GENÉTICA DEL CÁNCER.

El cáncer es un término que se utiliza para describir formas

más agresivas de neoplasias o proliferación incontrolable de
células. Aquí lo que vamos a ver es un desbalance entre la
proliferación celular y la apoptosis.

En la génesis del proceso cancerígeno tenemos a tener

oncogenes (que son alelos mutados de protooncogenes) que
van a incidir en la célula activando su proceso mutagénico y
genes supresores tumorales inhibidos es decir que no
cumplen su tarea de impedir el crecimiento descontrolado.
Además tenemos alteraciones en los genes que propician
apoptosis y la antiapoptosis haciendo así a la célula más apta
para la formación tumoral.

También cabe hacer la salvedad entre lo que es un tumor y lo que es el Cáncer como tal. Un tumor es
simplemente la tumefacción de una masa en crecimiento y estos tumores pueden ser benignos y
malignos y cuando son malignos es que hablamos de cáncer.

Esta célula que va a estar alterada va a tener ciertas características que nos van a permitir
diferenciarla histológicamente.

 La anaplasia. En estas células van a ser

totalmente displasicas y diferentes a la de su
precursora, tendremos una tipicidad
característica de la malignidad.
 Lo anterior nos va a llevar entonces a
diferenciar un polimorfismo nuclear, donde
veremos variación del tamaño y forma de este,
tendremos núcleos hipercromaticos, grandes y
que le dan a la placa histológica la
caracterización de células de diferentes
tamaños.
 Todos estos tumores van a tener la capacidad
de hacer metástasis, recordando que esta es la
capacidad de invadir otro tejido diferente al cual
ellas son originarias.
 Hablando ya de la célula como tal vamos a observar
alteraciones a nivel de la membrana celular que nos va a
llevar a la pérdida de la inhibición por contacto, a la
disminución de la adherencia y cohesión celular y a la
disminución de uniones intercelulares, entonces esta
alteración de la membrana me va generar que aumente la
carga negativa en la superficie celular porque va a
aumentar el transporte de glúcidos, aminoácidos y GMP
cíclico a través actividad de ATPasas entonces como
todos sabemos la membrana necesita un equilibrio entre
cargas + y – y acá esta altera teniendo más cargas –
hacia la superficie.

¿Cuánto tiempo se tarda en producir una masa tumoral

clínicamente evidente? Todos sabemos que esta célula va
a tener un pool de proliferación, o sea la zona donde el
número de mitosis es más, es en esta zona donde la
proliferación acelerada va a comenzar entonces
dependiendo del número de células que estén aquí y de
las condiciones de la misma va a depender su éxito
proliferativo. Entonces tenemos que 30 duplicaciones me
van a generar 109 células hijas que estarían pesando
alrededor de 1 gramo, ya hablando de tumores sólidos.
Pero ahora con 10 ciclos más a los anteriores tendríamos
1012 células hija con un peso de 1kilo.

¿Qué es lo que va a influir en el crecimiento de ese tumor?

Primero que todo el tiempo de duplicación de las células
que como ya les había comentado es acelerado es decir
con menos tiempo vamos a obtener un gran número de
células hijas. Segundo, la fracción de células tumorales
que se encuentran en el pool replicativo, las células que
están dentro de ese pool explicativo van a estar mejor
adaptadas y por ende tener una mejor y más rápida
proliferación y como tercer factor tenemos la velocidad a la
que estas células se desprenden o muere, recordando que
aquí tenemos inhibición de señalización apoptotica.

Existen ciertos factores extrínsecos a la célula que van a ayudar a la proliferación de la misma: debe
haber una alteración en el sistema inmune que permita que esta masa celular no sea identificada
como extraña y no sea atacada además es importante que estos tumores tengan capacidad antigénica
para que así puedan nutrirse y auto sostener etapas de tumores sólidos ya definidos.
Vamos a tener factores de crecimiento, es aquí donde
entra en juego los oncogenes, los protooncogenes y todos
los mecanismos que van a a generar que la célula
comience su proceso de crecimiento, esta señalización
llega al núcleo y como vemos no se queda netamente ahí
si no que esto nos va a generar una respuesta de toda la
célula como tal. La señal llega al núcleo, se realiza la
síntesis de proteínas que luego intervienen en numerosas
funciones del ciclo celular.

Continuemos hablando de la
Carcinogénesis es la formación del tumor
como tal que vamos a ver. Esta tiene 3
fases, la primera es llamada fase de
iniciación tumoral en donde encontramos
una célula de apariencia sana sobre la
cual comienzan a incidir factores externos
que generan el inicio de su proliferación
incontrolada. Luego tenemos la fase de
promoción en la cual una célula afectada
va a generar una progenie de hijas
afectadas en un corto lapso de tiempo, es
decir se va aumentando la cantidad de
mitosis y ciclos celulares dando como
resultado una masa celular mayor y luego
en la tercera fase cuando ya el tumor
tiene una celuaridad importante este hace
metástasis.

Hablemos ahora de Carcinógenos ambientales

que son los factores que influirán sobre la
células desencadenando en cierta medida la
proliferación celular. Tenemos de 3 tipos:
físicos, químicos y biológicos. En los físicos
predominan las radiaciones, ya sean UV u
otras. En los químicos tenemos agentes que
tienen propiedades terapéuticas y
farmacológicas como el etiletilbestrol, arsénico,
cloruro de vinilo, níquel…entre otros que vemos
muchos de ellos están presentes en la vida
diaria. Los factores biológicos tenemos de
varios tipos, uno de ellos llamados los Oncomavirus que son virus que al generar su proceso
infeccioso generan propensión a presentar algún proceso tumoral como ejemplo: El virus del eipsten
Bar que a simple vista unos pensaría que va a generar todo menos un proceso tumoral pero se ha
documentado que además de generar en el ser humano la conocida mononucleosis infecciosa genera
susceptibilidad para presentar linfoma de burkitt, otro ejemplo es el papiloma virus, el herpes simple II
que tendrá cáncer de cuello uterino.

En cuanto a los modelos genéticos

que propician la formación tumoral se
hablan de dos en específicos, el
modelo de la doble mutación de
Knduson que será explicado más
adelante y el modelo de Matsunaga:
en el cual recordando que existen
tumores bilaterales y unilaterales los
primeros eran de herencia en su
mayoría dominante y los segundos
recesivos, este modelo los dice que el
desarrollo de estos tumores
dependería de la resistencia del
huésped, es decir en una familia
personas con una mayor
susceptibilidad presentarían tumores
bilaterales, quienes tenían resistencia intermedia presentarían unilaterales y aquellos que poseían
mayor resistencia serian simplemente portadores asintomáticos de mutaciones que propicien aparición
de cáncer.

Al hablar de resistencia estamos haciendo referencia a la arquitectura cromosómica y genética del

individuo y su capacidad de responder frente a estímulos y carcinógenos ambientales.

Existen muchas enfermedades, muchas

neoplasias de las cuales se han estudiado
su base genética. Tenemos también el
síndrome de Bloom que se genera por
alteraciones en el cruce de cromatides
hermanas vamos a tener personas con la
cara delgada, voz gruesa, eczema hasta
manchas café con leche. Vemos que existen
algunas ligadas al X como por ejemplo el
síndrome Wiskott-Aldrich donde tenemos
niños con eczemas a repetición, infecciones
en el oído.
 Primero debemos preguntar ¿el cáncer es una enfermedad
genética? ¿Por qué si o porque no? Actualmente no se considera
una enfermedad genética si no una enfermedad multifactorial pero
que si tiene una base genética que todos debemos comprender
primero en la base genética del cáncer intervienen los oncogenes,
los protooncogenes y los genes supresores de tumor.

Un protooncogen básicamente su función es regular el

crecimiento celular ya sea por el mantenimiento en el
crecimiento de la célula en el ciclo celular o por control de
la apoptosis, el gen supresor de tumores básicamente
suprime un tumor, su control también se da a nivel del
ciclo celular o induciendo la apoptosis. ¿Qué pasa cuando
hay una mutación en el protooncogen o en el gen
supresor de tumores? Si hay una mutación en el
protooncogen Por definición se convertiría en un oncogén.
Un oncogén es un alelo mutado que tiene como propiedad
inducir la proliferación celular lo que consideraríamos
como cáncer y los genes supresores de tumores su
función es suprimir el tumor al estar mutado no realizan
esta función y se generaría el cáncer.

