división celular. En
condiciones aeróbicas, las células normales procesan glucosa, primero a
piruvato a través de la glucólisis en el citosol y luego a dióxido de carbono
en las mitocondrias; en condiciones anaeróbicas, se favorece la glucólisis y
se envía relativamente poco piruvato a las mitocondrias que consumen
oxígeno. Otto Warburg observó por primera vez una característica anómala
del metabolismo energético de las células cancerosas (Warburg, 1930, 1956a,
1956b): incluso en presencia de oxígeno, las células cancerosas pueden
reprogramar su metabolismo de la glucosa y, por lo tanto, su producción de
energía, limitando su metabolismo energético en gran medida a glucólisis, lo
que lleva a un estado que se ha denominado "glucólisis aeróbica".
La existencia de este cambio metabólico en las células cancerosas ha sido
confirmado en las décadas siguientes. Tal reprogramación de
Celda 144, 4 de marzo de 2011 ª2011 Elsevier Inc. 659
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El metabolismo energético es aparentemente contrario a la intuición, en el
sentido de que las células cancerosas deben compensar la eficiencia 18 veces
menor de la producción de ATP proporcionada por la glucólisis en relación con
la fosforilación oxidativa mitocondrial. Lo hacen en parte mediante la regulación
positiva de los transportadores de glucosa, en particular GLUT1, que aumenta
sustancialmente la importación de glucosa al citoplasma (Jones y Thompson,
2009; DeBerardinis et al., 2008; Hsu y Sabatini, 2008).
De hecho, se ha documentado un aumento notable de la captación y la
utilización de la glucosa en muchos tipos de tumores humanos, más fácilmente
mediante la visualización no invasiva de la captación de glucosa mediante
tomografía por emisión de positrones (PET) con un análogo de glucosa
radiomarcado (18F­fluorodesoxiglucosa, FDG) como indicador .
Se ha demostrado que la alimentación glicolítica está asociada con
oncogenes activados (p. ej., RAS, MYC) y supresores tumorales mutantes (p.
ej., TP53) (DeBerardinis et al., 2008; Jones y Thompson, 2009), cuyas
alteraciones en las células tumorales se han seleccionado principalmente por
sus beneficios al conferir las capacidades distintivas de proliferación celular,
evitación de controles citostáticos y atenuación de la apoptosis. Esta
dependencia de la glucólisis puede acentuarse aún más bajo las condiciones
hipóxicas que operan dentro de muchos tumores: el sistema de respuesta a la
hipoxia actúa pleiotropicalmente para regular al alza los transportadores de
glucosa y múltiples enzimas de la vía glucolítica ( Semenza, 2010a; Jones y
Thompson, 2009; DeBerardinis et al. ., 2008). Por lo tanto, tanto la oncoproteína
Ras como la hipoxia pueden aumentar de forma independiente los niveles de
los factores de transcripción HIF1a y HIF2a, que a su vez regulan al alza la
glucólisis (Semenza, 2010a, 2010b; Kroemer y Pouyssegur, 2008).
Una justificación funcional para el cambio glucolítico en las células
cancerosas ha sido esquiva, dada la eficiencia relativamente pobre de generar
ATP por glucólisis en relación con la fosforilación oxidativa mitocondrial. De
acuerdo con una hipótesis olvidada hace mucho tiempo (Potter, 1958) y
recientemente revivida y refinada (Vander Heiden et al., 2009), el aumento de
la glucólisis permite el desvío de intermediarios glucolíticos hacia varias vías
biosintéticas, incluidas aquellas que generan nucleósidos y aminoácidos; esto
facilita, a su vez, la biosíntesis de las macromoléculas y orgánulos necesarios
para el ensamblaje de nuevas células. Además, el metabolismo similar al de
Warburg parece estar presente en muchos tejidos embrionarios que se dividen
rápidamente, lo que sugiere una vez más un papel en el apoyo de los
programas biosintéticos a gran escala que se requieren para la proliferación
celular activa.
Curiosamente, se ha descubierto que algunos tumores contienen dos
subpoblaciones de células cancerosas que difieren en sus vías de generación
de energía. Una subpoblación consta de células dependientes de la glucosa
("efecto Warburg") que secretan lactato, mientras que las células de la segunda
subpoblación importan y utilizan preferentemente el lactato producido por sus
vecinas como su principal fuente de energía, empleando parte del ácido cítrico.
ciclo para hacerlo (Kennedy y Dew hirst, 2010; Feron, 2009; Semenza, 2008).
Evidentemente, estas dos poblaciones funcionan en simbiosis: las células
cancerosas hipóxicas dependen de la glucosa como combustible y secretan
lactato como desecho, que es importado y preferentemente utilizado como
combustible por sus hermanos mejor oxigenados. Aunque este modo
provocador de simbiosis intratumoral aún no se ha generalizado, la
cooperación entre las células que secretan y utilizan lactato para impulsar el
crecimiento tumoral no es de hecho una invención de los tumores, sino que
refleja una vez más la cooptación de un mecanismo fisiológico normal, en este
caso uno que opera en
660 Cell 144, 4 de marzo de 2011 ª2011 Elsevier Inc.
muscular (Kennedy y Dewhirst, 2010; Feron, 2009; Semenza, 2008). Además,
cada vez es más evidente que la oxigenación, que va desde la normoxia hasta
la hipoxia, no es necesariamente estática en los tumores, sino que fluctúa
temporal y regionalmente (Hardee et al., 2009), probablemente como resultado
de la inestabilidad y la organización caótica del tumor. ­neovasculatura
asociada.
El metabolismo energético alterado está demostrando estar tan extendido
en las células cancerosas como muchos de los otros rasgos asociados con el
cáncer que se han aceptado como características del cáncer. Esta comprensión
plantea la cuestión de si la desregulación del metabolismo de la energía celular
es, por lo tanto, una capacidad distintiva central de las células cancerosas que
es tan fundamental como las seis características principales bien establecidas.
De hecho, la redirección del metabolismo energético está en gran parte
orquestada por proteínas que están involucradas de una forma u otra en la
programación de las características principales del cáncer. Cuando se ve de
esta manera, la glucólisis aeróbica es simplemente otro fenotipo que está
programado por oncogenes inductores de proliferación.
Curiosamente, se han informado mutaciones activadoras (ganancia de
función) en las enzimas isocitrato deshidrogenasa 1/2 (IDH) en glioma y otros
tumores humanos (Yen et al., 2010). Si bien es posible que estas mutaciones
hayan sido seleccionadas clonalmente por su capacidad para alterar el
metabolismo energético, existen datos confusos que asocian su actividad con
una elevada oxidación y estabilidad de los factores de transcripción HIF­1
(Reitman y Yan, 2010), lo que a su vez podría afectar la estabilidad del genoma
y la angiogénesis/invasión, respectivamente, borrando así las líneas de
demarcación fenotípica. Actualmente, por lo tanto, la designación del
metabolismo energético reprogramado como un sello distintivo emergente
parece más apropiado, para resaltar tanto su importancia evidente como las
cuestiones no resueltas en torno a su independencia funcional de los sellos
distintivos centrales.
