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Características del cáncer: la próxima generación

Douglas Hanahan1,2,*y Robert A. Weinberg3,*
1Instituto Suizo para la Investigación Experimental del Cáncer (ISREC), Facultad de Ciencias de la Vida, EPFL, Lausana CH-1015, Suiza
2Departamento de Bioquímica y Biofísica, UCSF, San Francisco, CA 94158, EE. UU.
3Instituto Whitehead de Investigación Biomédica, Centro Ludwig/MIT de Oncología Molecular y Departamento de Biología del MIT, Cambridge, MA 02142, EE.
UU.
* Correspondencia:dh@epfl.ch (DH),weinberg@wi.mit.edu (CRUDO) DOI
10.1016/j.cell.2011.02.013

Las características distintivas del cáncer comprenden seis capacidades biológicas adquiridas
durante el desarrollo de tumores humanos en varios pasos. Las características constituyen un
principio organizador para racionalizar las complejidades de la enfermedad neoplásica. Incluyen
mantener la señalización proliferativa, evadir los supresores del crecimiento, resistir la muerte
celular, permitir la inmortalidad replicativa, inducir la angiogénesis y activar la invasión y la
metástasis. Detrás de estas características se encuentran la inestabilidad del genoma, que genera
la diversidad genética que acelera su adquisición, y la inflamación, que fomenta múltiples funciones
distintivas. El progreso conceptual en la última década ha agregado dos características emergentes
de generalidad potencial a esta lista: la reprogramación del metabolismo energético y la evasión de
la destrucción inmune. Además de las células cancerosas, los tumores presentan otra dimensión de
complejidad:

INTRODUCCIÓN Inspirados por estos desarrollos, ahora revisamos las características

Hemos propuesto que seis características del cáncer juntas constituyen
un principio organizador que proporciona un marco lógico para
comprender la notable diversidad de enfermedades neoplásicas (
Hanahan y Weinberg, 2000). Implícita en nuestra discusión estaba la
noción de que a medida que las células normales evolucionan
progresivamente hacia un estado neoplásico, adquieren una sucesión de
estas capacidades distintivas, y que el proceso de múltiples pasos de la
patogénesis de los tumores humanos podría racionalizarse por la
necesidad de las células cancerosas incipientes de adquirir los rasgos.
que les permiten volverse tumorigénicos y finalmente malignos.
Observamos como propuesta complementaria que los tumores son
más que masas insulares de células cancerosas en proliferación. En
cambio, son tejidos complejos compuestos de múltiples tipos de células
distintas que participan en interacciones heterotípicas entre sí.
Representamos a las células normales reclutadas, que forman el
estroma asociado a tumores, como participantes activos en la
tumorigénesis en lugar de espectadores pasivos; como tal, estas células
estromales contribuyen al desarrollo y expresión de ciertas capacidades
distintivas. Durante la década siguiente, esta noción se solidificó y
amplió, revelando que la biología de los tumores ya no puede
entenderse simplemente enumerando los rasgos de las células
cancerosas, sino que debe abarcar las contribuciones del
"microambiente tumoral" a la tumorigénesis.
En el curso del notable progreso en la investigación del cáncer
posterior a esta publicación, nuevas observaciones han servido tanto
para aclarar como para modificar la formulación original de las
capacidades distintivas. Además, otras observaciones han planteado
preguntas y resaltado conceptos mecanicistas que no eran parte integral
de nuestra elaboración original de los rasgos distintivos. Moti-
originales, consideramos otras nuevas que podrían incluirse en esta lista y
ampliamos las funciones funcionales y las contribuciones realizadas por las
células estromales reclutadas a la biología tumoral.
CAPACIDADES DISTINTAS: PROGRESO CONCEPTUAL
Las seis características distintivas del cáncer (capacidades distintivas y
complementarias que permiten el crecimiento tumoral y la diseminación
metastásica) continúan proporcionando una base sólida para
comprender la biología del cáncer.Figura 1; ver elInformación
suplementariapara versiones descargables de las figuras para
presentaciones). En la primera sección de esta Revisión, resumimos la
esencia de cada sello distintivo tal como se describe en la presentación
original en 2000, seguida de ilustraciones seleccionadas (demarcadas
por subtítulos en cursiva) del progreso conceptual realizado durante la
última década en la comprensión de sus fundamentos mecanicistas. En
las secciones siguientes abordamos nuevos desarrollos que amplían el
alcance de la conceptualización, describiendo a su vez dos características
habilitadoras cruciales para la adquisición de las seis capacidades
distintivas, dos nuevas capacidades distintivas emergentes, la
constitución y las interacciones de señalización del microambiente
tumoral crucial para los fenotipos del cáncer. , y finalmente discutimos la
nueva frontera de la aplicación terapéutica de estos conceptos.
Sostener la señalización proliferativa
Podría decirse que el rasgo más fundamental de las células cancerosas implica
su capacidad para mantener una proliferación crónica. Los tejidos normales
controlan cuidadosamente la producción y liberación de señales promotoras
del crecimiento que instruyen la entrada y la progresión a través del ciclo de
crecimiento y división celular, asegurando así una homeostasis de la célula.

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número y, por tanto, el mantenimiento de la arquitectura y función normal del tejido.
Las células cancerosas, al desregular estas señales, se convierten en dueñas de su
propio destino. Las señales habilitadoras son transmitidas en gran parte por factores
de crecimiento que se unen a los receptores de la superficie celular, que
generalmente contienen dominios de tirosina quinasa intracelular. Estos últimos
proceden a emitir señales a través de vías de señalización intracelular ramificadas
que regulan la progresión a lo largo del ciclo celular, así como el crecimiento celular
(es decir, aumentos en el tamaño de las células); A menudo, estas señales influyen en
otras propiedades biológicas de las células, como la supervivencia celular y el
metabolismo energético.
Sorprendentemente, las identidades y fuentes precisas de las
señales proliferativas que operan dentro de los tejidos
normales no se conocían bien hace una década y, en general,
siguen siéndolo. Además, todavía sabemos relativamente poco
sobre los mecanismos que controlan la liberación de estas
señales mitogénicas. En parte, la comprensión de estos
mecanismos se complica por el hecho de que se cree que las
señales del factor de crecimiento que controlan el número y la
posición de las células dentro de los tejidos se transmiten de
una manera regulada temporal y espacialmente de una célula a
sus vecinas; Es difícil acceder a dicha señalización paracrina de
forma experimental. Además, la biodisponibilidad de los
factores de crecimiento está regulada por el secuestro en el
espacio pericelular y la matriz extracelular, y por las acciones de
una compleja red de proteasas, sulfatasas,
Por el contrario, la señalización mitogénica en las células cancerosas se
comprende mejor (Lemmon y Schlessinger, 2010; Witsch et al., 2010; Hynes y
MacDonald, 2009; Perona, 2006). Las células cancerosas pueden adquirir la
capacidad de mantener la señalización proliferativa de varias formas
alternativas: pueden producir ellos mismos ligandos de factores de
crecimiento, a los que pueden responder mediante la expresión de receptores
afines, lo que da como resultado una estimulación proliferativa autocrina.
Alternativamente, las células cancerosas pueden enviar señales para estimular
las células normales dentro del estroma de soporte asociado al tumor, que
corresponden suministrando a las células cancerosas varios factores de
crecimiento.Cheng y otros, 2008; Bhowmick y otros, 2004). La señalización del
receptor también se puede desregular elevando los niveles de proteínas
receptoras que se muestran en la célula cancerosa.
Figura 1. Las características del cáncer
Esta ilustración abarca las seis capacidades distintivas
propuestas originalmente en nuestra perspectiva del
año 2000. La última década ha sido testigo de un
progreso notable hacia la comprensión de los
fundamentos mecánicos de cada sello distintivo.
superficie, lo que hace que dichas células sean
hipersensibles a cantidades de ligando del factor de
crecimiento que de otro modo serían limitantes; el
mismo resultado puede resultar de alteraciones
estructurales en las moléculas receptoras que facilitan
la activación independiente del ligando.
La independencia del factor de crecimiento
también puede derivar de la activación constitutiva
de componentes de las vías de señalización que
operan aguas abajo de estos receptores, obviando
la necesidad de estimular estas vías mediante
receptores mediados por ligandos.
activación. Dado que varias vías de señalización posteriores
irradian desde un receptor estimulado por ligando, la activación
de una u otra de estas vías posteriores, por ejemplo, la que
responde al transductor de señal Ras, sólo puede recapitular un
subconjunto de las instrucciones reguladoras transmitidas. por
un receptor activado.
Las mutaciones somáticas activan vías descendentes
adicionales
Los análisis de secuenciación de ADN de alto rendimiento de genomas de
células cancerosas han revelado mutaciones somáticas en ciertos tumores
humanos que predicen la activación constitutiva de circuitos de señalización
generalmente desencadenados por receptores de factores de crecimiento
activados. Por lo tanto, ahora sabemos que el 40% de los melanomas
humanos contienen mutaciones activadoras que afectan la estructura de la
proteína B-Raf, lo que resulta en una señalización constitutiva a través de Raf
hacia la vía de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAP).Davies y
Samuels 2010). De manera similar, se están detectando mutaciones en la
subunidad catalítica de las isoformas de la fosfoinositida 3-quinasa (PI3-
quinasa) en una variedad de tipos de tumores, que sirven para hiperactivar el
circuito de señalización de la PI3-quinasa, incluido su transductor de señal
clave Akt/PKB (Jiang y Liu, 2009; Yuan y Cantley, 2008). Las ventajas para las
células tumorales de activar la señalización ascendente (receptor) versus
descendente (transductor) siguen siendo oscuras, al igual que el impacto
funcional de la interferencia entre las múltiples vías que irradian desde los
receptores del factor de crecimiento.
Interrupciones de los mecanismos de retroalimentación negativa
que atenúan la señalización proliferativa
Resultados recientes han resaltado la importancia de los circuitos de
retroalimentación negativa que normalmente operan para amortiguar
varios tipos de señalización y así asegurar la regulación homeostática del
flujo de señales que fluyen a través de los circuitos intracelulares.Wertz y
Dixit, 2010; Cabrita y Christofori, 2008; Amit y otros, 2007; Moisésson y
otros, 2008). Los defectos en estos mecanismos de retroalimentación
son capaces de mejorar la señalización proliferativa. El prototipo de este
tipo de regulación es la oncoproteína Ras: los efectos oncogénicos de
Ras no resultan de una hiperactivación de sus poderes de señalización;
en cambio, las mutaciones oncogénicas que afectanrasLos genes
comprometen la actividad Ras GTPasa, que
Celúla144, 4 de marzo de 2011ª2011 Elsevier Inc.647
Opera como un mecanismo intrínseco de retroalimentación negativa que
normalmente asegura que la transmisión de señal activa sea transitoria.
Mecanismos análogos de retroalimentación negativa operan en
múltiples nodos dentro del circuito de señalización proliferativa. Un
ejemplo destacado es el de la fosfatasa PTEN, que contrarresta la
quinasa PI3 degradando su producto, el fosfatidilinositol (3,4,5) trifosfato
(PIP3). Las mutaciones con pérdida de función en PTEN amplifican la
señalización de PI3K y promueven la tumorigénesis en una variedad de
modelos experimentales de cáncer; En tumores humanos, la expresión
de PTEN a menudo se pierde por la metilación del promotor (Jiang y Liu,
2009; Yuan y Cantley, 2008).
Otro ejemplo más involucra a la quinasa mTOR, un coordinador del
crecimiento y metabolismo celular que se encuentra tanto en sentido
ascendente como descendente de la vía PI3K. En los circuitos de algunas
células cancerosas, la activación de mTOR da como resultado, a través de
retroalimentación negativa, la inhibición de la señalización de PI3K. Por lo
tanto, cuando mTOR se inhibe farmacológicamente en dichas células
cancerosas (como por el fármaco rapamicina), la pérdida asociada de
retroalimentación negativa da como resultado un aumento de la actividad de
PI3K y su efector Akt/PKB, mitigando así los efectos antiproliferativos de la
inhibición de mTOR.Sudarsanam y Johnson, 2010; O'Reilly et al., 2006). Es
probable que los circuitos de retroalimentación negativa comprometidos en
esta y otras vías de señalización resulten estar muy extendidos entre las
células cancerosas humanas y sirvan como un medio importante por el cual
estas células pueden lograr una independencia proliferativa. Además, la
alteración de dicha señalización autoatenuada puede contribuir al desarrollo
de resistencia adaptativa hacia fármacos dirigidos a la señalización
mitogénica. La señalización proliferativa excesiva puede desencadenar la
senescencia celular
Los primeros estudios sobre la acción de los oncogenes alentaron la idea de
que la expresión cada vez mayor de dichos genes y las señales manifestadas
en sus productos proteicos daría como resultado un aumento correspondiente
de la proliferación de células cancerosas y, por tanto, del crecimiento tumoral.
Investigaciones más recientes han socavado esta noción, en el sentido de que
una señalización excesivamente elevada por oncoproteínas como RAS, MYC y
RAF puede provocar respuestas contrarias de las células, específicamente la
inducción de senescencia celular y/o apoptosis.Collado y Serrano, 2010; Evan y
d'Adda di Fagagna, 2009; Lowe y otros, 2004). Por ejemplo, las células
cultivadas que expresan niveles elevados de la oncoproteína Ras pueden
entrar en un estado no proliferativo pero viable llamado senescencia; por el
contrario, las células que expresan niveles más bajos de esta proteína pueden
evitar la senescencia y proliferar.
Células con características morfológicas de senescencia, incluido el
citoplasma agrandado, la ausencia de marcadores de proliferación y la
expresión de la senescencia inducida.b-enzima galactosidasa, son
abundantes en los tejidos de ratones diseñados para sobreexpresar
ciertos oncogenes (Collado y Serrano, 2010; Evan y d'Adda di Fagagna,
2009) y son frecuentes en algunos casos de melanoma humano (Mooi y
Peeper, 2006). Estas respuestas aparentemente paradójicas parecen
reflejar mecanismos de defensa celular intrínsecos diseñados para
eliminar las células que experimentan niveles excesivos de ciertos tipos
de señalización. En consecuencia, la intensidad relativa de la señalización
oncogénica en las células cancerosas puede representar compromisos
entre la estimulación mitogénica máxima y la evitación de estas defensas
antiproliferativas. Alternativamente, algunas células cancerosas pueden
adaptarse a altos niveles de señalización oncogénica desactivando sus
circuitos inductores de senescencia o apoptosis.
648Celúla144, 4 de marzo de 2011ª2011 Elsevier Inc.
Evadir los supresores del crecimiento
Además de la capacidad distintiva de inducir y mantener señales estimulantes
del crecimiento que actúan positivamente, las células cancerosas también
deben eludir programas poderosos que regulan negativamente la
proliferación celular; Muchos de estos programas dependen de las acciones
de genes supresores de tumores. Se han descubierto decenas de supresores
de tumores que actúan de diversas formas para limitar el crecimiento y la
proliferación celular mediante su inactivación característica en una u otra
forma de cáncer animal o humano; Muchos de estos genes han sido validados
como supresores de tumores auténticos mediante experimentos de ganancia
o pérdida de función en ratones. Los dos supresores de tumores prototípicos
codifican las proteínas RB (asociada a retinoblastoma) y TP53; Operan como
nodos de control central dentro de dos circuitos reguladores celulares
complementarios clave que gobiernan las decisiones de las células para
proliferar o, alternativamente, activar programas de senescencia y apoptosis.
La proteína RB integra señales de diversas fuentes
extracelulares e intracelulares y, en respuesta, decide si una
célula debe continuar o no con su ciclo de crecimiento y
división.Burkhart y Sage, 2008; Deshpande et al., 2005; Sherr y
McCormick, 2002). Por lo tanto, las células cancerosas con
defectos en la función de la vía RB carecen de los servicios de
un guardián crítico de la progresión del ciclo celular cuya
ausencia permite una proliferación celular persistente. Mientras
que RB transduce señales inhibidoras del crecimiento que se
originan en gran medida fuera de la célula, TP53 recibe
entradas de sensores de estrés y anomalías que funcionan
dentro de los sistemas operativos intracelulares de la célula: si
el grado de daño al genoma es excesivo o si los niveles de
reservas de nucleótidos , las señales que promueven el
crecimiento, la glucosa o la oxigenación son subóptimas, TP53
puede detener la progresión del ciclo celular hasta que estas
condiciones se hayan normalizado. Alternativamente, ante
señales de alarma que indican un daño abrumador o
irreparable a dichos subsistemas celulares, TP53 puede
desencadenar la apoptosis. Notablemente,
Aunque los dos supresores canónicos de la proliferación (TP53 y RB) tienen
una importancia preeminente en la regulación de la proliferación celular,
varias líneas de evidencia indican que cada uno opera como parte de una red
más grande diseñada para lograr redundancia funcional. Por ejemplo, los
ratones quiméricos poblaron todo su cuerpo con células individuales que
carecían de una estructura funcional.Rbgenes están sorprendentemente libres
de anomalías proliferativas, a pesar de las expectativas
que la pérdida de la función RB permitiría el disparo continuo del
ciclo de división celular en estas células y sus descendientes lineales; algunos
de los grupos resultantes deRblas células nulas deberían, por supuesto,
progresar a neoplasia. En cambio, elRbse ha descubierto que las células nulas
de dichos ratones quiméricos participan en una morfogénesis tisular
relativamente normal en todo el cuerpo; la única neoplasia observada fue en
el desarrollo de tumores hipofisarios en etapas avanzadas de la vida (Lipinski y
Jacks, 1999). Similarmente,TP53Los ratones nulos se desarrollan normalmente,
muestran una homeostasis celular y tisular en gran medida adecuada y
nuevamente desarrollan anomalías más adelante en la vida, en forma de
leucemias y sarcomas.Ghebranious y Donehower, 1998). Ambos ejemplos
deben reflejar las operaciones de mecanismos de acción redundante que
sirven para limitar la replicación inapropiada de células que carecen de estos
supresores clave de la proliferación.
Mecanismos de inhibición del contacto y su evasión. Cuatro décadas de
investigación han demostrado que los contactos entre células formados por
densas poblaciones de células normales propagadas en cultivos
bidimensionales operan para suprimir una mayor proliferación celular,
produciendo monocapas celulares confluentes. Es importante destacar que
dicha "inhibición por contacto" queda abolida en varios tipos de células
cancerosas en cultivo, lo que sugiere que la inhibición por contacto es un
sustituto in vitro de un mecanismo que opera in vivo para asegurar la
homeostasis normal del tejido, un mecanismo que se anula durante el curso
de la tumorigénesis. Hasta hace poco, la base mecanicista de este modo de
control del crecimiento seguía siendo oscura. Ahora, sin embargo, están
empezando a surgir mecanismos de inhibición del contacto.
