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REVISAR

Características del cáncer: nuevas dimensiones

Douglas Hanahan

ABSTRACTO Las características distintivas de la conceptualización del cáncer son una herramienta heurística para destilar la vasta

complejidad de los fenotipos y genotipos del cáncer en un conjunto provisional de factores subyacentes.

principios de ing. A medida que avanza el conocimiento de los mecanismos del cáncer, han surgido otras facetas de
la enfermedad como posibles mejoras. Aquí, se plantea la posibilidad de que la plasticidad fenotípica y la
diferenciación alterada sean una capacidad distintiva discreta, y que la reprogramación epigenética no mutacional y
los microbiomas polimórficos constituyen características habilitadoras distintivas que facilitan la adquisición de
capacidades distintivas. Además, se pueden agregar células senescentes, de diversos orígenes, a la lista de tipos de
células funcionalmente importantes en el microambiente tumoral.

Descargado de http://aacrjournals.org/cancerdiscovery/article-pdf/12/1/31/3052722/31.pdf por invitado el 28 de junio de 2022.

Significado:El cáncer es desalentador por la amplitud y el alcance de su diversidad, que abarca la genética, la biología celular
y tisular, la patología y la respuesta a la terapia. Herramientas y tecnologías experimentales y computacionales cada vez más
poderosas están proporcionando una avalancha de “macrodatos” sobre las innumerables manifestaciones de las
enfermedades que abarca el cáncer. El concepto integrador incorporado en las características distintivas del cáncer está
ayudando a destilar esta complejidad en una ciencia cada vez más lógica, y las nuevas dimensiones provisionales
presentadas en esta perspectiva pueden agregar valor a ese esfuerzo, para comprender más plenamente los mecanismos
del desarrollo del cáncer y la progresión maligna, y aplicar ese conocimiento a la medicina del cáncer.

INTRODUCCIÓN Pasos de la patogénesis del tumor. Ciertamente, la diversidad de

Las características del cáncer se propusieron como un
conjunto de capacidades funcionales adquiridas por las
células humanas a medida que pasan de la normalidad a
estados de crecimiento neoplásico, más específicamente
capacidades que son cruciales para su capacidad de
formar tumores malignos. En estos artículos (1, 2), Bob
Weinberg y yo enumeramos lo que imaginamos que eran
puntos en común que unen a todos los tipos de células
cancerosas a nivel de fenotipo celular. La intención era
proporcionar un andamiaje conceptual que permitiera
racionalizar los fenotipos complejos de diversos tipos y
variantes de tumores humanos en términos de un
conjunto común de parámetros celulares subyacentes.
Inicialmente previmos la participación complementaria
de seis capacidades distintivas distintas y luego
ampliamos este número a ocho.
Instituto Ludwig para la Investigación del Cáncer – Sucursal de Lausana, Lausana,
Suiza. El Instituto Suizo para la Investigación Experimental del Cáncer (ISREC)
dentro de la Facultad de Ciencias de la Vida del Instituto Federal Suizo de
Tecnología de Lausana (EPFL), Lausana, Suiza. El Centro Suizo del Cáncer Leman
(SCCL), Lausana, Suiza.
Autor correspondiente:Douglas Hanahan, Centro de Investigación del Cáncer
Traslacional Agora, Rue du Bugnon 25A, Lausana CH-1011, Suiza. Teléfono:
41-21-545-1119; Correo electrónico: douglas.hanahan@epfl.ch
Cáncer Discov 2022;12:31–46 doi:
10.1158/2159-8290.CD-21-1059
©2021 Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer
patogénesis maligna que abarca múltiples tipos de tumores y una plétora
cada vez mayor de subtipos incluye varias aberraciones (y, por lo tanto,
capacidades y características adquiridas) que son el resultado de barreras
específicas de tejido necesariamente eludidas durante vías particulares de
tumorigénesis. Si bien apreciamos que dichos mecanismos especializados
pueden ser fundamentales, limitamos la designación de las características
distintivas a parámetros que tienen una amplia participación en todo el
espectro de los cánceres humanos.
Las ocho características actualmente comprenden (Fig. 1,
izquierda) las capacidades adquiridas para mantener la señalización
proliferativa, evadir los supresores del crecimiento, resistir la muerte
celular, permitir la inmortalidad replicativa, inducir/acceder a la
vasculatura, activar la invasión y la metástasis, reprogramar el
metabolismo celular y evitar la destrucción inmune. . En la
elaboración más reciente de este concepto (2), desregular el
metabolismo celular y evitar la destrucción inmune se segregaron
como “características emergentes”, pero ahora, once años después,
es evidente que, al igual que las seis originales, pueden considerarse
fundamentales. características distintivas del cáncer, y se incluyen
como tales en la representación actual (Fig. 1, izquierda).
Como señalamos en su momento, estos rasgos característicos, por sí
solos, no logran abordar las complejidades de la patogénesis del cáncer, es
decir, los mecanismos moleculares y celulares precisos que permiten que
las células preneoplásicas en evolución se desarrollen y adquieran estas
capacidades fenotípicas aberrantes en el curso de la evolución. Desarrollo
tumoral y progresión maligna. En consecuencia, agregamos otro concepto
a la discusión, retratado como “características habilitantes”, consecuencias
de la condición aberrante de la neoplasia que proporcionan medios por los
cuales las células cancerosas y los tumores pueden adoptar estos rasgos
funcionales. Como tal, el

ENERO 2022DESCUBRIMIENTO DEL CÁNCER |31

REVISAR Hanahan

Señas de identidad emergentes y

Nutritivo Evadir
características habilitantes
señalización proliferativa supresores del crecimiento Desbloqueo No mutacional
fenotípico epigenético
plasticidad reprogramación
Desregular evitando
celular inmune
metabolismo destrucción

Resistir Habilitando

muerte celular replicativo

inmortalidad

genoma
inestabilidad y promotor de tumores
mutación inflamación
Senescente Polimórfico
microbiomas

Descargado de http://aacrjournals.org/cancerdiscovery/article-pdf/12/1/31/3052722/31.pdf por invitado el 28 de junio de 2022.

células

Inducir o acceder Activando la invasión

vasculatura & metástasis

Figura 1.En esencia: las Marcas del Cáncer, alrededor de 2022. A la izquierda, las Marcas del Cáncer actualmente incorporan ocho capacidades distintivas y dos características habilitadoras. Además de las seis capacidades adquiridas –Características del Cáncer– propuestas en 2000 (1), las

dos “características emergentes” provisionales introducidas en 2011 (2): la energética celular (que ahora se describe más ampliamente como “reprogramar el metabolismo celular”) y “evitar el cáncer”. destrucción inmune”—han sido suficientemente validados para ser considerados parte del

conjunto básico. Dada la creciente apreciación de que los tumores pueden llegar a estar suficientemente vascularizados activando la angiogénesis o cooptando vasos de tejido normal (128), esta característica también se define más ampliamente como la capacidad de inducir o acceder de

otro modo, principalmente mediante invasión y metástasis, a la vasculatura. que apoya el crecimiento del tumor. La secuela de 2011 incorporó además la “inflamación promotora de tumores” como una segunda característica habilitadora, complementando la “inestabilidad y mutación del

genoma” general, que en conjunto participaron fundamentalmente en la activación de las ocho capacidades distintivas (funcionales) necesarias para el crecimiento y la progresión del tumor. Bien, esta revisión incorpora características emergentes propuestas adicionales y características

habilitantes que involucran "desbloquear la plasticidad fenotípica", "reprogramación epigenética no mutacional", "microbiomas polimórficos" y "células senescentes". El gráfico de las características distintivas del cáncer ha sido adaptado de Hanahan y Weinberg (2). ”que en conjunto

participaron fundamentalmente en la activación de las ocho capacidades distintivas (funcionales) necesarias para el crecimiento y la progresión del tumor. Bien, esta revisión incorpora características emergentes propuestas adicionales y características habilitantes que involucran

"desbloquear la plasticidad fenotípica", "reprogramación epigenética no mutacional", "microbiomas polimórficos" y "células senescentes". El gráfico de las características distintivas del cáncer ha sido adaptado de Hanahan y Weinberg (2). ”que en conjunto participaron fundamentalmente en

la activación de las ocho capacidades distintivas (funcionales) necesarias para el crecimiento y la progresión del tumor. Bien, esta revisión incorpora características emergentes propuestas adicionales y características habilitantes que involucran "desbloquear la plasticidad fenotípica",

"reprogramación epigenética no mutacional", "microbiomas polimórficos" y "células senescentes". El gráfico de las características distintivas del cáncer ha sido adaptado de Hanahan y Weinberg (2).