Un oncogén es un alelo mutante producto de un protooncogen que

tiene como propiedad la capacidad de producir cáncer por medio de 2
mecanismo

1) proliferación celular. La mutación de este protooncogen a llevar a

que la célula pierda sus características normales as célula normal tiene
un núcleo pequeño y guarda una regulación al contacto que indica
cuando no deben crecer más sin embargo cuando hay una mutación se
pierda esta relación y hay alteraciones a nivel del núcleo, la membrana
el citoplasma y en fin de todas las proteínas de la célula.
2) en la inhibición de la apoptosis. Como todos sabemos la apoptosis es la muerte celular programada
y es un mecanismo de defensa del cuerpo contra las células que están en senescencia, aquellas
células que no le brindan bienestar al organismo y como respuesta la misma célula activa este
mecanismo a través de las caspasas que desencadena una auto-fagocitosis de los organelos y la
muerte de la célula como tal.

Las mutaciones en los oncogenes se pueden dar

a nivel de estos tres mecanismos:

1) proteínas de la vía de la señal de proliferación

celular. Si un protooncogen codifica para una
proteína de señalización de proliferación celular por
ejemplo las proteínas ciclinodependientes que
controlan el ciclo celular en S1, G1, mitosis al
convertirse en un oncogén: si tiene ganancia de
función lo que hace es aumentar el número de
ciclos generando un aumento en la mitosis y la
proliferación celular.

2) factores de transcripción de genes promotores del crecimiento. Como su mismo nombre lo indica
estos estimulan el crecimiento como los que están asociados a tirosinaquinasa, si un protooncogen
sufre una mutación convirtiéndose en un oncogén y este oncogén es un factor de transcripción de un
gen promotor del crecimiento lo que genera es que haya mayor expresión del gen promotor del
crecimiento y como consecuencia su función va a ser estimular el crecimiento.

3)Inhibición los mecanismos de apoptosis celular. Como ya les he comentado.

Esto es para mostrarle el mecanismo de

mutaciones que se dan ya a nivel de los
genes el tipo de genes que se produce y el
resultado que tiene.

 una mutación reguladora se da por

lo general en genes de factores de
crecimiento su resultado es un aumento de
la expresión su consecuencia el aumento
de la proliferación celular.

 Las mutaciones estructurales se van

a producir a nivel de estructuras de la
célula en especial en receptores de
factores de crecimiento y proteínas de
traducción de señal. ¿Cuál es su función?
Los receptores de factores de crecimiento
están a nivel de la membrana celular y
actúan por medio de un ligando que es el
 factor de crecimiento y que va a generar una cascada de señalización por medio de proteínas de
traducción de señal que van a llevar a que se expresen ciertos genes en el núcleo que van a
permitir la síntesis y replicación del ADN y proteínas necesarias para la mitosis, el resultado de
este es que permite la autonomía de la expresión, es decir que el receptor o las proteínas de
traducción de señal no necesitan el ligando para concluir su función, por lo tanto siempre están
activadas y siempre van a mantener la transcripción activa de los genes necesarios para la
mitosis.

 La translocación, inserción retrovírica, amplificación génica. Hay de varios tipos, estos tres en
especial se han estudiado y caben dentro de la otra pregunta que vamos a hacer ¿Qué si el cáncer
es una enfermedad viral, bacteriana o tiene un origen infecciosos? Básicamente en el estudio de
los oncogenes se han hecho muchos estudios con virus de RNA y de DNA que tienen secuencias
que son parecidas a genes humanos y se ha demostrado que esas secuencias de ADN de virus
homólogos por su parecido con los de los seres humanos estimula al momento de infectar la
célula, ya sea por diversos mecanismos, el aumento de la proliferación celular lo que lleva
posteriormente al cáncer, entre los virus de RNA que más estudiados está el virus del sarcoma de
simio, los virus de RNA son retrovirus y entre los virus de DNA el de VPH y el VIH que induce
sarcoma de Kapossi.

Estos son unos Ejemplos de los oncogenes activados.

 Factores de crecimiento. que es el que

corresponde al ejemplo que les dije
ahorita que corresponde al sarcoma de
simio, el virus del sarcoma de simio tiene
una secuencia homologa a lo que es el
factores activador de crecimiento
plaquetario dependiente de heparín
sulfato este es un complejo proteico que
lo que hace es estimular la proliferación
de las células que están en el estroma
celular y se ha encontrado que las
células infectadas invitro con ese virus
generan una proliferación celular que
conlleva a una aumento del estoma y que en el genoma homólogo del huma se ha encontrado que
mutaciones en este gen se asocian con meningiomas y gliomas.

 Los receptores de la tirosincinasa. El gen Ret, quien tiene un particularidad, existe una gran
cantidad de mutaciones en él, si la mutación produce en el gen una ganancia de función presenta
la patología adenomatosis endocrina múltiple tipo 2 que es una enfermedad que se caracteriza por
la presencia de neoplasia en la tiroides y paratiroides, hay varios tipos de esta enfermedad hay tipo
I, II y III, son un conjunto de patología que como su nombre lo indica se producen varias
neoplasias en diferentes glándulas endocrinas, la tipo II es más frecuentes que se den en la
tiroides y paratiroides.
 Este gen de tirosinaquinasa Abl se explicará más a fondo en la leucemia mieloide crónica pero
cabe resaltar que su nombre viene de la leucemia murina de Abelson, su función es codificar para
una proteína que es al toricinaquinasa citoplasmática que tiene varios dominios, uno de ellos es el
SH3 que le confiere su propia autorregulación. La ubicación de este gen es en el cromosoma 9
pero cuando hay una translocación del 9 al 22 se produce lo que se denomina el cromosoma
Philadelphia en ese momento de la translocación hay perdida de las secuencia que codifica para
el subdominios HS3 que es el que le da su regulación a la proteína tirosinaquinasa. Cuando se da
la translocación Abl en cromosoma 22 se pierde la función reguladora aumentando y por tanto la
actividad de la tirosinaquinasa aumenta produciendo la proliferación celular de la línea celular que
se encuentra en la medula ósea y por eso se asocia a leucemia mieloide crónica.

 La señales de la proteínas G fosfoinositida3 cinasa, que es el gen de la proteína Fosfatidilinositol-

3,4,5-trifosfato. Lo que ella hace es agregar grupos fosfato a muchas proteínas y dependiendo el
lugar donde agregue el grupo fosfato le va a conferir a la proteína la capacidad de realizar su
función o inhibirla, este gen se encuentra entre los oncogenes pero su verdadera función esta entre
los genes de supresión tumoral porque lo que hace el en realidad es activar una proteína cuya
función es de supresión tumoral, sin embargo, cuando se encuentra mutado no realiza su acción
de activar la proteína.

 Entre los factores de transcripción, telomerasa y proteínas antiapoptoticas. Se ha estudiado

bastante a la telomerasa, como todos sabemos esta es una enzima que lo que hace es aumentar
los telómeros de los cromosomas, los telómeros son la última porción del cromosoma TAGG y en
el proceso de la replicación ese telomero se va acortando, a medida que las células son más viejas
sus telómeros serán entonces más viejos y llega un momento que ese telómero es tan corto que
no le permite a la célula replicarse por el mismo proceso de replicación que necesita una distancia
mínima para poder seguir replicándose. En los canceres de médula ósea se ha encontrado una
presencia de telomerasa positiva, es decir la célula es capaz de expresar la telomerasa, alargar los
telómeros lo suficiente incluso líneas celulares de neoplasia pueden tener replicaciones
infinitamente por poseer la telomerasa. Se han encontrado mutaciones a nivel de factores de
transcripción que inducen la acción de la telomerasa a mantener su división celular y se ha
relacionado relacionados con el cáncer mamario y el glioma.

En cuanto a los genes supresores tumorales hay una

división muy simple que los divide en Guardianes y
cuidadores.
Los guardianes su función es controlar el
crecimiento celular a nivel del ciclo celular, ellos
codifican para los reguladores del ciclo celular y los
mediadores de apoptosis que son las proteínas
ciclinas dependientes.

los cuidadores protegen el ADN codificando para las

proteínas que reparan el ADN, las proteínas de
disyunción cromosómica que son las que tienen como función reparar os cromosomas homólogos en
cada célula durante la mitosis y los componentes de la apoptosis que son la cadena de señalización
intracelular de la activación de las caspasas.

En cuanto a los genes supresores tumorales se hablara más a fondo en cada una de las
enfermedades como por ejemplo el retinoblastoma, el CA de mama… quisiera mencionar que el gen
P53 codificado por el gen TP53 está asociado al 50 o 70% de los canceres de hecho en el 2012 fue
escogido como la proteína del año porque su función en el ciclo celular es muy importante.

