Leading Edge

revisión

Distintivos del Cáncer: La nueva generación

Douglas Hanahan 1 , 2 , * y Robert A. Weinberg 3 , *
1 El Instituto Suizo de Investigación Experimental del Cáncer (ISREC), Facultad de Ciencias de la Vida, EPFL, Lausanne CH-1015, Suiza
2 El Departamento de Bioquímica y Biofísica de la UCSF, San Francisco, CA 94158, EE.UU.
3 Whitehead Institute for Biomedical Research, Ludwig / MIT Center for Molecular Oncología, y el Departamento de Biología del MIT, Cambridge, MA 02142, EE.UU.

* Correspondencia: dh @ ep fl. ch (DH), weinberg@wi.mit.edu (RAW) DOI 10.1016 /

j.cell.2011.02.013

Las características del cáncer comprenden seis capacidades biológicas adquiridas durante themultistep desarrollo de tumores humanos.
Las características constituyen un principio de organización para racionalizar las complejidades de la enfermedad neoplásica. Estos
incluyen el mantenimiento de la señalización proliferativa, evadiendo supresores del crecimiento, resistencia a la muerte celular, lo que
permite la inmortalidad replicativa, la inducción de la angiogénesis, y la activación de andmetastasis invasión. Detrás de estas
características están la inestabilidad del genoma, lo que genera la diversidad genética que acelera su adquisición, y la inflamación, lo que
fomenta múltiples funciones distintivas. avances conceptuales en la última década ha añadido dos características emergentes de
generalidad potencial de esta lista-reprogramación del metabolismo energético y evadir la destrucción inmune. Además de células
cancerosas, tumores exhibir otra dimensión de complejidad:

INTRODUCCIÓN
Hemos propuesto que seis características del cáncer en conjunto constituyen un principio
de organización que proporciona un marco lógico para la comprensión de la notable
diversidad de enfermedades neoplásicas ( Hanahan y Weinberg, 2000 ). Implícita en
nuestra discusión fue la idea de que a medida que las células normales evolucionan
progresivamente a un estado neoplásico, adquieren una sucesión de estas capacidades
distintivas, y que el proceso de varias etapas de la patogénesis de tumores humanos
podrían ser racionalizadas por la necesidad de las células cancerosas incipientes para
adquirir los rasgos que les permitan convertirse tumorigénico y en última instancia maligno.
Hemos observado como una proposición auxiliar que los tumores aremore de
masas insulares de la proliferación de células cancerosas. En cambio, son tejidos
complejos compuestos por múltiples tipos de células distintas que participan en las
interacciones heterotípicas uno con el otro. Hemos representado las células normales
reclutados, que forman el estroma asociado al tumor, como participantes activos en la
tumorigénesis en lugar de espectadores pasivos; como tal, estas células estromales
contribuyen al desarrollo y la expresión de ciertas capacidades distintivas. Durante la
década siguiente esta noción ha sido solidi ed fi y ampliado, revelando que la biología
de los tumores ya no puede entenderse simplemente mediante la enumeración de los
rasgos de las células de cáncer sino que debe abarcar las contribuciones de la ''
microambiente tumoral '' a la tumorigénesis.
vada por estos acontecimientos, que ahora Vuelve a las características originales,
consideramos otros nuevos que podrían ser incluidos en esta lista, y ampliar el papel
funcional y contribuciones hechas por las células del estroma reclutados a la biología del
tumor.
PROGRESO HALLMARK CAPACIDADES-CONCEPTUAL
Las seis características de capacidades de cáncer distintivos y complementarias que
permiten el crecimiento del tumor andmetastatic difusión-continuar para proporcionar
una base sólida para la comprensión de la biología del cáncer ( Figura 1 ; ver el Información
suplementaria para las versiones descargables de las cifras para las
presentaciones). En la primera sección de esta revisión, se resumen la esencia de
cada sello como se describe en la presentación original en
2000, seguido de ejemplos seleccionados (demarcada por subtítulos en cursiva) del
avance conceptual realizado en la última década en la comprensión de sus
fundamentos mecanicistas. En secciones posteriores nos dirigimos novedades que
amplían el alcance de la conceptualización, describiendo a su vez dos permitiendo
características cruciales para la adquisición de los seis capacidades distintivas, dos
nuevas capacidades distintivas emergentes, la constitución y las interacciones de
señalización del microambiente tumoral crucial para fenotipos de cáncer , y
finalmente discute la nueva frontera de la aplicación terapéutica de estos conceptos.

En el curso de un progreso notable en la investigación del cáncer posterior a esta El mantenimiento de la señalización proliferativa

publicación, las nuevas observaciones han servido tanto para aclarar y para modificar
la formulación original de las capacidades del sello. Además, sin embargo, otras
observaciones han planteado preguntas y destacó conceptos mecanicistas que no
eran parte integral de nuestra elaboración original de los rasgos distintivos. moti-
Podría decirse que themost rasgo fundamental de las células cancerosas implica su capacidad
para sostener la proliferación crónica. Los tejidos normales controlar cuidadosamente la
producción y liberación de señales promotoras del crecimiento que indican a la entrada y la
progresión a través del ciclo de growthand-división celular, asegurando de este modo una
homeostasis de la célula