características habilitantes que se reflejan en los mecanismos moleculares DESBLOQUEANDO LA PLASTICIDAD FENOTÍPICA
y celulares mediante los cuales se adquieren las características distintivas
Durante la organogénesis, el desarrollo, determinación y organización
en lugar de las ocho capacidades antes mencionadas en sí mismas. Estos
de las células en tejidos para que asuman funciones homeostáticas va
dos procesos habilitantes fueron la inestabilidad del genoma y la
acompañado de una diferenciación terminal, mediante la cual las células
inflamación promotora de tumores.
progenitoras, a veces irrevocablemente, dejan de crecer al culminar estos
Además, reconocimos que el microambiente tumoral (TME),
procesos. Como tal, el resultado final de la diferenciación celular es en la
definido aquí como compuesto por poblaciones heterogéneas e
mayoría de los casos antiproliferativo y constituye una barrera clara para la
interactivas de células cancerosas y células madre cancerosas junto
proliferación continua que es necesaria para la neoplasia. Cada vez hay
con una multiplicidad de tipos de células estromales reclutadas (el
más pruebas de que desbloquear la capacidad normalmente restringida de
parénquima transformado y el estroma asociado), ahora es
plasticidad fenotípica para evadir o escapar del estado de diferenciación
ampliamente apreciado. desempeñar un papel integral en la
tumorigénesis y la progresión maligna. terminal es un componente crítico de la patogénesis del cáncer (3). Esta

Dado el interés continuo en estas formulaciones y nuestra intención plasticidad puede operar en varias manifestaciones (Fig. 2). De este modo,

permanente de fomentar el debate continuo y el perfeccionamiento del Las células cancerosas nacientes que se originan a partir de una célula

esquema Hallmarks, es apropiado considerar una pregunta que se plantea normal que había avanzado por una vía acercándose o asumiendo un

con frecuencia: ¿hay características adicionales de este modelo conceptual estado completamente diferenciado pueden revertir su curso al

que podrían incorporarse, respetando la necesidad de garantizar? ¿Que desdiferenciarse nuevamente a estados celulares similares a los

son ampliamente aplicables en todo el espectro de cánceres humanos? En progenitores. Por el contrario, las células neoplásicas que surgen de una

consecuencia, presento varias nuevas características potenciales y célula progenitora que está destinada a seguir una vía que conduce a la
habilitantes, que a su debido tiempo podrían incorporarse como diferenciación en etapa terminal pueden provocar un cortocircuito en el
componentes centrales de las características distintivas de la proceso, manteniendo las células cancerosas en expansión en un estado
conceptualización del cáncer. Estos parámetros están "desbloqueando la parcialmente diferenciado similar al de un progenitor. Alternativamente,
plasticidad fenotípica".“reprogramación epigenética no mutacional”, puede operar la transdiferenciación, en la que las células que inicialmente
“microbiomas polimórficos” y “células senescentes” (Fig. 1, derecha). Es estaban comprometidas en una vía de diferenciación cambian a un
importante destacar que los ejemplos presentados en apoyo de estas programa de desarrollo completamente diferente, adquiriendo así rasgos
proposiciones son ilustrativos pero de ninguna manera exhaustivos, ya que específicos de tejido que no estaban predeterminados por sus células
existe un conjunto creciente y cada vez más persuasivo de evidencia normales de origen. Los siguientes ejemplos apoyan el argumento de que
publicada que respalda cada viñeta. diferentes formas de plasticidad celular,