Un sello distintivo emergente: evadir la destrucción inmunitaria Un
segundo problema aún no resuelto en torno a la formación de tumores implica
el papel que desempeña el sistema inmunitario para resistir o erradicar la
formación y progresión de neoplasias incipientes, tumores en estadio tardío y
micrometástasis. La teoría de larga data de la vigilancia inmunológica propone
que las células y los tejidos son monitoreados constantemente por un sistema
inmunológico siempre alerta, y que dicha vigilancia inmunológica es responsable
de reconocer y eliminar la gran mayoría de las células cancerosas incipientes
y, por lo tanto, de los tumores nacientes. De acuerdo con esta lógica, los
tumores sólidos que aparecen de alguna manera han logrado evitar la detección
por parte de los diversos brazos del sistema inmunitario o han podido limitar el
alcance de la destrucción inmunológica, evitando así la erradicación.
El papel de la monitorización inmunológica defectuosa de los tumores
parecería estar validado por los sorprendentes aumentos de ciertos cánceres
en individuos inmunocomprometidos (Vajdic y van Leeuwen, 2009). Sin
embargo, la gran mayoría de estos son cánceres inducidos por virus, lo que
sugiere que gran parte del control de esta clase de cáncer normalmente
depende de la reducción de la carga viral en las personas infectadas, en parte
mediante la eliminación de las células infectadas por virus. Estas observaciones,
por lo tanto, parecen arrojar poca luz sobre el posible papel del sistema
inmunitario en la limitación de la formación de más del 80% de los tumores de
etiología no viral. En los últimos años, sin embargo, un creciente cuerpo de
evidencia, tanto de ratones modificados genéticamente como de la
epidemiología clínica, sugiere que
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el sistema inmunitario funciona como una barrera importante para la
formación y progresión de tumores, al menos en algunas formas de
cáncer no inducido por virus.
Cuando se evaluó el desarrollo de tumores inducidos por carcinógenos
en ratones modificados genéticamente para que fueran deficientes en
varios componentes del sistema inmunitario, se observó que los tumores
surgían con mayor frecuencia y/o crecían más rápidamente en los ratones
inmunodeficientes en relación con los controles inmunocompetentes.
En particular, las deficiencias en el desarrollo o la función de los linfocitos
T citotóxicos (CTL) CD8+ , las células T auxiliares Th1 CD4+ o las células
asesinas naturales (NK) condujeron a aumentos demostrables en la
incidencia de tumores; además, los ratones con inmunodeficiencias
combinadas tanto en células T como en células NK eran aún más
susceptibles al desarrollo de cáncer. Los resultados indicaron que, al
menos en ciertos modelos experimentales, tanto la rama celular innata
como la adaptativa del sistema inmunitario pueden contribuir
significativamente a la vigilancia inmunitaria y, por lo tanto, a la
erradicación del tumor (Teng et al., 2008; Kim et al., 2007) . ).
Además, los experimentos de trasplante han demostrado que las
células cancerosas que surgieron originalmente en ratones
inmunodeficientes a menudo son ineficientes para iniciar tumores
secundarios en huéspedes inmunocompetentes singénicos, mientras que
las células cancerosas de tumores que surgen en ratones
inmunocompetentes son igualmente eficientes para iniciar tumores
trasplantados en ambos tipos de huéspedes. (Teng et al., 2008; Kim et
al., 2007). Tal comportamiento se ha interpretado de la siguiente manera:
los clones de células cancerosas altamente inmunogénicas se eliminan
de forma rutinaria en huéspedes inmunocompetentes, un proceso que se
ha denominado "inmunoedición", dejando solo variantes débilmente
inmunogénicas para crecer y generar tumores sólidos; dichas células
débilmente inmunogénicas pueden colonizar posteriormente tanto
huéspedes inmunodeficientes como inmunocompetentes. Por el contrario,
cuando surgen en huéspedes inmunodeficientes, las células cancerosas
inmunogénicas no se agotan selectivamente y, en cambio, pueden prosperar junto
Durante
Cuando las células de tales tumores no editados se trasplantan en serie
a receptores singénicos, las células cancerosas inmunogénicas se
rechazan cuando se enfrentan, por primera vez, a los sistemas inmunitarios biología de un tumor solo puede entenderse mediante el estudio de los
competentes de sus huéspedes secundarios (Smyth et al., 2006).
(Sin respuesta en estos experimentos particulares está la cuestión de si
los carcinógenos químicos usados para inducir tales tumores son
propensos a generar células cancerosas que son especialmente
inmunogénicas).
La epidemiología clínica también respalda cada vez más la existencia
de respuestas inmunitarias antitumorales en algunas formas de cáncer
humano (Bindea et al., 2010; Ferrone y Dranoff, 2010; Nelson, 2008). Por
ejemplo, los pacientes con tumores de colon y ovario que están muy
infiltrados con CTL y células NK tienen un mejor pronóstico que aquellos
que carecen de linfocitos asesinos tan abundantes (Page`s et al., 2010;
Nelson, 2008); el caso de otros cánceres es sugerente pero menos
convincente y es objeto de investigación en curso. Además, se ha
observado que algunos receptores de trasplantes de órganos
inmunosuprimidos desarrollan cánceres derivados de donantes, lo que
sugiere que en los donantes aparentemente libres de tumores, las células
cancerosas se mantuvieron bajo control, en un estado latente, por un
sistema inmunitario completamente funcional (Strauss y Thomas , 2010).
Aun así, la epidemiología de los pacientes crónicamente
inmunodeprimidos no indica un aumento significativo de la incidencia de
las principales formas de cáncer humano no viral, como se señaló anteriormente.
Esto podría tomarse como un argumento en contra de la importancia de
la vigilancia inmunológica como una barrera eficaz para la tumorigénesis
y la progresión tumoral. Sin embargo, observamos que los pacientes
inmunodeprimidos farmacológicamente y con VIH son predominantemente
inmunodeficientes en los compartimentos de células T y B y, por lo tanto,
no presentan las deficiencias inmunológicas multicomponentes que se
han producido en los ratones mutantes modificados genéticamente que
carecen tanto de células NK como de CTL; esto deja abierta la posibilidad
de que tales pacientes todavía tengan una capacidad residual para una
defensa inmunológica contra el cáncer que es montada por NK y otras
células inmunitarias innatas.
En verdad, las discusiones anteriores sobre la inmunología del cáncer
simplifican las interacciones inmunológicas tumor­huésped, ya que las
células cancerosas altamente inmunogénicas bien pueden evadir la
destrucción inmunológica al inhabilitar los componentes del sistema
inmunológico que han sido enviados para eliminarlas. Por ejemplo, las
células cancerosas pueden paralizar los CTL y las células NK infiltrantes
al secretar TGF­b u otros factores inmunosupresores (Yang et al., 2010;
Shields et al., 2010). Mecanismos más sutiles operan a través del
reclutamiento de células inflamatorias que son activamente
inmunosupresoras, incluidas las células T reguladoras (Tregs) y las
células supresoras derivadas de mieloides (MDSC). Ambos pueden
suprimir las acciones de los linfocitos citotóxicos (Mougiakakos et al.,
2010; Ostrand­Rosenberg y Sinha, 2009).
A la luz de estas consideraciones y las demostraciones aún
rudimentarias de la inmunidad antitumoral como una barrera importante
para la formación y progresión de tumores en humanos, presentamos la
inmunoevasión como otro sello distintivo emergente, cuya generalidad
como capacidad distintiva central aún no se ha establecido firmemente.