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número y así el mantenimiento de la arquitectura del tejido normal y la función. Las células
cancerosas, mediante la desregulación de estas señales, se convierten en dueños de sus propios
destinos. Las señales de habilitación se transportan en gran parte por factores de crecimiento que
se unen a receptores de la superficie celular, que contiene típicamente dominios de tirosina
quinasa intracelular. Este último proceder a emitir señales a través de vías de señalización
intracelular ramificados que regulan la progresión a través del ciclo celular, así como el crecimiento
celular (es decir, el aumento de tamaño de las células); a menudo estas señales influencia todavía
otras propiedades de células biológicas, tales como la supervivencia celular y el metabolismo
energético.
Sorprendentemente, las identidades precisas y las fuentes de las señales
proliferativas que operan dentro de los tejidos normales fueron poco conocidos hace
una década y en general permanecen así. Por otra parte, aún sabemos
relativamente poco acerca de los mecanismos que controlan la liberación de estas
señales mitogénicas. En parte, la comprensión de estos mecanismos se complica
por el hecho de que se cree que las señales del factor de crecimiento que controlan
el número de células y la posición dentro de los tejidos a ser transmitido de una
manera regulada temporal y espacialmente de una célula a sus vecinos; tal
señalización paracrina es difícil de acceder experimentalmente. Además, la
biodisponibilidad de factores de crecimiento está regulado por el secuestro en el
espacio pericelular y la matriz extracelular, y por las acciones de una compleja red
de proteasas, sulfatasas,
La señalización mitogénica en las células cancerosas está, en contraste, comprenderá
mejor ( Lemmon y Schlessinger, 2010; Witsch et al., 2010; Hynes y MacDonald, 2009; Perona,
2006 ). Las células cancerosas pueden adquirir la capacidad para sostener la señalización
proliferativa en un número de maneras alternativas: Pueden producir el factor de crecimiento
propios ligandos, a los que pueden responder a través de la expresión de receptores afines, lo
que resulta en la estimulación proliferativa autocrino. Alternativamente, las células cancerosas
pueden enviar señales para estimular las células normales dentro del estroma asociado al
tumor de soporte, que movimiento alternativo mediante el suministro de las células de cáncer
con diversos factores de crecimiento ( Cheng et al., 2008; Bhowmick et al., 2004 ). la
señalización del receptor también puede ser desregulado mediante la elevación de los niveles
de las proteínas del receptor que aparecen en la célula de cáncer
Figura 1. Los Distintivos del Cáncer
Esta ilustración abarca las seis capacidades distintivas propuestas
originalmente en 2000 nuestra perspectiva. La última década ha sido
testigo de un notable progreso en la comprensión de las bases
mecanicistas de cada sello.
superficie, haciendo que tales células hyperresponsive a
cantidades de factor de crecimiento de otro modo limitante
ligando; lo mismo
resultado puede ser el resultado de alteraciones
estructurales en las moléculas receptoras que facilitan anillo
fi independiente de ligando.
El factor de crecimiento independencia también
puede derivar de la activación constitutiva de
componentes de las vías que operan aguas abajo de
estos receptores de señalización, obviando la
necesidad de estimular estas vías de receptor mediada
por ligando
activación. Teniendo en cuenta que un número de distintas vías de señalización
corriente abajo irradian desde un receptor estimulada por ligando, la activación de
una u otra de estas vías aguas abajo, por ejemplo, la respuesta a la señal de
transductor Ras, sólo puede recapitular un subconjunto de las instrucciones de
regulación de transmisión por un receptor activado.
Las mutaciones somáticas activar las vías aguas abajo adicionales
La secuenciación de ADN de alto rendimiento Los análisis de los genomas de células de cáncer
han revelado mutaciones somáticas en ciertos tumores humanos que predicen la activación
constitutiva de circuitos normalmente desencadenadas por receptores de factores de crecimiento
activados señalización. Por lo tanto, ahora sabemos que
40% de los melanomas humanos contienen
la activación de mutaciones que afectan a la estructura de la proteína B-Raf, lo que
resulta en la señalización constitutiva a través de la Raf a mitogenactivated proteína
(MAP) y la vía -kinase ( Davies y Samuels 2010 ). Del mismo modo, las mutaciones en la
subunidad catalítica de fosfoinosítido 3-quinasa (PI3quinasa) isoformas están siendo
detectados en una variedad de tipos de tumores, que sirven para hyperactivate la
circuitería de señalización PI3quinasa, incluyendo su transductor de señal clave Akt /
PKB ( Jiang y Liu, 2009; Yuan y Cantley, 2008 ). Las ventajas de las células tumorales de
activación aguas arriba (receptor) frente a la señalización aguas abajo (transductor)
siguen siendo oscuros, como lo hace el impacto funcional de la diafonía entre las
múltiples vías que irradian de receptores de factores de crecimiento.
Las interrupciones de los mecanismos de retroalimentación negativa que atenúan la
señalización proliferativa
Resultados recientes han puesto de relieve la importancia de bucles negativefeedback
que normalmente operan para amortiguar diferentes tipos de señalización y de este
modo garantizar una regulación homeostática de la fl ux de las señales que circulan por
el sistema de circuitos intracelular ( Wertz y Dixit, 2010; Cabrita y Christofori, 2008; Amit
et al., 2007; Mosesson et al., 2008 ). Los defectos en estos mecanismos de
retroalimentación son capaces de aumentar la señalización proliferativa. El prototipo de
este tipo de regulación implica la oncoproteína Ras: los efectos oncogénicos de Ras no
dan lugar a la hiperactivación del froma de sus facultades de señalización; en cambio,
las mutaciones oncogénicas que afecta ras genes comprometer la actividad GTPasa Ras,
que
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opera como un mecanismo de retroalimentación negativa intrínseca que normalmente se asegura
de que la transmisión de señales activo es transitorio.
mecanismos de retroalimentación negativa análogos operan en múltiples nodos
dentro de los circuitos de señalización de proliferación. Un ejemplo destacado implica la
fosfatasa PTEN, que contrarresta PI3-quinasa mediante la degradación de su producto,
fosfatidilinositol (3,4,5) trifosfato (PIP 3). Las mutaciones de pérdida de función en PTEN
amplifican señalización PI3K y promueven la tumorigénesis en una variedad de modelos
experimentales de cáncer; en los tumores humanos, la expresión de PTEN se pierde a
menudo por la metilación del promotor ( Jiang y Liu, 2009; Yuan y Cantley, 2008 ).
Sin embargo, otro ejemplo implica la quinasa mTOR, un coordinador de andmetabolism
crecimiento celular que se encuentra tanto upstreamand downstreamof la vía PI3K. En la
circuitería de algunas células cancerosas, resultados de la activación de mTOR, a través de
la retroalimentación negativa, en la inhibición de la señalización de PI3K. Por lo tanto, cuando
se inhibe mTOR farmacológicamente en tales células de cáncer (tales como por el fármaco
rapamicina), la pérdida asociada de los resultados de retroalimentación negativa en aumento
de la actividad de PI3K y su efector Akt / PKB, embotamiento de ese modo los efectos
antiproliferativos de la inhibición de mTOR ( Sudarsanam y Johnson, 2010; O'Reilly et al.,
2006 ). Es probable que vea comprometida bucles de retroalimentación negativa en esta y
otras vías de señalización demostrará ser extendida entre las células cancerosas humanas y
servir como un medio importante por el cual estas células pueden lograr la independencia
proliferativa. Por otra parte, la interrupción de tal señalización selfattenuating puede contribuir
al desarrollo de la resistencia de adaptación hacia las drogas dirigidas a la señalización
mitogénica.
Proliferativa de señalización excesiva puede desencadenar la senescencia celular
Los primeros estudios de acción oncogén anima la idea de que cada vez mayor expresión
de tales genes y las señales que se manifiestan en sus productos proteicos daría lugar a
la proliferación de células de cáncer aumentado correspondientemente y por lo tanto el
crecimiento del tumor. Una investigación más reciente ha socavado esta noción, en que la
señalización excesivamente elevada por oncoproteínas tales como RAS, MYC, y RAF
puede provocar respuestas que contrarrestan a partir de células, específica inducción fi
camente de la senescencia celular y / o apoptosis ( Collado y Serrano, 2010; Evan y
d'Adda di Fagagna, 2009; Lowe et al., 2004 ). Por ejemplo, las células cultivadas que
expresan altos niveles de la oncoproteína Ras pueden entrar en el estado llamado
senescencia no proliferativa pero viable; en contraste, las células que expresan niveles
más bajos de esta proteinmay evitar andproliferate senescencia.
Las células con características morfológicas de la senescencia, incluyendo citoplasma
ampliada, la ausencia de marcadores de proliferación, y la expresión de
la senescencia inducida segundo- galactosidasa
enzima, son abundantes en los tejidos de ratones modificados para sobreexpresar ciertos
oncogenes ( Collado y Serrano, 2010; Evan y d'Adda di Fagagna, 2009 ) Y son frecuentes
en algunos casos de melanoma humano ( Mooi y Peeper, 2006 ). Estas respuestas
aparentemente paradójicos parecen reflejar los mecanismos de defensa celular
intrínsecos diseñados para eliminar las células que experimentan niveles excesivos de
ciertos tipos de señalización. En consecuencia, la intensidad relativa de la señalización
oncogénica en células de cáncer puede representar un compromiso entre la estimulación
mitogénica máxima y la evitación de estas defensas antiproliferativos. Alternativamente,
algunas células cancerosas pueden adaptarse a los altos niveles de señalización
oncogénica mediante la desactivación de su circuitería de senescencia o inductora de
apoptosis.
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Evadir los supresores del crecimiento
Además de la capacidad de sello de la inducción y el mantenimiento de
positivamente actuando señales de crecimiento-estimuladoras, las células
cancerosas también deben eludir programas de gran alcance que regulan
negativamente la proliferación celular; muchos de estos programas dependen de las
acciones de los genes supresores de tumores. Decenas de supresores de tumores
que operan en diferentes formas de limitar el crecimiento y la proliferación celular se
han descubierto a través de su inactivación característica en una u otra forma de
cáncer humano o animal; muchos de estos genes se han validado como bona fi de
supresores de tumor a través de ganancia-o experimentos de pérdida de función en
ratones. Los dos supresores de tumores prototípicos codifican el RB proteínas
(retinoblastoma-asociado) y TP53;
La proteína RB integra señales de diversas fuentes extracelulares e intracelulares
y, en respuesta, decide si o no una célula debe proceder a través de su ciclo de
crecimiento-y-división ( Burkhart y Sage, 2008; Deshpande et al., 2005; Sherr y
McCormick, 2002 ). Las células cancerosas con defectos en la función de la vía RB
faltan por lo tanto los servicios de un gatekeeper crítico de la progresión del ciclo
celular cuya ausencia permite la proliferación celular persistente. Considerando RB
transduce señales inhibidoras del crecimiento que se originan en gran medida fuera
de la célula, TP53 recibe entradas de los sensores de tensión y la anormalidad que
funcionan dentro de los sistemas operativos intracelulares de la célula: si el grado de
daños en el genoma es excesivo, o si los niveles de piscinas de nucleótidos , las
señales que promueven el crecimiento, la glucosa, o de oxigenación son
subóptimas, TP53 puede poner fin a la progresión del ciclo celular hasta que se han
normalizado estas condiciones. Alternativamente, en la cara de señales de alarma
que indican daño abrumador o irreparable a dichos subsistemas celulares, TP53
puede desencadenar apoptosis. Notablemente,
Aunque los dos supresores canónicas de proliferation- TP53 y RB-tienen importancia
preeminente en la regulación de la proliferación celular, diversas líneas de evidencia
indican que cada uno opera como parte de una red mayor que está conectado para la
redundancia funcional. Por ejemplo, los ratones quiméricos pobladas a lo largo de sus
cuerpos con las células individuales que carecen de un funcional rb gen son
sorprendentemente libre de anomalías proliferativas, a pesar de la expectativa de que la
pérdida de RB functionwould anillo fi allowcontinuous del ciclo de división celular en estas
células y sus descendientes directos; algunas de las agrupaciones resultantes de rb células
nulas deben, por todos los derechos, progresar a neoplasia. En cambio, el rb Se han
encontrado células nulas en tales ratones quiméricos para participar en la morfogénesis de
tejido relativamente normal en todo el cuerpo; la única neoplasia fue observado en el
desarrollo de tumores de la hipófisis tarde en la vida ( Lipinski y Jacks, 1999 ). Similar, TP53 null
ratones desarrollan normalmente, muestran celular en gran medida adecuada y la
homeostasis del tejido, y de nuevo se desarrollan anormalidades más tarde en la vida, en
forma de leucemias y sarcomas ( Ghebranious andDonehower, 1998 ). Ambos ejemplos
deben reflejar las operaciones de los mecanismos que sirven para limitar la replicación
inadecuado de células que carecen de estos supresores clave proliferación de forma
redundante la actuación.
Mecanismos de inhibición de contacto y su evasión
Cuatro décadas de investigación han demostrado que los contactos célula-tocell formadas
por poblaciones densas de células normales propagadas en cultivo bidimensional operan
para suprimir aún más la proliferación de células, produciendo monocapas confluentes de
células. Es importante destacar que, tal '' inhibición por contacto '' es abolida en varios tipos
de células cancerosas en cultivo, lo que sugiere que la inhibición por contacto es un
sustituto in vitro de un mecanismo que funciona in vivo para asegurar la homeostasis del
tejido normal, uno que se suprime durante el curso de tumorigénesis. Hasta hace poco, la
base mecánica de este modo de control de crecimiento permaneció en la oscuridad. Ahora,
sin embargo, los mecanismos de inhibición de contacto están comenzando a surgir.
Un mecanismo implica el producto de la NF2 gen, largo implicada como un
supresor de tumor debido a que su pérdida desencadena una forma de bromatosis
neuro fi humano. Merlin, el citoplasmática
NF2 producto del gen, orquesta inhibición por contacto a través de las moléculas de
adhesión de la superficie celular de acoplamiento (por ejemplo, E-cadherina) para
transmembrana tirosina quinasas receptoras (por ejemplo, el receptor de EGF). De este
modo, Merlin refuerza la adhesividad de los archivos adjuntos de cadherina-mediada por la
célula a célula. Además, mediante el secuestro de los receptores del factor de crecimiento,
Merlin limita su capacidad de e fi cientemente emitir señales mitogénicas ( Curto et al., 2007;
Okada et al., 2005 ). Un segundo mecanismo de inhibición por contacto implica la proteína
polaridad epitelial LKB1, que organiza la estructura epitelial y ayuda a mantener la
integridad del tejido. LKB1 puede, por ejemplo, hacer caso omiso de los efectos mitogénicos
de la potente oncogén Myc cuando este último está regulada positivamente en, las
estructuras epiteliales quiescentes organizados; Por el contrario, cuando la expresión de
LKB1 se suprime, la integridad epitelial se desestabiliza, y las células epiteliales se vuelven
susceptibles a MYC-inducida de transformación ( Partanen et al., 2009; Hezel y Bardeesy de
2008 ). LKB1 También ha sido identi fi ed como un gen supresor de tumores que se pierde
en ciertos tumores malignos humanos ( Shaw, 2009 ), Posiblemente reflejando su función
normal como un supresor de la proliferación inapropiada. Queda por ver cómo con
frecuencia se ven comprometidos estos dos mecanismos de supresión del crecimiento
mediada por contacto en los cánceres humanos; sin duda todavía otras barreras
proliferativas de contacto inducida son aún por descubrir. Claramente mecanismos como
estos que permiten a las células de construir y mantener arquitectónicamente tejidos
complejos representan medio importante de supresión y contrarrestar señales proliferativas
inapropiados.
La corrupción de la TGF segundo Promueve la vía de malignidad
TGF segundo es mejor conocido por sus efectos antiproliferativos, y la evasión por las células
cancerosas de estos efectos es nowappreciated a ser mucho más elaborada que la simple
desconexión de su circuito de señalización ( Ikushima y Miyazono, 2010; Massague', 2008;
Bierie y Moses, 2006 ). En muchos tumores en etapa tardía, TGF segundo señalización se
redirige lejos de la supresión de la proliferación celular y se encuentra en lugar de activar un
programa celular, denominado el epitelio-a-mesenquimal transición (EMT), que confiere
sobre las células cancerosas rasgos asociados con la malignidad de alto grado, como se
discute en más detalle a continuación.
Resistiendo la muerte celular
El concepto de que la muerte celular programada por apoptosis sirve como una
barrera natural para el desarrollo del cáncer ha sido establecido por estudios
funcionales convincentes realizados en las últimas dos décadas ( Adams y Cory,
2007; Lowe et al., 2004 : Evan y
Littlewood, 1998 ). La elucidación de los circuitos de señalización que regula el programa
de apoptosis ha revelado cómo apoptosis se desencadena en respuesta a diversas
tensiones fisiológicas que la experiencia células de cáncer durante el curso de la
tumorigénesis o como resultado de la terapia contra el cáncer. Notable entre las
tensiones que inducen apoptosis están señalando los desequilibrios que resultan de
niveles elevados de señalización de oncogenes, como se mencionó anteriormente, y el
daño del ADN asociado con la hiperproliferación. Sin embargo, otras investigaciones
han puesto de manifiesto cómo la apoptosis se atenúa en aquellos tumores que tienen
éxito en progresar a estados de alto grado de malignidad y la resistencia a la terapia ( Adams
y Cory, 2007; Lowe et al., 2004 ). La maquinaria apoptótica se compone de los dos
reguladores de aguas arriba y componentes efectoras abajo ( Adams y Cory, 2007 ). Los
reguladores, a su vez, se dividen en dos circuitos principales, una de recepción y
procesamiento de señales que inducen la muerte extracelular (el programa de apoptosis
extrínseca, que implican por ejemplo el ligando Fas / receptor Fas), y el otro de
detección e integrar una variedad de señales de origen intracelular (el programa
intrínseco). Cada culmina en la activación de una proteasa normalmente latentes
(caspasas 8 y 9, respectivamente), que procede a iniciar una cascada de proteólisis que
implica caspasas efectoras responsables de la fase de ejecución de la apoptosis, en el
que la célula se desmonta progresivamente y después se consume, tanto por sus
vecinos y por las células fagocíticas profesionales. Actualmente, el programa de
apoptosis intrínseca es más ampliamente implicado como una barrera para la
patogénesis del cáncer.
La '' gatillo apoptótica '' que transmite señales entre los reguladores y efectores
es controlado por contrarrestar los miembros pro y antiapoptóticos de la familia Bcl-2
de proteínas reguladoras ( Adams y Cory, 2007 ). El arquetipo, Bcl-2, junto con sus
familiares más cercanos (Bcl-x L, Bcl-w, de Mcl-1, A1) son inhibidores de la apoptosis,
actuando en largepart bybinding toand therebysuppressing dos proteínas
desencadenantes proapoptóticos (Bax y Bak); este último están incrustadas en la
membrana externa mitocondrial. Cuando relevado de inhibición por sus familiares
antiapoptóticas, Bax y Bak interrumpen la integridad de la membrana mitocondrial
externa, causando la liberación de proteínas de señalización pro-apoptóticos, el más
importante de los cuales es el citocromo do. El citocromo lanzado do
activa, a su vez, una cascada de caspasas que actúan a través de sus actividades
proteolíticas para inducir los múltiples cambios celulares asociados con el programa
apoptótico. Bax y Bak dominios de interacción cuota de proteína-proteína, denominada
BH3 motivos, con los antiapoptóticos proteínas Bcl-2-como que median sus diferentes
interacciones físicas. Las actividades de una subfamilia de proteínas relacionadas, cada
una de las cuales contiene un único tal motivo BH3, están acoplados a una variedad de
sensores de anormalidad celular; estos '' BH3-only '' proteínas actuar ya sea al interferir
con antiapoptóticas Bcl-2 de proteínas o por estimulación directa de los miembros
proapoptóticos de esta familia ( Adams y Cory, 2007; Willis y Adams, 2005 ). Aunque las
condiciones celulares que desencadenan la apoptosis aún no se han totalmente
enumerado, varios sensores anormalidad que desempeñan un papel clave en el
desarrollo de tumores han sido identi fi ed ( Adams y Cory, 2007; Lowe et al., 2004 ). Lo
más notable es un sensor DNAdamage que funciona a través del supresor de tumores
TP53 ( Junttila y Evan, 2009 ); TP53 induce la apoptosis mediante la regulación positiva de
la expresión de la Noxa y Puma BH3-sólo las proteínas, si lo hace en respuesta a niveles
sustanciales de roturas en el ADN y otras anomalías cromosómicas. Como alternativa, la
supervivencia ciente insu fi
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señalización de factores (por ejemplo, niveles inadecuados de la interleucina-3 en los linfocitos o
de factor de crecimiento similar a la insulina media [IGF1 / 2] en las células epiteliales) pueden
provocar la apoptosis a través de un BH3 de sólo proteína llamada Bim. Sin embargo, otra
condición que conduce a la muerte celular implica la señalización hiperactivo por ciertos
oncoproteínas, tales como Myc, lo que desencadena la apoptosis (en parte a través de Bim y otras
de sólo BH3 proteínas) a menos contrarrestada por factores antiapoptóticos ( Junttila y Evan, 2009;
Lowe et al., 2004 ).
Las células tumorales evolucionan una variedad de estrategias para limitar o evitar la
apoptosis. El más común es la pérdida de la función supresora de tumores TP53, que
elimina este sensor daño crítico de la circuitería de inducción de apoptosis. Alternativamente,
los tumores pueden lograr fines similares aumentando la expresión de los reguladores
antiapoptóticas (Bcl-2, Bcl-x L) o de señales de supervivencia (IGF1 / 2), por la regulación
negativa de factores proapoptóticos (Bax, Bim, Puma), o por un cortocircuito en la vía de la
muerte inducida por ligando extrínseca. La multiplicidad de mecanismos de apoptosis
evitando presumiblemente Refleja la diversidad de señales que inducen la apoptosis que las
poblaciones celulares de cáncer encuentran durante su evolución con el estado maligno.
La estructura de la maquinaria y programa de apoptosis, y las estrategias utilizadas
por las células de cáncer de eludir sus acciones, fueron ampliamente apreciado por el
inicio de la última década. Los avances conceptuales más notables desde entonces
han participado otras formas de muerte celular que amplían el alcance de '' la muerte
celular programada '' como una barrera para el cáncer.
AutophagyMediates BothTumor Supervivencia Celular andDeath
La autofagia representa una importante respuesta de células fisiológico que, como la
apoptosis, normalmente opera a niveles bajos, basales en las células, pero puede ser
fuertemente inducidos en ciertos estados de estrés celular, el más evidente de los cuales
es de nutrientes de fi ciencia ( Levine y Kroemer, 2008; Mizushima, 2007 ). El programa
autophagic permite a las células para descomponer orgánulos celulares, tales como
ribosomas y mitocondrias, permitiendo que los catabolitos resultantes para ser reciclados
y, por tanto utilizarse para la biosíntesis y metabolismo de la energía. Como parte de este
programa, vesículas intracelulares denominan autofagosomas del sobre orgánulos
intracelulares y luego fusewith lisosomas en el que se produce la degradación. De esta
manera, los metabolitos molecular bajo de peso se generan que la supervivencia de
soporte en los entornos estresado, nutrientes limitado experimentados por muchas células
cancerosas.
Al igual que la apoptosis, la maquinaria de la autofagia tiene dos componentes
reguladores y efectores ( Levine y Kroemer, 2008; Mizushima, 2007 ). Entre estos últimos
son proteínas que median la formación de autophagosome y la entrega a los lisosomas.
Es de destacar que la investigación reciente ha revelado intersecciones entre los
circuitos de regulación que rigen la autofagia, la apoptosis y la homeostasis celular. Por
ejemplo, la vía de señalización que implica la PI3quinasa, AKT y quinasas de mTOR,
que es estimulada por las señales de supervivencia para bloquear la apoptosis, inhibe
de manera similar autofagia; cuando las señales de supervivencia son insuficientes, la
ruta de señalización de PI3K es downregulated, con el resultado de que la autofagia y / o
apoptosis pueden ser inducidos ( Levine y Kroemer, 2008; Sinha y Levine, 2008; Mathew
et al., 2007 ).
Otra interconexión entre estos dos programas reside en la proteína Beclin-1, que