32 |DESCUBRIMIENTO DEL CÁNCERENERO 2022 AACRJournals.org

Características del cáncer: nuevas dimensiones
Desbloqueo
fenotípico
plasticidad
Figura 2.Desbloquear la plasticidad fenotípica. A la izquierda, se puede decir que la plasticidad fenotípica es una capacidad distintiva adquirida que permite diversas alteraciones de la
diferenciación celular, incluyendo (i) desdiferenciación de estados maduros a progenitores, (ii) diferenciación bloqueada (terminal) de estados de células progenitoras y (iii)
transdiferenciación a estados celulares diferentes. linajes. A la derecha, se muestran tres modos destacados de diferenciación alterada que son parte integral de la patogénesis del
cáncer. Al corromper de diversas formas la diferenciación normal de células progenitoras en células maduras en linajes de desarrollo, se facilita la tumorigénesis y la progresión
maligna que surgen de las células de origen en dichas vías. El gráfico de las características distintivas del cáncer ha sido adaptado de Hanahan y Weinberg (2).
cuando se toman en conjunto, constituyen una capacidad distintiva
funcionalmente distinta.
Desdiferenciación
La carcinogénesis de colon ejemplifica la diferenciación interrumpida, en
el sentido de que existe una necesidad teleológica de que las células
cancerosas incipientes escapen de la cinta transportadora de la
diferenciación terminal y la exfoliación, lo que en principio podría ocurrir
mediante la desdiferenciación de células epiteliales del colon que aún no
están irrevocablemente diferenciadas terminalmente, o mediante la
diferenciación bloqueada. de células progenitoras/madre en las criptas que
generan estas células diferenciadoras. Tanto las células diferenciadas como
las células madre han sido implicadas como células de origen del cáncer de
colon (4–6). Dos factores de transcripción del desarrollo (TF), la proteína
homeobox HOXA5 y SMAD4, esta última involucrada en la transmisión de
señales BMP, se expresan altamente en las células epiteliales del colon en
diferenciación y generalmente se pierden en los carcinomas de colon
avanzados. que característicamente expresan marcadores de células
madre y progenitoras. Las perturbaciones funcionales en modelos de ratón
han demostrado que la expresión forzada de HOXA5 en células de cáncer
de colon restaura los marcadores de diferenciación, suprime los fenotipos
de las células madre y altera la invasión y la metástasis, lo que proporciona
una justificación para su regulación negativa característica (7, 8). SMAD4,
por el contrario, impone la diferenciación y, por lo tanto, suprime la
proliferación impulsada por la señalización oncogénica de WNT, revelada
por la pérdida diseñada de la expresión de SMAD4, lo que proporciona una
explicación para su pérdida de expresión para permitir la desdiferenciación
y, posteriormente, la hiperproliferación impulsada por WNT (5 ). En
particular, la pérdida de ambos "supresores de la diferenciación" con la
consiguiente desdiferenciación se asocia con la adquisición de otras
capacidades distintivas,
REVISAR
Célula progenitora Célula diferenciada
diferenciación normal
Desdiferenciación
Obstruido
diferenciación
Transdiferenciación
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la definición estricta de este sello provisional como separable e
independiente.
Otra línea de evidencia involucra la expresión suprimida delMITF
maestro regulador de la diferenciación de melanocitos, que
evidentemente está implicado en la génesis de formas agresivas de
melanoma maligno. La pérdida de este TF del desarrollo se asocia con
la reactivación de genes progenitores de la cresta neural y la
regulación negativa de genes que caracterizan a los melanocitos
completamente diferenciados. La reaparición de los genes de la
cresta neural indica que estas células vuelven al estado progenitor del
que surgen los melanocitos en el desarrollo. Además, un estudio de
rastreo del linaje deBRAFLos melanomas inducidos establecieron
melanocitos pigmentados maduros como células de origen, que
sufren desdiferenciación durante el curso de la tumorigénesis (9). Es
de destacar que el mutanteBRAFEl oncogén, que se encuentra en más
de la mitad de los melanomas cutáneos, induce una
hiperproliferación que precede y, por lo tanto, es mecánicamente
separable de la desdiferenciación posterior que surge de la
regulación negativa deMITF. Otro estudio implicó funcionalmente la
regulación positiva del TF del desarrollo. ATF2, cuya expresión
característica en melanomas de ratón y humanos suprime
indirectamenteMITF1, concomitante con la progresión maligna de las
células de melanoma consecuentemente desdiferenciadas (10). Por el
contrario, la expresión en melanomas de formas mutantes deATF2
que no logran reprimirMITFda como resultado melanomas bien
diferenciados (11).
Además, un estudio reciente (12) ha asociado la
desdiferenciación de linaje con la progresión maligna de
neoplasias de células de los islotes pancreáticos a carcinomas
propensos a metástasis; Estas células neuroendocrinas y tumores
derivados surgen de un linaje de desarrollo que es distinto del
que genera el número mucho mayor de células adyacentes que
forman el páncreas exocrino y los adenocarcinomas ductales.
ENERO 2022DESCUBRIMIENTO DEL CÁNCER |33
REVISAR
que de allí surjan. En particular, se ha caracterizado
minuciosamente la vía de diferenciación de múltiples pasos
de las células progenitoras de los islotes en células β
maduras (13). El perfil comparativo del transcriptoma revela
que los tumores de los islotes similares a adenomas son más
similares a las células β productoras de insulina inmaduras
pero diferenciadas, mientras que los carcinomas invasivos
son más similares a los precursores de células de los islotes
embrionarios. La progresión hacia carcinomas pobremente
diferenciados implica un primer paso de desdiferenciación
que inicialmente no implica una mayor proliferación o una
reducción de la apoptosis en comparación con los adenomas
bien diferenciados, los cuales ocurren más bien más tarde.
Por lo tanto, el paso discreto de la desdiferenciación no está
impulsado por alteraciones observables en los rasgos
característicos de la proliferación sostenida y la resistencia a
la apoptosis. Bastante,
Diferenciación bloqueada
Si bien los ejemplos anteriores ilustran cómo la supresión de la
expresión del factor de diferenciación puede facilitar la tumorigénesis al
permitir que más células bien diferenciadas se desdiferencian en
progenitores, en otros casos las células progenitoras no completamente
diferenciadas pueden sufrir cambios regulatorios que bloquean
activamente su avance continuo hacia estados completamente
diferenciados, típicamente no proliferativos. .
Durante mucho tiempo se ha documentado que la leucemia
promielocítica aguda (LPA) es el resultado de una translocación
cromosómica que fusiona laPMLlocus con el gen que codifica el receptor
nuclear α del ácido retinoico (RARα). Las células progenitoras mieloides que
portan tales translocaciones son evidentemente incapaces de continuar su
diferenciación terminal habitual en granulocitos, lo que da como resultado
células atrapadas en una etapa progenitora promielocítica proliferativa
(14). La prueba de concepto de este esquema proviene del tratamiento de
células APL cultivadas, modelos de ratón de esta enfermedad, así como de
pacientes afectados, con ácido retinoico, el ligando de RARα; este
tratamiento terapéutico hace que las células neoplásicas de APL se
diferencien en granulocitos no proliferativos aparentemente maduros, lo
que provoca un cortocircuito en su continua expansión proliferativa (14-16).
Una variación de este tema implica otra forma de leucemia
mieloide aguda, esta que lleva la translocación t(8;21), que
produce la proteína de fusión AML1-ETO. Esta proteína puede,
por sí sola, transformar los progenitores mieloides, al menos en
parte bloqueando su diferenciación. La intervención terapéutica
en modelos de ratón y en pacientes con un inhibidor
farmacológico de una histona desacetilasa modificadora de la
cromatina (HDAC) hace que las células de leucemia mieloide
reinicien su diferenciación en células con una morfología de
células mieloides más maduras. Concomitantemente con esta
respuesta hay una reducción de la capacidad proliferativa, lo que
perjudica la progresión de esta leucemia (17, 18).
Un tercer ejemplo, en el melanoma, implica un TF del desarrollo,SOX10,
que normalmente se regula negativamente durante la diferenciación de los
melanocitos. Estudios de ganancia y pérdida de función en un modelo de
pez cebra deBRAFmelanoma inducido han demostrado que la expresión
mantenida aberrantemente deSOX10 bloquea la diferenciación de células
progenitoras neurales en melanocitos, lo que permiteBRAF-Melanomas
impulsados por la formación (19).
34 |DESCUBRIMIENTO DEL CÁNCERENERO 2022
Hanahan
Otros ejemplos de moduladores de la diferenciación involucran al
metabolito alfa-cetoglutarato (αKG), un cofactor necesario para varias
enzimas modificadoras de la cromatina, que está demostrablemente
involucrado en la estimulación de ciertos estados celulares diferenciados.
En el cáncer de páncreas, el supresor de tumores p53 estimula la
producción de αKG y el mantenimiento de un estado celular más
diferenciado, mientras que la pérdida prototípica de la función de p53
produce reducciones en los niveles de αKG y la consiguiente
desdiferenciación asociada con la progresión maligna (20). En una forma de
cáncer de hígado, la mutación de un gen de isocitrato deshidrogenasa (
IDH1/2) no da como resultado la producción de αKG que induce la
diferenciación, sino más bien de un “oncometabolito” relacionado, el D-2-
hidroxigluterato (D2HG), que se ha demostrado que bloquea la
diferenciación de los hepatocitos de las células progenitoras del hígado
mediante la represión mediada por D2HG de un regulador maestro de
diferenciación y quiescencia de hepatocitos, HNF4a. La supresión de la
función HNF4a mediada por D2HG provoca una expansión proliferativa de
las células progenitoras de hepatocitos en el hígado, que se vuelven
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susceptibles a la transformación oncogénica tras la posterior activación
mutacional delKRAS oncogén que impulsa la progresión maligna a
colangiocarcinoma hepático (21). El mutante IDH1/2 y su oncometabolito
D2HG también son operativos en una variedad de tipos de tumores
mieloides y otros tipos de tumores sólidos, donde D2HG inhibe las
dioxigenasas dependientes de αKG necesarias para los eventos de
metilación de histonas y ADN que median en las alteraciones en la
estructura de la cromatina durante la diferenciación del linaje del
desarrollo, congelando así los tumores incipientes. células cancerosas en
estado progenitor (22, 23).
Un concepto adicional relacionado es el de la “diferenciación
eludida”, en la que las células progenitoras/madre parciales o
indiferenciadas salen del ciclo celular y quedan inactivas, residiendo
en nichos protectores, con el potencial de reiniciar la expansión
proliferativa (24), aunque todavía con la presión selectiva para alterar
su diferenciación programada de una forma u otra.
Transdiferenciación
Los patólogos han reconocido durante mucho tiempo
el concepto de transdiferenciación en forma de
metaplasia tisular, en la que las células de un fenotipo
diferenciado particular cambian notablemente su
morfología para volverse claramente reconocibles como
elementos de otro tejido, del cual un ejemplo destacado
es el esófago de Barrett, donde la inflamación crónica del
epitelio escamoso estratificado del esófago induce la
transdiferenciación en un epitelio columnar simple
característico del intestino, facilitando así el desarrollo
posterior de adenocarcinomas, y no de los carcinomas de
células escamosas que se esperaría que surgieran de este
epitelio escamoso (3). Ahora, los determinantes
moleculares están revelando mecanismos de
transdiferenciación en varios cánceres,
Un caso esclarecedor de la transdiferenciación como un
evento discreto en la tumorigénesis involucra el adenocarcinoma
ductal pancreático (PDAC), en el que una de las células de origen
implicadas, la célula acinar pancreática, puede transdiferenciarse
en un fenotipo de célula ductal durante el inicio del desarrollo
neoplásico. Dos TF (PTF1a y MIST1) gobiernan, a través de su
expresión en el contexto de bucles regulatorios autosostenibles y
de “alimentación anticipada”, la especificación y
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Características del cáncer: nuevas dimensiones
mantenimiento del estado diferenciado de las células acinares
pancreáticas (25). Ambos TF frecuentemente están regulados a la
baja durante el desarrollo neoplásico y la progresión maligna del
PDAC humano y de ratón. Los estudios genéticos funcionales en
ratones y células PDAC humanas cultivadas han demostrado que