EL MICROAMBIENTE DEL TUMOR
conlasus
última
contrapartes
década, los
débilmente
tumores inmunogénicas.
se han reconocido cada vez más
como órganos cuya complejidad se aproxima e incluso puede superar la
de los tejidos sanos normales. Cuando se ve desde esta perspectiva, la
tipos de células especializadas individuales dentro de él (Figura 4, arriba),
así como el "microambiente tumoral" que construyen durante el curso de
la tumorigénesis de varios pasos ( Figura 4, inferior). Esta descripción
contrasta marcadamente con la visión reduccionista anterior de un tumor
como nada más que una colección de células cancerosas relativamente
homogéneas, cuya biología completa podría entenderse al dilucidar las
propiedades autónomas de estas células. Enumeramos aquí un conjunto
de tipos de células que se sabe que contribuyen de manera importante a
la biología de muchos tumores y discutimos la señalización reguladora
que controla sus funciones individuales y colectivas. La mayoría de
estas observaciones se derivan del estudio de los carcinomas, en los que
las células epiteliales neoplásicas constituyen un compartimento (el
parénquima) claramente diferenciado de las células mesenquimales que
forman el estroma asociado al tumor.
Células cancerosas y células madre cancerosas
Las células cancerosas son la base de la enfermedad; inician tumores e
impulsan la progresión tumoral, llevando las mutaciones oncogénicas y
supresoras de tumores que definen el cáncer como una enfermedad
genética. Tradicionalmente, las células cancerosas dentro de los tumores
Celda 144, 4 de marzo de 2011 ª2011 Elsevier Inc. 661
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se han descrito como poblaciones de células razonablemente homogéneas hasta
relativamente tarde en el curso de la progresión del tumor, cuando la hiperproliferación
combinada con una mayor inestabilidad genética genera subpoblaciones clonales
diferenciadas. Como reflejo de tal heterogeneidad clonal, muchos tumores humanos
son histopatológicamente diversos y contienen regiones delimitadas por varios
grados de diferenciación, proliferación, vascularidad, inflamación y/o invasividad. En
los últimos años, sin embargo, se ha acumulado evidencia que apunta a la existencia
de una nueva dimensión de heterogeneidad intratumoral y una subclase de células
neoplásicas dentro de los tumores, hasta ahora no apreciada, denominadas células
madre cancerosas (CSC).
Aunque la evidencia aún es fragmentaria, las CSC pueden resultar ser un
constituyente común de muchos, si no de la mayoría de los tumores, aunque estén
presentes con una abundancia muy variable. Las CSC se definen operativamente a
través de su capacidad para sembrar de manera eficiente nuevos tumores tras la
inoculación en ratones receptores (Cho y Clarke, 2008; Lobo et al., 2007). Esta
definición funcional a menudo se complementa con la inclusión de la expresión en
las CSC de marcadores que también expresan las células madre normales en el
tejido de origen (Al­Hajj et al., 2003).
Las CSC se implicaron inicialmente en la patogenia de las neoplasias malignas
hematopoyéticas (Reya et al., 2001; Bonnet y Dick, 1997) y, años más tarde, se
identificaron en tumores sólidos, en particular carcinomas de mama y tumores
neuroectodérmicos (Gilbertson y Rich, 2007; Al. ­Hajj et al., 2003). El fraccionamiento
de células cancerosas sobre la base de marcadores de superficie celular mostrados
ha producido subpoblaciones de células neoplásicas con una capacidad muy
mejorada, en relación con las poblaciones mayoritarias correspondientes, para
sembrar nuevos tumores tras la implantación en ratones inmunodeficientes. Estos
662 Cell 144, 4 de marzo de 2011 ª2011 Elsevier Inc.
Figura 4. Las células del microambiente tumoral (superior)
Un
conjunto de distintos tipos de células constituye la mayoría
de los tumores sólidos. Tanto el parénquima como el estroma
de los tumores contienen distintos tipos y subtipos de células
que, en conjunto, permiten el crecimiento y la progresión del tumor.
En particular, las células inflamatorias inmunitarias presentes en los tumores
pueden incluir tanto subclases promotoras de tumores como subclases que
eliminan tumores.
(Inferior) Los microambientes característicos de los tumores. Los múltiples
tipos de células del estroma crean una sucesión de microambientes tumorales
que cambian a medida que los tumores invaden el tejido normal y luego se
siembran y colonizan tejidos distantes.
La abundancia, la organización histológica y las características fenotípicas de
los tipos de células del estroma, así como de la matriz extracelular (fondo
sombreado), evolucionan durante la progresión, lo que permite el crecimiento
primario, invasivo y luego metastásico. Las células normales circundantes de
los sitios primario y metastásico, que se muestran solo de forma esquemática,
probablemente también afecten el carácter de los diversos microambientes
neoplásicos. (No se muestran las etapas premalignas en la tumorigénesis,
que también tienen microambientes distintivos creados por la abundancia y
las características de las células ensambladas).
Se demostró que las células iniciadoras de tumores, a menudo
raras, comparten perfiles transcripcionales con ciertas
poblaciones de células madre de tejidos normales, lo que motivó
su designación como similares a un tallo.
Los orígenes de las CSC dentro de un tumor sólido no se
han aclarado y, de hecho, pueden variar de un tipo de tumor a
otro. En algunos tumores, las células madre de tejido normal pueden servir como
células de origen que experimentan una transformación oncogénica para producir
CSC; en otros, las células amplificadoras del tránsito parcialmente diferenciadas,
también denominadas células progenitoras, pueden sufrir la transformación oncogénica
inicial asumiendo posteriormente un carácter más parecido a un tallo. Una vez que
se han formado los tumores primarios, las CSC, al igual que sus contrapartes
normales, pueden autorrenovarse y generar derivados más diferenciados; en el caso
de las CSC neoplásicas, estas células descendientes forman la mayor parte de
muchos tumores. Queda por establecer si se forman múltiples clases distintas de
células madre cada vez más neoplásicas durante el inicio y la subsiguiente progresión
de varios pasos de los tumores, produciendo finalmente las CSC que se han descrito
en cánceres completamente desarrollados.
Investigaciones recientes han interrelacionado la adquisición de rasgos CSC con
el programa de transdiferenciación EMT discutido anteriormente (Singh y Settleman,
2010; Mani et al., 2008; Morel et al., 2008). La inducción de este programa en ciertos
sistemas modelo puede inducir muchas de las características definitorias de las
células madre, incluida la capacidad de autorrenovación y los fenotipos antigénicos
asociados con las células madre tanto normales como cancerosas. esta concordancia
sugiere que el programa EMT no solo puede permitir que las células cancerosas se
diseminen físicamente desde los tumores primarios, sino que también puede
conferirles la capacidad de autorrenovación que es crucial para su posterior expansión
clonal en los sitios de diseminación (Brabletz et al., 2005) . Si se generaliza, esta
conexión plantea una importante hipótesis corolaria: las señales heterotípicas que
desencadenan una EMT, como las liberadas por un estroma inflamatorio activado,
también pueden ser importantes en la creación y el mantenimiento de las CSC.
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Se informa que un número cada vez mayor de tumores humanos contienen
subpoblaciones con las propiedades de las CSC, definidas operativamente a
través de sus capacidades eficientes de iniciación de tumores tras el
xenotrasplante en ratones. Sin embargo, la importancia de las CSC como una
subclase fenotípica distinta de células neoplásicas sigue siendo un tema de
debate, al igual que su rareza citada con frecuencia dentro de los tumores
( Boiko et al., 2010; Gupta et al., 2009; Quintana et al., 2008). ). De hecho, es
plausible que la plasticidad fenotípica que opera dentro de los tumores pueda
producir una interconversión bidireccional entre CSC y no CSC, lo que da como
resultado una variación dinámica en la abundancia relativa de CSC. Tal
plasticidad podría complicar la medición definitiva de su prevalencia. La
plasticidad análoga ya está implicada en el programa EMT, que puede activarse
de forma reversible (Thiery y Sleeman, 2006).