se ha demostrado por estudios genéticos de ser necesaria para la inducción de la
autofagia ( Levine y Kroemer, 2008; Sinha y Levine, 2008; Mizushima, 2007 ).
Beclin-1 es un miembro de la BH3-solamente subfamilia de apoptótica reguladora
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proteínas, y su dominio BH3 le permite unirse la Bcl-2 / Bcl-x L
proteínas. proteínas BH3 Stress-sensores acoplados pueden desplazar Beclin-1 de
su asociación con Bcl-2 / Bcl-x L, permitiendo a los liberados Beclin-1 para activar la
autofagia, todo lo que pueden liberar pro-apoptótica Bax y Bak para activar la
apoptosis. Por lo tanto, stresstransducing proteínas BH3 (por ejemplo, Bid, Bad,
Puma, et al.) Puede inducir la apoptosis y / o la autofagia dependiendo del estado
fisiológico de la célula.
Los ratones que llevan alelos inactivados de la Beclin-1 gen o de ciertos otros
componentes de la exposición de maquinaria autofagia aumento de la susceptibilidad
a cáncer ( Blanco y DiPaola de 2009 :
Levine y Kroemer, 2008 ). Estos resultados sugieren que la inducción de la autofagia
puede servir como una barrera a la tumorigénesis que pueden funcionar de forma
independiente de o en concierto con la apoptosis. En consecuencia, la autofagia
parece representar otra barrera que debe ser eludido durante el desarrollo del tumor
( Blanco y DiPaola de 2009 ).
Quizás paradójicamente, el hambre de nutrientes, la radioterapia, y ciertos fármacos
citotóxicos pueden inducir niveles elevados de autofagia que aparentemente son
citoprotector de las células cancerosas, perjudicando más que acentuar las acciones de
muerte de estas situaciones stressinducing ( Blanco y DiPaola, 2009; Apel et al., 2009;
Amaravadi y Thompson, 2007; Mathew et al., 2007 ). Por otra parte, severamente
destacaron las células cancerosas se han demostrado para reducir el tamaño a través de la
autofagia a un estado de latencia reversible ( Blanco y DiPaola, 2009; Lu et al., 2008 ). Esta
respuesta de supervivencia puede permitir la persistencia y la eventual nuevo crecimiento
de algunos tumores latestage después del tratamiento con agentes anticancerígenos
potentes. Por lo tanto, en analogía con TGF segundo de señalización, que puede ser
supresor de tumores en las primeras etapas de la tumorigénesis y la promoción de tumor
más adelante, la autofagia parece tener con fl efectos sobre las células tumorales y por lo
tanto la progresión tumoral (igir Apel et al., 2009; Blanco y DiPaola de 2009 ). Una agenda
importante para la investigación futura consistirá en aclarar las condiciones genéticas y
fisiológicas de las células que dictan cuándo y cómo la autofagia permite a las células
cancerosas para sobrevivir o les induce a morir.
Ha necrosis Proin inflamatoria y tumoral Promotoras de Potencial
En contraste con la apoptosis, en el que una célula se contrae mueren en un
cadáver casi invisible que se consume pronto por los vecinos, las células necróticas
se hacen hinchado y estallan, liberando su contenido en el microambiente del tejido
local. A pesar de que la necrosis se ha visto históricamente muy parecido a la
muerte organicista, como una forma de agotamiento y colapso de todo el sistema, el
paisaje conceptual está cambiando: la muerte celular por necrosis está claramente
bajo control genético en algunas circunstancias, en lugar de ser un proceso aleatorio
y no dirigido ( Galluzzi y Kroemer, 2008; Zong y Thompson, 2006 ). Tal vez lo más
importante, los comunicados de la muerte celular necrótica Proin señales
inflamatorias en el microambiente del tejido circundante, en contraste con la
apoptosis y la autofagia, que no lo hacen. Como consecuencia, las células
necróticas pueden reclutar células inflamatorias del sistema inmune ( Grivennikov et
al., 2010; White et al., 2010; Galluzzi y Kroemer, 2008 ), Cuya función es dedicado a
estudiar el grado de daño a los tejidos y eliminar los restos necróticos asociados. En
el contexto de la neoplasia, sin embargo, varias líneas de evidencia indican que
inmune en células inflamatorias puede ser activamente tumor promover, dado que
tales células son capaces
de la angiogénesis fomentar, proliferación de células cancerosas, y la invasividad (ver
abajo). Además, las células necróticas pueden liberar factores reguladores bioactivos, tales
como IL-1 un, que puede estimular directamente las células viables vecina a proliferar, con
el potencial, una vez más, para facilitar la progresión neoplásica ( Grivennikov et al., 2010 ).
En consecuencia, la muerte celular por necrosis, aunque en principio parece beneficioso en
la hiperproliferación de contrapeso asociado al cáncer, en última instancia, puede hacer
más daño que bien. En consecuencia, neoplasias incipientes y tumores potencialmente
invasivos y metastásicos pueden obtener una ventaja al tolerar un cierto grado de muerte
celular necrótica, hacerlo con el fin de reclutar células inflamatorias que traen factores
estimulantes del crecimiento para las células supervivientes dentro de estos crecimientos
promotor de tumores.
Activación de la inmortalidad replicativa
Para el año 2000, que fue ampliamente aceptado que las células cancerosas requieren
potencial de replicación ilimitado con el fin de generar tumores macroscópicos. Esta
capacidad se encuentra contraste inmarked al comportamiento de las células en la mayoría
de los linajes de células normales en el cuerpo, que son capaces de pasar a través de sólo
un número limitado de ciclos de crecimiento celular y-división sucesiva. Esta limitación se
ha asociado con dos barreras distintas a la proliferación: senescencia, una entrada
típicamente irreversible en un estado no proliferativa pero viable, y crisis, que implica la
muerte celular. Por consiguiente, cuando las células se propagan en cultivo, los ciclos de
división celular plomo primer repetida a la inducción de la senescencia y luego, para
aquellas células que tienen éxito en eludir esta barrera, a una fase de crisis, en los que la
gran mayoría de las células en la matriz población. En raras ocasiones, células surgen de
una población en crisis y exhiben potencial de replicación ilimitado. Esta transición se ha
denominado inmortalización, un rasgo que las líneas celulares más establecidos poseen,
en virtud de su capacidad para proliferar en cultivo sin evidencia de cualquiera de
senescencia o crisis.
Múltiples líneas de evidencia indican que los telómeros protegen los extremos de los
(junto con la apoptosis) para atenuada tumorigénesis en ratones destinados genéticamente
cromosomas están involucrados en el centro de la capacidad para la proliferación ilimitada ( Blasco,
2005; Shay andWright, 2000 ). Los telómeros, compuestos por múltiples repeticiones en
tándem hexanucleotide, acortan progresivamente en las células nonimmortalized
propagadas en cultivo, con el tiempo la pérdida de la capacidad de proteger los extremos de
ADN cromosómicos a partir de fusiones de extremo a extremo; tales fusiones generan
cromosomas dicéntricos inestables cuyos resultados en una aleatorización de cariotipo que
amenaza la viabilidad celular resolución. En consecuencia, la longitud del ADN telomérico
en una célula dicta cómo muchas generaciones de células sucesivas su progenie pueden
pasar a través antes de los telómeros se erosionan en gran parte y han perdido en
consecuencia, sus funciones de protección, lo que provocó la entrada en crisis.
La telomerasa, la ADN polimerasa especializada que añade segmentos de los
telómeros de la repetición a los extremos de ADN telomérico, es casi ausente en las
células nonimmortalized pero expresa a niveles signifi funcionalmente signi fi en la gran
mayoría ( 90%) de células inmortalizadas espontáneamente, incluyendo las células de
cáncer humano. Al extender ADN telomérico, la telomerasa es capaz de contrarrestar la
erosión del telómero progresiva que ocurriría de otra manera en su ausencia. La
presencia de actividad de la telomerasa, ya sea en células inmortalizadas
espontáneamente o en el contexto de células diseñadas para expresar la enzima, se
correlaciona con una resistencia a la inducción tanto de la senescencia y crisis /
apoptosis; por el contrario, supre-
sión de la actividad telomerasa conduce a un acortamiento de los telómeros y a la
activación de una o la otra de estas barreras proliferativas.
Las dos barreras a la proliferación de la senescencia y la crisis / apoptosis se han
racionalizado como defensas contra el cáncer cruciales que están cableados en
nuestras células, siendo desplegado para impedir la derivación de clones de células
preneoplásicas y francamente neoplásicas. De acuerdo con esta forma de pensar,
las neoplasias más incipientes agotan su dotación de duplicaciones replicativa y se
detienen en sus pistas por una u otra de estas barreras. El eventual inmortalización
de células variantes raras que proceder para formar tumores se ha atribuido a su
capacidad para mantener ADN telomérico en longitudes fi ciente para evitar el
desencadenamiento de la senescencia o apoptosis, logrado más comúnmente por la
regulación positiva de la expresión de la telomerasa o, menos frecuentemente, a
través de un recombination- alternativa mecanismo de mantenimiento de los
telómeros en base. Por lo tanto,
Reevaluación de la senescencia replicativa
Considerando que el mantenimiento de los telómeros se ha fundamentado cada vez más
como una condición fundamental para el estado neoplásico, el concepto de la senescencia
replicación inducida como una barrera general requiere re namiento fi y reformulación. (Las
diferencias en la estructura de los telómeros y la función inmouse frente a las células
humanas también han complicado la investigación de las funciones de los telómeros y la
telomerasa en la senescencia replicativa.) Experimentos recientes han revelado que la
inducción de senescencia en ciertas células cultivadas se puede retrasar y posiblemente
eliminado por el uso de condiciones de cultivo celular mejorados, lo que sugiere que las
células primarias recientemente explantados pueden ser capaces de proliferar sin
obstáculos en cultivo hasta el punto de crisis y la inducción de la apoptosis asociada
desencadenada por acortamiento de los telómeros críticamente ( Ince et al., 2007; Passos
et al., 2007; Zhang et al., 2004; Sherr y DePinho, 2000 ). En contraste, los experimentos en
ratones modificados para carecer de la telomerasa indican que los telómeros acortados en
consecuencia pueden derivar células premalignas en un estado senescente que contribuye
para desarrollar formas particulares de cáncer ( Artandi y DePinho de 2010 ). ratones nulos
Tal telomerasa con telómeros altamente erosionadas exhiben disfunción multiorgánica y
anormalidades que incluyen pruebas tanto para la senescencia y apoptosis, tal vez
análoga a la senescencia y apoptosis observada en el cultivo celular ( Artandi y DePinho,
2010; Feldser y Greider, 2007 ). De la nota, y como se discutió anteriormente, una forma
morfológicamente similar de la senescencia celular inducida por la señalización excesiva o
desequilibrada oncogén está ahora bien documentado como un mecanismo de protección
contra la neoplasia; las posibles interconexiones de esta forma de senescencia con la
telomerasa y los telómeros se mantienen para ser comprobada. Por lo tanto, la
senescencia celular está emergiendo conceptualmente como una barrera protectora para
la expansión neoplásica que puede ser desencadenada por diversas anomalías de
proliferación asociada, incluyendo altos niveles de señalización oncogénica y, al parecer, el
acortamiento de los telómeros subcrítico.
La activación retardada de la telomerasa puede limitan y progresión
neoplásica de Foster
Ahora hay pruebas de que los clones de las células cancerosas a menudo experimentan los telómeros
incipientes crisis de la pérdida inducida relativamente temprano durante
Celda 144, 4 de marzo de, 2011 ª 2011 Elsevier Inc. 651
el curso de la progresión tumoral de varios pasos debido a su incapacidad para expresar
niveles significativos de la telomerasa. Por lo tanto, los telómeros ampliamente erosionadas
se han documentado en crecimientos premalignas mediante el uso de fluorescencia de
hibridación in situ (FISH), que también ha revelado las fusiones cromosómicas de extremo
a extremo que señal de fallo de los telómeros y la crisis ( Kawai et al., 2007; Hansel et al.,
2006 ). Estos resultados también sugieren que tales células se han pasado a través de un
número sustancial de las sucesivas divisiones celulares telómero-acortamiento durante su
evolución a partir de células de origen totalmente normales. En consecuencia, el desarrollo
de algunas neoplasias humanas puede ser abortada por la crisis del telómero inducida a
largo antes de tener éxito en convertirse en tumores macroscópicos, francamente
neoplásicas.
En contraste, la ausencia de vigilancia mediada por TP53 de la integridad genómica
puede permitir otras neoplasias incipientes para sobrevivir ciclos operadora cromosómico
rotura-fusion-puente (BFB) la erosión inicial de los telómeros y. Las alteraciones
genómicas resultantes de estos ciclos BFB, incluyendo deleciones y cationes
amplificadores de segmentos cromosómicos, evidentemente sirven para aumentar la
mutabilidad del genoma, acelerando de este modo la adquisición de oncogenes mutantes
y genes supresores de tumores. La comprensión de que alteración de la función de los
telómeros puede realmente la progresión del tumor de crianza ha llegado a partir del
estudio de ratones mutantes que carecen de ambos p53 y la función de la telomerasa ( Artandi en tubos (vasculogénesis) además de la brotación (angiogénesis) de nuevos vasos
y DePinho, 2010, 2000 ). La proposición de que estos dos defectos pueden mejorar de
forma cooperativa tumorigénesis humana aún no se ha documentado directamente.
apoyo circunstancial de la importancia de los telómeros transitoria deficiencia en la
facilitación de la progresión maligna ha llegado, además, a partir de análisis
comparativos de las lesiones premalignas y malignas de la mama humana ( Raynaud et
al., 2010; Chin et al., 2004 ). Las lesiones premalignas no expresaron niveles
significativos de la telomerasa y se caracterizaron por el acortamiento de los telómeros y
aberraciones cromosómicas no clonales. Por el contrario, los carcinomas abiertas
exhiben expresión de la telomerasa en forma concordante con la reconstrucción de
telómeros más largos y la fi jación (a través de derivación clonal) de los cariotipos
aberrantes que parecen haber sido adquiridos después del fracaso de los telómeros,
pero antes de la adquisición de la actividad de la telomerasa. Cuando retratado de esta
manera, la adquisición retardada de función de la telomerasa sirve para generar
mutaciones promotores de tumores, mientras que su posterior activación estabiliza el
genoma mutante y confiere la capacidad de replicación ilimitado que las células
cancerosas requieren con el fin de generar tumores clínicamente aparentes.
Nuevas funciones de la telomerasa
La telomerasa fue descubierto debido a su capacidad para alargar y mantener el ADN
telomérico, y casi todas las investigaciones telomerasa se ha planteado la idea de que
sus funciones son confinadas a esta función crucial. Sin embargo, en los últimos años se
ha hecho evidente que la telomerasa ejerce las funciones que son relevantes para la
proliferación celular, pero sin relación con el mantenimiento de los telómeros. Las
funciones no canónicos de la telomerasa, y en particular su de TERT subunidad de la
proteína, se han revelado por estudios funcionales en ratones y células cultivadas; en
algunos casos nuevas funciones se han demostrado en condiciones en las que se ha
eliminado la actividad de la telomerasa enzimática ( Cong y Shay, 2008 ). Entre la lista
cada vez mayor de las funciones del telómero-independiente de ter / telomerasa es la
capacidad de de TERT para amplificar la señalización por
652 Celda 144, 4 de marzo de, 2011 ª 2011 Elsevier Inc.
la vía Wnt, al servir como un cofactor de la segundo- complejo de factor de transcripción
catenina / LEF ( Park et al., 2009 ). Otros efectos telómero-independiente adscritos
incluyen mejora demostrable de la proliferación celular y / o resistencia a la apoptosis ( Kang
et al., 2004 ), La participación en la reparación del daño de ADN ( Masutomi et al., 2005 ),
Y la función de la ARN polimerasa dependiente de ARN ( Maida et al., 2009 ). De
acuerdo con estos papeles más amplios, de TERT pueden encontrarse asociada a la
cromatina en múltiples sitios a lo largo de los cromosomas, no sólo en los telómeros ( Park
et al., 2009; Masutomi et al., 2005 ). Por lo tanto, mantenimiento de los telómeros está
demostrando ser themost prominente de una serie diversa de funciones towhich
contribuye de TERT. Las aportaciones de estas funciones adicionales de la telomerasa
a la tumorigénesis aún no se han aclarado completamente.
La angiogénesis induciendo
Al igual que los tejidos normales, tumores requieren sustento en forma de nutrientes
y oxígeno, así como una capacidad de evacuar los desechos metabólicos y dióxido
de carbono. La neovasculatura asociada al tumor, generada por el proceso de la
angiogénesis, se dirige a estas necesidades. Durante la embriogénesis, el desarrollo
de la vasculatura implica el nacimiento de nuevas células endoteliales y su montaje
a partir de los ya existentes. Después de esto la morfogénesis, la vasculatura
normal se convierte en gran medida en reposo. En el adulto, como parte de
procesos fisiológicos tales como la curación de heridas y el ciclo reproductor
femenino, la angiogénesis está activada, pero sólo transitoriamente. Por el contrario,
durante la progresión tumoral, un '' cambio angiogénico '' es casi siempre activado y
permanece encendida, Hanahan y Folkman, 1996 ). Un cuerpo convincente de
evidencia indica que el cambio angiogénico está regulado por factores
compensatorios que o bien inducen o se opone a la angiogénesis ( Baeriswyl y
Christofori, 2009; Berger y Benjamin, 2003 ). Algunos de estos reguladores
angiogénicos son proteínas de señalización que se unen a receptores de superficie
celular estimulantes o inhibidores mostradas por las células endoteliales vasculares.
Los prototipos conocidos de inductores de angiogénesis e inhibidores son vascular
endotelial factor de crecimiento A (VEGF-A) y trombospondina-1 (TSP-1),
respectivamente.
El VEGF-A gen codifica ligandos que están involucrados en la orquestación de nuevo
crecimiento de vasos sanguíneos durante el desarrollo embrionario y postnatal, y luego
en la supervivencia homeostático de las células endoteliales, así como en situaciones
fisiológicas y patológicas en el adulto. la señalización de VEGF a través de tres tirosina
quinasas receptoras (VEGFR-1-3) es regulada en múltiples niveles, reflectante esta
complejidad de propósito. Por lo tanto, la expresión del gen VEGF puede por upregulated
tanto por la hipoxia y por la señalización de oncogén ( Ferrara, 2009; Mac Gabhann y
Popel, 2008; Carmeliet, 2005 ). Además, los ligandos de VEGF pueden ser secuestradas
en la matriz extracelular en formas latentes que están sujetas a liberar y la activación por
proteasas que degradan la matriz extracelular (por ejemplo, MMP-9;
Kessenbrock et al., 2010 ). Además, otras señales proangiogénicos, tales como los
miembros del factor de crecimiento broblastos fi (FGF), han sido implicados en el
mantenimiento de la angiogénesis tumoral cuando su expresión se regula por
incremento crónicamente ( Baeriswyl y Christofori de 2009 ). TSP-1, un contrapeso
clave en el
cambio angiogénico, también se une a receptores transmembrana mostradas por las
células endoteliales y por lo tanto evoca señales supresoras que pueden contrarrestar los
estímulos proangiogénico ( Kazerounian et al., 2008 ).
Los vasos sanguíneos producidos dentro de los tumores por la angiogénesis activado
crónicamente y una mezcla desequilibrada de señales proangiogénicos son típicamente
aberrante: neovasculatura tumoral está marcado por brotación capilar precoz,
enrevesada y excesiva ramificación recipiente, distorsionada y vasos agrandados,
sangre errático flujo, microhemorrhaging, falta de estanqueidad, y niveles anormales de
proliferación de células endoteliales y la apoptosis ( Nagy et al., 2010; Baluk et al., 2005 ).
La angiogénesis se induce sorprendentemente temprana durante el desarrollo de
múltiples etapas de los cánceres invasivos, tanto en modelos animales y en seres
humanos. Los análisis histológicos de las lesiones premalignas, no invasivos, incluyendo
displasias y carcinomas in situ surgen en una variedad de órganos, han revelado a
principios del disparo del interruptor angiogénico ( Raica et al., 2009; Hanahan y Folkman,
1996 ). Históricamente, la angiogénesis fue previsto para ser importante sólo cuando se
habían formado en rápido crecimiento tumores macroscópicos, pero los datos más
recientes indican que la angiogénesis contribuye también a la fase premaligna
microscópica de la progresión neoplásica, consolidando aún más su estado como un sello
integral del cáncer.
La última década ha sido testigo de una efusión sorprendente de la investigación sobre la
angiogénesis. En medio de esta gran cantidad de nuevos conocimientos, destacamos varios
avances de especial importancia para la fisiología del tumor.
Gradaciones del cambio angiogénico
Una vez que la angiogénesis ha sido activado, los tumores exhiben diversos patrones de
neovascularización. Algunos tumores, incluyendo los tipos tales altamente agresivos
como adenocarcinomas ductales pancreáticas, se hypovascularized y repleta de estroma
'' desiertos '' que son en gran parte avascular y, de hecho, incluso puede ser activamente
antiangiogénico ( Oliva et al., 2009 ). Muchos otros tumores, incluyendo renal humana y
carcinomas neuroendocrinos pancreáticos, son altamente angiogénica y, en
consecuencia densamente vascularizado ( Zee et al., 2010; Turner et al., 2003 ).
En conjunto, estas observaciones sugieren un disparo inicial del cambio angiogénico
durante el desarrollo de tumores que es seguido por una intensidad variable de la
neovascularización en curso, estando el último controlada por un reóstato biológico
complejo que implica tanto a las células cancerosas y el microambiente del estroma
asociado ( Baeriswyl y Christofori, 2009; Berger y Benjamin, 2003 ). De nota, el
mecanismo de conmutación puede variar en su forma, a pesar de que el resultado neto
es una señal inductiva común (por ejemplo, VEGF). En algunos tumores, oncogenes
dominantes que operan dentro de las células tumorales, tales como Ras y Mi c, puede
regular al alza la expresión de factores angiogénicos, mientras que en otros, tales
señales inductivas se producen indirectamente por inmune en células inflamatorias, como
se discute a continuación. La inducción directa de la angiogénesis por oncogenes que
también conducen a la señalización proliferativa ilustra el principio importante que las
capacidades del sello distintas se pueden coregulated por los mismos agentes de
transformación.
Los inhibidores de la angiogénesis endógeno presente barreras naturales para la
angiogénesis tumoral
La investigación en la década de 1990 reveló que TSP-1, así como fragmentos de plasmina
(angiostatina) y tipo 18 de colágeno (endostatina) puede actuar como inhibidores
endógenos de la angiogénesis ( Ribatti, 2009;
Kazerounian, et al., 2008; Folkman, 2006, 2002; Nyberg et al., 2005 ). La última década
ha habido informes de una docena de tales agentes ( Ribatti, 2009; Folkman, 2006;
Nyberg et al., 2005 ). La mayoría son proteínas, y muchos son derivados por escisión
proteolítica de las proteínas estructurales que no son ellos mismos reguladores
angiogénicos. Un número de estos inhibidores endógenos de la angiogénesis se puede
detectar en la circulación de los ratones y los seres humanos normales. Los genes que
codifican varios inhibidores de la angiogénesis endógenos se han eliminado de la línea
germinal de ratón sin efectos fisiológicos adversos; el crecimiento de tumores
autóctonas y implantados, sin embargo, se mejora como consecuencia ( Ribatti, 2009;
Nyberg et al., 2005 ). Por el contrario, si los niveles circulantes de un inhibidor endógeno
se incrementan genéticamente (por ejemplo, a través de la sobreexpresión en ratones
transgénicos o en los tumores xenotransplantados), el crecimiento tumoral se deteriora
( Ribatti, 2009; Nyberg et al., 2005 ); Curiosamente, la cicatrización de heridas y la
deposición de grasa se deterioran o acelerados por la expresión elevada o separada
por ablación de tales genes ( Cao, 2010; Seppinen et al., 2008 ). Los datos sugieren que
tales inhibidores de la angiogénesis endógenos sirven bajo circunstancias normales
como reguladores fisiológicos que modulan la angiogénesis transitoria durante la
remodelación de tejidos y la cicatrización de heridas; también pueden actuar como
barreras intrínsecas a la inducción y / o la persistencia de la angiogénesis por
neoplasias incipientes.
Pericitos son componentes importantes de la
vasculatura del tumor
Los pericitos durante mucho tiempo han sido conocidos como células de soporte que están
estrechamente adosados ​a las superficies exteriores de los tubos endoteliales en la
vasculatura del tejido normal, en las que proporcionan importante soporte mecánico y
fisiológica a las células endoteliales. vasculatura asociadas al tumor, en contraste, fue