Un mecanismo involucra el producto de laNF2gen, implicado durante
mucho tiempo como supresor de tumores porque su pérdida desencadena
una forma de neurofibromatosis humana. Merlín, el citoplasmático NF2
producto génico, orquesta la inhibición del contacto mediante el acoplamiento
de moléculas de adhesión a la superficie celular (p. ej., E-cadherina) con
tirosina quinasas del receptor transmembrana (p. ej., el receptor de EGF). Al
hacerlo, Merlín fortalece la adhesividad de las uniones de célula a célula
mediadas por cadherina. Además, al secuestrar los receptores del factor de
crecimiento, Merlín limita su capacidad para emitir señales mitogénicas de
manera eficiente (Curto et al., 2007; Okada y otros, 2005).
Un segundo mecanismo de inhibición del contacto involucra a la
proteína de polaridad epitelial LKB1, que organiza la estructura epitelial y
ayuda a mantener la integridad del tejido. LKB1 puede, por ejemplo,
anular los efectos mitogénicos del poderoso oncogén Myc cuando este
último está regulado positivamente en estructuras epiteliales
organizadas e inactivas; Por el contrario, cuando se suprime la expresión
de LKB1, la integridad epitelial se desestabiliza y las células epiteliales se
vuelven susceptibles a la transformación inducida por Myc.Partanen et
al., 2009; Hezel y Bardeesy, 2008).LKB1También se ha identificado como
un gen supresor de tumores que se pierde en ciertas neoplasias
malignas humanas (Shaw, 2009), posiblemente reflejando su función
normal como supresor de la proliferación inapropiada. Queda por ver
con qué frecuencia estos dos mecanismos de supresión del crecimiento
mediada por contacto se ven comprometidos en los cánceres humanos;
Sin duda, aún quedan por descubrir otras barreras proliferativas
inducidas por el contacto. Claramente, mecanismos como estos que
permiten a las células construir y mantener tejidos arquitectónicamente
complejos representan medios importantes para suprimir y
contrarrestar señales proliferativas inapropiadas.
Corrupción del TGF-bLa vía promueve la malignidad TGF-bes mejor
conocido por sus efectos antiproliferativos, y ahora se considera que la
evasión de estos efectos por parte de las células cancerosas es mucho
más elaborada que el simple cierre de sus circuitos de señalización (
Ikushima y Miyazono, 2010; Massagué, 2008; Bierie y Moisés, 2006). En
muchos tumores en etapa avanzada, el TGF-bla señalización se desvía de
la supresión de la proliferación celular y, en cambio, activa un programa
celular, denominado transición epitelial a mesenquimatosa (EMT), que
confiere a las células cancerosas rasgos asociados con malignidad de
alto grado, como se analiza con más detalle a continuación.
Resistir la muerte celular
El concepto de que la muerte celular programada por apoptosis sirve como
una barrera natural para el desarrollo del cáncer ha sido establecido mediante
convincentes estudios funcionales realizados durante las últimas dos décadas.
Adams y Cory, 2007; Lowe y otros, 2004:Evan y
Littlewood, 1998). El esclarecimiento de los circuitos de señalización que
gobiernan el programa apoptótico ha revelado cómo se desencadena la
apoptosis en respuesta a diversas tensiones fisiológicas que experimentan las
células cancerosas durante el curso de la tumorigénesis o como resultado de
la terapia contra el cáncer. Entre las tensiones que inducen la apoptosis se
destacan los desequilibrios de señalización resultantes de niveles elevados de
señalización oncogénica, como se mencionó anteriormente, y el daño del ADN
asociado con la hiperproliferación. Sin embargo, otras investigaciones han
revelado cómo la apoptosis se atenúa en aquellos tumores que logran
progresar a estados de alto grado de malignidad y resistencia a la terapia (
Adams y Cory, 2007; Lowe y otros, 2004).
La maquinaria apoptótica está compuesta tanto por reguladores
ascendentes como por componentes efectores descendentes (Adams y
Cory, 2007). Los reguladores, a su vez, se dividen en dos circuitos
principales, uno que recibe y procesa señales extracelulares que inducen
la muerte (el programa apoptótico extrínseco, que involucra, por
ejemplo, al ligando/receptor de Fas), y el otro que detecta e integra una
variedad de señales de origen intracelular (el programa intrínseco). Cada
uno culmina con la activación de una proteasa normalmente latente
(caspasas 8 y 9, respectivamente), que procede a iniciar una cascada de
proteólisis que involucra a las caspasas efectoras responsables de la fase
de ejecución de la apoptosis, en la que la célula se desensambla
progresivamente y luego se consume, tanto por sus vecinos y por células
fagocíticas profesionales. Actualmente, el programa apoptótico
intrínseco está más ampliamente implicado como una barrera para la
patogénesis del cáncer.
El "disparador apoptótico" que transmite señales entre los
reguladores y efectores está controlado por miembros pro y
antiapoptóticos de la familia Bcl-2 de proteínas reguladoras.Adams y
Cory, 2007). El arquetipo, Bcl-2, junto con sus parientes más cercanos
(Bcl-xl, Bcl-w, Mcl-1, A1) son inhibidores de la apoptosis y actúan en gran
parte uniéndose a dos proteínas desencadenantes proapoptóticas (Bax y
Bak) y, por lo tanto, suprimiéndolas; estos últimos están incrustados en
la membrana externa mitocondrial. Cuando sus parientes
antiapoptóticos los liberan de la inhibición, Bax y Bak alteran la
integridad de la membrana mitocondrial externa, provocando la
liberación de proteínas de señalización proapoptóticas, la más
importante de las cuales es el citocromo.C. El citocromo liberadoC activa,
a su vez, una cascada de caspasas que actúan a través de sus actividades
proteolíticas para inducir los múltiples cambios celulares asociados con
el programa apoptótico. Bax y Bak comparten dominios de interacción
proteína-proteína, denominados motivos BH3, con las proteínas
antiapoptóticas similares a Bcl-2 que median en sus diversas
interacciones físicas. Las actividades de una subfamilia de proteínas
relacionadas, cada una de las cuales contiene un único motivo BH3,
están acopladas a una variedad de sensores de anomalía celular; Estas
proteínas "solo BH3" actúan interfiriendo con las proteínas
antiapoptóticas Bcl-2 o estimulando directamente a los miembros
proapoptóticos de esta familia.Adams y Cory, 2007; Willis y Adams, 2005).
Aunque las condiciones celulares que desencadenan la apoptosis aún
no se han enumerado por completo, se han identificado varios sensores
de anomalías que desempeñan funciones clave en el desarrollo de
tumores.Adams y Cory, 2007; Lowe y otros, 2004). Lo más notable es un
sensor de daño al ADN que funciona a través del supresor de tumores
TP53 (Junttila y Evan, 2009); TP53 induce la apoptosis regulando
positivamente la expresión de las proteínas exclusivas Noxa y Puma BH3,
en respuesta a niveles sustanciales de roturas del ADN y otras anomalías
cromosómicas. Alternativamente, supervivencia insuficiente
Celúla144, 4 de marzo de 2011ª2011 Elsevier Inc.649
La señalización de factores (por ejemplo, niveles inadecuados de interleucina-3
en linfocitos o de factor de crecimiento similar a la insulina 1/2 [Igf1/2] en
células epiteliales) puede provocar apoptosis a través de una proteína
exclusiva de BH3 llamada Bim. Otra condición que conduce a la muerte celular
implica la señalización hiperactiva de ciertas oncoproteínas, como Myc, que
desencadena la apoptosis (en parte a través de Bim y otras proteínas
exclusivas de BH3) a menos que se contrarreste con factores antiapoptóticos.
Junttila y Evan, 2009; Lowe y otros, 2004).
Las células tumorales desarrollan una variedad de estrategias para limitar o
evitar la apoptosis. Lo más común es la pérdida de la función supresora de
tumores TP53, que elimina este sensor de daño crítico del circuito inductor de
apoptosis. Alternativamente, los tumores pueden lograr fines similares
aumentando la expresión de reguladores antiapoptóticos (Bcl-2, Bcl-xl) o de
señales de supervivencia (Igf1/2), mediante la regulación negativa de factores
proapoptóticos (Bax, Bim, Puma) o mediante un cortocircuito en la vía de
muerte inducida por ligandos extrínsecos. La multiplicidad de mecanismos
que evitan la apoptosis refleja presumiblemente la diversidad de señales
inductoras de apoptosis que encuentran las poblaciones de células cancerosas
durante su evolución al estado maligno.
La estructura de la maquinaria y el programa apoptótico, y las
estrategias utilizadas por las células cancerosas para evadir sus acciones,
fueron ampliamente apreciadas a principios de la década pasada. Los
avances conceptuales más notables desde entonces han involucrado
otras formas de muerte celular que amplían el alcance de la "muerte
celular programada" como barrera contra el cáncer.
La autofagia media tanto en la supervivencia como en la muerte de las células
tumorales La autofagia representa una importante respuesta fisiológica
celular que, al igual que la apoptosis, normalmente opera a niveles basales
bajos en las células, pero puede ser fuertemente inducida en ciertos estados
de estrés celular, el más obvio de los cuales es la deficiencia de nutrientes.
Levine y Kroemer, 2008; Mizushima, 2007). El programa autofágico permite a
las células descomponer los orgánulos celulares, como los ribosomas y las
mitocondrias, lo que permite que los catabolitos resultantes se reciclen y, por
lo tanto, se utilicen para la biosíntesis y el metabolismo energético. Como
parte de este programa, las vesículas intracelulares denominadas
autofagosomas envuelven los orgánulos intracelulares y luego se fusionan con
los lisosomas donde se produce la degradación. De esta manera, se generan
metabolitos de bajo peso molecular que favorecen la supervivencia en los
entornos estresados y limitados en nutrientes que experimentan muchas
células cancerosas.
Al igual que la apoptosis, la maquinaria de autofagia tiene componentes
tanto reguladores como efectores.Levine y Kroemer, 2008; Mizushima, 2007).
Entre estas últimas se encuentran las proteínas que median la formación de
autofagosomas y su entrega a los lisosomas. Es de destacar que
investigaciones recientes han revelado intersecciones entre los circuitos
reguladores que gobiernan la autofagia, la apoptosis y la homeostasis celular.
Por ejemplo, la vía de señalización que involucra las quinasas PI3-quinasa, AKT
y mTOR, que es estimulada por señales de supervivencia para bloquear la
apoptosis, inhibe de manera similar la autofagia; Cuando las señales de
supervivencia son insuficientes, la vía de señalización de PI3K se regula
negativamente, con el resultado de que se puede inducir autofagia y/o
apoptosis.Levine y Kroemer, 2008; Sinha y Levine, 2008; Mateo y otros, 2007).
Otra interconexión entre estos dos programas reside en la
proteína Beclin-1, que según estudios genéticos ha demostrado ser
necesaria para la inducción de la autofagia (Levine y Kroemer, 2008;
Sinha y Levine, 2008; Mizushima, 2007). Beclin-1 es miembro de la
subfamilia de reguladores apoptóticos exclusivos de BH3.
650Celúla144, 4 de marzo de 2011ª2011 Elsevier Inc.
proteínas, y su dominio BH3 le permite unirse al Bcl-2/Bcl-xl
proteínas. Las proteínas BH3 acopladas al sensor de estrés pueden desplazar
a Beclin-1 de su asociación con Bcl-2/Bcl-xl, lo que permite que Beclin-1
liberado desencadene la autofagia, de la misma manera que pueden liberar
Bax y Bak proapoptóticos para desencadenar la apoptosis. Por lo tanto, las
proteínas BH3 transductoras de estrés (p. ej., Bid, Bad, Puma, et al.) pueden
inducir apoptosis y/o autofagia dependiendo del estado fisiológico de la
célula.
Ratones con alelos inactivados deBeclin-1gen o de ciertos otros
componentes de la maquinaria de autofagia exhiben una mayor
susceptibilidad al cáncer (Blanco y DiPaola, 2009: Levine y Kroemer,
2008). Estos resultados sugieren que la inducción de la autofagia
puede servir como una barrera para la tumorigénesis que puede
operar independientemente de la apoptosis o en conjunto con ella.
En consecuencia, la autofagia parece representar otra barrera más
que debe sortearse durante el desarrollo del tumor.Blanco y
DiPaola, 2009).
Quizás paradójicamente, la falta de nutrientes, la radioterapia y
ciertos fármacos citotóxicos pueden inducir niveles elevados de
autofagia que aparentemente son citoprotectores para las células
cancerosas, perjudicando en lugar de acentuar las acciones letales de
estas situaciones que inducen estrés.White y DiPaola, 2009; Apel y otros,
2009; Amaravadi y Thompson, 2007; Mateo y otros, 2007). Además, se ha
demostrado que las células cancerosas gravemente estresadas se
reducen mediante autofagia a un estado de latencia reversible (White y
DiPaola, 2009; Lu y otros, 2008). Esta respuesta de supervivencia puede
permitir la persistencia y eventual rebrote de algunos tumores en última
etapa después del tratamiento con potentes agentes anticancerígenos.
Así, en analogía con el TGF-bLa señalización, que puede suprimir
tumores en las primeras etapas de la tumorigénesis y promover tumores
más adelante, la autofagia parece tener efectos contradictorios sobre las
células tumorales y, por lo tanto, sobre la progresión del tumor.Apel y
otros, 2009; Blanco y DiPaola, 2009). Una agenda importante para
futuras investigaciones implicará aclarar las condiciones genéticas y
fisiológicas celulares que dictan cuándo y cómo la autofagia permite que
las células cancerosas sobrevivan o causen su muerte.
La necrosis tiene potencial proinflamatorio y promotor de
tumores
A diferencia de la apoptosis, en la que una célula moribunda se contrae
hasta convertirse en un cadáver casi invisible que pronto es consumido
por sus vecinos, las células necróticas se hinchan y explotan, liberando
su contenido en el microambiente del tejido local. Aunque
históricamente la necrosis se ha visto de manera muy similar a la muerte
del organismo, como una forma de agotamiento y colapso de todo el
sistema, el panorama conceptual está cambiando: la muerte celular por
necrosis está claramente bajo control genético en algunas
circunstancias, en lugar de ser un proceso aleatorio y no dirigido.Galluzzi
y Kroemer, 2008; Zong y Thompson, 2006).
Quizás lo más importante es que la muerte celular necrótica libera señales
proinflamatorias en el microambiente del tejido circundante, a diferencia de la
apoptosis y la autofagia, que no lo hacen. Como consecuencia, las células
necróticas pueden reclutar células inflamatorias del sistema inmunológico (
Grivennikov y otros, 2010; Blanco y otros, 2010; Galluzzi y Kroemer, 2008), cuya
función dedicada es estudiar el alcance del daño tisular y eliminar los restos
necróticos asociados. Sin embargo, en el contexto de la neoplasia, múltiples
líneas de evidencia indican que las células inmunes inflamatorias pueden
promover activamente los tumores, dado que dichas células son capaces de
de fomentar la angiogénesis, la proliferación de células cancerosas y la
invasividad (ver más abajo). Además, las células necróticas pueden liberar
factores reguladores bioactivos, como la IL-1.a,que puede estimular
directamente la proliferación de células viables vecinas, con el potencial, una
vez más, de facilitar la progresión neoplásica (Grivennikov y otros, 2010). En
consecuencia, la muerte celular necrótica, aunque aparentemente beneficiosa
para contrarrestar la hiperproliferación asociada al cáncer, en última instancia
puede causar más daño que beneficio. En consecuencia, las neoplasias
incipientes y los tumores potencialmente invasivos y metastásicos pueden
obtener una ventaja al tolerar cierto grado de muerte celular necrótica, al
hacerlo para reclutar células inflamatorias promotoras de tumores que
aportan factores estimulantes del crecimiento a las células supervivientes
dentro de estos crecimientos.
Habilitando la inmortalidad replicativa
En el año 2000, estaba ampliamente aceptado que las células cancerosas
necesitaban un potencial replicativo ilimitado para generar tumores
macroscópicos. Esta capacidad contrasta marcadamente con el
comportamiento de las células en la mayoría de los linajes celulares
normales del cuerpo, que sólo pueden pasar por un número limitado de
ciclos sucesivos de crecimiento y división celular. Esta limitación se ha
asociado con dos barreras distintas a la proliferación: la senescencia, una
entrada típicamente irreversible a un estado no proliferativo pero viable,
y la crisis, que implica la muerte celular. En consecuencia, cuando las
células se propagan en cultivo, los ciclos repetidos de división celular
conducen primero a la inducción de la senescencia y luego, para aquellas
células que logran sortear esta barrera, a una fase de crisis, en la que la
gran mayoría de las células de la población muere. En raras ocasiones,
Las células emergen de una población en crisis y exhiben un potencial
replicativo ilimitado. Esta transición se ha denominado inmortalización,
un rasgo que poseen la mayoría de las líneas celulares establecidas en
virtud de su capacidad para proliferar en cultivo sin evidencia de
senescencia o crisis.
Múltiples líneas de evidencia indican que los telómeros que protegen los
extremos de los cromosomas están involucrados de manera central en la
capacidad de proliferación ilimitada.Blasco, 2005; Shay y Wright, 2000). Los
telómeros, compuestos de múltiples repeticiones de hexanucleótidos en
tándem, se acortan progresivamente en células no inmortalizadas propagadas
en cultivo y eventualmente pierden la capacidad de proteger los extremos de
los ADN cromosómicos de fusiones de extremo a extremo; tales fusiones
generan cromosomas dicéntricos inestables cuya resolución da como
resultado una confusión del cariotipo que amenaza la viabilidad celular. En
consecuencia, la longitud del ADN telomérico en una célula dicta cuántas
generaciones celulares sucesivas puede pasar su progenie antes de que los
telómeros se erosionen en gran medida y, en consecuencia, pierdan sus
funciones protectoras, lo que desencadena la entrada en crisis.
La telomerasa, la ADN polimerasa especializada que agrega segmentos
repetidos de telómeros a los extremos del ADN telomérico, está casi ausente
en las células no inmortalizadas, pero se expresa en niveles funcionalmente
significativos en la gran mayoría (-90%) de las células inmortalizadas
espontáneamente, incluidas las células cancerosas humanas. Al extender el
ADN telomérico, la telomerasa es capaz de contrarrestar la erosión progresiva
de los telómeros que de otro modo se produciría en su ausencia. La presencia
de actividad telomerasa, ya sea en células inmortalizadas espontáneamente o
en el contexto de células diseñadas para expresar la enzima, se correlaciona
con una resistencia a la inducción tanto de senescencia como de crisis/
apoptosis; por el contrario, suprimir
La disminución de la actividad de la telomerasa conduce al acortamiento de los
telómeros y a la activación de una u otra de estas barreras proliferativas.
