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REVISAR Hanahan

Distintivos emergentes y
Mantener la Evadiendo
características favorables
señalización proliferativa los supresores del crecimiento Desbloqueo Reprogramación
de la plasticidad epigenética
fenotípica no mutacional
Desregular el Evitar la
destrucción
metabolismo celular inmune

Resistencia a Habilitación
la muerte celular de la
inmortalidad replicativa

Inestabilidad
y mutación del Inflamación promotora
genoma de tumores
Células Microbiomas

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ded Inducir o acceder a la
vasculatura
Activación de invasión y
metástasis
senescentes polimórficos

Figura 1. En esencia: los sellos distintivos del cáncer, alrededor de 2022. A la izquierda, los sellos distintivos del cáncer actualmente incorporan ocho capacidades distintivas y
dos características habilitadoras. Además de las seis capacidades adquiridas—Sellos distintivos del cáncer—propuestas en 2000 (1), los dos “sellos distintivos emergentes”
provisionales introducidos en 2011 (2)—energía celular (ahora descrita más ampliamente como “reprogramación del metabolismo celular”) y “ evitar la destrucción inmune”—
han sido suficientemente validados para ser considerados parte del conjunto básico. Dada la creciente apreciación de que los tumores pueden vascularizarse lo suficiente ya
sea activando la angiogénesis o cooptando los vasos tisulares normales (128), este sello distintivo también se define de manera más amplia como la capacidad de inducir
o acceder de otro modo, principalmente mediante invasión y metástasis, vasculatura que apoya el crecimiento del tumor. La secuela de 2011 incorporó además la "inflamación
promotora de tumores" como una segunda característica habilitadora, complementando la "inestabilidad y mutación del genoma", que en conjunto estaban fundamentalmente
involucradas en la activación de las ocho capacidades distintivas (funcionales) necesarias para el crecimiento y la progresión del tumor. Correcto, esta revisión incorpora
sellos distintivos emergentes propuestos adicionales y características habilitadoras que involucran "desbloquear la plasticidad fenotípica", "reprogramación epigenética no
mutacional", "microbiomas polimórficos" y "células senescentes". El gráfico de características del cáncer ha sido adaptado de Hanahan y Weinberg (2).

las características habilitadoras se reflejan en los mecanismos

moleculares y celulares mediante los cuales se adquieren los sellos
DESBLOQUEO DE LA PLASTICIDAD FENOTÍPICA

distintivos en lugar de las ocho capacidades antes mencionadas en sí mismas.

Estos dos procesos habilitadores fueron la inestabilidad del genoma y
la inflamación promotora de tumores.
Además, reconocimos que el microambiente tumoral (TME), definido
en el presente documento como compuesto por poblaciones
heterogéneas e interactivas de células cancerosas y células madre
cancerosas junto con una multiplicidad de tipos de células estromales
reclutadas, el parénquima transformado y el estroma asociado, ahora
es ampliamente apreciado. desempeñar un papel integral en la
tumorigénesis y la progresión maligna.
Dado el interés continuo en estas formulaciones y nuestra intención
permanente de alentar la discusión continua y el refinamiento del
esquema Hallmarks, es apropiado considerar una pregunta que se
plantea con frecuencia: ¿hay características adicionales de este
modelo conceptual que podrían incorporarse, respetando la necesidad
de garantizar que sean ampliamente aplicables en todo el espectro de
cánceres humanos? En consecuencia, presento varios posibles
nuevos sellos distintivos y características habilitadoras, que podrían
incorporarse a su debido tiempo como componentes centrales de los
sellos distintivos de la conceptualización del cáncer. Estos parámetros
son "desbloqueo de la plasticidad fenotípica", "reprogramación
epigenética no mutacional", "microbiomas polimórficos" y "células
senescentes" (Fig. 1, derecha). Es importante destacar que los
ejemplos presentados en apoyo de estas proposiciones son
ilustrativos pero de ningún modo completos, ya que existe un creciente
y cada vez más persuasivo cuerpo de evidencia publicada en apoyo
de cada viñeta.
Durante la organogénesis, el desarrollo, la determinación y la
organización de las células en tejidos para asumir funciones
homeostáticas se acompaña de una diferenciación terminal, por la
cual las células progenitoras, a veces de manera irrevocable, dejan
de crecer tras la culminación de estos procesos. Como tal, el resultado
final de la diferenciación celular es en la mayoría de los casos
antiproliferativo y constituye una clara barrera para la proliferación
continua que es necesaria para la neoplasia. Cada vez hay más
pruebas de que desbloquear la capacidad normalmente restringida de
plasticidad fenotípica para evadir o escapar del estado de diferenciación
terminal es un componente crítico de la patogénesis del cáncer (3).
Esta plasticidad puede operar en varias manifestaciones (Fig. 2). Por
lo tanto, las células cancerosas nacientes que se originan a partir de
una célula normal que ha avanzado por una vía que se acerca o
asume un estado completamente diferenciado pueden revertir su
curso al desdiferenciarse de nuevo a estados celulares similares a los
progenitores. Por el contrario, las células neoplásicas que surgen de
una célula progenitora que está destinada a seguir una vía que
conduce a la diferenciación en la etapa final pueden provocar un
cortocircuito en el proceso, manteniendo las células cancerosas en
expansión en un estado similar al progenitor parcialmente diferenciado.
Alternativamente, puede operar la transdiferenciación, en la que las
células que inicialmente se comprometieron en una vía de
diferenciación cambian a un programa de desarrollo completamente
diferente, adquiriendo así rasgos específicos de tejido que no estaban
predeterminados por sus células de origen normales. Los siguientes
ejemplos apoyan el argumento de que las diferentes formas de plasticidad celular,

32 | DESCUBRIMIENTO DEL CÁNCER ENERO 2022 AACRJournals.org

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Características distintivas del cáncer: nuevas dimensiones

REVISAR

Desbloqueo
Célula progenitora Célula diferenciada
de la plasticidad
fenotípica

Diferenciación normal

desdiferenciación

Obstruido
diferenciación

transdiferenciación

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ded Figura 2. Desbloqueo de la plasticidad fenotípica. A la izquierda, la plasticidad fenotípica es posiblemente una capacidad distintiva adquirida que permite diversas
alteraciones de la diferenciación celular, incluida (i) la desdiferenciación de los estados maduros a los progenitores, (ii) la diferenciación bloqueada (terminal) de los estados
de las células progenitoras y (iii) la transdiferenciación en diferentes células. linajes. A la derecha, se muestran tres modos prominentes de diferenciación interrumpida que
son parte integral de la patogénesis del cáncer. Al corromper de diversas formas la diferenciación normal de células progenitoras en células maduras en linajes de desarrollo,
se facilita la tumorigénesis y la progresión maligna que surge de las células de origen en tales vías. El gráfico de características del cáncer ha sido adaptado de Hanahan y Weinberg (2).

cuando se toman en conjunto, constituyen una capacidad distintiva

funcionalmente distinta.