interpretado como que carece de cobertura apreciable por estas células auxiliares. Sin
embargo, los estudios microscópicos cuidadosas llevadas a cabo en los últimos años han
puesto de manifiesto que los pericitos se asocian, aunque débilmente, con la neovasculatura
de la mayoría, si no todos los tumores ( Raza et al., 2010; Berger y Song, 2005 ). Más
importante aún, los estudios mecanicistas se mencionan a continuación han revelado que la
cobertura de pericitos es importante para el mantenimiento de una neovasculatura tumoral
funcional.
Una variedad de células derivadas de médula ósea Contribuir a la
angiogénesis tumoral
Es nowclear que un repertorio de tipos de células originarias de la médula ósea jugar
un papel crucial en la angiogénesis patológica ( Qian y Pollard, 2010; Zumsteg y
Christofori, 2009; Murdoch et al., 2008; De Palma et al., 2007 ). Estos incluyen células
de los innatos del sistema-notablymacrophages inmunes, neutrófilos, mastocitos, y
progenitores-que mieloides en fi lesiones premalignas filtrado y progresaron tumores y
se ensamblan en los márgenes de tales lesiones; los peri-tumoral en las células
inflamatorias ayudan para desconectar el interruptor angiogénico en el tejido
previamente quiescentes y para sostener la angiogénesis en curso asociado con el
crecimiento del tumor, además de facilitar la invasión local, como se indica a
continuación. Además, pueden ayudar a proteger la vasculatura de los efectos de las
drogas dirigidas a la señalización de células endoteliales ( Ferrara, 2010 ). Además,
varios tipos de 'células progenitoras vasculares' derivadas de médula 'Bone' se han
observado en algunos casos que han migrado a las lesiones neoplásicas y convertirse
intercalado en la neovasculatura como pericitos o células endoteliales ( Patenaude et
al., 2010; Kovacic y Boehm, 2009; Lamagna y Berger, 2006 ).
Celda 144, 4 de marzo de, 2011 ª 2011 Elsevier Inc. 653
La activación de la invasión y metástasis
En 2000, los mecanismos que subyacen a la invasión y metástasis fueron en gran
medida un enigma. Estaba claro que como carcinomas que surgen de tejidos epiteliales
progresaron a mayores grados patológicos de malignidad, reflejada en la invasión local y
metástasis a distancia, las células de cáncer asociados típicamente desarrollan
alteraciones en su forma, así como en su unión a otras células y a la matriz extracelular
(ECM). La mejor alteración caracterizado implicado la pérdida por células de carcinoma
de E-cadherina, una molécula clave adhesión celular-tocell. Mediante la formación de
uniones adherentes con células epiteliales adyacentes, E-cadherina ayuda a ensamblar
láminas de células epiteliales y mantener la quiescencia de las células dentro de estas
hojas. El aumento de expresión de E-cadherinwas bien establecida como un antagonista
de la invasión y la metástasis, Considerando que la reducción de sus expressionwas
conocidos para potenciar estos fenotipos. La regulación a la baja observada con
frecuencia y la inactivación mutacional ocasional de E-cadherina en los carcinomas
humanos proporcionado un fuerte apoyo para su papel como supresor clave de esta
capacidad sello ( Berx y Van Roy, 2009; Cavallaro y Christofori, 2004 ). Además, la
expresión de genes que codifican otras moléculas de adhesión célula-célula y
célula-a-ECM se altera demostrable en algunos carcinomas altamente agresivos, con los
que favorecen citostasis típicamente siendo downregulated. A la inversa, las moléculas
de adhesión normalmente asociados con las migraciones de células que se producen
durante la embriogénesis y la inflamación son upregulated a menudo. Por ejemplo,
N-cadherina, que normalmente se expresa en la migración de neuronas y células
mesenquimatosas durante la organogénesis, se regula por incremento en muchas
células de carcinoma invasivo. Más allá de la ganancia y la pérdida de tales proteínas de
unión célula-célula / matriz, los reguladores maestros de la invasión y metástasis eran en
gran parte desconocida o, cuando se sospeche, carente de validación funcional ( Cavallaro
y Christofori, 2004 ).
El proceso de múltiples etapas de la invasión y la metástasis se ha esquematizado
como una secuencia de pasos discretos, a menudo se denomina la cascada de la
invasión de metástasis ( Talmadge y Fidler, 2010; Fidler, 2003 ). Esta descripción prevé
una sucesión de cambios de células biológico, a partir de la invasión local, entonces
intravasación por las células cancerosas en los vasos sanguíneos y linfáticos cercanos, el
tránsito de las células cancerosas a través de los sistemas linfáticos y hematógenas,
seguido por el escape de las células cancerosas de la lumina de tales vasos en el
parénquima de los tejidos distantes (extravasación), la formación de pequeños nódulos de
células cancerosas (micrometástasis), y fi nalmente el crecimiento de lesiones
micrometastásicas en tumores macroscópicos, este último paso se denominan ''
colonización ''.
La investigación sobre la capacidad de invasión y la metástasis se ha acelerado
dramáticamente en la última década como nuevas y potentes herramientas de investigación
y re fi nida modelos experimentales se han convertido en disponibles, y los genes
reguladores críticos fueron identi fi cados. Si bien sigue siendo un campo emergente repleta
de grandes preguntas sin respuesta, se han hecho avances signi fi cativos en la delineación
de las características importantes de esta capacidad sello compleja. Una representación
ciertamente incompleta de estos avances se destacan a continuación.
El Programa de EMT Regula En términos invasión y metástasis
Un programa regulador del desarrollo, referido como el '' de transición
epitelial-mesenquimal '' (EMT), se ha convertido prominente implicado como un
medio por el cual transforma las células epiteliales
654 Celda 144, 4 de marzo de, 2011 ª 2011 Elsevier Inc.
puede adquirir la capacidad para invadir, para resistir la apoptosis, y para difundir ( Klymkowsky
y Savagner, 2009; Polyak y Weinberg, 2009; Thiery et al., 2009; Yilmaz y Christofori,
2009; Barrallo-Gimeno y Nieto, 2005 ). Cooptando a un proceso implicado en
diversas etapas de la morfogénesis embrionaria y la cicatrización de heridas, células
de carcinoma pueden adquirir de forma concomitante múltiples atributos que
permiten la invasión y la metástasis. Este EMT multifacético programcan ser
activada transitoria o estable, y en diferentes grados, por células de carcinoma en el
curso de la invasión y metástasis.
Un conjunto de pleiotropically actuando factores de transcripción, incluyendo Snail,
Slug, Twist, y ZEB1 / 2, orquestar la EMT y los procesos migratorios conexos durante la
embriogénesis; la mayoría eran inicialmente identi fi can por la genética del desarrollo.
Estos reguladores de la transcripción se expresan en diversas combinaciones en un
número de tipos de tumores malignos y se ha demostrado en modelos experimentales
de la formación de carcinoma ser causalmente importante para la invasión de
programación; algunos se han encontrado para provocar metástasis cuando se
sobreexpresan ectópicamente ( Micalizzi et al., 2010; Taube et al., 2010; Schmalhofer et
al., 2009; Yang andWeinberg de 2008 ). Se incluyen entre los rasgos de células biológica
evocadas por tales factores de transcripción son la pérdida de las uniones adherentes y
la conversión asociado de una poligonal / epitelial a un / fi morfología broblastic spindly,
la expresión de enzimas que degradan la matriz, aumento de la motilidad, y resistencia
elevada a los rasgos de la apoptosis todo implicados en los procesos de invasión y
metástasis. Varios de estos factores de transcripción puede reprimir directamente la
expresión del gen E-cadherina, privando así a las células epiteliales neoplásicas de este
supresor de clave de la motilidad e invasividad ( Peinado et al., 2004 ).
La evidencia disponible sugiere que estos factores de transcripción regulan entre
sí, así como conjuntos superpuestos de genes diana. No hay reglas no se han
establecido para describir sus interacciones y las condiciones que rigen su expresión.
La evidencia de la genética del desarrollo indica que las señales contextuales
recibidas de las células vecinas en el embrión están implicados en la activación de la
expresión de estos factores de transcripción en las células destinadas a pasar a
través de un EMT ( Micalizzi et al., 2010 ); de una manera análoga, el aumento de la
evidencia sugiere que las interacciones heterotípicas de células cancerosas con las
células estromales asociadas a tumores adyacentes pueden inducir la expresión de
los fenotipos de células malignas que se sabe que están coreografía de uno o más
de estos reguladores transcripcionales ( Karnoub y Weinberg, 2006-2007; Brabletz et
al., 2001 ). Por otra parte, las células cancerosas en los márgenes invasivos de
ciertos carcinomas se pueden ver haber sufrido una EMT, lo que sugiere que estas
células de cáncer están sujetos a microambientales estímulos distintos de los
recibidos por las células cancerosas localizadas en los núcleos de estas lesiones ( Hlubek
et al., 2007 ).
Aunque la evidencia es aún incompleta, parecería que los factores de transcripción
que induce EMT son capaces de orquestar la mayoría de los pasos de la cascada de la
invasión de metástasis guardar el último paso de la colonización. Todavía sabemos
más bien poco acerca de los variousmanifestations y estabilidad temporal del estado
mesenquimales producido por un EMT. Aunque la expresión de EMT-inducen factores
de transcripción se ha observado en ciertos tipos de tumores no epiteliales, tales como
sarcomas y tumores neuroectodérmicos, sus roles en la programación rasgos malignas
en estos tumores son
actualmente pobremente documentada. Además, queda por determinar si
células de carcinoma invasivo necesariamente
adquirir su capacidad a través de la activación de las partes del programa EMT, o si los
programas alternativos de regulación también pueden activar esta capacidad.
Aportes heterotípicos de las células estromales a la invasión y metástasis
Es cada vez más evidente que la diafonía entre las células cancerosas y las células del
estroma neoplásica está implicado en la capacidad adquirida para el crecimiento invasivo y
la metástasis ( Egeblad et al., 2010; Qian y Pollard, 2010; Joyce y Pollard, 2009; Kalluri y
Zeisberg de 2006 ). Tal señalización puede incidir sobre las células de carcinoma y actuar
para alterar sus capacidades de sello como se sugirió anteriormente. se han encontrado por
ejemplo, células madre mesenquimales (MSCs) presentes en el estroma tumoral para
secretar CCL5 / RANTES en respuesta a señales liberadas por las células cancerosas;
CCL5 entonces actúa recíprocamente sobre las células de cáncer para estimular el
comportamiento invasivo ( Karnoub et al., 2007 ).
Los macrófagos en la periferia del tumor pueden fomentar la invasión local mediante
el suministro de enzimas que degradan la matriz, tales como las metaloproteinasas y
proteasas de cisteína catepsinas ( Kessenbrock et al., 2010; Joyce y Pollard, 2009;
Palermo y Joyce, 2008; Mohamed y Sloane, 2006 ); en un sistema modelo, los
macrófagos invasionpromoting son activadas por IL-4 producida por las células
cancerosas ( Gocheva et al., 2010 ). Y en un modelo experimental de cáncer de mama
metastásico, los macrófagos asociados al tumor (TAM) factor de crecimiento
epidérmico de alimentación (EGF) a las células de cáncer de mama, mientras que las
células de cáncer recíprocamente estimulan los macrófagos con CSF-1; sus
interacciones concertadas facilitan intravasación en el sistema circulatorio y la
diseminación metastásica de las células cancerosas ( Qian y Pollard, 2010; Wyckoff et
al., 2007 ).
Observaciones como estos indican que los fenotipos de malignidad highgrade no
surgen de una manera estrictamente célula-autónomo, y que su manifestación no
pueden entenderse únicamente a través de los análisis de los genomas de células
tumorales. Una implicación importante, aún no probado, es que la capacidad de
negociar mayoría de los pasos de la cascada de la invasión de metástasis puede ser
adquirida en ciertos tumores sin el requisito de que las células de cáncer asociados
sufrir mutaciones adicionales más allá de los que fueron necesarios para la formación
de tumor primario.
Plasticidad en el Programa de crecimiento invasivo
El papel de las señales contextuales en la inducción de una capacidad de
crecimiento invasivo (a menudo a través de un EMT) implica la posibilidad de
reversibilidad, en que las células cancerosas que se han difundido de un tumor
primario en Amore tejido distante sitemay ya no se benefician de la estroma activado
y la invasión / EMT inductora de señales que experimentaron mientras reside en el
tumor primario; en ausencia de la exposición continua a estas señales, el carcinoma
cellsmay revertir en sus nuevos hogares a un estado no invasiva. Así, las células de
carcinoma que se han sometido a un EMT durante la invasión inicial y la
diseminación metastásica puede pasar a través el proceso inverso, denominado la
transición mesenquimal-epitelial (MET). Hugo et al., 2007 ). Por otra parte, es
probable que sea la noción de que las células cancerosas pasan rutinariamente a
través de un programa de EMT completa
simplista; en su lugar, en muchos casos, las células cancerosas pueden entrar en un programa
de EMT sólo parcialmente, adquiriendo de este modo nuevos rasgos mesenquimales sin dejar
de expresar rasgos epiteliales residuales.
Formas distintas de invasión puede ser la base de diferentes tipos de
cáncer
El programa EMT regula un tipo particular de invasividad que se ha denominado ''
mesenquimales ''. Además, otros dos modos distintos de invasión han sido
identificados y implicada en la invasión de células de cáncer ( Friedl y Wolf, 2008,
2010 ). '' Invasión Collective '' implica nódulos de células de cáncer que avanzan en
masa en los tejidos adyacentes y es característica de, por ejemplo, carcinomas de
células escamosas; Curiosamente, tales cánceres son raramente metastásico, lo que
sugiere que esta forma de invasión carece de ciertos atributos funcionales que
facilitan la metástasis. Menos clara es la prevalencia de un '' ameboide '' forma de
invasión ( Madsen y Sahai, 2010; Sabeh et al., 2009 ), En el que las células
cancerosas individuales muestran la plasticidad morfológica, lo que les permite
deslizarse a través de los intersticios existentes en la matriz extracelular en vez de
abrir un camino por sí mismos, como ocurre en ambos themesenchymal y formas
colectivas de invasión. Es actualmente sin resolver si las células cancerosas que
participan en las formas colectivas y amoeboid de invasión emplean componentes
del programa EMT, o si son enteramente diferentes programas de células biológicas
son responsables de la coreografía de estos programas de invasión alternativas.
Otro concepto emergente, se ha indicado anteriormente, implica la facilitación de la
invasión de células de cáncer por células inflamatorias que se ensamblan en los límites
de los tumores, produciendo las enzimas que degradan la matriz extracelular y otros
factores que permiten el crecimiento invasivo ( Kessenbrock et al., 2010; Qian y Pollard,
2010; Joyce y Pollard, 2009 ); estas funciones pueden obviar la necesidad de las células
cancerosas para producir estas proteínas a través de la activación de los programas de
EMT. Por lo tanto, las células cancerosas pueden secretar los quimioatrayentes que
reclutan la proinvasive células inflamatorias en lugar de producir los propios enzimas que
degradan la matriz.
La desalentadora complejidad de la colonización metastásica
La metástasis se puede dividir en dos fases principales: la difusión física de las
células cancerosas del tumor primario a tejidos distantes, y la adaptación de estas
células a tissuemicroenvironments extranjeras que resulta en la colonización
exitosa,
es decir, el crecimiento de micrometástasis en los tumores macroscópicos. Las
múltiples medidas de difusión parecen ser en el ámbito de la EMT y actúan de forma
similar programas migratorios. Colonización, sin embargo, no está acoplado
estrictamente con difusión física, como se evidencia por la presencia en muchos
pacientes de miles de micrometástasis que han difundido con éxito pero nunca
progresan a tumores metastásicos macroscópicas ( Talmadge y Fidler, 2010;
McGowan et al., 2009; Aguirre-Ghiso, 2007; Townson y Chambers, 2006; Fidler,
2003 ). En algunos tipos de cáncer, el tumor primario puede liberar factores
supresores sistémicos que hacen que tales micrometástasis latente, tal como se
revela clínicamente por el crecimiento metastásico explosivo pronto después de la
resección del crecimiento primario ( Demicheli et al., 2008; Folkman, 2002 ). En otros,
sin embargo, como el cáncer de mama y melanoma, metástasis macroscópicas
puede estallar décadas después de un tumor primario ha sido extraído
quirúrgicamente o destruido farmacológicamente; estos crecimientos tumorales
metastásicas evidentemente
Celda 144, 4 de marzo de, 2011 ª 2011 Elsevier Inc. 655
re fl ejan dormantmicrometastases que havesolved, aftermuch ensayo y error, el
complejo problema de la colonización de tejidos ( Barkan, et al., 2010; Aguirre-Ghiso,
2007; Townson andChambers de 2006 ). Uno puede inferir a partir de tales historias
naturales que micrometástasis pueden carecer de otras capacidades del sello
necesarios para el crecimiento vigoroso, tales como la capacidad de activar la
angiogénesis; de hecho la incapacidad de ciertas micrometástasis latentes generados
experimentalmente para formmacroscopic tumores se ha atribuido a su fracaso para
activar la angiogénesis tumoral ( Naumov y col., 2008; Aguirre-Ghiso, 2007 ). Además,
experimentos recientes han demostrado que el hambre de nutrientes puede inducir la
autofagia intensa que hace que las células cancerosas para reducir el tamaño y adoptan
un estado de latencia reversible; Tales células pueden salir de este estado y reanudar el
crecimiento y la proliferación activa cuando los cambios en microambiente del tejido,
tales como el acceso a más nutrientes, permiten ( Keni fi c et al., 2010; Lu et al., 2008 ).
Otros mecanismos de latencia micrometastásica pueden implicar señales
anti-crecimiento embebidos en la matriz extracelular del tejido normal ( Barkan et al.,
2010 ) Y las acciones del sistema inmune supresor de tumores-( Teng et al., 2008;
Aguirre-Ghiso, 2007 ).
células de cáncer más difundidos son susceptibles de ser mal adaptada, al
menos inicialmente, para el microambiente del tejido en el que han aterrizado. Por
consiguiente, cada tipo de célula de cáncer diseminado puede necesitar desarrollar
su propio conjunto de soluciones ad hoc al problema de prosperar en el
microambiente de uno u otro tejido extraño ( Gupta et al., 2005 ). Estas adaptaciones
pueden requerir cientos de programas de colonización distintas, cada dictadas por el
tipo de difusión de células cancerosas y la naturaleza del microambiente del tejido
en el que la colonización es
proceder. Como se discute más adelante, sin embargo, ciertas microenviroments de tejido
pueden ser condenada de antemano a ser intrínsecamente hospitalario a las células
cancerosas diseminadas ( Peinado et al., 2011; Talmadge y Fidler, 2010 ).
diseminación metastásica durante mucho tiempo ha sido representado como el
último paso en la progresión del tumor primario de múltiples etapas, y de hecho para
muchos tumores que es probable el caso, como se ilustra por los estudios de
secuenciación del genoma recientes que presentan evidencia genética para la
evolución clonal de adenocarcinoma ductal pancreático a la metástasis ( Campbell et
al., 2010; Lübeck, 2010; Yachida et al., 2010 ). Por otro lado, la evidencia ha surgido
recientemente indica que las células pueden difundir notablemente temprana,
dispersión de lesiones premalignas ostensiblemente no invasivos en ratones y seres
humanos ( Coghlin y Murray, 2010; Klein, 2009 ). Además, micrometástasis pueden ser
generado a partir de tumores primarios que no son obviamente invasivo, pero poseen
una neovasculatura carece de integridad luminal ( Gerhardt y Semb, 2008 ). Aunque
las células cancerosas pueden difundir claramente de tales lesiones pre-neoplásicas
y sembrar la médula ósea y otros tejidos, su capacidad para colonizar estos sitios y
se desarrollan en macrometástasis fi cativos patológicamente signi permanece sin
probar. En la actualidad, consideramos que esta diseminación metastásica temprana
como un fenómeno demostrable en ratones y seres humanos cuya clínica signi fi aún
no se ha establecido cado.
Más allá del momento de su difusión, tampoco está claro cuándo y dónde las células
cancerosas desarrollan la capacidad de colonizar tejidos extraños como tumores
macroscópicos. Esta capacidad puede surgir durante la formación de tumor primario
como resultado de la ruta particular de desarrollo de un tumor antes de cualquier
difusión, tales
656 Celda 144, 4 de marzo de, 2011 ª 2011 Elsevier Inc.
que las células tumorales primaria que entran en la circulación se fortuitamente dotados de
la capacidad de colonizar ciertos sitios de tejidos distantes ( Talmadge y Fidler, 2010 ).
Alternativamente, la capacidad de colonizar los tejidos específicos C solamente pueden
desarrollar en respuesta a la presión selectiva sobre las células cancerosas ya difundidas
para adaptarse al crecimiento en microambientes tejido extraño.
Tener tal capacidad colonizadora fi c tejido-específico desarrollado, las células en
colonias metastásicas puede proceder a difundir más, no sólo a los nuevos sitios en el
cuerpo, sino también de nuevo a los tumores primarios en el que surgió sus
antepasados. En consecuencia, los programas de colonización fi tissuespeci que son
evidentes entre las células dentro de un tumor primario no se pueden originar a partir de
la progresión tumoral clásica que ocurre dentro de la lesión primaria, pero en lugar de
los emigrantes que han regresado a casa ( Kim et al., 2009 ). Tal resiembra es
consistente con los estudios antes mencionados de la metástasis del cáncer pancreático
humano ( Campbell et al., 2010; Lübeck, 2010; Yachida et al., 2010 ). Dicho de otra
manera, los fenotipos y programas de expresión génica subyacentes de las poblaciones
de células cancerosas (y de las células madre de cáncer se describen a continuación)
dentro de los tumores primarios pueden ser signi fi modi fi cativamente ed por la
migración inversa de su progenie metastásica distante.
Implícito en este proceso auto-siembra es otra idea: el estroma de apoyo que surge
en un tumor primario y contribuye a su adquisición de rasgos malignos pueden
intrínsecamente proporcionar un sitio hospitalario para la resiembra y la colonización
por células de cáncer que emanan de las lesiones metastásicas circulantes.
Legibilidad de los programas de regulación que permiten la colonización
metastásica representa una agenda importante para futuras investigaciones.
progreso sustancial es beingmade, por ejemplo, la hora de definir conjuntos de
genes ( '' firmas metastásicos '') que correlatewith y parecen facilitar el
establecimiento de metástasis macroscópicas en los tejidos especí fi cos ( Coghlin y
Murray, 2010; Bos et al., 2009; Olson et al., 2009; Nguyen et al., 2009; Gupta et al.,
2005 ). El reto es considerable, dada la aparente multiplicidad de distintos programas
de colonización antes citada. Por otra parte, la colonización es poco probable que
dependen exclusivamente de procesos células autónomas. En su lugar, es casi
seguro que requiere la creación de un microambiente tumoral permisiva compuesto
de células del estroma de soporte críticos. Por estas razones, es probable que
abarcar un gran número de programas cellbiological que son, en conjunto,
considerablemente más compleja y diversa que los pasos anteriores de la
diseminación metastásica el proceso de colonización.
Programación de Hallmark Capacidades de Circuitos
intracelular
En 2000, presentamos una metáfora, en el que las numerosas moléculas de
señalización que afectan a las células cancerosas operan como nodos y ramas de
los circuitos integrados elaborados que son reprogramados derivados de los
circuitos que operan en las células normales. La década siguiente tiene tanto
solidificó la representación original de estos circuitos y amplió el catálogo de señales
y las interconexiones de sus vías de señalización. Es difícil, si no imposible de
representar gráficamente este circuito integral y coherente, como ya fue el caso en
2000.
Ahora sugerimos una interpretación de este circuito que está alineado con características
individuales de cáncer. Por lo tanto, el intracelular integrado
Figura 2. intracelulares redes de señalización se regulan las operaciones de la célula cancerosa
Un circuito integrado elaborado opera dentro de las células normales y se reprograma para regular las capacidades de sello dentro de las células cancerosas. subcircuitos independientes, representados aquí en campos de
diferentes colores, son especializados para orquestar las diversas capacidades. Por un lado, esta representación es simplista, ya que existe una considerable interferencia entre estos subcircuitos. Además, debido a que cada
célula cancerosa se expone a una mezcla compleja de señales de su microambiente, cada uno de estos subcircuitos está conectada con las señales procedentes de otras células en el microambiente del tumor, como se indica en Figura
5.