Las dos barreras a la proliferación (senescencia y crisis/
apoptosis) se han racionalizado como defensas
anticancerígenas cruciales que están integradas en nuestras
células y se despliegan para impedir el crecimiento de clones de
células preneoplásicas y, francamente, neoplásicas. Según este
pensamiento, la mayoría de las neoplasias incipientes agotan
su dotación de duplicaciones replicativas y son detenidas en su
camino por una u otra de estas barreras. La eventual
inmortalización de células variantes raras que proceden a
formar tumores se ha atribuido a su capacidad para mantener
el ADN telomérico en longitudes suficientes para evitar
desencadenar la senescencia o la apoptosis, lo que se logra más
comúnmente mediante la regulación positiva de la expresión de
la telomerasa o, con menos frecuencia, mediante una
recombinación alternativa. Mecanismo de mantenimiento de
los telómeros basado en Por eso,
Reevaluación de la senescencia replicativa
Mientras que el mantenimiento de los telómeros se ha demostrado cada vez
más como una condición crítica para el estado neoplásico, el concepto de
senescencia inducida por replicación como una barrera general requiere
refinamiento y reformulación. (Las diferencias en la estructura y función de los
telómeros en células de ratón y humanas también han complicado la
investigación de las funciones de los telómeros y la telomerasa en la
senescencia replicativa). Experimentos recientes han revelado que la inducción
de la senescencia en ciertas células cultivadas puede retrasarse y
posiblemente eliminarse mediante el uso de mejores condiciones de cultivo
celular, lo que sugiere que las células primarias recientemente explantadas
pueden proliferar sin obstáculos en el cultivo hasta el punto de crisis y la
inducción asociada de apoptosis desencadenada por telómeros críticamente
acortados (Ince et al., 2007; Passos et al., 2007; Zhang y otros, 2004; Sherr y De
Pinho, 2000). Por el contrario, los experimentos en ratones modificados para
carecer de telomerasa indican que los telómeros acortados en consecuencia
pueden desviar las células premalignas a un estado senescente que
contribuye (junto con la apoptosis) a la tumorigénesis atenuada en ratones
genéticamente destinados a desarrollar formas particulares de cáncer.Artandi
y DePinho, 2010). Estos ratones sin telomerasa con telómeros muy
erosionados exhiben disfunción multiorgánica y anomalías que incluyen
evidencia tanto de senescencia como de apoptosis, tal vez análogas a la
senescencia y apoptosis observadas en cultivos celulares.Artandi y DePinho,
2010; Feldser y Greider, 2007).
Es de destacar que, como se analizó anteriormente, ahora está bien
documentada una forma morfológicamente similar de senescencia celular
inducida por una señalización oncogénica excesiva o desequilibrada como
mecanismo protector contra la neoplasia; Quedan por determinar las posibles
interconexiones de esta forma de senescencia con la telomerasa y los
telómeros. Por lo tanto, la senescencia celular está emergiendo
conceptualmente como una barrera protectora contra la expansión neoplásica
que puede ser desencadenada por diversas anomalías asociadas a la
proliferación, incluidos altos niveles de señalización oncogénica y,
aparentemente, un acortamiento subcrítico de los telómeros.
La activación retardada de la telomerasa puede limitar
y fomentar la progresión neoplásica
Ahora hay evidencia de que los clones de células cancerosas incipientes a menudo experimentan una
crisis inducida por la pérdida de telómeros relativamente temprano durante
Celúla144, 4 de marzo de 2011ª2011 Elsevier Inc.651
el curso de la progresión tumoral de varios pasos debido a su incapacidad
para expresar niveles significativos de telomerasa. Así, se han documentado
telómeros ampliamente erosionados en crecimientos premalignos mediante
el uso de hibridación fluorescente in situ (FISH), que también ha revelado las
fusiones cromosómicas de extremo a extremo que señalan el fallo y la crisis de
los telómeros.Kawai y otros, 2007; Hansel y otros, 2006). Estos resultados
también sugieren que dichas células han pasado por un número sustancial de
divisiones celulares sucesivas de acortamiento de los telómeros durante su
evolución a partir de células de origen completamente normales. En
consecuencia, el desarrollo de algunas neoplasias humanas puede verse
interrumpido por una crisis inducida por los telómeros mucho antes de que
logren convertirse en crecimientos macroscópicos, francamente neoplásicos.
Por el contrario, la ausencia de vigilancia de la integridad genómica
mediada por TP53 puede permitir que otras neoplasias incipientes
sobrevivan a la erosión inicial de los telómeros y a los ciclos de rotura-
fusión-puente cromosómicos (BFB) concomitantes. Las alteraciones
genómicas resultantes de estos ciclos BFB, incluidas las deleciones y
amplificaciones de segmentos cromosómicos, evidentemente sirven
para aumentar la mutabilidad del genoma, acelerando así la adquisición
de oncogenes mutantes y genes supresores de tumores. La
comprensión de que la función alterada de los telómeros en realidad
puede fomentar la progresión tumoral proviene del estudio de ratones
mutantes que carecen tanto de p53 como de función telomerasa.Artandi
y DePinho, 2010, 2000). La propuesta de que estos dos defectos puedan
mejorar de manera cooperativa la tumorigénesis humana aún no se ha
documentado directamente.
Además, el apoyo circunstancial a la importancia de la deficiencia
transitoria de telómeros para facilitar la progresión maligna proviene de
análisis comparativos de lesiones premalignas y malignas en la mama
humana (Raynaud y otros, 2010; Chin y otros, 2004). Las lesiones
premalignas no expresaban niveles significativos de telomerasa y
estaban marcadas por acortamiento de los telómeros y aberraciones
cromosómicas no clonales. Por el contrario, los carcinomas manifiestos
exhibieron expresión de telomerasa de manera concordante con la
reconstrucción de telómeros más largos y la fijación (mediante
crecimiento clonal) de los cariotipos aberrantes que parecerían haber
sido adquiridos después de la falla de los telómeros pero antes de la
adquisición de la actividad telomerasa. Cuando se presenta de esta
manera, la adquisición retardada de la función telomerasa sirve para
generar mutaciones promotoras de tumores, mientras que su activación
posterior estabiliza el genoma mutante y confiere la capacidad
replicativa ilimitada que las células cancerosas necesitan para generar
tumores clínicamente aparentes.
Nuevas funciones de la telomerasa
La telomerasa se descubrió debido a su capacidad para alargar y mantener el
ADN telomérico, y casi todas las investigaciones sobre la telomerasa se han
postulado sobre la idea de que sus funciones se limitan a esta función crucial.
Sin embargo, en los últimos años se ha hecho evidente que la telomerasa
ejerce funciones que son relevantes para la proliferación celular pero no
relacionadas con el mantenimiento de los telómeros. Las funciones no
canónicas de la telomerasa, y en particular de su subunidad proteica TERT,
han sido reveladas mediante estudios funcionales en ratones y células
cultivadas; en algunos casos se han demostrado funciones novedosas en
condiciones en las que se ha eliminado la actividad enzimática de la
telomerasa (Cong y Shay, 2008). Entre la creciente lista de funciones
independientes de los telómeros de TERT/telomerasa se encuentra la
capacidad de TERT para amplificar la señalización mediante
652Celúla144, 4 de marzo de 2011ª2011 Elsevier Inc.
la vía Wnt, al servir como cofactor de lab-complejo catenina/factor de
transcripción LEF (Parque y otros, 2009). Otros efectos independientes de
los telómeros incluyen una mejora demostrable de la proliferación
celular y/o la resistencia a la apoptosis.Kang y otros, 2004), participación
en la reparación de daños en el ADN (Masutomi y otros, 2005), y la
función de la ARN polimerasa dependiente de ARN (Maida y otros, 2009).
De acuerdo con estas funciones más amplias, la TERT se puede encontrar
asociada con la cromatina en múltiples sitios a lo largo de los
cromosomas, no solo en los telómeros.Park y otros, 2009; Masutomi y
otros, 2005). Por lo tanto, el mantenimiento de los telómeros está
demostrando ser la más destacada de una serie diversa de funciones a
las que contribuye TERT. Las contribuciones de estas funciones
adicionales de la telomerasa a la tumorigénesis aún no se han dilucidado
por completo.
Inducir la angiogénesis
Al igual que los tejidos normales, los tumores requieren
sustento en forma de nutrientes y oxígeno, así como la
capacidad de evacuar desechos metabólicos y dióxido de
carbono. La neovasculatura asociada a tumores, generada por
el proceso de angiogénesis, aborda estas necesidades. Durante
la embriogénesis, el desarrollo de la vasculatura implica el
nacimiento de nuevas células endoteliales y su ensamblaje en
tubos (vasculogénesis), además del brote (angiogénesis) de
nuevos vasos a partir de los existentes. Después de esta
morfogénesis, la vasculatura normal se vuelve en gran medida
inactiva. En el adulto, como parte de procesos fisiológicos como
la cicatrización de heridas y el ciclo reproductivo femenino, la
angiogénesis se activa, pero sólo de forma transitoria. Por el
contrario, durante la progresión del tumor, casi siempre se
activa un "interruptor angiogénico" que permanece encendido,
Hanahan y Folkman, 1996).
Un conjunto convincente de evidencia indica que el interruptor angiogénico
está gobernado por factores compensatorios que inducen o se oponen a la
angiogénesis.Baeriswyl y Christofori, 2009; Bergers y Benjamín, 2003). Algunos
de estos reguladores angiogénicos son proteínas de señalización que se unen
a receptores de superficie celular estimuladores o inhibidores mostrados por
las células endoteliales vasculares. Los prototipos bien conocidos de
inductores e inhibidores de la angiogénesis son el factor de crecimiento
endotelial vascular A (VEGF-A) y la trombospondina-1 (TSP-1), respectivamente.
El gen VEGF-A codifica ligandos que participan en la orquestación del
crecimiento de nuevos vasos sanguíneos durante el desarrollo embrionario y
posnatal, y luego en la supervivencia homeostática de las células endoteliales,
así como en situaciones fisiológicas y patológicas en el adulto. La señalización
de VEGF a través de tres receptores tirosina quinasas (VEGFR-1-3) está
regulada en múltiples niveles, lo que refleja esta complejidad de propósito.
Por lo tanto, la expresión del gen VEGF puede estar regulada positivamente
tanto por hipoxia como por señalización oncogénica.Ferrara, 2009; Mac
Gabhann y Popel, 2008; Carmelita, 2005). Además, los ligandos de VEGF
pueden secuestrarse en la matriz extracelular en formas latentes que están
sujetas a liberación y activación por proteasas que degradan la matriz
extracelular (p. ej., MMP-9; Kessenbrock y otros, 2010). Además, otras señales
proangiogénicas, como los miembros de la familia del factor de crecimiento de
fibroblastos (FGF), se han implicado en el mantenimiento de la angiogénesis
tumoral cuando su expresión está crónicamente regulada positivamente.
Baeriswyl y Christofori, 2009). TSP-1, un contrapeso clave en el
El interruptor angiogénico también se une a los receptores transmembrana
mostrados por las células endoteliales y, por lo tanto, evoca señales
supresoras que pueden contrarrestar los estímulos proangiogénicos.
Kazerounian et al., 2008).
Los vasos sanguíneos producidos dentro de los tumores por
angiogénesis activada crónicamente y una mezcla desequilibrada de
señales proangiogénicas suelen ser aberrantes: la neovasculatura del
tumor se caracteriza por brotes capilares precoces, ramificaciones
vasculares excesivas y contorneadas, vasos distorsionados y
agrandados, flujo sanguíneo errático, microhemorragias, fugas y niveles
anormales de proliferación de células endoteliales y apoptosis (Nagy et
al., 2010; Baluk et al., 2005).
La angiogénesis se induce sorprendentemente temprano durante el
desarrollo de cánceres invasivos en múltiples etapas, tanto en modelos
animales como en humanos. Los análisis histológicos de lesiones premalignas
no invasivas, incluidas displasias y carcinomas in situ que surgen en una
variedad de órganos, han revelado la activación temprana del interruptor
angiogénico.Raica et al., 2009; Hanahan y Folkman, 1996). Históricamente, se
consideraba que la angiogénesis era importante sólo cuando se habían
formado tumores macroscópicos de rápido crecimiento, pero datos más
recientes indican que la angiogénesis también contribuye a la fase
microscópica premaligna de la progresión neoplásica, consolidando aún más
su estatus como un sello integral del cáncer.
La última década ha sido testigo de una asombrosa avalancha de
investigaciones sobre la angiogénesis. En medio de esta gran cantidad de
nuevos conocimientos, destacamos varios avances de particular relevancia
para la fisiología tumoral.
Gradaciones del interruptor angiogénico
Una vez activada la angiogénesis, los tumores presentan diversos
patrones de neovascularización. Algunos tumores, incluidos tipos tan
agresivos como los adenocarcinomas ductales pancreáticos, están
hipovascularizados y repletos de "desiertos" estromales que son en gran
medida avasculares y, de hecho, pueden incluso ser activamente
antiangiogénicos.Oliva y otros, 2009). Muchos otros tumores, incluidos
los carcinomas neuroendocrinos renales y pancreáticos humanos, son
altamente angiogénicos y, en consecuencia, están densamente
vascularizados.Zee y otros, 2010; Turner y otros, 2003).
En conjunto, tales observaciones sugieren una activación inicial del
interruptor angiogénico durante el desarrollo del tumor, seguida por
una intensidad variable de neovascularización continua, esta última
controlada por un reóstato biológico complejo que involucra tanto a las
células cancerosas como al microambiente estromal asociado.Baeriswyl
y Christofori, 2009; Bergers y Benjamín, 2003). Es de destacar que el
mecanismo de conmutación puede variar en su forma, aunque el
resultado neto sea una señal inductiva común (p. ej., VEGF). En algunos
tumores, los oncogenes dominantes que operan dentro de las células
tumorales, comorasyMi c, pueden regular positivamente la expresión de
factores angiogénicos, mientras que en otros, dichas señales inductivas
son producidas indirectamente por células inflamatorias inmunitarias,
como se analiza más adelante. La inducción directa de la angiogénesis
por oncogenes que también impulsan la señalización proliferativa ilustra
el importante principio de que los mismos agentes transformadores
pueden corregular distintas capacidades distintivas.
Los inhibidores de la angiogénesis endógena presentan barreras
naturales a la angiogénesis tumoral
Las investigaciones realizadas en la década de 1990 revelaron que la TSP-1, así como
fragmentos de plasmina (angiostatina) y colágeno tipo 18 (endostatina), pueden
actuar como inhibidores endógenos de la angiogénesis.Ribatti, 2009;
Kazerounian y otros, 2008; Folkman, 2006, 2002; Nyberg y otros, 2005).
La última década ha visto informes de otra docena de agentes de este
tipo (Ribatti, 2009; Folkman, 2006; Nyberg y otros, 2005). La mayoría son
proteínas y muchas se derivan de la escisión proteolítica de proteínas
estructurales que no son en sí mismas reguladores angiogénicos. Varios
de estos inhibidores endógenos de la angiogénesis pueden detectarse
en la circulación de ratones y humanos normales. Los genes que
codifican varios inhibidores de la angiogénesis endógenos se han
eliminado de la línea germinal del ratón sin efectos fisiológicos adversos;
Sin embargo, el crecimiento de tumores autóctonos e implantados
aumenta como consecuencia (Ribatti, 2009; Nyberg y otros, 2005). Por el
contrario, si los niveles circulantes de un inhibidor endógeno aumentan
genéticamente (p. ej., mediante sobreexpresión en ratones transgénicos
o en tumores xenotrasplantados), el crecimiento del tumor se ve
afectado.Ribatti, 2009; Nyberg y otros, 2005); Curiosamente, la
cicatrización de heridas y la deposición de grasa se ven afectadas o
aceleradas por la expresión elevada o eliminada de dichos genes (Cao,
2010; Sepinen et al., 2008). Los datos sugieren que dichos inhibidores de
la angiogénesis endógena sirven en circunstancias normales como
reguladores fisiológicos que modulan la angiogénesis transitoria
durante la remodelación de tejidos y la cicatrización de heridas; también
pueden actuar como barreras intrínsecas a la inducción y/o persistencia
de la angiogénesis por neoplasias incipientes.
Los pericitos son componentes importantes
de la neovasculatura tumoral
Los pericitos se conocen desde hace mucho tiempo como células de soporte
que están estrechamente adosadas a las superficies externas de los tubos
endoteliales en la vasculatura del tejido normal, donde proporcionan un
importante soporte mecánico y fisiológico a las células endoteliales. Por el
contrario, se describió que la vasculatura asociada al tumor carecía de una
cobertura apreciable por parte de estas células auxiliares. Sin embargo,
cuidadosos estudios microscópicos realizados en los últimos años han
revelado que los pericitos están asociados, aunque vagamente, con la
neovasculatura de la mayoría, si no de todos, los tumores.Raza et al., 2010;
Bergers y Song, 2005). Más importante aún, los estudios mecanicistas que se
analizan a continuación han revelado que la cobertura de pericitos es
importante para el mantenimiento de una neovasculatura tumoral funcional.
Una variedad de células derivadas de la médula ósea contribuyen
a la angiogénesis tumoral
Ahora está claro que un repertorio de tipos de células que se originan en
la médula ósea desempeñan funciones cruciales en la angiogénesis
patológica.Qian y Pollard, 2010; Zumsteg y Christofori, 2009; Murdoch y
otros, 2008; De Palma et al., 2007). Estos incluyen células del sistema
inmunológico innato (en particular macrófagos, neutrófilos, mastocitos y
progenitores mieloides) que infiltran lesiones premalignas y tumores
progresados y se ensamblan en los márgenes de dichas lesiones; las
células inflamatorias peritumorales ayudan a activar el interruptor
angiogénico en el tejido previamente inactivo y a mantener la
angiogénesis en curso asociada con el crecimiento del tumor, además de
facilitar la invasión local, como se indica más adelante. Además, pueden
ayudar a proteger la vasculatura de los efectos de los fármacos dirigidos
a la señalización de las células endoteliales (Ferrara, 2010). Además, en
ciertos casos se ha observado que varios tipos de "células progenitoras
vasculares" derivadas de la médula ósea han migrado a lesiones
neoplásicas y se intercalan en la neovasculatura como pericitos o células
endoteliales.Patenaude et al., 2010; Kovacic y Boehm, 2009; Lamagna y
Bergers, 2006).
