Capítulo 3 - Trastornos Del Sistema Inmune

Universidad Autónoma de Chile
Access Provided by:
Fisiopatología de la enfermedad, 8e
Capítulo 3: Trastornos del sistema inmune
Jeffrey L. Kishiyama; Jennifer J. Chang; Suzanne M. Donovan
INTRODUCCIÓN
La función del sistema inmune es proteger al huésped de la invasión de organismos extraños, distinguiendo entre lo “propio” y lo “no propio”. Un
sistema inmunitario que funciona bien no sólo protege al huésped de factores externos, como microorganismos o toxinas, sino también previene y
repele ataques de factores endógenos, tales como los tumores, y participa en la reparación de los tejidos. Una respuesta inmune normal se basa en la
coordinación cuidadosa de una red completa de factores biológicos, células especializadas, tejidos y órganos necesarios para el reconocimiento de
los patógenos y la subsiguiente eliminación de los antígenos extraños. La disfunción o la deficiencia de los componentes del sistema inmune conduce
a una variedad de enfermedades clínicas de diferente expresión y gravedad, que van desde la enfermedad atópica hasta la enfermedad autoinmune, la
inmunodeficiencia primaria y el cáncer. Este capítulo presenta la intrincada fisiología del sistema inmune y las anomalías que conducen a las
enfermedades de hipersensibilidad e inmunodeficiencia.
El sistema inmunitario consta de componentes específicos y no específicos de antígenos que tienen funciones distintas, pero que se superponen. El
sistema inmunitario mediado por anticuerpos y mediado por células es adaptativo, por lo que proporciona especificidad y memoria de antígenos
encontrados previamente. Las defensas no específicas o innatas incluyen barreras epiteliales, depuración mucociliar, fagocitos, células
dendríticas, células linfoides innatas, mastocitos y proteínas del complemento. A pesar de ser filogenéticamente primitivos y carentes de
especificidad, estos componentes son esenciales, porque son en gran medida responsables de la inmunidad natural frente a una amplia gama de
amenazas ambientales y microorganismos. El conocimiento de los componentes y la fisiología de la inmunidad normal es esencial para comprender la
fisiopatología de las enfermedades del sistema inmune.
ESTRUCTURA NORMAL Y FUNCIÓN DEL SISTEMA INMUNE

ANATOMÍA
Células del sistema inmune
Los principales componentes celulares del sistema inmune consisten en monocitos y macrófagos, linfocitos y gran cantidad de células granulocíticas,
que incluyen neutrófilos, eosinófilos, basófilos y mastocitos. Derivadas de las células madre hematopoyéticas, estas células efectoras completamente
diferenciadas tienen receptores de membrana para varios atrayentes químicos, inmunoglobulinas, mediadores solubles y proteínas de la superficie
celular, que facilitan el direccionamiento, la activación o la destrucción de las células blanco. Además, se reconoce cada vez más que muchos tipos de
células inmunes tienen subconjuntos, con perfiles de citocinas y marcadores de superficie distintos.
Los fagocitos mononucleares desempeñan un papel central en la respuesta inmune. Los macrófagos tisulares se derivan de monocitos
sanguíneos y participan en el procesamiento del antígeno y la secreción de mediadores vitales para iniciar las respuestas inmunitarias específicas.
Estas células, abundantes cerca de las superficies mucosas y reclutadas en los sitios de inflamación, fagocitan e internalizan microorganismos y
desechos, luego viajan a los órganos linfoides secundarios donde procesan y presentan ese antígeno en una forma reconocible para los linfocitos T.
Además, los macrófagos funcionan como células efectoras para ciertos tipos de inmunidad tumoral y participan en la reparación de los tejidos a través
de la promoción de la angiogénesis y la fibrosis.
Los macrófagos se activan mediante la unión de las moléculas extracelulares a los receptores unidos a la superficie. Los receptores para el
componente del complemento C3b (fragmentos unidos del complemento, activados por los microbios y las inmunoglobulinas unidas al antígeno, es
decir, los complejos inmunes) y la porción Fc de ambas moléculas de inmunoglobulinas G y E (IgG e IgE) facilitan la activación y la fagocitosis a través
de las vías inmunitarias, tanto específicas del antígeno como inespecíficas. Los macrófagos que expresan de forma constitutiva los receptores tipo Toll
(TLR, Tolllike202393
Downloaded receptors7:24
) también reconocen
A Your los patrones moleculares asociados a patógenos y se unen a los componentes patógenos asociados que
IP is 35.83.21.156
Capítulo 3:laTrastornos
aumentan activacióndel sistema
de los inmune,contra
macrófagos Jeffrey
losL.patógenos
Kishiyama; Jennifer J. Chang;
intracelulares, Suzanne
mejorando M. Donovan
la ingestión Page 1de
y muerte microbiana mediante la síntesis / 42
las
©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
enzimas proteolíticas, metabolitos del ácido araquidónico y metabolitos reactivos de oxígeno. Los macrófagos activados pueden sintetizar y liberar
citocinas, como el factor de necrosis tumoral (TNF, tumor necrosis factor), la IL1 y la IL6, que dan forma a la respuesta inmune, pero también
desencadenan la inflamación tanto en la salud como en la enfermedad.
de la promoción de la angiogénesis y la fibrosis.
Los macrófagos se activan mediante la unión de las moléculas extracelulares a los receptores unidos a la superficie. Los receptores para el
Access Provided by:
componente del complemento C3b (fragmentos unidos del complemento, activados por los microbios y las inmunoglobulinas unidas al antígeno, es
decir, los complejos inmunes) y la porción Fc de ambas moléculas de inmunoglobulinas G y E (IgG e IgE) facilitan la activación y la fagocitosis a través
de las vías inmunitarias, tanto específicas del antígeno como inespecíficas. Los macrófagos que expresan de forma constitutiva los receptores tipo Toll
(TLR, Tolllike receptors) también reconocen los patrones moleculares asociados a patógenos y se unen a los componentes patógenos asociados que
aumentan la activación de los macrófagos contra los patógenos intracelulares, mejorando la ingestión y muerte microbiana mediante la síntesis de las
enzimas proteolíticas, metabolitos del ácido araquidónico y metabolitos reactivos de oxígeno. Los macrófagos activados pueden sintetizar y liberar
citocinas, como el factor de necrosis tumoral (TNF, tumor necrosis factor), la IL1 y la IL6, que dan forma a la respuesta inmune, pero también
desencadenan la inflamación tanto en la salud como en la enfermedad.
A D A (Adenosine deaminase) Adenosina deaminasa
A D C C (Antibodydependent cellmediated cytotoxicit) Citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos
S I D A (Acquired immunodeficiency syndrome) Síndrome de inmunodeficiencia adquirida
A P C (Antigenpresenting cell) Célula presentadora de antígeno
A R T (Antiretroviral therapy) Terapia antirretroviral
B C R (Bcell receptor) Receptor de células B
B T K (Bruton tyrosine kinase) Tirosina cinasa de Bruton
C1, C2, etc. Factor de complemento 1, factor de complemento 2, etc.
cAMP (Cyclic adenosine monophosphate) Monofosfato de adenosina cíclico
CCR5 (CCsubfamily chemokine receptor 5) Receptor 5 de quimiocina subfamiliaCC
C D (Clusters of differentiation) Conjunto de diferenciación
C D 4 (Helper Tcell subset) Subconjunto de células T auxiliares
C D 8 (Cytotoxic Tcell subset) Subconjunto de células T citotóxicas
C G D (Chronic granulomatous disease) Enfermedad granulomatosa crónica
CMV (Cytomegalovirus) Citomegalovirus
CNS (Central nervous system) Sistema nervioso central
CTLA4 (Cytotoxic lymphocyte antigen 4) Antígeno 4 del linfocito T citotóxico
C V I D (Common variable immunodeficiency) Inmunodeficiencia variable común
CXCR5 (CXCsubfamily chemoreceptor 5) Quimiorreceptor de la subfamilia CXC 5
EBV (Epstein–Barr virus) Virus EpsteinBarr
ECP (Eosinophil cationic protein) Proteína catiónica eosinófila
F(ab) (Antigenbinding fragment) Fragmento de unión al antígeno
F c (Crystallizable fragment or Cterminal immunoglobulin domain) Fragmento cristalizable o dominio de inmunoglobulina Cterminal
Downloaded 202393 7:24 A Your IP is 35.83.21.156

F cεR I (Highaffinity IgE receptor) Receptor de IgE de alta afinidad
Capítulo 3: Trastornos del sistema inmune, Jeffrey L. Kishiyama; Jennifer J. Chang; Suzanne M. Donovan Page 2 / 42
F cγR (Fc gamma receptor) Receptor gamma Fc
ECP (Eosinophil cationic protein) Proteína catiónica eosinófila
F(ab) (Antigenbinding fragment) Fragmento de unión al antígeno Access Provided by:
F c (Crystallizable fragment or Cterminal immunoglobulin domain) Fragmento cristalizable o dominio de inmunoglobulina Cterminal
F cεR I (Highaffinity IgE receptor) Receptor de IgE de alta afinidad
F cγR (Fc gamma receptor) Receptor gamma Fc
FOXP3 (Forkhead box P3) Caja de cabezales P3
G A L T (Gutassociated lymphoid tissue) Tejido linfoide asociado al intestino
GMCSF (Granulocytemacrophage colonystimulating factor) Factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos
H1, H2, H3 Receptores de histamina tipo 1, 2, 3
HBV (Hepatitis B virus) Virus hepatitis B
HCV (Hepatitis C virus) Virus de hepatitis C
HIES (HyperIgE syndrome) Síndrome de hiperIgE
V I H (Human immunodeficiency virus) Virus de inmunodeficiencia humana
HPV (Human papillomavirus) Virus del papiloma humano
HSV (Herpes simplex virus) Virus del herpes simple
H Z V (Herpes zoster virus) Virus herpes zóster
ICAM1 (Intercellular adhesion molecule1) Molécula de adhesión intercelular1
IFNγ (Interferonγ) Interferónγ
I g (Immunoglobulin) Inmunoglobulina
IL1, IL2, etc. (Interleukin1, interleukin2, etc.) Interleucina1, interleucina2, etc.
I L C (Innate lymphoid cell) Célula linfoide innata
IPEX (Immunodysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy Xlinked Desregulación inmunitaria, poliendocrinopatía, síndrome de enteropatía
syndrome) ligada a X
I V I G (Intravenous immunoglobulin) Inmunoglobulina intravenosa
J A K (Janus kinase) Janus cinasa
JC JakobCreutzfeldt
Célula LAK (Lymphokineactivated killer) Célula asesina activada por linfocina
LPS (Lipopolysaccharide) Lipopolisacárido
L T (Leukotriene) Leucotrieno
M A C (Mycobacterium avium complex) Complejo Mycobacterium avium

MBP
Capítulo Major basic protein
3:(Trastornos )
del sistema ProteínaSuzanne
inmune, Jeffrey L. Kishiyama; Jennifer J. Chang; básica principal
M. Donovan Page 3 / 42
MHC (Major histocompatibility complex) Complejo mayor de histocompatibilidad
LPS (Lipopolysaccharide) Lipopolisacárido
Access Provided by:
L T (Leukotriene) Leucotrieno
M A C (Mycobacterium avium complex) Complejo Mycobacterium avium
MBP (Major basic protein) Proteína básica principal
MHC (Major histocompatibility complex) Complejo mayor de histocompatibilidad
N A D P H (Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate) Nicotinamida adenina dinucleótido fosfato
N H L (NonHodgkin lymphoma) Linfoma no Hodgkin
N K (Natural killer cells) Células asesinas naturales
P A F (Plateletactivating factor) Factor activador de plaquetas
P C P (Pneumocystis pneumonia) Neumonía por Pneumocystis
P G (Prostaglandin) Prostaglandina
P N P (Purine nucleoside phosphorylase) Purina nucleósido fosforilasa
P T K (Protein tyrosine kinase) Proteína tirosina cinasa
R A G (Recombinationactivating gen) Gen activador de recombinación
RANTES (Chemokine regulated on activation, normal T expressed and Quimiocina regulada en la activación, T normal expresada y secretada
secrete)
R A S T (Radioallergosorbent test) Prueba de radioalergoadsorbente
S C I D (Severe combined immunodeficiency disease) Enfermedad de inmunodeficiencia combinada severa
S T A T (Signal transducer and activator of transcription) Transductor de señal y activador de la transcripción
T A C I (Transmembrane activator and calciummodulator and cyclophilin Activador transmembrana y modulador de calcio e interactor de ligando
ligand interactor) de ciclofilina
T A M E (NαptosylLarginine methylesteresterase) NαptosilLargininametilésteresterasa
T C R (Tcell receptor) Receptor de células T
T H 1 (Helper T 1 subset) Subconjunto T1 auxiliar
T H 2 (Helper T 2 subset) Subconjunto T2 auxiliar
T H 1 7 (Helper T subset secreting IL17) Subconjunto T auxiliar secretor de IL17
T r e g (Helper T subset with regulatory function) Subconjunto T auxiliar con función reguladora
T G F β (Transforming growth factor beta) Factor de crecimiento transformante beta
T L R (Tolllike receptor) Receptores tipo Toll
T N F (Tumor necrosis factor) Factor de necrosis tumoral