desdiferenciación
La carcinogénesis de colon ejemplifica la diferenciación interrumpida,
en el sentido de que existe una necesidad teleológica de que las células
cancerosas incipientes escapen de la cinta transportadora de la
diferenciación terminal y la exfoliación, lo que en principio podría ocurrir
a través de la desdiferenciación de células epiteliales colónicas aún
irrevocablemente diferenciadas terminalmente, o a través de bloqueó la
diferenciación de células madre/progenitoras en las criptas que generan
estas células de diferenciación. Tanto las células diferenciadas como las
células madre han sido implicadas como células de origen para el cáncer de colon (4–6).
Dos factores de transcripción del desarrollo (TF), la proteína homeobox
HOXA5 y SMAD4, la última involucrada en la transmisión de la señal de
BMP, se expresan mucho en la diferenciación de las células epiteliales
del colon y, por lo general, se pierden en los carcinomas de colon
avanzados, que característicamente expresan marcadores de células
madre y progenitoras. Las perturbaciones funcionales en modelos de
ratones han demostrado que la expresión forzada de HOXA5 en células
de cáncer de colon restaura los marcadores de diferenciación, suprime
los fenotipos de células madre y perjudica la invasión y la metástasis, lo
que proporciona una justificación para su característica regulación a la
baja (7, 8). SMAD4, por el contrario, impone la diferenciación y, por lo
tanto, suprime la proliferación impulsada por la señalización oncogénica
de WNT, revelada por la pérdida diseñada de la expresión de SMAD4,
lo que proporciona una explicación de su pérdida de expresión para
permitir la desdiferenciación y, posteriormente, la hiperproliferación
impulsada por WNT. 5). En particular, la pérdida de estos dos "supresores
de diferenciación" con la consiguiente desdiferenciación está asociada
con la adquisición de otras capacidades distintivas, al igual que otros
reguladores inductores de distinciones, lo que complica
la definición estricta de este sello provisional como separable e
independiente.
Otra línea de evidencia involucra la expresión suprimida del regulador
maestro MITF de la diferenciación de melanocitos, que evidentemente
está involucrado en la génesis de formas agresivas de melanoma
maligno. La pérdida de este factor de desarrollo del desarrollo está
asociada con la reactivación de los genes progenitores de la cresta neural
y la regulación negativa de los genes que caracterizan a los melanocitos
completamente diferenciados. La reaparición de los genes de la cresta
neural indica que estas células vuelven al estado progenitor del que
surgen los melanocitos durante el desarrollo.
Además, un estudio de rastreo de linaje de melanomas inducidos por
BRAF estableció melanocitos pigmentados maduros como las células de
origen, que experimentan desdiferenciación durante el curso de la
tumorigénesis (9). Cabe señalar que el oncogén BRAF mutante , que se
encuentra en más de la mitad de los melanomas cutáneos, induce la
hiperproliferación que precede y, por lo tanto, es mecánicamente
separable de la subsiguiente desdiferenciación que surge de la regulación
a la baja de MITF. Otro estudio implicó funcionalmente la regulación al
alza del TF ATF2 del desarrollo, cuya expresión característica en
melanomas humanos y de ratón suprime indirectamente MITF1,
concomitante con la progresión maligna de las células de melanoma
consecuentemente desdiferenciadas (10). Por el contrario, la expresión
en melanomas de formas mutantes de ATF2 que no logran reprimir MITF
da como resultado melanomas bien diferenciados (11).
Además, un estudio reciente (12) ha asociado la desdiferenciación del
linaje con la progresión maligna de neoplasias de células de los islotes
pancreáticos a carcinomas propensos a metástasis; estas células
neuroendocrinas y tumores derivados surgen de
un linaje de desarrollo que es distinto del que genera el número mucho
mayor de células adyacentes que forman el exocrino y el páncreas y los
adenocarcinomas ductales