Esto es un esquema simple de lo que es la apoptosis

esta apoptosis se puede dar de muchas formas, puede
ser un receptor de muerte/ligando que es cuando un
ligando actica una proteína de la membrana que
dispara una señalización intracelular que va a conllevar
a que se produzca la apoptosis. Pero gen P53 actúa a
nivel del núcleo, este cuando hay un daño a nivel del
material genético el P53 se activa y este es un factor
de transcripción de otro gen que es el P23 que activa
estas 2 proteínas: la Bax y la Bcl-2 que al final lo que
hacen es activar a las caspasas y la vía mitocondrial
generando la apoptosis y llevando a muerte celular.

Esto es un resumen de que son los oncogenes y los

genes de supresión tumoral.
Los oncogenes generalmente son genes activos y se
asocian a la formación de cáncer de forma
dominante, en cambio los genes supresores
tumorales son genes que están asociados a la
supresión de tumores y se encuentran casi siempre
inactivos por lo tanto no cumplen su función y se
asocian a canceres heredados expresados recesiva.
Los oncogenes adquieren su función generalmente
por mutaciones específicas o translocaciones
específicas a diferencia de los genes supresores donde hay pérdida de heterogosidad, delecciones o
mutaciones puntuales.

Muchos de los oncogenes se han encontrado que actúan específicamente en tejidos celulares no se
encuentran mutados en todas las líneas celulares del organismo pero en los genes supresores
tumorales se ha encontrado que existe en ciertos tejidos pero pueden estar en toda la economía
corporal, pueden haber tumores desde la línea germinal hasta líneas celulares específicas. Los
oncogenes como ya les comenté pueden estar presentes en leucemias y los genes supresores
tumorales se asocian particularmente a tumores sólidos.
 Por último la explicación de porqué la mutación
de todos estos genes conlleva a la inducción del
proceso del cáncer: las células normalmente
tienen un equilibrio entre su crecimiento celular y
las señales que inducen a la muerte celular de
estas y ese equilibrio se mantiene gracias al
adecuado funcionamiento de los alelos que son
los protooncogenes y los genes de supresión
tumoral, en el momento en que exista alguna
mutación en alguno de ellos que altere la
balanza hacia alguno de los 2 lados se va a
producir la estimulación hacia la proliferación
celular.

Con respecto a la iniciación tumoral se ha

encontrado 4 tipo de mutación:
1) mutación con activación o Ganancia de
función.
2) mutación con pérdida de función de los alelos
3) Mutaciones ectópicas y heterocronicas que son
mutaciones que vienen de la línea ontológica de
los individuos
4) Translocaciones cromosómicas.

Intervención del doctor: fíjense que estamos hablando del cáncer que lo podemos ver como una
enfermedad, como parte de un proceso, vemos que hay factores medioambientales, virales, genéticos
y que vamos a ver anormalidades cromosómicas implicadas en la aparición de algunas y como decía
Kevin puede ser multifactorial, algunos libros dicen que es una enfermedad genética totalmente pero
sabemos que hay muchos factores asociados como los medioambientales, pero llama la atención que
muchas de las enfermedades virales e incluso bacterianas están asociadas a la aparición del cáncer.
Ahora que menciono Daniela lo del síndrome de Bloom llama la atención que algunas enfermedades
genéticas como este síndrome de Bloom fíjense llama la atención que ciertas enfermedades como
este el xeroderma pigmentoso o la ectasia-telangectasia son enfermedades genéticas, por ejemplo la
ectasia-telangectasia es recesiva y el n niño que la padezca debe tener la madre y el padre portador,
entonces la madre portadora de ese gen tiene 15% más probabilidad de presentar cáncer de mama
entonces como vemos es una relación directa.

Kevin por favor repásame los mecanismos de activación de los protooncogenes.

R/ hay por mutaciones que producen ganancia de función, mutaciones que generan perdida de
función, las translocaciones específicas que lleven ya sea a la ganancia o pérdida de función y por
último la supresión de los genes tumorales.

Intervención del Dr silvera: kevin repásame los mecanismos de activación de los oncogenes

El mecanismo de activación de los oncogenes puede ser por: mutaciones que produzcan ganancia de
función, mutaciones que produzcan perdida de la función, las translocaciones específicas que lleven
ya sea a la ganancia de función o la perdida de función y por último la delecion de los genes
supresores esos son los mecanismos básicos, ya a partir de esos 4 mecanismos dependiendo de
dónde se produzcan pueden por mutaciones estructurales, por mutaciones funcionales , por las
translocaciones específicas de regiones , por incorporación de genomas víricos como habíamos dicho
o por una deleccion de una porción del ADN

Dr silvera entonces los 4 mecanismos son: translocaciones, mutaciones puntuales que lleven a
ganancia o pérdida de función y la delecion de los genes que sean supresores tumorales y la inserción
de material que sería una ganancia de función. También tienen que manejar los 3 oncogenes más
importantes que son: ABL, BCL, Myc

Recordar esta tabla de la diferencia entre ongenes y genes supresores de tumores.

TIENEN QUE SABERSE ESTA TABLA

BIEN.
 ALTERCIONES CROMOSOMICAS EN LAS NEOPLASIAS Y MARCADORES

Desde los inicios de la biología molecular y citogenética se ha establecido la relación entre personas
que tengan cromosomopatías y la aparición los canceres, entonces a medida que esas personas
desarrollan las cromosomopatías más predispuestas a presentar cáncer.

Los pacientes son síndrome de Down

que tiene una proporción alrededor
de 10-15 veces más de
probabilidades de desarrollar
leucemia aguda que el pacienticos
que sean totalmente normales ,
también los pacientes con síndrome
de Klinefelter tienen una probabilidad
igual o un poco mayor de presentar
cáncer de mama que las mujeres
normales

Por otro lado los pacientes con

disgenesia gonadal mixta ya sea por
mosaicos o por deleciones del brazo
lago o corto del cromosoma Y

Tienen mayor frecuencia de presentar gonadoblastomas y disgerminoma, pro también se ha logrado

identificar las células malignas, es decir esas células que están conformando la neoplasia tienen
alteraciones cromosómicas pueden ser tanto en número como en estructura pueden ser por
aneuplidias, poliploidias, deleciones, traslocaciones , inserciones y los cromosomas en anillo.

Pero lo más interesante de esto es

que en las últimas décadas se ha
podido descubrir tumores específicos
relacionados con una
cromosomopatía específica
entonces esto nos ayuda para el
diagnóstico, para clasificar estas
neoplasias y para ver el pronóstico
de esta neoplasia con respecto a la
cromosomopatía especifica que
tenga.

Aquí vamos a ver todo el abanico de

enfermedades y de neoplasias en
donde se ha detectado
cromosomopatías específicas , me
voy a centrar en las leucemias y en
los linfomas no Hodking
Leucemia mieloide crónica

Parece ser que esta intimimamente

relacionada con el cromosoma
Philadelphia , es decir dentro de un 85-
90% de los pacientes que tienen
leucemia mieloide crónica tienen el
cromosoma Philadelphia, pero que es el
cromosoma Philadelphia? Es el
cromosoma 22 que ha sido alterado por
una translocación entre ese cromosoma
22 y el 9 , es decir el cromosoma 22 con
un fragmento del cromosoma 9

Aquí ven en este esquema como está el

cromosoma 22 alterado

El cromosoma 22 tiene el gen de su cromosoma que es el gen BCR y también tiene un gen del
cromosoma 9 que es el gen ABL, esto es muy importante porque a través del FISH dual fusión
podemos evidenciar este cromosoma especifico y si es positivo podemos estar encaminando el
diagnostico , entonces con respecto al pronóstico tenemos que aquellos pacientes que cursan con esta
leucemia si tienen el cromosoma philadelphia positivo tienen mejor pronóstico, tienen mejor respuesta
al tratamiento y tienen una mayor sobrevida es decir estos paciente tiene una sobrevida de 5-6 años
mas , por el contrario aquellos pacientes con esta enfermedad y tengan philadelphia negativo tienen
una menor respuesta al tratamiento, tienen una menor sobrevida alrededor de 1 año y tiene por
supuesto un peor pronostico . también esto es importante porque estos estudios y estos marcadores
nos predicen la aparición la fase blastica de la enfermedad es decir esa fase aguda esa fase que
empeora la situación , parece ser de que antes de que ocurran los síntomas ocurren en esas células
alteraciones como la trisomía 8 , el doble isocromosoma philadelphia o el isocromosoma 17 de brazo
largo.
 Entonces aquí les traje este método que es el FISH dual
fusión en donde se evidencia de color verde el gen BCR
que está en el cromosoma 22 y el rojo e gen ABL que
está en el cromosoma 9 , normalmente se tiene que ver
cada gen por separado , cada puntico equivale a un
cromosoma , pero aca vemos lo anormal, es decir el
punto rojo fusionado con el punto verde, están significa
que estos cromosomas están fusionados , esa una
translocación y esta el famoso cromosoma philadelphia.