la expresión forzada experimentalmente dePTF1aperjudica KRAS
-Transdiferenciación y proliferación inducidas, y también pueden
forzar la rediferenciación de células ya neoplásicas hacia un
fenotipo de células acinares inactivo (26). Por el contrario, la
supresión dePTF1aLa expresión provoca metaplasia acinar a
ductal, es decir, transdiferenciación, y por lo tanto sensibiliza las
células similares a conductos a oncogénicos.KRAStransformación,
acelerando el desarrollo posterior de PDAC invasivo (27). De
manera similar, la expresión forzada deniebla1enKRAS-El
páncreas que expresa también bloquea la transdiferenciación y
altera el inicio de la tumorigénesis pancreática, facilitada de otro
modo por la formación de lesiones premalignas similares a
conductos (PanIN), mientras que la deleción genética deniebla1
potencia su formación y el inicio deKRASProgresión neoplásica
impulsada por (28). Pérdida de cualquiera de los dosPTF1o
niebla1La expresión durante la tumorigénesis se asocia con una
expresión elevada de otro TF regulador del desarrollo,SOX9, que
normalmente es operativo en la especificación de células
ductales (27, 28). Regulación positiva forzada deSOX9, obviando
la necesidad de regular a la bajaPTF1ayniebla1, también se ha
demostrado que estimula la transdiferenciación de células
acinares en un fenotipo de célula ductal que es sensible aKRAS
neoplasia inducida (29), que implicaSOX9como un efector
funcional clave de su regulación negativa en la génesis del PDAC
humano. Por lo tanto, tres TF que regulan la diferenciación
pancreática pueden alterarse de diversas formas para inducir un
estado transdiferenciado que facilite, en el contexto de la
activación mutacional deKRAS— transformación oncogénica e
inicio de tumorigénesis y progresión maligna.
Los miembros adicionales de la familia SOX de factores
reguladores asociados a la cromatina están, por un lado,
ampliamente asociados con la especificación del destino celular y
el cambio de linaje en el desarrollo (30) y, por otro, con múltiples
fenotipos asociados a tumores (31). Otro ejemplo destacado de
transdiferenciación mediada por SOX implica un mecanismo de
resistencia terapéutica en los carcinomas de próstata. En este
caso, la pérdida de los supresores tumorales RB y p53, cuya
ausencia es característica de los tumores neuroendocrinos, en
respuesta a la terapia antiandrógena es necesaria pero no
suficiente para la conversión frecuentemente observada de
células de cáncer de próstata bien diferenciadas en células de
carcinoma que han entrado en un linaje de diferenciación con
características moleculares e histológicas de células
neuroendocrinas, que en particular no expresan el receptor de
andrógenos.SOX2gen regulador del desarrollo, que es
demostrablemente fundamental para inducir la
transdiferenciación de las células de adenocarcinoma que
responden a la terapia en derivados que residen en un estado de
células neuroendocrinas que es refractario a la terapia (32).
Un tercer ejemplo también revela la transdiferenciación como estrategia
empleada por las células del carcinoma para evitar la eliminación mediante
una terapia específica del linaje, en este caso involucrando carcinomas de
células basales (BCC) de la piel tratados con un inhibidor farmacológico del
Hedgehog-Smoothened (HH/SMO). )
REVISAR
vía de señalización oncogénica conocida por impulsar el crecimiento
neoplásico de estas células (33). Las células cancerosas resistentes a
los medicamentos cambian, a través de amplios cambios epigenéticos
en dominios de cromatina específicos y la accesibilidad alterada de
dos superpotenciadores, a un tipo de célula distinta pero relacionada
con el desarrollo. El estado fenotípico recién adquirido de las células
BCC les permite mantener la expresión delWNTvía de señalización
oncogénica, que a su vez imparte independencia de la vía suprimida
por fármacos.HH/SMOvía de señalización (34). Como podría
anticiparse a partir de esta transdiferenciación, el transcriptoma de
las células cancerosas cambia de una firma genética que refleja el
origen celular implicado de los BCC, es decir, las células madre del
folículo piloso, a una indicativa de las células madre basales que
pueblan la epidermis interfolicular. . Esta transdiferenciación para
permitir la resistencia a los medicamentos está cada vez más
documentada en diferentes formas de cáncer (35).
La plasticidad del linaje del desarrollo también parece ser
prevalente entre los principales subtipos de carcinomas de pulmón,
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es decir, carcinomas neuroendocrinos [cáncer de pulmón de células
pequeñas (SCLC)] y adenocarcinomas + carcinomas de células
escamosas [colectivamente cáncer de pulmón de células no pequeñas
(NSCLC)]. La secuenciación de ARN unicelular ha revelado una
interconversión notablemente dinámica y heterogénea entre estos
subtipos, así como distintas variaciones de los mismos durante las
etapas de la tumorigénesis pulmonar, la progresión maligna posterior
y las respuestas a la terapia (36-38). Por lo tanto, en lugar de la simple
conceptualización de un cambio clonal puro de un linaje a otro, estos
estudios pintan un cuadro mucho más complejo, de subpoblaciones
de células cancerosas que se interconvierten dinámicamente y
exhiben características de múltiples linajes de desarrollo y etapas de
diferenciación. una comprensión aleccionadora con respecto a la
orientación terapéutica basada en el linaje del cáncer de pulmón
humano. Se están empezando a identificar los determinantes
reguladores de esta plasticidad fenotípica dinámica (37, 39, 40).
Sinopsis
Las tres clases de mecanismos descritos anteriormente resaltan los reguladores selectivos de
la plasticidad celular que son separables, al menos en parte, de los impulsores oncogénicos
centrales y otras capacidades distintivas. Más allá de estos ejemplos se encuentra un considerable
conjunto de evidencia que asocia muchas formas de cáncer con una diferenciación alterada
concomitante con la adquisición de firmas transcriptómicas y otros fenotipos (por ejemplo,
morfología histológica) asociados con etapas de células progenitoras o madre observadas en el
tejido normal correspondiente de origen o origen. en otros tipos de células y linajes más distantes
(41–43). Como tal, estas tres subclases de plasticidad fenotípica: desdiferenciación de células
maduras hacia estados progenitores, diferenciación bloqueada para congelar células en
desarrollo en estados progenitores/células madre, y la transdiferenciación a linajes celulares
alternativos, parecen ser operativos en múltiples tipos de cáncer durante la formación del tumor
primario, la progresión maligna y/o la respuesta a la terapia. Sin embargo, hay dos
consideraciones conceptuales. En primer lugar, es probable que la desdiferenciación y la
diferenciación bloqueada estén entrelazadas, siendo indistinguibles en muchos tipos de tumores
en los que la célula de origen diferenciada o la célula progenitora/madre se desconoce o está
implicada alternativamente. En segundo lugar, la adquisición o mantenimiento de fenotipos de
células progenitoras y la pérdida de células diferenciadas. siendo indistinguible en muchos tipos
de tumores donde la célula de origen diferenciada o la célula progenitora/madre es desconocida
o alternativamente está involucrada. En segundo lugar, la adquisición o mantenimiento de
fenotipos de células progenitoras y la pérdida de células diferenciadas. siendo indistinguible en
muchos tipos de tumores donde la célula de origen diferenciada o la célula progenitora/madre es
desconocida o alternativamente está involucrada. En segundo lugar, la adquisición o
mantenimiento de fenotipos de células progenitoras y la pérdida de células diferenciadas.
ENERO 2022DESCUBRIMIENTO DEL CÁNCER |35
REVISAR
Figura 3.Reprogramación epigenética no mutacional. Al igual que durante la embriogénesis, la diferenciación de tejidos y la homeostasis, cada vez hay más evidencia que sostiene
que los circuitos y redes instrumentales de regulación genética en los tumores pueden estar gobernados por una plétora de mecanismos corruptos y cooptados que son
independientes de la inestabilidad del genoma y la mutación genética. El gráfico de las características distintivas del cáncer ha sido adaptado de Hanahan y Weinberg (2).
En la mayoría de los casos, estas características son un reflejo impreciso de
la etapa de desarrollo normal, ya que están inmersas en un entorno de
otros cambios distintivos que habilitan la célula cancerosa y que no están
presentes en las células que se desarrollan naturalmente. Además, otra
forma más de plasticidad fenotípica implica la senescencia celular, que se
analiza de manera más general a continuación, en la que las células
cancerosas inducidas a sufrir una senescencia aparentemente irreversible
son capaces de escapar y reanudar la expansión proliferativa (44).
Finalmente, como ocurre con otras capacidades distintivas, la plasticidad
celular no es una invención novedosa o una aberración de las células
cancerosas, sino más bien la corrupción de capacidades latentes pero
activables que varias células normales utilizan para apoyar la homeostasis,
la reparación y la regeneración (45).
En conjunto, estos ejemplos ilustrativos fomentan la
consideración de la propuesta de que desbloquear la plasticidad
celular para permitir diversas formas de diferenciación
interrumpida constituye una capacidad distintiva discreta,
distinguible en regulación y fenotipo celular de las características
centrales bien validadas del cáncer (Fig. 2).
REPROGRAMACIÓN EPIGENETICA
NO MUTACIONAL
La característica habilitante de la inestabilidad y mutación del genoma
(ADN) es un componente fundamental de la formación y patogénesis del
cáncer. En la actualidad, múltiples consorcios internacionales están
catalogando mutaciones en todo el genoma de las células cancerosas
humanas, y lo hacen en prácticamente todos los tipos de cáncer humano,
en diferentes etapas de progresión maligna.
36 |DESCUBRIMIENTO DEL CÁNCERENERO 2022
Hanahan
No mutacional
reprogramación epigenética
Descargado de http://aacrjournals.org/cancerdiscovery/article-pdf/12/1/31/3052722/31.pdf por invitado el 28 de junio de 2022.
incluidas las lesiones metastásicas y durante el desarrollo de la
resistencia adaptativa a la terapia. Un resultado es la apreciación
ahora generalizada de que las mutaciones en los genes que
organizan, modulan y mantienen la arquitectura de la cromatina y,
por lo tanto, regulan globalmente la expresión genética, se detectan
cada vez más y se asocian funcionalmente con características del
cáncer (46–48).
Además, hay argumentos a favor de otro modo
aparentemente independiente de reprogramación del genoma
que implica cambios puramente regulados epigenéticamente en
la expresión génica, uno que podría denominarse
"reprogramación epigenética no mutacional" (Fig. 3). De hecho, la
propuesta de una evolución del cáncer sin mutaciones y una
programación puramente epigenética de los fenotipos
característicos del cáncer se planteó hace casi una década (49) y
se discute cada vez más (46, 50-52).
El concepto de regulación epigenética no mutacional de la
expresión génica está, por supuesto, bien establecido como el
mecanismo central que media el desarrollo embrionario, la
diferenciación y la organogénesis (53-55). En el adulto, por ejemplo, la
memoria a largo plazo implica cambios en la modificación de genes e
histonas, en la estructura de la cromatina y en la activación de
interruptores de expresión genética que se mantienen estables en el
tiempo mediante circuitos de retroalimentación positiva y negativa
(56, 57). Cada vez hay más evidencia que respalda la propuesta de que
alteraciones epigenéticas análogas pueden contribuir a la adquisición
de capacidades distintivas durante el desarrollo del tumor y la
progresión maligna. A continuación se presentan algunos ejemplos
que apoyan esta hipótesis.
AACRJournals.org
Características del cáncer: nuevas dimensiones
Mecanismos microambientales de
reprogramación epigenética
Si no es únicamente como consecuencia de mutaciones
oncogénicas, ¿cómo se reprograma entonces el genoma de
las células cancerosas? Un creciente conjunto de evidencia
indica que las propiedades físicas aberrantes del
microambiente tumoral pueden causar cambios amplios en
el epigenoma, a partir de los cuales cambios beneficiosos
para la selección fenotípica de capacidades distintivas
pueden resultar en un crecimiento clonal de células
cancerosas con mayor aptitud para la expansión
proliferativa. Una característica común de los tumores (o
regiones dentro de los tumores) es la hipoxia, resultante de
una vascularización insuficiente. La hipoxia, por ejemplo,
reduce la actividad de las TET desmetilasas, lo que produce
cambios sustanciales en el metiloma, en particular
hipermetilación (58). Es probable que una vascularización