ENERO 2022 DESCUBRIMIENTO DEL CÁNCER | 33

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REVISAR
que surgen de la misma. En particular, la vía de diferenciación de
múltiples pasos de las células progenitoras de los islotes en células β
maduras se ha caracterizado minuciosamente (13). El perfil comparativo
del transcriptoma revela que los tumores de los islotes similares a
adenomas son más similares a las células β productoras de insulina
inmaduras pero diferenciadas, mientras que los carcinomas invasivos
son más similares a los precursores de células embrionarias de los
islotes. La progresión hacia carcinomas pobremente diferenciados
implica un primer paso de desdiferenciación que inicialmente no implica
aumento de la proliferación o reducción de la apoptosis en comparación
con los adenomas bien diferenciados, los cuales ocurren más bien más
tarde. Por lo tanto, el paso discreto de desdiferenciación no está
impulsado por alteraciones observables en los rasgos distintivos de
proliferación sostenida y resistencia a la apoptosis. Más bien, se ha
demostrado que la regulación positiva de un miARN previamente
implicado en la especificación del estado progenitor de los islotes, uno
que está regulado negativamente durante la diferenciación terminal de
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d Diferenciación bloqueada
Si bien los ejemplos anteriores ilustran cómo la supresión de la
expresión del factor de diferenciación puede facilitar la tumorigénesis
al permitir que más células bien diferenciadas se desdiferencien en
progenitores, en otros casos, las células progenitoras incompletamente
diferenciadas pueden sufrir cambios regulatorios que bloquean
activamente su avance continuo en completamente diferenciadas,
típicamente no proliferativas. estados
Durante mucho tiempo se ha documentado que la leucemia
promielocítica aguda (APL) es el resultado de una translocación
cromosómica que fusiona el locus de la PML con el gen que codifica el
receptor nuclear α del ácido retinoico (RARα). Las células progenitoras
mieloides que portan dichas translocaciones son evidentemente
incapaces de continuar su diferenciación terminal habitual en
granulocitos, lo que da como resultado células atrapadas en una etapa
progenitora promielocítica proliferativa (14). La prueba de concepto de
este esquema proviene del tratamiento de células APL cultivadas,
modelos de ratón de esta enfermedad, así como pacientes afectados,
con ácido retinoico, el ligando de RARα; este tratamiento terapéutico
expansión maligna
las células β, orquesta la desdiferenciación observada que ocurre durante la progresión proliferativa
hace que las células APL neoplásicas se diferencien en granulocitos no
proliferantes ostensiblemente maduros, interrumpiendo su expansión
proliferativa continua (14–16).
Una variación de este tema implica otra forma de agudo
leucemia mieloide, esta portadora de la translocación t(8;21), que
produce la proteína de fusión AML1­ETO. Esta proteína puede, por sí
sola, transformar progenitores mieloides, al menos en parte bloqueando
su diferenciación. La intervención terapéutica en modelos de ratón y
en pacientes con un inhibidor farmacológico de una histona desacetilasa
modificadora de la cromatina (HDAC) hace que las células de leucemia
mieloide recomiencen su diferenciación en células con una morfología
de células mieloides más maduras. Concomitante con esta respuesta
hay una reducción en la capacidad proliferativa, lo que impide la
progresión de esta leucemia (17, 18).
Un tercer ejemplo, en el melanoma, implica un TF de desarrollo,
SOX10, que normalmente se regula a la baja durante la diferenciación
de melanocitos. Los estudios de ganancia y pérdida de función en un
modelo de pez cebra de melanoma inducido por BRAF han demostrado
que la expresión mantenida de manera aberrante de SOX10 bloquea la
diferenciación de las células progenitoras neurales en melanocitos, lo
que permite que se formen melanomas impulsados por BRAF (19).
34 | DESCUBRIMIENTO DEL CÁNCER ENERO 2022
Hanahan
Otros ejemplos de moduladores de la diferenciación incluyen el
metabolito alfa­cetoglutarato (αKG), un cofactor necesario para una
serie de enzimas modificadoras de la cromatina, que está
demostradamente involucrado en la estimulación de ciertos estados
celulares diferenciados. En el cáncer de páncreas, el supresor tumoral
p53 estimula la producción de αKG y el mantenimiento de un estado
celular mejor diferenciado, mientras que la pérdida prototípica de la
función de p53 produce reducciones en los niveles de αKG y la
consiguiente desdiferenciación asociada con la progresión maligna (20).
En una forma de cáncer de hígado, la mutación de un gen de isocitrato
deshidrogenasa (IDH1/2) da como resultado la producción no de αKG
que induce la diferenciación, sino de un "oncometabolito" relacionado,
D­2­hidroxigluterato (D2HG), que ha sido Se ha demostrado que
bloquea la diferenciación de los hepatocitos de las células progenitoras
del hígado mediante la represión mediada por D2HG de un regulador
maestro de la diferenciación y la inactividad de los hepatocitos, HNF4a.
La supresión de la función HNF4a mediada por D2HG provoca una
(12).de las células progenitoras de hepatocitos en el
hígado, que se vuelven susceptibles a la transformación oncogénica
tras la activación mutacional posterior del oncogén KRAS que impulsa
la progresión maligna a colangiocarcinoma hepático (21). El mutante
IDH1/2 y su oncometabolito D2HG también son operativos en una
variedad de tipos de tumores mieloides y otros sólidos, donde D2HG
inhibe las dioxigenasas dependientes de αKG necesarias para los
eventos de metilación de histonas y ADN que median alteraciones en
la estructura de la cromatina durante la diferenciación del linaje de
desarrollo, congelando así células cancerosas incipientes en un estado
progenitor (22, 23).
Un concepto adicional relacionado es la "diferenciación eludida", en
la que las células madre/progenitoras parcial o indiferenciadas salen
del ciclo celular y se vuelven inactivas, residiendo en nichos protectores,
con el potencial de reiniciar la expansión proliferativa (24), aunque aún
con la presión selectiva para interrumpir su diferenciación programada
de una forma u otra.
transdiferenciación
El concepto de transdiferenciación ha sido reconocido durante
mucho tiempo por los patólogos en forma de metaplasia tisular, en la
que las células de un fenotipo diferenciado particular cambian
notablemente su morfología para volverse claramente reconocibles
como elementos de otro tejido, del cual un ejemplo destacado es el
esófago de Barrett. donde la inflamación crónica del epitelio escamoso
estratificado del esófago induce la transdiferenciación en un epitelio
cilíndrico simple que es característico del intestino, facilitando así el
desarrollo subsiguiente de adenocarcinomas, y no los carcinomas de
células escamosas que se anticipa que surgirán de este epitelio
escamoso epitelio (3). Ahora, los determinantes moleculares están
revelando mecanismos de transdiferenciación en varios cánceres, tanto
para los casos en los que la metaplasia tisular macroscópica es
evidente como para otros en los que es algo más sutil, como ilustran
los siguientes ejemplos.
Un caso esclarecedor para la transdiferenciación como un evento
discreto en la tumorigénesis involucra el adenocarcinoma ductal
pancreático (PDAC), en el que una de las células de origen implicadas,
la célula acinar pancreática, puede transdiferenciarse en un fenotipo
de célula ductal durante el inicio del desarrollo neoplásico. . Dos TF,
PTF1a y MIST1, gobiernan, a través de su expresión en el contexto de
bucles regulatorios autosuficientes de "alimentación hacia adelante", la
especificación y
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Características distintivas del cáncer: nuevas dimensiones
mantenimiento del estado de células acinares pancreáticas
diferenciadas (25). Ambos TF se regulan a la baja con frecuencia
durante el desarrollo neoplásico y la progresión maligna del PDAC
humano y de ratón. Los estudios genéticos funcionales en ratones y
células PDAC humanas cultivadas han demostrado que la expresión
forzada experimentalmente de PTF1a afecta la transdiferenciación y
proliferación inducidas por KRAS, y también puede forzar la
rediferenciación de células ya neoplásicas en un fenotipo de células
acinares quiescentes (26). Por el contrario, la supresión de la expresión
de PTF1a provoca metaplasia de acinar a ductal, es decir,
transdiferenciación, y por lo tanto sensibiliza a las células similares a
conductos a la transformación oncogénica de KRAS , lo que acelera el
desarrollo posterior de PDAC invasivo (27). De manera similar, la
expresión forzada de MIST1 en el páncreas que expresa KRAS
también bloquea la transdiferenciación y perjudica el inicio de la
tumorigénesis pancreática, que de otro modo sería facilitada por la
formación de lesiones premalignas similares a conductos (PanIN),
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d mientras que la eliminación genética de MIST1 mejora su formación y
el inicio de lesiones. Progresión neoplásica impulsada por KRAS (28).
La pérdida de la expresión de PTF1 o MIST1 durante la tumorigénesis
se asocia con una expresión elevada de otro TF regulador del
desarrollo, SOX9, que normalmente es operativo en la especificación
de células ductales (27, 28). También se ha demostrado que la
regulación positiva forzada de SOX9, obviando la necesidad de regular
negativamente PTF1a y MIST1, estimula la transdiferenciación de
células acinares en un fenotipo de células ductales que es sensible a
la neoplasia inducida por KRAS (29), lo que implica a SOX9 como un
efector funcional clave de su regulación a la baja en la génesis del
PDAC humano. Por lo tanto, tres FT que regulan la diferenciación
pancreática pueden alterarse de diversas formas para inducir un
estado transdiferenciado que facilita, en el contexto de la activación
mutacional de KRAS , la transformación oncogénica y el inicio de la
tumorigénesis y la progresión maligna.
Los miembros adicionales de la familia SOX de factores reguladores
asociados a la cromatina están, por un lado, ampliamente asociados
con la especificación del destino celular y el cambio de linaje en el
desarrollo (30) y, por otro lado, con múltiples fenotipos asociados a
tumores (31). Otro ejemplo destacado de transdiferenciación mediada
por SOX implica un mecanismo de resistencia terapéutica en los
carcinomas de próstata. En este caso, la pérdida de los supresores de
tumores RB y p53, cuya ausencia es característica de los tumores
neuroendocrinos, en respuesta a la terapia antiandrógena es necesaria
pero no suficiente para la conversión frecuentemente observada de
células de cáncer de próstata bien diferenciadas en células de
carcinoma que han ingresado. un linaje de diferenciación con
características moleculares e histológicas de células neuroendocrinas,
que en particular no expresan el receptor de andrógenos. Además de
la pérdida de RB y p53, la resistencia adquirida a la terapia
antiandrógena requiere una expresión regulada al alza del gen
regulador del desarrollo SOX2 , que se ha demostrado que es
fundamental para inducir la transdiferenciación de las células de
adenocarcinoma que responden a la terapia en derivados que residen
en un estado celular neuroendocrino. que es refractario a la terapia
(32).
Un tercer ejemplo también revela la transdiferenciación como una
estrategia empleada por las células del carcinoma para evitar la
eliminación mediante una terapia específica de linaje, en este caso
involucrando carcinomas de células basales (BCC) de la piel tratada
con un inhibidor farmacológico de Hedgehog­Smoothened (HH). /SMO)
REVISAR
vía de señalización oncogénica conocida por impulsar el crecimiento
neoplásico de estas células (33). Las células cancerosas resistentes a
los medicamentos cambian, a través de amplios cambios epigenéticos
en dominios de cromatina específicos y la accesibilidad alterada de
dos superpotenciadores, a un tipo de célula distinto pero relacionado
con el desarrollo. El estado fenotípico recién obtenido de las células
BCC les permite mantener la expresión de la vía de señalización
oncogénica WNT , que a su vez imparte independencia de la vía de
señalización HH/SMO suprimida por fármacos (34). Como podría
anticiparse a partir de esta transdiferenciación, el transcriptoma de las
células cancerosas cambia de una firma genética que refleja la célula
de origen implicada de los BCC, a saber, las células madre del
abultamiento del folículo piloso, a una indicativa de las células madre
basales que pueblan el interfolicular. epidermis. Dicha transdiferenciación
para permitir la resistencia a los medicamentos se está documentando
cada vez más en diferentes formas de cáncer (35).
La plasticidad del linaje del desarrollo también parece prevalecer
entre los principales subtipos de carcinomas de pulmón, es decir,
carcinomas neuroendocrinos [cáncer de pulmón de células pequeñas
(SCLC)] y adenocarcinomas + carcinomas de células escamosas
[colectivamente cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC)].
La secuenciación de ARN de células individuales ha revelado una
interconversión notablemente dinámica y heterogénea entre estos
subtipos, así como distintas variaciones de los mismos durante las
etapas de la tumorigénesis pulmonar, la progresión maligna
subsiguiente y las respuestas a la terapia (36–38). Por lo tanto, en
lugar de la simple conceptualización de un cambio clonal puro de un
linaje a otro, estos estudios pintan un cuadro mucho más complejo, de
subpoblaciones de células cancerosas que se interconvierten
dinámicamente y exhiben características de múltiples linajes de
desarrollo y etapas de diferenciación, una realización aleccionadora en
con respecto a la orientación terapéutica basada en el linaje del cáncer
de pulmón humano. Los determinantes regulatorios de esta plasticidad
fenotípica dinámica están comenzando a identificarse (37, 39, 40).
Sinopsis
Las tres clases de mecanismos descritos anteriormente destacan
los reguladores selectivos de la plasticidad celular que son
separables, al menos en parte, de los principales impulsores
oncogénicos y otras capacidades distintivas. Más allá de estos
ejemplos se encuentra un cuerpo considerable de evidencia que
asocia muchas formas de cáncer con diferenciación interrumpida
concomitante con la adquisición de firmas de transcriptoma y otros
fenotipos, por ejemplo, morfología histológica, asociada con etapas
de células progenitoras o madre observadas en el tejido normal
correspondiente. origen o en otros tipos de células y edades de
linaje más distantes (41–43). Como tales, estas tres subclases de
plasticidad fenotípica (desdiferenciación de células maduras de
regreso a estados progenitores, diferenciación bloqueada para
congelar células en desarrollo en estados de células progenitoras/
madre y transdiferenciación a linajes celulares alternativos) parecen
ser operativas en múltiples tipos de cáncer durante la etapa primaria.
formación de tumores, progresión maligna y/o respuesta a la terapia.
Hay, sin embargo, dos consideraciones conceptuales. En primer
lugar, es probable que la desdiferenciación y la diferenciación
bloqueada estén entrelazadas, siendo indistinguibles en muchos
tipos de tumores en los que la célula de origen (célula diferenciada
o progenitora/célula madre) es desconocida o está involucrada
alternativamente. En segundo lugar, la adquisición o mantenimiento de fenotipos de células
ENERO 2022 DESCUBRIMIENTO DEL CÁNCER | 35
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REVISAR Hanahan

Reprogramación
epigenética no mutacional

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ded Figura 3. Reprogramación epigenética no mutacional. Al igual que durante la embriogénesis y la diferenciación de tejidos y la homeostasis, la creciente evidencia
demuestra que los circuitos y redes reguladores de genes instrumentales en los tumores pueden estar gobernados por una plétora de mecanismos corruptos y cooptados
que son independientes de la inestabilidad del genoma y la mutación de genes. El gráfico de características del cáncer ha sido adaptado de Hanahan y Weinberg (2).

características es en la mayoría de los casos un reflejo impreciso de

la etapa de desarrollo normal, estando inmerso en un entorno de otros
cambios distintivos que permiten en la célula cancerosa que no están
presentes en las células en desarrollo natural. Además, otra forma
más de plasticidad fenotípica involucra la senescencia celular,
discutida más generalmente a continuación, donde las células
cancerosas inducidas a sufrir una senescencia aparentemente
irreversible pueden escapar y reanudar la expansión proliferativa (44).
incluyendo lesiones metastásicas, y durante el desarrollo de resistencia
adaptativa a la terapia. Un resultado es la apreciación ahora
generalizada de que las mutaciones en los genes que organizan,
modulan y mantienen la arquitectura de la cromatina y, por lo tanto,
regulan globalmente la expresión génica, se detectan cada vez más y
se asocian funcionalmente con las características del cáncer (46–48).