Leucemia aguda no linfocítica

Tenemos que alrededor del 50 % de

estos pacientes presentan
alteraciones cromosómicas con un
patrón de cromosomopatía común
como lo es la trisomía 8 la
monosomia 7 y la monosomia 5, este
es el patrón común que se encuentra
en estas leucemias pero hay unas
cromosomopatías un poco más
específicas que nos va a ayudar a
clasificarlo es decir según la
cromosomopatía especifica que
tenga este tipo de leucemia así va a
ser clasificada.

Entonces lo clasificamos en 7 grupos:

Grupo 1 además de tener el patrón común que tienen todas estas cromosomopatías también está en
un 10% la delecion del brazo largo del cromosoma 5

Grupo 2 vemos que la cromosomopatía más frecuente que es en un 38% hay una translocación entre
el cromosoma 8 y el 21

Grupo 3 hay una translocación en un 95% entre el cromosoma 15 y el 17

Grupo 4 hay alteraciones estructurales del cromosoma 16 y sean deleciones, inversiones o

translocaciones

Grupo 5 el 30 % tiene translocaciones y deleciones en el brazo largo del cromosoma 11

Grupo 6 n un 14% tiene deleciones en el brazo largo del cromosoma 5

Grupo 7 no se han hecho estudios y por lo tanto no se sabe con claridad

 También hay una relación entre la
edad y la translocación que presenta,
digamos en la translocacion 8/21 ,
esa es una translocación que se da
más frecuentemente en personas
jóvenes por lo tanto no salen en
personas mayores de 50 años

También los marcadores nos ayudan

a ver el pronóstico , el pronóstico
bueno se asocia a t(8;21) , la
trisomía 21 y la inversión del
cromosoma 16

Y esto se da porque estos pacientes que tienen estas cromosomopatías responden bien al tratamiento.
El mal pronóstico son aquellos pacientes con esta leucemia que presenten aneuploidias en los
cromosomas 7 y 5 . También con respecto esto si es un pronóstico bueno el paciente va a tener mayor
sobrevida, si el pronóstico es malo la sobrevida va a ser menor a 1 año.

Les traje una sonda también que es la sonda

AML1 y la sonda ETO , esta sonda detecta la
translocación 8/21 que es la más frecuente en
este tipo de leucemias .

Entonces vemos que el gen ETO está en el

cromosoma 8 y el gen AML1 se encuentra en el
cromosoma 21 , entonces si nosotros hacemos
esto a una persona normal q no tenga
translocación va a salir así como les mostré en
el primer ejemplo cada puntico por separado,
pero si resulta que hay una translocación de
este tipo , estos puntos se fusionan.

Se hace con el método de FISH dual fusión.

Leucemia Aguda linfoblastica

Es más común en niños con un pico de

frecuencia entre los 3 y 5 años , alrededor
del 70% de los pacientes presentan
cromosomopatías especificas al igual que
las leucemias anteriores esto nos vas a
ayudar a diagnosticar a clasificar y dar el
pronóstico que tengan estos pacientes.

Las trisomías que más se han documentado

en este tipo de leucemias es la trisomía
21,6, 8, 18 y la monosomia 7 y 20.

Aquí solamente les traje este cuadro para

Que vean cual es la frecuencia de las
cromosomopatías en este tipo de leucemias
y vemos que alrededor del 27% estos
pacientes presentan un daño o una
cromosomopatía a nivel del brazo corto del
cromosoma 12 lo cual nos va a dar un
fenotipo con todas las células digamos
inmaduras de la serie B y de la serie T y
según su morfología son clasificados en el
subtipo L1 y L2 , también vemos un
porcentaje en la translocación 1/19 en
donde alrededor de un 25% es un tipo de
leucemia que me va a dar más que todo una
proliferación de células inmaduras de tipo
linfocitos B y serán clasificadas como
subtipo 1.

Como en todas las leucemias aquí también

tenemos factores de mal pronóstico y
factores de buen pronóstico, dentro del mal
pronóstico tenemos células con un numero
cromosómico cercano al haploide , es decir
entre 26-28 cromosomas, recuerden que lo
normal es de 46 y tenemos un mejor
pronóstico para aquellos pacientes que sus
células neoplásicas tengan en números
cercanos al 50.
También hay que tener en cuenta otros aspectos para hacer el pronóstico: la edad del paciente, la
cuenta leucocitaria, el número de blastos en sangre periférica , la morfología, el inmunofenotipo, el
compromiso del sistema nervioso central y la presencia ausencia de tumor mediastinal.

Leucemia linfocítica crónica

La cromosomopatía que más se ha

documentado para esta leucemia es
la trisomía 12 en donde aquí
utilizamos esta sonda que es la
D12Z13 que es una región en el
centrómero del cromosoma 12 . si
vemos un aumento en el numero de
esta sonda roja podemos
correlacionarlo con la clínica del
paciente y así llegar al diagnostico

Linfomas malignos

Vamos a hacer hincapié en el linfoma de Burkitt y

el linfoma nodular folicular de células pequeñas

 LINFOMA DE BURKITT

Con respecto al linfoma Burkitt tenemos que la

translocación o la cromosomopatía mas
documentada es la translocación 8/14 . tenemos
el oncogen C-my localizado en el cromosoma
8q24 se ubica en los lugares aledaños del
cromosoma 14 , entonces el gen que
normalmente se ubica en el cromosoma 8 se
ubica en el cromosoma 14 se va a entorpecer la
codificación y la síntesis de proteínas de las
cadenas tanto ligeras como pesadas de las
inmunoglubulinas, pero esta no es la única
translocación que existe para el linfoma de Burkitt, existe la translocación del cromosoma 2/8 y con el
cromosoma 8/22 que básicamente codifica para otro tipo de cadenas ligeras y pesadas de las
inmunoglubulinas, aquí lo importante es saber cuales son las cromosomopatías que se asocian al
linfoma de Burkitt la translocación 8/14 y la translocación 8/22.
Hay unos marcadores de mal pronóstico y de buen pronóstico tenemos que si el paciente tiene sus 46
cromosomas normales en la célula es un marcador de buen pronóstico, si más del 20% de las células
del linfoma son normales es un marcador de buen pronóstico y si solamente encontramos un tipo de
alteración, de mal pronóstico si el paciente presenta las translocaciones antes mencionadas, si son
mas de 10 alteración si esta la trisomía 7 y la duplicación 1p.

 LINFOMA FOLICULAR NODULAR DE CELULAS PEQUEÑAS

Se ha documentado que alrededor del 80% hay

una translocación en el cromosoma 14/18 y un
20% que no tienen esta translocación. Que pasa?
Pues los pacientes tienen positiva esta
translocación tienen un mejor pronóstico porque
tienen una sobrevida de 10-15 años, si estos
pacientes no tienen esta translocación tienen una
sobrevida muy corta es decir menor a 1 año y si
estos pacientes no tienen una translocación sino
que tienen una trisomía 2 o una duplicación 2p
tienen un peor pronóstico y es un tumor muy
agresivo.
 Aquí están las traslocaciones 14/18

Intervención Dr Silvera:

Si un paciente tiene linfoma de

Burkitt que es una 8/14 el nació con
esa translocación o no? (sigue Dr
Silvera) Una cosa importante s lo
siguiente aunque Jorge habla de
cromosomopatía aunque unos libros
le dicen así el termino no es el
correcto hay que hablar de
marcadores cromosómicos de
neoplasias o leucemias

Porque estos eventos se presentan en forma específica para el momento una persona nace normal y a
nivel somático hace una translocación que desencadena el proceso tumoral de novo por eso no se
puede decir que es una cromosomopatía como tal porque a veces el paciente tiene hoy tiene
cromosoma philadelphia y dentro de 9 meses no lo tiene o tiene una trisomía 8 y a los 8 meses ya no
la tiene , porque depende de la fase en que vaya el proceso tumoral .

Porque creen ustedes que es interesante que el oncogen C-myc del 8 pase al 14 y es estimule la
proliferación? Que hay en ese cromosoma 14? En el cromosoma 14 se codifican las cadenas de las
inmunoglobulinas, es una zona muy activa, se transcribe mucho porque se producen los anticuerpos
entonces ese paso de ese oncogen v a transcribir mucho y va a producir más proteína.

Otra cosa que les quería comentar era que ahí dicen leucemias, mielodisplasias linfomas no Hodking ,
fíjense que para retinoblastoma hay una delecion del 13 para el nefroblastoma está e el 11
neuroblastoma está el 1 y melanoma también esta el 1 .