insuficiente también limite la biodisponibilidad de nutrientes
críticos transmitidos por la sangre,
Un ejemplo convincente de regulación epigenética mediada por hipoxia
implica una forma de ependimoma pediátrico invariablemente letal. Como
muchos tumores embrionarios y pediátricos, esta forma carece de
mutaciones recurrentes, en particular una escasez de mutaciones
impulsoras en oncogenes y supresores de tumores. Más bien, se ha
demostrado que el crecimiento aberrante de estas células cancerosas está
gobernado por un programa regulador genético inducido por la hipoxia
(60, 61). En particular, la supuesta célula de origen de este cáncer reside en
un compartimento hipóxico, probablemente sensibilizando a las células
residentes allí para el inicio de la tumorigénesis mediante cofactores aún
desconocidos.
Otra línea convincente de evidencia de la regulación epigenética
mediada por el microambiente implica la capacidad de crecimiento
invasivo de las células cancerosas. Un ejemplo clásico implica la
inducción reversible de la invasividad de las células cancerosas en los
márgenes de muchos tumores sólidos, orquestada por el programa
regulador del desarrollo conocido como transición epitelial-
tomesenquimal (EMT; refs. 62-64). En particular, un regulador
maestro de la EMT,ZEB1, se ha demostrado recientemente que induce
la expresión de una histona metiltransferasa,SETD1B, que a su vez
sostieneZEB1expresión en un circuito de retroalimentación positiva
que mantiene el estado regulatorio (invasivo) de la EMT (65). Un
estudio previo documentó de manera similar que la inducción de EMT
mediante la expresión aumentada de un TF relacionado,caracol1,
causó marcadas alteraciones en el paisaje de la cromatina como
consecuencia de la inducción de una serie de modificadores de la
cromatina, cuya actividad fue demostrablemente necesaria para el
mantenimiento del estado fenotípico (66). Además, una serie de
condiciones y factores a los que están expuestas las células
cancerosas en los márgenes de los tumores, incluidas la hipoxia y las
citocinas secretadas por las células estromales, pueden
evidentemente inducir la EMT y, a su vez, la invasividad (67, 68).
Un ejemplo distintivo de programación microambiental de
invasividad, aparentemente sin relación con el programa EMT, implica
la activación autocrina, en células cancerosas de páncreas y otras, a
través del flujo de fluido impulsado por la presión intersticial, de un
circuito de señalización neuronal que involucra el glutamato
secretado y su receptor NMDAR (69, 70). En particular, la rigidez
prototípica de muchos tumores sólidos, plasmada en amplias
alteraciones de la matriz extracelular (MEC) que envuelve las células
REVISAR
en su interior, tiene amplios efectos sobre las características invasivas y
otras características fenotípicas de las células cancerosas. En comparación
con la MEC del tejido normal a partir de la cual se originan los tumores, la
MEC tumoral se caracteriza típicamente por un aumento de
entrecruzamiento y densidad, modificaciones enzimáticas y composición
molecular alterada, que orquestan colectivamente, en parte a través de
receptores de integrina para motivos de la MEC, la señalización inducida
por la rigidez. y redes de expresión genética que provocan invasividad y
otras características distintivas (71).
Además de estos mecanismos reguladores dotados por el
microambiente físico del tumor, la señalización paracrina que
involucra factores solubles liberados en el medio extracelular por los
diversos tipos de células que pueblan los tumores sólidos también
puede contribuir a la inducción de varios programas de crecimiento
invasivos morfológicamente distintos (72), sólo uno de los cuales,
denominado “mesénquimatoso”, parece involucrar el mecanismo
regulador epigenético de la EMT antes mencionado.
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Heterogeneidad regulatoria epigenética
Una creciente base de conocimientos está aumentando la
apreciación de la importancia de la heterogeneidad intratumoral en la
generación de la diversidad fenotípica donde las células más aptas
para la expansión proliferativa y la invasión superan a sus hermanas
y, por lo tanto, son seleccionadas para la progresión maligna.
Ciertamente, una faceta de esta heterogeneidad fenotípica se basa en
la inestabilidad genómica crónica o episódica y la consiguiente
heterogeneidad genética en las células que pueblan un tumor.
Además, es cada vez más evidente que puede haber heterogeneidad
epigenética no basada en mutaciones. Un ejemplo destacado es el
enlazador histona H1.0, que se expresa y reprime dinámicamente en
subpoblaciones de células cancerosas dentro de varios tipos de
tumores, con el consiguiente secuestro o accesibilidad,
respectivamente, de dominios del tamaño de megabases. incluidos
aquellos que transmiten capacidades distintivas (73). En particular, se
descubrió que la población de células cancerosas con H1.0 reprimido
tenía características de tallo, una mayor capacidad de inicio de
tumores y una asociación con un mal pronóstico en los pacientes.
Otro ejemplo de plasticidad regulada epigenéticamente se ha descrito
en los carcinomas orales de células escamosas (CCE) humanos, en los que
las células cancerosas en los márgenes invasivos adoptan un estado de
EMT parcial (p-EMT) que carece de los TF mesenquimales antes
mencionados pero que expresan otros genes que definen EMT que son no
expresado en el núcleo central de los tumores (74). Las células p-EMT
evidentemente no representan una compartimentación clonal de células
alteradas mutacionalmente: los cultivos de células cancerosas derivadas de
tumores primarios contienen mezclas dinámicas de ambos p-EMT.Holay p-
EMTmiracélulas, y cuando p-EMThola/loLas células fueron purificadas y
cultivadas con FACS, ambas revertidas a poblaciones mixtas de p-EMT.Holay
p-EMTmiracélulas en 4 días. Además, aunque las señales paracrinas del
estroma adyacente podrían considerarse deterministas para el p-EMTHola
Estado, la presencia estable y la regeneración de los dos estados
epigenéticos en cultivo aboga por un mecanismo intrínseco de las células
cancerosas. En particular, esta conclusión está respaldada por el análisis de
198 líneas celulares que representan 22 tipos de cáncer, incluido el SCC, en
el que se detectaron de diversas formas 12 estados epigenéticos
heterogéneos y estables (incluido el p-EMT en el SCC) en los modelos de
líneas celulares, así como sus tumores primarios afines. (75). Una vez más,
los estados fenotípicos heterogéneos no pudieron vincularse con
diferencias genéticas detectables y, en varios casos, las células de células
clasificadas por FACS
ENERO 2022DESCUBRIMIENTO DEL CÁNCER |37
REVISAR
Se demostró que un estado particular se reequilibra dinámicamente en el
cultivo, recapitulando un equilibrio estable entre los estados heterogéneos
observados en las líneas celulares originales.
Además, las tecnologías para la elaboración de perfiles de
diversos atributos en todo el genoma, más allá de la secuencia
del ADN y su variación mutacional, están iluminando elementos
influyentes de la anotación y organización del genoma de las
células cancerosas que se correlacionan con el pronóstico del
paciente y, cada vez más, con las capacidades distintivas (76–78).
La heterogeneidad epigenómica está siendo revelada por
tecnologías cada vez más poderosas para perfilar la metilación
del ADN en todo el genoma (79, 80), la modificación de histonas
(81), la accesibilidad a la cromatina (82) y la modificación y
traducción postranscripcional del ARN (83, 84). Un desafío con
respecto al postulado que se considera aquí será determinar qué
modificaciones epigenómicas en tipos de cáncer particulares (i)
tienen importancia regulatoria y (ii) son representativas de una
reprogramación puramente no mutacional.
Regulación epigenética de los tipos de células
estromales que pueblan el microambiente tumoral
En general, no se cree que las células accesorias en el
microambiente tumoral que contribuyen funcionalmente
a la adquisición de capacidades distintivas sufran
inestabilidad genética ni reprogramación mutacional
para mejorar sus actividades promotoras de tumores;
más bien se infiere que estas células (fibroblastos
asociados al cáncer, células inmunes innatas y células
endoteliales y pericitos de la vasculatura tumoral) se
reprograman epigenéticamente tras su reclutamiento
mediante factores físicos y solubles que definen el
microambiente del tumor sólido (2, 85). Se puede
anticipar que las tecnologías de perfiles multiómicos que
se aplican actualmente a las células cancerosas se
utilizarán cada vez más para interrogar a las células
accesorias (estromales) en los tumores para dilucidar
cómo se corrompen las células normales para apoyar
funcionalmente el desarrollo y la progresión del tumor.
Por ejemplo,
Sinopsis
En conjunto, estas instantáneas ilustrativas respaldan la
propuesta de que la reprogramación epigenética no mutacional
llegará a ser aceptada como una característica habilitante
genuina que sirve para facilitar la adquisición de capacidades
distintivas (Fig. 3), distintas de la inestabilidad del ADN genómico.
38 |DESCUBRIMIENTO DEL CÁNCERENERO 2022
Hanahan
y mutación. En particular, se puede anticipar que la reprogramación
epigenética no mutacional demostrará estar integralmente involucrada en
permitir la nueva capacidad distintiva provisional de la plasticidad
fenotípica discutida anteriormente, siendo en particular una fuerza
impulsora en la heterogeneidad transcriptómica dinámica que está cada
vez mejor documentada en las células cancerosas que pueblan células
malignas. TME. Se prevé que el avance de las tecnologías de perfiles
multiómicos de células individuales iluminen las respectivas contribuciones
y la interacción entre la regulación epigenética impulsada por mutaciones y
la no mutacional en la evolución de los tumores durante la progresión
maligna y la metástasis.
MICROBIOMAS POLIMÓRFICOS
Se está abriendo una frontera expansiva en biomedicina al iluminar
la diversidad y variabilidad de una plétora de microorganismos,
denominados colectivamente microbiota, que se asocian
simbióticamente con los tejidos de barrera del cuerpo expuestos al
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ambiente externo: la epidermis y la mucosa interna, en particular. el
tracto gastrointestinal, así como el pulmón, la mama y el sistema
urogenital. Cada vez se reconoce más que los ecosistemas creados
por bacterias y hongos residentes (los microbiomas) tienen un
profundo impacto en la salud y la enfermedad (87), una comprensión
impulsada por la capacidad de auditar las poblaciones de especies
microbianas utilizando secuenciación de próxima generación y
tecnologías bioinformáticas. Para el cáncer, la evidencia es cada vez
más convincente de que la variabilidad polimórfica en los
microbiomas entre los individuos de una población puede tener un
profundo impacto en los fenotipos del cáncer (88, 89). Los estudios de
asociación en manipulación humana y experimental en modelos de
cáncer en ratones están revelando microorganismos particulares,
principalmente, pero no exclusivamente, bacterias, que pueden tener
efectos protectores o perjudiciales sobre el desarrollo del cáncer, la
progresión maligna y la respuesta a la terapia. También lo puede ser
la complejidad global y la constitución de un microbioma tisular en
general. De hecho, si bien el microbioma intestinal ha sido el pionero
de esta nueva frontera, múltiples tejidos y órganos tienen
microbiomas asociados, que tienen características distintivas con
respecto a la dinámica poblacional y la diversidad de especies y
subespecies microbianas. Esta creciente apreciación de la importancia
de los microbiomas polimórficamente variables en la salud y la
enfermedad plantea la pregunta: ¿es el microbioma una característica
habilitadora discreta que afecta ampliamente, tanto positiva como
negativamente, la adquisición de capacidades distintivas para el
cáncer? Reflexiono sobre esta posibilidad a continuación, ilustrando
evidencia de algunos de los microbiomas tisulares prominentes
implicados en las características del cáncer (Fig. 4), comenzando con
el microbioma más prominente y evidentemente impactante, el del
tracto intestinal.
Diversos efectos moduladores del microbioma intestinal
Desde hace tiempo se reconoce que el microbioma intestinal es de
fundamental importancia para la función del intestino grueso (colon)
en la degradación e importación de nutrientes al cuerpo como parte
de la homeostasis metabólica, y que las distorsiones en las
poblaciones microbianas (disbiosis) en el colon pueden causar un
espectro de enfermedades fisiológicas (87). Entre ellos ha estado la
sospecha de que la susceptibilidad, el desarrollo y
AACRJournals.org
Características del cáncer: nuevas dimensiones REVISAR