Capítulo
TSH3:(Thyroidstimulating
Trastornos del sistema inmune,
hormone) Jeffrey L. Kishiyama; Jennifer J. Chang; Suzanne
Hormona M. Donovan
estimulante de la tiroides Page 4 / 42
T X (Thromboxane) Tromboxano
T G F β (Transforming growth factor beta) Factor de crecimiento transformante beta
Access Provided by:
T L R (Tolllike receptor) Receptores tipo Toll
T N F (Tumor necrosis factor) Factor de necrosis tumoral
T S H (Thyroidstimulating hormone) Hormona estimulante de la tiroides
T X (Thromboxane) Tromboxano
VCAM1 (Vascular cell adhesion molecule1) Molécula de adhesión celular vascular1
V D J (Variable Diversity Joining gene recombination) Diversidad variable que une la recombinación de genes
V I P (Vasoactive intestinal peptide) Péptido intestinal vasoactivo
X L A (Xlinked agammaglobulinemia) Agammaglobulinemia ligada a X
XSCID (Xlinked severe combined immunodeficiency disease) Enfermedad de inmunodeficiencia combinada severa ligada a X
ZAP70 (Zetaassociated protein 70 tyrosine kinase) Proteína tirosina cinasa 70 asociada a zeta
Las células dendríticas comparten funciones como centinelas y células presentadoras de antígeno (APC) del sistema inmune innato. Muchas
células dendríticas (p. ej., las células de Langerhans, los oligodendrocitos, las células de Kupffer) encuentran microbios en las superficies epiteliales,
comparten un precursor hematopoyético común y funcionan para procesar y transportar el antígeno desde la piel, las vías respiratorias y las
superficies gastrointestinales (GI, gastrointestinal) hasta los tejidos linfoides regionales. Al igual que los macrófagos, las células dendríticas son
altamente eficientes para presentar los antígenos a los linfocitos T, iniciar respuestas inmunes adaptativas y complementar sus funciones inmunes
innatas.
Los linfocitos expresan receptores especializados, responsables del reconocimiento inicial y de la unión a los antígenos específicos. Están divididos
por su función y fenotipo en linfocitos B y T. Desde el punto de vista estructural, los linfocitos B y T no se pueden distinguir visualmente entre sí bajo el
microscopio. Se pueden enumerar por fenotipificación de citometría de flujo o por métodos inmunohistoquímicos. Alrededor de 70–80% de los
linfocitos sanguíneos circulantes son células T (CD3), y 10–15% son células B (CD19); el resto se conoce como células asesinas naturales (NK)
(CD56, CD161, también conocidas como células NK o células nulas). Las células derivadas del timo (linfocitos T o células T) están implicadas en las
respuestas inmunitarias celulares. Los linfocitos B o las células B están involucradas en las respuestas humorales o de los anticuerpos.
Durante el desarrollo embrionario, los precursores de las células T migran al timo, donde desarrollan algunas de las características funcionales y de la
superficie celular de las células T maduras. Mediante selección positiva y negativa, se eliminan los clones de células T autorreactivas, y las células T
maduras migran a los tejidos linfoides periféricos. Allí, ingresan al grupo de los linfocitos de larga vida que recirculan desde la sangre hasta la linfa. La
tolerancia inmunitaria puede producirse centralmente en el timo o periféricamente a través de los mecanismos de anergia inducida (hiporrespuesta
funcional), supresión por células T reguladoras (Treg), o eliminación mediante apoptosis (muerte celular programada).
Ahora se aprecian numerosas subpoblaciones de células T, heterogéneas con respecto a sus marcadores de superficie celular y características
funcionales. El complejo receptor de células T (TCR), expresado en células T auxiliares inductoras (CD4+), reconoce péptidos antigénicos,
procesados y presentados en la superficie de las APC. Moduladas por un conjunto de factores coestimuladores, las células T CD4+ mejoran la función
de las células fagocíticas, amplifican la producción de inmunoglobulina en las células B, reclutan los leucocitos, regulan la inflamación y promueven la
citotoxicidad mediada por las células T (CD8+). Las células T CD4+ activadas regulan la respuesta inmune a través del contacto célula a célula y
mediante la elaboración de factores solubles o citocinas.
Los subconjuntos de células T CD4+ se diferencian en función del medio de citocina, la concentración del antígeno, el grado de afinidad de unión de
TCR y la naturaleza de la APC, y pueden identificarse sobre la base de su patrón de producción de citocina. A menudo, los subconjuntos de células T
CD4+ muestran características autocrinas, promoviendo su propio desarrollo y, de manera recíproca, inhibiendo el de otros subconjuntos. Un
subconjunto, las células T H 1, se desarrollan en presencia de la IL12, secretada por los macrófagos activados, especialmente en presencia de la
infección con organismos intracelulares. Las células T H 1 elaboran interferónγ (IFNγ) y TNF, estimulan la ingestión de los macrófagos y la destrucción
Downloaded 202393
de los microbios. De forma7:24patogenética,
A Your IP islas35.83.21.156
células T 1 contribuyen a las reacciones de hipersensibilidad retardada de tipo IV, a las reacciones
Capítulo 3: Trastornos del sistema inmune, Jeffrey L.HKishiyama; Jennifer J. Chang; Suzanne M. Donovan Page 5 / 42
granulomatosas
©2023 McGraw tuberculínicas y a los trastornos
Hill. All Rights Reserved. Termsautoinmunes, como
of Use • Privacy la artritis
Policy reumatoide
• Notice y la esclerosis múltiple. Los subconjuntos de células T H 2
• Accessibility
se desarrollan en presencia de IL4 y secretan IL4, IL5 e IL13, que facilitan las respuestas humorales y la defensa contra los helmintos. Los
subconjuntos T 2 también desempeñan un papel clave en las enfermedades atópicas. Debido a que IL4 e IL13 promueven la producción de IgE, y
Los subconjuntos de células T CD4+ se diferencian en función del medio de citocina, la concentración del antígeno, el grado de afinidad
Universidad de unión
Autónoma de de
Chile
TCR y la naturaleza de la APC, y pueden identificarse sobre la base de su patrón de producción de citocina. A menudo, Access
los subconjuntos
Provided by:
de células T
CD4+ muestran características autocrinas, promoviendo su propio desarrollo y, de manera recíproca, inhibiendo el de otros subconjuntos. Un
subconjunto, las células T H 1, se desarrollan en presencia de la IL12, secretada por los macrófagos activados, especialmente en presencia de la
infección con organismos intracelulares. Las células T H 1 elaboran interferónγ (IFNγ) y TNF, estimulan la ingestión de los macrófagos y la destrucción
de los microbios. De forma patogenética, las células T H 1 contribuyen a las reacciones de hipersensibilidad retardada de tipo IV, a las reacciones
granulomatosas tuberculínicas y a los trastornos autoinmunes, como la artritis reumatoide y la esclerosis múltiple. Los subconjuntos de células T H 2
se desarrollan en presencia de IL4 y secretan IL4, IL5 e IL13, que facilitan las respuestas humorales y la defensa contra los helmintos. Los
subconjuntos T H 2 también desempeñan un papel clave en las enfermedades atópicas. Debido a que IL4 e IL13 promueven la producción de IgE, y
que IL5 es un factor de proliferación y diferenciación para los eosinófilos, las células TH2 se han implicado en reacciones mediadas por los eosinófilos
y en la respuesta a los alérgenos. Mediante la elaboración de IL17, los subconjuntos de células T H 1 7 parecen estimular las respuestas de las células
fagocíticas tempranas reclutando neutrófilos en los sitios de infección e inflamación aguda. En la inmunodeficiencia primaria conocida como el
síndrome de hiperIgE, el desarrollo defectuoso de las células T H 1 7 se presenta clínicamente con una mayor susceptibilidad a las infecciones por
bacterias y hongos pulmonares y de la piel.
Las células T citotóxicas o “asesinas” (C T L) son células T efectoras CD8+, que se generan después de la interacción con ciertos antígenos extraños
presentados por células dendríticas, en presencia de las citocinas derivadas de las células T CD4+. Las CTL son responsables de la defensa contra
patógenos intracelulares (p. ej., virus), inmunidad tumoral y rechazo a los injertos de órganos. La mayoría de las células T asesinas exhiben el fenotipo
CD8+ , aunque en ciertas circunstancias, las células T CD4+ también pueden ser citotóxicas. Las CTL pueden matar a su objetivo a través de la adhesión
de célula a célula, la lisis osmótica o induciendo la apoptosis. Las CTL participan en las reacciones de hipersensibilidad retardada y, en algunos casos,
destruyen las células infectadas. El daño tisular resultante puede contribuir a la inmunopatología.
Se han descubierto varios subconjuntos adicionales de Tauxiliares que contribuyen a la regulación inmune. Las células T reguladoras (T r e g)
modulan e inhiben la respuesta inmune, regulando así la homeostasis y la tolerancia frente a la inflamación, la alergia y la autoinmunidad. Las células
Treg suprimen las células efectoras T activadas al secretar el factor de crecimiento transformanteβ (TGFβ) y la IL10, ambas citocinas inhibidoras. La
célula T r e g mejor caracterizada expresa los receptores de alta afinidad para IL2 (CD25) y FOXP3, un factor de transcripción que puede suprimir la
enfermedad autoinmune. En la superficie de las células Treg FOXP3+, CTLA4 (antígeno 4 del linfocito T citotóxico) se une a B7, un correceptor en las
APC, lo que conduce a la supresión de las respuestas de las células T mediadas por APC. Las mutaciones de FOXP3 se han asociado con la enfermedad
autoinmune inflamatoria no controlada, conocida como desregulación inmunitaria, poliendocrinopatía, síndrome de enteropatía ligado a X (IPEX). La
inducción de T r e g específica de antígeno puede ser un mecanismo de acción principal de la inmunoterapia con alérgenos para el tratamiento de la
rinitis alérgica, el asma y la hipersensibilidad a los alimentos y al veneno. La función primera de las células B es diferenciarse en células plasmáticas
secretoras de anticuerpos. La maduración de los linfocitos B procede en etapas independientes del antígeno y dependientes del antígeno. El
desarrollo independiente del antígeno se produce en la médula, donde las células preB maduran en células B vírgenes sin inmunoglobulina (células
que no han sido expuestas al antígeno previamente). La inmunoglobulina superficial funciona como receptores de unión al antígeno de las células
B. Durante la maduración de las células madre hematopoyéticas comprometidas con los linfocitos, los genes que codifican los sitios de combinación
del antígeno en las moléculas de inmunoglobulina se reorganizan, generando la diversidad inmunológica extrema observada en las células preB. Las
células B inmaduras expresan en un inicio IgM en su superficie y más tarde en el desarrollo coexpresan IgD. Si bien la mayoría de las células B que no
se encuentran con el antígeno sobreviven sólo cuestión de meses, una parte de las que se activan mediante procesos dependientes de las células T se
convierten en células B de memoria de larga vida.
Las células B de memoria y las células plasmáticas, que se encuentran predominantemente en los folículos primarios y los centros germinales de
los ganglios linfáticos y el bazo, expresan otros isotipos de inmunoglobulinas, como IgA e IgG, y poseen capacidad de respuestas inmunes
secundarias enérgicas tras la reexposición al antígeno. Además de su función de sintetizar inmunoglobulinas tanto unidas a la membrana como
solubles, las células B también pueden liberar citocinas y funcionar como células presentadoras de antígeno (APC).
Es probable que las células nulas incluyan varios tipos de células diferentes, incluido un grupo llamado células NK. Estas células se diferencian de
otros linfocitos en que son un poco más grandes, con un nucléolo en forma de riñón, tienen un aspecto granular (linfocitos granulares grandes) y
expresan marcadores de superficie celular distintos (CD56, CD161), pero carecen de receptores de antígeno específico de células T (CD3 o TCR).
Reclutadas en los sitios de inflamación, las células NK poseen receptores de membrana para las moléculas de IgG (FcγR), lo que facilita la citotoxicidad
mediada por las células dependientes de anticuerpos (ADCC). La unión de una célula revestida con anticuerpo o sustancia extraña desencadena la
liberación de perforina, una proteína formadora de poros que causa la citólisis. Otras funciones de las células NK incluyen la muerte celular
independiente de anticuerpos, la inducción de la apoptosis en las células que expresan Fas y las respuestas inmunomoduladoras a los virus, la
malignidad
Capítulo y el tejido trasplantado,
3: Trastornos a través de
del sistema inmune, una potente
Jeffrey liberación
L. Kishiyama; de IFNγ,
Jennifer TNF y Suzanne
J. Chang; otras citocinas clave. Las células linfoides innatasPage
M. Donovan (ILC)6se
/ 42
©2023 McGraw
parecen Hill. yAllfuncionalmente
morfológica Rights Reserved.a las Terms
célulasof
T,Use
pero• carecen
Privacy de
Policy
TCR •y,Notice • Accessibility
por tanto, también carecen de especificidad de antígeno. Producen
citocinas, contribuyen a la inmunidad innata, con funciones en defensa contra virus y helmintos, pero también pueden ser inmunopatógenas en la
inflamación alérgica y el asma.
otros linfocitos en que son un poco más grandes, con un nucléolo en forma de riñón, tienen un aspecto granular (linfocitos granulares grandes) y
expresan marcadores de superficie celular distintos (CD56, CD161), pero carecen de receptores de antígeno específicoUniversidad
de células T Autónoma
(CD3 o TCR).de Chile
Reclutadas en los sitios de inflamación, las células NK poseen receptores de membrana para las moléculas de IgG (FcγR), lo que
Access facilita
Provided by: la citotoxicidad
mediada por las células dependientes de anticuerpos (ADCC). La unión de una célula revestida con anticuerpo o sustancia extraña desencadena la
liberación de perforina, una proteína formadora de poros que causa la citólisis. Otras funciones de las células NK incluyen la muerte celular
independiente de anticuerpos, la inducción de la apoptosis en las células que expresan Fas y las respuestas inmunomoduladoras a los virus, la
malignidad y el tejido trasplantado, a través de una potente liberación de IFNγ, TNF y otras citocinas clave. Las células linfoides innatas (ILC) se
parecen morfológica y funcionalmente a las células T, pero carecen de TCR y, por tanto, también carecen de especificidad de antígeno. Producen
citocinas, contribuyen a la inmunidad innata, con funciones en defensa contra virus y helmintos, pero también pueden ser inmunopatógenas en la
inflamación alérgica y el asma.
Los leucocitos polimorfonucleares (neutrófilos) son granulocitos que fagocitan y destruyen los antígenos extraños y los organismos
microbianos. En las reacciones inflamatorias agudas, son atraídos al sitio del antígeno por factores quimiotácticos, que incluyen el complemento 5
activado en el plasma (C5a, activated complement 5), el leucotrieno B4 (LTB4, leukotriene B4), el factor estimulante de colonias de granulocitos (GCSF,
granulocyte colonystimulating factor), el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GMCSF), la IL8 y el factor activador de
plaquetas (PAF). La presencia de los receptores para el complemento C3b y las regiones invariantes/constantes de las moléculas de IgG (Fcγ) en la
superficie de los neutrófilos también facilita la eliminación de los microbios opsonizados a través del sistema reticuloendotelial. Los antígenos más
pequeños son fagocitados y destruidos por las enzimas lisosómicas. Las enzimas lisosómicas liberadas localmente destruyen las partículas
demasiado grandes para ser fagocitadas. Los neutrófilos contienen o generan una serie de factores antimicrobianos, que incluyen metabolitos
oxidativos, superóxido y peróxido de hidrógeno, así como mieloperoxidasa, que cataliza la producción de hipoclorito y enzimas proteolíticas, entre
ellas, colagenasa, elastasa y catepsina B.
Los eosinófilos a menudo se encuentran en sitios inflamatorios o en sitios de reactividad inmune y tienen un papel crucial en la defensa del huésped
contra los parásitos. A pesar de muchas similitudes funcionales compartidas con los neutrófilos, los eosinófilos son considerablemente menos
eficientes que los neutrófilos en la fagocitosis. Los eosinófilos desempeñan un rol tanto proactivo como modulador en la inflamación. Son atraídos al
sitio de las reacciones antígenoanticuerpo por PAF, C5a, quimiocinas, histamina y LTB4. Cuando se estimulan, liberan numerosos factores
inflamatorios, que incluyen la proteína básica principal (MBP), la neurotoxina derivada de los eosinófilos, la proteína catiónica eosinófila (ECP), la
peroxidasa eosinófila, las hidrolasas lisosomales y el LTC4. La MBP destruye los parásitos, afecta el pulso ciliar y causa la exfoliación de las células
epiteliales respiratorias; también puede desencadenar la liberación de histamina de los mastocitos y los basófilos. Los productos derivados de los
eosinófilos pueden desempeñar un papel en el desarrollo de la hiperreactividad de las vías respiratorias. La interleucina 5 (IL5) es un factor de
crecimiento primario para los eosinófilos, y los antagonistas farmacológicos de la IL5 actuales parecen ser útiles, desde el punto de vista clínico, en el
tratamiento del asma derivada de los eosinófilos y las enfermedades de las vías respiratorias.
Los mastocitos que se encuentran principalmente en el tejido conectivo y subcutáneo son células basófilas que interactúan con el medio ambiente
(p. ej., piel, conjuntiva, tracto respiratorio y gastrointestinal). Tienen gránulos prominentes que son la fuente de muchos mediadores de la
hipersensibilidad inmediata y tienen 30 000–200 000 receptores de membrana de la superficie celular para el fragmento Fc de IgE. Cuando una
molécula de alérgeno entrecruza dos anticuerpos IgE asociados a la superficie de los mastocitos adyacentes, la activación celular dependiente de
calcio conduce a la liberación tanto de los mediadores preformados como de los generados recientemente. Los mediadores vasoactivos (p. ej.,
histamina), los mediadores de los lípidos (p. ej., prostaglandinas/leucotrienos), las citocinas y las proteasas contribuyen a la inflamación aguda y al
daño tisular observados con la activación de los mastocitos. Más allá de la IgE, los mastocitos también tienen receptores de superficie para las
“anafilatoxinas” (fragmentos de complemento activados, C3a, C4a y C5a), las citocinas y los neuropéptidos, como la sustancia P. La activación por
estos mecanismos no mediados por IgE puede contribuir a la inmunidad del huésped y proporcionar lazos entre los sistemas inmune y
neuroendocrino. Los ratones deficientes de mastocitos presentan una vulnerabilidad particular a la sepsis y a la muerte rápida después de la
peritonitis, posiblemente debido a la producción insuficiente de TNF durante la infección bacteriana. Los mastocitos también aparecen en las áreas de
curación de las heridas y en la enfermedad fibrótica pulmonar. En los experimentos, se ha demostrado que los mediadores derivados de los
mastocitos promueven la angiogénesis y la fibrogénesis, lo que sugiere que su presencia en estos sitios es patológicamente relevante.
Los basófilos son granulocitos circulantes con propiedades similares a los mastocitos del tejido. Los receptores de IgE de alta afinidad (FcεRI) median
las respuestas alérgicas de fase inmediata y tardía. Estas células liberan muchos de los mediadores potentes de las enfermedades inflamatorias
alérgicas, que incluyen la histamina, los leucotrienos (LT), las prostaglandinas (PG) y el PAF, todos los cuales tienen efectos significativos sobre la
vasculatura y sobre la respuesta inflamatoria.
Órganos del sistema inmune
Varios tejidos y órganos desempeñan un papel en las defensas del huésped y se clasifican por su función como el sistema inmune. En los mamíferos,
los órganos linfoides primarios son el timo y la médula ósea. Todas las células del sistema inmune se derivan originalmente de la médula ósea. Las
células madre pluripotentes se diferencian en las poblaciones de linfocitos, granulocitos, monocitos, eritrocitos y megacariocitos. La deficiencia o la
disfunción de la célula
©2023 McGraw Hill. Allmadre
Rightspluripotente
Reserved. oTerms
de las of
diversas líneas celulares
Use • Privacy Policy • que se desarrollan
Notice a partir de ella puede causar trastornos de
• Accessibility
inmunodeficiencia de variada expresión y gravedad.
vasculatura y sobre la respuesta inflamatoria.
Access Provided by:
Órganos del sistema inmune
Varios tejidos y órganos desempeñan un papel en las defensas del huésped y se clasifican por su función como el sistema inmune. En los mamíferos,
los órganos linfoides primarios son el timo y la médula ósea. Todas las células del sistema inmune se derivan originalmente de la médula ósea. Las
células madre pluripotentes se diferencian en las poblaciones de linfocitos, granulocitos, monocitos, eritrocitos y megacariocitos. La deficiencia o la
disfunción de la célula madre pluripotente o de las diversas líneas celulares que se desarrollan a partir de ella puede causar trastornos de
inmunodeficiencia de variada expresión y gravedad.
El timo, derivado de la tercera y cuarta bolsas faríngeas embrionarias, funciona para producir los linfocitos T y es el sitio de diferenciación inicial de
los linfocitos T. Su estructura reticular permite que un número significativo de linfocitos migren a través de ella para convertirse en células derivadas
del timo completamente inmunocompetentes. Las células T en desarrollo en la corteza tímica primero se seleccionan positivamente por su
capacidad de reconocer los péptidos propios (es decir, el complejo mayor de histocompatibilidad, MHC). En la posterior selección negativa, se
destruyen las células T que reconocen ávidamente los péptidos propios, eliminando así los clones autorreactivos perjudiciales. En algunos modelos
murinos, pueden desarrollarse enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico en ratones con vías apoptóticas defectuosas en las
células T que reconocen el autoantígeno. El timo también regula la función inmune secretando múltiples sustancias bioactivas que promueven la
diferenciación de los linfocitos T y son esenciales para la inmunidad mediada por los linfocitos T.
En los mamíferos, los ganglios linfáticos, el bazo y el tejido linfoide asociado al intestino son órganos linfoides secundarios conectados por la
sangre y los vasos linfáticos. Los ganglios linfáticos están estratégicamente dispersos por toda la vasculatura y son los principales órganos del sistema
inmunitario que administran y localizan el antígeno, promoviendo la inmunidad adaptativa a través de la interacción célulacélula y la activación de los
linfocitos. Los ganglios linfáticos tienen una estructura de células reticulares y fibras que están dispuestas en una corteza y una médula. Los
linfocitos B, los precursores de las células productoras de anticuerpos o las células plasmáticas, se encuentran en la corteza (los folículos y los
centros germinales), así como también en la médula. Los linfocitos T se encuentran principalmente en las áreas medular y paracortical del ganglio
linfático (figura 3–1). El bazo filtra y procesa los antígenos de la sangre y se divide por su función y estructura en áreas de linfocitos B y linfocitos T,
similares a las de los nódulos linfáticos. El bazo también elimina glóbulos y complejos inmunes dañados, incluidos los microbios recubiertos de
anticuerpos. La pérdida del bazo, por causas traumáticas o por la esplenectomía terapéutica, aumenta la susceptibilidad del huésped a las bacterias
encapsuladas, que normalmente se eliminan mediante la opsonización y la fagocitosis en el tejido esplénico.
FIGURA 3–1
Anatomía de un ganglio linfático normal.
(Vuelto a dibujar con permiso de Chandrasoma P y colaboradores (eds.). Concise Pathology. 3rd ed. Originalmente publicado por Appleton &
Lange. Copyright © 1998 por McGrawHill Companies, Inc.)
El tejido linfoide asociado al intestino, adyacente al epitelio de la mucosa, incluye las amígdalas, los parches de Peyer del intestino delgado y el
apéndice, todos los cuales facilitan las respuestas inmunes a la multitud de antígenos ingeridos y a los microbios comensales. Al igual que los ganglios
linfáticos y el bazo, estos tejidos presentan separación en áreas dependientes de linfocitos B y dependientes de linfocitos T. Las respuestas
inmunitarias de la mucosa tienden a generar IgA específica del antígeno y, con algunos antígenos administrados por vía oral, puede producirse
anergia o tolerancia a las células T, en lugar de estimulación inmune. Cada vez más, se ha reconocido que la microbiota comensal del tracto
Downloaded 202393
gastrointestinal 7:24las
condiciona A respuestas
Your IP is 35.83.21.156
inmunes tanto innatas como adaptativas, locales y sistémicas, que influyen en la salud y en la enfermedad
(como la alergia o la autoinmunidad).
Mediadores inflamatorios
Lange. Copyright © 1998 por McGrawHill Companies, Inc.)
Universidad
El tejido linfoide asociado al intestino, adyacente al epitelio de la mucosa, incluye las amígdalas, los parches de Peyer Autónoma
del intestino deyChile
delgado el
apéndice, todos los cuales facilitan las respuestas inmunes a la multitud de antígenos ingeridos y a los microbios comensales. Al igual
Access Provided by: que los ganglios
linfáticos y el bazo, estos tejidos presentan separación en áreas dependientes de linfocitos B y dependientes de linfocitos T. Las respuestas
inmunitarias de la mucosa tienden a generar IgA específica del antígeno y, con algunos antígenos administrados por vía oral, puede producirse
anergia o tolerancia a las células T, en lugar de estimulación inmune. Cada vez más, se ha reconocido que la microbiota comensal del tracto
gastrointestinal condiciona las respuestas inmunes tanto innatas como adaptativas, locales y sistémicas, que influyen en la salud y en la enfermedad
(como la alergia o la autoinmunidad).
Mediadores inflamatorios
Los mediadores se liberan o se generan durante las respuestas inmunitarias con el fin de coordinar y regular las actividades de las células inmunes
para generar respuestas fisiológicas o citotóxicas. Al apuntar a muchos tipos de células diferentes, pueden tener actividades antivirales,
proinflamatorias o antiinflamatorias, pueden actuar de forma local o sistémica y pueden ser redundantes en sus acciones (cuadro 3–1). Los
mediadores existen ya sea en un estado preformado en los gránulos de los mastocitos y los basófilos, o se sintetizan de nuevo en el momento de la
activación celular. Un mayor conocimiento de los efectos inmunológicos y fisiológicos de los mediadores ha llevado a una mejor comprensión de la
inmunopatología y proporciona posibles objetivos para futuras farmacoterapias.
CUADRO 3–1
Citocinas y sus funciones
Citocinas Fuente celular mayor Efecto principal
IFNα Macrófagos, células dendríticas Inhibe la replicación viral, activa las células NK
IFNβ Células infectadas viralmente Inhibe la replicación viral, activa las células NK
IFNγ Células T, células NK Mejora la adhesión y las moléculas del MHC, aumenta la actividad de los macrófagos y las células
presentadoras de antígenos (APC), promueve la diferenciación de TH1
IL1 Macrófago, células dendríticas Pirógeno endógeno, activación de células endoteliales, induce reactantes de fase aguda
IL2 Células T Factor de crecimiento de células T y factor regulador, activación de células B y NK
IL3 Células T Factor de crecimiento hematopoyético
IL4 Células T, mastocitos Induce síntesis de IgE, respuestas TH2
IL5 Células TH2, ILC Factor de activación y crecimiento de eosinófilos, factor de activación de células B
IL6 Macrófagos, células T, células Induce síntesis de Ig y reactantes de fase aguda, diferenciación TH17
endoteliales
IL7 Médula ósea Factor de crecimiento y diferenciación de células B y células T
IL8 Macrófagos, neutrófilos, células Factor quimiotáctico leucocitario