Entonces fíjense que hay mucha

anomalía cromosómica tanto en la
sangre como en tumores sólidos, por
eso es que la genética se ha vuelto
tan importante a nivel del cáncer.
 LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA

Con respecto a la historia a

mediados del año 1800 se conocía
la leucemia mieloide crónica como
una entidad separada en lo que
básicamente lo que el paciente
presentaba era esplenomegaia
severa y una leucocitosis que hasta
ese momento se consideraba
idiopática.

En 1960 Nowel y Hungerford

descubrieron el cromosoma
philadelphia , en ese año estos
señores básicamente usaron unos
métodos más avanzados para la
época y descubrieron el cromosoma
philadelphia como 22q-

Pero fue hasta el año 1973 se detectó lo que había en ese cromosoma philadelphia era una
translocación 9/22

Es un síndrome mieloproliferativo que

básicamente se da por un crecimiento
maligno de las celulas pluripotenciales que
están a nivel sanguíneo. Estas células que
están a nivel sanguíneo en la sangre
periférica vamos a encontrar una
proliferación mieloide y a nivel de la medula
ósea se va a encontrar lo que es una
hiperplasia que pues básicamente nos va a
dar la serie de síntomas que veremos más
adelante

Con respecto a la LMC encontraremos que

en ella se va a presentar en 3 fases:

La fase crónica, la fase acelerada y la fase de crisis blastica , esta última siendo la más grave. Con
respecto a la etiología aún se desconoce la etiología de la LMC , sin embargo se ha comentado de que
es una enfermedad multifactorial y que se ha visto asociada a o que son las altas exposiciones a
radiaciones y también se ha encontrado relación con agentes químicos como el benceno con respecto
a la LMC
 Encontramos que la incidencia anual
es de 1-1.5 /100000 personas a nivel
mundial , con respecto a la edad media
del diagnóstico pues generalmente
encontramos que estos pacientes van
a ser diagnosticados entre los 65-67
años.

La mayoría de los pacientes

aproximadamente un 85 % va a ser
diagnosticado en la fase inicial que va
a ser la fase crónica. Se ha dicho
también con respecto a la
epidemiologia que hay una ligerea
incidencia mayor en hombres que en
LMC representa el 15% de las leucemias en adultos y un 3% de las leucemias infantiles en USA , sin
embargo a nivel mundial se ha encontrado que esta leucemia se vna presentar en niños de 5-20 años

Con respecto a las fases de la LMC vamos a

encontrar.

1) fase crónica: es la más leve , el 85% de los

pacientes se diagnostica en esta fase, veremos que
estos pacientes van a tener pocos o ningún paciente
que van a durar de 3-5 años , generalmente el
diagnostico de esta enfermedad se va a hacer de
manera incidental , pues porque veremos que los
síntomas son muy vagos.

2) fase acelerada: es una fase que va a durar

aproximadamente hasta 12 meses y pues va a
hablarnos del empeoramiento de la anemia que va a
presentar el paciente, ese es uno de los signos que
uno va a encontrar y la mala respuesta al tratamiento

3) crisis blastica: básicamente va a haber una proliferación mucho más agresiva de lo que son las
células malignas que están presentándose en la LMC y van a tener un patrón bastante agresivo va a
asemejar en lo que son las leucemias mieloides agudas.

Con respecto a la etiopatogenia en este caso está involucrado lo que es el cromosoma philadelphia
que basicamente va a estar dado por una translocación t(9;22) (q34;q11)

Entonces básicamente lo que va a pasar aquí es que se van a encontrar estos dos genes que
habíamos comentado el BCR y el ABL, entonces lo que pasa al producirse las translocación es que se
van a unir esos dos genes y van a quedar unidos en este cromosoma que es el philadelphia. Entonces
cuando esos genes quedan ahí va a volverse un oncogén luego lo que va a pasar básicamente es que
va a codificar para una enzima que va a tener una actividad tirosin quinasa que ya veremos que es lo
que va a pasar con ella más adelante, entonces aquí tenemos los nombres de los genes se los dejo
ahí como un dato.

Bueno con respecto a lo que va hacer el oncogen pues vamos a encontrar que primeramente, de
manera normal en la proteína 145ABL encontraremos aquí el dominio SH3, SH2 y SH1 que ya kevin
había comentado que el SH3 era un dominio de autorregulación, entonces que es lo que pasa, que
esos tres dominios van hacer muy importantes en lo que corresponde a la actividad de la tirosin
quinasa q va a estar presentada, además de eso se dice que esa actividad enzimática también va a
depender de que en esos dominios haya un amino terminal a lo que va a ser el nivel de la caperuza,
además de eso van a estar involucrados el exón 1 y el exón 2 en el control de la actividad de la
enzima, entonces esa enzima básicamente lo que va a controlar es la proliferación celular, control de
la adherencia y un control en la apoptosis. Entonces cuando existe la traslocacion en lo que es el
cromosoma filadelfia básicamente lo que vamos a encontrar es que los dominios que van a regular la
activad de la enzima pues básicamente no van a estar entonces que pasa? Se va a dar una activación
anómala descontrolada de lo que va ser la enzima y eso le va a dar una ventaja a las células malignas
que van a seguir proliferando por qué no se está llevando a cabo su control de adherencia y apoptosis
llevando su crecimiento de manera masiva. Eso con respecto a la etiopatogenia.

Con respecto a los síntomas clínicos que va a presentar el paciente:

1. la fatiga y debilidad generalizada

2. malestar abdominal y dolor

3. saciedad temprana secundaria a esplenomegalia

4. pérdida de peso

5. sudoración excesiva
Como vemos son unos síntomas muy vagos, no son muy dicientes, entonces por eso lo que les
comentaba que la manera de diagnosticarla era de manera accidental porque con estos síntomas pues
enseguida no se pensaría en una LMC.

Bueno entonces que es lo que pasa, a nivel de lo que va a ser el diagnostico en estos pacientes se va
a hacer:

1. hemograma: donde se puede encontrar una anemia, trombocitopenia, una leucocitosis y además de
eso va haber un desplazamiento a la izquierda de los progenitores mieloides.

También vamos hacer pruebas desde el punto de vista genético:

2. PCR: es una prueba sensible, que se va a utilizar como una herramienta confirmatoria del
diagnostico y seguimiento de la enfermedad.

3: FISH: este es el método que ya hemos comentado que es el FISH dual fusión lo que vamos hacer
es demarcar los genes BCR y ABL, vamos también a ver la translocacion a nivel de esos genes,
entonces pues con respecto a la muestra que se va a tomar para el FISH cuando tomamos una
muestra de medula osea y le hacemos el FISH tenemos un 90% de encontrar la translocacion a ese
nivel.

Con respecto al antígeno leucocitario en humanos ( HLA ) este método se va a realizar básicamente
en pacientes en los que están en fase acelerada o blastica y en aquellos en fase crónica en el
momento del fracaso del tratamiento, que es lo que pasa con estos pacientes, que hay un porcentaje
de pacientes que van a tener unas translocaciones puntuales q no van a dejar que el paciente se
adhiera bien al tratamiento.

Bueno con respecto a lo que son las mutaciones puntuales, aquí se las traigo para que sepan.

Pues con respecto al tratamiento se ha mencionado el trasplante de medula osea pero sin embargo es
complicado por la disponibilidad de medula y lo otro es que un 30% no tiene buena compatibilidad con
esa medula osea.

La otra parte del tratamiento es que ya esta la enzima tirosin quinasa entonces ya hay un tratamiento
que es especifico que va atacar directamente a lo que va a ser la enzima tirosin quinasa q va a estar
afectado a nivel del cromosoma filadelfia.

Entonces que pasa ahí? Que cuando están este tipo de mutaciones puntuales osea cuando la
enfermedad no esta dada por el cromosoma filadelfia básicamente pues no va a haber una adherencia
al tratamiento y pues estos pacientes van a tener un pronóstico malo. Y los que tienen afectado el
cromosoma filadelfia pues van a tener un mejor pronostico.

Que se esta haciendo actualmente se están haciendo estudios a nivel de la epigenetica de la LCM
debido que en algunos pacientes existe la resistencia al tratamiento y asi crear un nuevo manejo de
esta.