Intestino

Piel Pulmón
modulando
tumor
Crecimiento

Inflamación
Inmune
evasiones
genoma
inestabilidad
Vaginal/ Terapia
Oral
cervical resistencia

Polimórfico
microbiomas Tumor

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Figura 4.Microbiomas polimórficos. A la izquierda, si bien se cruzan con las características habilitantes de la inflamación que promueve tumores y la inestabilidad y mutación
genómica, hay cada vez más razones para concluir que los microbiomas polimórficos en un individuo frente a otro, ya sea que residen en el colon, otras mucosas y órganos conectados,
o en los propios tumores , pueden influir de diversas formas (ya sea induciendo o inhibiendo) muchas de las capacidades distintivas y, por lo tanto, son potencialmente una variable
instrumental y casi independiente en el rompecabezas de cómo se desarrollan, progresan y responden a la terapia los cánceres. Derecha, múltiples microbiomas tisulares están
implicados en la modulación de los fenotipos tumorales. Además del microbioma intestinal ampliamente estudiado, otros microbiomas tisulares distintivos, así como el microbioma
tumoral, están implicados en la modulación de la adquisición, tanto positiva como negativa, de las capacidades distintivas ilustradas en ciertos tipos de tumores. El gráfico de las
características distintivas del cáncer ha sido adaptado de Hanahan y Weinberg (2).

La patogénesis del cáncer de colon está influenciada por el microbioma
intestinal. En los últimos años, estudios funcionales persuasivos que
involucran trasplantes fecales de pacientes con tumores de colon y ratones
a ratones receptores predispuestos a desarrollar cáncer de colon han
establecido un principio: existen microbiomas tanto protectores contra el
cáncer como promotores de tumores, que involucran especies bacterianas
particulares, que puede modular la incidencia y patogénesis de los tumores
de colon (90).
Los mecanismos por los cuales la microbiota imparte estas
funciones moduladoras aún se están dilucidando, pero dos efectos
generales están cada vez más establecidos para los microbiomas
promotores de tumores y, en algunos casos, para especies
bacterianas promotoras de tumores específicas. El primer efecto es la
mutagénesis del epitelio colónico, resultante de la producción de
toxinas bacterianas y otras moléculas que dañan el ADN
directamente, o alteran los sistemas que mantienen la integridad
genómica, o estresan a las células de otras maneras que perjudican
indirectamente la fidelidad de la replicación del ADN y reparar. Un
ejemplo de ello esE. coli llevando elPKSlocus, que mutageniza
demostrablemente el genoma humano y está implicado en la
transmisión de mutaciones distintivas (91).
Además, se ha informado que las bacterias se unen a la superficie
de las células epiteliales del colon y producen ligandos miméticos que
estimulan la proliferación epitelial, contribuyendo en las células
neoplásicas a la capacidad característica de señalización proliferativa
(88). Otro mecanismo por el cual especies bacterianas específicas
promueven la tumorigénesis involucra a las bacterias productoras de
butirato, cuya abundancia es elevada en pacientes con cáncer
colorrectal (92). La producción del metabolito butirato tiene efectos
fisiológicos complejos, incluida la inducción de células epiteliales y
fibroblásticas senescentes. Un modelo de ratón de carcinogénesis de
colon poblado con bacterias productoras de butirato desarrolló más
tumores que los ratones que carecían de tales
bacterias; La conexión entre la senescencia inducida por butirato y el
aumento de la tumorigénesis del colon se demostró mediante el uso
de un fármaco senolítico que mata las células senescentes, lo que
perjudica el crecimiento del tumor (92). Además, el butirato producido
por bacterias tiene efectos pleiotrópicos y paradójicos en las células
diferenciadas frente a las indiferenciadas (madre) en el epitelio del
colon en condiciones en las que la barrera intestinal está alterada
(disbiosis) y las bacterias son invasivas, afectando, por ejemplo, la
energía y el metabolismo celular. modificación de histonas,
progresión del ciclo celular e inflamación inmune innata (que
promueve tumores) que es inmunosupresora de las respuestas
inmunes adaptativas (93).
De hecho, un efecto amplio de los microbiomas polimórficos
implica la modulación de los sistemas inmunológicos adaptativo e
innato a través de múltiples rutas, incluida la producción por bacterias
de factores "inmunomoduladores" que activan sensores de daño en
células inmunes epiteliales o residentes, lo que resulta en la expresión
de una diversidad repertorio de quimiocinas y citocinas que pueden
esculpir la abundancia y las características de las células inmunes que
pueblan el epitelio del colon y su estroma subyacente y los ganglios
linfáticos de drenaje. Además, ciertas bacterias pueden romper tanto
la biopelícula protectora como el moco que recubre el epitelio del
colon y proceder a alterar las uniones estrechas entre células
epiteliales que mantienen colectivamente la integridad de la barrera
física que normalmente compartimenta el microbioma intestinal. Al
invadir el estroma, Las bacterias pueden desencadenar respuestas
inmunes tanto innatas como adaptativas, provocando la secreción de
un repertorio de citocinas y quimiocinas. Una manifestación puede
ser la creación de microambientes inmunes que promueven o
antagonizan tumores y, en consecuencia, protegen o facilitan la
tumorigénesis y la progresión maligna. De manera concordante, la
modulación por microbiomas distintivos en

