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Sulfonamidas, Trimetoprim Y Quinolonas

11 pag.

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Farmacología
Autor – Paula Pinzón

4. Sulfonamidas, Trimetoprim Y Quinolonas

4.1 Fármacos Antifolato
SULFONAMIDAS

Aspectos Químicos

• Son análogos estructurales del ácido p-aminobenzoico (PABA)

• Son mucho más solubles en pH alcalino
• Casi todas se pueden preparar como sales de sodio para administración intravenosa

Mecanismos De Acción Y Actividad Microbiana

▪ Los microorganismo susceptibles a las sulfonamidas no pueden usar el folato exógeno

Inhiben a la dihidropteroato sintetasa y la producción de folato

Bacterias
Nocardia sp
Grampositivas

Bacterias Chlamydia
Gramnegativas trachomatis

Algunos Escherichia
Inhiben
Protozoarios Coli

Klebsiella
pneumoniae

Bacterias
Salmonella
Entéricas

Shigella

Enterobacter
sp

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▪ Las rickettsias no son inhibidas por las sulfonamidas,

por el contrario, estimula su crecimiento

▪ Su actividad es deficiente contra los anaerobios

▪ Pseudomonas aeruginosa es intrínsecamente

resistente de manera natural a las sulfonamidas

▪ La combinación de una sulfonamida con un inhibidor

de la dihidrofolato reductasa (trimetoprim o
Pirimetamina) tiene actividad sinérgica por
inhabilitación secuencial de la síntesis de folato

Resistencia

Las células de mamíferos (y algunas bacterias) carecen de

enzimas requeridas para la síntesis de folato a partir de
PABA y depende de fuentes exógenas, por tanto, no son
susceptibles a las sulfonamidas

 Puede ocurrir resistencia como resultado de mutaciones que:

o Causan sobreproducción de PABA
o Ocasionan la producción de una enzima de síntesis de ácido fólico que tiene poca afinidad
por las sulfonamidas
o Alteran la permeabilidad de estas

Ej.
- La dihidropteroato sintetasa con afinidad baja a la sulfonamida a menudo se codifica en un
plásmido que es transmisible y se puede diseminar en forma rápida y amplia
- Las mutantes de la dihidropteroato sintetasa resistentes a sulfonamidas también surgen
bajo presión selectiva

Farmacocinética

Las sulfonamidas se pueden dividir en 3 grupos principales:

1. Orales absorbibles
a. De acción breve
b. De acción intermedia
c. De acción prologada
2. Orales no absorbibles
3. Tópicas

• Se absorben en el estómago y el intestino delgado

• Se distribuyen ampliamente a los tejidos y líquidos corporales; el SNC, LCR, placenta y el feto
• Unión a proteínas: 20 a >90%
• Concentraciones sanguíneas terapéuticas: 40 a 100 µg/ml
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• Las concentraciones sanguíneas pico en general alcanzan su máximo 2 a 6 horas después de
sus administración oral
• Metabolización → Acetilación o Glucuronidación en el hígado
• Las sulfonamidas y sus metabolitos inactivos a menudo se excretan después en la orina
principalmente por filtración glomerular

Debe disminuirse las dosis de sulfonamidas en pacientes con insuficiencia renal significativa

Aplicaciones Clínicas

• Rara vez se utilizan como fármacos únicos

• Muchas cepas de especies antes susceptibles como meningococos, neumococos, estreptococos,
estafilococos y gonococos actualmente son resistentes
• La combinación de fármaco trimetoprim-sulfametoxazol es el preparado ideal para infecciones
como la producida por Pneumocystis jiroveci neumonía por toxoplasmosis, nocardiosis y a
veces otras infecciones bacterianas

A. Fármacos Orales Absorbibles

o El sulfisoxazol y el sulfametoxazol son fármacos de acción breve a intermedia que se utilizan

casi en forma exclusiva para tratar infecciones de vías urinarias.
o La sulfadiacina en combinación con Pirimetamina es el tratamiento ideal para la toxoplasmosis
aguda
- Es un potente inhibidor de la dihidrofolato reductasa
- Es sinérgica porque esos fármacos bloquean pasos secuenciales en la vía sintética
del folato
- Se debe aplicar ácido fólico por vía oral diario para disminuir al mínimo la
supresión de la médula ósea
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o La sulfadoxina es la única sulfonamida de acción prolongada
- En combinación con Pirimetamina, es el tratamiento del paludismo