SILVERA: bueno jorge porque los pacientes que son cromosoma filadelfia positivo tienen mejor
pronostico que los de mutaciones puntuales, no sería al revés? JORGE: lo que pasa es como ya se
tiene identificada la causa que es el cromosoma filadelfia y sabemos que el problema esta dado por la
enzima tirosin quinasa pues ya el tratamiento es contra eso contra lo que esta ocasionando el
problema, actualmente no hay tratamiento para los pacientes que tienen translocaciones puntuales tipo
missens que lo vimos en este caso entonces hasta el momento no se sabe q hacer en estos casos
entonces por eso se considera de mejor pronostico.

SILVERA: bueno por otra parte recuerden q la célula cancerosa es una célula que ha cambiado,
entonces los pacientes que tienen cromosoma filadelfia positivo la celula que no está bien diferenciada
el medicamento va y actúa en esa célula. Cuando no hay filadelfia positivo sino mutaciones puntuales
el medicamento no puede reconocer esa celula. Bueno la LMC es una enfermedad importante quiero q
apartir de la fecha cuando ustedes estén rotando o estudiando un paciente con LMC sugieran o
soliciten el estudio del filadelfia por adn por estudios moleculares porque ya el POS lo aprueba y si
sale positivo le dan un tratamiento la única aplicación de la genética del cáncer hasta este momento
aprobada por el sistema de salud.

CA DE MAMA

Ahora vamos hablarle del cáncer de mama,

vamos a definirla como una proliferación
maligna de células epiteliales que revisten
los conductos o lobulillos de la mama que
pudiera invadir tejidos circundantes o
propagarse a distintas áreas del cuerpo.

En cuanto epidemiologia es el 10% de

todas las neoplasias a nivel mundial,
anualmente fallecen 458000 mujeres por
cáncer de seno, cada minuto hay 2 casos
diagnosticados, cada año se registran 1
millón de casos nuevos, es la 3 causa de
muerte por cáncer en el mundo, en Colombia es el segundo cáncer más frecuente en mujeres y el 75%
de los casos son mujeres > 50 años, a los hombres se les atribuye el 0.8-1.0 % de los casos y es muy
frecuente en una etnia que son los judíos ashkenazi ya que 1 por cada 100 habitante desarrollan CA
de mama.

En cuanto a los factores de riesgo pues ser

evidentemente de sexo femenino aunque en sexo
masculino también se presenta, tener una edad
avanzada, tener un tejido mamario denso que se
pueda observar en mamografía, que sea un país
en desarrollo (ya que se han documentado más
casos allí por su tecnología y mas acceso que lo
países pobres) tener hiperplasias atípica,
antecedentes personales y familiares de CA de
mama, tener un hijo después de 40 años, tener una menarquía antes de los 11 años, tener
ooforectomia antes de los 35 años, tener una menopausia plena después de los 54 años, otros como
los estilos de vida también es importante.

Con respecto a las manifestaciones clínicas, la

presencia de masas, por lo general es dura, firme, de
bordes irregulares y no doloroso hay casos en donde
si es doloroso y estos son de mal pronostico y que no
tienen bordes irregular; tener una inflamación en
alguna parte del seno, que tengan irritaciones o
hendiduras en la piel, que tengan Dolor o inversión del
pezón, que tengan enrojecimiento o descamación de
la piel del seno y/o pezón, o que presenten una
secreción anomala por el pezon que no sea leche.

En la parte genética veremos que el 90% de los casos son esporádicos no son relacionados a
herencia, el 10% de los Ca de mama son origen genético y de ese 10 %, el 30% son por mutaciones
de los genes BRCA1 y BRCA2

< 1% de pacientes con cáncer de mama van a estar relacionados con estas patologias:

- Síndrome de Cowden

- Síndrome de Li-Fraumeni

- Ataxia telangiectasica

- Síndrome de Bloom

- Síndrome de Peutz-Jeghers

- Síndrome de Werner

Estas patologías tienen unos locus, unos genes y unos tipo de herencia, las personas que tengan
estas patologías tienen mas probabilidades de desarrollar CA de mama que aquellas que no la tienen
entonces es una forma de relacionarse con el cáncer de mama.

El primer gen en el que me voy a enfocar es el gen BRCA1 que es el gen de cáncer 1, su ubicación es
en el 17q12, tiene un tamaño aprox de 81kb, tiene 24 exones de los cuales 22 son codificantes siendo
el exón 11 el 60% de la región coficante es el exón mas grande y el que mas codifica, es un gen
supresor de tumores con un patrón de herencia autosómico dominante y tiene 3 funciones:

Transcripción de genes

Remodelación de la cromatina

Señalización del daño genético

Pero el va actuar junto con otro gen que está asociado que más adelante lo voy a explicar que es el
BARD1.

El gen BRCA1 tiene dos regiones:

La region amino terminal: tiene unos dominios

proteicos tipo ring o “dominios de dedos de zing”
que van a tener una interacción con los factores
de trascripción e interacción con otras proteínas
y genes como el BRDA1.

En la region carboxiterminal: Va tener un

dominio BRCT que es un dominio de co-
activacion transcripcional y va a tener la
capacidad de unirse a la ARN polimerasa II y a
la Helicasa A que van a influir en la transcripción
y remodelación de ese ADN.

El gen BRCA2 tiene una ubicación: 13q12-13, tiene un tamaño 84 Kb, tiene 27 exones que origina
una proteína de 3418 aminoácidos, al igual que BRCA1 tiene un exón 11 muy largo que es el sitio
donde mas se va a codificar pero la de traducción comienza a partir del exón 2.

El se va a unir formando un tetrámero junto con el RAD51 y el BARD1, produciendo la reparación del
DNA y va permitir que se desarrolle el ciclo celular normal. Yo ahora les voy a explicar esos dos
genes.

Entonces qué pasa, si se inactiva alguno de esos dos tanto el BRCA1 como el BRCA2, este tetrámero
va a perder su función esto me va a llevar a una falla en la reparación de genes y va a
incremente la actividad del P53 que va a inducir la acción del P21 llevando así a la detención del ciclo
celular y posteriormente a una apoptosis, puede pasar eso o puede pasar que no se vengan ninguna
de estas cosas, se llegue hasta el fallo de la reparación y se de una proliferación sin deternese.

Las mutaciones de BRCA2 son

las causantes de cáncer en
aproximadamente del 35% de los
casos de cáncer de mama y está
asociado a cáncer de mama en
varones, a cáncer de ovario,
próstata y páncreas.

La proteína BRCA2 interactúa

con la RAD51 por medio de la
región BRC terminal, como ya les
he dicho el se tiene que unir a
todas para poder realizar su
función que corresponde a la
reparación de rompimientos de la
doble cadena del DNA y Reclutar y transportar a RAD51 al sitio donde se ha producido el daño
genético, para que realice el intercambio de material genético necesario para la reparación.

Bueno aquí hay una comparación entre los dos genes, uno esta en el cromosoma 17 el otro en el 13,
sus tamaños son parecidos, codifican para un tamaño diferente de proteínas, tienen sus funciones, el
riesgo de cáncer es igual en ambos pero difiere que en el BRCA1 se va a dar mas que todo en
mujeres jóvenes entre la 4 y 5ta década, y en el BRCA2 va a ser en mujeres de mas edad como a los
50 años, en hombres también.

Bueno aquí en colombia se hizo un estudio que se llama perfil oncológico, es decir, escogieron 53
familias que tenían antecendentes de Ca de mama y se hizo el estudio de cuales eran esas
mutaciones mas comunes en la población colombiana, se encontró que habían unas mutaciones,
fundadoras, es decir, q tenían un origen en común esas mutaciones, entonces en el BRCA1 se
encontró que hay una alteración del marco de lectura y va a haber una mutacion tipo missens en el
100% de las mujeres que tenían el BRCA1 se encontró esas dos mutaciones ( 3450 delCAAG) y las
mujeres que tenían el BRCA2 se encontró en el 40% que tenían esta mutacion 3034 del4 en el marco
de lectura. En los judíos que ya les había comentado que era muy frecuente en CA de mama, el
BRCA1 presento es dos tipos de mutaciones 185delAG y 5382insC.

Entonces estos fueron los resultados que encontraron, encontraron 13 mutaciones en la población
colombiana pero de los cuales 8 eran para el BRCA1 y 5 eran para BRCA2, del BRCA1 encontramos
que la mayoría se iban a ver en el exón 11 como ya les había comentado es el mas grande y el que
mas codifica, la mayoría son alteraciones del marco de lectura y lo que le sigue en frecuencia son las
mutaciones tipo missens.