Hay, además, un caso a favor de otro modo de reprogramación del

Finalmente, al igual que con otras capacidades distintivas, la plasticidad
celular no es una invención novedosa o una aberración de las células
cancerosas, sino más bien la corrupción de las capacidades latentes
pero activables que varias células normales utilizan para apoyar la
homeostasis, la reparación y la regeneración (45).
En conjunto, estos ejemplos ilustrativos fomentan la consideración
de la proposición de que desbloquear la plasticidad celular para
permitir varias formas de diferenciación interrumpida constituye una
capacidad distintiva distintiva, distinguible en la regulación y el
fenotipo celular de las características principales bien validadas del
cáncer (Fig. 2) .
EPIGENÉTICA NO MUTACIONAL
REPROGRAMACIÓN
La característica habilitadora de la inestabilidad y mutación del
genoma (ADN) es un componente fundamental de la formación y
patogénesis del cáncer. En la actualidad, múltiples consorcios
internacionales están catalogando mutaciones en el genoma de las
células cancerosas humanas, y lo hacen en prácticamente todos los
tipos de cáncer humano, en diferentes etapas de progresión maligna,
genoma aparentemente independiente que implica cambios regulados
puramente epigenéticamente en la expresión génica, uno que podría
denominarse "reprogramación epigenética no mutacional" (Fig. 3). De
hecho, la proposición de la evolución del cáncer sin mutación y la
programación puramente epigenética de los fenotipos característicos
del cáncer se planteó hace casi una década (49) y se discute cada
vez más (46, 50–52).
Por supuesto, el concepto de regulación epigenética no mutacional
de la expresión génica está bien establecido como el mecanismo
central que media en el desarrollo embrionario, la diferenciación y la
organogénesis (53–55). En el adulto, por ejemplo, la memoria a largo
plazo implica cambios en la modificación de genes e histonas, en la
estructura de la cromatina y en la activación de cambios en la expresión
de genes que se mantienen estables en el tiempo mediante ciclos de
retroalimentación positiva y negativa (56, 57). La creciente evidencia
respalda la proposición de que alteraciones epigenéticas análogas
pueden contribuir a la adquisición de capacidades distintivas durante
el desarrollo del tumor y la progresión maligna. A continuación se
presentan algunos ejemplos en apoyo de esta hipótesis.

36 | DESCUBRIMIENTO DEL CÁNCER ENERO 2022 AACRJournals.org

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Características distintivas del cáncer: nuevas dimensiones REVISAR

Mecanismos microambientales de la dentro, tiene amplios efectos sobre las características invasivas y
reprogramación epigenética Si no es fenotípicas de las células cancerosas. En comparación con la MEC de
tejido normal a partir de la cual se originan los tumores, la MEC tumoral
únicamente como consecuencia de mutaciones oncogénicas,
se caracteriza típicamente por un aumento de la reticulación y la
¿cómo se reprograma el genoma de la célula cancerosa? Un
densidad, modificaciones enzimáticas y una composición molecular
creciente cuerpo de evidencia indica que las propiedades físicas
alterada, que orquestan colectivamente, en parte a través de los
aberrantes del microambiente tumoral pueden causar amplios
receptores de integrina para los motivos de la MEC, la rigidez inducida
cambios en el epigenoma, a partir de los cuales los cambios
por la rigidez. redes de señalización y expresión génica que provocan la
beneficiosos para la selección fenotípica de las capacidades
invasividad y otras características distintivas (71).
distintivas pueden resultar en el crecimiento clonal de células
Además de tales mecanismos reguladores proporcionados por el
cancerosas con mayor aptitud para la proliferación. expansión. Una
microambiente físico del tumor, la señalización paracrina que involucra
característica común de los tumores (o regiones dentro de los
factores solubles liberados en el medio extracelular por los diversos tipos
tumores) es la hipoxia, como consecuencia de una vascularización
de células que pueblan los tumores sólidos también puede contribuir a
insuficiente. La hipoxia, por ejemplo, reduce la actividad de las
la inducción de varios programas de crecimiento invasivos
desmetilasas TET, lo que provoca cambios sustanciales en el
morfológicamente distintos (72), solo uno de los cuales, denominado
metiloma, en particular la hipermetilación (58). Es probable que la
"mesenquimatoso", parece involucrar el mecanismo regulador epigenético
vascularización insuficiente también limite la biodisponibilidad de los
EMT mencionado anteriormente.
nutrientes críticos transmitidos por la sangre, y se ha demostrado

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d que la privación de nutrientes, por ejemplo, altera el control de la

Un ejemplo persuasivo de regulación epigenética mediada por

hipoxia involucra una forma de ependimoma pediátrico invariablemente
letal. Como muchos tumores embrionarios y pediátricos, esta forma
carece de mutaciones recurrentes, en particular una escasez de
mutaciones conductoras en oncogenes y supresores de tumores.
Más bien, el crecimiento aberrante de estas células cancerosas está
gobernado demostrablemente por un programa regulador de genes
inducido por la hipoxia (60, 61). En particular, la supuesta célula de
origen de este cáncer reside en un compartimento hipóxico, lo que
probablemente sensibilice a las células residentes en él al inicio de la
tumorigénesis por cofactores aún desconocidos.
Otra línea de evidencia persuasiva para la regulación epigenética
mediada por el microambiente implica la capacidad de crecimiento
invasivo de las células cancerosas. Un ejemplo clásico implica la
inducción reversible de la invasividad de las células cancerosas en los
márgenes de muchos tumores sólidos, orquestada por el programa
regulador del desarrollo conocido como transición epitelial a
mesenquimatosa (EMT; refs. 62–64). En particular, se ha demostrado
recientemente que un regulador maestro de la EMT, ZEB1, induce la
Heterogeneidad regulatoria epigenética
traducción y, en consecuencia, mejora el fenotipo maligno de las células de cáncer de mama (59).
expresión de una histona metiltransferasa, SETD1B, que a su vez
sustenta la expresión de ZEB1 en un bucle de retroalimentación positiva
que mantiene el estado regulador (invasivo) de la EMT (65). Un estudio
anterior documentó de manera similar que la inducción de EMT por la
expresión regulada al alza de un TF relacionado, SNAIL1, causó
alteraciones marcadas en el paisaje de la cromatina como consecuencia
de la inducción de una serie de modificadores de la cromatina, cuya
actividad era demostrablemente necesaria para el mantenimiento del
estado fenotípico. (66). Además, una serie de condiciones y factores a
los que están expuestas las células cancerosas en los márgenes de los
tumores, incluidas la hipoxia y las citoquinas secretadas por las células
del estroma, evidentemente pueden inducir la EMT y, a su vez, la
invasividad (67, 68).
Un ejemplo distintivo de programación microambiental de invasividad,
aparentemente sin relación con el programa EMT, involucra la activación
autocrina, en células de cáncer de páncreas y otras, a través del flujo de
fluido impulsado por presión intersticial, de un circuito de señalización
neuronal que involucra glutamato secretado y su receptor NMDAR ( 69,
70). En particular, la rigidez prototípica de muchos tumores sólidos,
encarnada en amplias alteraciones de la matriz extracelular (MEC) que
envuelve las células
Una creciente base de conocimientos está aumentando la apreciación
de la importancia de la heterogeneidad intratumoral en la generación de
la diversidad fenotípica donde las células más aptas para la expansión
proliferativa y la invasión superan a sus hermanos y, por lo tanto, son
seleccionadas para la progresión maligna. Ciertamente, una faceta de
esta heterogeneidad fenotípica se basa en la inestabilidad genómica
crónica o episódica y la consiguiente heterogeneidad genética en las
células que pueblan un tumor. Además, es cada vez más evidente que
puede haber heterogeneidad epigenética no basada en mutaciones. Un
ejemplo destacado involucra la histona enlazadora H1.0, que se expresa
y reprime dinámicamente en subpoblaciones de células cancerosas
dentro de varios tipos de tumores, con el consiguiente secuestro o
accesibilidad, respectivamente, de dominios del tamaño de una
megabase, incluidos los que transmiten capacidades distintivas ( 73). En
particular, se encontró que la población de células cancerosas con H1.0
reprimida tenía características similares a las de un tallo, una mayor
capacidad de iniciar tumores y una asociación con un mal pronóstico en
los pacientes.
Otro ejemplo de plasticidad regulada epigenéticamente se ha descrito
en los carcinomas de células escamosas orales (SCC) humanos, en los
que las células cancerosas en los márgenes invasivos adoptan un
estado EMT parcial (p­EMT) que carece de los TF mes enquimales
mencionados anteriormente pero expresa otros genes que definen EMT
que no se expresan en el núcleo central de los tumores (74). Las células
p­EMT evidentemente no representan una compartimentación clonal de
células alteradas mutacionalmente: los cultivos de células cancerosas
derivadas de tumores primarios contienen mezclas dinámicas de células
p­EMThi y p­EMTlo , y cuando las células p­EMThi/lo fueron FACS
­purificados y cultivados, ambos revirtieron a poblaciones mixtas de
células p­EMThi y p­EMTlo en 4 días. Además, aunque las señales
paracrinas del estroma adyacente podrían considerarse como
deterministas para el estado p­EMThi, la presencia estable y la
regeneración de los dos estados epigenéticos en cultivo abogan por un
mecanismo intrínseco de células cancerosas. En particular, esta
conclusión está respaldada por el análisis de 198 líneas celulares que
representan 22 tipos de cáncer, incluido el SCC, en el que se detectaron
12 estados epigenéticos establemente heterogéneos (incluido el p­EMT
en SCC) en los modelos de líneas celulares, así como su primario afín.
tumores (75). Una vez más, los estados fenotípicos heterogéneos no
pudieron vincularse con diferencias genéticas detectables y, en varios
casos, las células clasificadas por FACS de