A pesar de estas complejidades, es evidente que esta nueva dimensión de la
heterogeneidad tumoral tiene implicaciones importantes para el éxito de las
terapias contra el cáncer. La creciente evidencia en una variedad de tipos de
tumores sugiere que las células con propiedades de CSC son más resistentes a
varios tratamientos quimioterapéuticos comúnmente utilizados (Singh y
Settleman, 2010; Creighton et al., 2009; Buck et al., 2007). Su persistencia puede
ayudar a explicar la recurrencia casi inevitable de la enfermedad después de la
reducción aparentemente exitosa de tumores sólidos humanos mediante
radiación y diversas formas de quimioterapia. De hecho, es posible que las CSC
sean la base de ciertas formas de latencia tumoral, en las que las células
cancerosas latentes persisten durante años o incluso décadas después de la
resección quirúrgica o la radio/quimioterapia, solo para erupcionar repentinamente
y generar una enfermedad potencialmente mortal. Por lo tanto, las CSC pueden
representar una doble amenaza, ya que son más resistentes a la muerte
terapéutica y, al mismo tiempo, están dotadas de la capacidad de regenerar un
tumor una vez que se ha detenido la terapia.
Esta plasticidad fenotípica implícita en el estado CSC también puede permitir
la formación de subpoblaciones funcionalmente distintas dentro de un tumor que
respaldan el crecimiento tumoral general de varias maneras. Por ejemplo, un
EMT puede convertir células de carcinoma epitelial en células cancerosas
mesenquimales similares a fibroblastos que bien pueden asumir las funciones de
los fibroblastos asociados con el cáncer (CAF) en algunos tumores.
Sorprendentemente, varios informes recientes han documentado la capacidad
de las células de glioblastoma (o posiblemente sus subpoblaciones de CSC
asociadas) para transdiferenciarse en células de tipo endotelial que pueden
sustituir a las células endoteliales derivadas del huésped de buena fe en la
formación de una neovasculatura asociada al tumor (Soda et al . ., 2011; El
Hallani et al., 2010; Ricci­Vitiani et al., 2010; Wang et al., 2010). Observaciones
como estas indican que ciertos tumores pueden adquirir soporte estromal al
inducir a algunas de sus propias células cancerosas a sufrir varios tipos de
metamorfosis para producir tipos de células estromales en lugar de depender
de las células huésped reclutadas para realizar sus funciones.
El descubrimiento de las CSC y la plasticidad biológica en los tumores indica
que una única población de células genéticamente homogénea dentro de un
tumor puede, no obstante, ser fenotípicamente heterogénea debido a la
presencia de células en distintos estados de diferenciación. Sin embargo, una
fuente igualmente importante de variabilidad fenotípica puede derivar de la
heterogeneidad genética dentro de un tumor que se acumula a medida que
avanza la progresión del cáncer.
Por lo tanto, la inestabilidad genética elevada que opera en etapas posteriores de
la progresión del tumor puede impulsar una diversificación genética desenfrenada
que supera el proceso de selección darwiniana, generando subpoblaciones
genéticamente distintas mucho más rápido de lo que pueden ser eliminadas.
Este pensamiento está cada vez más respaldado por el análisis de secuencias
en profundidad de los genomas de células tumorales, que se ha vuelto práctico
debido a los importantes avances recientes en la tecnología de secuenciación
de ADN (y ARN). Así, la secuenciación de los genomas de células cancerosas
microdiseccionados de diferentes sectores de un mismo tumor
(Yachida et al., 2010) ha revelado una sorprendente heterogeneidad genética
intratumoral. Parte de esta diversidad genética puede reflejarse en la
heterogeneidad histológica reconocida desde hace mucho tiempo dentro de los
tumores humanos individuales. Alternativamente, esta diversificación genética
puede permitir la especialización funcional, produciendo subpoblaciones de
células cancerosas que aportan capacidades distintas y complementarias, que
luego se acumulan para el beneficio común del crecimiento tumoral general como
se describió anteriormente.
Células endoteliales
Gran parte de la heterogeneidad celular dentro de los tumores se encuentra en
sus compartimentos estromales. Entre los constituyentes del estroma destacan
las células que forman la vasculatura asociada al tumor. Los mecanismos de
desarrollo, diferenciación y homeostasis de las células endoteliales que
componen las arterias, venas y capilares ya se entendían bien en el año 2000.
También lo era el concepto de "interruptor angiogénico", que activa las células
endoteliales inactivas, haciendo que entren en un programa biológico celular que
les permite construir nuevos vasos sanguíneos (ver arriba). Durante la última
década, una red de vías de señalización interconectadas que involucran ligandos
de receptores transductores de señales que muestran las células endoteliales
(p. ej., Notch, neuropilina, Robo y Eph­A/B) se ha agregado al ya prominente
VEGF, señales de angiopoyetina y FGF. Estas vías recién caracterizadas se han
implicado funcionalmente en la angiogénesis del desarrollo y asociada a tumores
e ilustran la compleja regulación de los fenotipos de células endoteliales
(Pasquale, 2010; Ahmed y Bicknell, 2009; Dejana et al., 2009; Carmeliet y Jain,
2000) .
Otras vías de investigación están revelando perfiles distintivos de expresión
génica de células endoteliales asociadas a tumores e identificando marcadores
de superficie celular que se muestran en las superficies luminales de células
endoteliales normales versus tumorales (Nagy et al., 2010; Ruoslahti et al., 2010;
Ruoslahti , 2002). Las diferencias en la señalización, en los perfiles
transcriptómicos y en los "códigos postales" vasculares probablemente serán
importantes para comprender la conversión de las células endoteliales normales
en células endoteliales asociadas a tumores.
células. Tal conocimiento puede conducir, a su vez, a oportunidades para
desarrollar terapias novedosas que exploten estas diferencias para dirigirse
selectivamente a las células endoteliales asociadas a tumores.
Estrechamente relacionadas con las células endoteliales de la circulación
general están las que forman los vasos linfáticos (Tammela y Alitalo, 2010). Su
papel en el estroma asociado al tumor, específicamente en el apoyo al crecimiento
del tumor, es poco conocido. De hecho, debido a la alta presión intersticial dentro
de los tumores sólidos, los vasos linfáticos intratumorales normalmente están
colapsados y no funcionan; en contraste, sin embargo, a menudo hay vasos
linfáticos funcionales y en crecimiento activo ("linfangiogénicos") en la periferia
de los tumores y en los tejidos normales adyacentes que las células cancerosas
Celda 144, 4 de marzo de 2011 ª2011 Elsevier Inc. 663
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invadir. Es probable que estos vasos linfáticos asociados sirvan como canales
para la siembra de metástasis en los ganglios linfáticos de drenaje que se
observan comúnmente en varios tipos de cáncer.
Pericitos
Como se señaló anteriormente, los pericitos representan un tipo de célula
mesenquimatosa especializada (relacionada con las células del músculo
liso) con proyecciones en forma de dedos que envuelven el tubo endotelial de
los vasos sanguíneos. En los tejidos normales, se sabe que los pericitos
proporcionan señales de apoyo paracrinas al endotelio normalmente inactivo.