Bueno ya les había dicho que era una herencia autosomica dominante que es por transmisión vertical
donde la enfermedad se presenta en cada generación, puede ser heredado tanto a los hombres y a las
mujeres y el portador de una mutación tiene un 50% de riesgo de transmitir la mutación a sus hijos.
Pero hay una excepción a ese patrón de herencia que va a estar limitada por el sexo o sea que va a
ser más frecuente en mujeres que en hombres y tiene una penetrancia incompleta, es decir, no todos
los que tengan esa mutacion van a desarrollan la enfermedad, es decir, porque no todos van a tener
la enfermedad? Los padres cada uno van a dar una copia de ese gen porque lo normal es que este
presente ese gen pero si uno de los padres da una copia del gen mutado ya tienes mas probabilidades
de tener cáncer porque solamente tienes uno bueno y el otro malo, tienes entonces mas
probabilidades que otro en el transcurrir de tu vida se mute y tengas cáncer, que a diferencia de una
persona que no tiene esa mutacion y tiene los dos buenos que puede mutar uno a lo largo de su vida
pero es muy baja la probabilidad de que se mute el segundo también, eso es básicamente porque se
da en unos y en otros no.

Bueno les había dicho que había unos genes asociados que es el BARD1 se encuentra en el 2q34
tiene 11 exones y el RAD51 15q15.1 y tiene dos isoformas: una que tiene 11 exones y otra que tiene 8
exones.

Entonces que van hacer ellos: El

gen BRCA1 está en el núcleo y
se transcribe en RNAm, el viaja al
citoplasma formando una
proteína. se une a las importinas
alfa y beta para poder regresar al
núcleo, al regresar al nucleo esas
importinas se separan, se une al
BARD1, el BRCD2 y el RAD51
formando el tetrámero que le
comente y van actuar en conjunto
como factor de transcripción junto
con el RAD51 y asi van a
reparar todos los daños que
hayan en el ADN.

En el diagnostico, nosotros no podemos tratar a todas las pacientes con un estudio genético para
saber si tienen esas mutaciones, entonces a que pacientes se recomienda hacer este tipo de estudio?
Una paciente que tenga un historial personal o familiar sugestiva de una condición genética de
susceptibilidad a cáncer, es decir que tenga mas de 3 casos de cáncer de mama o de ovario, que
tenga 2 casos de cáncer de mama donde 1 al menos se haya dx antes de los 50 años que sea bilateral
o que sea en el caso de un hombre, otro seria 2 casos de cáncer de ovario, otro seria 1 caso de cáncer
de mama y 1 de ovario o 1 caso de cáncer de mama dx antes de los 30 años, entonces como se va a
tomar la muestra, se le pide a un familiar q tenga ca de mama que done una muestra de tejido
(llenando un consentimiento informado ) se toma la muestra entonces, se secuencia ese ADN y se
identifica la mutacion y después se busca la mutacion en la paciente.

El método diagnostico podría ser la cromatografía de alta resolución en el caso molecular, el

autoxamen, la mamografía, el CA125 y la biopsia que es lo que nos va hacer el diagnostico.
 CA DE CÉRVIX

Vamos a definir primeramente el cáncer de cérvix pues básicamente es una proliferación anómala o
crecimiento anómalo a nivel del cuello uterino, donde vamos a encontrar dos tipos de células, las
células escamosas que se encuentran en el exocervix y las células glandulares que se encuentran en
el endocervix, estos dos tipos de células también se pueden encontrar en conjunto en una zona
llamada zona de transición o transformación, porque es importante? Porque la mayoría de estos tipos
de canceres se desarrollan en esa zona de transición, en cuanto a la etiología del cáncer de cérvix se
dice que la infección por VPH esta relacionado con el desarrollo de este cáncer, se dice que es el
segundo tipo mas frecuente de cáncer que afecta a la mujer, como sabemos el primero es el cáncer de
mama, entonces existen dos tipos principales de tipos de cáncer de cérvix:

1. El carcinoma de células escamosas que se presenta entre un 80 a 90% que son las células que se
encuentran en el exocervix o en la zona de transición.

2. El adenocarcinoma que se presente entre un 10 a 20% estas estadísticas últimamente han ido
aumentando debido a los factores asociados que tenemos para desarrollar cáncer, este
adenocarcinoma lo podemos encontrar en el endocervix donde van a estar las células glandulares
como sabemos las productoras del moco cervical.

En cuanto a la epidemiologia tenemos que en el

mundo se han presentado 500 mil casos anuales
de los cuales la mayoría han muerto por este tipo
de cáncer, en EE.UU. se han presentado 6815
casos de los cuales de estos han muerto 3296 y
en América latina se han presentado anualmente
72 mil casos por año y han muerto 33 mil, como
podemos ver en este mapa se presenta mas el
cáncer de cérvix en países en desarrollo, en
cuanto a Colombia la tendencia de tasa de
mortalidad es ir disminuyendo por la alta
promoción y prevención del cáncer de cérvix,
presentamos 7.8 casos de mortalidad por cada
100 mil mujeres y en el 2021 se presenten 5.5
casos por 100 mil mujeres.

En cuanto a los factores de riesgos están: múltiples compañeros sexuales, pareja con muchos
compañeros sexuales presentes o en pasado, edad temprana en la primera relación sexual, infección
persistente por el VPH de alto riesgo, VIH u otra enfermedad de transmisión sexual, enfermedades
inmunosupresoras y ciertos subtipos de HLA, fumar, hay una controversia con los anticonceptivos
orales si protegen o no, algunos estudios dicen que si protegen otras dicen que por su contenido de
estrógeno aumenta la zona de transición aumentando el riesgo de cáncer de cervix.
En cuanto al cuadro clínico se dice que en las primeras etapas es asintomático pero después las
mujeres pueden presentar sintomatología como genitorragia anormal entre periodos, que se pueden
presentar después de relaciones sexuales o después de la menopausia, hay que tener en cuenta que
si se presenta en la menopausia hay que pensar en un proceso maligno. El flujo vaginal que no cesa
puede ser pálido, acuso, rosado o marrón con sangre u olor fétido, periodos menstruales que se
vuelven más abundantes menorragias o hipermenorreas y dispareunia.

Cuando vamos hacer la especuloscopia vemos unos cambios que

pueden ser macroscópicos tenemos la porción normal, cuando hay una
lesión leve, leve- moderada y cuando está en la fase maligna, ya en la
vida real la lesión intraepitelial en el cérvix va aumentando y además
vamos encontrar casi completo el cuello con sangre.

A nivel histológico hay un aumento en la mitosis, en las atipias y en

irregularidades morfológicas de estas células; vamos hablar un poco de
este gen p53 que está muy ligado a los procesos cancerígenos porque
codifica a un factor de trascripción nuclear en si es un gen supresor
tumoral que va hacer detención del ciclo celular, activar enzimas de
reparación del ADN en el caso de que la célula empiece su ciclo celular y tenga una alteración en su
genoma, este gen se va activar y va hacer un bloqueo de G1 a S o de S a G2 para que se haga la
reparación de ese gen y posteriormente se desarrolle una célula normal, también regula para la
entrada de senescencia y la activación de la apoptosis.

El virus del papiloma humano es un virus

de ADN de doble cadena sin envoltura con
un genoma de 7200 a 8000 pares de
base, este genoma está constituido por
tres regiones la primera es la región
temprana que codifica unas proteínas que
son la E1,E2,E3,E4,E5,E6,E7 en este
caso vamos hablar de las proteínas E6 Y
E7 porque estas van a inhibir el
funcionamiento del p53, el resto de las
proteínas son importantes para la
replicación viral y regulación de la
transcripción y la E6 y E7 para la
inmortalización celular y como ven esas
dos proteínas son oncogenes virales. En
cuanto a la región tardía codifica para
unas proteínas estructurales L1 y L2 estas proteínas son importantes porque la vacuna está formada
por estas con otros excipientes los cuales van a estimular los linfocitos B para producir anticuerpos y
cuando este infectado como tal los van a reconocer y evitar el paso a través de la membrana celular.
La región larga de control contiene la secuencia del ADN viral que permite el control de la replicación y
transcripción del genoma viral.
Los tipos de VPH se han descritos más de 100 pero alrededor de 40 tipos hay algunos de alto riesgo y
unos de bajo riesgo, en cuanto a los de alto riesgo está el 16 y 18 los cuales van a producir unos
cambios cervicales de bajo grado y posteriormente alto grado, precanceres y canceres y los de bajo
riesgo 6 y 11 vamos a tener cambios cervicales de bajo grado, verrugas genitales, papiloma
respiratorios. En cuanto a la vacuna esta va a intervenir en esos 4 tipos y los otros 60 restantes vamos
a tener verrugas comunes.

Vamos hablar de las dos proteínas la E6 y E7, la 6 va a provocar una destrucción de la proteína p53,
impedir su apoptosis y la E7 va inactivar la proteína del retinoblastoma de la célula hospedera
impidiendo el bloqueo celular, esa proteína que me está inactivando también es un supresor tumoral
ya el resto de las proteínas están encargadas de la estructura, síntesis y replicación del virus.