endoteliales y epiteliales
IL10 Células T, macrófagos Inhibe la presentación de antígenos, respuestas a la citocina
IL12 Macrófagos Induce respuestas TH1
IL13 Células T, mastocitos Induce el cambio de isotipo de inmunoglobulina a IgE
IL17 T H17 Activa las células T CD4, estimula la inflamación neutrofílica
Downloaded
GMCSF 202393 7:24 Acélulas
Macrófagos, Your TIP is 35.83.21.156
Factor de crecimiento hematopoyético para neutrófilos, eosinófilos y macrófagos
©2023TGFβ
McGraw Hill. All Rights
Plaquetas Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
Modulador inmunológico para leucocitos, factor de crecimiento tisular para la cicatrización de heridas
TNF Macrófagos, célula T Pirógeno endógeno; activa neutrófilos, células endoteliales y reactantes de fase aguda; promueve la
proinflamatorias o antiinflamatorias, pueden actuar de forma local o sistémica y pueden ser redundantes en sus acciones (cuadro 3–1). Los
mediadores existen ya sea en un estado preformado en los gránulos de los mastocitos y los basófilos, o se sintetizan de nuevo en el momento de la
Access Provided by:
activación celular. Un mayor conocimiento de los efectos inmunológicos y fisiológicos de los mediadores ha llevado a una mejor comprensión de la
inmunopatología y proporciona posibles objetivos para futuras farmacoterapias.
CUADRO 3–1
Citocinas y sus funciones
Citocinas Fuente celular mayor Efecto principal
IFNα Macrófagos, células dendríticas Inhibe la replicación viral, activa las células NK
IFNβ Células infectadas viralmente Inhibe la replicación viral, activa las células NK
IFNγ Células T, células NK Mejora la adhesión y las moléculas del MHC, aumenta la actividad de los macrófagos y las células
presentadoras de antígenos (APC), promueve la diferenciación de TH1
IL1 Macrófago, células dendríticas Pirógeno endógeno, activación de células endoteliales, induce reactantes de fase aguda
IL2 Células T Factor de crecimiento de células T y factor regulador, activación de células B y NK
IL3 Células T Factor de crecimiento hematopoyético
IL4 Células T, mastocitos Induce síntesis de IgE, respuestas TH2
IL5 Células TH2, ILC Factor de activación y crecimiento de eosinófilos, factor de activación de células B
IL6 Macrófagos, células T, células Induce síntesis de Ig y reactantes de fase aguda, diferenciación TH17
endoteliales
IL7 Médula ósea Factor de crecimiento y diferenciación de células B y células T
IL8 Macrófagos, neutrófilos, células Factor quimiotáctico leucocitario

endoteliales y epiteliales
IL10 Células T, macrófagos Inhibe la presentación de antígenos, respuestas a la citocina
IL12 Macrófagos Induce respuestas TH1
IL13 Células T, mastocitos Induce el cambio de isotipo de inmunoglobulina a IgE
IL17 T H17 Activa las células T CD4, estimula la inflamación neutrofílica
GMCSF Macrófagos, células T Factor de crecimiento hematopoyético para neutrófilos, eosinófilos y macrófagos
TGFβ Plaquetas Modulador inmunológico para leucocitos, factor de crecimiento tisular para la cicatrización de heridas
TNF Macrófagos, célula T Pirógeno endógeno; activa neutrófilos, células endoteliales y reactantes de fase aguda; promueve la
angiogénesis y la coagulación
Los mediadores preformados incluyen quimioatrayentes de histamina, eosinófilos y neutrófilos, proteoglicanos (heparina, sulfato de condroitina)
y diversas enzimas proteolíticas. La histamina es una amina bioactiva, empaquetada en gránulos intracelulares densos, que cuando se libera se une a
los receptores H1, H2 y H3 unidos a la membrana, dando como resultado efectos fisiológicos significativos. La unión a los receptores H1 causa la
contracción del músculo liso, la vasodilatación, el aumento de la permeabilidad vascular y la estimulación de las glándulas mucosas nasales. La
estimulación de los receptores H2 provoca una mayor secreción de ácido gástrico, secreción de moco y quimiotaxis de los leucocitos. La histamina es
Capítulo 3: Trastornos
importante del sistema
en la patogenia inmune,
de la rinitis Jeffrey
alérgica, L. Kishiyama;
el asma Jennifer
alérgica y la J. Chang; Suzanne M. Donovan
anafilaxia. Page 10 / 42
Los mediadores recientemente generados incluyen quininas, PAF y metabolitos del ácido araquidónico. En muchas células inmunes, el ácido
araquidónico, liberado de la bicapa de fosfolípidos de la membrana, se metaboliza, ya sea por la vía de la lipoxigenasa para formar los leucotrienos
Los mediadores preformados incluyen quimioatrayentes de histamina, eosinófilos y neutrófilos, proteoglicanos (heparina, sulfato
Universidad de condroitina)
Autónoma de Chile
y diversas enzimas proteolíticas. La histamina es una amina bioactiva, empaquetada en gránulos intracelulares densos, que
Access cuando
Provided by: se libera se une a
los receptores H1, H2 y H3 unidos a la membrana, dando como resultado efectos fisiológicos significativos. La unión a los receptores H1 causa la
contracción del músculo liso, la vasodilatación, el aumento de la permeabilidad vascular y la estimulación de las glándulas mucosas nasales. La
estimulación de los receptores H2 provoca una mayor secreción de ácido gástrico, secreción de moco y quimiotaxis de los leucocitos. La histamina es
importante en la patogenia de la rinitis alérgica, el asma alérgica y la anafilaxia.
Los mediadores recientemente generados incluyen quininas, PAF y metabolitos del ácido araquidónico. En muchas células inmunes, el ácido
araquidónico, liberado de la bicapa de fosfolípidos de la membrana, se metaboliza, ya sea por la vía de la lipoxigenasa para formar los leucotrienos
(L T) o por la vía de la ciclooxigenasa para formar las prostaglandinas (P G) y los tromboxanos A2 y B2 (TXA2 y TXB2). El LTB4 es un potente
quimioatrayente para neutrófilos. Los LTC4, LTD4 y LTE4 constituyen una sustancia anafiláctica de reacción lenta, que tiene una potencia
espasmogénica del músculo liso bronquial de 100–1 000 veces la de la histamina, y que también causa dilatación vascular y permeabilidad vascular.
Casi todas las células nucleadas generan PG. Las más importantes son PGD2, PGE2, PGF2 y PGI2 (prostaciclina). Los mastocitos humanos producen
grandes cantidades de PGD2, lo que causa vasodilatación, permeabilidad vascular y constricción de las vías respiratorias. Los neutrófilos y los
macrófagos polimorfonucleares activados generan PGF2α, un broncoconstrictor, y PGE2, un broncodilatador. La PGI2 causa la desagregación
plaquetaria. EL TXA2 causa agregación plaquetaria, constricción bronquial y vasoconstricción.
Los macrófagos, los neutrófilos, los eosinófilos y los mastocitos generan P A F, que produce agregación plaquetaria, vasodilatación, aumento de la
permeabilidad vascular y contracción del músculo liso bronquial. El PAF es el más potente quimioatractor de los eosinófilos descrito y desempeña un
papel en la anafilaxia. Las quininas son péptidos vasoactivos formados en el plasma cuando la calicreína, liberada por los basófilos y los mastocitos,
digiere el cininógeno plasmático. Las quininas, incluida la bradiquinina, contribuyen al angioedema humano y a la anafilaxis, al causar una
contracción lenta y sostenida del músculo liso bronquial y vascular, permeabilidad vascular, secreción de moco y estimulación de las fibras del dolor.
Los antagonistas de la bradiquinina se pueden usar como terapéutica para tratar la inflamación potencialmente mortal en pacientes con angioedema
hereditario.
Citocinas
Muchas funciones inmunitarias están reguladas o mediadas por citocinas, que son factores solubles secretados por las células inmunes activadas. Las
citocinas pueden organizarse funcionalmente en grupos, según sus principales actividades: 1) las que promueven la inflamación y median la
inmunidad natural, como IL1, IL6, IL8, TNF e IFNα; 2) las que apoyan la inflamación alérgica, como IL4, IL5 e IL13; 3) aquellas con actividad
inmunorreguladora, tales como IL10, IL12, TGFβ e IFNγ; y 4) aquellas que actúan como factores de crecimiento hematopoyético, entre ellas IL3, IL7
y GMCSF (véase cuadro 3–1). Un grupo de factores quimiotácticos llamados quimiocinas regulan el direccionamiento y migración de las células
inmunes a los sitios de inflamación. El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) puede aprovechar ciertos receptores de la quimiocina para infectar
las células hospederas, y las mutaciones naturales en estos mismos correceptores de la quimiocina pueden conferir susceptibilidad o resistencia a la
infección. Dirigidas a las células inmunes específicas o a los mecanismos patogénicos, las aplicaciones terapéuticas de las citocinas están ahora
disponibles para una variedad de trastornos autoinmunes, inflamatorios, atópicos y hematológicos.
Cascadas de complemento
El sistema del complemento es una familia de proteínas séricas, que, cuando se activa a través de una serie de enzimas proteolíticas, mejora la
opsonización microbiana, el reclutamiento de los leucocitos y la lisis de células blanco. La formación del complejo inmunitario (es decir, la unión
del antígeno con el anticuerpo IgG o IgM) inicia la activación de la vía del complemento clásica. Los sitios de fijación del complemento en la porción
Fc de las moléculas de inmunoglobulina están expuestos, lo que permite la unión del primer componente de la secuencia de complemento, C1q. Otros
componentes de la secuencia del complemento se unen y activan posteriormente, lo que conduce a una amplificación significativa de la respuesta
inmune. Los subproductos importantes de la vía clásica incluyen los productos de escisión activados, las anafilatoxinas C3a, C5a y, la menos potente,
C4a. La C5a es un potente factor quimiotáctico de los leucocitos que también causa la liberación del mediador de los mastocitos y los basófilos. Las
C4b y C3b median la unión del complejo inmune a las células fagocíticas, facilitando la opsonización.
La activación de la secuencia del complemento mediante la vía alternativa se inicia por una serie de agentes, que incluyen los lipopolisacáridos (LPS,
p. ej., endotoxina bacteriana), moléculas de tipo tripsina, agregados de IgA e IgG y veneno de cobra. La activación de la vía alternativa no requiere la
presencia de complejos inmunes antígenoanticuerpo, ni del uso de los componentes iniciales de la secuencia del complemento, C1, C4 y C2.
Finalmente, la activación de la vía clásica o alternativa conduce a la formación del complejo de ataque a la membrana, lo que da como resultado la lisis
celular y/o la inflamación del tejido. Los inhibidores solubles regulan la vía del complemento para prevenir la activación no controlada y la inflamación
prolongada. La
Downloaded deficiencia
202393 7:24deAunYour
factor, el 35.83.21.156
IP is inhibidor de la C1esterasa, provoca ataques recurrentes, mortales en potencia, de inflamación facial,
Capítulo 3: Trastornos del sistema inmune, Jeffrey
laríngea y gastrointestinal (GI) en el angioedema L. Kishiyama; Jennifer J. Chang; Suzanne M. Donovan
hereditario. Page 11 / 42
PREGUNTAS DE CONTROL
Universidad
La activación de la secuencia del complemento mediante la vía alternativa se inicia por una serie de agentes, que incluyen Autónoma de (LPS,
los lipopolisacáridos Chile
p. ej., endotoxina bacteriana), moléculas de tipo tripsina, agregados de IgA e IgG y veneno de cobra. La activación de laAccess
vía alternativa
Provided by: no requiere la
presencia de complejos inmunes antígenoanticuerpo, ni del uso de los componentes iniciales de la secuencia del complemento, C1, C4 y C2.
Finalmente, la activación de la vía clásica o alternativa conduce a la formación del complejo de ataque a la membrana, lo que da como resultado la lisis
celular y/o la inflamación del tejido. Los inhibidores solubles regulan la vía del complemento para prevenir la activación no controlada y la inflamación
prolongada. La deficiencia de un factor, el inhibidor de la C1esterasa, provoca ataques recurrentes, mortales en potencia, de inflamación facial,
laríngea y gastrointestinal (GI) en el angioedema hereditario.
1 . ¿Cuáles son los componentes específicos e inespecíficos de los miembros celulares y no celulares del sistema inmune?
2 . ¿Cuál es el papel de los macrófagos en el sistema inmune y cuáles son algunos de los productos que secretan?
3 . ¿Cuáles son las categorías de los linfocitos y cómo se distinguen?
4 . ¿Cuál es el papel de los linfocitos en el sistema inmune y cuáles son algunos de los productos que secretan?
5 . ¿Cuál es el papel de los eosinófilos en el sistema inmunitario y cuáles son algunos de los productos que secretan?
6 . ¿Cuál es el papel de los basófilos en el sistema inmunitario y cuáles son algunos de los productos que secretan?
7 . ¿Cuál es el papel de las células epiteliales en el sistema inmunitario y cuáles son algunos de los productos que secretan?
8 . ¿Cuáles son los órganos linfoides primarios y secundarios, y qué roles desempeñan en el funcionamiento apropiado del sistema inmune?
FISIOLOGÍA
1. Inmunidad innata y adaptativa
Los organismos vivos exhiben dos niveles de respuesta contra la invasión externa: un sistema innato de inmunidad natural y un sistema
adaptativo que se adquiere. La inmunidad innata está presente desde el nacimiento, no requiere exposición antigénica previa y no es específica en
su actividad. La piel y las superficies epiteliales sirven como la primera línea de defensa del sistema inmune innato, mientras que las enzimas, la vía
alternativa del sistema de complemento, las proteínas de fase aguda, las células fagocíticas, las células NK y las citocinas proporcionan capas
adicionales de protección.
Las paredes de las células microbianas o los ácidos nucleicos contienen patrones o diseños no pertenecientes a los mamíferos, que se pueden unir a
los receptores de reconocimiento de patrón asociados a las células (es decir, receptores tipo Toll [T L R]) en células inmunes innatas que incluyen
macrófagos y células dendríticas y epiteliales. Estas estructuras están muy conservadas, y diferentes TLR se unen a productos específicos relacionados
con los patógenos, tales como LPS, RNA vírico, ADN microbiano y proteínas mannon de la pared de levaduras. La unión desencadena la transcripción
de factores proinflamatorios y la síntesis de citocinas (TNF, IFNγ, IL1, IL6 e IL12, entre otras) antes de las respuestas adaptativas. Algunas de estas
citocinas liberadas son pirógenos endógenos, otras antivirales y otras forman respuestas inmunitarias adaptativas al modular la diferenciación de las
células T vírgenes en subtipos específicos de T auxiliares o células efectoras.
Mediante una serie de activaciones proteolíticas, los componentes del suero y la membrana de la cascada de complemento amplifican y regulan la
destrucción y la inflamación microbiana. A pesar de la falta de especificidad, la inmunidad innata es, en gran parte, responsable de la protección
contra una amplia gama de microorganismos ambientales y de sustancias extrañas.
Los organismos superiores han desarrollado un sistema inmune adaptativo, que se desencadena por los encuentros con agentes extraños que han
evadido o penetrado las defensas inmunes innatas. El sistema inmune adaptativo se caracteriza tanto por la especificidad para los agentes extraños
individuales como por la memoria inmunológica, lo que posibilita una respuesta intensificada en encuentros posteriores con los mismos agentes o
con agentes estrechamente relacionados. Las respuestas inmunitarias adaptativas primarias requieren expansión clonal, lo que lleva a una
respuesta tardía a nuevas exposiciones. Las respuestas inmunes secundarias son más rápidas, más grandes y más eficientes. La estimulación del
sistema inmune adaptativo desencadena una secuencia compleja de eventos que inicia la activación de los linfocitos, la producción de los anticuerpos
específicos del antígeno (inmunidad humoral) y las células efectoras (inmunidad celular o mediada por células), y en última instancia, la eliminación
de la sustancia incitadora. Aunque la inmunidad adaptativa es específica del antígeno, el repertorio de respuestas es tremendamente diverso, con
especificidades antigénicas 9.
Downloaded 202393 7:24estimadas
A Your IPenis10
35.83.21.156
©2023 McGraw
2. Antígenos Hill. All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
(inmunógenos)
Las sustancias extrañas que inducen una respuesta inmune se llaman antígenos o inmunógenos. La inmunogenicidad implica que la sustancia
con agentes estrechamente relacionados. Las respuestas inmunitarias adaptativas primarias requieren expansión clonal, lo que lleva a una
Universidad
respuesta tardía a nuevas exposiciones. Las respuestas inmunes secundarias son más rápidas, más grandes y más eficientes. Autónoma de
La estimulación delChile
sistema inmune adaptativo desencadena una secuencia compleja de eventos que inicia la activación de los linfocitos, la producción
Access Provided by: de los anticuerpos
específicos del antígeno (inmunidad humoral) y las células efectoras (inmunidad celular o mediada por células), y en última instancia, la eliminación
de la sustancia incitadora. Aunque la inmunidad adaptativa es específica del antígeno, el repertorio de respuestas es tremendamente diverso, con
especificidades antigénicas estimadas en 109.
2. Antígenos (inmunógenos)
Las sustancias extrañas que inducen una respuesta inmune se llaman antígenos o inmunógenos. La inmunogenicidad implica que la sustancia
tiene la capacidad de reaccionar con sitios de unión para el antígeno en las moléculas de los anticuerpos o TCR. Los agentes extraños complejos
poseen determinantes antigénicos distintos y múltiples o “epítopos”, que dependen de la secuencia peptídica y del plegamiento conformacional de
las proteínas inmunogénicas. La mayoría de los inmunógenos son proteínas, aunque los carbohidratos puros también pueden ser inmunogénicos. Se
estima que el sistema inmune humano puede responder a 107–109 antígenos diferentes, un repertorio increíblemente diverso.
3. Respuesta inmune
La función principal del sistema inmune es discriminar entre lo que es propio y lo que no es propio y eliminar las sustancias extrañas. La fisiología de
la respuesta inmune normal al antígeno se resume en la figura 3–2. Se necesita una red compleja de células especializadas, órganos y factores
biológicos para el reconocimiento y posterior eliminación de los antígenos extraños. Ambas células, T y B, necesitan migrar por todo el cuerpo para
aumentar la posibilidad de que encuentren un antígeno al que tengan especificidad. Los antígenos solubles se transportan a los tejidos linfáticos
regionales a través de los vasos linfáticos aferentes, mientras que otros antígenos son transportados por las células dendríticas fagocíticas. Los
órganos linfoides periféricos regionales y el bazo son sitios para la concentración de las respuestas inmunes al antígeno, por la recirculación de
linfocitos y APC. Los antígenos que se encuentran a través de vías de inhalación o ingestión activan las células de la mucosa respiratoria o los tejidos
linfoides asociados al intestino. Las principales vías de eliminación de antígenos incluyen la destrucción directa de células blanco por los linfocitos T
citotóxicos (CTL; respuesta celular) y la eliminación de antígenos a través de los eventos mediados por los anticuerpos que surgen de las
interacciones de los linfocitos T y B (respuesta humoral). La serie de eventos que inician la respuesta inmune incluyen el procesamiento y
presentación de antígenos, el reconocimiento y la activación de linfocitos, la respuesta inmune celular o humoral, y la destrucción o la eliminación
antigénica.
FIGURA 3–2
La respuesta inmune normal. La respuesta de las células T citotóxicas se muestra en el lado izquierdo de la figura, y la respuesta de las células T
auxiliares se muestra en el lado derecho. Como se representa a la izquierda, la mayoría de las células T CD8 reconocen el antígeno procesado
presentado por las moléculas MHC clase I y destruyen las células infectadas, evitando así la replicación viral. Las células T activadas secretan
interferónγ, que, junto con el interferónα y el interferónβ secretados por las células infectadas, produce resistencia celular a la infección viral. A la
derecha y abajo, las células auxiliares CD4 (TH1 y TH2) reconocen el antígeno procesado presentado por las moléculas MHC clase II. Las células TH1
secretan interferónγ e interleucina2, que activan los macrófagos y las células T citotóxicas para matar los organismos intracelulares; las células TH2
secretan interleucina4, 5 y 6, que ayudan a las células B a secretar anticuerpos protectores. Las células B reconocen el antígeno directamente o en
forma de complejos inmunes en las células dendríticas foliculares en los centros germinales.