ENERO 2022DESCUBRIMIENTO DEL CÁNCER |39

REVISAR
En los pacientes individuales, los parámetros entrelazados de (i)
provocar un tumor (innato) que promueve la inflamación y (ii) escapar
de la destrucción inmune (adaptativa) pueden asociarse no sólo con el
pronóstico, sino también con la capacidad de respuesta o resistencia
a las inmunoterapias que involucran inhibidores de puntos de control
inmunológico y otras terapias. modalidades (89, 94–96). La prueba de
concepto provisional proviene de estudios recientes que demuestran
la eficacia restaurada de la inmunoterapia después de trasplantes de
microbiota fecal de pacientes que respondieron a la terapia en
pacientes con melanoma que habían progresado durante el
tratamiento previo con bloqueo de puntos de control inmunológico
(97, 98).
Un misterio actual involucra los mecanismos moleculares mediante
los cuales componentes particulares y variables del microbioma
intestinal modulan sistémicamente la actividad del sistema
inmunológico adaptativo, ya sea mejorando las respuestas inmunes
antitumorales provocadas por el bloqueo de los puntos de control
inmunológico o, más bien, provocando inmunosupresión sistémica o
local (intratumoral). Un estudio reciente ha arrojado algo de luz:
ciertas cepas deenterococo(y otras bacterias) expresan una
peptidoglicano hidroliasa llamada SagA que libera mucopéptidos de
la pared bacteriana, que luego pueden circular sistémicamente y
activar el receptor de patrón NOD2, lo que a su vez puede mejorar las
respuestas de las células T y la eficacia de la inmunoterapia de punto
de control (99). Se están identificando y evaluando funcionalmente
otras moléculas inmunorreguladoras producidas por subespecies
bacterianas específicas, incluida la inosina producida por bacterias, un
metabolito limitante de la velocidad de la actividad de las células T
(100). Estos ejemplos y otros están comenzando a trazar los
mecanismos moleculares mediante los cuales los microbiomas
polimórficos modulan indirecta y sistémicamente la inmunobiología
tumoral, más allá de las respuestas inmunes resultantes de las
interacciones físicas directas de las bacterias con el sistema
inmunológico (101, 102).
Más allá de los vínculos causales con el cáncer de colon y el
melanoma, la capacidad demostrable del microbioma
intestinal para provocar la expresión de quimiocinas y
citocinas inmunomoduladoras que ingresan a la circulación
sistémica es evidentemente también capaz de afectar la
patogénesis del cáncer y la respuesta a la terapia en otros
órganos del cuerpo (94, 95). Un ejemplo esclarecedor implica
el desarrollo de colangiocarcinomas en el hígado: la disbiosis
intestinal permite la entrada y el transporte de bacterias y
productos bacterianos a través de la vena porta hasta el
hígado, donde el TLR4 expresado en los hepatocitos se activa
para inducir la expresión de la quimiocina CXCL1, que recluta
CXCR2. - que expresan células mieloides granulocíticas
(gMDSC) que sirven para suprimir las células asesinas
naturales para evadir la destrucción inmune (103) y
probablemente transmiten otras capacidades distintivas (85).
Como tal,
Más allá del intestino: implicando microbiomas
distintivos en otros tejidos de barrera
Prácticamente todos los tejidos y órganos expuestos, directa o
indirectamente, al ambiente exterior son también depósitos de
microorganismos comensales (104). A diferencia del intestino, donde el
papel simbiótico del microbioma en el metabolismo está bien reconocido,
las funciones normales y patógenas de la microbiota residente en estos
diversos lugares aún están emergiendo. Evidentemente hay
40 |DESCUBRIMIENTO DEL CÁNCERENERO 2022
Hanahan
diferencias específicas de órganos/tejidos en la constitución de los
microbiomas asociados en la homeostasis, el envejecimiento y el cáncer,
con especies y abundancias tanto superpuestas como distintivas de las del
colon (104, 105). Además, los estudios de asociación están proporcionando
cada vez más evidencia de que los microbiomas tisulares locales
antagonistas/protectores de tumores versus promotores de tumores, de
manera similar al microbioma intestinal, pueden modular la susceptibilidad
y la patogénesis de los cánceres humanos que surgen en sus órganos
asociados (106-109).
¿Impacto de la microbiota intratumoral?
Por último, los patólogos han reconocido desde hace mucho
tiempo que se pueden detectar bacterias dentro de tumores sólidos,
una observación que ahora se ha corroborado con sofisticadas
tecnologías de elaboración de perfiles. Por ejemplo, en una encuesta
de 1.526 tumores que abarcan siete tipos de cáncer humano (hueso,
cerebro, mama, pulmón, melanoma, ovario y páncreas), cada tipo se
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caracterizó por un microbioma distintivo que se localizó en gran
medida dentro de las células cancerosas y las células inmunes. y
dentro de cada tipo de tumor, se podrían detectar variaciones en el
microbioma del tumor e inferir que están asociadas con
características clínico-patológicas (110). Se ha detectado microbiota
de manera similar en animales genéticamente modificados.de novo
Los modelos murinos de cáncer de pulmón y páncreas, y su ausencia
en ratones libres de gérmenes y/o su eliminación con antibióticos
pueden, de manera demostrable, alterar la tumorigénesis, implicando
funcionalmente al microbioma tumoral como un facilitador de la
inflamación que promueve el tumor y la progresión maligna (111,
112). Los estudios de asociación en adenocarcinoma ductal de
páncreas humano y pruebas funcionales mediante trasplantes fecales
en ratones con tumores han establecido que las variaciones en el
microbioma tumoral y el microbioma intestinal asociado modulan los
fenotipos inmunitarios y la supervivencia (113). Un desafío importante
para el futuro será extender estas implicaciones a otros tipos de
tumores y delinear las contribuciones potencialmente separables de
la constitución y la variación en el microbioma del tumor al
microbioma del intestino (y del tejido local de origen).
Sinopsis
Entre las preguntas fascinantes para el futuro está si la
microbiota residente en diferentes tejidos o que puebla
neoplasias incipientes tiene la capacidad de contribuir o
interferir con la adquisición de otras capacidades
distintivas más allá de la inmunomodulación y la
mutación del genoma, influyendo así en el desarrollo y la
progresión del tumor. Hay indicios de que especies
bacterianas concretas pueden estimular directamente el
sello distintivo de la señalización proliferativa, por
ejemplo, en el epitelio del colon (88), y modular la
supresión del crecimiento alterando la actividad
supresora de tumores en diferentes compartimentos del
intestino (114), mientras que los efectos directos sobre
otros Las capacidades distintivas, como evitar la muerte
celular, inducir la angiogénesis y estimular la invasión y la
metástasis, siguen siendo oscuras, al igual que la
generalización de estas observaciones a múltiples formas
de cáncer humano.
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Características del cáncer: nuevas dimensiones
complementando los de inestabilidad y mutación del genoma, y la
inflamación que promueve tumores.
CÉLULAS SENESCENTES
La senescencia celular es una forma típicamente
irreversible de detención proliferativa, probablemente
evolucionada como un mecanismo protector para
mantener la homeostasis del tejido, aparentemente como
un mecanismo complementario a la muerte celular
programada que sirve para inactivar y, a su debido
tiempo, eliminar células enfermas, disfuncionales o
innecesarias. Además de detener el ciclo de división
celular, el programa de senescencia evoca cambios en la
morfología y el metabolismo celular y, más
profundamente, la activación de un fenotipo secretor
asociado a la senescencia (SASP) que implica la liberación
de una gran cantidad de proteínas bioactivas, incluidas
quimiocinas, citocinas y proteasas cuya identidad
depende del tipo de célula y tejido del que surge una
célula senescente (115-117). La senescencia puede ser
inducida en las células por una variedad de condiciones,
La senescencia celular se ha considerado durante mucho
tiempo como un mecanismo protector contra la neoplasia,
mediante el cual se induce a las células cancerosas a sufrir
senescencia (120). La mayoría de los instigadores del
programa senescente antes mencionados están asociados
con la malignidad, en particular el daño al ADN como
consecuencia de una hiperproliferación aberrante, la llamada
senescencia inducida por oncogenes debido a la señalización
hiperactivada y la senescencia inducida por la terapia como
consecuencia del daño celular y genómico causado por
quimioterapia y radioterapia. De hecho, existen ejemplos
bien establecidos de los beneficios protectores de la
senescencia para limitar la progresión maligna (118, 119). Por
el contrario, sin embargo, un creciente conjunto de evidencia
revela todo lo contrario: en ciertos contextos, las células
senescentes estimulan de diversas formas el desarrollo
tumoral y la progresión maligna (119, 121).−TINTA4a: además
de retrasar múltiples síntomas relacionados con la edad, el
agotamiento de las células senescentes en ratones
envejecidos resultó en una reducción de la incidencia de
tumorigénesis espontánea y muerte asociada al cáncer (122).
Se cree que el principal mecanismo por el cual las células
senescentes promueven fenotipos tumorales es el SASP, que es
demostrablemente capaz de transportar, de manera paracrina, a
células cancerosas viables cercanas, así como a otras células en el
TME, moléculas de señalización (y proteasas que activarlos y/o
desecuestrarlos) para transmitir capacidades distintivas. Por lo tanto,
en diferentes sistemas experimentales, se ha demostrado que las
células cancerosas senescentes contribuyen de diversas formas a la
señalización proliferativa, evitando la apoptosis, induciendo la
angiogénesis, estimulando la invasión y la metástasis y suprimiendo
la inmunidad tumoral (116, 118, 120, 121).
Otra faceta más de los efectos de las células cancerosas senescentes sobre los
fenotipos del cáncer implica estados de células senescentes transitorios y reversibles,
mediante los cuales las células cancerosas senescentes pueden escapar
REVISAR
de su condición no proliferativa que expresa SASP, y reanudar la
proliferación celular y la manifestación de las capacidades
asociadas de células oncogénicas completamente viables (44).
Esta senescencia transitoria está mejor documentada en los
casos de resistencia a la terapia (44), que representa una forma
de latencia que elude el objetivo terapéutico de las células
cancerosas en proliferación, pero bien puede resultar más
operativa en otras etapas del desarrollo tumoral, la progresión
maligna y la enfermedad. metástasis.
Además, las capacidades de promoción de
características distintivas de las células senescentes no se
limitan a las células cancerosas senescentes. Se ha
demostrado que los fibroblastos asociados al cáncer
(CAF) en los tumores experimentan senescencia, creando
CAF senescentes que son demostrablemente promotores
de tumores en virtud de transmitir capacidades
distintivas a las células cancerosas en el TME (115, 116,
121). Además, los fibroblastos senescentes en tejidos
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normales producidos en parte por el envejecimiento
natural o por agresiones ambientales también han sido
implicados en la remodelación de microambientes
tisulares a través de su SASP para proporcionar apoyo
paracrino a la invasión local (los llamados “efectos de
campo”) y metástasis a distancia (116). ) de neoplasias
que se desarrollan en proximidad. Además,
Si bien está menos establecido, parece probable que otras células
estromales abundantes que pueblan microambientes tumorales
particulares experimenten senescencia y, por lo tanto, modulen las
características distintivas del cáncer y los consiguientes fenotipos
tumorales. Por ejemplo, las células endoteliales tumorales
senescentes inducidas por terapia pueden mejorar la proliferación,
invasión y metástasis en modelos de cáncer de mama (124, 125).
Ciertamente, tales pistas justifican la investigación en otros tipos de tumores
para evaluar la generalidad de la senescencia de las células fibroblásticas,
endoteliales y otras células estromales como fuerza impulsora en la evolución del
tumor. Actualmente, también están sin resolver los mecanismos reguladores y los
determinantes funcionales a través de los cuales un tipo de célula senescente
particular en un TME determinado evoca un SASP promotor de tumores versus
uno antagonista de tumores, que aparentemente puede inducirse
alternativamente en el mismo tipo de células senescentes, tal vez por diferentes
instigadores. cuando se sumerge en microambientes fisiológicos y neoplásicos
distintivos.
Sinopsis
El concepto de que los tumores están compuestos de células cancerosas
genéticamente transformadas que interactúan con células accesorias
(estromales) reclutadas y corruptas epigenética/fenotípicamente y se benefician
de ellas está bien establecido como fundamental para la patogénesis del cáncer.
Las consideraciones discutidas anteriormente y descritas en las revisiones e
informes citados en este documento (y en otros lugares) constituyen un
argumento persuasivo para la propuesta de que las células senescentes (de
cualquier origen celular) deben considerarse para agregarse a la lista de células
funcionalmente significativas en el microambiente tumoral. Figura 5). Como tales,
las células senescentes merecen ser tomadas en cuenta en la búsqueda de un
conocimiento profundo de los mecanismos del cáncer. Además, la realización de
ENERO 2022DESCUBRIMIENTO DEL CÁNCER |41
REVISAR Hanahan