B. Fármacos Orales No Absorbidos

o La sulfasalazina se utiliza ampliamente para tratar colitis ulcerosa, enteritis y otras patología
intestinales inflamatorias

C. Fármacos Tópicos

o La solución de sulfacetamida sódica oftálmica o en ungüento es eficaz para:

• La conjuntivitis bacteriana
• Tratamiento complementario en el tracoma
o El acetato de mafenida se administra en forma tópica pero puede absorberse en sitios de
quemaduras
o El fármaco y su principal metabolito inhiben a la carbonato deshidratasa y pueden causar
acidosis metabólica, un efecto secundario que limita su utilidad
o La sulfadiazina argéntica es una sulfonamida tópica mucho menos tóxica y se prefiere sobre la
mafenida para la prevención de infecciones de heridas por quemadura

Reacciones Adversas

Todos los tipos de fármacos con sulfonamidas tienen capacidad alergénica cruzada

• Fiebre
• Exantema
• Dermatitis exfoliativa
• Fotosensibilidad
• Urticaria
• Náusea y vómito
• Diarrea
• Sintomatología referible a las vías urinarias
• Síndrome de Stevens-Johnson → Exantema cutáneo y de membranas mucosas particularmente
grave y potencialmente letal que se asocia al uso de las sulfonamidas
• Estomatitis
• Conjuntivitis
• Alteraciones hematopoyéticas
• Hepatitis
• Poliarteritis nudosa
• Psicosis

A. Trastornos De Las Vías Urinarias

 Las sulfonamidas pueden precipitarse en la orina cuando hay pH neutro o ácido

 Hay producción de cristaluria, Hematuria y obstrucción
 Rara vez será un trastorno de las vías urinarias con las sulfonamidas más solubles (ej.
Sulfisoxazol)
 La sulfadiazina provoca cristaluria cuando se administra en grandes dosis

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 la cristaluria se trata con bicarbonato de sodio (para alcalinizar la orina) y líquidos (para
aumentar el flujo urinario)
 Se han señalado como partícipes de diversos tipos de nefrosis y en la nefritis alérgica

B. Trastornos Hematopoyéticos

 Pueden causar anemia hemolítica o aplásica

 Granulocitopenia
 Trombocitopenia
 Reacciones leucemoides
 Pueden provocar afecciones hemolíticas en pacientes con deficiencia de la glucosa 6 fosfato
deshidrogenasa
 las sulfonamidas tomadas cerca al término del embarazo aumentan el riesgo de kernicterus en
los recién nacidos

TRIMETOPRIM Y MEZCLAS DE TRIMETOPRIM-SULFAMETOXAZOL

Mecanismos De Acción

Trimetoprim

• Es una Trimetoxibenzilpirimidina
• Inhibe en forma selectiva a la ácido dihidrofólico reductasa bacteriana → esta convierte dicho
ácido en el tetrahidrofólico, un paso que lleva a la síntesis de purinas y finalmente al DNA

Pirimetamina

• Es otra benzilpirimidina
• Inhibe de manera selectiva a la ácido dihidrofólico reductasa de protozoarios

Pirimetamina / Trimetoprim + Sulfonamida:

• Bloquean pasos secuenciales en la síntesis de folato

• Dan como resultado un reforzamiento notorio de la actividad de ambos fármacos
• Es bactericida (en contraste con la actividad bacteriostática de una sulfonamida sola)

Resistencia

 Por disminución de la permeabilidad celular

 Por Sobre producción de la dihidrofolato reductasa
 Por producción de una reductasa alterada con capacidad de Unión de fármaco disminuida
 Por mutación
 Por codificación en plásmidos de las dihidrofolato reductasa resistentes al trimetoprim
codificadas en plásmidos

Dichas enzimas resistentes pueden ser codificadas dentro de transposones en plásmidos

conjugativos que muestran una amplia variedad de hospedadores y contribuyen a una
diseminación rápida y amplia de la resistencia al trimetoprim entre numerosas especies
bacterianas

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Farmacocinética

o Suele administrarse por vía oral, solo o en combinación con sulfametoxazol

o Puede administrarse trimetoprim-sulfametoxazol por vía intravenosa
o Se absorbe bien en el intestino
o Se distribuye de manera amplia en los líquidos y tejidos corporales (incluido el LCR)
o Es más liposoluble y tiene un volumen más grande de distribución que el sulfametoxazol
o Se excreta en la orina en 24 horas
o La dosis debe disminuirse a la mitad para pacientes con eliminación de creatinina de 15 a 30
ml/min
o Es una base débil
o Se concentra en los líquidos prostático y vaginal (que son más ácidos que el plasma)
▪ Tiene más actividad antibacteriana en estos líquidos que muchos otros antimicrobianos