derecha y abajo, las células auxiliares CD4 (TH1 y TH2) reconocen el antígeno procesado presentado por las moléculas MHC clase II. Las células TH1
secretan interferónγ e interleucina2, que activan los macrófagos y las células T citotóxicas para matar los organismos intracelulares; las células TH2
Access Provided by:
secretan interleucina4, 5 y 6, que ayudan a las células B a secretar anticuerpos protectores. Las células B reconocen el antígeno directamente o en
forma de complejos inmunes en las células dendríticas foliculares en los centros germinales.
Procesamiento y presentación de los antígenos
La mayoría de los inmunógenos extraños no son reconocidos por el sistema inmune en su forma nativa y requieren captura y procesamiento por
APC profesionales, que expresan de manera constitutiva moléculas del MHC de clase II y moléculas coestimulantes accesorias en sus superficies.
Dichas células especializadas incluyen los macrófagos, las células dendríticas en el tejido linfoide, las células de Langerhans en la piel, las células de
Kupffer en el hígado, las células microgliales en el sistema nervioso y los linfocitos B.
Después de un encuentro con inmunógenos, las APC internalizan la sustancia extraña por fagocitosis o pinocitosis, modifican la estructura parental y
muestran fragmentos antigénicos de la proteína nativa en sus superficies en asociación con moléculas del MHC de clase II (véase discusión más
adelante). Los antígenos independientes de las células T, como los polisacáridos, pueden activar las células B sin ayuda de las células T, uniéndose a
los receptores de las células B (BCR, o anticuerpos unidos a la superficie), lo que lleva a respuestas de IgM rápidas, sin generar células de memoria o
células del plasma de larga vida. La mayoría de los antígenos, sin embargo, requieren la internalización y el procesamiento por las células B u otras
APC con el reconocimiento posterior por las células T CD4.
Reconocimiento y activación de linfocitos T
El reconocimiento del antígeno procesado por los linfocitos T especializados conocidos como linfocitos T auxiliares (CD4) y la activación
subsiguiente de estas células constituyen los eventos críticos en la respuesta inmune. Los linfocitos T auxiliares orquestan las muchas células y
señales biológicas (citocinas) necesarias para llevar a cabo la respuesta inmune. Los linfocitos T auxiliares reconocen el antígeno procesado que
muestran las APC sólo en asociación con las proteínas de superficie de las células polimórficas llamadas complejo mayor de histocompatibilidad
(MHC).
Con la herencia mendeliana haplotípica, los genes MHC son altamente polimórficos. Conocidos también como antígenos leucocitarios humanos
(HLA, human leukocyte antigens), estas proteínas participan en la presentación conjunta de antígenos peptídicos procesados a las células T, lo que
facilita la distinción esencial de “propio” y de “no propio”. Durante el contacto célula a célula entre las células T auxiliares y las APC, el complejo
antígenoMHC combinado funciona como el epítopo de unión, interactuando con el TCR y sus moléculas accesorias asociadas, CD4 o CD8. Aunque la
tipificación de los HLA se usa principalmente para determinar la compatibilidad de los trasplantes, los HLA también establecen la capacidad de
respuesta inmune a agentes extraños y confieren susceptibilidad a ciertos trastornos autoinmunes. Todas las células somáticas expresan MHC clase I,
mientras que sólo las APC especializadas pueden expresar MHC clase II. Los antígenos extraños exógenos se expresan en asociación con estructuras
del MHC de clase II, expresadas sólo por las APC especializadas.
Capítulo
Además de3: unirse
Trastornos del sistema
al antígeno inmune,
modificado, la Jeffrey L. Kishiyama;
activación Jennifer
de las células J. Chang;
T depende de la Suzanne
coestimulación de las moléculas accesorias. Las Page
M. Donovan 14 / 42
moléculas
accesorias en las células T se unen a los ligandos que se encuentran en las APC, las células epiteliales, el endotelio vascular y la matriz extracelular,
controlando la posterior función de las células T o el direccionamiento (cuadro 3–2). En ausencia de tales señales, la célula T puede ser “tolerada” o
facilita la distinción esencial de “propio” y de “no propio”. Durante el contacto célula a célula entre las células T auxiliares y las APC, el complejo
antígenoMHC combinado funciona como el epítopo de unión, interactuando con el TCR y sus moléculas accesorias asociadas, Universidad
CD4Autónoma de Chile
o CD8. Aunque la
tipificación de los HLA se usa principalmente para determinar la compatibilidad de los trasplantes, los HLA también establecen la capacidad
Access Provided by: de
respuesta inmune a agentes extraños y confieren susceptibilidad a ciertos trastornos autoinmunes. Todas las células somáticas expresan MHC clase I,
mientras que sólo las APC especializadas pueden expresar MHC clase II. Los antígenos extraños exógenos se expresan en asociación con estructuras
del MHC de clase II, expresadas sólo por las APC especializadas.
Además de unirse al antígeno modificado, la activación de las células T depende de la coestimulación de las moléculas accesorias. Las moléculas
accesorias en las células T se unen a los ligandos que se encuentran en las APC, las células epiteliales, el endotelio vascular y la matriz extracelular,
controlando la posterior función de las células T o el direccionamiento (cuadro 3–2). En ausencia de tales señales, la célula T puede ser “tolerada” o
puede sufrir apoptosis en lugar de ser activada. Los productos biológicos que bloquean algunas de estas vías coestimuladoras se están investigando
actualmente como posibles agentes terapéuticos, para prevenir el rechazo de los órganos en el trasplante y para el tratamiento de algunas
enfermedades autoinmunes.
CUADRO 3–2
Moléculas de superficie de células T y APC y sus interacciones
Receptor de superficie de células T Contadorreceptor de APC Función y efecto
Receptor de células T (CD3) Antígeno procesado + complejo MHC Presentación de antígeno
CD4 MHC clase II Presentación del antígeno a célula T auxiliar por APC
CD8 MHC clase I Presentación del antígeno a célula T citotóxica
Ligando CD40 (CD154) CD40 Activación de células B inducida por células T
CD28 B7 Proliferación y diferenciación de células T
CTLA4 B7 Anergia de células T
LFA1 ICAM1 Adhesión
Antes de que una célula T activada pueda diferenciarse, proliferar, producir citocinas o participar en la muerte celular, la señal de activación debe
transducirse al citoplasma o núcleo de la célula. La presencia de motivos de activación del inmunorreceptor de la tirosina asociado con cada
complejo TCR facilita y amplifica la señalización intracelular. La unión de la proteína 70 asociada a zeta (ZAP70), una proteína tirosina cinasa de la
familia Syk (PTK), a las subunidades CD3ε y ζ después de que están fosforiladas es crucial para la señalización corriente abajo. Otra enzima importante
en la activación de las células T es la CD45, una proteína tirosina fosfatasa. La naturaleza determinante de estas enzimas en el desarrollo de los
linfocitos se pone de manifiesto por el descubrimiento de los síndromes de deficiencia de ZAP70 y CD45, trastornos que provocan diversas formas de
la enfermedad de inmunodeficiencia combinada severa (SCID; véase Enfermedades de inmunodeficiencia primaria).
La activación de las células T no ocurre en forma aislada, sino que también depende del entorno de las citocinas. De manera en verdad autocrina, las
APC implicadas en la presentación del antígeno liberan IL1, que induce la liberación tanto de IL2 como de IFNγ a partir de las células CD4. La IL2
se retroalimenta para estimular la expresión de receptores de IL2 adicionales en la superficie de las células CD4 y estimula la producción de diversos
factores de diferenciación y crecimiento celular (citocinas) por parte de las células CD4 activadas. La inducción de la expresión de IL2 es
particularmente decisiva para las células T. La ciclosporina y el tacrolimus, dos agentes inmunosupresores utilizados para prevenir rechazo en el
trasplante de órganos, funcionan regulando negativamente la producción de IL2 por las células T.
Células efectoras CD8 (respuesta celular inmune)
Las C T L eliminan las células blanco (células infectadas por virus, tumores o tejidos extraños), constituyendo así la respuesta inmune celular. Las C T L
difieren de los linfocitos T auxiliares en su expresión del antígeno de superficie CD8 y en el reconocimiento del antígeno complejado con proteínas de
superficie celular del MHC clase I. Todas las células somáticas pueden expresar las moléculas del MHC de clase I. Los microorganismos patógenos,
cuyas proteínas obtienen acceso al citoplasma de la célula (p. ej., parásitos de la malaria) o por expresión génica de novo en el citoplasma de la célula
infectada (p. ej., virus) estimulan respuestas de las células T restringidas por el MHC de clase I CD8. La eliminación de las células blanco mediante CTL
requiere un contacto directo de célula a célula. Se han descrito dos mecanismos principales para matar las células blanco: 1) secreción de CTL de una
proteína formadora de poros (perforina) que se inserta en la membrana plasmática de las células blanco junto con las serinas proteasas llamadas
granzimas,
©2023 McGrawlo queHill.
conduce a la lisis
All Rights osmótica;
Reserved. y 2) expresión
Terms del ligando
of Use • Privacy Fas• en
Policy la superficie
Notice de las CTL que se unen a Fas en la membrana celular
• Accessibility
blanco induciendo apoptosis. Además de matar las células infectadas directamente, las células T CD8 pueden elaborar una serie de citocinas, que
incluyen TNF y linfotoxina. Las CTL de memoria pueden ser de larga duración para proporcionar respuestas de “recuerdo” e inmunidad contra
Las C T L eliminan las células blanco (células infectadas por virus, tumores o tejidos extraños), constituyendo así la respuesta inmune celular. Las C T L
difieren de los linfocitos T auxiliares en su expresión del antígeno de superficie CD8 y en el reconocimiento del antígenoUniversidad
complejadoAutónoma de Chile
con proteínas de
superficie celular del MHC clase I. Todas las células somáticas pueden expresar las moléculas del MHC de clase I. Los Access
microorganismos
Provided by: patógenos,
cuyas proteínas obtienen acceso al citoplasma de la célula (p. ej., parásitos de la malaria) o por expresión génica de novo en el citoplasma de la célula
infectada (p. ej., virus) estimulan respuestas de las células T restringidas por el MHC de clase I CD8. La eliminación de las células blanco mediante CTL
requiere un contacto directo de célula a célula. Se han descrito dos mecanismos principales para matar las células blanco: 1) secreción de CTL de una
proteína formadora de poros (perforina) que se inserta en la membrana plasmática de las células blanco junto con las serinas proteasas llamadas
granzimas, lo que conduce a la lisis osmótica; y 2) expresión del ligando Fas en la superficie de las CTL que se unen a Fas en la membrana celular
blanco induciendo apoptosis. Además de matar las células infectadas directamente, las células T CD8 pueden elaborar una serie de citocinas, que
incluyen TNF y linfotoxina. Las CTL de memoria pueden ser de larga duración para proporcionar respuestas de “recuerdo” e inmunidad contra
infecciones virales latentes o persistentes.
Activación de linfocitos B (respuesta inmune humoral)
La función principal de los linfocitos B maduros es la síntesis de anticuerpos. Al igual que la activación de las células T, la activación de los linfocitos B
se desencadena después de que el antígeno se une a los BCR (es decir, la inmunoglobulina unida a la superficie) y se regula a través de la unión
concomitante del correceptor. En los tejidos linfoides secundarios, la liberación de las citocinas IL2, IL4, IL5 e IL6 por los linfocitos T auxiliares
activados promueve la proliferación y diferenciación terminal de las células B en células productoras de anticuerpos de alta velocidad llamadas células
plasmáticas, que secretan inmunoglobulina específica de antígeno. Si los fragmentos del complemento se unen a los receptores del complemento
de la superficie de las células B al mismo tiempo que el antígeno se une a los BCR, las respuestas celulares aumentan. Las células T también modulan
la inmunidad humoral a través de su expresión de membrana dependiente de la activación de la proteína ligando CD40. Durante el contacto directo
con las células T y B, el ligando CD40 se une al receptor CD40 en la superficie de las células B, lo que induce a la apoptosis o la activación de la síntesis
de las inmunoglobulinas, dependiendo de la situación. La importancia de la unión ligando CD40CD40 en la inmunidad humoral normal se destaca por
el síndrome de inmunodeficiencia congénita hiperIgM ligado a X. Un defecto en la síntesis del ligando CD40 en las células T activadas da como
resultado un “cambio de isotipo” alterado e hiperIgM, con la consiguiente producción deficiente de IgG e IgA, e inmunidad humoral dañada.
Aunque su función principal es la síntesis de inmunoglobulinas, los linfocitos B también pueden unirse e internalizar el antígeno extraño
directamente, procesar ese antígeno y presentarlo a los linfocitos T CD4. Un conjunto de linfocitos B activados puede diferenciarse en células de
memoria, que responden más rápida y eficientemente a encuentros posteriores con estructuras antigénicas idénticas o estrechamente relacionadas.
Estructura y función del anticuerpo
Los anticuerpos (inmunoglobulinas) son proteínas que poseen “especificidad”, lo que les permite combinarse con una estructura antigénica
particular. Los sitios de unión al antígeno para la inmunoglobulina reconocerán estructuras tridimensionales, mientras que los TCR se unen a
segmentos peptídicos cortos sin estructura terciaria. Las respuestas inmunitarias humorales (mediadas por anticuerpos) dan como resultado la
producción de un repertorio diverso (estimado 1091011) de especificidades de anticuerpos, que brindan la capacidad de reconocer y unirse con una
amplia gama de antígenos. Esta diversidad es una función de la recombinación somática de segmentos de genes dentro de los linfocitos B en etapas
tempranas del desarrollo ontogenético. El reordenamiento se produce en los loci genéticos para los sitios de unión al antígeno de la inmunoglobulina
y TCR a través de un proceso denominado recombinación V(D)J. La recombinación somática, tanto en las células T como en las células B, depende de
los genes activadores de la recombinación (RAG1 y RAG2), cuya deficiencia conduce a una falta de linfocitos T y B, una forma autosómica recesiva
de SCID. Las mutaciones somáticas que ocurren después de la estimulación antigénica conducen a un fenómeno llamado “maduración de la
afinidad”, por el cual la afinidad promedio de la unión de los anticuerpos aumenta a lo largo de la respuesta inmune.
Todas las moléculas de inmunoglobulina comparten una estructura de polipéptido de cuatro cadenas que consiste en dos cadenas pesadas y dos
ligeras (figura 3–3). Cada cadena incluye una porción amino terminal, que contiene la región variable (V), y una porción terminal carboxilo, que
contiene cuatro o cinco regiones constantes (C). Las regiones V son estructuras muy variables que forman los sitios de unión al antígeno, mientras
que los dominios C apoyan las funciones efectoras de las moléculas. Las cinco clases (isotipos) de inmunoglobulinas son IgG, IgA, IgM, IgD e IgE y se
definen sobre la base de las diferencias en la región C de las cadenas pesadas. El isotipo expresado por un linfocito B particular depende del estado de
diferenciación celular y del “cambio de isotipo”, un proceso caracterizado por el empalme del mRNA de la cadena pesada antes de la traducción, que
conduce a la síntesis de diferentes clases de inmunoglobulinas. Diferentes isotipos contribuyen a diferentes funciones efectoras sobre la base de la
capacidad de la molécula para unirse a los receptores específicos y su eficacia en la fijación del complemento sérico. La IgG es la inmunoglobulina
predominante en el suero con la vida media más larga. Cuatro subclases IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4 difieren en sus cantidades relativas y objetivos
(proteína frente a los antígenos de carbohidrato). La IgA es la inmunoglobulina predominante en las superficies de la membrana mucosa. Existe sobre
todo como un monómero en el suero y como un dímero o trímero cuando se secreta en las superficies de la membrana mucosa. Los anticuerpos IgA
protegen al huésped de los antígenos extraños en las superficies de la membrana mucosa, pero no fijan el complemento por la vía clásica. La IgM es
un pentámero que se encuentra casi exclusivamente en el compartimento intravascular. La IgM se expresa de manera temprana en las respuestas
Downloaded 202393
inmunes, lo que 7:24 Ainmunidad
proporciona Your IP isadaptativa
35.83.21.156
rápida, y la detección de la IgM específica del antígeno se puede usar de manera diagnóstica
durante ciertas infecciones.
©2023 McGraw La IgD
Hill. All Rights es una inmunoglobulina
Reserved. monomérica.
Terms of Use • Privacy PolicySu función• Accessibility
• Notice biológica es desconocida. La IgE es el monómero de
inmunoglobulina más pesado, con una concentración normal en el suero que varía de 20 a 100 UI, pero la concentración puede ser 5 veces normal o,
incluso, mayor en un individuo atópico. La porción Fc de la IgE se une a los receptores en las superficies de los mastocitos y los basófilos. Los
capacidad de la molécula para unirse a los receptores específicos y su eficacia en la fijación del complemento sérico. La IgG es la inmunoglobulina
predominante en el suero con la vida media más larga. Cuatro subclases IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4 difieren en sus cantidades relativas Autónoma
Universidad y objetivos de Chile
(proteína frente a los antígenos de carbohidrato). La IgA es la inmunoglobulina predominante en las superficies de la membrana
Access Provided mucosa.
by: Existe sobre
todo como un monómero en el suero y como un dímero o trímero cuando se secreta en las superficies de la membrana mucosa. Los anticuerpos IgA
protegen al huésped de los antígenos extraños en las superficies de la membrana mucosa, pero no fijan el complemento por la vía clásica. La IgM es
un pentámero que se encuentra casi exclusivamente en el compartimento intravascular. La IgM se expresa de manera temprana en las respuestas
inmunes, lo que proporciona inmunidad adaptativa rápida, y la detección de la IgM específica del antígeno se puede usar de manera diagnóstica
durante ciertas infecciones. La IgD es una inmunoglobulina monomérica. Su función biológica es desconocida. La IgE es el monómero de
inmunoglobulina más pesado, con una concentración normal en el suero que varía de 20 a 100 UI, pero la concentración puede ser 5 veces normal o,
incluso, mayor en un individuo atópico. La porción Fc de la IgE se une a los receptores en las superficies de los mastocitos y los basófilos. Los
anticuerpos IgE desempeñan un papel importante en las reacciones de hipersensibilidad inmediata.
FIGURA 3–3
Estructura de una molécula de anticuerpo IgG humano. Se representa la estructura de cuatro cadenas con dos cadenas pesadas (H) y dos cadenas
ligeras (L). Cada cadena ligera consiste en una región variable y constante. (V, región variable; C, región constante.) Se muestran los sitios de escisión
de la pepsina y la papaína.
(Reproducido con permiso de Parslow TG, et al (eds.). Medical Immunology. 10th ed. McGrawHill; 2001.)
Mecanismos humorales de eliminación de antígenos
Los anticuerpos inducen la eliminación del antígeno extraño a través de varios mecanismos diferentes. La unión de los anticuerpos a toxinas
bacterianas o venenos extraños puede causar neutralización o promover la eliminación de estos complejos inmunes antígenoanticuerpo a través del
sistema reticuloendotelial. Las bacterias recubiertas con anticuerpos son fagocitadas más fácilmente por los macrófagos en un proceso conocido
como opsonización. Algunas clases de anticuerpos pueden formar complejos con el antígeno y activar la cascada de complemento (“fijación del
complemento”), que culmina en la lisis de la célula blanco. Por último, la clase principal de anticuerpos, IgG, puede unirse a las células NK que luego
forman complejos con las células blanco y liberan citotoxinas (véase la discusión previa sobre citotoxicidad mediada por células dependiente de
anticuerpos). La IgG pasa de forma transplacentaria, proporcionando la inmunización pasiva de los neonatos.
Después de la eliminación exitosa del antígeno, el sistema inmune usa varios mecanismos para regresar a la homeostasis basal. La IgG puede
desactivar su propia respuesta al antígeno a través de la unión de complejos inmunes que transmiten señales inhibidoras al núcleo de las células B.
Mecanismos de la inflamación
La eliminación
Capítulo del antígeno
3: Trastornos extrañoinmune,
del sistema por procesos celulares
Jeffrey o humorales
L. Kishiyama; se J.
Jennifer vincula integralmente
Chang; Suzanne M.con la respuesta inflamatoria, en la cualPage
Donovan las citocinas
17 / 42
©2023 McGraw Hill.
y los anticuerpos All Rights Reserved.
desencadenan Termsdeofcélulas
el reclutamiento Use • Privacy Policy
adicionales y la• liberación
Notice • Accessibility
de sustancias enzimáticas vasoactivas y proinflamatorias
endógenas (mediadores inflamatorios).
forman complejos con las células blanco y liberan citotoxinas (véase la discusión previa sobre citotoxicidad mediada por células dependiente de
anticuerpos). La IgG pasa de forma transplacentaria, proporcionando la inmunización pasiva de los neonatos. Universidad Autónoma de Chile
Access Provided by:
Después de la eliminación exitosa del antígeno, el sistema inmune usa varios mecanismos para regresar a la homeostasis basal. La IgG puede
desactivar su propia respuesta al antígeno a través de la unión de complejos inmunes que transmiten señales inhibidoras al núcleo de las células B.
Mecanismos de la inflamación
La eliminación del antígeno extraño por procesos celulares o humorales se vincula integralmente con la respuesta inflamatoria, en la cual las citocinas
y los anticuerpos desencadenan el reclutamiento de células adicionales y la liberación de sustancias enzimáticas vasoactivas y proinflamatorias
endógenas (mediadores inflamatorios).
La inflamación puede tener efectos tanto positivos como perjudiciales. El estricto control de los mecanismos inflamatorios promueve la eliminación
eficiente de las sustancias extrañas, matando los microbios, las células infectadas y los tumores. La activación incontrolada de los linfocitos y la
producción de anticuerpos no regulados, sin embargo, pueden conducir a daño tisular y disfunción orgánica. La disfunción inmune patogénica es
responsable de las reacciones de hipersensibilidad, la inmunodeficiencia y muchos de los efectos clínicos de la autoinmunidad. Los desequilibrios en
el sistema inflamatorio pueden deberse a defectos genéticos, infección, neoplasmas y exposición a desencadenantes ambientales, aunque los
mecanismos precisos que promueven la regulación anormal y la persistencia de los procesos inflamatorios son complejos y poco conocidos.
Respuestas inmunes a la hipersensibilidad
Gell y Coombs clasificaron los mecanismos de las respuestas inmunes al antígeno en cuatro tipos distintos de reacción, con el objetivo de permitir una
comprensión más clara de la inmunopatogenia de la enfermedad.
A. Tipo I
La alergia clínica representa una respuesta de hipersensibilidad mediada por IgE que surge de una inflamación perjudicial en respuesta a la presencia
de antígenos normalmente inofensivos, como polen, caspa de animales o alimentos. Las reacciones de hipersensibilidad inmediata o anafilácticas se
producen después de la unión del antígeno a los anticuerpos IgE unidos a la superficie de los mastocitos o los basófilos, lo que da como resultado la
liberación de mediadores inflamatorios preformados y generados recientemente que producen las manifestaciones clínicas. Los ejemplos de
reacciones mediadas por el tipo I incluyen el choque anafiláctico, la rinitis alérgica, el asma alérgica y las reacciones alérgicas a los alimentos y
medicamentos.
B. Tipo II
Las reacciones citotóxicas implican la unión de los anticuerpos IgG o IgM a los antígenos unidos covalentemente a estructuras de la membrana celular.
La unión antígenoanticuerpo activa la cascada de complemento y provoca la destrucción de la célula a la que se une el antígeno. Los ejemplos de
lesión tisular por este mecanismo incluyen la anemia hemolítica inmune y la enfermedad hemolítica Rh en el recién nacido. Un ejemplo del proceso de
enfermedad mediado por el tipo II sin muerte celular es el hipertiroidismo autoinmune, un trastorno en el que los anticuerpos antitiroideos se unen y
estimulan el tejido tiroideo.
C. Tipo III
La unión del antígeno a los anticuerpos con fijación del complemento forma los complejos inmunes. Los complejos inmunes unidos al complemento
facilitan la opsonización por fagocitos y ADCC. Los complejos por lo general se eliminan de la circulación en el sistema reticuloendotelial. Sin embargo,
la deposición de estos complejos en los tejidos o en el endotelio vascular puede producir lesión tisular mediada por complejos inmunitarios, a través
de la activación del complemento, la generación de las anafilatoxinas, la quimiotaxis de los leucocitos polimorfonucleares, la liberación de
mediadores y la lesión tisular. La reacción cutánea de Arthus, la enfermedad sérica sistémica, algunos aspectos de la autoinmunidad clínica y ciertas
características de la endocarditis infecciosa son ejemplos clínicos de enfermedades mediadas por el tipo III. En los primeros casos notificados de la
enfermedad del suero, la inmunización pasiva con suero de caballo desencadenó la formación de complejos inmunes de suero humano, lo que causó
fiebre, erupción cutánea, disfunción renal y artritis inflamatoria.
D. Tipo IV
La inmunidad mediada por las células es responsable de las defensas del huésped contra los organismos patógenos intracelulares, aunque la
regulación anormal de este sistema puede dar lugar a una hipersensibilidad de tipo retardado. Las reacciones de hipersensibilidad de tipo IV están
mediadas no por anticuerpos, sino por linfocitos T específicos de antígeno. Ejemplos clásicos son las reacciones cutáneas a la tuberculina y la
dermatitis de contacto.