Celúla144, 4 de marzo de 2011ª2011 Elsevier Inc.653
Activando la invasión y la metástasis
En el año 2000, los mecanismos subyacentes a la invasión y la metástasis eran
en gran medida un enigma. Estaba claro que a medida que los carcinomas
que surgían de tejidos epiteliales progresaban a grados patológicos más altos
de malignidad, reflejados en invasión local y metástasis a distancia, las células
cancerosas asociadas típicamente desarrollaban alteraciones en su forma así
como en su unión a otras células y a la matriz extracelular. (ECM). La alteración
mejor caracterizada implicó la pérdida por parte de las células de carcinoma
de E-cadherina, una molécula clave de adhesión entre células. Al formar
uniones adherentes con células epiteliales adyacentes, la E-cadherina ayuda a
ensamblar láminas de células epiteliales y a mantener la inactividad de las
células dentro de estas láminas. El aumento de la expresión de E-cadherina
estaba bien establecido como antagonista de la invasión y la metástasis.
mientras que se sabía que la reducción de su expresión potenciaba estos
fenotipos. La regulación negativa frecuentemente observada y la inactivación
mutacional ocasional de la E-cadherina en carcinomas humanos
proporcionaron un fuerte apoyo a su papel como supresor clave de esta
capacidad distintiva.Berx y van Roy, 2009; Cavallaro y Christofori, 2004).
Además, la expresión de genes que codifican otras moléculas de adhesión
de célula a célula y de célula a ECM está alterada de manera demostrable en
algunos carcinomas altamente agresivos, y los que favorecen la citostasis
generalmente están regulados negativamente. Por el contrario, las moléculas
de adhesión normalmente asociadas con las migraciones celulares que
ocurren durante la embriogénesis y la inflamación a menudo están reguladas
positivamente. Por ejemplo, la N-cadherina, que normalmente se expresa en
neuronas migratorias y células mesenquimales durante la organogénesis, está
regulada positivamente en muchas células de carcinoma invasivo. Más allá de
la ganancia y pérdida de dichas proteínas de unión célula-célula/matriz, los
principales reguladores de la invasión y la metástasis eran en gran medida
desconocidos o, cuando se sospechaba, carecían de validación funcional.
Cavallaro y Christofori, 2004).
El proceso de múltiples pasos de invasión y metástasis se ha
esquematizado como una secuencia de pasos discretos, a menudo
denominada cascada de invasión-metástasis.Talmadge y Fidler, 2010;
Violinista, 2003). Esta representación visualiza una sucesión de cambios
biológicos celulares, comenzando con una invasión local, luego la
intravasación de células cancerosas en los vasos sanguíneos y linfáticos
cercanos, el tránsito de las células cancerosas a través de los sistemas linfático
y hematógeno, seguido del escape de las células cancerosas de la luz de tales
vasos sanguíneos en el parénquima de tejidos distantes (extravasación), la
formación de pequeños nódulos de células cancerosas (micrometástasis) y,
finalmente, el crecimiento de lesiones micrometastásicas hasta convertirse en
tumores macroscópicos; este último paso se denomina "colonización".
La investigación sobre la capacidad de invasión y metástasis se ha
acelerado dramáticamente durante la última década a medida que se dispuso
de nuevas y poderosas herramientas de investigación y modelos
experimentales refinados, y a medida que se identificaron genes reguladores
críticos. Si bien sigue siendo un campo emergente repleto de importantes
preguntas sin respuesta, se han logrado avances significativos en la
delineación de características importantes de esta compleja capacidad
distintiva. A continuación se destaca una representación ciertamente
incompleta de estos avances.
El programa EMT regula ampliamente la invasión y
la metástasis
Un programa regulador del desarrollo, denominado "transición epitelial-
mesenquimatosa" (EMT), se ha implicado de manera destacada como un
medio por el cual las células epiteliales transformadas
654Celúla144, 4 de marzo de 2011ª2011 Elsevier Inc.
puede adquirir la capacidad de invadir, resistir la apoptosis y
diseminarse (Klymkowsky y Savagner, 2009; Polyak y Weinberg, 2009;
Thiery et al., 2009; Yilmaz y Christofori, 2009; Barrallo-Gimeno y Nieto,
2005). Al incorporar un proceso involucrado en varios pasos de la
morfogénesis embrionaria y la cicatrización de heridas, las células del
carcinoma pueden adquirir concomitantemente múltiples atributos que
permiten la invasión y la metástasis. Este programa multifacético de EMT
puede ser activado de forma transitoria o estable, y en diferentes
grados, por células de carcinoma durante el curso de la invasión y la
metástasis.
Un conjunto de factores transcripcionales que actúan
pleiotrópicamente, incluidos Snail, Slug, Twist y Zeb1/2, orquestan la EMT
y los procesos migratorios relacionados durante la embriogénesis; la
mayoría fueron identificadas inicialmente por genética del desarrollo.
Estos reguladores transcripcionales se expresan en varias
combinaciones en varios tipos de tumores malignos y en modelos
experimentales de formación de carcinoma se ha demostrado que son
causalmente importantes para programar la invasión; Se ha descubierto
que algunos provocan metástasis cuando se sobreexpresan
ectópicamente (Micalizzi et al., 2010; Taube et al., 2010; Schmalhofer et
al., 2009; Yang y Weinberg, 2008). Entre los rasgos biológicos celulares
evocados por tales factores de transcripción se incluyen la pérdida de
uniones adherentes y la conversión asociada de una unión poligonal./
epitelial a larguirucho/Morfología fibroblástica, expresión de enzimas
que degradan la matriz, aumento de la motilidad y mayor resistencia a la
apoptosis, todos ellos rasgos implicados en los procesos de invasión y
metástasis. Varios de estos factores de transcripción pueden reprimir
directamente la expresión del gen E-cadherina, privando así a las células
epiteliales neoplásicas de este supresor clave de la motilidad y la
invasividad.Peinado et al., 2004).
La evidencia disponible sugiere que estos factores de transcripción se
regulan entre sí y también se superponen a conjuntos de genes diana.
Aún no se han establecido reglas para describir sus interacciones y las
condiciones que rigen su expresión. La evidencia de la genética del
desarrollo indica que las señales contextuales recibidas de las células
vecinas en el embrión están involucradas en desencadenar la expresión
de estos factores de transcripción en aquellas células destinadas a pasar
a través de un EMT.Micalizzi et al., 2010); De manera análoga, cada vez
hay más evidencia que sugiere que las interacciones heterotípicas de las
células cancerosas con células estromales adyacentes asociadas a
tumores pueden inducir la expresión de fenotipos de células malignas
que se sabe que están coreografiadas por uno o más de estos
reguladores transcripcionales.Karnoub y Weinberg, 2006-2007; Brabletz
y otros, 2001). Además, se puede observar que las células cancerosas en
los márgenes invasivos de ciertos carcinomas se han sometido a una
EMT, lo que sugiere que estas células cancerosas están sujetas a
estímulos microambientales distintos de los recibidos por las células
cancerosas ubicadas en el núcleo de estas lesiones.Hlubek et al., 2007).
Aunque la evidencia aún está incompleta, parecería que los factores de
transcripción que inducen la EMT son capaces de orquestar la mayoría de los
pasos de la cascada de invasión-metástasis, salvo el paso final de la
colonización. Todavía sabemos bastante poco sobre las diversas
manifestaciones y la estabilidad temporal del estado mesenquimatoso
producido por un EMT. Aunque se ha observado la expresión de factores de
transcripción inductores de EMT en ciertos tipos de tumores no epiteliales,
como sarcomas y tumores neuroectodérmicos, se desconoce su papel en la
programación de rasgos malignos en estos tumores.
actualmente mal documentado. Además, queda por determinar si
las células de carcinoma invasivo adquieren necesariamente su
capacidad mediante la activación de partes del programa EMT, o si
programas reguladores alternativos también pueden permitir esta
capacidad.
Contribuciones heterotípicas de las células estromales a la
invasión y metástasis
Es cada vez más evidente que la interferencia entre las células cancerosas y las
células del estroma neoplásico está implicada en la capacidad adquirida de
crecimiento invasivo y metástasis.Egeblad et al., 2010; Qian y Pollard, 2010;
Joyce y Pollard, 2009; Kalluri y Zeisberg, 2006). Dicha señalización puede incidir
en las células del carcinoma y actuar para alterar sus capacidades distintivas
como se sugirió anteriormente. Por ejemplo, se ha descubierto que las células
madre mesenquimales (MSC) presentes en el estroma tumoral secretan CCL5/
RANTES en respuesta a señales liberadas por las células cancerosas; Luego,
CCL5 actúa recíprocamente sobre las células cancerosas para estimular un
comportamiento invasivo (Karnoub y otros, 2007).
Los macrófagos en la periferia del tumor pueden fomentar la invasión
local al suministrar enzimas que degradan la matriz, como las
metaloproteinasas y las cisteína catepsina proteasas.Kessenbrock et al.,
2010; Joyce y Pollard, 2009; Palermo y Joyce, 2008; Mohamed y Sloane,
2006); En un sistema modelo, los macrófagos promotores de la invasión
son activados por la IL-4 producida por las células cancerosas (Gocheva
et al., 2010). Y en un modelo experimental de cáncer de mama
metastásico, los macrófagos asociados a tumores (TAM) suministran
factor de crecimiento epidérmico (EGF) a las células de cáncer de mama,
mientras que las células cancerosas estimulan recíprocamente a los
macrófagos con CSF-1; sus interacciones concertadas facilitan la
intravasación en el sistema circulatorio y la diseminación metastásica de
las células cancerosas (Qian y Pollard, 2010; Wyckoff y otros, 2007).
Observaciones como estas indican que los fenotipos de malignidad de
alto grado no surgen de una manera estrictamente autónoma de las
células y que su manifestación no puede entenderse únicamente
mediante análisis de los genomas de las células tumorales. Una
implicación importante, aún no probada, es que la capacidad de
negociar la mayoría de los pasos de la cascada invasión-metástasis
puede adquirirse en ciertos tumores sin el requisito de que las células
cancerosas asociadas experimenten mutaciones adicionales más allá de
las necesarias para la formación del tumor primario.
Plasticidad en el programa de crecimiento invasivo
El papel de las señales contextuales en la inducción de una
capacidad de crecimiento invasivo (a menudo a través de un
EMT) implica la posibilidad de reversibilidad, en el sentido de
que las células cancerosas que se han diseminado desde un
tumor primario a un sitio de tejido más distante ya no pueden
beneficiarse del estroma activado y la invasión. /Señales
inductoras de EMT que experimentaron mientras residían en el
tumor primario; en ausencia de una exposición continua a estas
señales, las células del carcinoma pueden revertir en sus
nuevos hogares a un estado no invasivo. Por lo tanto, las
células de carcinoma que se han sometido a una EMT durante
la invasión inicial y la diseminación metastásica pueden pasar
por el proceso inverso, denominado transición mesenquimal-
epitelial (MET).Hugo y otros, 2007). Además, es probable que la
idea de que las células cancerosas pasen rutinariamente por un
programa completo de EMT sea errónea.
simplista; en cambio, en muchos casos, las células cancerosas pueden entrar
en un programa de EMT sólo parcialmente, adquiriendo así nuevos rasgos
mesenquimales mientras continúan expresando rasgos epiteliales residuales.
Distintas formas de invasión pueden ser la base de diferentes tipos de cáncer
El programa EMT regula un tipo particular de invasividad que se ha
denominado "mesenquimal". Además, se han identificado otros dos
modos distintos de invasión e implicados en la invasión de células
cancerosas (Friedl y Wolf, 2008, 2010). La "invasión colectiva" implica
nódulos de células cancerosas que avanzan en masa hacia los tejidos
adyacentes y es característica, por ejemplo, de los carcinomas de células
escamosas; Curiosamente, estos cánceres rara vez son metastásicos, lo
que sugiere que esta forma de invasión carece de ciertos atributos
funcionales que faciliten la metástasis. Menos clara es la prevalencia de
una forma de invasión "ameboide" (Madsen y Sahai, 2010; Sabeh et al.,
2009), en el que las células cancerosas individuales muestran plasticidad
morfológica, lo que les permite deslizarse a través de intersticios
existentes en la matriz extracelular en lugar de abrirse camino por sí
mismas, como ocurre tanto en la forma de invasión mesenquimatosa
como en la colectiva. Actualmente no está resuelto si las células
cancerosas que participan en las formas de invasión colectiva y
ameboide emplean componentes del programa EMT, o si programas
biológicos celulares completamente diferentes son responsables de
coreografiar estos programas de invasión alternativos.
Otro concepto emergente, mencionado anteriormente, implica la
facilitación de la invasión de células cancerosas por parte de células
inflamatorias que se ensamblan en los límites de los tumores,
produciendo enzimas que degradan la matriz extracelular y otros
factores que permiten el crecimiento invasivo.Kessenbrock et al., 2010;
Qian y Pollard, 2010; Joyce y Pollard, 2009); Estas funciones pueden
obviar la necesidad de que las células cancerosas produzcan estas
proteínas mediante la activación de programas de EMT. Por lo tanto, las
células cancerosas pueden secretar quimioatrayentes que reclutan
células inflamatorias proinvasivas en lugar de producir ellas mismas las
enzimas que degradan la matriz.
La enorme complejidad de la colonización metastásica La
metástasis se puede dividir en dos fases principales: la diseminación
física de las células cancerosas desde el tumor primario a tejidos
distantes y la adaptación de estas células a microambientes de
tejidos extraños que resulta en una colonización exitosa, es decir, el
crecimiento de micrometástasis en tumores macroscópicos. Los
múltiples pasos de difusión parecerían ser competencia de la EMT y
de programas migratorios que actúan de manera similar. La
colonización, sin embargo, no está estrictamente asociada a la
diseminación física, como lo demuestra la presencia en muchos
pacientes de innumerables micrometástasis que se han diseminado
con éxito pero que nunca progresan a tumores metastásicos
macroscópicos.Talmadge y Fidler, 2010; McGowan y otros, 2009;
Aguirre-Ghiso, 2007; Townson y Chambers, 2006; Violinista, 2003).
En algunos tipos de cáncer, el tumor primario puede liberar factores supresores
sistémicos que hacen que dichas micrometástasis estén latentes, como lo revela
clínicamente el crecimiento metastásico explosivo poco después de la resección del
crecimiento primario.Demicheli et al., 2008; Hombre popular, 2002). Sin embargo, en
otros, como el cáncer de mama y el melanoma, las metástasis macroscópicas pueden
aparecer décadas después de que un tumor primario haya sido extirpado
quirúrgicamente o destruido farmacológicamente; estos crecimientos tumorales
metastásicos evidentemente
Celúla144, 4 de marzo de 2011ª2011 Elsevier Inc.655
reflejan micrometástasis latentes que han resuelto, después de muchas
pruebas y errores, el complejo problema de la colonización de tejidos (
Barkan, et al., 2010; Aguirre-Ghiso, 2007; Townson y Cámaras, 2006).
A partir de estas historias naturales se puede inferir que las
micrometástasis pueden carecer de otras capacidades distintivas
necesarias para un crecimiento vigoroso, como la capacidad de activar la
angiogénesis; De hecho, la incapacidad de ciertas micrometástasis
latentes generadas experimentalmente para formar tumores
macroscópicos se ha atribuido a su incapacidad para activar la
angiogénesis tumoral.Naumov y otros, 2008; Aguirre-Ghiso, 2007).
Además, experimentos recientes han demostrado que la falta de
nutrientes puede inducir una autofagia intensa que hace que las células
cancerosas se reduzcan y adopten un estado de latencia reversible;
dichas células pueden salir de este estado y reanudar el crecimiento y la
proliferación activos cuando los cambios en el microambiente del tejido,
como el acceso a más nutrientes, lo permiten (Kenific et al., 2010; Lu y
otros, 2008). Otros mecanismos de latencia micrometastásica pueden
implicar señales anti-crecimiento incrustadas en la matriz extracelular
del tejido normal.Barkan et al., 2010) y acciones supresoras de tumores
del sistema inmunológico (Teng y otros, 2008; Aguirre-Ghiso, 2007).
Es probable que la mayoría de las células cancerosas diseminadas
estén mal adaptadas, al menos inicialmente, al microambiente del tejido
en el que han aterrizado. En consecuencia, es posible que cada tipo de
célula cancerosa diseminada necesite desarrollar su propio conjunto de
soluciones ad hoc al problema de prosperar en el microambiente de uno
u otro tejido extraño (Gupta y otros, 2005). Estas adaptaciones podrían
requerir cientos de programas de colonización distintos, cada uno
dictado por el tipo de célula cancerosa que se disemina y la naturaleza
del microambiente tisular en el que se desarrolla la colonización. Sin
embargo, como se analiza más adelante, ciertos microambientes
tisulares pueden estar predeterminados para ser intrínsecamente
hospitalarios para las células cancerosas diseminadas.Peinado et al.,
2011; Talmadge y Fidler, 2010).
La diseminación metastásica se ha descrito durante mucho tiempo
como el último paso en la progresión de múltiples pasos del tumor
primario y, de hecho, es probable que sea así para muchos tumores,
como lo ilustran estudios recientes de secuenciación del genoma que
presentan evidencia genética de la evolución clonal del adenocarcinoma
ductal pancreático hacia la metástasis.Campbell y otros, 2010; Lübeck,
2010; Yachida et al., 2010). Por otro lado, recientemente ha surgido
evidencia que indica que las células pueden diseminarse notablemente
temprano, dispersándose de lesiones premalignas aparentemente no
invasivas tanto en ratones como en humanos.Coghlin y Murray, 2010;
Klein, 2009). Además, las micrometástasis pueden generarse a partir de
tumores primarios que no son obviamente invasivos pero que poseen
una neovasculatura que carece de integridad luminal.Gerhardt y Semb,
2008). Aunque las células cancerosas pueden diseminarse claramente
desde tales lesiones preneoplásicas y sembrar la médula ósea y otros
tejidos, su capacidad para colonizar estos sitios y convertirse en
macrometástasis patológicamente significativas aún no se ha
demostrado. Actualmente, consideramos esta diseminación metastásica
temprana como un fenómeno demostrable en ratones y humanos cuya
importancia clínica aún no se ha establecido.
Más allá del momento de su diseminación, tampoco está claro cuándo y
dónde las células cancerosas desarrollan la capacidad de colonizar tejidos
extraños como tumores macroscópicos. Esta capacidad puede surgir durante
la formación del tumor primario como resultado de la ruta de desarrollo
particular de un tumor antes de cualquier diseminación, como
656Celúla144, 4 de marzo de 2011ª2011 Elsevier Inc.
que las células tumorales primarias que ingresan a la circulación están
dotadas fortuitamente de la capacidad de colonizar ciertos sitios de tejido
distantes (Talmadge y Fidler, 2010). Alternativamente, la capacidad de
colonizar tejidos específicos sólo puede desarrollarse en respuesta a la presión
selectiva sobre las células cancerosas ya diseminadas para adaptarse al
crecimiento en microambientes de tejidos extraños.