Aplicaciones Clínicas

A. Trimetoprim Oral

✓ Se puede administrar trimetoprim solo para tratar las infecciones agudas de vías urinarias

B. Trimetoprim-Sulfametoxazol Oral (TMP-SMZ)

✓ La combinación constituye un tratamiento eficaz para una amplia variedad de infecciones que
incluyen:
o Neumonía por P. jiroveci
o Shigelosis
o Infecciones sistémicas por salmonelas
o Infecciones de vías urinarias
o Prostatitis
o Algunas infecciones por micobacterias diferentes no tuberculosas
o Es activa contra casi todas las cepas de staphylococcus aureus tanto sensibles como
resistentes a la meticilina
o Es activa contra microorganismos patógenos de vías respiratorias como neumococo,
Haemophilu sp, Moraxella catarrhalis y klebsiella pneumoniae (pero no mycoplasma
pneumoniae)
o Antes de aplicar esta combinación para el tratamiento provisional de las infecciones de
vías urinarias o neumonía debe considerarse la prevalencia creciente de cepas de E. coli
y neumococo resistentes a trimetoprim-sulfametoxazol

C. Trimetoprim-Sulfametoxazol Intravenoso

✓ Es el fármaco de elección para la neumonía moderada a grave por pneumocystis jirovecii

✓ se puede usar para la septicemia por bacterias gram negativas (incluida la causada por algunas
especies multi resistentes como enterobacter y serratia) en la Shigelosis
✓ se produce en la fiebre tifoidea o las infecciones de vías urinarias causadas por un
microorganismo susceptible cuando el paciente no puede tomar el fármaco por vía oral

D. Pirimetamina Oral Con Sulfonamida

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✓ Se usa para el tratamiento de la leishmaniasis y la toxoplasmosis
✓ se ha utilizado como tratamiento en el paludismo por P. falciparum

Efectos Adversos

Trimetoprim

 Anemia megaloblástica
 Leucopenia
 Granulocitopenia

trimetoprim-sulfametoxazol

 Puede causar todas las reacciones indeseadas relacionadas con la sulfonamidas

 Náuseas
 Vomito
 Fiebre por fármacos
 Vasculitis
 Daño renal
 Alteraciones del sistema nervioso central
 En pacientes con sida y neumonía por pneumocystis jirovecii:
o Fiebre o Aumento de aminotransferasa
o Exantema hepáticas
o Leucopenia o Hiperpotasemia
o Diarrea o Hiponatremia

4.2 Inhibidores De Las DNA Girasas

FLUOROQUINOLONAS

• Las quinolonas importantes son análogos fluorados sintético del ácido nalidíxico
• Tienen actividad contra una variedad de bacterias grampositivas y gramnegativas

Mecanismos de acción

o Bloquean la síntesis de DNA bacteriano por inhibición de la topoisomerasa II bacteriana

(DNA girasa)
o previene la relajación del DNA positivamente súper enrollado necesario para la
transcripción y la replicación normales
o Bloquean la topoisomerasa IV
o interfiere con la separación del DNA cromosómico replicado en las células hijas
respectivamente durante la división celular

Actividad antibacteriana

• Las quinolona como el ácido nalidíxico no alcanzan concentraciones antibacterianas

sistémicas y sólo son útiles para el tratamiento de infecciones de vías urinarias bajas
• los derivados fluorados (como ciprofloxacina y levofloxacina) tienen una actividad
antibacteriana mucho mejor y alcanzan concentraciones bacterianas en sangre y tejidos

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Autor – Paula Pinzón
• Tienen una excelente actividad contra las bacterias aerobias gramnegativas

Flouroquinolona menos activa

tienen concentraciones
contra microorganismos
Norfloxacina inhibidoras mínimas mayores
gramnegativos y
que la ciprofloxacina
grampositivos
MIC para cocos y bacilos
Ciprofloxacina
gramnegativos
Enoxacina enterobacter sp
poseen gran actividad contra
Lomefloxacina P. aeruginosa
gramnegativos y actividad
Levofloxacina neisseria meningitis
moderada contra bacterias
Ofloxacina haemophilus sp
grampositivas
Pefloxacina campylobacter jejuni
S. aureus susceptible a
meticilina
Gatifloxacina s. pneumoniae
tienen buena actividad contra
Gemífloxacina Mycoplasma
microorganismos
Clamidia
grampositivos (principalmente
Moxifloxacina (tiene alta legionella pneumophila
streptococcus pneumoniae y
toxicidad) micobacterium tuberculosis
algunos estafilococos)
micobacterium avium