circuito puede ser segmentado en subcircuitos distintos, cada uno de los cuales está
especializada para apoyar una propiedad de célula biológica discreta en células normales
y se reprograma el fin de implementar una capacidad de sello en las células cancerosas ( Figura
2 ). Sólo un subconjunto de capacidades distintivas se abordan en esta figura, ya sea
porque sus circuitos de control subyacentes siguen siendo poco conocidos o porque se
superponen extensivamente con los retratados aquí.
Una dimensión adicional de complejidad implica interconexiones considerables y
por lo tanto de diafonía entre los subcircuitos individuales. Por ejemplo, ciertos
eventos oncogénicos pueden afectar a múltiples capacidades, como se ilustra por
los diversos efectos que oncogenes prominentes, como mutante RAS y upregulated
MI C, tener en múltiples capacidades de sello (por ejemplo, la señalización
proliferativa, el metabolismo energético, la angiogénesis, la invasión y
supervivencia). Anticipamos que las futuras versiones de este circuito integrado
abarcarán subcircuitos y capacidades distintivas asociados que aún no se tratan
aquí.
CARACTERÍSTICAS DE HABILITACIÓN y punzones EMERGENTES
Hemos de fi ne las características del cáncer como las capacidades funcionales
adquiridos que permiten a las células cancerosas para sobrevivir, proliferar, y difunden;
estas funciones se adquieren en diferentes tipos de tumores a través de mecanismos
diferentes y en varios momentos durante el curso de la tumorigénesis de varios pasos.
Su adquisición es posible gracias a dos permitiendo características. El más destacado es
el desarrollo de la inestabilidad genómica en células de cáncer, que genera
randommutations incluyendo reordenamientos cromosómicos; entre estos son los
cambios genéticos raros que pueden orquestar las capacidades distintivas. Una segunda
característica que permite implica el en el estado inflamatorio de las lesiones
premalignas y malignas francamente que es impulsado por las células del sistema
inmune, algunas de las que sirven para promover la progresión tumoral a través de
diversos medios.