ENERO 2022 DESCUBRIMIENTO DEL CÁNCER | 37

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REVISAR Hanahan

se demostró que un estado particular se reequilibra dinámicamente
en el cultivo, recapitulando un equilibrio estable entre los estados
heterogéneos observados en las líneas celulares originales.
Además, las tecnologías para el perfilado de todo el genoma de
diversos atributos, más allá de la secuencia de ADN y su variación
mutacional, están sacando a la luz elementos influyentes de la
anotación y organización del genoma de la célula cancerosa que se
correlacionan con el pronóstico del paciente y, cada vez más, con
capacidades distintivas (76–78). La heterogeneidad epigenómica está
siendo revelada por tecnologías cada vez más poderosas para
perfilar la metilación del ADN en todo el genoma (79, 80), la
modificación de histonas (81), la accesibilidad de la cromatina (82) y
la modificación y traducción postranscripcional del ARN (83, 84). Un
desafío con respecto al postulado que se considera aquí será
determinar qué modificaciones epigenómicas en tipos de cáncer
particulares (i) tienen importancia regulatoria y (ii) son representativas través de la iluminación de la diversidad y la variabilidad de la plétora
de la reprogramación puramente no mutacional, en lugar de ser
y mutación. En particular, se puede anticipar que la reprogramación
epigenética no mutacional demostrará estar integralmente involucrada
en permitir la nueva capacidad distintiva provisional de plasticidad
fenotípica discutida anteriormente, en particular siendo una fuerza
impulsora en la heterogeneidad transcriptómica dinámica que está
cada vez mejor documentada en las poblaciones de células
cancerosas. TME malignos. Se prevé que el avance de las tecnologías
de creación de perfiles multiómicos de una sola célula esclarezca las
contribuciones respectivas y la interacción entre la regulación
epigenética impulsada por mutaciones y la no mutacional en la
evolución de los tumores durante la progresión maligna y la metástasis.
MICROBIOMAS POLIMÓRFICOS
Se está desarrollando una frontera expansiva en biomedicina a
de microorganismos, denominados colectivamente microbiota, que se

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d Poblando el microambiente tumoral
En general, no se cree que las células accesorias en el
microambiente tumoral que contribuyen funcionalmente a la adquisición
de capacidades distintivas sufran inestabilidad genética y
reprogramación mutacional para mejorar sus actividades promotoras
de tumores; más bien se infiere que estas células (fibroblastos
asociados con el cáncer, células inmunitarias innatas y células
endoteliales y pericitos de la vasculatura del tumor) se reprograman
epigenéticamente al ser reclutados por factores físicos y solubles que
definen el microambiente del tumor sólido (2, 85) . Se puede anticipar
que las tecnologías de presentación de perfiles multiómicos que se
aplican actualmente a las células cancerosas se utilizarán cada vez
más para interrogar a las células accesorias (estromales) en los
tumores para dilucidar cómo se corrompen las células normales para
apoyar funcionalmente el desarrollo y la progresión del tumor.
Por ejemplo, un estudio reciente (86) sugiere que tal reprogramación
puede involucrar modificaciones del epigenoma además del
intercambio inductivo de citocinas, quimiocinas y factores de
asocian simbióticamente con los tejidos de barrera del cuerpo
impulsadas por mutaciones y, por lo tanto, explicables por el genoma. inestabilidad.

Regulación epigenética de los tipos de células estromales

expuestos al entorno externo: la epidermis y la mucosa interna, en
crecimiento que alteran las redes de señalización intracelular en todos
estos tipos de células: cuando los modelos de ratón de metástasis en
el pulmón se trataron con una combinación de un inhibidor de la ADN
metiltransferasa (5­azacitidina) y un inhibidor de la modificación de
histonas (un HDAC), se encontró que las células mieloides infiltrantes
habían cambiado de un estado progenitor inmaduro (promotor de
tumores) en células que se asemejan a macrófagos intersticiales
(antagonizantes de tumores) maduros que, a diferencia de sus
contrapartes en tumores no tratados, eran incapaces de soportar las
capacidades distintivas necesarias para una colonización metastásica
eficiente (86). Se puede prever que el perfil multiómico y la
perturbación farmacológica servirán para dilucidar el estado
epigenético reprogramado en tales células mieloides, así como en
otros tipos de células accesorias que habilitan el sello que pueblan
los microambientes tumorales.
Sinopsis
En conjunto, estas instantáneas ilustrativas respaldan la
proposición de que la reprogramación epigenética no mutacional
se aceptará como una característica habilitadora de buena fe que
sirve para facilitar la adquisición de capacidades distintivas (Fig.
3), distintas de la inestabilidad del ADN genómico.
particular. el tracto gastrointestinal, así como el pulmón, la mama y el
sistema urogenital. Cada vez se aprecia más que los ecosistemas
creados por las bacterias y los hongos residentes (los microbiomas)
tienen un profundo impacto en la salud y la enfermedad (87), un
reconocimiento impulsado por la capacidad de auditar las poblaciones
de especies microbianas mediante secuenciación de última generación
y tecnología bioinformática. nologías Para el cáncer, la evidencia es
cada vez más convincente de que la variabilidad polimórfica en los
microbiomas entre los individuos de una población puede tener un
profundo impacto en los fenotipos del cáncer (88, 89). Los estudios
de asociación en manipulación humana y experimental en modelos
de cáncer en ratones están revelando microorganismos particulares,
principalmente, pero no exclusivamente, bacterias, que pueden tener
efectos protectores o perjudiciales sobre el desarrollo del cáncer, la
progresión maligna y la respuesta a la terapia. También puede hacerlo
la complejidad global y la constitución de un microbioma tisular en
general.
De hecho, mientras que el microbioma intestinal ha sido el pionero de
esta nueva frontera, múltiples tejidos y órganos tienen microbiomas
asociados, que tienen características distintivas con respecto a la
dinámica de la población y la diversidad de especies y subespecies
microbianas. Esta creciente apreciación de la importancia de los
microbiomas polimórficamente variables en la salud y la enfermedad
plantea la pregunta: ¿es el microbioma una característica habilitadora
discreta que afecta ampliamente, tanto positiva como negativamente,
la adquisición de capacidades distintivas para el cáncer? Reflexiono
sobre esta posibilidad a continuación, ilustrando la evidencia de
algunos de los microbiomas tisulares prominentes implicados en las
características del cáncer (Fig. 4), comenzando con el microbioma
más prominente y evidentemente impactante, el del tracto intestinal.
Diversos efectos moduladores del microbioma intestinal Durante
mucho tiempo se ha reconocido que el microbioma intestinal
es fundamentalmente importante para la función del intestino
grueso (colon) en la degradación e importación de nutrientes al
cuerpo como parte de la homeostasis metabólica, y que las
distorsiones en el microbioma poblaciones—disbiosis—en el
colon pueden causar un espectro de enfermedades fisiológicas
(87). Entre ellos ha estado la sospecha de que la susceptibilidad, el desarrollo y la