Síntesis de IgE en la reactividad alérgica
La atopia o hipersensibilidad inmediata mediada por IgE es el resultado de la producción inapropiada y sostenida de IgE en respuesta al alérgeno. Las
citocinas TH2 IL4 e IL13 son cruciales para el cambio de isotipo a través de la inducción de la transcripción de la línea germinal de genes de la cadena
Universidad Autónoma
La inmunidad mediada por las células es responsable de las defensas del huésped contra los organismos patógenos intracelulares, aunque la de Chile
regulación anormal de este sistema puede dar lugar a una hipersensibilidad de tipo retardado. Las reacciones de hipersensibilidad
Access Provided by:de tipo IV están
mediadas no por anticuerpos, sino por linfocitos T específicos de antígeno. Ejemplos clásicos son las reacciones cutáneas a la tuberculina y la
dermatitis de contacto.
Síntesis de IgE en la reactividad alérgica
La atopia o hipersensibilidad inmediata mediada por IgE es el resultado de la producción inapropiada y sostenida de IgE en respuesta al alérgeno. Las
citocinas TH2 IL4 e IL13 son cruciales para el cambio de isotipo a través de la inducción de la transcripción de la línea germinal de genes de la cadena
pesada de IgE. La IL13 tiene aproximadamente 30% de homología estructural con IL4 y comparte gran parte de las actividades de IL4 en las células
mononucleares y los linfocitos B. Existe una fuerte predisposición genética hacia el desarrollo de la enfermedad atópica. Se han encontrado pruebas
para la vinculación de 5q31.1 y los genes del receptor IL4, IL5, IL9 e IL13, lo que sugiere que un gen cercano en este lugar cromosómico regula la
producción global de IgE.
Por el contrario, el IFNγ generado por TH1 inhibe la síntesis de IgE dependiente de IL4 en humanos. Por consiguiente, un desequilibrio a favor de IL4
sobre IFNγ puede inducir la formación de IgE. En un estudio, se encontró que la reducción de IFNγ en la sangre del cordón umbilical en el momento
del nacimiento se asociaba con la atopia clínica a los 12 meses.
En los procesos inflamatorios alérgicos, los linfocitos TH2, las células linfoides innatas (ILC) y las células foliculares T representan una fuente de IL4,
así como las señales secundarias necesarias para impulsar la producción de IgE por los linfocitos B. Otra citocina TH2, IL5, promueve la maduración, la
activación, la quimiotaxis y la prolongación de la supervivencia en los eosinófilos. Los análisis de hibridación in situ de mRNA de células T en las
biopsias de la mucosa de las vías respiratorias en pacientes con rinitis alérgica y asma muestran un patrón de TH2 distinto. La demostración de las
líneas de células T específicas de los alérgenos que proliferan y secretan grandes cantidades de IL4 en exposición relevante al antígeno in vitro,
respalda aún más la existencia de clones similares a TH2 específicos. La fuente original de IL4 responsable de la diferenciación de TH2 no está clara,
aunque algunas observaciones sugieren que existe un sesgo de TH2 durante el desarrollo fetal en individuos tanto atópicos como no atópicos. La
“hipótesis de la higiene” postula que las exposiciones ambientales, posiblemente a productos bacterianos, como la endotoxina, el ADN bacteriano o la
microbiota comensal intestinal, fomentan un cambio hacia TH1 y la consiguiente reducción del riesgo de la enfermedad atópica clínica. Los fagocitos
mononucleares son la principal fuente de IL12, lo que sugiere un mecanismo por el cual los antígenos con mayor probabilidad de ser procesados por
los macrófagos, incluidos los antígenos bacterianos y los patógenos intracelulares, producen respuestas TH1. Los estudios epidemiológicos en niños
sugieren que aquellos expuestos a guarderías en edades tempranas y aquellos con numerosos hermanos tienen un riesgo reducido de atopia y asma.
Desde el descubrimiento de la IgE hace más de 5 décadas, los científicos han considerado diversas estrategias terapéuticas para inhibir selectivamente
la producción y acción de los anticuerpos IgE. Los datos recientes sugieren que la inmunoterapia convencional y modificada (vacunas contra la alergia)
eliminan (“anergiza”), en lugar de estimular, las respuestas TH2 al alérgeno ambiental, posiblemente a través de la generación de Treg
inmunosupresora. Las investigaciones actuales se han centrado en comprender los mecanismos que controlan la producción de IgE, incluidos los
eventos moleculares de la conversión de las células B a la síntesis de IgE, la señalización de IL4 e IL13, las interacciones del receptor de superficie de
las células T y B y los mecanismos de diferenciación de TH2. Los receptores de citocinas solubles y los anticuerpos monoclonales modificados
genéticamente se encuentran en la actualidad en desarrollo con el propósito de neutralizar las citocinas en las enfermedades alérgicas. La
Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA, Fovod and Drug Administration) ha aprobado varios agentes
inmunomoduladores, entre los cuales se incluyen omalizumab (antiIgE), benralizumab, mepolizumab y reslizumab (todos agentes antiIL5), y
dupilumab (antiIL4 y antiIL13), para el tratamiento del asma refractaria grave y de la dermatitis atópica.
9 . ¿Cuáles son los componentes y las distinciones entre las formas innata y adaptativa de la inmunidad?
10. Indique el papel principal del sistema inmune y las principales clases de eventos mediante los cuales este se logra.
11. ¿Cuál es el fenómeno de la restricción del MHC?
12. ¿Qué señales son necesarias para activar los linfocitos T auxiliares?
13. ¿Cuáles son las dos señales necesarias para activar los linfocitos T citotóxicos?
14. ¿Cuáles
Downloaded son las
202393 características
7:24 A Your IP isestructurales
35.83.21.156comunes de los anticuerpos?
©202315.
McGraw
Nombre Hill. All Rights
cuatro Reserved.
mecanismos Termspor
diferentes of Use • Privacy
los cuales Policy • Notice
los anticuerpos • Accessibility
pueden inducir la eliminación de los antígenos extraños.
16. ¿Cuáles son los cuatro tipos de reacciones inmunes en el esquema de clasificación de Gell y Coombs, y cuáles son algunos ejemplos de
genéticamente se encuentran en la actualidad en desarrollo con el propósito de neutralizar las citocinas en las enfermedades alérgicas. La
Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA, Fovod and Drug Administration) ha aprobado varios agentes
Access Provided by:
inmunomoduladores, entre los cuales se incluyen omalizumab (antiIgE), benralizumab, mepolizumab y reslizumab (todos agentes antiIL5), y
dupilumab (antiIL4 y antiIL13), para el tratamiento del asma refractaria grave y de la dermatitis atópica.
9 . ¿Cuáles son los componentes y las distinciones entre las formas innata y adaptativa de la inmunidad?
10. Indique el papel principal del sistema inmune y las principales clases de eventos mediante los cuales este se logra.
11. ¿Cuál es el fenómeno de la restricción del MHC?
12. ¿Qué señales son necesarias para activar los linfocitos T auxiliares?
13. ¿Cuáles son las dos señales necesarias para activar los linfocitos T citotóxicos?
14. ¿Cuáles son las características estructurales comunes de los anticuerpos?
15. Nombre cuatro mecanismos diferentes por los cuales los anticuerpos pueden inducir la eliminación de los antígenos extraños.
16. ¿Cuáles son los cuatro tipos de reacciones inmunes en el esquema de clasificación de Gell y Coombs, y cuáles son algunos ejemplos de
trastornos en los que cada uno de ellos está involucrado?
17. ¿Cuál es el factor crucial en el cambio de la síntesis de Ig al isotipo IgE? ¿Cuáles son algunos factores secundarios que contribuyen a, o
inhiben, la síntesis de IgE?
FISIOPATOLOGÍA DE LOS TRASTORNOS INMUNES SELECCIONADOS

RINITIS ALÉRGICA
Presentación clínica
Las enfermedades alérgicas de las vías respiratorias, como la rinitis alérgica y el asma, se caracterizan por el daño tisular local y la disfunción orgánica
en el tracto respiratorio superior e inferior, debido a una respuesta inmune de hipersensibilidad anormal a los alérgenos ambientales normalmente
inofensivos y ubicuos. Los alérgenos que causan la enfermedad de las vías respiratorias son, predominantemente, polen de árboles estacionales,
hierba y polen de malezas o inhalantes perennes (p. ej., ácaros del polvo doméstico o antígeno de las cucarachas, moho, caspa de los animales y
algunos antígenos proteicos ocupacionales). La enfermedad alérgica es una causa frecuente de problemas agudos y crónicos en las vías respiratorias
en niños y adultos. Tanto la rinitis alérgica como el asma son responsables de una morbilidad significativa, y los trastornos atópicos han aumentado
en prevalencia en las últimas décadas. En una encuesta danesa, la prevalencia de la rinitis alérgica positiva en la prueba cutánea en personas de 15 a
41 años de edad aumentó de 12.9% en 1990 a 22.5% en 1998. La rinitis alérgica se analiza aquí como un modelo de la fisiopatología de la enfermedad
alérgica de la vía aérea mediada por IgE.
Etiología
La rinitis alérgica implica la existencia de hipersensibilidad inmediata del tipo I (mediada por IgE) a los alérgenos ambientales que impactan la mucosa
respiratoria superior directamente. Las partículas de más de 5 μm se filtran casi por completo por la mucosa nasal. Debido a que la mayoría de los
granos de polen son, al menos, así de grandes, se esperaría que pocos fragmentos intactos penetren en la vía respiratoria inferior cuando la nariz está
funcionando de manera normal. El estado alérgico o atópico se caracteriza por una tendencia hereditaria a generar anticuerpos IgE contra alérgenos
ambientales específicos y las respuestas fisiológicas que se producen a partir de los mediadores inflamatorios liberados después de la interacción del
alérgeno con la IgE unida a los mastocitos. La presentación clínica de la rinitis alérgica incluye prurito nasal, ocular y palatino, estornudos paroxísticos,
rinorrea y congestión nasal. Un historial personal o familiar de otras enfermedades alérgicas, como el asma o la dermatitis atópica, respalda un
diagnóstico de alergia. La confirmación de la rinitis alérgica requiere la demostración de anticuerpos de IgE específicos contra los alérgenos comunes
mediante inmunoensayo in vitro o pruebas in vivo (en la piel) en pacientes con antecedentes de síntomas con exposiciones relevantes.
Patología y patogénesis
Los cambios inflamatorios