Células senescentes
(múltiples orígenes)

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Células senescentes

Figura 5.Células senescentes. Subtipos heterogéneos de células cancerosas, así como tipos y subtipos de células estromales, están integrados funcionalmente en las manifestaciones
de tumores como órganos prohibidos. Las pistas implican cada vez más a los derivados de células senescentes de muchos de estos constituyentes celulares del TME, y sus SASP
variables, en la modulación de las capacidades distintivas y los consiguientes fenotipos tumorales. El gráfico de las características distintivas del cáncer ha sido adaptado de Hanahan y
Weinberg (2).

su importancia motiva el objetivo auxiliar de apuntar (ii)MI C(https://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/census-page/

terapéuticamente a las células senescentes promotoras de tumores MYC),
de todas las constituciones, ya sea mediante ablación farmacológica o (iii)MUESCA(https://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/
inmunológica, o reprogramando el SASP en variantes antagonistas censuspage/NOTCH1; árbitro. 127), y
del tumor (115, 121, 126). (v)TP53(https://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/census-page/
TP53),

OBSERVACIONES FINALES destacando el importante desafío de dilucidar más

Si bien las ocho características distintivas del cáncer y sus dos características
habilitantes han demostrado tener un valor heurístico duradero en la
conceptualización del cáncer, las consideraciones presentadas anteriormente
sugieren que puede haber nuevas facetas de cierta generalidad y, por lo tanto, de
relevancia para una comprensión más completa de las complejidades,
mecanismos, y manifestaciones de la enfermedad. Al aplicar la métrica de
independencia discernible, si no completa, de los 10 atributos centrales, se puede
argumentar que estos cuatro parámetros bien pueden (de conformidad con una
mayor validación y generalización más allá de los estudios de caso presentados)
integrarse en las características distintivas del esquema del cáncer (Fig. 6). ). Por
lo tanto, la plasticidad celular podría llegar a sumarse a la lista de capacidades
distintivas. En particular, si bien los ocho núcleos y esta nueva capacidad son cada
uno, según su definición como sello distintivo, conceptualmente distinguibles, los
aspectos de su regulación están al menos parcialmente interconectados en
algunos y quizás en muchos cánceres. Por ejemplo, en algunos tipos de tumores
se modulan de forma coordinada múltiples características distintivas mediante
impulsores oncogénicos canónicos, entre ellos
(i)KRAS(https://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/census-page/
KRAS),
plenamente las redes regulatorias que rigen estas
capacidades adquiridas.
Además de agregar plasticidad celular a la lista, la reprogramación
epigenética no mutacional y las variaciones polimórficas en los
microbiomas de órganos y tejidos pueden llegar a incorporarse como
determinantes mecanicistas (características habilitantes) mediante las
cuales se adquieren capacidades distintivas, junto con la inflamación
promotora de tumores (en sí misma parcialmente interconectada). al
microbioma), más allá de las mutaciones y otras aberraciones que
manifiestan los impulsores oncogénicos antes mencionados.
Finalmente, las células senescentes de diferentes orígenes
(incluidas las células cancerosas y diversas células estromales) que
contribuyen funcionalmente al desarrollo y la progresión maligna del
cáncer, aunque de manera marcadamente distinta a las de sus
hermanos no senescentes, pueden incorporarse como componentes
genéricos del TME. En conclusión, se prevé que levantar estos “globos
de prueba” provisionales estimulará el debate, la discusión y la
investigación experimental continua en la comunidad de investigación
del cáncer sobre los parámetros conceptuales que definen la biología,
la genética y la patogénesis del cáncer.

42 |DESCUBRIMIENTO DEL CÁNCERENERO 2022 AACRJournals.org

Características del cáncer: nuevas dimensiones REVISAR

Nutritivo Evadir
señalización proliferativa supresores del crecimiento

Desbloqueo No mutacional
plasticidad fenotípica reprogramación epigenética

Desregular evitando inmune

celular destrucción
metabolismo

Célula resistente Habilitando

muerte replicativo
inmortalidad

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genoma
promotor de tumores
inestabilidad y
inflamación
mutación

Polimórfico
Células senescentes
microbiomas

Inducir o acceder Activando invasión y

vasculatura metástasis

Figura 6.Señas de identidad de Cáncer: nuevas incorporaciones. Se muestran las nuevas incorporaciones canónicas y potenciales a las "Señas de identidad del cáncer". Este tratado
plantea la posibilidad, con el objetivo de estimular el debate, la discusión y la elaboración experimental, de que algunos o todos los cuatro nuevos parámetros lleguen a ser apreciados
como genéricos para múltiples formas de cáncer humano y, por lo tanto, apropiados para incorporarse a la conceptualización central del cáncer. características del cáncer. El gráfico de
las características distintivas del cáncer ha sido adaptado de Hanahan y Weinberg (2).

Divulgaciones del autor 5. Perekatt AO, Shah PP, Cheung S, Jariwala N, Wu A, Gandhi V, et al.
SMAD4 suprime la desdiferenciación y la oncogénesis impulsadas por
No se informaron revelaciones.
WNT en el epitelio intestinal diferenciado. Cáncer Res 2018;78: 4878–
90.
Expresiones de gratitud
6. Shih IM, Wang TL, Traverso G, Romans K, Hamilton SR, Ben-Sasson S, et al.
En primer lugar, agradezco profundamente a Bob Weinberg por Morfogénesis de arriba hacia abajo de los tumores colorrectales. Proc Natl
una tradición excepcional de debates profundos y formativos, y por Acad Sci EE.UU. 2001;98:2640–5.
sus excelentes comentarios y sugerencias para la primera viñeta de 7. Ordóñez-Morán P, Dafflon C, Imajo M, Nishida E, Huelsken J. HOXA5

este manuscrito. Además, deseo agradecer a: Ben Stanger; Bradley
Bernstein, Giovanni Ciriello y William Flavahan; Jennifer Wargo; y
Sheila Stewart por sus valiosos comentarios y sugerencias sobre las
cuatro viñetas, respectivamente, y a SayoStudio por su ayuda en la
elaboración de las figuras.
Recibido el 4 de agosto de 2021; revisado el 17 de noviembre de 2021; aceptado el 18
de noviembre de 2021; publicado el primer 12 de enero de 2022.
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