Resistencia

• Se da principalmente entre los estafilococos, P. aeruginosa y Serratia marcescens

• Se debe a una o más mutaciones puntuales en la región de Unión de quinolona de la enzima
o a un cambio en la permeabilidad del microorganismo
• Se describen 2 tipos de resistencias mediadas por plásmidos:
1. Se utilizan proteínas Qnr que protegen a la DNA girasa de las fluoroquinolonas
2. Una variante de un aminoglucósido acetiltransferasa capaz de modificar la
ciprofloxacina
• Estos 2 mecanismos confieren una resistencia de bajo grado que puede facilitar las
mutaciones puntuales que confieren resistencia de alto grado
• La resistencia de alto grado de una fluoroquinolona confiere resistencia cruzada contra los
demás miembros de esa clase

Farmacocinética

• Por administración oral principalmente

• Biodisponibilidad: 80 - 95%
• se distribuyen en forma amplia en los líquidos y tejidos corporales
• Vida media sérica: 3 a 10 horas
• La absorción oral se altera por la presencia de cationes divalentes y trivalentes Incluidos los
de los antiácidos
o por esto, cuando es oral deben administrarse 2 horas antes o cuatro horas después
de cualquier producto que contenga esos cationes
• Las concentraciones séricas del fármaco administrado por vía intravenosa son similares a
los del fármaco tomado por vía oral

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• Casi todo se elimina por mecanismos renales, ya sea secreción tubular o filtración
glomerular
• Es necesario el ajuste de dosis en pacientes con depuración de creatinina menor de 50
ml/min
• No es necesario el ajuste de dosis para la insuficiencia renal con la moxifloxacina
• Las fluoroquinolonas que no se eliminan por vía renal, están relativamente contraindicadas
en pacientes con insuficiencia hepática

Aplicaciones clínicas

• Son efectivas en las infecciones urinarias producidas por diversos microorganismos (a

excepción de la moxifloxacina)
• Son eficaces para la diarrea bacteriana causada por shigella, salmonella, E. coli Toxigénica
o campylobacter
• Se han usado en infecciones de tejidos blandos, huesos y articulaciones (Excepto la
norfloxacina)
• Para infecciones en el aparato respiratorio e intraabdominales Incluidas las producidas por
microorganismos multi resistentes como la pseudomonas y Enterobacter
• La ciprofloxacina es un fármaco ideal para la profilaxis y tratamiento del carbunco
• La ciprofloxacina y la levofloxacina son eficaces para tratar la uretritis o cervicitis por especie
de clamidia
• La ciprofloxacina, la levofloxacina y la moxifloxacina en ocasiones se administran para el
tratamiento de la tuberculosis y las infecciones por micobacterias y atípicas
• Estos fármacos son apropiados para erradicar el meningococo de los portadores o para la
profilaxis antiinfecciosa en los pacientes neotrópicos con cáncer

Efectos adversos

 Generalmente son bien toleradas

 Sus efectos más frecuentes son:
o Náuseas
o Vomito
o Diarrea

 En ocasiones:
o Cefalea

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o Mareo
o Insomnio
o Exantema
o Anomalías de las pruebas de función hepática
o Fotosensibilidad con la lomefloxacina y le pefloxacina
o Puede ocurrir prolongación conocida del intervalo QTc con gatifloxacina, levofloxacina,
gemifloxacina moxifloxacina (Debe evitarse en pacientes con hipopotasemia no
corregida o con prolongación conocida del intervalo QTc
o La gatifloxacina se vincula con hiperglucemia en pacientes con diabetes y con
hipoglucemia

 Efectos graves:
o La gatifloxacina puede generar la muerte en pacientes con determinadas patologías
o Pueden dañar el cartílago en crecimiento y causar artropatía
o No se recomiendan de manera sistémica para pacientes menores de 18 años de edad
o Tendinitis → se ha reportado en adultos y es potencialmente más grave por el riesgo
de ruptura tendinosa
o deben evitarse las fluoroquinolonas durante el embarazo
o Se ha relacionado con neuropatía periférica

RESUMEN: Sulfonamidas, trimetoprim y fluoroquinolonas

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Preparaciones Disponibles

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