Una vez desarrollada esta capacidad colonizadora específica de tejido,
las células de las colonias metastásicas pueden proceder a diseminarse
aún más, no sólo a nuevos sitios del cuerpo sino también a los tumores
primarios en los que surgieron sus antepasados. En consecuencia, los
programas de colonización específicos de tejido que son evidentes entre
las células dentro de un tumor primario pueden originarse no a partir de
la progresión tumoral clásica que ocurre dentro de la lesión primaria,
sino de emigrantes que han regresado a casa.Kim y otros, 2009). Dicha
resiembra es consistente con los estudios antes mencionados sobre
metástasis de cáncer de páncreas humano (Campbell y otros, 2010;
Lübeck, 2010; Yachida et al., 2010). Dicho de otra manera, los fenotipos y
los programas de expresión genética subyacentes de las poblaciones de
células cancerosas (y de las células madre cancerosas que se analizan
más adelante) dentro de los tumores primarios pueden modificarse
significativamente mediante la migración inversa de su progenie
metastásica distante.
Implícita en este proceso de auto-siembra hay otra noción: el estroma
de soporte que surge en un tumor primario y contribuye a su adquisición
de rasgos malignos puede proporcionar intrínsecamente un sitio
hospitalario para la resiembra y la colonización por células cancerosas
circulantes que emanan de lesiones metastásicas.
Aclarar los programas regulatorios que permiten la colonización
metastásica representa una agenda importante para futuras
investigaciones. Se están logrando avances sustanciales, por ejemplo, en
la definición de conjuntos de genes ("firmas metastásicas") que se
correlacionan y parecen facilitar el establecimiento de metástasis
macroscópicas en tejidos específicos (Coghlin y Murray, 2010; Bos et al.,
2009; Olson y otros, 2009; Nguyen et al., 2009; Gupta y otros, 2005). El
desafío es considerable, dada la aparente multitud de distintos
programas de colonización citados anteriormente. Además, es poco
probable que la colonización dependa exclusivamente de procesos
celulares autónomos. En cambio, es casi seguro que requiere el
establecimiento de un microambiente tumoral permisivo compuesto de
células de soporte estromal críticas. Por estas razones, es probable que
el proceso de colonización abarque una gran cantidad de programas
biológicos celulares que son, en conjunto, considerablemente más
complejos y diversos que los pasos anteriores de diseminación
metastásica.
Programación de capacidades Hallmark
mediante circuitos intracelulares
En 2000, presentamos una metáfora en la que las numerosas
moléculas de señalización que afectan a las células cancerosas
funcionan como nodos y ramas de elaborados circuitos integrados
que son derivados reprogramados de los circuitos que funcionan en
las células normales. La década siguiente solidificó la descripción
original de estos circuitos y amplió el catálogo de señales y las
interconexiones de sus vías de señalización. Es difícil, si no
imposible, representar gráficamente este circuito de forma
completa y coherente, como ya ocurría en el año 2000.
Ahora sugerimos una representación de este circuito que está alineado con
las características individuales del cáncer. Así, el intracelular integrado
Figura 2. Las redes de señalización intracelular regulan las operaciones de la célula cancerosa
Un elaborado circuito integrado opera dentro de las células normales y se reprograma para regular las capacidades características dentro de las células cancerosas. Los subcircuitos
separados, representados aquí en campos de diferentes colores, están especializados para orquestar las distintas capacidades. En cierto nivel, esta descripción es simplista, ya que existe una
considerable interferencia entre dichos subcircuitos. Además, debido a que cada célula cancerosa está expuesta a una mezcla compleja de señales de su microambiente, cada uno de estos
subcircuitos está conectado con señales que se originan en otras células del microambiente tumoral, como se describe enFigura 5.

El circuito se puede segmentar en distintos subcircuitos, cada uno de los
cuales está especializado para respaldar una propiedad biológica celular
discreta en las células normales y se reprograma para implementar una
capacidad distintiva en las células cancerosas.Figura 2). En esta figura
solo se aborda un subconjunto de capacidades distintivas, ya sea porque
sus circuitos de control subyacentes aún no se comprenden bien o
porque se superponen ampliamente con los que se muestran aquí.
Una dimensión adicional de complejidad implica las
interconexiones considerables y, por tanto, la diafonía entre los
distintos subcircuitos. Por ejemplo, ciertos eventos oncogénicos
pueden afectar múltiples capacidades, como lo ilustran los diversos
efectos que oncogenes prominentes, como los mutantes.RASy
regulado MI C, tienen múltiples capacidades distintivas (p. ej.,
señalización proliferativa, metabolismo energético, angiogénesis,
invasión y supervivencia). Anticipamos que las versiones futuras de
este circuito integrado incluirán subcircuitos y capacidades
distintivas asociadas que aún no se abordan aquí.
CARACTERÍSTICAS FABILITADORAS Y SEÑALES
EMERGENTES
Hemos definido las características del cáncer como capacidades funcionales
adquiridas que permiten que las células cancerosas sobrevivan, proliferen y se
diseminen; estas funciones se adquieren en diferentes tipos de tumores
mediante distintos mecanismos y en diversos momentos durante el curso de
la tumorigénesis de múltiples pasos. Su adquisición es posible gracias a dos
características habilitantes. Lo más destacado es el desarrollo de inestabilidad
genómica en las células cancerosas, que genera mutaciones aleatorias que
incluyen reordenamientos cromosómicos; entre ellos se encuentran los raros
cambios genéticos que pueden orquestar capacidades distintivas. Una
segunda característica habilitante implica el estado inflamatorio de las
lesiones premalignas y francamente malignas que es impulsado por células
del sistema inmunológico, algunas de las cuales sirven para promover la
progresión del tumor a través de diversos medios.

Celúla144, 4 de marzo de 2011ª2011 Elsevier Inc.657


Sin embargo, se ha propuesto que otros atributos distintos de las
células cancerosas son funcionalmente importantes para el desarrollo
del cáncer y, por lo tanto, podrían agregarse a la lista de características
principales (Negrini et al., 2010; Luo y otros, 2009; Colotta y otros, 2009).
Dos de esos atributos son particularmente convincentes. El primero
implica una reprogramación importante del metabolismo energético
celular para apoyar el crecimiento y la proliferación celular continuos,
reemplazando el programa metabólico que opera en la mayoría de los
tejidos normales y alimenta las operaciones fisiológicas de las células
asociadas. El segundo implica la evasión activa por parte de las células
cancerosas del ataque y la eliminación por parte de las células inmunes;
esta capacidad resalta las funciones dicotómicas de un sistema
inmunológico que antagoniza y mejora el desarrollo y la progresión del
tumor. Es posible que ambas capacidades faciliten el desarrollo y la
progresión de muchas formas de cáncer humano y, por lo tanto, pueden
considerarse características emergentes del cáncer. Estas características
habilitantes yseñas de identidad emergentes,representado en figura 3,
se analizan individualmente a continuación.
Una característica habilitante: inestabilidad y mutación
del genoma
La adquisición de las múltiples características enumeradas anteriormente
depende en gran parte de una sucesión de alteraciones en los genomas de las
células neoplásicas. Representados de forma sencilla, ciertos genotipos
mutantes confieren una ventaja selectiva a los subclones de células, lo que
permite su crecimiento y eventual dominio en un entorno tisular local. En
consecuencia, la progresión tumoral de múltiples pasos puede describirse
como una sucesión de expansiones clonales, cada una de las cuales se
desencadena por la adquisición casual de un genotipo mutante habilitador.
Debido a que los fenotipos hereditarios, por ejemplo, la inactivación de genes
supresores de tumores, también pueden adquirirse a través de mecanismos
epigenéticos como la metilación del ADN y las modificaciones de histonas.
Berdasco y Esteller, 2010; Esteller, 2007; Jones y Baylin, 2007), algunas
expansiones clonales bien pueden ser desencadenadas por cambios no
mutacionales que afectan la regulación de la expresión genética.
658Celúla144, 4 de marzo de 2011ª2011 Elsevier Inc.
Figura 3. Señas de identidad emergentes y habilitaciones
Características
Un creciente conjunto de investigaciones sugiere
que dos características adicionales del cáncer
están involucradas en la patogénesis de algunos y
quizás de todos los cánceres. Uno implica la
capacidad de modificar o reprogramar el
metabolismo celular para apoyar de manera más
efectiva la proliferación neoplásica. El segundo
permite a las células cancerosas evadir la
destrucción inmunológica, en particular por parte
de los linfocitos T y B, los macrófagos y las células
asesinas naturales. Debido a que ninguna de estas
capacidades está aún generalizada y
completamente validada, se las etiqueta como
características emergentes. Además, dos
características importantes de la neoplasia
facilitan la adquisición de características tanto
centrales como emergentes. La inestabilidad
genómica y, por tanto, la mutabilidad dotan a las
células cancerosas de alteraciones genéticas que
impulsan la progresión del tumor.
La extraordinaria capacidad de los sistemas de mantenimiento del
genoma para detectar y resolver defectos en el ADN garantiza que las
tasas de mutación espontánea suelen ser muy bajas durante cada
generación celular. En el curso de la adquisición de la lista de genes
mutantes necesarios para orquestar la tumorigénesis, las células
cancerosas a menudo aumentan las tasas de mutación.Negrini et al.,
2010; Salk y otros, 2010). Esta mutabilidad se logra mediante una mayor
sensibilidad a los agentes mutagénicos, mediante una falla en uno o
varios componentes de la maquinaria de mantenimiento genómico, o
ambos. Además, la acumulación de mutaciones puede acelerarse al
comprometer los sistemas de vigilancia que normalmente monitorean la
integridad genómica y fuerzan a las células genéticamente dañadas a la
senescencia o la apoptosis.Jackson y Bartek, 2009; Kastan, 2008; Sigal y
Rotter, 2000). El papel de TP53 es central aquí, lo que lleva a que se le
llame el "guardián del genoma".Carril, 1992).
Una amplia gama de defectos que afectan a diversos componentes de
la maquinaria de mantenimiento del ADN, a menudo denominados
"cuidadores" del genoma (Kinzler y Vogelstein, 1997)—han sido
documentados. El catálogo de defectos en estos genes cuidadores
incluye aquellos cuyos productos están involucrados en (1) detectar
daños en el ADN y activar la maquinaria de reparación, (2) reparar
directamente el ADN dañado y (3) inactivar o interceptar moléculas
mutagénicas antes de que hayan dañado el ADN. (Negrini et al., 2010;
Ciccia y Elledge, 2010; Jackson y Bartek, 2009; Kastan, 2008; Harper y
Elledge, 2007; Friedberg y otros, 2006). Desde una perspectiva genética,
estos genes cuidadores se comportan de manera muy similar a los
genes supresores de tumores, en el sentido de que sus funciones
pueden perderse durante el curso de la progresión del tumor, y dichas
pérdidas se logran mediante mutaciones inactivadoras o mediante
represión epigenética. Se han introducido copias mutantes de muchos
de estos genes guardianes en la línea germinal del ratón y, como era de
esperar, dan como resultado una mayor incidencia de cáncer, lo que
respalda su posible participación en el desarrollo del cáncer humano.
Barnes y Lindahl, 2004).
 En la década transcurrida desde que enumeramos por primera vez las
características del cáncer, se ha descubierto otra fuente importante de
inestabilidad genómica asociada a tumores: como se describió
anteriormente, la pérdida de ADN telomérico en muchos tumores
genera inestabilidad cariotípica y la amplificación y deleción asociada de
segmentos cromosómicos.Artandi y DePinho, 2010). Vista desde esta
perspectiva, la telomerasa es más que un facilitador de la capacidad
característica de un potencial replicativo ilimitado y también debe
agregarse a la lista de cuidadores críticos responsables de mantener la
integridad del genoma.
Los avances en el análisis genético molecular de los genomas de las células
cancerosas han proporcionado las demostraciones más convincentes de
mutaciones que alteran la función y de la inestabilidad genómica continua
durante la progresión del tumor. Un tipo de análisis, la hibridación genómica
comparativa (CGH), documenta las ganancias y pérdidas del número de copias
de genes en todo el genoma celular; En muchos tumores, las aberraciones
genómicas generalizadas reveladas por CGH proporcionan evidencia clara de
la pérdida de control de la integridad del genoma. Es importante destacar que
la recurrencia de aberraciones específicas (tanto amplificaciones como
deleciones) en sitios particulares del genoma indica que es probable que
dichos sitios alberguen genes cuya alteración favorece la progresión
neoplásica.Korkola y Gray, 2010).
Más recientemente, con la llegada de tecnologías de secuenciación de ADN
eficientes y económicas, se han hecho posibles análisis de mayor resolución.
Los primeros estudios están revelando patrones distintivos de mutaciones del
ADN en diferentes tipos de tumores (verhttp://cancergenome.nih.gov/). En un
futuro no muy lejano, la secuenciación de genomas completos de células
cancerosas promete aclarar la prevalencia de mutaciones aparentemente
aleatorias dispersas en los genomas de las células cancerosas. Por tanto, las
alteraciones genéticas recurrentes pueden indicar un papel causal de
mutaciones particulares en la patogénesis del tumor.
Aunque los detalles específicos de la alteración del genoma varían
dramáticamente entre diferentes tipos de tumores, la gran cantidad de
defectos de mantenimiento y reparación del genoma que ya se han
documentado en tumores humanos, junto con abundante evidencia de
desestabilización generalizada del número de copias de genes y la secuencia
de nucleótidos, nos persuaden de que la inestabilidad del genoma es
inherente a la gran mayoría de las células cancerosas humanas. Esto lleva, a
su vez, a la conclusión de que los defectos en el mantenimiento y la reparación
del genoma son selectivamente ventajosos y, por lo tanto, fundamentales
para la progresión del tumor, aunque sólo sea porque aceleran la velocidad a
la que las células premalignas en evolución pueden acumular genotipos
favorables. Como tal, la inestabilidad del genoma es claramente una
característica habilitadora que está causalmente asociada con la adquisición
de capacidades distintivas.
Una característica habilitante: la inflamación que
promueve los tumores
Los patólogos han reconocido desde hace mucho tiempo que algunos tumores están
densamente infiltrados por células de los brazos innato y adaptativo del sistema
inmunológico y, por lo tanto, reflejan condiciones inflamatorias que surgen en
tejidos no neoplásicos.Dvorák, 1986). Con la llegada de mejores marcadores para
identificar con precisión los distintos tipos de células del sistema inmunitario, ahora
está claro que prácticamente todas las lesiones neoplásicas contienen células
inmunitarias presentes en densidades que van desde infiltraciones sutiles
detectables sólo con anticuerpos específicos del tipo de célula hasta inflamaciones
macroscópicas que son evidentes.
incluso mediante técnicas de tinción histoquímica estándar (Pagés et al., 2010).
Históricamente, se pensaba en gran medida que tales respuestas inmunitarias
reflejaban un intento del sistema inmunitario de erradicar los tumores y, de hecho,
existe cada vez más evidencia de respuestas antitumorales a muchos tipos de
tumores con una presión concomitante sobre el tumor para evadir la destrucción
inmunitaria, como se analiza más adelante.
En el año 2000, ya había indicios de que la respuesta inflamatoria asociada
a los tumores tenía el efecto paradójico e inesperado de mejorar la
tumorigénesis y la progresión, ayudando de hecho a las neoplasias incipientes
a adquirir capacidades distintivas. En la década siguiente, la investigación
sobre las intersecciones entre la inflamación y la patogénesis del cáncer
floreció, produciendo abundantes y convincentes demostraciones de los
efectos funcionalmente importantes de promoción de tumores que las células
inmunitarias (en gran parte del sistema inmunológico innato) tienen sobre la
progresión neoplásica.DeNardo et al., 2010; Grivennikov y otros, 2010; Qian y
Pollard, 2010; Colotta y otros, 2009). La inflamación puede contribuir a
múltiples capacidades distintivas al suministrar moléculas bioactivas al
microambiente del tumor, incluidos factores de crecimiento que sostienen la
señalización proliferativa, factores de supervivencia que limitan la muerte
celular, factores proangiogénicos, enzimas modificadoras de la matriz
extracelular que facilitan la angiogénesis, la invasión y la metástasis, y enzimas
inductivas. señales que conducen a la activación de EMT y otros
programas facilitadores distintivos (DeNardo et al., 2010;
Grivennikov y otros, 2010; Qian y Pollard, 2010; Karnoub y
Weinberg, 2006-2007).
Es importante destacar que, en algunos casos, la inflamación es evidente en
las primeras etapas de la progresión neoplásica y es demostrablemente capaz
de fomentar el desarrollo de neoplasias incipientes hasta convertirse en
cánceres en toda regla.Qian y Pollard, 2010; de Visser et al., 2006). Además, las
células inflamatorias pueden liberar sustancias químicas, en particular
especies reactivas de oxígeno, que son activamente mutagénicas para las
células cancerosas cercanas, acelerando su evolución genética hacia estados
de mayor malignidad.Grivennikov y otros, 2010). Como tal, la inflamación
puede considerarse una característica habilitante por sus contribuciones a la
adquisición de capacidades distintivas básicas. Las células responsables de
esta característica habilitadora se describen en la sección siguiente sobre el
microambiente del tumor.
Un sello emergente: la reprogramación del metabolismo
energético
La proliferación celular crónica y a menudo incontrolada que representa la
esencia de la enfermedad neoplásica implica no sólo un control desregulado
de la proliferación celular sino también los correspondientes ajustes del
metabolismo energético para impulsar el crecimiento y la división celular. En
condiciones aeróbicas, las células normales procesan la glucosa, primero para
convertirla en piruvato a través de la glucólisis en el citosol y luego en dióxido
de carbono en las mitocondrias; en condiciones anaeróbicas, se favorece la
glucólisis y se envía relativamente poco piruvato a las mitocondrias
consumidoras de oxígeno. Otto Warburg observó por primera vez una
característica anómala del metabolismo energético de las células cancerosas (
Warburg, 1930, 1956a, 1956b): incluso en presencia de oxígeno, las células
cancerosas pueden reprogramar su metabolismo de la glucosa y, por tanto, su
producción de energía, limitando su metabolismo energético en gran medida
a la glucólisis, lo que lleva a un estado que se ha denominado "glucólisis
aeróbica".
La existencia de este cambio metabólico en las células cancerosas
se confirmó en las décadas siguientes. Tal reprogramación de
Celúla144, 4 de marzo de 2011ª2011 Elsevier Inc.659
El metabolismo energético es aparentemente contrario a la intuición, ya
que las células cancerosas deben compensar la eficiencia -18 veces
menor de la producción de ATP que proporciona la glucólisis en relación
con la fosforilación oxidativa mitocondrial. Lo hacen en parte regulando
positivamente los transportadores de glucosa, en particular GLUT1, que
aumenta sustancialmente la importación de glucosa al citoplasma.Jones
y Thompson, 2009; DeBerardinis et al., 2008; Hsu y Sabatini, 2008). De
hecho, se ha documentado un marcado aumento de la captación y
utilización de glucosa en muchos tipos de tumores humanos, más
fácilmente visualizando de forma no invasiva la captación de glucosa
mediante tomografía por emisión de positrones (PET) con un análogo de
glucosa radiomarcado.18F-fluorodesoxiglucosa, FDG) como reportero.