38 | DESCUBRIMIENTO DEL CÁNCER ENERO 2022 AACRJournals.org

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Características distintivas del cáncer: nuevas dimensiones REVISAR

Intestino

Piel
Pulmón
Tumor
modulador
Crecimiento
Inflamación
Evasiones
inmunes
Inestabilidad
del genoma
Vaginal/ Resistencia
Oral
cervical a la terapia

Microbiomas
polimórficos Tumor

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ded Figura 4. Microbiomas polimórficos. A la izquierda, si bien se cruzan con las características habilitadoras de la inflamación que promueve el tumor y la inestabilidad y
mutación genómica, hay una razón creciente para concluir que los microbiomas polimórficos en un individuo frente a otro, que residen en el colon, otras mucosas y
órganos conectados, o en tumores en sí mismos, pueden influir de manera diversa, ya sea induciendo o inhibiendo, muchas de las capacidades distintivas y, por lo
tanto, son potencialmente una variable instrumental y cuasi independiente en el rompecabezas de cómo los cánceres se desarrollan, progresan y responden a la
terapia. Derecha, múltiples microbiomas tisulares están implicados en la modulación de los fenotipos tumorales. Además del microbioma intestinal ampliamente
estudiado, otros microbiomas tisulares distintivos, así como el microbioma tumoral, están implicados en la modulación de la adquisición, tanto positiva como negativa, de
las capacidades distintivas ilustradas en ciertos tipos de tumores. El gráfico de características del cáncer ha sido adaptado de Hanahan y Weinberg (2).

La patogénesis del cáncer de colon está influenciada por el

microbioma intestinal. En los últimos años, persuasivos estudios
funcionales, que involucran trasplantes fecales de pacientes con
tumores de colon y ratones a ratones receptores predispuestos a
desarrollar cáncer de colon, han establecido un principio: existen
microbiomas tanto protectores contra el cáncer como promotores de
tumores, que involucran especies bacterianas particulares, que
pueden modular la incidencia y patogenia de los tumores de colon (90).
Aún se están dilucidando los mecanismos por los cuales la
microbiota imparte estas funciones moduladoras, pero cada vez se
establecen mejor dos efectos generales para los microbiomas
promotores de tumores y, en algunos casos, para especies bacterianas
promotoras de tumores específicas. El primer efecto es la mutagénesis
del epitelio colónico, como consecuencia de la producción de toxinas
bacterianas y otras moléculas que dañan el ADN directamente,
alteran los sistemas que mantienen la integridad genómica o estresan
las células de otras formas que indirectamente deterioran la fidelidad
del ADN. replicación y reparación. Un ejemplo de ello es E. coli que
porta el locus PKS , que mutageniza demostrablemente el genoma
humano y está implicado en la transmisión de mutaciones que
permiten el sello distintivo (91).
Además, se ha informado que las bacterias se unen a la superficie
de las células epiteliales del colon y producen miméticos de ligandos
que estimulan la proliferación epitelial, contribuyendo en las células
neoplásicas a la capacidad distintiva de señalización proliferativa
(88). Otro mecanismo por el cual especies bacterianas específicas
promueven la tumorigénesis involucra bacterias productoras de
butirato, cuya abundancia es elevada en pacientes con cáncer
colorrectal (92). La producción del metabolito butirato tiene efectos
fisiológicos complejos, incluida la inducción de células epiteliales y
fibroblásticas senescentes. Un modelo de ratón de carcinogénesis de
colon poblado con bacterias productoras de butirato desarrolló más
tumores que los ratones que carecían de tal
bacterias; la conexión entre la senescencia inducida por butirato y el
aumento de la tumorigénesis del colon se demostró mediante el uso
de un fármaco senolítico que elimina las células senescentes, lo que
altera el crecimiento tumoral (92). Además, el butirato producido por
bacterias tiene efectos pleiotrópicos y paradójicos sobre las células
diferenciadas frente a las células no diferenciadas (madre) en el
epitelio colónico en condiciones en las que la barrera intestinal está
alterada (disbiosis) y las bacterias son invasivas, afectando, por
ejemplo, la energía celular y metabolismo, modificación de histonas,
progresión del ciclo celular e inflamación inmunitaria innata (promotora
de tumores) que es inmunosupresora de las respuestas inmunitarias
adaptativas (93).
De hecho, un amplio efecto de los microbiomas polimórficos
involucra la modulación de los sistemas inmunitarios adaptativo e
innato a través de múltiples rutas, incluida la producción por bacterias
de factores "inmunomoduladores" que activan sensores de daño en
las células inmunitarias epiteliales o residentes, lo que da como
resultado la expresión de un diverso repertorio de quimiocinas y
citocinas que pueden esculpir la abundancia y las características de
las células inmunitarias que pueblan el epitelio del colon y su estroma
subyacente y los ganglios linfáticos de drenaje. Además, ciertas
bacterias pueden romper tanto la biopelícula protectora como la
mucosidad que recubre el epitelio del colon y proceder a romper las
uniones estrechas entre células epiteliales que, en conjunto,
mantienen la integridad de la barrera física que normalmente
compartimenta el microbioma intestinal. Al invadir el estroma, las
bacterias pueden desencadenar respuestas inmunitarias tanto
innatas como adaptativas, provocando la secreción de un repertorio
de citocinas y quimiocinas. Una manifestación puede ser la creación
de microambientes inmunitarios que antagonicen o promuevan
tumores, protegiendo o facilitando en consecuencia contra la
tumorigénesis y la progresión maligna. Concordantemente, la
modulación por microbiomas distintivos en

ENERO 2022 DESCUBRIMIENTO DEL CÁNCER | 39

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REVISAR Hanahan

pacientes individuales de los parámetros entrelazados de (i) provocar
inflamación (innata) que promueve el tumor y (ii) escapar (adaptación) de la
destrucción inmune puede asociarse no solo con el pronóstico, sino también
con la capacidad de respuesta o resistencia a las inmunoterapias que
involucran inhibidores del punto de control inmunitario y otras modalidades
terapéuticas (89, 94–96).
La prueba de concepto provisional proviene de estudios recientes que
demuestran la eficacia restaurada de la inmunoterapia luego de trasplantes
de microbiota fecal de pacientes que respondieron a la terapia en pacientes
con melanoma que había progresado durante el tratamiento previo con
bloqueo del punto de control inmunitario (97, 98).
Un misterio en curso ha involucrado los mecanismos moleculares por los
cuales los constituyentes particulares y variables del microbioma intestinal
modulan sistémicamente la actividad del sistema inmunitario adaptativo, ya
sea mejorando las respuestas inmunitarias antitumorales evocadas por el
bloqueo del punto de control inmunitario, o más bien provocando inmunidad
diferencias específicas de órganos/tejidos en la constitución de los microbiomas
asociados en la homeostasis, el envejecimiento y el cáncer, con especies y
abundancias superpuestas y distintivas a la del colon (104, 105). Además,
los estudios de asociación están proporcionando cada vez más pruebas de
que los microbiomas tisulares que antagonizan/protegen contra tumores
locales versus los que promueven tumores, de manera similar al microbioma
intestinal, pueden modular la susceptibilidad y la patogenia de los cánceres
humanos que surgen en sus órganos asociados (106–109).
¿Impacto de la microbiota intratumoral?
Finalmente, los patólogos han reconocido durante mucho tiempo que las
bacterias pueden detectarse dentro de los tumores sólidos, una observación
que ahora se ha corroborado con sofisticadas tecnologías de creación de perfiles.
Por ejemplo, en una encuesta de 1526 tumores que abarcaban siete tipos de
cáncer humano (hueso, cerebro, mama, pulmón, melanoma, ovario y
páncreas), cada tipo se caracterizó por un microbioma distintivo que se

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ded sistémica o local (intratumoral). nosupresión Un estudio reciente ha arrojado
algo de luz: ciertas cepas de Enterococcus (y otras bacterias) expresan una
pepti dogglicana hidroliasa llamada SagA que libera mucopéptidos de la
pared bacteriana, que luego pueden circular sistémicamente y activar el patrón
receptor NOD2, que a su vez puede mejorar Respuestas de células T y la
eficacia de la inmunoterapia de punto de control (99). Se están identificando y
evaluando funcionalmente otras moléculas inmunorreguladoras producidas
por subespecies bacterianas específicas, incluida la inosina producida por
bacterias, un metabolito limitante de la tasa de actividad de las células T
(100).