Downloaded 202393 7:24 enAlasYour
vías IP
respiratorias se reconocen como características concluyentes tanto de la rinitis alérgica como del asma crónica.
is 35.83.21.156
Capítulo 3: Trastornos del sistema inmune, Jeffrey
El entrecruzamiento de IgE unida a la superficie por el L. antígeno
Kishiyama; Jennifer
activa J. Chang;ySuzanne
los mastocitos M. Donovan
los basófilos Page 20 de
del tejido, induciendo la liberación inmediata / 42
mediadores preformados y la síntesis de mediadores recién generados. Los mastocitos y los basófilos también tienen la capacidad de sintetizar y
liberar citocinas proinflamatorias, factores de crecimiento y reguladores que interactúan en redes complejas. La interacción de mediadores con
rinorrea y congestión nasal. Un historial personal o familiar de otras enfermedades alérgicas, como el asma o la dermatitis atópica, respalda un
diagnóstico de alergia. La confirmación de la rinitis alérgica requiere la demostración de anticuerpos de IgE específicosUniversidad
contra los alérgenos
Autónoma comunes
de Chile
mediante inmunoensayo in vitro o pruebas in vivo (en la piel) en pacientes con antecedentes de síntomas con exposiciones relevantes.
Access Provided by:
Los cambios inflamatorios en las vías respiratorias se reconocen como características concluyentes tanto de la rinitis alérgica como del asma crónica.
El entrecruzamiento de IgE unida a la superficie por el antígeno activa los mastocitos y los basófilos del tejido, induciendo la liberación inmediata de
mediadores preformados y la síntesis de mediadores recién generados. Los mastocitos y los basófilos también tienen la capacidad de sintetizar y
liberar citocinas proinflamatorias, factores de crecimiento y reguladores que interactúan en redes complejas. La interacción de mediadores con
diversas células y órganos blanco de las vías respiratorias puede inducir una respuesta alérgica bifásica: una fase temprana mediada
principalmente por la liberación de histamina y otros mediadores almacenados (triptasa, quimasa, heparina, sulfato de condroitina y TNF), mientras
que los eventos de fase tardía se inducen después de la generación de los metabolitos del ácido araquidónico (LT y PG) y PAF, y la síntesis de novo de
las citocinas.
La respuesta de fase temprana ocurre minutos después de la exposición a un antígeno. Después del desafío intranasal o la exposición ambiental a
un alérgeno relevante, el paciente alérgico comienza a estornudar y desarrolla un aumento en las secreciones nasales. Después de unos 5 minutos, el
paciente desarrolla inflamación de la mucosa que conduce a una reducción en el flujo de aire. Estos cambios son secundarios a los efectos de los
mediadores constrictivos vasoactivos y del músculo liso, que incluyen histamina, NαptosilLarginina metiléster esterasa (TAME), LT, PGD2 y las
quininas y cininógenos de mastocitos y basófilos. Desde una perspectiva histológica, la respuesta temprana se caracteriza por permeabilidad vascular,
vasodilatación, edema tisular y, en su mayoría, un leve infiltrado celular de granulocitos.
La respuesta alérgica de fase tardía puede seguir a la respuesta de fase temprana (respuesta doble) o puede ocurrir como un evento aislado. Las
reacciones de fase tardía comienzan de 2 a 4 horas después de la exposición inicial al antígeno, alcanzan la actividad máxima entre las 6 y 12 horas, y
generalmente se resuelven en 12 a 24 horas. Sin embargo, si la exposición es frecuente o continua, la respuesta inflamatoria se vuelve crónica. La
respuesta de fase tardía se caracteriza por eritema, induración, calor, ardor y picazón, y, desde el punto de vista microscópico, por una afluencia
celular significativa principalmente de eosinófilos y células mononucleares. También pueden ocurrir cambios consistentes con la remodelación de las
vías respiratorias y la hiperreactividad tisular.
Los mediadores de la respuesta de la fase temprana, excepto para PGD2, reaparecen durante la respuesta de la fase tardía, en ausencia de una nueva
exposición al antígeno. La ausencia de PGD2, un producto exclusivo de la liberación de mastocitos, en presencia de una liberación continua de
histamina, sugiere que los basófilos y no los mastocitos son una fuente importante de mediadores en la respuesta de la fase tardía. Existe una
acumulación temprana de neutrófilos y eosinófilos, con la posterior acumulación de células T activadas, que sintetizan citocinas TH2. Las células
inflamatorias que se infiltran en los tejidos en la respuesta de fase tardía pueden elaborar más citocinas y factores liberadores de histamina que
pueden perpetuar la respuesta, lo que lleva a hiperreactividad sostenida, hipersecreción de moco, producción de IgE, eosinofilia y alteración del tejido
blanco (p. ej., los bronquios, la piel o la mucosa nasal).
Existe una fuerte evidencia circunstancial de que los eosinófilos son células proinflamatorias clave en la enfermedad alérgica de las vías respiratorias.
Los eosinófilos se encuentran con frecuencia en las secreciones de la mucosa nasal de los pacientes con rinitis alérgica y en el esputo de los asmáticos.
Los productos de los eosinófilos activados, como la MBP y la proteína catiónica eosinofílica, que destruyen el tejido epitelial de las vías respiratorias y
predisponen a la reactividad persistente de estas, también se han localizado en las vías respiratorias de los pacientes con enfermedades alérgicas.
El reclutamiento de los eosinófilos y otras células inflamatorias de las vías respiratorias es, en gran medida, un producto de las quimiocinas
activadas y las moléculas de adhesión. Hay dos subfamilias de quimiocinas, que difieren principalmente en las células que atraen y en la ubicación
cromosómica de sus genes. Las quimiocinas CC, que incluyen RANTES, MCP1, MCP3 y eotaxina, se encuentran en el segmento cromosómico 7q11
q21 y reclutan de manera selectiva los eosinófilos. Los leucocitos se unen a las células endoteliales vasculares a través de la interacción receptor
ligando de las moléculas de adhesión de la superficie celular de la integrina, la selectina y la familia de supergenes de la inmunoglobulina. La
interacción de estas moléculas de adhesión y sus contrarreceptores media en una secuencia de eventos que incluye la marginación de los leucocitos a
lo largo de las paredes de la microvasculatura, la adhesión de los leucocitos en el epitelio, la transmigración de los leucocitos a través de las paredes
del vaso y la migración a lo largo de un gradiente quimiotáctico para llegar a los compartimentos del tejido. Tanto la producción de quimiocinas como
la expresión de las moléculas de adhesión están reguladas positivamente por los mediadores inflamatorios solubles. Por ejemplo, los receptores de
las moléculas de adhesión de las células endoteliales, ICAM1, VCAM1 y Eselectina, están regulados positivamente por IL1, TNF y LPS.
Manifestaciones clínicas
Las manifestaciones clínicas de la enfermedad alérgica de las vías respiratorias (cuadro 3–3) surgen de la interacción de mediadores de mastocitos y
basófilos con órganos blanco de las vías respiratorias superior e inferior. Los síntomas de la rinitis alérgica aparecen inmediatamente después de la
exposición
Capítulo 3: aTrastornos
un alérgenodelrelevante
sistema (respuesta de fase
inmune, Jeffrey L. temprana),
Kishiyama; aunque
Jennifermuchos
J. Chang;pacientes
Suzanneexperimentan
M. Donovansíntomas crónicos y recurrentes Pagesobre
21 /la
42
base de la respuesta inflamatoria de fase tardía. Las complicaciones de la rinitis alérgica
©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility grave o no tratada incluyen sinusitis, disfunción del tubo
auditivo, hiposmia, alteraciones del sueño, exacerbaciones del asma y respiración crónica por la boca.
las moléculas de adhesión de las células endoteliales, ICAM1, VCAM1 y Eselectina, están regulados positivamente por IL1, TNF y LPS.
Access Provided by:
Las manifestaciones clínicas de la enfermedad alérgica de las vías respiratorias (cuadro 3–3) surgen de la interacción de mediadores de mastocitos y
basófilos con órganos blanco de las vías respiratorias superior e inferior. Los síntomas de la rinitis alérgica aparecen inmediatamente después de la
exposición a un alérgeno relevante (respuesta de fase temprana), aunque muchos pacientes experimentan síntomas crónicos y recurrentes sobre la
base de la respuesta inflamatoria de fase tardía. Las complicaciones de la rinitis alérgica grave o no tratada incluyen sinusitis, disfunción del tubo
auditivo, hiposmia, alteraciones del sueño, exacerbaciones del asma y respiración crónica por la boca.
CUADRO 3–3
Manifestaciones clínicas de la rinitis alérgica
Síntomas y signos
Estornudos paroxísticos
Prurito nasal, ocular y palatino
Rinorrea clara
Congestión nasal
Mucosa nasal azulosa, pálida
Pliegue nasal transversal
Cianosis infraorbitaria (“ojos morados alérgicos”)
Otitis media serosa
Descubrimientos de laboratorio
Eosinofilia nasal
Evidencia de IgE específica del alérgeno por las pruebas cutáneas o de radioalergoadsorción (RAST)
A. Estornudos, prurito e hipersecreción de moco
Los pacientes con rinitis alérgica desarrollan estornudos paroxísticos crónicos o episódicos; prurito nasal, ocular o palatino; y rinorrea acuosa
desencadenada por la exposición a un alérgeno específico. Los pacientes pueden mostrar signos de prurito crónico de la vía aérea superior, que
incluye un pliegue nasal horizontal debido al frotamiento frecuente de la nariz (“saludo alérgico”) y un “chasquido” palatino por rascar la picazón en
el paladar con la lengua. Muchos mastocitos del tejido se encuentran cerca de las terminaciones nerviosas sensoriales terminales. El prurito y los
estornudos son causados por la estimulación mediada por la histamina de estas fibras c. La hipersecreción de la mucosa resulta sobre todo de la
excitación de las vías parasimpáticascolinérgicas. Los síntomas de la fase inicial se tratan mejor evitando los alérgenos relevantes y con
antihistamínicos orales o tópicos, que antagonizan de manera competitiva los sitios del receptor H1 en los tejidos blanco. El tratamiento
antiinflamatorio puede reducir la inflamación celular durante la fase tardía, proporcionando un alivio más efectivo de los síntomas que los
antihistamínicos solos. La inmunoterapia con los alérgenos (hiposensibilización) ha demostrado efectividad en la reducción de los síntomas y la
inflamación de las vías respiratorias, al inhibir las respuestas alérgicas de fase temprana y tardía. Se han observado diversos mecanismos de la
inmunoterapia, entre ellos, la reducción de los aumentos estacionales en IL4 e IgE específica del alérgeno, la inducción de IgG1 e IgG4 (anticuerpos
bloqueantes) específicos de los alérgenos, la modulación de la síntesis de las citocinas de las células T mediante la potenciación de TH1 y la inhibición
de las respuestas de TH2, y el aumento de T reg y la regulación negativa de las respuestas inflamatorias eosinófilas y basófilas al alérgeno. En un ensayo
se descubrió que la inmunoterapia administrada, durante 3 a 4 años, a pacientes con alergia al polen de las gramíneas, indujo una remisión clínica
prolongada acompañada de una alteración persistente en la reactividad inmunológica, que incluyó disminuciones sostenidas en la respuesta tardía
de la piel 3:
Capítulo y laTrastornos
infiltracióndel
desistema
células Tinmune,
asociada y la expresión
Jeffrey de mRNA
L. Kishiyama; de IL4.
Jennifer J. Chang; Suzanne M. Donovan Page 22 / 42
B. Congestión nasal
inmunoterapia, entre ellos, la reducción de los aumentos estacionales en IL4 e IgE específica del alérgeno, la inducción de IgG1 e IgG4 (anticuerpos
bloqueantes) específicos de los alérgenos, la modulación de la síntesis de las citocinas de las células T mediante la potenciación de T 1 y la inhibición
Access Provided by: H
de las respuestas de TH2, y el aumento de T reg y la regulación negativa de las respuestas inflamatorias eosinófilas y basófilas al alérgeno. En un ensayo
se descubrió que la inmunoterapia administrada, durante 3 a 4 años, a pacientes con alergia al polen de las gramíneas, indujo una remisión clínica
prolongada acompañada de una alteración persistente en la reactividad inmunológica, que incluyó disminuciones sostenidas en la respuesta tardía
de la piel y la infiltración de células T asociada y la expresión de mRNA de IL4.
B. Congestión nasal
Los síntomas de la obstrucción nasal pueden volverse crónicos como resultado de los mecanismos alérgicos persistentes de la fase tardía. Las
membranas de la mucosa nasal pueden aparecer de color azul pálido y abotagada. Los niños, con frecuencia, muestran signos de respiración obligada
por la boca, como facies larga, maxilares estrechos, eminencia malar plana, sobremordida marcada y paladares de arco alto (las denominadas facies
adenoide). Estos síntomas no están mediados por la histamina y, por tanto, no responden bien a la terapia con los antihistamínicos. Para tratar la
congestión nasal, a menudo se usan, junto con los antihistamínicos, simpaticomiméticos orales que inducen la vasoconstricción mediante la
estimulación de los receptores αadrenérgicos. Pueden utilizarse descongestionantes tópicos para aliviar la congestión aguda, pero tienen un valor
limitado en pacientes con rinitis alérgica crónica, porque el uso frecuente da como resultado la vasodilatación de rebote (rinitis medicamentosa).
C. Hiperreactividad de las vías respiratorias
El fenómeno del aumento de la sensibilidad nasal a niveles reducidos de alérgenos, después de la exposición inicial a estos, se conoce como cebado.
Desde el punto de vista clínico, se puede observar el cebado en pacientes que desarrollan mayores síntomas al final, en comparación con el inicio, de
la temporada de polen. La inflamación de fase tardía induce un estado de hiperreactividad de las vías respiratorias nasales tanto a irritantes como a
alérgenos en pacientes con rinitis alérgica crónica y asma. La hiperreactividad de las vías respiratorias puede aumentar la sensibilidad a los irritantes
ambientales, entre ellos el humo del tabaco y los olores nocivos, y a los alérgenos, como el polen. No existen herramientas clínicas estandarizadas que
permitan evaluar con precisión la hiperreactividad de fase tardía en la rinitis alérgica, del modo que sí existen para el asma (prueba de
broncoprovocación con metacolina o histamina). Sin embargo, se han identificado marcadores genéticos para la hiperreactividad bronquial de las
vías respiratorias. También parece que la infiltración celular de fase tardía y los subproductos de los eosinófilos pueden infligir daño epitelial de las
vías respiratorias, lo que a su vez puede predisponer a la hiperreactividad de las vías respiratorias superiores e inferiores.
Las pruebas acumuladas respaldan una relación entre la rinitis alérgica y el asma. Muchos pacientes que padecen sólo rinitis demuestran
hiperreactividad bronquial inespecífica, y los estudios prospectivos sugieren que la alergia nasal puede ser un factor de riesgo predisponente para
desarrollar asma. El tratamiento de los pacientes con rinitis alérgica puede mejorar los síntomas del asma, el calibre de las vías respiratorias y la
hiperreactividad bronquial a la metacolina y el ejercicio. Finalmente, los estudios mecanísticos de la fisiología de las vías respiratorias han demostrado
que la enfermedad nasal puede influir en la función pulmonar a través de mecanismos directos e indirectos. Dichos mecanismos pueden incluir la
existencia de un reflejo bronquial nasal (con estimulación nasal que causa la constricción bronquial), goteo posnasal de células inflamatorias y
mediadores desde la nariz hacia las vías respiratorias inferiores, absorción de células inflamatorias y mediadores en la circulación sistémica y,
finalmente, al pulmón, y bloqueo nasal, con la subsiguiente respiración por la boca, lo que puede facilitar la entrada de desencadenantes del asma a la
vía respiratoria inferior.
D. Medición in vivo o in vitro de IgE específica de alérgeno
Esta es la herramienta principal para la confirmación de sospecha de enfermedad alérgica. La prueba cutánea in vivo con los alérgenos sospechosos
de causar hipersensibilidad constituye un bioensayo indirecto de la presencia de IgE específica de alérgeno en los mastocitos o los basófilos del tejido.
La administración percutánea o intradérmica de concentraciones diluidas de antígenos específicos provoca una respuesta inmediata de pápula y
eritema en un individuo sensibilizado. Esta respuesta marca una “anafilaxia local” que resulta de la liberación de mediadores de los mastocitos
activados. Los resultados positivos de la prueba cutánea a los alérgenos transportados por el aire, combinados con una historia y un examen
sugestivos de alergia, implican fuertemente al alérgeno como causa de los síntomas del paciente. Los resultados negativos de la prueba cutánea y una
historia de alergia poco convincente argumentan con solidez contra un origen alérgico. Las principales ventajas de las pruebas cutáneas incluyen
simplicidad, rapidez de rendimiento y bajo costo.
Las pruebas in vitro proporcionan análisis cuantitativos de IgE específica de alérgeno en el suero. En estas pruebas, el suero del paciente se hace
reaccionar, en un inicio, con el antígeno unido a un material en fase sólida y luego se marca con un anticuerpo antiIgE ligado a la enzima o radiactivo.
Estas pruebas inmunoalergosorbentes muestran una correlación de 70 a 80% con las pruebas cutáneas para el polen, los ácaros del polvo y las
caspas, y son útiles en los pacientes que reciben terapia crónica con antihistamínicos, que no pueden someterse a las pruebas cutáneas, y en los
pacientes con dermatitis extensa.
Downloaded 202393
E. Complicaciones 7:24 Aalérgica
de la rinitis Your IP is 35.83.21.156
La otitis media serosa y la sinusitis son comorbilidades importantes en pacientes con rinitis alérgica. Ambas afecciones se producen de forma
secundaria a la obstrucción de los conductos nasales y el ostium de los senos en pacientes con rinitis alérgica o no alérgica crónica. Las
complicaciones de la rinitis crónica se deben considerar en pacientes con rinitis prolongada que no responden a la terapia, asma refractaria o tos
Las pruebas in vitro proporcionan análisis cuantitativos de IgE específica de alérgeno en el suero. En estas pruebas, el suero del paciente se hace
reaccionar, en un inicio, con el antígeno unido a un material en fase sólida y luego se marca con un anticuerpo antiIgE ligado a la enzima
Universidad o radiactivo.
Autónoma de Chile
Estas pruebas inmunoalergosorbentes muestran una correlación de 70 a 80% con las pruebas cutáneas para el polen, Access los ácaros
Provideddel
by: polvo y las
caspas, y son útiles en los pacientes que reciben terapia crónica con antihistamínicos, que no pueden someterse a las pruebas cutáneas, y en los
pacientes con dermatitis extensa.
E. Complicaciones de la rinitis alérgica
La otitis media serosa y la sinusitis son comorbilidades importantes en pacientes con rinitis alérgica. Ambas afecciones se producen de forma
secundaria a la obstrucción de los conductos nasales y el ostium de los senos en pacientes con rinitis alérgica o no alérgica crónica. Las
complicaciones de la rinitis crónica se deben considerar en pacientes con rinitis prolongada que no responden a la terapia, asma refractaria o tos
persistente. La otitis serosa se debe a la obstrucción del tubo auditivo por hipersecreción y edema de la mucosa. Los niños con otitis media serosa
pueden presentar pérdida auditiva conductiva, retraso en el habla y otitis media recurrente asociada con la obstrucción nasal crónica.
La sinusitis puede ser aguda, subaguda o crónica, según la duración de los síntomas. La obstrucción del drenaje osteomeatal en pacientes con rinitis
crónica predispone a la infección bacteriana en las cavidades sinusales. Los pacientes manifiestan síntomas de secreción nasal persistente, tos,
malestar sinusal y obstrucción nasal. El examen puede revelar otitis media crónica, edema infraorbitario, mucosa nasal inflamada y secreción nasal
purulenta. El diagnóstico radiográfico mediante radiografía o tomografía computarizada (CT, computed tomographic) descubre opacificación sinusal,
engrosamiento de la membrana o presencia de un nivel de aire fluido. El tratamiento eficaz de las complicaciones infecciosas de la rinitis crónica
requiere de antibióticos, antihistamínicos y descongestionantes sistémicos, además, quizás, de corticosteroides sistémicos o intranasales.
18. ¿Cuáles son las principales manifestaciones clínicas de la rinitis alérgica?
19. ¿Cuáles son los principales factores etiológicos en la rinitis alérgica?
20. ¿Cuáles son los mecanismos patogénicos en la rinitis alérgica?
ENFERMEDADES PRIMARIAS DE LA INMUNODEFICIENCIA