Celda 144, 4 de marzo de, 2011 ª 2011 Elsevier Inc. 657


Sin embargo, se han propuesto otros atributos distintos de células cancerosas para
ser funcionalmente importante para el desarrollo del cáncer andmight por lo tanto, se
añadirá a la lista de características básicas ( Negrini et al., 2010; Luo et al., 2009;
Colotta et al., 2009 ). Dos de tales atributos son particularmente convincente. El
primero implica importante reprogramación del metabolismo de la energía celular con
el fin de apoyar el crecimiento celular continua y la proliferación, en sustitución del
programa metabólico que opera en la mayoría de los tejidos y combustibles las
operaciones fisiológicas de las células asociadas normales. La segunda implica la
evasión activa de las células de cáncer de ataque y la eliminación por las células
inmunes; esta capacidad se destacan los papeles dicotómicas de un sistema
inmunológico que tanto antagoniza y mejora el desarrollo y progresión tumoral. Ambas
capacidades así puede llegar a facilitar el desarrollo y la progresión de muchas formas
de cáncer humano y por lo tanto puede ser considerado como características
emergentes de cáncer. Estas características permiten y características emergentes, representado
en
figura 3 , Se analizan individualmente a continuación.
Una característica Activación: La inestabilidad del genoma y mutación
Adquisición de características themultiple enumerados anteriormente depende en gran
parte de una sucesión de alteraciones en los genomas de las células neoplásicas.
Simplemente representan, ciertos genotipos mutantes confieren ventaja selectiva en
subclones de células, lo que permite su excrecencia y eventual dominio en un entorno de
tejido local. En consecuencia, la progresión tumoral de múltiples pasos puede ser
interpretado como una sucesión de expansiones clonales, cada uno de los cuales se
desencadena por la adquisición probabilidad de un genotipo mutante de habilitación. Debido
a fenotipos heredables, por ejemplo, la inactivación de genes supresores de tumores, puede
también ser adquirida a través de los mecanismos epigenéticos tales asDNAmethylation
cationes andhistonemodi fi ( Berdasco y Esteller, 2010; Esteller, 2007; Jones y Baylin, 2007 ),
Algunas expansiones clonales bien pueden ser desencadenados por cambios
nonmutational que afectan a la regulación de la expresión génica.
658 Celda 144, 4 de marzo de, 2011 ª 2011 Elsevier Inc.
Figura 3. Hallmarks Emergentes y características de
Habilitación
Un creciente cuerpo de investigación sugiere que dos características
adicionales de cáncer están involucrados en la patogénesis de algunos y
tal vez todos los cánceres. Uno de ellos implica la capacidad para
modificar o reprogramar, el metabolismo celular con el fin de apoyar más
eficazmente la proliferación neoplásica. El segundo permite que las
células cancerosas para evadir la destrucción inmunológica, en
particular, por los linfocitos T y B, macrófagos, y células asesinas
naturales. Debido a que ni la capacidad es todavía generalizada y
totalmente validado, que se etiquetan como características emergentes.
Además, dos características consecuentes de neoplasia facilitar la
adquisición de ambos distintivos emergentes núcleo y. La inestabilidad
genómica y por lo tanto mutabilidad dotan las células cancerosas con las
alteraciones genéticas que conducen a la progresión del tumor.
La extraordinaria capacidad de los sistemas de mantenimiento del genoma para
detectar y resolver los defectos en el ADN asegura que las tasas de mutación
espontánea son por lo general muy baja durante cada generación celular. En el curso de
la adquisición de la lista de genes mutantes necesarios para orquestar la tumorigénesis,
las células cancerosas a menudo aumentan las tasas de mutación ( Negrini et al., 2010;
Salk et al., 2010 ). Esta mutabilidad se consigue mediante el aumento de la sensibilidad
a agentes mutagénicos, a través de una avería en uno o varios componentes de la
maquinaria de mantenimiento genómico, o ambos. Además, la acumulación de
mutaciones puede ser acelerada por comprometer los sistemas de vigilancia que
normalmente controlan la integridad genómica y la fuerza de las células dañadas
genéticamente en cualquiera de senescencia o apoptosis ( Jackson y Bartek, 2009;
Kastan, 2008; Sigal y Rotter, 2000 ). El papel de TP53 es central aquí, lo que lleva a su
ser llamado el '' guardián del genoma '' ( Lane, 1992 ).
Un conjunto diverso de defectos que afectan a diversos componentes de la
necesidad de mantenimiento de ADN maquinaria-refiere a menudo como la ''
cuidadores '' del genoma ( Kinzler y Vogelstein, 1997 ) -han sido documentado. El
catálogo de defectos en estos genes cuidador incluye aquellos cuyos productos están
implicados en (1) la detección de daños en el ADN y la activación de la maquinaria de
reparación, (2) reparar directamente el ADN dañado, y (3) inactivar o interceptar
moléculas mutagénicos antes de que hayan dañado el ADN ( Negrini et al., 2010;
Ciccia y Elledge, 2010; Jackson y Bartek, 2009; Kastan, 2008; Harper y Elledge, 2007;
Friedberg et al., 2006 ). Desde un punto de vista genético, estos genes cuidador
behavemuch como los genes supresores de tumores, en que sus funciones se pueden
perder durante el curso de la progresión tumoral, con tales pérdidas que debe lograrse
a través de mutaciones que inactivan o por medio de la represión epigenética. copias
mutantes de muchos de estos genes cuidador se han introducido en la línea germinal
del ratón y el resultado, como era previsible, en un aumento de la incidencia de cáncer,
el apoyo a su potencial
implicación en el desarrollo del cáncer humano
( Barnes y Lindahl, 2004 ).
 En la década ya que primero enumeramos los distintivos de cáncer, otra
importante fuente de inestabilidad genómica asociada a tumores ha sido cubierto:
como se describió anteriormente, la pérdida de ADN telomérico inmany tumores
genera inestabilidad cariotípica y asociado de amplificación fi y supresión de
segmentos cromosómicos ( Artandi y DePinho de 2010 ). Cuando se ve en esta luz, la
telomerasa es más que un facilitador de la capacidad de sello de potencial de
replicación ilimitado y también debe ser añadido a la lista de los cuidadores críticos
responsables del mantenimiento de la integridad del genoma.
Los avances en el análisis genético molecular de los genomas de células de cáncer han
proporcionado las manifestaciones más convincentes de mutaciones que alteran la función y
de la inestabilidad genómica en curso durante la progresión tumoral. Un tipo de hibridación
genómica análisis comparativo (CGH) -Documentos las ganancias y pérdidas de número de
copias de genes en todo el genoma de la célula; en muchos tumores, las aberraciones
genómicas generalizados reveladas por CGH proporcionan una clara evidencia de la pérdida
de control de la integridad del genoma. Es importante destacar que, la recurrencia de fi c
aberraciones (ambos cationes amplificador y deleciones) específicas en sitios particulares en
el genoma indica que tales sitios son susceptibles de albergar genes cuya alteración favorece
la progresión neoplásica ( Korkola y Gray, 2010 ). Más recientemente, con el advenimiento de
las tecnologías de secuenciación de ADN económicos e fi ciente y, los análisis de mayor
resolución se han convertido en posible. Los primeros estudios están revelando patrones
distintivos de mutaciones de ADN en diferentes tipos de tumores (véase http: //
cancergenome.nih.gov/ ). En un futuro no muy lejano, la secuenciación de genomas enteros
de células de cáncer promete aclarar la prevalencia de la ostensiblemente randommutations
dispersadas a través de los genomas de células de cáncer. Por lo tanto, recurrentes
alteraciones genéticas puede apuntar a un papel causal de mutaciones particulares en la
patogénesis del tumor.
Aunque la especificidad cs de alteración del genoma varían dramáticamente entre
diferentes tipos de tumores, el gran número de defectos de mantenimiento y reparación del
genoma que ya han sido documentados en los tumores humanos, junto con abundante
evidencia de desestabilización generalizada del número de copias de genes y la secuencia
de nucleótidos, nos persuadir que la inestabilidad del genoma es inherente a la gran
mayoría de las células cancerosas humanas. Esto conduce, a su vez, a la conclusión de
que los defectos en el mantenimiento y la reparación del genoma son selectivamente
ventajoso y por lo tanto fundamental para la progresión tumoral, aunque sólo sea porque
aceleran la velocidad a la que la evolución de las células premalignas pueden acumular
genotipos favorables. Como tal, la inestabilidad del genoma es claramente una
característica que permite que se causalmente asociada con la adquisición de capacidades
de sello.
Una característica Activación: El tumor Promotoras La inflamación
Los patólogos han reconocido desde hace tiempo que algunos tumores son densamente
en infiltrado por células tanto de los brazos innata y adaptativa del sistema inmune y por lo
tanto espejo en condiciones inflamatorias que surgen en los tejidos no neoplásicos ( Dvorak,
1986 ). Con el advenimiento de mejores marcadores para identificar con precisión los
distintos tipos de células del sistema inmune, ahora está claro que virtualmente cada
lesión neoplásica contiene células inmunes presentes a densidades que van desde sutil en
ltraciones fi detectable solamente con anticuerpos c celular typespeci fi a Gross en
inflamaciones que son evidentes
incluso mediante técnicas de tinción histoquímica estándar ( Page` s et al., 2010 ).
Históricamente, este tipo de respuestas inmunes fueron pensados ​principalmente para reflejar
un intento por parte del sistema inmune para erradicar tumores, y de hecho, existe una
creciente evidencia de respuestas antitumorales a muchos tipos de tumores, con una
consiguiente presión sobre el tumor de evadir la destrucción inmune, como veremos a
continuación.
Por 2000, ya había indicios de que el tumor-asociados respuesta inflamatoria tuvo
el efecto imprevisto, paradójica de la mejora de la tumorigénesis y progresión, en
efecto ayudar a neoplasias incipientes para adquirir capacidades de sello. En la
siguiente década, la investigación sobre las intersecciones entre la inflamación y la
patogénesis del cáncer ha florecido, produciendo manifestaciones abundantes y
convincentes de los funcionalmente importantes efectos promotores de tumores que
las células inmunes-en gran medida del sistema inmune innato, tiene en la
progresión neoplásica ( DeNardo et al., 2010; Grivennikov et al., 2010; Qian y Pollard,
2010; Colotta et al., 2009 ). La inflamación puede contribuir a múltiples capacidades
de sello mediante el suministro de moléculas bioactivas para el microambiente
tumoral, incluyendo factores de crecimiento que sustentan la proliferación de
señalización, factores de supervivencia que limitan la muerte celular, factores
proangiogénicos, extracelulares enzimas de matriz modificadores que facilitan la
angiogénesis, invasión y metástasis, e inductivo señales que conducen a la
activación de la EMT y otros programas que facilitan sello
( DeNardo et al., 2010;
Grivennikov et al., 2010; Qian y Pollard, 2010; Karnoub y Weinberg, 2006-2007 ).
Es importante destacar que la inflamación es en algunos casos evidentes en las
primeras etapas de la progresión neoplásica y es demostrablemente capaz de fomentar
el desarrollo de neoplasias incipientes en cánceres en toda regla ( Qian y Pollard, 2010;
de Visser et al., 2006 ). Además, en las células inflamatorias pueden liberar sustancias
químicas, en particular las especies reactivas del oxígeno, que son activamente
mutagénico para las células cancerosas cercanas, acelerando su evolución genética
hacia estados de mayor malignidad ( Grivennikov et al., 2010 ). Como tal, la inflamación
puede considerarse una característica que permite por su contribución a la adquisición
de capacidades distintivas principales. Las células responsables de esta característica
permite se describen en la sección de abajo en el microambiente tumoral.
Un sello Emergentes: La reprogramación de Energía Metabolismo
La proliferación celular crónica y a menudo incontrolado que representa la esencia de la
enfermedad neoplásica implica no sólo el control de la proliferación celular desregulada,
sino también correspondientes ajustes de metabolismo de la energía con el fin de
impulsar el crecimiento y la división celular. Bajo condiciones aeróbicas, la glucosa normal
proceso de células, primero en piruvato a través de la glucólisis en el citosol y después de
ello a dióxido de carbono en la mitocondria; en condiciones anaeróbicas, la glucólisis es
favorecida y relativamente poco piruvato es enviado a la mitocondria que consumen
oxígeno. Otto Warburg primera observó una característica anómala de metabolismo de la
energía celular de cáncer ( Warburg, 1930, 1956a, 1956b ): Incluso en presencia de
oxígeno, las células cancerosas pueden reprogramar su metabolismo de glucosa, y por lo
tanto su producción de energía, mediante la limitación de su metabolismo de la energía en
gran medida a la glucólisis, lo que lleva a un estado que se ha denominado '' 'glucólisis
aeróbica.'
La existencia de interruptor thismetabolic en las células cancerosas se ha
fundamentado en las décadas siguientes. Dicha reprogramación de
Celda 144, 4 de marzo de, 2011 ª 2011 Elsevier Inc. 659
metabolismo energético es aparentemente contradictorio, en el que las células cancerosas
debe compensar la 18 veces menor e fi ciencia de la producción de ATP proporcionada por la
glucólisis en relación con la fosforilación oxidativa mitocondrial. Lo hacen en parte por la
regulación positiva de los transportadores de glucosa, en particular GLUT1, lo que aumenta
sustancialmente la importación de glucosa en el citoplasma ( Jones y Thompson, 2009;
DeBerardinis et al., 2008; Hsu y Sabatini, 2008 ). De hecho, notablemente aumento de la
captación y utilización de glucosa se han documentado en muchos tipos de tumores
humanos, la mayoría fácilmente mediante la visualización de forma no invasiva la captación
de glucosa mediante tomografía por emisión de positrones (PET) con un análogo
radiomarcado de glucosa ( 18 F- fl uorodeoxyglucose, FDG) como un reportero.
abastecimiento de combustible glicolítica se ha demostrado que se asocia con
oncogenes activados (por ejemplo, RAS, MYC) y supresores de tumores mutante (por
ejemplo, TP53) ( DeBerardinis et al., 2008; Jones y Thompson, 2009 ), Cuyas
alteraciones en las células tumorales se han seleccionado principalmente para sus bene
fi cios en conferir las capacidades distintivas de la proliferación celular, la evitación de
los controles citostáticos, y la atenuación de la apoptosis. Esta dependencia de la
glucólisis puede ser aún más acentuada en las condiciones hipóxicas que operan dentro
de muchos tumores: el sistema de respuesta a la hipoxia actúa pleiotropically para
regular al alza los transportadores de glucosa y múltiples enzimas de la ruta glicolítica ( Semenza,
2010a; Jones y Thompson, 2009; DeBerardinis et al., 2008 ). Así, tanto la oncoproteína
Ras y la hipoxia puede aumentar de forma independiente los niveles de la HIF1 un y
HIF2 un factores de transcripción, que a su vez regulan al alza la glucólisis ( Semenza,
2010a, 2010b; Kroemer y Pouyssegur de 2008 ).
Una justificación funcional para el interruptor glicolítica en células de cáncer ha sido
difícil de alcanzar, dado el fi ef relativamente pobre eficiencia de la generación de ATP
por la glucólisis en relación con la fosforilación oxidativa mitocondrial. De acuerdo con
un largo tiempo olvidado ( Potter, 1958 ) Y recientemente revivida y re fi ne hipótesis ( Vander
Heiden et al., 2009 ), Aumento de la glucólisis permite la desviación de los intermedios
glicolíticos en diversas rutas biosintéticas, incluidos aquellos que generan nucleósidos y
aminoácidos; Esto facilita, a su vez, la biosíntesis de las macromoléculas y orgánulos
requiere para el montaje de nuevas células. Además, el metabolismo de Warburg-como
parece estar presente en muchos tejidos de embriones que se dividen rápidamente, una
vez más lo que sugiere un papel en el apoyo de los programas de biosíntesis a gran
escala que se requieren para la proliferación celular activa.
Curiosamente, se han encontrado algunos tumores para contener dos subpoblaciones
de células de cáncer que difieren en sus vías de generación de energía. Una subpoblación
consiste dependiente de la glucosa ( '' Warburg-efecto '') las células que secretan lactato,
mientras que las células de la segunda subpoblación preferentemente de importación y
utilizan el lactato producido por sus vecinos como fuente de energía principal,
employingpart de thecitricacidcycle todoso ( KennedyandDewhirst, 2010; Feron, 2009;
Semenza, 2008 ). Estas dos poblaciones evidentemente funcionan simbióticamente: las
células cancerosas hipóxicas dependen de la glucosa como combustible y lactato secrete
como residuos, que se importa y preferentemente utilizado como combustible por sus
hermanos mejor oxigenadas. Aunque este modo de provocación de simbiosis intratumoral
aún no se ha generalizado, la cooperación entre lactatesecreting y las células de
lactato-utilización para alimentar el crecimiento del tumor de hecho no es una invención de
los tumores, sino más bien otra vez refleja cooptación de un mecanismo fisiológico normal,
en este caso uno operativo en
660 Celda 144, 4 de marzo de, 2011 ª 2011 Elsevier Inc.
músculo ( Kennedy y Dewhirst, 2010; Feron, 2009; Semenza, 2008 ). Adicionalmente,
se está haciendo evidente que la oxigenación, que van desde normoxia a la hipoxia,
no es necesariamente estática en los tumores pero fluctúa en lugar fl temporal y
regional ( Hardee et al., 2009 ), Probablemente como resultado de la inestabilidad y la
organización caótica de la neovasculatura asociada al tumor.
metabolismo energético alterado está demostrando ser tan extendida en las células
cancerosas como muchos de los otros rasgos asociados con el cáncer que han sido aceptadas
como características del cáncer. Esta toma de conciencia se plantea la cuestión de si la
desregulación de metabolismo energético celular, por lo tanto es una capacidad sello núcleo de
las células cancerosas que es tan fundamental como los seis principales características bien
establecidas. De hecho, la redirección del metabolismo energético es orquestada en gran parte
por proteínas que participan de una manera u otra en la programación de las características
principales de cáncer. Cuando se ve de esta manera, la glucólisis aeróbica es simplemente
otro fenotipo que está programado por oncogenes que inducen la proliferación.
Curiosamente, la activación de (ganancia de función) mutaciones en el isocitrato
deshidrogenasa 1/2 (IDH) enzimas han sido reportados en glioma y otros tumores
humanos ( Yen et al., 2010 ). Aunque estas mutaciones pueden resultar de haber sido
seleccionada clonalmente para su capacidad de alterar el metabolismo de energía, hay
datos de confusión que asocian su actividad con la oxidación elevada y la estabilidad
de los factores de transcripción HIF-1 ( Reitman y Yan, 2010 ), Que a su vez podría
afectar a la estabilidad del genoma y la angiogénesis / invasión, respectivamente,
borrando de este modo las líneas de demarcación fenotípica. En la actualidad, por lo
tanto, la designación del metabolismo energético reprogramado como un sello
emergente parece más apropiado, tanto para destacar su importancia evidente, así
como los problemas no resueltos en torno a su independencia funcional de las
características principales.
Un sello Emergentes: Evadir inmune Destrucción
Un segundo, cuestión aún sin resolver que rodea la formación de tumores implica el
papel que el sistema inmune juega en la resistencia o la erradicación de la formación
y la progresión de neoplasias incipientes, tumores en etapa tardía, y micrometástasis.
La teoría de larga data de la vigilancia inmune propone que las células y los tejidos
son monitoreados constantemente por un sistema inmune siempre alerta, y que dicha
vigilancia inmune es responsable de reconocer y eliminar la gran mayoría de las
células cancerosas y tumores incipientes tanto nacientes. De acuerdo con esta
lógica, los tumores sólidos que aparecen de alguna manera han logrado evitar ser
detectados por los distintos brazos del sistema inmune o han sido capaces de limitar
el alcance de la matanza inmunológico, para evitar así que la erradicación.
La función de la vigilancia inmunológica defectuosa de tumores parece ser validado
por los notables aumentos de ciertos tipos de cáncer en individuos
inmunocomprometidos ( Vajdic y van Leeuwen, 2009 ). Sin embargo, la gran mayoría de
estos son los cánceres inducidos por virus, lo que sugiere que gran parte del control de
este tipo de cánceres que normalmente depende de la reducción de la carga viral en
individuos infectados, en parte mediante la eliminación de las células infectadas por
virus. Estas observaciones, por lo tanto, parecen arrojar algo de luz sobre el posible
papel del sistema inmune en la limitación de la formación de> 80% de los tumores de
etiología viral. En los últimos años, sin embargo, un creciente cuerpo de evidencia,
tanto de ratones genéticamente modificados y de la epidemiología clínica, sugiere que
el sistema inmunitario funciona como un signi barrera fi no puede a la formación y
progresión del tumor, al menos en algunas formas de cáncer no virusinduced.
Cuando los ratones modificados genéticamente para ser de fi ciente para diversos
componentes de la systemwere inmunológico evaluado para el desarrollo de los tumores
inducidos por carcinógenos, se observó que los tumores surgieron con más frecuencia y / o
crecieron más rápidamente en los ratones ciente inmunodeficiencia en relación con
inmunocompetentes controles. En particular, las deficiencias en el desarrollo o la función de
las células CD8 + linfocitos T citotóxicos (CTL), T CD4 + h 1 en las células T auxiliares o células
asesinas naturales (NK) cada conducido a aumentos demostrables en la incidencia de
tumores; Por otra parte, los ratones con deficiencias inmunodeficiencia combinada en las
células T y las células NK eran incluso más susceptibles al desarrollo del cáncer. Los
resultados indicaron que, al menos en ciertos modelos experimentales, tanto los brazos
celulares innata y adaptativa del sistema inmunológico son capaces de contribuir
significativamente a la vigilancia inmune y por lo tanto la erradicación del tumor ( Teng et al.,
2008; Kim et al., 2007 ).
Además, experimentos de trasplante han mostrado que las células cancerosas que
surgieron originalmente en inmunodeficiencia ratones deficiente a menudo son ineficientes
a iniciar tumores secundarios en anfitriones inmunocompetentes singénicos, mientras que
las células cancerosas de los tumores que surgen en los ratones inmunocompetentes son
igualmente e fi ciente a iniciar tumores trasplantados en ambos tipos de anfitriones ( Teng
et al., 2008; Kim et al., 2007 ). Tal comportamiento ha sido interpretada como sigue: clones
celulares de cáncer altamente inmunogénicas se eliminan de forma rutinaria en
huéspedes inmunocompetentes-a proceso que se ha denominado como '' inmunoedición ''
- dejando atrás sólo variantes débilmente inmunogénicos para crecer y generar tumores
sólidos; tales células débilmente inmunogénicos pueden colonizar después tanto
inmunodeficiencia ciente fi y anfitriones inmunocompetentes. A la inversa, cuando surge
en hosts fi cientes de inmunodeficiencia, las células cancerosas inmunogénicas se no
agotan selectivamente y pueden, en cambio, prosperar junto con sus homólogos
débilmente inmunogénicos. Cuando las células de estos tumores nonedited se trasplantan
en serie en receptores singénicos, las células cancerosas inmunogénicas son rechazados
cuando se enfrentan, por primera vez, los sistemas inmunes competentes de sus
huéspedes secundarios ( Smyth et al., 2006 ). (Sin respuesta en estos experimentos
particulares es la cuestión de si los carcinógenos químicos utilizados para inducir tales
tumores son propensos a generar células de cáncer que son especialmente
inmunogénica.)
Epidemiología clínica también apoya cada vez más la existencia de respuestas
inmunitarias antitumorales en algunas formas de cáncer humano ( Bindea et al., 2010;
Ferrone y Dranoff, 2010; Nelson, 2008 ). Por ejemplo, los pacientes con tumores de
colon y de ovario que son fuertemente en infiltrado con células CTL y NK tienen un
mejor pronóstico que los que carecen de tales linfocitos citolíticos abundantes ( Page` s
et al., 2010; Nelson, 2008 ); en el caso de otros tipos de cáncer es sugerente pero
menos convincente y es objeto de investigación en curso. Además, algunos receptores
de trasplante de órganos inmunosuprimidos se han observado a desarrollar cánceres
donorderived, lo que sugiere que en los donantes aparentemente libres de tumor, se
llevaron a cabo las células cancerosas en cheque, en un estado latente, por un sistema
inmune completamente funcional ( Strauss y Thomas, 2010 ). Aún así, la epidemiología
de los pacientes crónicamente inmunosuprimidos no indica de forma significativa la
incidencia de las principales formas de cáncer humano no viral aumenta, como se
señaló anteriormente.
Esto puede ser tomado como un argumento en contra de la importancia de la vigilancia
inmune como una barrera efectiva a la tumorigénesis y progresión tumoral.
Observamos, sin embargo, que el VIH y pacientes farmacológicamente
inmunosuprimidos son predominantemente inmunode fi ciente en los compartimientos
de células T y B y por lo tanto no presentan con themulticomponent inmunológica
deficiencias que se han producido en los ratones mutantes manipulados genéticamente
que carecen de ambas células NK y CTLs; Esto deja abierta la posibilidad de que tales
pacientes todavía tienen capacidad residual para una defensa inmunológica contra el
cáncer que se monta por NK y otras células inmunitarias innatas.
En verdad, las discusiones anteriores de la inmunología del cáncer simplifican
tumor-huésped interacciones inmunológicas, como las células cancerosas altamente
inmunogénicas bien pueden evadir la destrucción inmunitaria mediante la desactivación de
los componentes del sistema inmune que se han enviado a eliminarlos. Por ejemplo, las
células cancerosas pueden paralizar en CTLs ltrating fi y células NK, mediante la
secreción de TGF segundo u otros factores inmunosupresores ( Yang et al., 2010; Escudos
et al., 2010 ). mecanismos más sutiles operan mediante el reclutamiento de células
inflamatorias que son activamente inmunosupresores, incluyendo las células T reguladoras
(Tregs) y células supresoras de origen mieloide (MDSCs). Ambos pueden suprimir la
acción de los linfocitos citotóxicos ( Mougiakakos et al., 2010; Ostrand-Rosenberg y Sinha
2009 ).
A la luz de estas consideraciones y las manifestaciones aún-rudimentarias de la
inmunidad antitumoral como un signi barrera fi no puede a la formación y progresión
del tumor en humanos, se presentan immunoevasion como otra característica
emergente, cuya generalidad como una capacidad núcleo sello sigue siendo fi
estableció firmemente.
El microambiente tumoral
Durante la última década, los tumores cada vez han sido reconocidos como órganos
cuya complejidad se acerca y puede incluso superar a la de los tejidos sanos
normales. Cuando se mira desde esta perspectiva, la biología de un tumor sólo
puede entenderse mediante el estudio de los tipos de células especializadas
individuales dentro de ella ( Figura 4 , Superior) así como el '' microambiente tumoral ''
que construyen durante el curso de la tumorigénesis de varios pasos ( Figura 4 , Más
bajo). Esta descripción contrasta con el punto de vista anterior, reduccionista de un
tumor como nada más que una colección de células de cáncer relativamente
homogéneos, cuya biología entero podría ser entendido por elucidar las propiedades
cellautonomous de estas células. Enumeramos aquí un conjunto de tipos de células
que se sabe contribuyen de manera importante a la biología de muchos tumores y
discutir la señalización de regulación que controla sus funciones individuales y
colectivas. La mayoría de estas observaciones se derivan del estudio de
carcinomas, en los que las células epiteliales neoplásicas constituyen un
compartimento (parénquima) que es claramente distinta de las células
mesenquimales que forman el estroma asociado al tumor.
Las células cancerosas y las células madre de cáncer
Las células cancerosas son la base de la enfermedad; inician los tumores y los tumores unidad
progresión hacia adelante, llevando las supresor de mutaciones oncogénicas y tumorales que
definen el cáncer como una enfermedad genética. Tradicionalmente, las células cancerosas
dentro de los tumores
Celda 144, 4 de marzo de, 2011 ª 2011 Elsevier Inc. 661