Por ejemplo, la Ang­1 secretada por los pericitos transmite señales
estabilizadoras antiproliferativas que son recibidas por los receptores Tie2
expresados en la superficie de las células endoteliales; algunos pericitos
también producen niveles bajos de VEGF que cumple una función trófica en
la homeostasis endotelial (Gaengel et al., 2009; Bergers y Song, 2005). Los
pericitos también colaboran con las células endoteliales para sintetizar la
membrana basal vascular que ancla tanto a los pericitos como a las células
endoteliales y ayuda a las paredes de los vasos a resistir la presión hidrostática
del flujo sanguíneo.
La perturbación genética y farmacológica del reclutamiento y asociación
de pericitos ha demostrado la importancia funcional de estas células en el
soporte del endotelio tumoral (Pietras and Ostman, 2010; Gaengel et al.,
2009; Bergers and Song, 2005). Por ejemplo, la inhibición farmacológica de
la señalización a través del receptor PDGF expresado por los pericitos
tumorales y los progenitores de pericitos derivados de la médula ósea da
como resultado una cobertura reducida de pericitos de los vasos tumorales,
lo que a su vez desestabiliza la integridad y función vascular (Pietras y
Ostman, 2010; Raza et al . al., 2010; Gaengel et al., 2009); Curiosamente, y
por el contrario, los pericitos de los vasos normales no son propensos a tal
alteración farmacológica, proporcionando otro ejemplo de las diferencias en
la regulación de la vasculatura tumoral y quiescente normal. Una hipótesis
intrigante, que aún no se ha corroborado por completo, es que los tumores
con una cobertura de pericito deficiente de su vasculatura pueden ser más
propensos a permitir la intravasación de células cancerosas en el sistema
circulatorio, lo que permite la posterior diseminación hematógena (Raza et
al., 2010; Gerhardt y Semb , 2008).
Células inflamatorias inmunes Como
también se discutió anteriormente, las células infiltrantes del sistema inmune
se aceptan cada vez más como constituyentes genéricos de tumores.
Estas células inflamatorias operan de maneras contradictorias: tanto los
leucocitos antagonistas como los promotores de tumores se pueden encontrar,
en diversas proporciones, en la mayoría, si no en todas, las lesiones neoplásicas. beneficioso para el tumor en desarrollo, promoviendo directamente la
Aunque la presencia de CTL y células NK antagonistas de tumores no es
sorprendente, la prevalencia de células inmunitarias que mejoran
funcionalmente las capacidades distintivas no se anticipó en gran medida.
La evidencia comenzó a acumularse a fines de la década de 1990 de que la
infiltración de tejidos neoplásicos por células del sistema inmunitario sirve, tal
vez de manera contradictoria, para promover la progresión del tumor. Dicho
trabajo encontró sus raíces conceptuales en la asociación de sitios de
inflamación crónica con la formación de tumores, y en la observación de que
los tumores podrían representarse como heridas que nunca cicatrizan (Scha¨
fer y Werner, 2008: Dvorak, 1986). En el curso de la cicatrización normal de
heridas y la lucha contra las infecciones, las células inmunitarias inflamatorias
aparecen de forma transitoria y luego desaparecen, en contraste con su
persistencia en sitios de inflamación crónica, donde su presencia se ha
asociado con diversas patologías tisulares.
664 Cell 144, 4 de marzo de 2011 ª2011 Elsevier Inc.
incluyendo fibrosis, angiogénesis aberrante y neoplasia (Griven nikov et al.,
2010; Karin et al., 2006).
Durante la última década, la manipulación de genes implicados en la
determinación o funciones efectoras de diversas células inmunitarias
tipos, junto con los inhibidores farmacológicos de tales células o sus funciones,
ha demostrado que desempeñan papeles diversos y críticos en el fomento de
la tumorigénesis. La lista de células inflamatorias promotoras de tumores
ahora incluye subtipos de macrófagos, mastocitos y neutrófilos, así como
linfocitos T y B (Coffelt et al., 2010; DeNardo et al., 2010; Egeblad et al., 2010;
Johans son et al., 2008; Murdoch et al., 2008; DePalma et al., 2007).
Dichos estudios están generando una lista creciente de moléculas de
señalización liberadas por las células inflamatorias que sirven como efectores
de sus acciones promotoras de tumores. Estos incluyen el factor de
crecimiento tumoral EGF, el factor de crecimiento angiogénico VEGF, otros
factores proangiogénicos como FGF2, quimiocinas y citocinas que amplifican
el estado inflamatorio; además, estas células pueden producir enzimas
proangiogénicas o proinvasivas que degradan la matriz, incluidas MMP­9 y
otras metaloproteinasas de la matriz, cisteína catepsina proteasa y heparanasa
( Qian y Pollard, 2010; Murdoch et al., 2008). De acuerdo con su expresión
de estos diversos efectores, se ha demostrado que las células inflamatorias
infiltrantes de tumores inducen y ayudan a mantener la angiogénesis tumoral,
estimulan la proliferación de células cancerosas, facilitan, a través de su
presencia en los márgenes de los tumores, la invasión de tejidos y apoyan la
diseminación metastásica y la siembra de células cancerosas (Coffelt et al.,
2010; Egeblad et al., 2010; Qian y Pollard, 2010; Mantovani, 2010; Joyce y
Pollard, 2009; Mantovani et al., 2008; Murdoch et al. , 2008; DePalma et al.,
2007).
Además de las células inmunes completamente diferenciadas presentes
en el estroma tumoral, se han identificado en los tumores una variedad de
progenitores mieloides parcialmente diferenciados (Murdoch et al., 2008).
Tales células representan intermediarios entre las células circulantes de la
médula ósea y las células inmunitarias diferenciadas que se encuentran
típicamente en los tejidos normales e inflamados. Es importante destacar que
estos progenitores, al igual que sus derivados más diferenciados, tienen una
actividad promotora de tumores demostrable. De particular interés, se ha
demostrado que una clase de células mieloides infiltrantes de tumores
(definidas como las que coexpresan el marcador de macrófagos CD11b y el
marcador de neutrófilos Gr1) suprimen la actividad de las células CTL y NK,
habiéndose identificado de forma independiente como MDSC (Qian y Pollard,
2010 ; Ostrand­Rosenberg y Sinha, 2009). Este atributo plantea la posibilidad
de que el reclutamiento de ciertas células mieloides pueda ser doblemente
angiogénesis y la progresión del tumor y al mismo tiempo proporcionando un
medio para evadir la destrucción inmune.