La oncoproteina E6 es una proteína de 150 aa y contienen dos porciones los motivos de zinc
altamente conservados que son importante para el desarrollo funcional de esta oncoproteina va a
bloquear la apoptosis, va a regular la transcripción viral y va incrementar la inestabilidad cromosómica,
cuando la proteína E6 se une al p53 eso va a conducir a una degradación que es la vía de ubiquitina
en este proceso también se va unir la proteína E6AP y van a actuar en conjunto ante el p53 y la otra
molecula NFX1-91 y PDZ básicamente esto me va a producir inhibición del p53, inhibición de la
apoptosis y activación de la telomerasa que es la que se encarga de que los telomeros no se recorten
y no lleguen a su senescencia y posteriormente a su apoptosis.

La otra oncoproteina E7 tiene 100 aa y posee también una porción de zinc importante para su
desarrollo, esta proteína va a formar un complejo con la proteína del retinoblastoma para producir su
degradación, esta proteína del retinoblastoma inhibe la proliferación celular en la fase G1 del ciclo
celular si yo tengo una inactivación de esa proteína voy a inducir una activación constitutiva del factor
de transcripción E2F el cual me va inducir la activación de genes involucrados en la síntesis del ADN
en la fase S del ciclo celular. Como ven la oncoproteina E7 se va a unir a la proteína del
retinoblastoma y eso va a degradarse y producirá la inmortalización de la célula.

En cuanto a la apoptosis, este también es otro mecanismo por el cual me va inhibir la apoptosis es
cuando esta oncoproteina interactúa con La proteína 3 de unión al factor de crecimiento semejante a
insulina, la función de esta IGFBP-3 es una proteína que se expresa en las células senescentes,
suprime la proliferación e induce la apoptosis, entonces si yo inhibo esa proteína voy abolir la
senescencia celular y posterior me va a prolongar el periodo de vida de la célula

Ya en cuanto al diagnóstico tenemos una paciente que se realice la citología cervical y en dado caso
que se encuentre una alteración a nivel de la célula se recurre a la colposcopia biopsia, posteriormente
si esto se encuentra irregular voy a recurrir a la conizacion que sirve también de diagnóstico y
terapéutica; si hay invasión de tejidos aledaños procedemos al legrado uterino.

En cuanto a la vacuna esta es preventiva mas no terapéutica, es decir si la paciente ya tiene la

infección por VPH ya no va a hacer nada esta vacuna, la edad de indicación es entre 9 a 26 años,
previene contra los tipos 6, 11, 16,18; el esquema son 3 dosis la primera 0 mes, la segunda a los 2
mes y la tercera a los 6 meses, las contraindicaciones no están bien marcadas pero se encuentra la
sensibilización a los principios activos o de los excipientes o anafilaxia a las vacunas previas de VPH
RETINOBLASTOMA

El retinoblastoma es un tumor maligno que ataca la retina de los niños menores de 5 años, su
incidencia es de 1-20.000 nacidos vivos; el retinoblastoma tienen una forma familiar que ocurre en el
40% y esporádica en un 60%; también existe una forma unifocal es decir que hay un solo foco tumoral
y multifocal; unilateral en un 60% cuya edad media de diagnóstico es a los 24 meses y bilateral en un
40% y su edad media de diagnóstico es a los 12 meses.

Entre las manifestaciones clínicas más importantes se encuentra la leucocoria que es un reflejo blanco
en el ojo de los niños, estrabismo ya sea exotropia que el ojo se desvía hacia el hueso temporal y
esotropia que se desvía hacia el hueso nasal y manifestaciones menos frecuentes como ojo rojo,
doloroso, disminución de la agudeza visual, heterocromia, glaucoma, hemorragias vítreas.

También existen manifestaciones extraoculares principalmente la forma familiar como son el

pinealoma, osteosarcoma, sarcoma de tejidos blandos y melanomas.

La mutación se encuentra en el gen RB1 que se encuentra en el cromosoma 13q14.2 tiene 27 exones
y 26 intrones, la importancia de este gen es que codifica la fosfoproteína nuclear pRB, que bloquea el
ciclo celular a nivel del paso de G1 a S lo hace uniéndose al factor de transcripción E2F inactivándolo
en la forma hipofosforilada, luego esa proteína pRB se hiperfosforila y libera el factor de transcripción
E2F y esta cumple la función de continuar el ciclo celular. Es decir que este gen es un gen supresor de
tumores porque sino esta hay una proliferación descontrolada ya que este controla y frena el ciclo
celular.
Hablando ahora del retinoblastoma hereditario que se encuentra en un 40% de los casos, con herencia
autosómica dominante, aquí el niño hereda el alelo mutado por parte de uno de sus progenitores a
través de las células germinales (esa es la primera mutación) luego ocurre una segunda mutación a
nivel de las células somáticas, es decir que el niños tiene 2 mutaciones y realmente esta segunda
mutación somática puede ocurrir porque la tasa de proliferación de los retinoblastos es bastante alta.
Esta forma se presenta bilateral, inicia tempranamente y es multifocal, la penetrancia es incompleta
porque esta segunda mutación es un fenómeno de tipo causal no ocurre en el 100% de los casos. Y
apenas se han descubierto que el 15% es unilateral.

El retinoblastoma esporádico ocurre en un 60% de los casos, aquí también hay dos mutaciones la
diferencia del anterior es que ambas mutaciones son somáticas, esta forma se presenta tardíamente,
unilateral y unifocal.

Con esta grafica pueden observar que en la forma heredada, hay una mutación heredada a través de
sus células germinales que se desarrolla en todas las células del organismo, ese es el primer hit o
primer golpe luego ocurre una segunda mutación o segundo hit en las células somáticas y por tanto
tendría la enfermedad porque tiene las dos mutaciones. En la forma esporádica existen dos
mutaciones pero ambas son somáticas.

La hipótesis de Knudson, fue planteada por Knudson el 1971 el cual dijo que el cáncer era producto de
la acumulación de mutaciones en el ADN y para que se presentara la enfermedad se necesitaba que
se presentaran dos mutaciones en el gen RB1 es decir la perdida de la heterocigocidad, esta hipótesis
consiste en lo explicado en la gráfica anterior.

Forma familiar: primera mutación en células germinales-primer golpe y segunda mutación en células
somáticas-segundo golpe.

Forma esporádica: primera mutación en células somáticas-primer golpe y segunda mutación también
en células somáticas.
El diagnóstico es principalmente a través de oftalmoscopia indirecta, las imágenes como RM y
ecografía es para confirmar el diagnóstico y determinar la etapa del tumor maligno. También se realiza
análisis citogenetico para determinar delecciones o reordenamientos que implican 13q14.1-q14.2 que
ocurre en el 5% de los retinoblastomas unilaterales y 7.5% de los bilaterales, hay apenas 1% o menos
con mosaicos. Además se realiza el estudio mutacional a través de PCR, secuenciación y análisis de
microsatelites.

El tratamiento es multidisciplinario porque requiere de oftalmología, oncología, pediatra, patólogo,

genetista, trabajo social. Depende de varios aspectos como la etapa del tumor, la edad del niños, si es
unilateral o bilateral, si es unifocal o multifocal, el tamaño del tumor, si hay metástasis vítrea o tumores
extraoculares que son más comunes en la forma familiar porque ya heredan una mutación de sus
células germinales.

El tratamiento básicamente es enucleación o radioterapia pero se han dejado atrás porque se busca la
manera de que el paciente sobreviva más tiempo y no pierda el ojo, por eso se utiliza la quimioterapia
local, fotocoagulación con láser y crioterapia.

Dr silvera

Antes brayan dijo que el gen RB tiene que ver con el cáncer de cérvix y el cérvix esta por acá y el ojo
por allá? Eso está relacionado con la teoría de knudson en la forma familiar que dice que la primera
mutación se hereda a través de las células germinales en TODAS las células del organismo incluyendo
el cérvix no solo en el ojo, generando así posibles implicaciones malignas en otros órganos porque es
un gen involucrado en el ciclo celular NO ES SOLO DEL OJO.

Otra pregunta es que kevin dijo que los genes supresores son recesivos y el del retinoblastoma es
dominante?

En la teoría de knudson hay una paradoja sucede que la predisposición al cáncer se hereda de
manera dominante es decir hay un alelo mutado que predispone a tener retinoblastoma pero es
recesivo porque se necesita de los dos alelos mutados para que se presente la enfermedad el
retinoblastoma como tal.