Se ha demostrado que la alimentación con glucolíticos está asociada
con oncogenes activados (p. ej.,RAS,MI C) y supresores de tumores
mutantes (p. ej.,TP53) (DeBerardinis et al., 2008; Jones y Thompson, 2009
), cuyas alteraciones en las células tumorales se han seleccionado
principalmente por sus beneficios al conferir las capacidades
características de proliferación celular, evitar los controles citostáticos y
atenuar la apoptosis. Esta dependencia de la glucólisis puede acentuarse
aún más en las condiciones hipóxicas que operan dentro de muchos
tumores: el sistema de respuesta a la hipoxia actúa pleiotrópicamente
para regular positivamente los transportadores de glucosa y múltiples
enzimas de la vía glucolítica.Semenza, 2010a; Jones y Thompson, 2009;
DeBerardinis y otros, 2008). Por lo tanto, tanto la oncoproteína Ras como
la hipoxia pueden aumentar de forma independiente los niveles de HIF1.
ay HIF2afactores de transcripción, que a su vez regulan positivamente la
glucólisis (Semenza, 2010a, 2010b; Kroemer y Pouyssegur, 2008).
Ha sido difícil encontrar una justificación funcional para el cambio
glucolítico en las células cancerosas, dada la eficiencia relativamente
pobre de generar ATP mediante glucólisis en relación con la fosforilación
oxidativa mitocondrial. Según uno olvidado hace mucho tiempo (
Alfarero, 1958) y la hipótesis recientemente revivida y refinada (Vander
Heiden y otros, 2009), el aumento de la glucólisis permite la desviación
de intermediarios glucolíticos hacia diversas vías biosintéticas, incluidas
las que generan nucleósidos y aminoácidos; esto facilita, a su vez, la
biosíntesis de las macromoléculas y orgánulos necesarios para
ensamblar nuevas células. Además, el metabolismo similar al de
Warburg parece estar presente en muchos tejidos embrionarios que se
dividen rápidamente, lo que sugiere una vez más un papel en el apoyo a
los programas biosintéticos a gran escala que se requieren para la
proliferación celular activa.
Curiosamente, se ha descubierto que algunos tumores contienen dos
subpoblaciones de células cancerosas que difieren en sus vías de generación
de energía. Una subpoblación está formada por células dependientes de la
glucosa ("efecto Warburg") que secretan lactato, mientras que las células de la
segunda subpoblación importan y utilizan preferentemente el lactato
producido por sus vecinas como principal fuente de energía, empleando parte
del ciclo del ácido cítrico todoso (Kennedy y Dewhirst, 2010; Ferón, 2009;
Semenza, 2008). Evidentemente, estas dos poblaciones funcionan
simbióticamente: las células cancerosas hipóxicas dependen de la glucosa
como combustible y secretan lactato como desecho, que es importado y
utilizado preferentemente como combustible por sus hermanos mejor
oxigenados. Aunque este modo provocador de simbiosis intratumoral aún no
se ha generalizado, la cooperación entre las células secretoras y usuarias de
lactato para alimentar el crecimiento tumoral no es de hecho una invención de
los tumores sino que más bien refleja la cooptación de un mecanismo
fisiológico normal, en este caso uno que opera en
660Celúla144, 4 de marzo de 2011ª2011 Elsevier Inc.
músculo (Kennedy y Dewhirst, 2010; Ferón, 2009; Semenza, 2008).
Además, se está haciendo evidente que la oxigenación, que va desde la
normoxia hasta la hipoxia, no es necesariamente estática en los
tumores, sino que fluctúa temporal y regionalmente.Hardee y otros,
2009), probablemente como resultado de la inestabilidad y organización
caótica de la neovasculatura asociada al tumor.
La alteración del metabolismo energético está demostrando estar tan extendida
en las células cancerosas como muchos de los otros rasgos asociados al cáncer que
se han aceptado como características distintivas del cáncer. Esta comprensión
plantea la cuestión de si la desregulación del metabolismo energético celular es, por
lo tanto, una capacidad distintiva central de las células cancerosas que es tan
fundamental como las seis características centrales bien establecidas. De hecho, la
redirección del metabolismo energético está orquestada en gran medida por
proteínas que participan de una forma u otra en la programación de las
características centrales del cáncer. Visto de esta manera, la glucólisis aeróbica es
simplemente otro fenotipo programado por oncogenes que inducen la proliferación.
Curiosamente, se han informado mutaciones activadoras (ganancia de
función) en las enzimas isocitrato deshidrogenasa 1/2 (IDH) en gliomas y
otros tumores humanos (Yen et al., 2010). Aunque es posible que estas
mutaciones hayan sido seleccionadas clonalmente por su capacidad para
alterar el metabolismo energético, existen datos confusos que asocian
su actividad con una elevada oxidación y estabilidad de los factores de
transcripción HIF-1.Reitman y Yan, 2010), lo que a su vez podría afectar la
estabilidad del genoma y la angiogénesis/invasión, respectivamente,
desdibujando así las líneas de demarcación fenotípica. Por lo tanto, en la
actualidad, la designación del metabolismo energético reprogramado
como un sello emergente parece más apropiada, para resaltar tanto su
evidente importancia como los problemas no resueltos que rodean su
independencia funcional de los sellos centrales.
Un sello emergente: evadir la destrucción inmune Un segundo tema, aún
sin resolver, en torno a la formación de tumores tiene que ver con el
papel que desempeña el sistema inmunológico en resistir o erradicar la
formación y progresión de neoplasias incipientes, tumores en etapa
tardía y micrometástasis. La antigua teoría de la vigilancia inmune
propone que las células y los tejidos son monitoreados constantemente
por un sistema inmunológico siempre alerta, y que dicha vigilancia
inmune es responsable de reconocer y eliminar la gran mayoría de las
células cancerosas incipientes y, por lo tanto, de los tumores incipientes.
Según esta lógica, los tumores sólidos que aparecen de alguna manera
han logrado evitar la detección por parte de las distintas ramas del
sistema inmunológico o han podido limitar el alcance de la destrucción
inmunológica, evadiendo así la erradicación.
El papel de la monitorización inmunológica defectuosa de los tumores
parece estar validado por los sorprendentes aumentos de ciertos
cánceres en individuos inmunocomprometidos.Vajdic y van Leeuwen,
2009). Sin embargo, la gran mayoría de estos son cánceres inducidos por
virus, lo que sugiere que gran parte del control de esta clase de cánceres
normalmente depende de la reducción de la carga viral en individuos
infectados, en parte mediante la eliminación de las células infectadas por
virus. Por lo tanto, estas observaciones parecen arrojar poca luz sobre el
posible papel del sistema inmunitario en la limitación de la formación de
>80% de los tumores de etiología no viral. Sin embargo, en los últimos
años, un creciente conjunto de evidencia, tanto de ratones
genéticamente modificados como de epidemiología clínica, sugiere que
El sistema inmunológico actúa como una barrera importante para la
formación y progresión de tumores, al menos en algunas formas de cáncer no
inducido por virus.
Cuando se evaluó el desarrollo de tumores inducidos por carcinógenos en
ratones modificados genéticamente para que tuvieran deficiencias en varios
componentes del sistema inmunológico, se observó que los tumores surgían
con mayor frecuencia y/o crecían más rápidamente en los ratones
inmunodeficientes en comparación con los controles inmunocompetentes. En
particular, deficiencias en el desarrollo o función de CD8+linfocitos T
citotóxicos (CTL), CD4+th1 las células T auxiliares, o células asesinas naturales
(NK), condujeron a aumentos demostrables en la incidencia de tumores;
Además, los ratones con inmunodeficiencias combinadas tanto en células T
como en células NK eran aún más susceptibles al desarrollo de cáncer. Los
resultados indicaron que, al menos en ciertos modelos experimentales, tanto
el brazo celular innato como el adaptativo del sistema inmunológico pueden
contribuir significativamente a la vigilancia inmunológica y, por tanto, a la
erradicación de tumores (Teng y otros, 2008; Kim y otros, 2007).
Además, los experimentos de trasplante han demostrado que las células
cancerosas que surgieron originalmente en ratones inmunodeficientes a
menudo son ineficientes para iniciar tumores secundarios en huéspedes
inmunocompetentes singénicos, mientras que las células cancerosas de
tumores que surgen en ratones inmunocompetentes son igualmente
eficientes para iniciar tumores trasplantados en ambos tipos de huéspedes.
Teng y otros, 2008; Kim y otros, 2007). Tal comportamiento se ha interpretado
de la siguiente manera: los clones de células cancerosas altamente
inmunogénicas se eliminan rutinariamente en huéspedes
inmunocompetentes (un proceso que se ha denominado "inmunoedición"),
dejando atrás sólo variantes débilmente inmunogénicas para crecer y generar
tumores sólidos; estas células débilmente inmunogénicas pueden colonizar
posteriormente huéspedes tanto inmunodeficientes como
inmunocompetentes. Por el contrario, cuando surgen en huéspedes
inmunodeficientes, las células cancerosas inmunogénicas no se agotan
selectivamente y, en cambio, pueden prosperar junto con sus contrapartes
débilmente inmunogénicas. Cuando las células de estos tumores no editados
se trasplantan en serie a receptores singénicos, las células cancerosas
inmunogénicas son rechazadas cuando se enfrentan, por primera vez, a los
sistemas inmunológicos competentes de sus huéspedes secundarios.Smyth y
otros, 2006). (En estos experimentos en particular queda sin respuesta la
cuestión de si los carcinógenos químicos utilizados para inducir tales tumores
son propensos a generar células cancerosas que sean especialmente
inmunogénicas).
La epidemiología clínica también apoya cada vez más la existencia de
respuestas inmunes antitumorales en algunas formas de cáncer humano (
Bindea et al., 2010; Ferrone y Dranoff, 2010; Nelson, 2008). Por ejemplo, los
pacientes con tumores de colon y ovario que están fuertemente infiltrados con
CTL y células NK tienen un mejor pronóstico que aquellos que carecen de
linfocitos asesinos tan abundantes.Pagès et al., 2010; Nelson, 2008); El caso de
otros cánceres es sugestivo pero menos convincente y es objeto de
investigación en curso. Además, se ha observado que algunos receptores de
trasplantes de órganos inmunodeprimidos desarrollan cánceres derivados del
donante, lo que sugiere que en los donantes aparentemente libres de
tumores, las células cancerosas se mantenían bajo control, en un estado
latente, por un sistema inmunológico completamente funcional.Strauss y
Thomas, 2010).
Aún así, la epidemiología de los pacientes crónicamente inmunodeprimidos
no indica un aumento significativo de la incidencia de las principales formas
de cáncer humano no viral, como se señaló anteriormente.
Esto podría tomarse como un argumento en contra de la importancia de
la vigilancia inmunológica como barrera eficaz contra la tumorigénesis y
la progresión tumoral. Sin embargo, observamos que los pacientes con
VIH y farmacológicamente inmunodeprimidos son predominantemente
inmunodeficientes en los compartimentos de células T y B y, por lo tanto,
no presentan las deficiencias inmunológicas multicomponentes que se
han producido en los ratones mutantes genéticamente modificados que
carecen tanto de células NK como de CTL; esto deja abierta la posibilidad
de que estos pacientes todavía tengan una capacidad residual de
defensa inmunológica contra el cáncer montada por NK y otras células
inmunes innatas.
En verdad, las discusiones anteriores sobre inmunología del cáncer
simplifican las interacciones inmunológicas tumor-huésped, ya que las
células cancerosas altamente inmunogénicas bien pueden evadir la
destrucción inmune al desactivar componentes del sistema
inmunológico que han sido enviados para eliminarlas. Por ejemplo, las
células cancerosas pueden paralizar la infiltración de CTL y células NK al
secretar TGF-bu otros factores inmunosupresores (Yang y otros, 2010;
Escudos y otros, 2010). Mecanismos más sutiles operan mediante el
reclutamiento de células inflamatorias que son activamente
inmunosupresoras, incluidas las células T reguladoras (Treg) y las células
supresoras derivadas de mieloides (MDSC). Ambos pueden suprimir las
acciones de los linfocitos citotóxicos (Mougiakakos et al., 2010; Ostrand-
Rosenberg y Sinha, 2009).
A la luz de estas consideraciones y de las demostraciones aún
rudimentarias de la inmunidad antitumoral como una barrera
importante para la formación y progresión de tumores en humanos,
presentamos la inmunoevasión como otra característica emergente,
cuya generalidad como capacidad característica central aún no se ha
establecido firmemente.
EL MICROAMBIENTE TUMORIAL
Durante la última década, los tumores han sido reconocidos cada vez
más como órganos cuya complejidad se acerca e incluso puede superar
la de los tejidos sanos normales. Cuando se ve desde esta perspectiva, la
biología de un tumor sólo puede entenderse mediante el estudio de los
tipos de células especializadas individuales que contiene.Figura 4,
arriba), así como el "microambiente tumoral" que construyen durante el
curso de la tumorigénesis de varios pasos (Figura 4, más bajo). Esta
descripción contrasta marcadamente con la visión reduccionista anterior
de un tumor como nada más que una colección de células cancerosas
relativamente homogéneas, cuya biología completa podría entenderse
dilucidando las propiedades celulares autónomas de estas células.
Enumeramos aquí un conjunto de tipos de células que se sabe que
contribuyen de manera importante a la biología de muchos tumores y
discutimos la señalización regulatoria que controla sus funciones
individuales y colectivas. La mayoría de estas observaciones provienen
del estudio de los carcinomas, en los que las células epiteliales
neoplásicas constituyen un compartimento (el parénquima) que se
distingue claramente de las células mesenquimales que forman el
estroma asociado al tumor.
Células cancerosas y células madre cancerosas
Las células cancerosas son la base de la enfermedad; inician tumores e
impulsan la progresión del tumor, portando las mutaciones oncogénicas y
supresoras de tumores que definen el cáncer como una enfermedad genética.
Tradicionalmente, las células cancerosas dentro de los tumores
Celúla144, 4 de marzo de 2011ª2011 Elsevier Inc.661

han sido retratadas como poblaciones de células razonablemente
homogéneas hasta relativamente tarde en el curso de la progresión del
tumor, cuando la hiperproliferación combinada con una mayor
inestabilidad genética generan subpoblaciones clonales distintas. Como
reflejo de tal heterogeneidad clonal, muchos tumores humanos son
histopatológicamente diversos y contienen regiones delimitadas por
diversos grados de diferenciación, proliferación, vascularización,
inflamación y/o invasividad. Sin embargo, en los últimos años se ha
acumulado evidencia que apunta a la existencia de una nueva dimensión
de heterogeneidad intratumoral y una subclase de células neoplásicas
dentro de los tumores hasta ahora no apreciada, denominadas células
madre cancerosas (CSC).
Aunque la evidencia aún es fragmentaria, las CSC pueden resultar un
componente común de muchos, si no de la mayoría, de los tumores, aunque
están presentes con una abundancia muy variable. Las CSC se definen
operativamente a través de su capacidad para sembrar eficientemente nuevos
tumores tras la inoculación en ratones huéspedes receptores.Cho y Clarke,
2008; Lobo et al., 2007). Esta definición funcional a menudo se complementa
incluyendo la expresión en las CSC de marcadores que también son
expresados por las células madre normales en el tejido de origen (Al-Hajj et
al., 2003).
Inicialmente, las CSC estuvieron implicadas en la patogénesis de neoplasias
hematopoyéticas (Reya et al., 2001; Bonnet y Dick, 1997) y años más tarde se
identificaron en tumores sólidos, en particular carcinomas de mama y tumores
neuroectodérmicos (Gilbertson y Rich, 2007; Al-Hajj et al., 2003). El
fraccionamiento de células cancerosas sobre la base de marcadores de
superficie celular mostrados ha producido subpoblaciones de células
neoplásicas con una capacidad mucho mayor, en relación con las poblaciones
mayoritarias correspondientes, para sembrar nuevos tumores tras su
implantación en ratones inmunodeficientes. Estos
662Celúla144, 4 de marzo de 2011ª2011 Elsevier Inc.
Figura 4. Las células del microambiente tumoral.
mento
(Superior) Un conjunto de distintos tipos de células constituye la
mayoría de los tumores sólidos. Tanto el parénquima como el
estroma de los tumores contienen distintos tipos y subtipos de
células que en conjunto permiten el crecimiento y la progresión del
tumor. En particular, las células inmunitarias inflamatorias presentes
en los tumores pueden incluir subclases tanto promotoras como
eliminadoras de tumores.
(Abajo) Los microambientes distintivos de los tumores. Los múltiples
tipos de células estromales crean una sucesión de microambientes
tumorales que cambian a medida que los tumores invaden el tejido
normal y posteriormente siembran y colonizan tejidos distantes. La
abundancia, la organización histológica y las características
fenotípicas de los tipos de células estromales, así como de la matriz
extracelular (fondo sombreado), evolucionan durante la progresión,
permitiendo así el crecimiento primario, invasivo y luego
metastásico. Las células normales circundantes de los sitios primario
y metastásico, que se muestran sólo esquemáticamente,
probablemente también afecten el carácter de los diversos
microambientes neoplásicos. (No se muestran las etapas
premalignas de la tumorigénesis, que también tienen
microambientes distintivos creados por la abundancia y las
características de las células ensambladas).
Se demostró que las células iniciadoras de tumores, a menudo
raras, comparten perfiles transcripcionales con ciertas
poblaciones de células madre de tejido normal, lo que motivó
su designación como células madre.
Los orígenes de las CSC dentro de un tumor sólido no se
han aclarado y, de hecho, pueden variar de un país a otro.
un tipo de tumor a otro. En algunos tumores, las células madre de tejido
normal pueden servir como células de origen que sufren una transformación
oncogénica para producir CSC; en otros, las células amplificadoras del tránsito
parcialmente diferenciadas, también denominadas células progenitoras,
pueden sufrir la transformación oncogénica inicial asumiendo posteriormente
un carácter más similar al de un tallo. Una vez que se han formado los
tumores primarios, las CSC, al igual que sus contrapartes normales, pueden
autorrenovarse y generar derivados más diferenciados; en el caso de las CSC
neoplásicas, estas células descendientes forman la mayor parte de muchos
tumores. Queda por establecer si se forman múltiples clases distintas de
células madre cada vez más neoplásicas durante el inicio y la posterior
progresión de los tumores en varios pasos, dando lugar en última instancia a
las CSC que se han descrito en cánceres completamente desarrollados.