La existencia contraria a la intuición de células inmunitarias promotoras de
tumores y antagonistas de tumores puede racionalizarse invocando las
diversas funciones del sistema inmunitario: por un lado, el sistema inmunitario
detecta y ataca específicamente a los agentes infecciosos con la respuesta
inmunitaria adaptativa, que es sustentado por células del sistema inmunitario
innato. Por otro lado, el sistema inmunitario innato participa en la cicatrización
de heridas y en la eliminación de células muertas y restos celulares. Estas
tareas especializadas son realizadas por distintas subclases de células
inflamatorias, a saber, una clase de macrófagos y neutrófilos convencionales
(que participan en el apoyo de la inmunidad adaptativa), y subclases de
macrófagos, neutrófilos y
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progenitores mieloides que participan en la cicatrización de heridas y
limpieza de tejidos (Egeblad et al., 2010; Mantovani, 2010; Qian y Pollard,
2010; Johansson et al., 2008). Los últimos subtipos de células inmunitarias
son una de las principales fuentes de factores de crecimiento angiogénicos,
epiteliales y estromales y enzimas de remodelación de la matriz que se
necesitan para la cicatrización de heridas, y son estas células las que se
reclutan y subvierten para apoyar la progresión neoplásica. De manera
similar, las subclases de linfocitos B y T pueden facilitar el reclutamiento,
la activación y la persistencia de tales macrófagos y neutrófilos que
cicatrizan heridas y promueven tumores (DeNardo et al., 2010; Egeblad
et al., 2010; Biswas y Mantovani, 2010) . Por supuesto, otras subclases
de linfocitos B y T y tipos de células inmunitarias innatas pueden generar
respuestas demostrables de eliminación de tumores. Es probable que el
equilibrio entre las respuestas inflamatorias en conflicto en los tumores
resulte fundamental en el pronóstico y, muy posiblemente, en las terapias
diseñadas para redirigir estas células hacia la destrucción del tumor.
Fibroblastos asociados al cáncer Los
fibroblastos se encuentran en diversas proporciones en todo el espectro
de carcinomas, constituyendo en muchos casos la población celular
preponderante del estroma tumoral. El término ''fibroblastos asociados al
cáncer'' incluye al menos dos tipos de células distintas: (1) células con
similitudes con los fibroblastos que crean la base estructural
dación que soporta la mayoría de los tejidos epiteliales normales y (2)
miofibroblastos, cuyas funciones y propiedades biológicas difieren
notablemente de las de los fibroblastos derivados de tejidos. Los
miofibroblastos son identificables por su expresión de a­actina de músculo
liso (SMA). Son raros en la mayoría de los tejidos epiteliales sanos,
aunque ciertos tejidos, como el hígado y el páncreas, contienen
cantidades apreciables de células que expresan a­SMA. Los
miofibroblastos aumentan transitoriamente en abundancia en las heridas
y también se encuentran en sitios de inflamación crónica. Aunque son
beneficiosos para la reparación de tejidos, los miofibroblastos son
problemáticos en la inflamación crónica y contribuyen a la fibrosis
patológica observada en tejidos como el pulmón, el riñón y el hígado. tumor y la matriz extracelular dinámica que colectivamente erigen y
Se han demostrado miofibroblastos reclutados y variantes reprogramadas remodelan (Ege blad et al., 2010; Kessenbrock et al., 2010; Pietras y
de células fibroblásticas derivadas de tejidos normales. Ostman, 2010; Polyak et al., 2009). Una descripción gráfica razonablemente
para mejorar los fenotipos tumorales, en particular la proliferación de
células cancerosas, la angiogénesis y la invasión y metástasis; sus
actividades promotoras de tumores se han definido en gran medida por el
trasplante de fibroblastos asociados con el cáncer mezclados con células
cancerosas en ratones y, más recientemente, por la perturbación genética
y farmacológica de sus funciones en ratones propensos a tumores (Dirat
et al., 2010; Pietras y Ostman , 2010; Ra¨ sa¨ nen y Vaheri, 2010; Shimoda
et al., 2010; Kalluri y Zeisberg, 2006; Bhowmick et al., 2004).
Debido a que secretan una variedad de componentes de la matriz
extracelular, los fibroblastos asociados con el cáncer están implicados
en la formación del estroma desmoplásico que caracteriza a muchos
carcinomas avanzados. Queda por dilucidar el espectro completo de
funciones a las que contribuyen ambos subtipos de fibroblastos asociados
con el cáncer a la patogenia tumoral.
Células madre y progenitoras del estroma tumoral Los diversos
tipos de células estromales que constituyen el microambiente tumoral
pueden ser reclutados a partir de tejido normal adyacente, el reservorio
más obvio de tales tipos de células. Sin embargo, en los últimos
años, la médula ósea se ha implicado cada vez más como una fuente
clave de células estromales asociadas a tumores (Bergfeld y DeClerck,
2010; Fang y Salven, 2011; Giaccia y Schipani, 2010; Patenaude et al.,
2010; Lamagna y Bergers, 2006). ).
Se ha descubierto que las células madre y progenitoras mesenquimales
transitan hacia los tumores desde la médula, donde pueden diferenciarse
en los diversos tipos de células estromales bien caracterizados. Algunos
de estos recién llegados también pueden persistir en un estado
indiferenciado o parcialmente diferenciado, exhibiendo funciones de las
que carece su progenie más diferenciada.
Los orígenes de la médula ósea de los tipos de células del estroma se
han demostrado utilizando ratones portadores de tumores en los que las
células de la médula ósea y, por lo tanto, su progenie diseminada se han
marcado selectivamente con indicadores como la proteína fluorescente
verde (GFP). Si bien se sabe desde hace mucho tiempo que las células
inflamatorias inmunitarias se derivan de la médula ósea, más recientemente
se han descrito progenitores de pericitos y de varios subtipos de
fibroblastos asociados con el cáncer que se originan en la médula ósea
en varios modelos de cáncer en ratones (Bergfeld y DeClerck , 2010,
Fang y Salven, 2011, Giaccia y Schipani, 2010, Lamagna y Bergers,
2006); la prevalencia y la importancia funcional de los progenitores
endoteliales para la angiogénesis tumoral aún no se han resuelto (Fang
y Salven, 2011; Patenaude et al., 2010). Tomadas en conjunto, estas
diversas líneas de evidencia indican que las células del estroma
asociadas con el tumor pueden suministrarse a tumores en crecimiento
mediante la proliferación de células del estroma preexistentes, mediante
la diferenciación in situ de células madre/progenitoras locales que se
originan en el tejido normal vecino, o mediante el reclutamiento de células
madre/progenitoras locales. células madre/progenitoras derivadas de médula ósea.
La señalización heterotípica orquesta las
células del microambiente tumoral
Las representaciones de los circuitos intracelulares que gobiernan la
biología de las células cancerosas (p. ej., Figura 2) deberán
complementarse con diagramas similares que muestren las complejas
interacciones entre las células neoplásicas y del estroma dentro de un
completa de la red de interacciones de señalización microambiental aún
está fuera de nuestro alcance, ya que la gran mayoría de las moléculas y
vías de señalización aún no se han identificado. En cambio, proporcionamos
una pista de tales interacciones en la Figura 5, arriba.
Estos pocos ejemplos bien establecidos pretenden ejemplificar una red de
señalización de notable complejidad que es de importancia crítica para la
patogénesis del tumor.
En este esquema simple no se representa otra dimensión de la
complejidad: tanto las células neoplásicas como las células del estroma
que las rodean cambian progresivamente durante la transformación de
varios pasos de los tejidos normales en tumores malignos de alto grado.
Esta progresión histopatológica debe reflejar cambios subyacentes en la
señalización heterotípica entre el parénquima tumoral y el estroma.
Es probable que tal progresión gradual dependa de las interacciones
recíprocas de ida y vuelta entre las células neoplásicas y las células del
estroma de soporte, como se muestra en la Figura 5, más abajo.
Por lo tanto, las neoplasias incipientes comienzan la interacción reclutando
y activando tipos de células estromales que se ensamblan en un estroma
preneoplásico inicial, que a su vez responde recíprocamente mejorando
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Figura 5. Interacciones de señalización en el microambiente tumoral durante la progresión maligna (superior) El

ensamblaje y las contribuciones colectivas de los diversos tipos de células que constituyen el microambiente tumoral están coordinados y mantenidos por
interacciones de señalización heterotípicas recíprocas, de las cuales solo se ilustran algunas.