Estos ejemplos y otros comienzan a trazar los mecanismos moleculares por

los cuales los microbiomas polimórficos modulan indirecta y sistémicamente
la inmunobiología tumoral, más allá de las respuestas inmunitarias resultantes
de las interacciones físicas directas de las bacterias con el sistema inmunitario
(101, 102).

Más allá de los vínculos causales con el cáncer de colon y el melanoma, la

capacidad demostrable del microbioma intestinal para provocar la expresión
de quimiocinas y citocinas inmunomoduladoras que ingresan a la circulación
sistémica evidentemente también es capaz de afectar la patogénesis del
localizó en gran medida dentro de las células cancerosas y las células
inmunitarias. , y dentro de cada tipo de tumor, se podrían detectar variaciones
en el microbioma tumoral e inferir que están asociadas con características

clinicopatológicas (110). La microbiota se ha detectado de manera similar en

modelos de cáncer de pulmón y páncreas en ratones de novo modificados
genéticamente, y su ausencia en ratones libres de gérmenes y/o su anulación
con antibióticos puede afectar de manera demostrable la tumorigénesis,
implicando funcionalmente al microbioma tumoral como un facilitador de la
promoción de tumores . inflamación y progresión maligna (111, 112). Los
estudios de asociación en el adenocarcinoma ductal pancreático humano y
las pruebas funcionales a través de trasplantes fecales en ratones portadores
de tumores han establecido que las variaciones en el microbioma tumoral, y
el microbioma intestinal asociado, modulan los fenotipos inmunitarios y la

supervivencia (113). Un desafío importante para el futuro será extender estas

implicaciones a otros tipos de tumores, y delinear las contribuciones
potencialmente separables de constitución y variación en el microbioma
tumoral al del microbioma intestinal (y tejido local de origen), potencialmente
identificando especies microbianas específicas que son funcionalmente

influyentes en un lugar u otro.

cáncer y la respuesta a la terapia en otros órganos del cuerpo (94). , 95). Un

ejemplo esclarecedor implica el desarrollo de colangiocarcinomas en el
hígado: la disbiosis intestinal permite la entrada y el transporte de bacterias y
productos bacterianos a través de la vena porta al hígado, donde se activa el
TLR4 expresado en los hepatocitos para inducir la expresión de la quimiocina
CXCL1, que recluta CXCR2. ­ expresión de células mieloides granulocíticas
(gMDSC) que sirven para suprimir las células asesinas naturales a fin de
evadir la destrucción inmunitaria (103), y probablemente transmitan otras
capacidades distintivas (85).
Como tal, el microbioma intestinal está inequívocamente implicado como una
característica habilitadora que, alternativamente, puede facilitar o proteger
contra múltiples formas de cáncer.
Más allá de la tripa: Implicating Distinctive
Microbiomas en otros tejidos de barrera
Prácticamente todos los tejidos y órganos expuestos, directa o
indirectamente, al ambiente exterior también son depósitos de microorganismos
comensales (104). A diferencia del intestino, donde la función simbiótica del
microbioma en el metabolismo está bien reconocida, las funciones normales
y patógenas de la microbiota residente en estos diversos lugares aún están
emergiendo. evidentemente hay
Sinopsis
Entre las preguntas fascinantes para el futuro está si la
microbiota residente en diferentes tejidos o las neoplasias
incipientes que pueblan tienen la capacidad de contribuir o
interferir con la adquisición de otras capacidades distintivas
más allá de la inmunomodulación y la mutación del genoma,
lo que influye en el desarrollo y la progresión del tumor. Hay
pistas de que especies bacterianas particulares pueden
estimular directamente el sello distintivo de la señalización
proliferativa, por ejemplo, en el epitelio colónico (88), y modular
la supresión del crecimiento alterando la actividad supresora de
tumores en diferentes compartimentos del intestino (114),
mientras que los efectos directos sobre otras capacidades
distintivas, como evitar la muerte celular, inducir la angiogénesis
y estimular la invasión y la metástasis, siguen siendo oscuras,
al igual que la generalización de estas observaciones a múltiples
formas de cáncer humano. Independientemente, hay un caso
cada vez más convincente de que la variación polimórfica en
los microbiomas del intestino y otros órganos constituye una
característica distintiva que permite la adquisición de capacidades distintivas (Fig. 4), au

40 | DESCUBRIMIENTO DEL CÁNCER ENERO 2022 AACRJournals.org

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Características distintivas del cáncer: nuevas dimensiones REVISAR

complementando los de inestabilidad y mutación del genoma, y la inflamación
promotora de tumores.
CÉLULAS SENESCENTES
La senescencia celular es una forma típicamente irreversible de detención
proliferativa, probablemente evolucionó como un mecanismo protector para
mantener la homeostasis tisular, ostensiblemente como un mecanismo
complementario a la muerte celular programada que sirve para inactivar y, en
su momento, eliminar células enfermas, disfuncionales o innecesarias. . Además
de cerrar el ciclo de división celular, el programa de senescencia provoca
cambios en la morfología y el metabolismo de las células y, más profundamente,
la activación de un fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP) que
implica la liberación de una plétora de proteínas bioactivas, incluidas las
quimiocinas. , citoquinas y proteasas cuya identidad depende de la célula y el
tipo de tejido del que surge una célula senescente (115­117). La senescencia
puede ser inducida en las células por una variedad de condiciones, incluido el
de su condición no proliferativa que expresa SASP, y reanuda la proliferación
celular y la manifestación de las capacidades asociadas de células oncogénicas
completamente viables (44). Tal senescencia transitoria está mejor documentada
en casos de resistencia a la terapia (44), lo que representa una forma de latencia
que elude el objetivo terapéutico de las células cancerosas en proliferación, pero
bien puede resultar más operativa en otras etapas del desarrollo del tumor,
progresión maligna, y metástasis.
Además, las capacidades de promoción del sello distintivo de las células
senescentes no se limitan a las células cancerosas senescentes. Se ha
demostrado que los fibroblastos asociados al cáncer (CAF) en los tumores
experimentan senescencia, creando CAF senescentes que son demostrablemente
promotores de tumores en virtud de transmitir capacidades distintivas a las
células cancerosas en el TME (115, 116, 121). Además, los fibroblastos
senescentes en tejidos normales producidos en parte por el envejecimiento
natural o las agresiones ambientales se han implicado de manera similar en la

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ded estrés microambiental, como la privación de nutrientes y el daño del ADN, así
como el daño a los orgánulos y la infraestructura celular, y los desequilibrios en
las redes de señalización celular (115, 117), todos los cuales tienen se ha
asociado con el aumento observado en la abundancia de células senescentes
en varios órganos durante el envejecimiento (118, 119).

La senescencia celular se ha visto durante mucho tiempo como un mecanismo

de protección contra la neoplasia, mediante el cual las células cancerosas son
inducidas a sufrir senescencia (120). La mayoría de los instigadores del
programa de senescencia mencionados anteriormente están asociados con la
malignidad, en particular el daño del ADN como consecuencia de la
hiperproliferación aberrante, la llamada senescencia inducida por oncogenes
debido a la señalización hiperactivada, y la senescencia inducida por la terapia
como consecuencia de la proliferación celular y genómica. daños causados por
la quimioterapia y la radioterapia.
De hecho, hay ejemplos bien establecidos de los beneficios protectores de la
senescencia para limitar la progresión maligna (118, 119). Por el contrario, sin
embargo, un creciente cuerpo de evidencia revela todo lo contrario: en ciertos
contextos, las células senescentes estimulan de diversas formas el desarrollo
tumoral y la progresión maligna (119, 121). En un estudio de caso esclarecedor,
remodelación de los microambientes tisulares a través de su SASP para
proporcionar soporte paracrino para la invasión local (los llamados "efectos de
campo") y la metástasis a distancia. (116) de neoplasias que se desarrollan en
proximidad. Además, se ha demostrado que los fibroblastos senescentes en la
piel envejecida reclutan, a través de su SASP, células inmunitarias innatas que
son tanto inmunosupresoras de las respuestas inmunitarias antitumorales
adaptativas ancladas por las células T CD8 como estimuladoras del crecimiento
de tumores cutáneos (123), con el último efecto reflejando potencialmente las
contribuciones paracrinas de tales células inmunitarias innatas (células
mieloides, neutrófilos y macrófagos) a otras capacidades distintivas.