Investigaciones recientes han interrelacionado la adquisición de
rasgos CSC con el programa de transdiferenciación EMT discutido
anteriormente (Singh y Settleman, 2010; Mani et al., 2008; Morel y otros,
2008). La inducción de este programa en ciertos sistemas modelo puede
inducir muchas de las características definitorias de las células madre,
incluida la capacidad de autorrenovación y los fenotipos antigénicos
asociados con las células madre normales y cancerosas. Esta
concordancia sugiere que el programa EMT no sólo puede permitir que
las células cancerosas se diseminen físicamente desde los tumores
primarios, sino que también puede conferirles la capacidad de
autorrenovación que es crucial para su posterior expansión clonal en los
sitios de diseminación.Brabletz y otros, 2005). Si se generaliza, esta
conexión plantea una importante hipótesis corolaria: las señales
heterotípicas que desencadenan una EMT, como las liberadas por un
estroma inflamatorio activado, también pueden ser importantes en la
creación y el mantenimiento de las CSC.
 Se informa que un número cada vez mayor de tumores humanos
contienen subpoblaciones con las propiedades de las CSC, tal como se
definen operativamente a través de sus capacidades eficientes de
iniciación de tumores tras el xenotrasplante en ratones. Sin embargo, la
importancia de las CSC como una subclase fenotípica distinta de células
neoplásicas sigue siendo un tema de debate, al igual que su frecuente
rareza dentro de los tumores.Boiko et al., 2010; Gupta y otros, 2009;
Quintana et al., 2008). De hecho, es plausible que la plasticidad
fenotípica que opera dentro de los tumores pueda producir una
interconversión bidireccional entre CSC y no CSC, lo que resulta en una
variación dinámica en la abundancia relativa de CSC. Tal plasticidad
podría complicar la medición definitiva de su prevalencia. Una
plasticidad análoga ya está implicada en el programa EMT, que puede
activarse de forma reversible (Thiery y Sleeman, 2006).
A pesar de estas complejidades, es evidente que esta nueva
dimensión de la heterogeneidad tumoral tiene implicaciones
importantes para las terapias exitosas contra el cáncer. La creciente
evidencia en una variedad de tipos de tumores sugiere que las células
con propiedades de CSC son más resistentes a varios tratamientos
quimioterapéuticos comúnmente utilizados (Singh y Settleman, 2010;
Creighton y otros, 2009; Buck y otros, 2007). Su persistencia puede
ayudar a explicar la recurrencia casi inevitable de la enfermedad después
de la reducción aparentemente exitosa de tumores sólidos humanos
mediante radiación y diversas formas de quimioterapia. De hecho, es
muy posible que las CSC sean la base de ciertas formas de latencia
tumoral, en las que las células cancerosas latentes persisten durante
años o incluso décadas después de la resección quirúrgica o la radio/
quimioterapia, sólo para hacer erupción repentinamente y generar una
enfermedad potencialmente mortal. Por lo tanto, las CSC pueden
representar una doble amenaza, ya que son más resistentes a la
destrucción terapéutica y, al mismo tiempo, están dotadas de la
capacidad de regenerar un tumor una vez que se ha detenido la terapia.
Esta plasticidad fenotípica implícita en el estado de CSC también puede
permitir la formación de subpoblaciones funcionalmente distintas dentro de
un tumor que apoyan el crecimiento general del tumor de diversas maneras.
Por ejemplo, un EMT puede convertir células de carcinoma epitelial en células
cancerosas mesenquimales similares a fibroblastos que bien pueden asumir
las funciones de fibroblastos asociados al cáncer (CAF) en algunos tumores.
Sorprendentemente, varios informes recientes han documentado la capacidad
de las células de glioblastoma (o posiblemente de sus subpoblaciones de CSC
asociadas) para transdiferenciarse en células de tipo endotelial que pueden
sustituir a las células endoteliales genuinas derivadas del huésped para
formar una neovasculatura asociada al tumor.Soda y otros, 2011; El Hallani et
al., 2010; Ricci-Vitiani et al., 2010; Wang y otros, 2010). Observaciones como
estas indican que ciertos tumores pueden adquirir soporte estromal al inducir
que algunas de sus propias células cancerosas experimenten diversos tipos de
metamorfosis para producir tipos de células estromales en lugar de depender
de células huésped reclutadas para realizar sus funciones.
El descubrimiento de las CSC y la plasticidad biológica en los tumores indica
que una única población de células genéticamente homogénea dentro de un
tumor puede, no obstante, ser fenotípicamente heterogénea debido a la
presencia de células en distintos estados de diferenciación. Sin embargo, una
fuente igualmente importante de variabilidad fenotípica puede derivar de la
heterogeneidad genética dentro de un tumor que se acumula a medida que
avanza la progresión del cáncer. Por lo tanto, la elevada inestabilidad genética
que opera en etapas posteriores de
La progresión tumoral puede impulsar una diversificación genética
desenfrenada que supera el proceso de selección darwiniana, generando
subpoblaciones genéticamente distintas mucho más rápidamente de lo que
pueden eliminarse.
Este pensamiento está cada vez más respaldado por el análisis de secuencias en
profundidad de los genomas de las células tumorales, que se ha vuelto práctico
debido a los importantes avances recientes en la tecnología de secuenciación de
ADN (y ARN). De esta forma se logró la secuenciación de los genomas de células
cancerosas microdiseccionadas de diferentes sectores de un mismo tumor (Yachida
et al., 2010) ha revelado una sorprendente heterogeneidad genética intratumoral.
Parte de esta diversidad genética puede reflejarse en la heterogeneidad histológica
reconocida desde hace mucho tiempo dentro de los tumores humanos individuales.
Alternativamente, esta diversificación genética puede permitir la especialización
funcional, produciendo subpoblaciones de células cancerosas que aportan
capacidades distintas y complementarias, que luego se acumulan para el beneficio
común del crecimiento tumoral general como se describió anteriormente.
Células endoteliales
Gran parte de la heterogeneidad celular dentro de los tumores
se encuentra en sus compartimentos estromales. Entre los
constituyentes del estroma destacan las células que forman la
vasculatura asociada al tumor. Los mecanismos de desarrollo,
diferenciación y homeostasis de las células endoteliales que
componen las arterias, venas y capilares ya se conocían bien en
el año 2000. También lo era el concepto de "interruptor
angiogénico", que activa las células endoteliales inactivas,
provocando que entren en el organismo. en un programa
biológico celular que les permite construir nuevos vasos
sanguíneos (ver arriba). Durante la última década, se ha
añadido una red de vías de señalización interconectadas que
involucran ligandos de receptores transductores de señales
mostrados por células endoteliales (p. ej., Notch, Neuropilina,
Robo y Eph-A/B) al ya prominente VEGF, angiopoyetina, y
señales FGF.Pasquale, 2010; Ahmed y Bicknell, 2009; Dejana et
al., 2009; Carmeliet y Jain, 2000).
Otras vías de investigación están revelando perfiles distintivos de expresión
genética de células endoteliales asociadas a tumores e identificando
marcadores de superficie celular que se muestran en las superficies luminales
de células endoteliales normales versus tumorales.Nagy et al., 2010; Ruoslahti
et al., 2010; Ruoslahti, 2002). Las diferencias en la señalización, en los perfiles
del transcriptoma y en los "códigos postales" vasculares probablemente
resultarán importantes para comprender la conversión de células endoteliales
normales en células endoteliales asociadas a tumores. Este conocimiento
puede generar, a su vez, oportunidades para desarrollar nuevas terapias que
aprovechen estas diferencias para atacar selectivamente las células
endoteliales asociadas a tumores.
Estrechamente relacionadas con las células endoteliales de la circulación
general están las que forman vasos linfáticos (Tammela y Alitalo, 2010). Su
papel en el estroma asociado a tumores, específicamente en el apoyo al
crecimiento tumoral, no se conoce bien. De hecho, debido a la alta presión
intersticial dentro de los tumores sólidos, los vasos linfáticos intratumorales
suelen estar colapsados y no funcionales; Sin embargo, por el contrario, a
menudo hay vasos linfáticos funcionales, de crecimiento activo
("linfangiogénicos") en las periferias de los tumores y en los tejidos normales
adyacentes que las células cancerosas
Celúla144, 4 de marzo de 2011ª2011 Elsevier Inc.663
invadir. Estos vasos linfáticos asociados probablemente sirvan como canales
para la siembra de metástasis en los ganglios linfáticos de drenaje que se
observan comúnmente en varios tipos de cáncer.
Pericitos
Como se señaló anteriormente, los pericitos representan un tipo de
células mesenquimales especializadas (relacionadas con las células del
músculo liso) con proyecciones en forma de dedos que envuelven el tubo
endotelial de los vasos sanguíneos. En los tejidos normales, se sabe que
los pericitos proporcionan señales de apoyo paracrinas al endotelio
normalmente inactivo. Por ejemplo, la Ang-1 secretada por los pericitos
transmite señales estabilizadoras antiproliferativas que reciben los
receptores Tie2 expresados en la superficie de las células endoteliales;
Algunos pericitos también producen niveles bajos de VEGF que cumplen
una función trófica en la homeostasis endotelial.Gaengel et al., 2009;
Bergers y Song, 2005). Los pericitos también colaboran con las células
endoteliales para sintetizar la membrana basal vascular que ancla tanto
a los pericitos como a las células endoteliales y ayuda a las paredes de
los vasos a resistir la presión hidrostática del flujo sanguíneo.
La perturbación genética y farmacológica del reclutamiento y
asociación de pericitos ha demostrado la importancia funcional de estas
células en el soporte del endotelio tumoral.Pietras y Ostman, 2010;
Gaengel et al., 2009; Bergers y Song, 2005). Por ejemplo, la inhibición
farmacológica de la señalización a través del receptor PDGF expresado
por los pericitos tumorales y los progenitores de pericitos derivados de
la médula ósea da como resultado una cobertura reducida de los
pericitos de los vasos tumorales, lo que a su vez desestabiliza la
integridad y función vascular.Pietras y Ostman, 2010; Raza et al., 2010;
Gaengel y otros, 2009); Curiosamente, y en contraste, los pericitos de los
vasos normales no son propensos a dicha alteración farmacológica, lo
que proporciona otro ejemplo de las diferencias en la regulación de la
vasculatura tumoral y en reposo normal. Una hipótesis intrigante, que
aún no se ha fundamentado por completo, es que los tumores con una
cobertura pericítica deficiente de su vasculatura pueden ser más
propensos a permitir la intravasación de células cancerosas en el sistema
circulatorio, permitiendo la diseminación hematógena posterior.Raza et
al., 2010; Gerhardt y Semb, 2008).
Células inflamatorias inmunes
Como también se ha comentado anteriormente, cada vez se acepta más
que las células infiltrantes del sistema inmunitario sean constituyentes
genéricos de los tumores. Estas células inflamatorias operan de manera
contradictoria: tanto los leucocitos antagonistas como los promotores de
tumores se pueden encontrar, en diversas proporciones, en la mayoría,
si no en todas, las lesiones neoplásicas. Aunque la presencia de CTL y
células NK antagonistas de tumores no es sorprendente, la prevalencia
de células inmunes que mejoran funcionalmente las capacidades
distintivas fue en gran medida inesperada. A finales de la década de
1990 comenzó a acumularse evidencia de que la infiltración de tejidos
neoplásicos por células del sistema inmunológico sirve, tal vez de
manera contraria a la intuición, para promover la progresión tumoral.
Este trabajo tiene sus raíces conceptuales en la asociación de los sitios de
inflamación crónica con la formación de tumores,Schäfer y Werner, 2008:
Dvorák, 1986). En el curso normal de la cicatrización de heridas y la lucha
contra las infecciones, las células inflamatorias inmunes aparecen
transitoriamente y luego desaparecen, en contraste con su persistencia
en sitios de inflamación crónica, donde su presencia se ha asociado con
diversas patologías tisulares.
664Celúla144, 4 de marzo de 2011ª2011 Elsevier Inc.
incluyendo fibrosis, angiogénesis aberrante y neoplasia (
Grivennikov y otros, 2010; Karin y otros, 2006).
Durante la última década, la manipulación de genes implicados en la
determinación o funciones efectoras de diversos tipos de células
inmunitarias, junto con inhibidores farmacológicos de dichas células o
sus funciones, ha demostrado que desempeñan funciones diversas y
críticas en el fomento de la tumorigénesis. La lista de células
inflamatorias promotoras de tumores ahora incluye subtipos de
macrófagos, mastocitos y neutrófilos, así como linfocitos T y B.Coffelt y
otros, 2010; DeNardo et al., 2010; Egeblad et al., 2010; Johansson y otros,
2008; Murdoch y otros, 2008; DePalma et al., 2007). Estos estudios están
arrojando una lista cada vez mayor de moléculas de señalización
liberadas por células inflamatorias que sirven como efectores de sus
acciones promotoras de tumores. Estos incluyen el factor de crecimiento
tumoral EGF, el factor de crecimiento angiogénico VEGF, otros factores
proangiogénicos como FGF2, quimiocinas y citocinas que amplifican el
estado inflamatorio; Además, estas células pueden producir enzimas
proangiogénicas y/o proinvasivas que degradan la matriz, incluidas
MMP-9 y otras metaloproteinasas de la matriz, cisteína catepsina
proteasas y heparanasa.Qian y Pollard, 2010; Murdoch y otros, 2008). De
acuerdo con la expresión de estos diversos efectores, se ha demostrado
que las células inflamatorias infiltrantes de tumores inducen y ayudan a
mantener la angiogénesis tumoral, estimulan la proliferación de células
cancerosas, facilitan, a través de su presencia en los márgenes de los
tumores, la invasión de tejidos y apoyan la diseminación metastásica y
siembra de células cancerosas (Coffelt y otros, 2010; Egeblad et al., 2010;
Qian y Pollard, 2010; Mantovani, 2010; Joyce y Pollard, 2009; Mantovani
et al., 2008; Murdoch y otros, 2008; DePalma et al., 2007).
Además de las células inmunes completamente diferenciadas presentes en
el estroma tumoral, se han identificado en los tumores una variedad de
progenitores mieloides parcialmente diferenciados.Murdoch y otros, 2008).
Estas células representan intermediarios entre las células circulantes
procedentes de la médula ósea y las células inmunitarias diferenciadas que
normalmente se encuentran en los tejidos normales e inflamados. Es
importante destacar que estos progenitores, al igual que sus derivados más
diferenciados, tienen actividad promotora de tumores demostrable. De
particular interés, se ha demostrado que una clase de células mieloides
infiltrantes de tumores (definidas como que coexpresan el marcador de
macrófagos CD11b y el marcador de neutrófilos Gr1) suprimen la actividad de
las células CTL y NK, habiéndose identificado de forma independiente como
MDSC (Qian y Pollard, 2010; Ostrand-Rosenberg y Sinha, 2009). Este atributo
plantea la posibilidad de que el reclutamiento de ciertas células mieloides
pueda ser doblemente beneficioso para el tumor en desarrollo, al promover
directamente la angiogénesis y la progresión del tumor y, al mismo tiempo,
proporcionar un medio para evadir la destrucción inmune.
La existencia contraria a la intuición de células inmunitarias tanto
promotoras como antagonistas de tumores se puede racionalizar invocando
las diversas funciones del sistema inmunitario: por un lado, el sistema
inmunitario detecta y ataca específicamente agentes infecciosos con la
respuesta inmunitaria adaptativa, que está respaldada por por células del
sistema inmunológico innato. Por otro lado, el sistema inmunológico innato
participa en la cicatrización de heridas y en la eliminación de células muertas y
desechos celulares. Estas tareas especializadas son realizadas por distintas
subclases de células inflamatorias, a saber, una clase de macrófagos y
neutrófilos convencionales (que participan en el apoyo a la inmunidad
adaptativa), y subclases de macrófagos, neutrófilos y neutrófilos "activados
alternativamente".
progenitores mieloides que participan en la curación de heridas y la
limpieza de tejidos (Egeblad et al., 2010; Mantovani, 2010; Qian y
Pollard, 2010; Johansson y otros, 2008). Estos últimos subtipos de
células inmunitarias son una de las principales fuentes de factores
de crecimiento angiogénico, epitelial y estromal y de enzimas
remodeladoras de la matriz que se necesitan para la cicatrización de
heridas, y son estas células las que se reclutan y subvierten para
apoyar la progresión neoplásica. De manera similar, las subclases
de linfocitos B y T pueden facilitar el reclutamiento, la activación y la
persistencia de macrófagos y neutrófilos que cicatrizan heridas y
promueven tumores.DeNardo et al., 2010; Egeblad et al., 2010;
Biswas y Mantovani, 2010). Por supuesto, otras subclases de
linfocitos B y T y tipos de células inmunes innatas pueden generar
respuestas demostrables de destrucción de tumores. Es probable
que el equilibrio entre las respuestas inflamatorias conflictivas en
los tumores resulte decisivo en el pronóstico y, muy posiblemente,
en las terapias diseñadas para redirigir estas células hacia la
destrucción del tumor.
Fibroblastos asociados al cáncer
Los fibroblastos se encuentran en diversas proporciones en todo el espectro
de los carcinomas, constituyendo en muchos casos la población celular
preponderante del estroma tumoral. El término "fibroblasto asociado al
cáncer" incluye al menos dos tipos de células distintas: (1) células con
similitudes con los fibroblastos que crean la base estructural que sostiene la
mayoría de los tejidos epiteliales normales y (2) miofibroblastos, cuyas
funciones y propiedades biológicas difieren notablemente. de los de los
fibroblastos derivados de tejidos. Los miofibroblastos se identifican por su
expresión dea-actina del músculo liso (SMA). Son raros en la mayoría de los
tejidos epiteliales sanos, aunque ciertos tejidos, como el hígado y el páncreas,
contienen cantidades apreciables dea-Células que expresan SMA. Los
miofibroblastos aumentan transitoriamente en abundancia en las heridas y
también se encuentran en sitios de inflamación crónica. Aunque son
beneficiosos para la reparación de tejidos, los miofibroblastos son
problemáticos en la inflamación crónica y contribuyen a la fibrosis patológica
observada en tejidos como el pulmón, el riñón y el hígado.
Se ha demostrado que los miofibroblastos reclutados y las variantes
reprogramadas de células fibroblásticas derivadas de tejido normal
mejoran los fenotipos tumorales, en particular la proliferación de células
cancerosas, la angiogénesis y la invasión y metástasis; sus actividades
promotoras de tumores se han definido en gran medida mediante el
trasplante de fibroblastos asociados al cáncer mezclados con células
cancerosas en ratones y, más recientemente, por la perturbación
genética y farmacológica de sus funciones en ratones propensos a
tumores.Dirat et al., 2010; Pietras y Ostman, 2010; Räsänen y Vaheri,
2010; Shimoda y otros, 2010; Kalluri y Zeisberg, 2006; Bhowmick y otros,
2004). Debido a que secretan una variedad de componentes de la matriz
extracelular, los fibroblastos asociados al cáncer están implicados en la
formación del estroma desmoplásico que caracteriza a muchos
carcinomas avanzados. Aún no se ha dilucidado el espectro completo de
funciones que contribuyen ambos subtipos de fibroblastos asociados al
cáncer a la patogénesis del tumor.