(Abajo) La señalización intracelular representada en el panel superior dentro del microambiente tumoral no es estática, sino que cambia durante la progresión del tumor como resultado
de las interacciones de señalización recíproca entre las células cancerosas del parénquima y las células del estroma que transmiten los fenotipos cada vez más agresivos que subyacen
al crecimiento. invasión y diseminación metastásica. Es importante destacar que la predisposición a generar lesiones metastásicas puede comenzar temprano, siendo influenciada por el
programa de diferenciación de la célula de origen normal o por el inicio de lesiones oncogénicas. Ciertos sitios de órganos (a veces denominados "suelo fértil" o "nichos metastásicos")
pueden ser especialmente permisivos para la siembra y colonización metastásicas por parte de ciertos tipos de células cancerosas, como consecuencia de propiedades locales que son
intrínsecas al tejido normal o inducida a distancia por acciones sistémicas de tumores primarios. Las células madre cancerosas pueden estar involucradas de manera variable en algunas
o todas las diferentes etapas de la tumorigénesis primaria y la metástasis.

666 Cell 144, 4 de marzo de 2011 ª2011 Elsevier Inc.

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los fenotipos neoplásicos de las células cancerosas cercanas. Las células
cancerosas, que pueden seguir evolucionando genéticamente, envían nuevamente
señales al estroma, continuando la reprogramación de las células normales del
estroma para servir a la neoplasia en ciernes; finalmente, las señales que se
originan en el estroma del tumor permiten que las células cancerosas invadan los
tejidos adyacentes normales y se diseminen.
Este modelo de señalización heterotípica recíproca debe extenderse para
abarcar la etapa final de la progresión tumoral en varios pasos: la metástasis
(Figura 5, abajo a la derecha). Las células cancerosas circulantes que se liberan
de los tumores primarios dejan un microambiente creado por el estroma de
apoyo de dichos tumores.
Sin embargo, al aterrizar en un órgano distante, estas células cancerosas se
encuentran con un microambiente de tejido ingenuo y completamente normal.
En consecuencia, muchas de las señales heterotípicas que dieron forma a su
fenotipo mientras residían dentro de los tumores primarios pueden estar ausentes
en los sitios de diseminación, lo que constituye una barrera para el crecimiento
de las células cancerosas sembradas. Por lo tanto, la sucesión de interacciones
recíprocas entre células cancerosas y células estromales que definieron la
progresión de varios pasos en el tumor primario ahora debe repetirse de nuevo
en tejidos distantes a medida que las células cancerosas diseminadas proceden
a colonizar los sitios de órganos recién descubiertos.
Aunque esta lógica se aplica en algunos casos de metástasis, en otros, como
se mencionó anteriormente, ciertos microambientes tisulares pueden, por diversas
razones, ya ser compatibles con células cancerosas recién sembradas; estos
sitios permisivos se han denominado "nichos metastásicos" (Peinado et al., 2011;
Coghlin y Murray, 2010). Implícita en este término está la noción de que las
células cancerosas sembradas en dichos sitios pueden no necesitar comenzar
por inducir un estroma de apoyo porque ya existe, al menos en parte. Tal
permisividad puede ser intrínseca al sitio del tejido (Talmadge y Fidler, 2010) o
preinducida por factores circulantes liberados por el tumor primario (Peinado et
al., 2011). Los componentes mejor documentados de los nichos premetastásicos
inducidos son las células inflamatorias promotoras de tumores, aunque es posible
que otros tipos de células y la ECM desempeñen papeles importantes en
diferentes contextos metastásicos.
La probabilidad de que las interacciones de señalización entre las células
cancerosas y su estroma de soporte evolucionen durante el desarrollo del tumor
en múltiples etapas complica claramente el objetivo de dilucidar completamente
los mecanismos de la patogénesis del cáncer. Por ejemplo, esta realidad plantea
desafíos para los biólogos de sistemas que buscan trazar las redes reguladoras
cruciales que orquestar la progresión maligna. Además, parece probable que la
comprensión de estas variaciones dinámicas sea crucial para el desarrollo de
nuevas terapias diseñadas para atacar con éxito tanto los tumores primarios
como los metastásicos.
DIRECCIÓN TERAPÉUTICA
La introducción de terapias dirigidas basadas en mecanismos para tratar cánceres
humanos ha sido anunciada como uno de los frutos de
tres décadas de notable progreso en la investigación de los mecanismos de la
patogénesis del cáncer. No intentamos aquí enumerar la miríada de terapias que
están en desarrollo o que se han introducido recientemente en la clínica. En
cambio, consideramos cómo la descripción de los principios distintivos está
comenzando a informar el desarrollo terapéutico en la actualidad y puede hacerlo
cada vez más en el futuro.
El arsenal de terapias dirigidas en rápido crecimiento se puede clasificar según
sus efectos respectivos en una o más capacidades distintivas, como se ilustra en
los ejemplos presentados en la Figura 6. De hecho, la eficacia observada de
estos medicamentos representa, en cada caso, una validación de un capacidad
particular: si una capacidad es verdaderamente importante para la biología de
los tumores, entonces su inhibición debería afectar el crecimiento y la progresión
del tumor.
Observamos que la mayoría de los medicamentos contra el cáncer dirigidos a
los sellos desarrollados hasta la fecha se han dirigido deliberadamente hacia
objetivos moleculares específicos que están involucrados de una forma u otra en
la habilitación de capacidades particulares. Tal especificidad de acción se ha
considerado una virtud, ya que presenta actividad inhibitoria contra un objetivo
mientras que tiene, en principio, relativamente menos efectos fuera del objetivo
y, por lo tanto, menos toxicidad inespecífica. De hecho, las respuestas clínicas
resultantes han sido generalmente transitorias, seguidas de recaídas casi
inevitables.
Una interpretación de esta historia, respaldada por una creciente evidencia
experimental, es que cada una de las capacidades principales del sello distintivo
está regulada por vías de señalización parcialmente redundantes. En
consecuencia, es posible que un agente terapéutico dirigido que inhiba una vía
clave en un tumor no elimine por completo una capacidad distintiva, lo que
permite que algunas células cancerosas sobrevivan con una función residual
hasta que ellas o su descendencia eventualmente se adapten a la presión
selectiva impuesta por la terapia que se está aplicando. . Tal adaptación, que
puede lograrse mediante mutación, reprogramación epigenética o remodelación
del microambiente estromal, puede restablecer la capacidad funcional, permitiendo
un crecimiento tumoral renovado y una recaída clínica. Dado que debe limitarse
el número de vías de señalización paralelas que soportan un sello distintivo
determinado, puede ser posible dirigirse terapéuticamente a todas estas vías de
apoyo, previniendo así el desarrollo de resistencia adaptativa.
En respuesta a la terapia, las células cancerosas también pueden reducir su
dependencia de una capacidad distintiva particular, volviéndose más dependientes
de otra; esto representa una forma bastante diferente de resistencia adquirida a
los medicamentos. Este concepto se ejemplifica con descubrimientos recientes
de respuestas inesperadas a terapias antiangiogénicas. Algunos han anticipado
que la inhibición eficaz de la angiogénesis dejaría los tumores inactivos e incluso
podría conducir a su disolución (Folkman y Kalluri, 2004). En cambio, se ha
descubierto que las respuestas clínicas a las terapias antiangiogénicas son
transitorias (Azam et al., 2010; Ebos et al., 2009; Bergers y Hanahan, 2008).