Existen muchos sitios potenciales donde las aberraciones en el desarrollo del sistema inmune pueden llevar a anormalidades en la competencia
inmunológica que se manifiestan como una mayor susceptibilidad a la infección (figura 3–4, cuadros 3–4 y 3–5). Cuando estos defectos son de origen
genético, se les conoce como trastornos de inmunodeficiencia primaria. Esto contrasta con la inmunidad comprometida secundaria a la terapia
farmacológica, el VIH, la malnutrición o las enfermedades sistémicas como el lupus eritematoso sistémico o la diabetes mellitus.
FIGURA 3–4
Esquema simplificado de los defectos en la activación dependiente del receptor de la superficie celular que conduce a diferentes trastornos de
inmunodeficiencia primaria. El cuadro 3–4 enumera los síndromes y los déficits inmunológicos que se observan en una variedad de estos trastornos
de inmunodeficiencia humoral, celular, de neutrófilos o trastornos de inmunodeficiencia combinados.
CUADRO 3–4
Trastornos
Capítulo de inmunodeficiencia
3: Trastornos primaria
del sistema inmune, Jeffrey L. Kishiyama; Jennifer J. Chang; Suzanne M. Donovan Page 24 / 42
Inmunodeficiencia combinada
Access Provided by:
CUADRO 3–4
Trastornos de inmunodeficiencia primaria
Inmunodeficiencia combinada
XSCID Deficiencia de la cadena γ común del receptor de IL2 Señalización defectuosa de citocinas
Deficiencia de ZAP70 Deficiencia en la señalización TCR Linfopenia de células T CD8, disfunción de células T CD4
Deficiencia de SCIDADA Defecto de la enzima Célula T (−), célula B (−), célula NK (−)
Deficiencia de P56lck Tirosina cinasa asociada al receptor de células T defectuosa Célula T (+), célula B (+), célula NK (+)
Deficiencia de JAK3 Señalización defectuosa de citocinas Célula T (−), célula B (+), célula NK (+)
Deficiencia de RAG1 Defecto de la recombinación Célula T (−), célula B (−), célula NK (+)
Deficiencia de RAG2
Deficiencia de PNP Defecto de la enzima Célula T (−)
Deficiencia MHC clase I Defecto en el transportador asociado con la presentación del Síndrome de linfocito desnudo, sin expresión de MHC
antígeno (TAP) clase I
Deficiencia MHC clase II Transcripción defectuosa de genes MHC clase II Síndrome de linfocito desnudo, sin expresión de MHC
clase II
Inmunodeficiencia humoral
Agammaglobulinemia Defecto en BTK Detención de la maduración del linaje de células B

ligada a X
Inmunodeficiencia Proliferación y diferenciación anormal de las células B o función Trastorno heterogéneo con agammaglobulinemia
variable común anormal de las células reguladoras1
Síndrome de hiperIgM Defecto en la unión al ligando CD40 Cambio de isotipo de inmunoglobulina anormal
Inmunodeficiencia celular
Síndrome de DiGeorge La mayoría tiene deleción del cromosoma 22q11 Deficiencia completa o parcial de células T
Trastornos de células fagocíticas
Enfermedad Defecto en la NADPH oxidasa Metabolismo oxidativo anormal

granulomatosa crónica
Deficiencia de adhesión Defecto en la subunidad CD18 de la molécula de integrina β2

de leucocitos
Trastornos de la inmunidad innata
Síndrome de HiperIgE Respuesta de la citocina desregulada Deterioro funcional en respuestas humorales, celulares
Downloaded 202393 7:24 A Your IP is 35.83.21.156 y neutrofílicas seleccionadas

©2023Deficiencia
McGraw delHill.receptor
All RightsAlteración
Reserved. de laTerms of Use
activación por •patrones
PrivacydePolicy
unión •asociados
Notice •aAccessibility
Deterioro de la respuesta a HSV
3 de tipo Toll patógenos
2
de leucocitos
Access Provided by:
Trastornos de la inmunidad innata
Síndrome de HiperIgE Respuesta de la citocina desregulada Deterioro funcional en respuestas humorales, celulares
y neutrofílicas seleccionadas
Deficiencia del receptor Alteración de la activación por patrones de unión asociados a Deterioro de la respuesta a HSV
3 de tipo Toll patógenos
1 Defectos variables, aunque el más común es en la diferenciación terminal de los linfocitos B.
CUADRO 3–5
Relación de varios patógenos con la infección en los trastornos de inmunodeficiencia primaria
Hongos Parásitos
Bacterias Pneumocystis Otros Giardia Toxoplasma Cryptosporidium,