Células madre y progenitoras del estroma tumoral
Los diversos tipos de células estromales que constituyen el microambiente
tumoral pueden reclutarse a partir del tejido normal adyacente, el reservorio
más obvio de dichos tipos de células. Sin embargo, en los últimos años
Durante años, la médula ósea ha sido implicada cada vez más como una
fuente clave de células estromales asociadas a tumores.Bergfeld y
DeClerck, 2010; Fang y Salven, 2011; Giaccia y Schipani, 2010; Patenaude
et al., 2010; Lamagna y Bergers, 2006). Se ha descubierto que las células
madre mesenquimales y progenitoras transitan hacia los tumores desde
la médula, donde pueden diferenciarse en diversos tipos de células
estromales bien caracterizados. Algunos de estos recién llegados
también pueden persistir en un estado indiferenciado o parcialmente
diferenciado, exhibiendo funciones de las que carece su progenie más
diferenciada.
Los orígenes de los tipos de células estromales en la médula ósea se han
demostrado utilizando ratones portadores de tumores en los que las células
de la médula ósea y, por tanto, su progenie diseminada se han marcado
selectivamente con indicadores como la proteína verde fluorescente (GFP). Si
bien se sabe desde hace mucho tiempo que las células inmunes inflamatorias
derivan de la médula ósea, más recientemente se han descrito los
progenitores de los pericitos y de varios subtipos de fibroblastos asociados al
cáncer que se originan en la médula ósea en varios modelos de cáncer en
ratones.Bergfeld y DeClerck, 2010; Fang y Salven, 2011; Giaccia y Schipani,
2010; Lamagna y Bergers, 2006); La prevalencia y la importancia funcional de
los progenitores endoteliales para la angiogénesis tumoral no están resueltas
actualmente (Fang y Salven, 2011; Patenaude et al., 2010). En conjunto, estas
diversas líneas de evidencia indican que las células estromales asociadas a
tumores pueden ser suministradas a tumores en crecimiento mediante la
proliferación de células estromales preexistentes, mediante la diferenciación
in situ de células madre/progenitoras locales que se originan en el tejido
normal vecino o mediante el reclutamiento de hueso. células madre/
progenitoras derivadas de la médula ósea.
La señalización heterotípica organiza las
células del microambiente tumoral
Representaciones de los circuitos intracelulares que rigen la biología de
las células cancerosas (p. ej.,Figura 2) deberán complementarse con
diagramas similares que representen las complejas interacciones entre
las células neoplásicas y estromales dentro de un tumor y la matriz
extracelular dinámica que colectivamente construyen y remodelan (
Egeblad et al., 2010; Kessenbrock et al., 2010; Pietras y Ostman, 2010;
Polyak et al., 2009). Una representación gráfica razonablemente
completa de la red de interacciones de señalización microambiental aún
está mucho más allá de nuestro alcance, ya que la gran mayoría de las
moléculas y vías de señalización aún no se han identificado. En cambio,
proporcionamos una pista de tales interacciones enFigura 5, superior.
Estos pocos ejemplos bien establecidos pretenden ejemplificar una red
de señalización de notable complejidad que es de importancia crítica
para la patogénesis de los tumores.
Otra dimensión de la complejidad no está representada en este esquema
simple: tanto las células neoplásicas como las células estromales que las
rodean cambian progresivamente durante la transformación de múltiples
pasos de los tejidos normales en tumores malignos de alto grado. Esta
progresión histopatológica debe reflejar cambios subyacentes en la
señalización heterotípica entre el parénquima y el estroma tumoral.
Es probable que esta progresión gradual dependa de interacciones
recíprocas de ida y vuelta entre las células neoplásicas y las células
estromales de soporte, como se muestra enFigura 5, más bajo. Por lo
tanto, las neoplasias incipientes comienzan la interacción reclutando y
activando tipos de células estromales que se ensamblan en un estroma
preneoplásico inicial, que a su vez responde recíprocamente mejorando
Celúla144, 4 de marzo de 2011ª2011 Elsevier Inc.665
Figura 5. Interacciones de señalización en el microambiente tumoral durante la progresión maligna
(Superior) El ensamblaje y las contribuciones colectivas de los distintos tipos de células que constituyen el microambiente tumoral se organizan y mantienen mediante
interacciones de señalización heterotípicas recíprocas, de las cuales solo se ilustran algunas.
(Abajo) La señalización intracelular representada en el panel superior dentro del microambiente tumoral no es estática, sino que cambia durante la progresión del tumor como resultado de
interacciones de señalización recíprocas entre las células cancerosas del parénquima y las células estromales que transmiten los fenotipos cada vez más agresivos que subyacen al
crecimiento. invasión y diseminación metastásica. Es importante destacar que la predisposición a generar lesiones metastásicas puede comenzar temprano, siendo influenciada por el
programa de diferenciación de la célula de origen normal o por el inicio de lesiones oncogénicas. Ciertos sitios de órganos (a veces denominados "suelo fértil" o "nichos metastásicos")
pueden ser especialmente permisivos para la siembra metastásica y la colonización por ciertos tipos de células cancerosas. como consecuencia de propiedades locales que son intrínsecas al
tejido normal o inducidas a distancia por acciones sistémicas de tumores primarios. Las células madre cancerosas pueden estar involucradas de manera variable en algunas o todas las
diferentes etapas de la tumorigénesis primaria y la metástasis.

666Celúla144, 4 de marzo de 2011ª2011 Elsevier Inc.

los fenotipos neoplásicos de las células cancerosas cercanas. Las células
cancerosas, que pueden evolucionar genéticamente, nuevamente envían
señales al estroma, continuando la reprogramación de las células estromales
normales para servir a la neoplasia en ciernes; en última instancia, las señales
que se originan en el estroma del tumor permiten que las células cancerosas
invadan los tejidos adyacentes normales y se diseminen.
Este modelo de señalización heterotípica recíproca debe ampliarse para
abarcar la etapa final de la progresión tumoral de múltiples pasos: la
metástasis.Figura 5, inferior derecha). Las células cancerosas circulantes que
se liberan de los tumores primarios dejan un microambiente creado por el
estroma de apoyo de dichos tumores. Sin embargo, al aterrizar en un órgano
distante, estas células cancerosas se encuentran con un microambiente tisular
ingenuo y completamente normal. En consecuencia, muchas de las señales
heterotípicas que dieron forma a su fenotipo mientras residían dentro de los
tumores primarios pueden estar ausentes en los sitios de diseminación, lo que
constituye una barrera para el crecimiento de las células cancerosas
sembradas. Por lo tanto, la sucesión de interacciones recíprocas entre células
cancerosas y células estromales que definieron la progresión de múltiples
pasos en el tumor primario ahora debe repetirse de nuevo en tejidos distantes
a medida que las células cancerosas diseminadas proceden a colonizar los
sitios de sus órganos recién descubiertos.
Aunque esta lógica se aplica en algunos casos de metástasis, en otros,
como se mencionó anteriormente, ciertos microambientes tisulares
pueden, por diversas razones, ya sustentar células cancerosas recién
sembradas; Estos sitios permisivos se han denominado "nichos
metastásicos" (Peinado et al., 2011; Coghlin y Murray, 2010). Implícita en
este término está la noción de que es posible que las células cancerosas
sembradas en dichos sitios no necesiten comenzar induciendo un
estroma de soporte porque ya existe preexistencia, al menos en parte.
Esta permisividad puede ser intrínseca al sitio del tejido (Talmadge y
Fidler, 2010) o preinducido por factores circulantes liberados por el
tumor primario (Peinado et al., 2011). Los componentes mejor
documentados de los nichos premetastásicos inducidos son las células
inflamatorias promotoras de tumores, aunque es posible que otros tipos
de células y la ECM desempeñen funciones importantes en diferentes
contextos metastásicos.
La probabilidad de que las interacciones de señalización entre las
células cancerosas y su estroma de soporte evolucionen durante el curso
del desarrollo del tumor en múltiples etapas complica claramente el
objetivo de dilucidar completamente los mecanismos de la patogénesis
del cáncer. Por ejemplo, esta realidad plantea desafíos a los biólogos de
sistemas que buscan trazar las redes regulatorias cruciales que
orquestan la progresión maligna. Además, parece probable que
comprender estas variaciones dinámicas sea crucial para el desarrollo de
nuevas terapias diseñadas para atacar con éxito tanto los tumores
primarios como los metastásicos.
ORIENTACIÓN TERAPÉUTICA
La introducción de terapias dirigidas basadas en mecanismos para tratar
el cáncer humano ha sido anunciada como uno de los frutos de tres
décadas de notable progreso en la investigación de los mecanismos de
la patogénesis del cáncer. No intentamos aquí enumerar las
innumerables terapias que están en desarrollo o que se han introducido
últimamente en la clínica. En cambio, consideramos cómo la descripción
de los principios distintivos está comenzando a informar el desarrollo
terapéutico en la actualidad y puede hacerlo cada vez más en el futuro.
El arsenal de terapias dirigidas en rápido crecimiento se puede
clasificar según sus efectos respectivos en una o más capacidades
distintivas, como se ilustra en los ejemplos presentados enFigura 6. De
hecho, la eficacia observada de estos fármacos representa, en cada caso,
una validación de una capacidad particular: si una capacidad es
realmente importante para la biología de los tumores, entonces su
inhibición debería perjudicar el crecimiento y la progresión del tumor.
Observamos que la mayoría de los medicamentos contra el cáncer
desarrollados hasta la fecha se han dirigido deliberadamente hacia objetivos
moleculares específicos que están involucrados de una forma u otra en
habilitar capacidades particulares. Esta especificidad de acción se ha
considerado una virtud, ya que presenta actividad inhibidora contra un
objetivo y al mismo tiempo tiene, en principio, relativamente menos efectos
fuera del objetivo y, por tanto, menos toxicidad inespecífica. De hecho, las
respuestas clínicas resultantes han sido generalmente transitorias, seguidas
de recaídas casi inevitables.
Una interpretación de esta historia, respaldada por una
creciente evidencia experimental, es que cada una de las
capacidades distintivas centrales está regulada por vías de
señalización parcialmente redundantes. En consecuencia, un
agente terapéutico dirigido que inhibe una vía clave en un
tumor puede no desactivar por completo una capacidad
distintiva, lo que permite que algunas células cancerosas
sobrevivan con una función residual hasta que ellas o su
progenie finalmente se adapten a la presión selectiva impuesta
por la terapia que se aplica. Dicha adaptación, que puede
lograrse mediante mutación, reprogramación epigenética o
remodelación del microambiente estromal, puede restablecer
la capacidad funcional, permitiendo un crecimiento renovado
del tumor y una recaída clínica. Dado que el número de vías de
señalización paralelas que respaldan un sello determinado
debe ser limitado,
En respuesta a la terapia, las células cancerosas también pueden
reducir su dependencia de una capacidad característica particular,
volviéndose más dependientes de otra; esto representa una forma
bastante diferente de resistencia adquirida a los medicamentos. Este
concepto queda ejemplificado por los recientes descubrimientos de
respuestas inesperadas a las terapias antiangiogénicas. Algunos han
anticipado que la inhibición efectiva de la angiogénesis haría que los
tumores estuvieran inactivos e incluso podría conducir a su disolución.
Folkman y Kalluri, 2004). En cambio, se ha descubierto que las
respuestas clínicas a las terapias antiangiogénicas son transitorias (Azam
et al., 2010; Ebos et al., 2009; Bergers y Hanahan, 2008).
En ciertos modelos preclínicos, donde potentes inhibidores de la
angiogénesis logran suprimir esta capacidad distintiva, los tumores se
adaptan y pasan de una dependencia de la angiogénesis continua a
aumentar la actividad de otra: la invasividad y la metástasis.Azam y
otros, 2010:Ebos et al., 2009; Bergers y Hanahan, 2008). Al invadir los
tejidos cercanos, las células cancerosas inicialmente hipóxicas
evidentemente obtienen acceso a la vasculatura tisular normal
preexistente. La validación clínica inicial de esta resistencia adaptativa/
evasiva es evidente en el aumento de la invasión y las metástasis locales
que se observan cuando los glioblastomas humanos se tratan con
terapias antiangiogénicas.Ellis y Reardon, 2009; Norden et al., 2009;
Verhoeff y otros, 2009). Aún no se ha establecido la aplicabilidad de esta
lección a otros cánceres humanos.
Los cambios adaptativos análogos en la dependencia de otros rasgos distintivos
también pueden limitar la eficacia de la focalización en distintivos análogos.
Celúla144, 4 de marzo de 2011ª2011 Elsevier Inc.667
Figura 6. Orientación terapéutica de las características del cáncer
Se han desarrollado medicamentos que interfieren con cada una de las capacidades adquiridas necesarias para el crecimiento y la progresión del tumor y se encuentran en ensayos clínicos o, en algunos casos,
aprobados para uso clínico en el tratamiento de ciertas formas de cáncer humano. Además, los medicamentos en investigación se están desarrollando para abordar cada una de las características habilitantes y
las características emergentes descritas enfigura 3, que también son prometedores como terapias contra el cáncer. Los medicamentos enumerados son sólo ejemplos ilustrativos; Existe una gran cantidad de
fármacos candidatos con diferentes objetivos moleculares y modos de acción en desarrollo para la mayoría de estas características.

terapias. Por ejemplo, el uso de fármacos inductores de apoptosis puede
inducir a las células cancerosas a hiperactivar la señalización mitogénica,
permitiéndoles compensar el desgaste inicial provocado por dichos
tratamientos. Tales consideraciones sugieren que el desarrollo de
fármacos y el diseño de protocolos de tratamiento se beneficiarán al
incorporar los conceptos de capacidades distintivas funcionalmente
discretas y de las múltiples vías bioquímicas involucradas en el apoyo a
cada una de ellas. Así, en particular, podemos prever que la focalización
selectiva en múltiples capacidades distintivas y características
habilitadoras centrales y emergentes (Figura 6) en combinaciones
guiadas por mecanismos darán como resultado terapias más efectivas y
duraderas para el cáncer humano.
CONCLUSIÓN Y VISIÓN FUTURA
Hemos tratado aquí de revisar, refinar y ampliar el concepto de
características del cáncer, lo que ha proporcionado un marco
conceptual útil para comprender la compleja biología del cáncer.
Las seis capacidades adquiridas (las características distintivas del cáncer) han
resistido la prueba del tiempo como componentes integrales de la mayoría de
las formas de cáncer. Seguramente en el futuro previsible se producirá un
mayor perfeccionamiento de estos principios organizativos, continuando el
notable progreso conceptual de la última década.
De cara al futuro, prevemos avances significativos durante la próxima
década en nuestra comprensión de la invasión y la metástasis. De
manera similar, se dilucidará el papel de la glucólisis aeróbica en el
crecimiento maligno, incluida una resolución sobre si esta
reprogramación metabólica es una capacidad discreta separable del
sello central de la proliferación crónica sostenida. Seguimos perplejos en
cuanto a si la vigilancia inmune es una barrera que prácticamente todos
los tumores deben sortear, o sólo una idiosincrasia de un subconjunto
de ellos especialmente inmunogénico; Esta cuestión también se
resolverá de una forma u otra.
Sin embargo, otras áreas están actualmente en rápido cambio. En los
últimos años se han descubierto mecanismos moleculares elaborados que
controlan la transcripción mediante modificaciones de la cromatina, y existen

668Celúla144, 4 de marzo de 2011ª2011 Elsevier Inc.

pistas de que se producen cambios específicos en la configuración de la
cromatina durante la adquisición de ciertas capacidades distintivas (Berdasco
y Esteller, 2010). Es probable que las alteraciones epigenéticas funcionalmente
significativas sean factores no sólo en las células cancerosas sino también en
las células alteradas del estroma asociado al tumor. En la actualidad no está
claro si la elucidación de estos mecanismos epigenéticos cambiará
materialmente nuestra comprensión general de los medios por los cuales se
adquieren las capacidades distintivas o simplemente agregará detalles
adicionales al circuito regulatorio que ya se sabe que las gobierna.
De manera similar, el descubrimiento de cientos de microARN
reguladores distintos ya ha provocado cambios profundos en nuestra
comprensión de los mecanismos de control genético que operan en la
salud y la enfermedad. Hasta ahora se han implicado docenas de
microARN en varios fenotipos tumorales (Garzón et al., 2010), y, sin
embargo, esto sólo roza la superficie de la verdadera complejidad, ya
que las funciones de cientos de microARN que se sabe que están
presentes en nuestras células y cuya expresión está alterada en
diferentes formas de cáncer siguen siendo un completo misterio. Una
vez más, no tenemos claro si los avances futuros causarán cambios
fundamentales en nuestra comprensión de los mecanismos patogénicos
del cáncer o solo agregarán detalles a los elaborados circuitos
regulatorios que ya han sido trazados.
Finalmente, los diagramas de circuitos de las interacciones heterotípicas
entre los múltiples tipos de células distintas que se ensamblan y colaboran
para producir diferentes formas y etapas progresivamente malignas del
cáncer son actualmente rudimentarios. En otra década, anticipamos que los
circuitos de señalización que describen la intercomunicación entre estas
diversas células dentro de los tumores se trazarán con mucho mayor detalle y
claridad, eclipsando nuestro conocimiento actual. Y, como antes (Hanahan y
Weinberg, 2000), seguimos previendo la investigación del cáncer como una
ciencia cada vez más lógica, en la que innumerables complejidades fenotípicas
son manifestaciones de un pequeño conjunto de principios organizativos
subyacentes.
INFORMACIÓN SUPLEMENTARIA
La información complementaria incluye seis figuras que se pueden descargar para
presentaciones y se pueden encontrar con este artículo en línea endoi:10.1016/j.cell.
2011.02.013.
EXPRESIONES DE GRATITUD
Agradecemos a Terry Schoop (OFC Graphics, Kensington, CA, EE. UU.) por sus esfuerzos
excepcionales en la preparación de las figuras. Y agradecemos a Gerard Evan (Cambridge,
Reino Unido), Erwin Wagner (Madrid, ESP) y Zena Werb (San Francisco, EE. UU.) por sus
valiosos comentarios y sugerencias sobre el manuscrito. DH y RAW son profesores de
investigación de la Sociedad Estadounidense del Cáncer. La investigación en los laboratorios
de los autores ha contado en gran medida con el apoyo del Instituto Nacional del Cáncer de
EE. UU. Debido a limitaciones de espacio, muchas publicaciones primarias e históricas no
han sido citadas, particularmente en los casos en que hay reseñas de temas disponibles.
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