En ciertos modelos preclínicos, donde los potentes inhibidores de la
angiogénesis logran suprimir esta capacidad distintiva, los tumores se adaptan y
pasan de depender de la continuación de la angiogénesis a aumentar la
actividad de otra en su lugar: invasividad y metástasis (Azam et al., 2010: Ebos
et al . ., 2009; Bergers y Hanahan, 2008). Al invadir los tejidos cercanos, las
células cancerosas inicialmente hipóxicas evidentemente obtienen acceso a la
vasculatura tisular preexistente normal. La validación clínica inicial de esta
resistencia adaptativa/evasiva es evidente en el aumento de la invasión y la
metástasis local que se observa cuando los glioblastomas humanos se tratan
con terapias antiangiogénicas (Ellis y Reardon, 2009; Norden et al., 2009;
Verhoeff et al., 2009) . Aún no se ha establecido la aplicabilidad de esta lección
a otros cánceres humanos.
Los cambios adaptativos análogos en dependencia de otros rasgos distintivos
también pueden limitar la eficacia de la orientación de distintivos análogos
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Figura 6. Orientación terapéutica de las características del cáncer Se han

desarrollado fármacos que interfieren con cada una de las capacidades adquiridas necesarias para el crecimiento y la progresión del tumor y se encuentran en ensayos clínicos o, en algunos
casos, aprobados para uso clínico en el tratamiento de ciertas formas de cáncer humano. Además, los medicamentos en investigación se están desarrollando para abordar cada una de las
características habilitadoras y los sellos distintivos emergentes que se muestran en la Figura 3, que también son prometedores como terapias contra el cáncer. Los medicamentos enumerados
son solo ejemplos ilustrativos; existe una amplia cartera de candidatos a fármacos con diferentes dianas moleculares y modos de acción en desarrollo para la mayoría de estas características.

terapias Por ejemplo, el despliegue de fármacos que inducen la apoptosis
puede inducir a las células cancerosas a hiperactivar la señalización mitogénica,
lo que les permite compensar el desgaste inicial provocado por dichos
tratamientos. Tales consideraciones sugieren que el desarrollo de fármacos y
el diseño de protocolos de tratamiento se beneficiarán de la incorporación de
los conceptos de capacidades distintivas funcionalmente discretas y de las
múltiples vías bioquímicas involucradas en el apoyo de cada uno de ellos. Por
lo tanto, en particular, podemos prever que la selección conjunta selectiva de
capacidades distintivas múltiples centrales y emergentes y características
habilitadoras (Figura 6) en combinaciones guiadas por mecanismos dará
como resultado terapias más efectivas y duraderas para el cáncer humano.
CONCLUSIÓN Y VISIÓN DE FUTURO
Las seis capacidades adquiridas, las características del cáncer, han resistido
la prueba del tiempo como componentes integrales de la mayoría de las formas
de cáncer. Seguramente, en un futuro previsible se producirá un mayor
refinamiento de estos principios organizativos, continuando el notable progreso
conceptual de la última década.
De cara al futuro, prevemos avances significativos durante la próxima
década en nuestra comprensión de la invasión y la metástasis.
De manera similar, se dilucidará el papel de la glucólisis aeróbica en el
crecimiento maligno, incluida la resolución de si esta reprogramación metabólica
es una capacidad discreta separable del sello central de la proliferación
sostenida crónicamente. Seguimos perplejos en cuanto a si la vigilancia
inmunológica es una barrera que prácticamente todos los tumores deben
sortear, o solo una idiosincrasia de un subconjunto especialmente inmunogénico
de ellos; este problema también se resolverá de una forma u otra.

Hemos buscado aquí revisar, refinar y ampliar el concepto de características Sin embargo, otras áreas están actualmente en un cambio rápido. En los
del cáncer, que ha proporcionado un marco conceptual útil para comprender últimos años, se han descubierto mecanismos moleculares elaborados que
la compleja biología del cáncer. controlan la transcripción a través de modificaciones de la cromatina, y existen

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pistas de que se producen cambios específicos en la configuración de la cromatina
durante la adquisición de ciertas capacidades distintivas (Berdasco y Es Teller,
2010). Las alteraciones epigenéticas funcionalmente significativas parecen ser
factores no solo en las células cancerosas sino también en las células alteradas del
estroma asociado al tumor. No está claro en
presentar si una aclaración de estos mecanismos epigenéticos cambiará
materialmente nuestra comprensión general de los medios por los cuales se
adquieren las capacidades distintivas o simplemente agregará detalles adicionales
al circuito regulador que ya se sabe que los rige.
De manera similar, el descubrimiento de cientos de microARN reguladores
distintos ya ha llevado a cambios profundos en nuestra comprensión de los
mecanismos de control genético que operan en la salud y la enfermedad. Hasta
ahora, se han implicado docenas de microARN en varios fenotipos tumorales
(Garzon et al., 2010) y, sin embargo, estos solo rascan la superficie de la verdadera
complejidad, ya que las funciones de cientos de microARN que se sabe que están
presentes en nuestras células y alteradas en expresión en diferentes formas de
cáncer siguen siendo misterios totales. Una vez más, no tenemos claro si el progreso
futuro provocará cambios fundamentales en nuestra comprensión de los mecanismos
patogénicos del cáncer o si solo agregará detalles a los elaborados circuitos
reguladores que ya se han trazado.
Finalmente, los diagramas de circuito de las interacciones heterotípicas entre los
múltiples tipos de células distintas que se ensamblan y colaboran para producir
diferentes formas y estadios de cáncer progresivamente malignos son actualmente
rudimentarios. En otra década, anticipamos que el circuito de señalización que
describe la intercomunicación entre estas diversas células dentro de
los tumores se registrarán con mucho más detalle y claridad, eclipsando nuestro
conocimiento actual. Y, como antes (Hanahan y Weinberg, 2000), seguimos
previendo la investigación del cáncer como una ciencia cada vez más lógica, en la
que miríadas de complejidades fenotípicas son manifestaciones de un pequeño
conjunto de principios organizadores subyacentes.
INFORMACIÓN SUPLEMENTARIA
La información complementaria incluye seis figuras que se pueden descargar para
presentaciones y se pueden encontrar con este artículo en línea en doi:10.1016/
j.cell. 2011.02.013.
EXPRESIONES DE GRATITUD
Agradecemos a Terry Schoop (OFC Graphics, Kensington, CA, EE. UU.) por sus esfuerzos
excepcionales en la preparación de las figuras. Y agradecemos a Gerard Evan (Cambridge, Reino
Unido), Erwin Wagner (Madrid, ESP) y Zena Werb (San Francisco, EE. UU.) por sus valiosos
comentarios y sugerencias sobre el manuscrito. DH y RAW son profesores de investigación de la
Sociedad Estadounidense del Cáncer. La investigación en los laboratorios de los autores ha sido
financiada en gran medida por el Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU. Debido a las limitaciones
de espacio, muchas publicaciones primarias e históricas no han sido citadas, particularmente en los
casos en los que se encuentran disponibles revisiones temáticas.
REFERENCIAS
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Aguirre­Ghiso, JA (2007). Modelos, mecanismos y evidencia clínica para la latencia del cáncer. Nat.
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