han sido descritos como poblaciones de células razonablemente homogéneos hasta
relativamente tarde en el curso de la progresión del tumor, cuando la hiperproliferación
combinado con el aumento de la inestabilidad genética desovar subpoblaciones
clonales distintas. Reflejando tal heterogeneidad clonal, muchos tumores humanos son
histopatológicamente diversa, que contiene regiones demarcadas por diversos grados
de diferenciación, la proliferación, la vascularidad, la inflamación, y / o invasividad. En
los últimos años, sin embargo, se ha acumulado evidencia que apunta a la existencia
de una nueva dimensión de
intratumoral heterogeneidad y una subclase hasta ahora no apreciado-de células
neoplásicas dentro de los tumores, denominada células madre del cáncer (CSC).
Aunque la evidencia es todavía fragmentaria, los CSC puede llegar a ser un componente
común de muchos, si no la mayoría de los tumores, aunque estar presente con muy diversas
abundancia. CSC se definen operativamente a través de su capacidad a EF semillas
cientemente fi nuevos tumores a la inoculación en ratones huésped receptoras ( Cho y Clarke,
2008; Lobo et al., 2007 ). Este funcional de fi nición a menudo se complementa mediante la
inclusión de la expresión en células madre cancerosas de marcadores que también son
expresadas por las células madre normales en el tejido-ofOrigin ( Al-Hajj et al., 2003 ).
CSC estaban implicados inicialmente en la patogénesis de tumores malignos
hematopoyéticos ( Reya et al., 2001; Capó y Dick, 1997 ) Y luego años más tarde fueron
identificados en los tumores sólidos, en particular, los carcinomas de mama y tumores
neuroectodérmicos ( Gilbertson y Rich, 2007; Al-Hajj et al., 2003 ). El fraccionamiento de las
células cancerosas sobre la base de marcadores de superficie celular que se muestran ha dado
subpoblaciones de células neoplásicas con una capacidad mucho mayor, con relación a las
poblaciones mayoritarias correspondientes, a las semillas de nuevos tumores después de la
implantación en ratones deficiente inmunodeficiencia. Estas
662 Celda 144, 4 de marzo de, 2011 ª 2011 Elsevier Inc.
Figura 4. Las células del microambiente tumoral
(Superior) un conjunto de distintos tipos de células constituye tumores más sólidos.
Tanto el parénquima y estroma de los tumores contienen distintos tipos de células y
subtipos que permiten colectivamente el crecimiento del tumor y la progresión.
Notablemente, el inmune en las células inflamatorias presentes en los tumores
puede incluir tanto tumor promotoras así como subclases-matanza tumorales.
(Baja) Los microambientes distintivas de los tumores. Los tipos de células del
estroma múltiples crean una sucesión de microambientes tumorales que cambie
como tumores invaden el tejido normal y, posteriormente, la semilla y colonizan
tejidos distantes. La abundancia, la organización histológico, y las características
fenotípicas de los tipos de células del estroma, así como de la matriz extracelular
(fondo sombreada), evolucionan durante la progresión, permitiendo así el
crecimiento primario, invasiva, y luego metastásico. Las células normales
circundantes de los sitios primarios y metastásicos, que se muestran sólo
esquemáticamente, es probable que también afectan el carácter de los distintos
microambientes neoplásicas. (No se muestra son las etapas premalignas en la
tumorigénesis, que también tienen microambientes distintivos que son creados por
la abundancia y características de las células ensambladas.)
células iniciadoras del tumor a menudo raras probaron para compartir
transcripcional pro fi les con ciertas poblaciones normales de células
madre de tejido, motivar su designación como tallo-similares.
Los orígenes de células madre cancerosas dentro de un tumor sólido no
han sido clari ed fi y indeedmaywell variar de
un tipo de tumor a otro. En algunos tumores, las células madre de tejido normales pueden servir
como las células de origen que se someten a la transformación oncogénica para producir células
madre cancerosas; en otros, las células de tránsito de amplificación parcialmente diferenciadas,
las células progenitoras también denominados, pueden sufrir la transformación oncogénica inicial
suponiendo después, más carácter de tallo-similares. Una vez se han formado los tumores
primarios, la CSC, al igual que sus homólogos normales, puede auto-renovación, así como de
regeneración derivados más diferenciadas; en el caso de células madre cancerosas neoplásicas,
estas células descendientes forman la gran masa de muchos tumores. Queda por establecer si
múltiples clases distintas de células madre cada vez neoplásicas se forman durante el inicio y la
posterior progresión de etapas múltiples de tumores, en última instancia dando las células madre
cancerosas que se han descrito en los cánceres plenamente desarrollados.
Investigaciones recientes han interrelacionado la adquisición de rasgos CSC con el
programa EMT transdiferenciación se discutió anteriormente ( Singh y Settleman, 2010;
Mani et al., 2008; Morel et al., 2008 ). La inducción de este programa en ciertos sistemas
modelo puede inducir muchas de las características de fi Ning de células madre,
incluyendo la capacidad de auto-renovación y los fenotipos antigénicos asociados con
ambas células madre normales y cancerosas. Esto sugiere que la concordancia
programnot EMT onlymay permiten a las células cancerosas para difundir físicamente de
los tumores primarios, pero también puede conferir a dichas células la capacidad de
auto-renovación que es crucial para su posterior expansión clonal en los sitios de difusión
( Brabletz et al., 2005 ). Si se generaliza, esta conexión plantea una importante hipótesis
corolario: las señales que desencadenan heterotípicos un EMT, tales como los liberados
por un activo, en el estroma inflamatoria, también pueden ser importantes en la creación y
el mantenimiento de células madre cancerosas.
 se informó Un número creciente de tumores humanos para contener subpoblaciones
con las propiedades de células madre cancerosas, tal como se define operacionalmente a
través de sus capacidades iniciadoras del tumor e fi cientes sobre xenotrasplantes en
ratones. Sin embargo, la importancia de los CAC como una subclase distinta fenotípica
de las células neoplásicas sigue siendo un tema de debate, al igual que su rareza oftcited
dentro de los tumores ( Boiko et al., 2010; Gupta et al., 2009; Quintana et al., 2008 ). De
hecho, es plausible que la plasticidad fenotípica de funcionamiento dentro de los tumores
puede producir interconversión bidireccional entre células madre cancerosas y no CSC, lo
que resulta en la variación dinámica en la abundancia relativa de células madre
cancerosas. Dicha plasticidad podría complicar de medición definitivo de su prevalencia.
plasticidad análoga ya está implicado en el programa de EMT, que puede acoplarse de
forma reversible ( Thiery y Sleeman, 2006 ).
Estas complejidades no obstante, es evidente que esta nueva dimensión de la
heterogeneidad tumoral tiene implicaciones importantes para terapias contra el cáncer
con éxito. El aumento de la evidencia en una variedad de tipos de tumores sugiere que
las células con propiedades de células madre cancerosas son más resistentes a varios
tratamientos quimioterapéuticos usados ​comúnmente ( Singh y Settleman, 2010;
Creighton et al., 2009; Buck et al., 2007 ). Su persistencia puede ayudar a explicar la
recurrencia de la enfermedad casi inevitable tras citorreducción aparentemente exitoso de
los tumores sólidos humanos por radiación y diversas formas de quimioterapia. De hecho,
los CSC puede así demostrar que la base de ciertas formas de latencia del tumor, con lo
que las células cancerosas latentes persisten durante años o incluso décadas después
quirúrgica
resección o radio / quimioterapia, sólo para
repentinamente en erupción y generar la enfermedad que amenaza la vida. Por lo tanto,
los CAC puede representar un doble amenaza, en que son más resistentes a la muerte
terapéutico y, al mismo tiempo, dotado de la capacidad de regenerar un tumor una vez
que la terapia se ha detenido.
Esta plasticidad fenotípica implícito en el estado de CSC puede también permitir la
formación de subpoblaciones funcionalmente distintos dentro de un tumor que apoyan el
crecimiento tumoral general de varias maneras. Por ejemplo, un EMT puede convertir las
células de carcinoma epitelial en mesenquimales, células de cáncer de fi broblastos-como
que bien puede asumir las funciones de fibroblastos asociados con el cáncer (CAF) en
algunos tumores. Sorprendentemente, varios informes recientes han documentado la
capacidad de las células de glioblastoma (o posiblemente sus asociados subpoblaciones
CSC) para transdiferencien en células similares a las endoteliales que puedan sustituir a
bona fi de células endoteliales derivadas del huésped en la formación de una neovasculatura
asociada al tumor ( Soda et al., 2011; El Hallani et al., 2010; Ricci-Vitiani et al., 2010; Wang et
al., 2010 ). Observaciones como éstas indican que ciertos tumores pueden adquirir soporte
estromal mediante la inducción de algunas de sus propias células cancerosas que someterse
a diversos tipos de metamorfosis para producir tipos de células del estroma en lugar de
confiar en las células huésped reclutados para proporcionar sus funciones.
El descubrimiento de células madre cancerosas y plasticidad biológica en los tumores
indica que una única población, genéticamente homogénea de las células dentro de un
tumor puede sin embargo ser fenotípicamente heterogénea debido a la presencia de células
en estados distintos de diferenciación. Sin embargo, una fuente igualmente importante de la
variabilidad fenotípica puede derivar de la heterogeneidad genética dentro de un tumor que
se acumula a medida que avanza progresión del cáncer. Por lo tanto, elevada inestabilidad
genética que operan en etapas posteriores de
la progresión del tumor puede conducir rampante catión fi diversi genética que supera el
proceso de selección darwiniana, generando subpoblaciones genéticamente distintas
mucho más rápidamente de lo que pueden ser eliminados.
Tal pensamiento se apoya cada vez más por análisis de la secuencia en profundidad de
los genomas de células tumorales, que se ha convertido en práctica debido a los recientes
avances importantes en el ADN (y ARN) tecnología de secuenciación. Así, la secuenciación
de los genomas de células de cáncer de microdissected de diferentes sectores de la misma
tumor ( Yachida et al., 2010 ) Ha revelado sorprendente heterogeneidad genética intratumoral.
Parte de esta diversidad genética puede ser reflejada en la heterogeneidad
histológica-reconocido desde hace tiempo dentro de los tumores humanos individuales.
Alternativamente, esta genética diversificación puede permitir la especialización funcional,
produciendo subpoblaciones de células cancerosas que contribuyen capacidades distintas,
complementarias, que luego se acumulan para el común beneficio de crecimiento general
tumor como se describió anteriormente.
Células endoteliales
Gran parte de la heterogeneidad celular dentro de los tumores se encuentra en sus
compartimentos del estroma. Cabe destacar, entre los componentes del estroma
son las células que forman la vasculatura asociada a tumores. Mecanismos de
desarrollo, la diferenciación y la homeostasis de las células endoteliales que forman
las arterias, las venas y los capilares ya se conocen bien en el año 2000. Así
también fue el concepto de la '' interruptor, angiogénico '' que activa las células
endoteliales quiescentes, haciendo que se introduzca en un programa cellbiological
que les permite construir nuevos vasos sanguíneos (ver arriba). Durante la última
década, una red de vías de señalización interconectadas que implican ligandos de
receptores de transducción de señal que se muestran por las células endoteliales
(por ejemplo, Notch, neuropilina, Robo, y Ef-A / B) se ha añadido a la VEGF
ya-prominente, angiopoyetina, y las señales de FGF. Pasquale, 2010; Ahmed y
Bicknell, 2009; Dejana et al., 2009; Carmeliet y Jain, 2000 ). Otras vías de
investigación están revelando la expresión génica distintivo pro fi les de las células
endoteliales asociadas al tumor y la identificación de marcadores de superficie
celular que se muestran en las superficies luminales de normales frente a las células
endoteliales del tumor ( Nagy et al., 2010; Ruoslahti et al., 2010; Ruoslahti, 2002 ).
Las diferencias en la señalización, en transcriptoma pro fi les, y en vascular ''
códigos postales '' probablemente resultará ser importante para la comprensión de
la conversión de las células endoteliales normales en células endoteliales asociadas
al tumor. Tal conocimiento puede conducir, a su vez, a las oportunidades de
desarrollar nuevas terapias que explotan estas diferencias en el fin de atacar
selectivamente a las células endoteliales asociadas al tumor.
Estrechamente relacionado con las células endoteliales de la circulación general son
aquellos que forman los vasos linfáticos ( Tammela y Alitalo de 2010 ). Su papel en el
estroma asociado a tumores, específicamente para apoyar el crecimiento del tumor, es
poco conocida. De hecho, debido a la alta presión intersticial dentro de los tumores
sólidos, los vasos linfáticos intratumorales típicamente se colapsaron y no funcional; en
contraste, sin embargo, a menudo hay funcional, en crecimiento activo ( '' '')
lymphangiogenic vasos linfáticos en la periferia de los tumores y en los tejidos normales
adyacentes que las células cancerosas
Celda 144, 4 de marzo de, 2011 ª 2011 Elsevier Inc. 663
invadir. Estos vasos linfáticos asociados probable sirven como canales para la siembra de
metástasis en los ganglios linfáticos de drenaje que se observan comúnmente en un
número de tipos de cáncer.
pericitos
Como se señaló anteriormente, los pericitos representan un tipo de célula
specializedmesenchymal (en relación con células del músculo liso) con proyecciones
para los dedos-como fi que se envuelven alrededor del tubo endotelial de los vasos
sanguíneos. En tejidos normales, los pericitos se conocen para proporcionar señales de
apoyo paracrinos al endotelio normalmente quiescente. Por ejemplo, Ang-1 secretada por
pericitos transmite antiproliferativo estabilización de señales que son recibidas por los
receptores Tie2 expresados ​en la superficie de las células endoteliales; algunos pericitos
también producen bajos niveles de VEGF que sirven una función trófica en la
homeostasis endotelial ( Gaengel et al., 2009; Berger y Song, 2005 ). Los pericitos también
colaboran con las células endoteliales para sintetizar la membrana basal vascular que
ancla ambos pericitos y células endoteliales y ayuda a paredes de los vasos para resistir
la presión hidrostática del flujo sanguíneo.
perturbación genética y farmacológica del reclutamiento y la asociación de los
pericitos ha demostrado la importancia funcional de estas células en el apoyo del
endotelio tumoral ( Pietras y Ostman, 2010; Gaengel et al., 2009; Berger y Song,
2005 ). Por ejemplo, farmacológica
inhibición de la
señalización a través del receptor de PDGF expresados ​por los pericitos tumorales y la
médula ósea derivada de pericitos progenitoras resultados en la reducción de
cobertura de pericitos de vasos del tumor, que a su vez desestabiliza la integridad
vascular y la función ( Pietras andOstman, 2010; Raza et al., 2010; Gaengel et al., 2009 );
Curiosamente, y en contraste, los pericitos de vasos normales no son propensos a tal
interrupción farmacológica, proporcionando otro ejemplo de las diferencias en la
regulación de la vasculatura de reposo y tumor normal. Una hipótesis intrigante,
todavía a estar completamente documentadas, es que los tumores con baja cobertura
de pericitos de su vasculatura pueden ser más propensos a permitir intravasación de
células cancerosas en el sistema circulatorio, lo que permite la posterior diseminación
hematógena ( Raza et al., 2010; Gerhardt y Semb, 2008 ).
Inmune células inflamatorias
Como también se ha discutido anteriormente, en FI ltrating células del sistema
inmune se aceptan cada vez más como componentes genéricos de tumores. Estos
células inflamatorias operan en con fl maneras contradictorias: tanto
tumor-antagonizante y leucocitos promotores de tumores se pueden encontrar, en
diversas proporciones, más íntimo si no todas las lesiones neoplásicas. Aunque la
presencia de células CTL y NK-antagonizar tumorales no es sorprendente, la
prevalencia de las células inmunes que funcionalmente mejoran las capacidades del
sello fue en gran medida inesperada. Evidencia comenzó a acumularse en la
década de 1990 que la infiltración de los tejidos neoplásicos por las células del
sistema inmune sirve, tal vez counterintuitively, para promover la progresión tumoral.
Tal trabajo trazó sus raíces conceptuales de nuevo a la asociación de los sitios de
inflamación crónica con la formación de tumores, Schafer y Werner, 2008 : Dvorak,
1986 ). En el curso de lo normal cicatrización de heridas e infecciones combates,
inmune en células inflamatorias aparecer transitoriamente y luego desaparecen, en
contraste con su persistencia en los sitios de inflamación crónica, donde su
presencia se ha asociado con varias patologías tisulares,
664 Celda 144, 4 de marzo de, 2011 ª 2011 Elsevier Inc.
incluyendo fibrosis, angiogénesis aberrante, y neoplasia ( Grivennikov et al., 2010;
Karin et al., 2006 ). Durante la última década, la manipulación de genes implicados
en la determinación o efectoras funciones de varios tipos de células inmunes, junto
con inhibidores farmacológicos de tales células o sus funciones, les ha demostrado
que desempeñan papeles diversos y críticos en el fomento de la tumorigénesis. La
lista de tumor de promoción de células inflamatorias ahora incluye los subtipos de
macrófagos, mastocitos, y neutrófilos, así como linfocitos T y B ( Coffelt et al., 2010;
DeNardo et al., 2010; Egeblad et al., 2010; Johansson et al., 2008; Murdoch et al.,
2008 ; DePalma et al., 2007). Tales estudios están dando una lista creciente de
moléculas liberadas por células inflamatorias que sirven de efectores de sus
acciones promotores de tumores de señalización. Estos incluyen el factor EGF el
crecimiento tumoral, el factor de crecimiento angiogénico VEGF, otros factores
proangiogénicos tales como FGF2, quimiocinas y citocinas que amplifican la
inflamatorio estado; Además, estas células pueden producir y o enzimas
proangiogénicos / proinvasive que degradan la matriz, incluyendo la MMP-9 y otra
metaloproteinasas de la matriz, proteasas de cisteína catepsinas, y heparanasa ( Qian
y Pollard, 2010; Murdoch et al., 2008 ). Consistente con su expresión de estos
diversos efectores, tumor-in fi ltrating células inflamatorias se ha demostrado para
inducir y ayudar a sostener la angiogénesis tumoral, para estimular la proliferación
de células de cáncer, para facilitar, a través de su presencia en los márgenes de
tumores, invasión de tejidos, y para apoyar themetastatic difusión y la siembra de las
células cancerosas ( Coffelt et al., 2010; Egeblad et al., 2010; Qian y Pollard, 2010;
Mantovani, 2010; Joyce y Pollard, 2009; Mantovani et al., 2008; Murdoch et al., 2008 ;
DePalma et al., 2007).
Además de diferenciado completamente las células inmunes presentes en el estroma del
tumor, una variedad de progenitores mieloides parcialmente diferenciadas han sido
identificados en los tumores ( Murdoch et al., 2008 ). Tales células representan intermediarios
entre circulantes células de origen de médula ósea y las células inmunes diferenciadas que
se encuentran típicamente en condiciones normales y en los tejidos inflamada. Es importante
destacar que estos progenitores, al igual que sus derivados más diferenciados, tienen
actividad promotora de tumores demostrable. De particular interés, una clase de tumor-en fi
ltrating células mieloides (definida como la coexpresión del marcador de macrófagos CD11b
y el marcador de neutrófilos Gr1) se ha demostrado que suprime la actividad de células NK
CTL y, después de haber sido independientemente identificado como MDSCs ( Qian y
Pollard, 2010; Ostrand-Rosenberg y Sinha 2009 ). Este atributo se plantea la posibilidad de
que el reclutamiento de ciertas células mieloides puede ser doblemente beneficioso para el
tumor en desarrollo, promoviendo directamente la angiogénesis y la progresión tumoral y, al
mismo tiempo, para dar un medio para evadir la destrucción inmune.
La existencia contrario a la intuición de ambos tumor-promoción y
tumor-antagonizar las células inmunes puede racionalizarse mediante la invocación
de las diversas funciones del sistema inmune: Por un lado, el sistema inmune
específicamente detecta y objetivos de agentes infecciosos con la respuesta inmune
adaptativa, que se apoya por las células del sistema inmune innato. Por otro lado, el
sistema inmune innato está implicado en la curación de heridas y limpiar las células
muertas y restos celulares. Estas tareas especializadas se llevan a cabo por las
subclases distintas de en las células inflamatoria, a saber una clase de macrófagos
y neutrófilos convencionales (que participan en el apoyo a la inmunidad adaptativa),
y subclases de '' alternativamente activado '' macrófagos, neutrófilos, y
progenitores mieloides que participan en la cicatrización de heridas y limpieza de la
casa de tejidos ( Egeblad et al., 2010; Mantovani, 2010; Qian y Pollard, 2010;
Johansson et al., 2008 ). Este último subtipos de células inmunes son una de las
principales fuentes de la angiogénico, epiteliales, estromales y factores de
crecimiento andmatrix remodelación de enzimas que son necesarias para la
cicatrización de heridas, y son estas células que son reclutados y subvertidos para
apoyar la progresión neoplásica. Del mismo modo, las subclases de linfocitos B y T
pueden facilitar el reclutamiento, la activación y la persistencia de tal curación de
heridas y macrófagos y neutrófilos promotores de tumores ( DeNardo et al., 2010;
Egeblad et al., 2010; Biswas y Mantovani, 2010 ). Por supuesto, otras subclases de
linfocitos B y T y los tipos de células inmunes innatas pueden montar respuestas de
matar tumorales demostrables. El equilibrio entre la conflictivos inflamatoria
respuestas en tumores es probable que resultar fundamental para el pronóstico y,
muy posiblemente, en las terapias diseñadas para redirigir estas células hacia la
destrucción del tumor.
Los fibroblastos asociados con el cáncer
Los fibroblastos se encuentran en diversas proporciones en todo el espectro de
carcinomas, que constituye en muchos casos la población de células preponderante del
estroma tumoral. El término '' asociada al cáncer fi broblastos '' subsume al menos dos
tipos de células distintas: (1) células con similitudes con los fibroblastos que crean la
base estructural de soporte mayoría de los tejidos epiteliales normales y (2) myo fi
fibroblastos, cuya biológica funciones y propiedades difieren marcadamente de las de
fibroblastos derivadas de tejido. Myo fibroblastos son identificables por su expresión de un-
actina de músculo liso (SMA). Son raros en los tejidos epiteliales más sanos, aunque
ciertos tejidos, tales como el hígado y el páncreas, contiene cantidades apreciables de un-
células SMA-expresando. Myo fibroblastos transitoriamente aumentan en abundancia
en las heridas y también se encuentran en los sitios de inflamación crónica. Aunque
beneficioso para la reparación de tejidos, fibroblastos myo fi son problemáticos en
inflamación crónica, contribuyendo a la fibrosis patológica observada en tejidos tales
como el pulmón, el riñón y el hígado.
Reclutados fibroblastos myo y variantes reprogramadas de células broblastic fi
derivadas de tejido normales se han demostrado para mejorar fenotipos tumorales,
en particular la proliferación de células de cáncer, la angiogénesis y la invasión y
metástasis; sus actividades tumorpromoting han sido en gran parte definida por el
trasplante de fibroblastos asociados con el cáncer mezclados con las células de
cáncer en ratones, y más recientemente por perturbación genética y farmacológica de
sus funciones en los ratones de tumor propensos ( Dirat et al., 2010; Pietras y
Ostman, 2010; LATAM nen y Vaheri, 2010; Shimoda et al., 2010; Kalluri y Zeisberg,
2006; Bhowmick et al., 2004 ). Debido a que secretan una variedad de componentes
de matriz extracelular, fibroblastos asociados al cáncer están implicadas en la
formación del estroma desmoplásico que caracteriza a muchos carcinomas
avanzados. El espectro completo de las funciones presentadas por ambos subtipos
de cáncer asociada a fibroblastos a la patogénesis del tumor que queda por
esclarecer.
Madre y células progenitoras de la estroma tumoral
Los diversos tipos de células del estroma que constituyen el microambiente del tumor pueden ser
reclutados desde una posición adyacente de tejido del depósito más obvia normal de tales tipos
de células. Sin embargo, en los últimos
años, la médula ósea cada vez más ha sido implicada como una fuente clave de las
células estromales asociadas a tumores ( Bergfeld y DeClerck, 2010; Fang y Salven,
2011; Giaccia y Schipani, 2010; Patenaude et al., 2010; Lamagna y Berger, 2006 ).
células madre y progenitoras mesenquimales se han encontrado para el tránsito en
los tumores de themarrow, donde theymay diferenciarse en los diversos tipos de
células del estroma bien caracterizados. Algunos de estos recién llegados también
pueden persistir en un estado indiferenciado o parcialmente diferenciado, exhibiendo
funciones que su más diferenciado falta progenie.
Los orígenes de médula ósea de células estromales tipos tienen
ha demostrado utilizando ratones portadores de tumor en el que las células de médula
ósea y por lo tanto su progenie diseminada han sido selectivamente labeledwith
reporteros tales como la proteína fluorescente verde (GFP). Mientras inmune en las
células inflamatorias se han conocido durante mucho tiempo para derivar a partir de la
médula ósea, más recientemente, los progenitores de los pericitos y de diversos subtipos
de fibroblastos asociados con el cáncer procedentes de la médula ósea se han descrito
en varios modelos de ratón de cáncer ( Bergfeld y DeClerck, 2010; Fang y Salven, 2011;
Giaccia y Schipani, 2010; Lamagna y Berger, 2006 ); la prevalencia y la importancia
funcional de progenitores endoteliales para la angiogénesis tumoral es actualmente sin
resolver ( Fang y Salven, 2011; Patenaude et al., 2010 ). Tomados en conjunto, estos
diferentes líneas de evidencia indican que las células estromales asociadas a tumores
pueden ser suministrados a tumores de crecimiento por la proliferación de las células del
estroma preexistentes, por la diferenciación in situ de las células madre / progenitoras
local de origen en el tejido normal vecino, o mediante el reclutamiento de hueso células
madre / progenitoras derivadas de la médula.
Heterotípicos señalización sigue planeando las células del
microambiente tumoral
Las representaciones de la circuitería intracelular biología celular de cáncer de gobierno
(por ejemplo, Figura 2 ) Tendrá que ser complementado por diagramas similares que
trazan las complejas interacciones entre las células neoplásicas y estromales dentro de
un tumor y la matriz extracelular dinámico que colectivamente erectos y remodelación ( Egeblad
et al., 2010; Kessenbrock et al., 2010; Pietras y Ostman, 2010; Polyak et al., 2009 ). Una
representación razonablemente completa, gráfico de la red de interacciones de
señalización microambientales es todavía mucho más allá de nuestro alcance, ya que la
gran mayoría de las moléculas de señalización y vías aún no se han identi fi cado.
Proporcionamos lugar un toque de tales interacciones en Figura 5 , Superior. Estos
pocos ejemplos bien establecidos están destinados a ejemplificar una red de
señalización de notable complejidad que es de importancia crítica a la patogénesis del
tumor.
Otra dimensión de complejidad no está representada en este esquema simple:
tanto las células neoplásicas y las células del estroma alrededor themchange
progresivamente durante themultistep transformación de tejidos normales en tumores
malignos de alto grado. Esta progresión histopatológico debe reflejar los cambios
subyacentes en la señalización heterotıpica entre el parénquima tumoral y el estroma.
Tal progresión paso a paso es probable que dependa de interacciones recíprocas
back-andforth entre las células neoplásicas y las células del estroma de soporte, como se
representa en Figura 5 , Inferior. Por lo tanto, neoplasias incipientes comienzan la interacción
mediante el reclutamiento y la activación de los tipos de células del estroma que se ensamblan
en un estroma preneoplásicas inicial, que a su vez responde recíprocamente mediante la mejora
Celda 144, 4 de marzo de, 2011 ª 2011 Elsevier Inc. 665
Figura 5. Señalización Las interacciones en el microambiente tumoral durante la progresión maligna
(Superior) El montaje y contribuciones colectivas de los tipos celulares variados que constituyen el microambiente tumoral se orquestan y mantenidos por las interacciones de señalización heterotípicos recíproca, de los cuales sólo
se ilustran unos pocos.
(Baja) La señalización intracelular se muestra en el panel superior dentro del microambiente del tumor no es estática, sino que cambia durante la progresión del tumor como resultado de las interacciones de señalización recíprocas
entre las células cancerosas del parénquima y células estromales que transmiten los fenotipos cada vez más agresivas que subyacen en el crecimiento, invasión y diseminación metastásica. Es importante destacar que la
predisposición a generar lesiones metastásicas puede comenzar temprano, siendo influenciado por el programa de diferenciación del origen celular de los normales o iniciando lesiones oncogénicas. Ciertos sitios de órganos (a veces
conocido como '' suelo fértil '' o '' nichos metastásicos '') puede ser especialmente permisiva para la siembra metastásica y la colonización por ciertos tipos de células cancerosas, como consecuencia de las propiedades locales que
son ya sea intrínseco al tejido normal o inducida a una distancia por acciones sistémicas de los tumores primarios. las células madre cancerosas pueden ser de forma variable involucrados en alguna o todas las diferentes etapas de la
tumorigénesis primario y la metástasis.