Si bien no está tan bien establecido, parece probable que otras células
estromales abundantes que pueblan microentornos tumorales particulares
demuestren experimentar senescencia y, por lo tanto, modulen las características
del cáncer y los fenotipos tumorales consecuentes. Por ejemplo, las células
endoteliales de tumores senescentes inducidas por la terapia pueden mejorar la
proliferación, la invasión y la metástasis en modelos de cáncer de mama (124,
125).
Ciertamente, tales pistas justifican la investigación en otros tipos de tumores
para evaluar la generalidad de la senescencia de las células fibroblásticas,
endoteliales y estromales como una fuerza impulsora en la evolución del tumor.
Actualmente, también están sin resolver los mecanismos reguladores y los
las células senescentes fueron eliminadas farmacológicamente en ratones
determinantes funcionales a través de los cuales un tipo de célula senescente
envejecidos, en particular las células senescentes que expresan
particular en un TME determinado evoca un SASP que promueve el tumor
característicamente el inhibidor del ciclo celular p16­INK4a: además de retrasar
versus uno que antagoniza el tumor, que aparentemente puede inducirse
múltiples síntomas relacionados con la edad, el agotamiento de las células
alternativamente en el mismo tipo de célula senescente, quizás por diferentes
senescentes en el envejecimiento los ratones resultaron en incidencias reducidas
instigadores. cuando se sumerge en microambientes fisiológicos y neoplásicos
de tumorigénesis espontánea y muerte asociada al cáncer (122).
distintivos.

Se cree que el principal mecanismo por el cual las células senescentes

promueven los fenotipos tumorales es el SASP, que es capaz de transmitir, de
manera paracrina, a las células cancerosas viables en las proximidades, así
como a otras células en el TME, moléculas de señalización (y proteasas). que
los activan y/o eliminan) para transmitir capacidades distintivas.
Por lo tanto, en diferentes sistemas experimentales, se ha demostrado que las
células cancerosas senescentes contribuyen de diversas formas a la
señalización proliferativa, evitando la apoptosis, induciendo la angiogénesis,
estimulando la invasión y la metástasis y suprimiendo la inmunidad tumoral (116,
118, 120, 121).
Otra faceta más de los efectos de las células cancerosas senescentes
sobre los fenotipos del cáncer implica estados de células senescentes
transitorias y reversibles, por lo que las células cancerosas senescentes pueden escapar
Sinopsis El
concepto de que los tumores están compuestos por células
cancerosas transformadas genéticamente que interactúan con células
accesorias (estromales) reclutadas y que se corrompen
epigenéticamente/fenotípicamente y se benefician de ellas está bien
establecido como fundamental para la patogenia del cáncer. Las
consideraciones discutidas anteriormente y descritas en las revisiones
e informes citados aquí (y en otros lugares) constituyen un caso
persuasivo para la propuesta de que las células senescentes (de
cualquier origen celular) deben considerarse para agregarlas a la lista
de células funcionalmente significativas en el microambiente tumoral.
(Figura 5). Como tal, las células senescentes merecen ser tenidas en
cuenta en la búsqueda de un conocimiento profundo de los mecanismos del cáncer. Además,

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REVISAR Hanahan

Células senescentes
(múltiples orígenes)

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ded Células senescentes

Figura 5. Células senescentes. Los subtipos heterogéneos de células cancerosas, así como los tipos y subtipos de células estromales, se integran funcionalmente en las
manifestaciones de los tumores como órganos fuera de la ley. Las pistas implican cada vez más a los derivados de células senescentes de muchos de estos constituyentes
celulares del TME, y sus SASP variables, en la modulación de las capacidades distintivas y los fenotipos tumorales consiguientes. El gráfico de características del cáncer ha
sido adaptado de Hanahan y Weinberg (2).

su importancia motiva el objetivo auxiliar de dirigirse terapéuticamente a

las células senescentes promotoras de tumores de todas las
constituciones, ya sea mediante ablación farmacológica o inmunológica,
o reprogramando el SASP en variantes antagonistas de tumores (115,
121, 126).

OBSERVACIONES FINALES
(ii) MYC (https://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/census­page/
MI C),
(iii) MUESCA (https://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/census
página/MUESCA1; árbitro. 127), y
(iv) TP53 (https://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/census­page/
TP53),

destacando el importante desafío de dilucidar más completamente las

redes regulatorias que rigen estas capacidades adquiridas.
Si bien las ocho características del cáncer y sus dos características
habilitadoras han demostrado tener un valor heurístico perdurable en la
Además de agregar plasticidad celular a la lista, la reprogramación
conceptualización del cáncer, las consideraciones presentadas
epigenética no mutacional y las variaciones polimórficas en los microbiomas
anteriormente sugieren que puede haber nuevas facetas de cierta
de órganos/tejidos pueden llegar a incorporarse como determinantes
generalidad y, por lo tanto, de relevancia para una comprensión más
mecanísticos (características habilitadoras) mediante los cuales se
completa de las complejidades. mecanismos y manifestaciones de la enfermedad.
adquieren capacidades distintivas, junto con la inflamación promotora de
Al aplicar la métrica de independencia perceptible, si no completa, de los
tumores (en sí misma). parcialmente interconectado al microbioma), más
10 atributos centrales, es discutible que estos cuatro parámetros bien
allá de las mutaciones y otras aberraciones que manifiestan los
podrían, de acuerdo con una mayor validación y generalización más allá conductores oncogénicos antes mencionados.
de los estudios de casos presentados, integrarse en las características
del esquema del cáncer (Fig. 6). Por lo tanto, la plasticidad celular puede Finalmente, las células senescentes de diferentes orígenes, incluidas
llegar a agregarse a la lista de capacidades distintivas. En particular, las células cancerosas y varias células del estroma, que contribuyen
mientras que los ocho núcleos y esta nueva capacidad son conceptualmente funcionalmente al desarrollo y la progresión maligna del cáncer, aunque
distinguibles, por su definición como un sello distintivo, los aspectos de de formas marcadamente distintas a las de sus hermanos no senescentes,
su regulación están, al menos parcialmente, interconectados en algunos pueden incorporarse como componentes genéricos. de la TME. En
y quizás en muchos cánceres. conclusión, se prevé que levantar estos “globos de prueba” provisionales
Por ejemplo, múltiples características distintivas se modulan estimulará el debate, la discusión y la investigación experimental continua
coordinadamente en algunos tipos de tumores mediante factores en la comunidad de investigación del cáncer sobre los parámetros
oncogénicos canónicos, incluidos (i) KRAS (https://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/census­page/
conceptuales que definen la biología, la genética y la patogenia del cáncer.
KRAS),

42 | DESCUBRIMIENTO DEL CÁNCER ENERO 2022 AACRJournals.org

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Características distintivas del cáncer: nuevas dimensiones REVISAR

Mantener la Evadiendo
señalización proliferativa los supresores del crecimiento

Desbloqueo Reprogramación
de la plasticidad fenotípica epigenética no mutacional

desregular Evitar la destrucción

celular inmune
metabolismo

Resistencia a la Habilitación
muerte celular de la
inmortalidad replicativa

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ded Inestabilidad
y mutación del
genoma

Células senescentes

Inducir o acceder a la
vasculatura
Activación de invasión y
metástasis
Microbiomas
polimórficos
Inflamación promotora
de tumores

Figura 6. Características del cáncer: nuevas adiciones. Se representan las nuevas adiciones canónicas y prospectivas a las "Señales distintivas del cáncer". Este tratado
plantea la posibilidad, con el objetivo de estimular el debate, la discusión y la elaboración experimental, de que algunos o todos los cuatro nuevos parámetros lleguen a ser
apreciados como genéricos para múltiples formas de cáncer humano y, por lo tanto, apropiados para incorporarlos a la conceptualización central del cáncer. características del cáncer.
El gráfico de características del cáncer ha sido adaptado de Hanahan y Weinberg (2).

Divulgaciones del autor

No se informaron revelaciones.

Agradecimientos En primer
5. Perekatt AO, Shah PP, Cheung S, Jariwala N, Wu A, Gandhi V, et al. SMAD4
suprime la desdiferenciación impulsada por WNT y la oncogénesis en el epitelio
intestinal diferenciado. Cáncer Res 2018;78:
4878–90.
6. Shih IM, Wang TL, Traverso G, Romans K, Hamilton SR, Ben­Sasson S, et al.
lugar, agradezco profundamente a Bob Weinberg por una tradición excepcional de Morfogénesis de arriba hacia abajo de los tumores colorrectales. Proc Natl Acad
debates profundos y formativos, y por sus excelentes comentarios y sugerencias a la Sci USA 2001;98:2640–5.

primera viñeta de este manuscrito. Además, deseo agradecer a: Ben Stanger; Bradley
Bernstein, Giovanni Ciriello y William Flavahan; Jennifer Wargo; y Sheila Stewart por sus
valiosos comentarios y sugerencias sobre las cuatro viñetas, respectivamente, y
SayoStudio por su ayuda en la elaboración de las figuras.
Recibido el 4 de agosto de 2021; revisado el 17 de noviembre de 2021; aceptado el 18
de noviembre de 2021; publicado primero el 12 de enero de 2022.
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