666 Celda 144, 4 de marzo de, 2011 ª 2011 Elsevier Inc.

los fenotipos neoplásicos de las células cancerosas en los alrededores. Las células cancerosas,
que pueden evolucionar más genéticamente, de nuevo alimentar señales de vuelta a la estroma,
continuando la reprogramación de las células estromales normales para servir a la neoplasia en
ciernes; en última instancia señales que se originan en el estroma del tumor permiten a las
células cancerosas de invadir tejidos adyacentes normales y difundir.
Este modelo de señalización heterotípica recíproco debe extenderse para abarcar la etapa
final de tumor de varios pasos progresión de metástasis ( Figura 5 , inferior derecha). Las
células cancerosas circulantes que son liberadas tumores fromprimary dejan
amicroenvironment creado por el estroma de apoyo de este tipo de tumores. Sin embargo, en
el aterrizaje en un órgano distante, estas células cancerosas se encuentran con una,
microambiente ingenuo, totalmente el tejido normal. En consecuencia, muchas de las señales
heterotípicos que dieron forma su fenotipo, mientras que residían dentro de los tumores
primarios pueden estar ausentes en los sitios de difusión, que constituye una barrera para el
crecimiento de las células cancerosas sin semillas. Por lo tanto, la sucesión de células de
cáncer de recíproco a del estroma interacciones celulares que de fi nido progresión de etapas
múltiples en el tumor primario debe ser ahora repetido de nuevo en tejidos distantes como
células cancerosas diseminadas proceden a colonizar sus sitios de órganos recién
descubiertas.
Aunque esta lógica se aplica en algunos casos de metástasis, en otros, como se
mencionó anteriormente, ciertos microambientes tisulares pueden, por diversas
razones, ya ser de apoyo de células de cáncer recién sembradas; dichos sitios
permisivos se han referido como '' nichos '' (metastásicos Peinado et al., 2011; Coghlin
y Murray, 2010 ). Implícito en este término es la noción de que las células cancerosas
sembradas en tales sitios pueden no necesitar para comenzar mediante la inducción de
un estroma de apoyo debido a que ya existe antes, al menos en parte. Dicha
permisividad puede ser intrínseca al sitio del tejido ( Talmadge y Fidler, 2010 ) O
preinduced por factores circulantes liberados por el tumor primario ( Peinado et al., 2011 ).
Los componentes más bien documentados de nichos premetastásicas inducidos son
células inflamatorias promotoras de tumor, aunque otros tipos de células y el ECM bien
pueden probar para jugar papeles importantes en diferentes contextos metastásicos.
La probabilidad de que las interacciones de señalización entre las células
cancerosas y su estroma de sostén evolucionan durante el curso del desarrollo de
tumores de varias etapas complica claramente el objetivo de dilucidar plenamente los
mecanismos de la patogénesis del cáncer. Por ejemplo, esta realidad plantea desafíos
a los sistemas de biólogos que buscan trazar las redes de regulación cruciales de
orquestar la progresión maligna. Por otra parte, parece probable que la comprensión
de estas variaciones dinámicas llegará a ser crucial para el desarrollo de nuevas
terapias diseñadas para dirigir con éxito tanto los tumores primarios y metastásicos.
el enfoque terapéutico
La introducción de terapias dirigidas basados ​en el mecanismo para tratar los cánceres
humanos ha sido anunciado como uno de los frutos de tres décadas de notable
progreso de la investigación sobre los mecanismos de la patogénesis del cáncer. No
intentamos aquí para enumerar la infinidad de terapias que están en desarrollo o se
han introducido en los últimos tiempos en la clínica. En su lugar, consideramos la
forma en la descripción de los principios sello está empezando a informar sobre el
desarrollo terapéutico en la actualidad y puede hacer cada vez más en el futuro.
El arsenal rápidamente creciente de agentes terapéuticos dirigidos se puede categorizar
de acuerdo con sus respectivos efectos sobre una o más capacidades del sello, como se
ilustra en los ejemplos presentados en Figura 6 . De hecho, la fi ef observada cacia de estos
fármacos representa, en cada caso, una validación de una capacidad en particular: si una
capacidad es verdaderamente importante para la biología de los tumores, a continuación, su
inhibición debe afectar el crecimiento y progresión tumoral.
Observamos que la mayoría de los medicamentos contra el cáncer sello de metas
desarrolladas hasta la fecha se han dirigido deliberadamente hacia los objetivos fi cmolecular
específicas que están involucradas en un solo sentido o en otro para permitir capacidades
particulares. Tal especificidad de acción se ha considerado una virtud, ya que presenta
actividad inhibidora frente a un objetivo mientras que tiene, en principio, relativamente menos
efectos fuera de objetivo y la toxicidad por lo tanto menos inespecífico. De hecho, las
respuestas clínicas resultantes han sido generalmente transitoria, siendo seguida de recaídas
casi inevitables.
Una interpretación de esta historia, el apoyo de la creciente evidencia
experimental, es que cada una de las capacidades básicas sello está regulada por
vías de señalización parcialmente redundantes. En consecuencia, un agente
terapéutico dirigido inhibir una vía clave en un tumor puede no corta por completo
una capacidad de sello, permitiendo que algunas células cancerosas sobrevivan con
función residual hasta que o su progenie, finalmente, se adaptan a la presión
selectiva impuesta por que se aplica la terapia. Dicha adaptación, que se puede
lograr mediante mutación, reprogramación epigenética, o remodelación del
microambiente del estroma, se puede restablecer la capacidad funcional,
permitiendo el crecimiento del tumor renovado y la recaída clínica. Dado que el
número de vías de señalización paralelas que soportan un sello dado debe ser
limitada,
En respuesta a la terapia, las células cancerosas pueden también reducir su
dependencia de una capacidad de sello especial, convirtiéndose más dependiente de
otro; esto representa una forma muy diferente de resistencia al fármaco adquirida.
Este concepto es ejemplificado por los recientes descubrimientos de respuestas
inesperadas a las terapias anti-angiogénicas. Algunos han anticipado que la inhibición
eficaz de la angiogénesis haría que los tumores latentes e incluso podría dar lugar a
su disolución ( Folkman y Kalluri de 2004 ). En cambio, las respuestas clínicas a las
terapias anti-angiogénicas se han encontrado para ser transitoria ( Azam et al., 2010;
Ebos et al., 2009; Berger y Hanahan, 2008 ).
En ciertos modelos preclínicos, donde inhibidores de la angiogénesis potentes
tienen éxito en la supresión de esta capacidad sello, tumores adaptan y cambio de
una dependencia de la angiogénesis continuar aumentando la actividad de otro
lugar-invasividad andmetastasis ( Azamet al., 2010 : Ebos et al., 2009; Berger y
Hanahan, 2008 ). Al invadir los tejidos cercanos, las células cancerosas hipóxicas
inicialmente evidentemente acceder a la normalidad, preexistente vasculatura del
tejido. validación clínica inicial de esta resistencia de adaptación / evasiva es
evidente en el aumento de la invasión y la metástasis locales visto cuando
glioblastomas humanos son tratados con terapias anti-angiogénicas ( Ellis y
Reardon, 2009; Norden et al., 2009; Verhoeff et al., 2009 ). La aplicabilidad de este
estudio a otros cánceres humanos aún no se ha establecido.
cambios adaptativos análogos en dependencia de otros rasgos distintivos también
pueden limitar ef e fi de análogo sello segmentación
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Figura 6. el enfoque terapéutico de las características de cáncer
Los fármacos que interfieren con cada una de las capacidades adquiridas necesarias para el crecimiento tumoral y la progresión se han desarrollado y están en ensayos clínicos o en algunos casos aprobados para uso clínico en el
tratamiento de ciertas formas de cáncer humano. Además, los fármacos de investigación se están desarrollando para apuntar cada una de las características que permiten y punzones emergentes representan en figura 3 , Que también
prometedores como agentes terapéuticos contra el cáncer. Los fármacos mencionados no son sino ejemplos ilustrativos; hay una tubería profunda de los fármacos candidatos con diferentes dianas moleculares y modos de acción en el
desarrollo de la mayoría de estas características.

terapias. Por ejemplo, el despliegue de fármacos inductores de la apoptosis puede
inducir a las células cancerosas para hyperactivate señalización mitogénica, lo que
les permite compensar el desgaste inicial provocada por tales tratamientos. Estas
consideraciones sugieren que el desarrollo de fármacos y el diseño de protocolos de
tratamiento se beneficiarse de la incorporación de los conceptos de capacidades
sello funcionalmente discretos y de las múltiples rutas bioquímicas implicadas en el
apoyo de cada uno de ellos. Así, en particular, podemos prever que cotargeting
selectiva de núcleo múltiple y emergentes capacidades de sello y que permiten
características ( Figura 6 ) En combinaciones mecanismo de guiado se traducirá en
terapias más eficaces y duraderos para el cáncer humano.
Conclusión y visión de futuro
Las seis capacidades adquiridas las características del cáncer, han resistido la prueba
del tiempo como componentes integrales de la mayoría de las formas de cáncer.
Además refinamiento de estos principios de organización vendrá seguramente en un
futuro previsible, continuando el notable avance conceptual de la última década.
De cara al futuro, prevemos avances significativos durante la próxima década en
nuestra comprensión de andmetastasis invasión. Del mismo modo, el papel de la
glucólisis aeróbica en crecimiento maligno se aclarará, incluyendo una resolución de
si esta reprogramación metabólica es una capacidad discreto separable del sello
núcleo de la proliferación crónicamente sostenida. Seguimos perplejos en cuanto a
si la vigilancia inmune es una barrera que prácticamente todos los tumores deben
eludir o sólo una idiosincrasia de un subconjunto especialmente inmunogénica de
ellos; este problema también se resolverá de una manera u otra.

Hemos buscado aquí para revisar, refinar y ampliar el concepto de sellos de cáncer, Sin embargo, otras áreas se encuentran actualmente en un rápido reflujo. En los últimos años,

que ha proporcionado un marco conceptual útil para la comprensión de la compleja los mecanismos moleculares que controlan la transcripción elaborados a través de cuali fi caciones

biología del cáncer. de la cromatina se han descubierto, y hay

668 Celda 144, 4 de marzo de, 2011 ª 2011 Elsevier Inc.

pistas que especí fi cos cambios en la cromatina con fi guración se producen durante la Al-Hajj, M., Wicha, MS, Benito-Hernandez, A., Morrison, SJ, y Clarke,
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células cancerosas, pero también en las células alteradas de la estroma asociado al tumor.
Amit, I., Citri, A., Shay, T., Lu, Y., Katz, M., Zhang, F., Tarcic, G., Siwak, D., Lahad, J., Jacob-Hirsch, J ., et al.
No está claro en la actualidad si una elucidación de estos mecanismos epigenéticos
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modifique materialmente nuestra comprensión general de los medios por los cuales las
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Los telómeros y la telomerasa en el cáncer. carcinogénesis 31, 9-18.

Del mismo modo, el descubrimiento de cientos de micro ARN reguladores distintos

ya ha dado lugar a cambios profundos en nuestra comprensión de los mecanismos de
control genético que operan en la salud y la enfermedad. Por ahora docenas de
microRNAs han sido implicados en varios fenotipos tumorales ( Garzón et al., 2010 ), Y
sin embargo, éstos sólo arañan la superficie de la complejidad real, ya que las
funciones de cientos de microARN se sabe están presentes en nuestras células y
alterado en la expresión en diferentes tipos de cáncer siguen siendo misterios totales.
Una vez más, no tenemos claro en cuanto a si el progreso futuro provocará cambios
fundamentales en nuestra comprensión de los mecanismos patogénicos de cáncer o
Azam, F., Mehta, S., y Harris, AL (2010). Los mecanismos de resistencia a la terapia antiangiogénica. EUR. J.
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como inductores de movimiento celular y la supervivencia: implicaciones en el desarrollo y el cáncer. Desarrollo 132,
múltiples tipos de células distintas que se ensamblan y colaboran para producir
Desde 3151 hasta 3161.
diferentes formas y etapas malignas progresivamente de cáncer son actualmente
rudimentario. En otra década, anticipamos que los circuitos de señalización que
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describe la intercomunicación entre estas varias células dentro de los tumores se
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trazó con mucho mayor detalle y claridad, eclipsando nuestro conocimiento actual. Y,
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como antes ( Hanahan y Weinberg, 2000 ), Continuamos prever la investigación del
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Información adicional incluye seis cifras que se pueden descargar para presentaciones y se pueden encontrar
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Agradecemos a Terry Schoop (OFC Gráficos, Kensington, CA, EE.UU.) por la labor excepcional en la
preparación de las cifras. Y agradecemos Gerard Evan (Cambridge, Reino Unido), Erwin Wagner (Madrid, ESP),
y Zena Werb (San Francisco, EE.UU.) por sus valiosos comentarios y sugerencias sobre el manuscrito. DH y
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RAW son los profesores de la Sociedad Americana del Cáncer Research. La investigación en los laboratorios de
los autores ha sido en gran medida el apoyo del Instituto Nacional del Cáncer de EE. Debido a las limitaciones
de espacio, muchas publicaciones primarias e históricos no han sido citados, sobre todo en los casos en los
comentarios de actualidad están disponibles.

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