Micobacterias Virus
piogénicas jiroveci hongos lamblia gondii Isospora
SCID + + + + + − − −
Hipoplasia tímica − + − + + − − −
Agammaglobulinemia + − − − − + − −
ligada a X
Inmunodeficiencia + − − − − + − −
variable común
Deficiencia del + − − − − − − −
complemento
Defectos fagocíticos + − − − − − − −
Clave: + = asociación; − = sin asociación.
Las investigaciones clínicas de varios defectos congénitos han ayudado a caracterizar muchos aspectos de la fisiología inmune normal. Los defectos
en la inmunidad del huésped colocan al individuo susceptible en alto riesgo de una diversidad de enfermedades y trastornos infecciosos, malignos y
autoinmunes. La naturaleza del defecto funcional específico influirá de modo significativo en la susceptibilidad a las infecciones causadas por
patógenos específicos y a las características clínicas a ellas asociadas. El cuadro 3–5 enumera algunos de los organismos típicos que causan infección
en los pacientes con algunos trastornos de inmunodeficiencia. Cualquier mecanismo inmunopatogénico que afecte la función de los linfocitos T o la
inmunidad mediada por células predispone al huésped al desarrollo de infecciones oportunistas crónicas y potencialmente mortales debidas a
virus, micobacterias, hongos y protozoos, que afectan a cualquiera o a todos los sistemas orgánicos. De manera similar, la disfunción
inmunopatogénica de los linfocitos B, que da como resultado la deficiencia de anticuerpos, predispondrá al huésped a infecciones piógenas
sinopulmonares y de las mucosas. Los defectos en la inmunidad innata influyen negativamente en la función fagocítica, la adhesión y la migración
de los leucocitos, la función de las células NK y/o la señalización de TLR, lo que conduce a una muerte microbiana ineficaz. A medida que se descubren
las bases moleculares de muchos trastornos de inmunodeficiencia primaria, se ha hecho evidente que los diferentes defectos moleculares pueden dar
lugar a fenotipos clínicos comunes.
Como los linfocitos T tienen un papel central en la inducción y la coordinación de las respuestas inmunitarias, la disfunción puede asociarse con una
mayor incidencia de fenómenos autoinmunes. Entre estos se encuentran enfermedades clínicamente similares a la artritis reumatoide, lupus
eritematoso sistémico y citopenias hematológicas inmunes. Los pacientes con respuestas inmunitarias dañadas también tienen un mayor riesgo de
contraer ciertas enfermedades malignas que la población general. La ocurrencia del cáncer puede estar relacionada con un deterioro subyacente de la
vigilancia
Downloaded tumoral, desregulación
202393 7:24 A Yourde la
IPproliferación y la diferenciación celular, translocaciones cromosómicas durante la reorganización defectuosa
is 35.83.21.156
del gen del
Capítulo 3: receptor de del
Trastornos antígeno o lainmune,
sistema presencia de agentes
Jeffrey infecciosos
L. Kishiyama; que predisponen
Jennifer a la transformación
J. Chang; Suzanne M. Donovan celular o la causan. El linfomaPage
no Hodgkin
26 / 42
©2023 McGraw Hill.
o la enfermedad All Rights Reserved.
linfoproliferativa de célulasTerms of Use • Privacy
B, los carcinomas Policy
cutáneos • Notice
y los • Accessibility
carcinomas gástricos son los tumores más frecuentes en pacientes con
inmunodeficiencia.
Universidad
Como los linfocitos T tienen un papel central en la inducción y la coordinación de las respuestas inmunitarias, la disfunción Autónomacon
puede asociarse deuna
Chile
mayor incidencia de fenómenos autoinmunes. Entre estos se encuentran enfermedades clínicamente similares a la artritis reumatoide, lupus
Access Provided by:
eritematoso sistémico y citopenias hematológicas inmunes. Los pacientes con respuestas inmunitarias dañadas también tienen un mayor riesgo de
contraer ciertas enfermedades malignas que la población general. La ocurrencia del cáncer puede estar relacionada con un deterioro subyacente de la
vigilancia tumoral, desregulación de la proliferación y la diferenciación celular, translocaciones cromosómicas durante la reorganización defectuosa
del gen del receptor de antígeno o la presencia de agentes infecciosos que predisponen a la transformación celular o la causan. El linfoma no Hodgkin
o la enfermedad linfoproliferativa de células B, los carcinomas cutáneos y los carcinomas gástricos son los tumores más frecuentes en pacientes con
inmunodeficiencia.
Tradicionalmente, las inmunodeficiencias primarias se clasifican según qué componente de la respuesta inmune se ve más comprometido: la
respuesta humoral, la inmunidad mediada por células, la inmunidad innata, el complemento o la función celular fagocítica (véase cuadro 3–4).
Distintas etapas de desarrollo caracterizan la maduración y la diferenciación de los componentes celulares del sistema inmune. Entre las diversas
anomalías fisiopatológicas subyacentes que conducen a la inmunodeficiencia primaria se encuentran: 1) defectos tempranos del desarrollo en la
maduración celular, 2) defectos enzimáticos específicos, 3) anomalías en la proliferación celular y la diferenciación funcional, 4) anomalías en la
regulación celular y 5) respuestas anormales a las citocinas.
INMUNODEFICIENCIA COMBINADA
Enfermedad de inmunodeficiencia combinada severa
Muchos trastornos de inmunodeficiencia primaria se presentan temprano en el periodo neonatal. En pacientes con enfermedad de inmunodeficiencia
combinada severa (SCID), hay una ausencia de tejido tímico normal, y los nódulos linfáticos, el bazo y otros tejidos linfoides periféricos están
desprovistos de linfocitos. En estos pacientes, el fallo completo o casi completo del desarrollo tanto del componente celular como del componente
humoral del sistema inmune produce infecciones graves. El espectro de infecciones es amplio, porque estos pacientes también pueden sufrir una
infección abrumadora por patógenos oportunistas, virus diseminados y organismos intracelulares. El retraso en el desarrollo puede ser el síntoma
inicial de presentación, pero son comunes la candidiasis mucocutánea, la diarrea crónica y la neumonitis. La vacunación con vacunas virales vivas o el
bacilo de CalmetteGuérin (BCG, bacillus CalmetteGuérin) puede conducir a una enfermedad diseminada. Sin reconstitución inmune por trasplante
de médula ósea, la SCID es inevitablemente mortal en 1 a 2 años.
La SCID es un grupo heterogéneo de trastornos caracterizados por un fallo en la maduración celular de las células madre linfoides, lo que causa
reducción del número y la función de los linfocitos B y T e hipogammaglobulinemia. Se han descubierto las bases moleculares para muchos tipos de
SCID (véase cuadro 3–4). Los defectos genéticos y celulares pueden ocurrir en muchos niveles diferentes, comenzando con los receptores de
superficie de la membrana, pero también incluyendo deficiencias en la transducción de señales o vías metabólicas bioquímicas. Aunque los diferentes
defectos moleculares pueden causar fenotipos clínicamente indistinguibles, la identificación de las mutaciones específicas permite mejorar el
asesoramiento genético, el diagnóstico prenatal y la detección de los portadores. Además, la transferencia genética específica ofrece esperanza como
terapia futura.
1. Señalización defectuosa de citocina:
La SCID ligada al cromosoma X (XSCID) es la forma más frecuente de SCID, que resulta de una mutación genética en la cadena γ común del
receptor trimérico (αβγ) IL2. Esta cadena defectuosa es compartida por los receptores para IL4, IL7, IL9 e IL15, lo que provoca la disfunción de
todos estos receptores de citocinas. La señalización defectuosa a través del receptor de IL7 parece bloquear la maduración normal de los linfocitos T.
Los números de células B circulantes pueden conservarse, pero las respuestas de IL2 defectuosas inhiben la proliferación de las células T, B y NK, lo
que explica los defectos inmunitarios combinados observados en pacientes con XSCID. Un defecto en la cadena α del receptor de IL7 también
puede conducir a una forma autosómica recesiva de SCID a través de mecanismos similares a XSCID, pero con células NK intactas.
2. Receptor de señalización de TCR:
También se han identificado los defectos genéticos de otras formas de SCID autosómicas recesivas. Una deficiencia de ZAP70, una proteína
tirosina cinasa importante en la transducción de señales a través del TCR, conduce a una ausencia total de linfocitos T CD8. La ZAP70 desempeña un
papel esencial en la selección del timo durante el desarrollo de las células T. En consecuencia, estos pacientes poseen linfocitos T CD4 funcionalmente
defectuosos y no tienen linfocitos T CD8 circulantes. Las funciones de los linfocitos B y las células NK permanecen intactas, pero la producción de
inmunoglobulinas
Downloaded se ve7:24
202393 afectada, en parte
A Your debido a la falta de actividad de T auxiliar. Las mutaciones de las subunidades CD3δ, CD3γ y CD3ε
IP is 35.83.21.156
Capítulo 3: Trastornos del sistema inmune, JeffreydeL.laKishiyama;
pueden llevar al desarrollo parcialmente detenido Jennifer
expresión de TCR y J. Chang;
a la Suzanne
deficiencia graveM.
deDonovan
Page 27 / 42
células T. Las deficiencias de p56lck y Janus
cinasa 3 (Jak3, Janus kinase 3) también pueden conducir a la SCID a través de la transducción de señales defectuosas. La P56lck es una tirosina
cinasa asociada a TCR esencial para la diferenciación, activación y proliferación de las células T. La Jak3 es una molécula de señalización asociada al
2. Receptor de señalización de TCR:
También se han identificado los defectos genéticos de otras formas de SCID autosómicas recesivas. Una deficiencia de ZAP70,
Access una proteína
Provided by:
tirosina cinasa importante en la transducción de señales a través del TCR, conduce a una ausencia total de linfocitos T CD8. La ZAP70 desempeña un
papel esencial en la selección del timo durante el desarrollo de las células T. En consecuencia, estos pacientes poseen linfocitos T CD4 funcionalmente
defectuosos y no tienen linfocitos T CD8 circulantes. Las funciones de los linfocitos B y las células NK permanecen intactas, pero la producción de
inmunoglobulinas se ve afectada, en parte debido a la falta de actividad de T auxiliar. Las mutaciones de las subunidades CD3δ, CD3γ y CD3ε
pueden llevar al desarrollo parcialmente detenido de la expresión de TCR y a la deficiencia grave de células T. Las deficiencias de p56lck y Janus
cinasa 3 (Jak3, Janus kinase 3) también pueden conducir a la SCID a través de la transducción de señales defectuosas. La P56lck es una tirosina
cinasa asociada a TCR esencial para la diferenciación, activación y proliferación de las células T. La Jak3 es una molécula de señalización asociada al
receptor de la citocina.
3. Recombinación defectuosa del gen del receptor:
Se han identificado a los pacientes con defectos en las enzimas que participan en la recombinación VDJ. Los genes activadores de la
recombinación (RAG1 y RAG2) inician la recombinación de los genes del receptor de unión a antígeno tanto en las inmunoglobulinas como en el
TCR. Los defectos en RAG1 y RAG2 conducen a un fallo en el reordenamiento del gen del receptor VDJ y, posteriormente, a una deficiencia
cuantitativa y funcional severa de los linfocitos T y B. Las células NK no son antígenas específicas y por esa razón no se ven afectadas. Las proteínas
artemis y ADN ligasa4 están implicadas en la ruptura y reparación del ADN de doble hebra durante la recombinación VDJ de los receptores de las
células T y BCR. Las mutaciones de artemis también pueden conducir a una mayor sensibilidad a la radiación ionizante. Debido a que las células NK
son invariables, por lo general su cantidad se conserva, incluso cuando el número de células T y B es muy deficiente.
4. Vía defectuosa de recuperación de nucleótidos:
Aproximadamente 20% de los casos de SCID está causado por una deficiencia de la adenosina desaminasa (A D A), que es una enzima en la vía de
recuperación de las purinas, responsable del metabolismo de la adenosina. La ausencia de la enzima ADA produce una acumulación de metabolitos
de adenosina tóxicos dentro de las células. Estos metabolitos inhiben la proliferación normal de linfocitos y conducen a una citopenia extrema de los
linfocitos B y T. La deficiencia inmunológica combinada y la presentación clínica de este trastorno, conocido como SCIDADA, son idénticas a las de
otras formas de SCID. Pueden estar asociadas con esta enfermedad anormalidades esqueléticas y neurológicas. De manera similar, la deficiencia de
purina nucleósido fosforilasa lleva a una acumulación de metabolitos de desoxiguanosina tóxicos. El desarrollo de las células T está alterado,
posiblemente a través de la apoptosis inducida de timocitos doble positivos en la unión corticomedular del timo. La disfunción de las células B es más
variable.
INMUNODEFICIENCIA MEDIADA POR CÉLULAS
Síndrome DiGeorge (síndrome de deleción de 22q11.2)
Presentación clínica y patogénesis
Las manifestaciones clínicas del síndrome de DiGeorge reflejan el desarrollo embrionario defectuoso de los órganos derivados de los arcos
faríngeos tercero y cuarto, incluidos el timo, las paratiroides y el tracto de salida cardiaco. De manera ocasional, la primera y la sexta bolsas faríngeas
también pueden estar involucradas. Las anomalías citogenéticas, con mayor frecuencia las deleciones del cromosoma 22q11, están asociadas con el
síndrome DiGeorge, sobre todo en los pacientes que manifiestan defectos cardiacos. El síndrome de DiGeorge se clasifica como completo o parcial,
según la presencia o ausencia de anomalías inmunológicas. En este síndrome, el espectro de la deficiencia inmunológica es amplio, y va desde la
competencia inmune hasta las condiciones en las que hay infecciones potencialmente mortales con organismos por lo común de baja virulencia. Los
pacientes afectados por el síndrome completo tienen linfocitopenia T profunda, que es consecuencia de la aplasia congénita tímica con maduración
deteriorada de linfocitos T, inmunidad mediada por células severamente deprimida y disminución de la actividad supresora de los linfocitos T. La
producción de linfocitos B y de inmunoglobulinas no se ve perjudicada en la mayoría de los pacientes, aunque en raras ocasiones estos pueden
presentar hipogammaglobulinemia leve y respuesta pobre, o ninguna, de los anticuerpos a los neoantígenos. En este subgrupo de pacientes, la
función inadecuada de T auxiliar como resultado de la interacción disfuncional de las células T y B, y la producción inapropiada de citocinas conduce a
un deterioro en la inmunidad humoral.
En realidad, el síndrome DiGeorge es una anomalía del desarrollo y puede asociarse con anomalías estructurales en el sistema cardiovascular, tales
como el tronco arterioso o el arco aórtico del lado derecho. Las anormalidades paratiroideas pueden conducir a hipocalcemia, que se presenta con
tetania neonatal o convulsiones. Además, es común que los pacientes presenten anomalías faciales, entre ellas, micrognacia, hipertelorismo,
implantación baja de los pabellones auriculares con muescas y surco nasolabial corto.
INMUNODEFICIENCIA HUMORAL
Agammaglobulinemia ligada a X
En realidad, el síndrome DiGeorge es una anomalía del desarrollo y puede asociarse con anomalías estructurales en elUniversidad Autónoma de
sistema cardiovascular, Chile
tales
como el tronco arterioso o el arco aórtico del lado derecho. Las anormalidades paratiroideas pueden conducir a hipocalcemia, que se presenta con
Access Provided by:
tetania neonatal o convulsiones. Además, es común que los pacientes presenten anomalías faciales, entre ellas, micrognacia, hipertelorismo,
implantación baja de los pabellones auriculares con muescas y surco nasolabial corto.
INMUNODEFICIENCIA HUMORAL
Agammaglobulinemia ligada a X
Se cree que la agammaglobulinemia ligada a X (X L A), antes llamada agammaglobulinemia de Bruton, es, desde la perspectiva patofisiológica y
clínica, más homogénea que la SCID. En esencia, es una enfermedad de la infancia, que se presenta clínicamente en el primer año de vida, después de
la desaparición de la IgG materna transferida de forma pasiva, con infecciones sinopulmonares múltiples y recurrentes causadas sobre todo por
bacterias piógenas y, en mucha menor medida, por virus. Debido a que las bacterias encapsuladas requieren la unión de los anticuerpos para una
opsonización eficiente, estos pacientes con inmunodeficiencia humoral sufren de sinusitis, neumonía, faringitis, bronquitis y otitis media secundaria
a la infección por Streptococcus pneumoniae, otros estreptococos y Haemophilus influenzae. Aunque las infecciones por patógenos fúngicos y
oportunistas son poco frecuentes, los pacientes muestran una susceptibilidad única a una meningoencefalitis por enterovirus rara, pero mortal.
Los pacientes con XLA tienen panhipogammaglobulinemia, con niveles disminuidos de IgG, IgM e IgA. Presentan respuestas deficientes o ninguna
respuesta al desafío del antígeno, aunque prácticamente todos demuestran respuestas de los linfocitos T funcionales normales a las pruebas in vitro e
in vivo (p. ej., reacciones cutáneas de hipersensibilidad retardada). El defecto básico en este trastorno parece ser la maduración celular detenida en la
etapa de linfocitos preB. De hecho, se pueden encontrar números normales de linfocitos preB en la médula ósea, aunque en la circulación, los
linfocitos B están casi ausentes. Los tejidos linfoides carecen de linfocitos B completamente diferenciados (células plasmáticas secretoras de
anticuerpos) y los ganglios linfáticos están faltos de centros germinales desarrollados. El gen defectuoso en XLA ha sido aislado. El producto génico
defectuoso, tirosina cinasa de Bruton (BTK), es una proteína de señalización específica de células B que pertenece a la familia de las proteínas tirosina
cinasa citoplasmáticas intracelulares. Las deleciones genéticas y las mutaciones puntuales en el dominio catalítico del gen BTK bloquean la función de
BTK normal, necesaria para la maduración de las células B.
Enfermedad de inmunodeficiencia variable común
La enfermedad de inmunodeficiencia variable común a menudo se denomina hipogammaglobulinemia adquirida o de inicio en el adulto. Es el
trastorno grave más frecuente de inmunodeficiencia primaria en los adultos. En Estados Unidos, por ejemplo, afecta a un estimado de 1:100 000 a 1:10
000 personas. El espectro clínico es amplio y los pacientes usualmente lo presentan en las primeras 2 décadas de vida. Los individuos afectados por lo
general desarrollan infecciones sinopulmonares recurrentes, que incluyen sinusitis, otitis, bronquitis y neumonía. Los patógenos comunes son
bacterias encapsuladas, como S. pneumoniae, H. influenzae y Moraxella catarrhalis. Las bronquiectasias pueden ser el resultado de infecciones
respiratorias graves recurrentes, que conducen a infección con patógenos más virulentos, como Staphylococcus aureus y Pseudomonas aeruginosa,
que a su vez pueden cambiar el pronóstico a largo plazo. Es usual que una serie de trastornos no infecciosos importantes se asocien con la
inmunodeficiencia variable común, entre ellos, la malabsorción GI, los trastornos autoinmunes y los neoplasmas. Las malignidades más frecuentes
son linforreticulares, pero también se produce carcinoma gástrico y cáncer de piel. Los trastornos autoinmunes ocurren en 20 a 30% de los pacientes y
pueden preceder a las infecciones recurrentes. Las citopenias autoinmunes se producen con mayor frecuencia, pero también se pueden ver las
enfermedades reumáticas. Las pruebas serológicas para las enfermedades infecciosas o autoinmunes no son confiables en la
hipogammaglobulinemia. Al igual que en XLA, las infusiones de inmunoglobulina intravenosa o subcutánea pueden reconstituir la inmunidad
humoral, disminuir las infecciones y mejorar la calidad de vida.
La inmunodeficiencia variable común es una alteración heterogénea, en la cual la anormalidad inmunológica primaria es una marcada reducción en la
producción de anticuerpos. La gran mayoría de los pacientes demuestran un defecto in vitro en la diferenciación terminal de los linfocitos B. La
fenotipificación de los linfocitos de la sangre periférica demuestra un número normal o reducido de linfocitos B circulantes, pero las células
plasmáticas secretoras de anticuerpos están dispersas de manera notoria en los tejidos linfoides. En agudo contraste con la XLA, no se puede
considerar a ningún defecto genético individual responsable de la multitud de defectos que, se sabe, causan la inmunodeficiencia variable común. En
muchos pacientes,
Downloaded el defecto
202393 7:24 AesYour
intrínseco a la población de linfocitos B. Alrededor de 15% de los pacientes con enfermedad de inmunodeficiencia
IP is 35.83.21.156
La inmunodeficiencia variable común es una alteración heterogénea, en la cual la anormalidad inmunológica primaria es una marcada reducción en la
Universidad
producción de anticuerpos. La gran mayoría de los pacientes demuestran un defecto in vitro en la diferenciación terminal Autónoma
de los linfocitos B. Lade Chile
Access Provided by:
fenotipificación de los linfocitos de la sangre periférica demuestra un número normal o reducido de linfocitos B circulantes, pero las células
plasmáticas secretoras de anticuerpos están dispersas de manera notoria en los tejidos linfoides. En agudo contraste con la XLA, no se puede
considerar a ningún defecto genético individual responsable de la multitud de defectos que, se sabe, causan la inmunodeficiencia variable común. En
muchos pacientes, el defecto es intrínseco a la población de linfocitos B. Alrededor de 15% de los pacientes con enfermedad de inmunodeficiencia
variable común demuestra una expresión defectuosa en la superficie de las células B del activador transmembrana y modulador de calcio e interactor
de ligando de ciclofilina (TACI), un miembro de la familia del receptor de TNF. Al carecer de un TACI funcional, las células B afectadas no responderán a
los factores activadores de las células B, dando como resultado una producción de inmunoglobulina deficiente. Otro defecto que puede conducir a
una enfermedad de inmunodeficiencia variable común implica una expresión deficiente del marcador de superficie de las células B CD19. Cuando
forma un complejo con CD21 y CD81, CD19 facilita la activación celular a través de BCR. El desarrollo de las células B no se ve afectado, pero la función
humoral es deficiente. Una variedad de anormalidades en las células T también puede conducir a defectos inmunes con el consiguiente deterioro de la
diferenciación de las células B. Una mutación del gen coestimulador de las células T inducible (ICOS, inducible Tcell costimulator), expresado por las
células T activadas y responsable de la activación de las células B/producción de anticuerpos, puede ser el defecto molecular en algunos casos de la
enfermedad de inmunodeficiencia variable común. Más de 50% de los pacientes también tiene algún grado de disfunción de los linfocitos T, según lo
determinado por las respuestas cutáneas ausentes o disminuidas para recordar antígenos. La desregulación inmune puede contribuir a la morbilidad
y a la miríada de manifestaciones autoinmunes asociadas con la inmunodeficiencia variable común.
Inmunodeficiencia hiperIgM (CD40 y deficiencia del ligando CD40)
En pacientes con inmunodeficiencia hiperIgM, los niveles séricos de IgG e IgA son muy bajos o están ausentes, pero los niveles séricos de IgM (y
algunas veces de IgD) son normales o elevados. La herencia de este trastorno puede ser autosómica, aunque a menudo está ligada a X. Clínicamente,
este síndrome se manifiesta por infecciones respiratorias piógenas recurrentes, predisposición a la neumonía por Pneumocystis jiroveci y una serie
de fenómenos autoinmunes, como la anemia hemolítica positiva de Coombs y la trombocitopenia inmune.
La anomalía principal es la expresión defectuosa del ligando CD40 (CD40L), un marcador de superficie de activación de linfocitos T (también conocido
como CD154 o gp39). En el curso de las respuestas inmunes normales, CD40L interactúa con CD40 en las superficies de las células B durante la
activación celular, iniciando la proliferación y el cambio de isotipo de la inmunoglobulina. En el síndrome de hiperIgM, la estimulación defectuosa del
correceptor de CD40 durante las interacciones de las células T y B conduce a la alteración del cambio de isotipo de células B y la posterior producción
de IgM, pero la producción de IgG, IgA e IgE es muy baja o nula. La interacción CD40LCD40 también promueve la maduración de las células dendríticas
y la secreción de IL12 e IFNγ, por lo que la deficiencia de CD40L puede asociarse con una inmunidad mediada por las células deteriorada y un mayor
riesgo de infección oportunista.
Deficiencia selectiva de IgA
Esta es la inmunodeficiencia primaria más común en los adultos, con una prevalencia de 1:700 a 1:500 personas. La mayoría de las personas afectadas
tienen poca o ninguna manifestación clínica, pero hay una mayor incidencia de infecciones del tracto respiratorio superior, alergia, asma y trastornos
autoinmunes. Mientras que los niveles séricos de los otros isotipos de inmunoglobulina son por lo general normales, los niveles séricos de la IgA en
estos individuos están notablemente deprimidos, a menudo menos de 5 mg/dL.
Como en la inmunodeficiencia variable común, el defecto funcional primario es la incapacidad de las células B para diferenciarse de forma terminal de
las células plasmáticas secretoras de IgA. Una deficiencia asociada de las subclases de IgG (principalmente IgG2 e IgG4) y la IgM monomérica de bajo
peso molecular no es infrecuente y puede ser clínicamente significativa. Debido al papel de la IgA secretora en la inmunidad de la mucosa, los
pacientes con esta inmunodeficiencia a menudo desarrollan infecciones significativas que afectan a las membranas mucosas del intestino, la
conjuntiva y el tracto respiratorio. No existe una terapia específica, pero es necesario un tratamiento antibiótico rápido en pacientes con infecciones
recurrentes. Un subconjunto de pacientes puede reconocer la IgA como un antígeno extraño. Estos pacientes corren el riesgo de sufrir reacciones
transfusionales a los glóbulos rojos no lavados u otros productos sanguíneos que contienen trazas de IgA.
TRASTORNOS DE LAS CÉLULAS FAGOCÍTICAS Y DE LA INMUNIDAD INNATA
La función defectuosa de las células fagocíticas se presenta con infecciones en los sitios de interface entre el cuerpo y el mundo exterior. Se observan
infecciones cutáneas recurrentes, abscesos, gingivitis, linfadenitis y mala cicatrización de la herida en pacientes con trastornos de los macrófagos o
los neutrófilos. Más difícil de analizar, la inmunodeficiencia clínica puede ocurrir a través de defectos en la migración, adhesión, opsonización o
Downloaded
muerte de las 202393 7:24 A Your IP is 35.83.21.156
células fagocíticas.
Enfermedad granulomatosa crónica
TRASTORNOS DE LAS CÉLULAS FAGOCÍTICAS Y DE LA INMUNIDAD INNATA
Access Provided by:
La función defectuosa de las células fagocíticas se presenta con infecciones en los sitios de interface entre el cuerpo y el mundo exterior. Se observan
infecciones cutáneas recurrentes, abscesos, gingivitis, linfadenitis y mala cicatrización de la herida en pacientes con trastornos de los macrófagos o
los neutrófilos. Más difícil de analizar, la inmunodeficiencia clínica puede ocurrir a través de defectos en la migración, adhesión, opsonización o
muerte de las células fagocíticas.
Enfermedad granulomatosa crónica
La enfermedad granulomatosa crónica suele estar ligada al cromosoma X y se caracteriza por una función granulocítica alterada. Este trastorno de la
función de las células fagocíticas se presenta con infecciones recurrentes de la piel, abscesos y granulomas en los sitios de inflamación crónica. Los
abscesos pueden afectar la piel o las vísceras y pueden estar acompañados de linfadenitis. Predominan los organismos positivos a catalasa; S. aureus
es, por tanto, el patógeno más común, aunque también pueden ocurrir infecciones con especies Gram negativas de Nocardia, Serratia marcescens y
Burkholderia cepacia. Las especies de Aspergillus y Candida representan hongos patógenos comunes en la enfermedad granulomatosa crónica. Los
granulomas no caseosos estériles resultantes de los estímulos inflamatorios crónicos pueden conducir a la obstrucción del tracto gastrointestinal o
genitourinario. La enfermedad granulomatosa crónica generalmente aparece en la niñez, aunque en ocasiones se informan casos que se presentan
en la edad adulta.
Los defectos en el gen que codifica la nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH) oxidasa inhiben el metabolismo oxidativo y comprometen
gravemente la actividad de eliminación de los neutrófilos. La NADPH oxidasa se ensambla a partir de dos componentes de la membrana y dos
componentes citosólicos después de la activación de las células fagocíticas, lo que conduce a la conversión catalítica del oxígeno molecular en
superóxido. La explosión oxidativa y la muerte intracelular dependen de la producción del superóxido, que luego se convierte en peróxido de
hidrógeno y sodio e hipoclorito de sodio (lejía). En pacientes con enfermedad granulomatosa crónica, otras funciones de los neutrófilos, como la
quimiotaxis, la fagocitosis y la desgranulación, permanecen intactas, pero la destrucción microbiana es deficiente. Las bacterias catalasanegativas se
eliminan de manera efectiva, porque los microbios producen pequeñas cantidades de peróxido, concentradas en los fagocitos, lo que lleva a la muerte
microbiana. Los organismos positivos a la catalasa eliminan estas cantidades relativamente pequeñas de peróxido y no se destruyen sin el
metabolismo oxidativo de los neutrófilos. La herencia ligada al cromosoma X se observa con mayor frecuencia, pero las formas autosómicas recesivas
y las mutaciones espontáneas también pueden conducir a una enfermedad clínica.
Deficiencia de adhesión de leucocitos, tipo 1
Las integrinas y las selectinas son moléculas especializadas que participan en el direccionamiento de los leucocitos en los sitios de inflamación. Estas
moléculas de adhesión facilitan las interacciones célulacélula y célulamatriz extracelular, permitiendo que los leucocitos circulantes se adhieran y
rueden a lo largo de las superficies de las células endoteliales antes de la diapedesis en los tejidos extravasculares. Una serie autosómica recesiva, la
deficiencia de adhesión de los leucocitos tipo 1 y la expresión defectuosa de las moléculas de adhesión de la integrina β2 (CD11/CD18) causan el tráfico
deteriorado de leucocitos, lo que da lugar a infecciones recurrentes, falta de formación de pus y mala cicatrización de las heridas. La leucocitosis
ocurre porque las células no pueden salir de la circulación y son comunes las infecciones recurrentes de la piel, las vías respiratorias, los intestinos, el
área perirrectal y las áreas gingival y periodontal.
Síndrome de hiperIgE
El síndrome de hiperIgE (HIES) a menudo se conoce como “síndrome de Job”, porque las personas afectadas sufren de forúnculos recurrentes, como
le ocurrió a la atormentada figura bíblica. La descripción inicial de este trastorno de inmunodeficiencia se hizo a partir de dos niñas de piel blanca con
abscesos cutáneos estafilocócicos recurrentes “fríos” asociados con forunculosis, celulitis, otitis recurrente, sinusitis, neumatoceles y una apariencia
facial tosca. El organismo predominante aislado de los sitios de infección es S. aureus, aunque también se identifican a menudo otros organismos
como H. influenzae, neumococos, organismos gramnegativos, Aspergillus sp. y C. albicans. De forma característica, los pacientes tienen una dermatitis
eccematoide pruriginosa crónica, pérdida defectuosa de los dientes primarios, retraso del crecimiento, facies gruesa, escoliosis, osteopenia,
anomalías vasculares y uñas hiperqueratósicas. También se han observado niveles de IgE extremadamente altos (>3 000 UI/mL) en el suero de los
pacientes.
Downloaded
Patología 202393 7:24 A Your IP is 35.83.21.156
y patogénesis
Se cree que los altos niveles de IgE son una consecuencia de la respuesta inmunológica no regulada a las citocinas, aunque no está claro si el hiperIgE
contribuye a la susceptibilidad observada a la infección o es simplemente un epifenómeno inmunológico. Las formas autosómicas dominantes se han
asociado con las mutaciones en STAT3, un factor transcripcional implicado en la activación de los receptores de citocinas y factores de crecimiento.
facial tosca. El organismo predominante aislado de los sitios de infección es S. aureus, aunque también se identifican a menudo otros organismos
como H. influenzae, neumococos, organismos gramnegativos, Aspergillus sp. y C. albicans. De forma característica, losUniversidad
pacientes tienen una dermatitis
Autónoma de Chile
eccematoide pruriginosa crónica, pérdida defectuosa de los dientes primarios, retraso del crecimiento, facies gruesa, Access
escoliosis, osteopenia,
Provided by:
anomalías vasculares y uñas hiperqueratósicas. También se han observado niveles de IgE extremadamente altos (>3 000 UI/mL) en el suero de los
pacientes.
Se cree que los altos niveles de IgE son una consecuencia de la respuesta inmunológica no regulada a las citocinas, aunque no está claro si el hiperIgE
contribuye a la susceptibilidad observada a la infección o es simplemente un epifenómeno inmunológico. Las formas autosómicas dominantes se han
asociado con las mutaciones en STAT3, un factor transcripcional implicado en la activación de los receptores de citocinas y factores de crecimiento.
Las respuestas a numerosas citocinas parecen deterioradas, junto con la función TH17 disminuida. Las formas autosómicas recesivas se han asociado
con las mutaciones en el dedicador del gen de la citocinesis8 (DOCK8, dedicator of cytokinesis8), que agrega una mayor susceptibilidad a los virus
cutáneos y linfopenia a la presentación clínica. Se puede observar un espectro de anormalidades inmunes en el HIES. Las respuestas pobres de los
anticuerpos a los neoantígenos, la deficiencia de los anticuerpos IgA contra S. aureus y los bajos niveles de anticuerpos contra los antígenos de los
carbohidratos sugieren inmunodeficiencia humoral. Las anormalidades funcionales de los linfocitos T se sospechan por la disminución del número
absoluto de linfocitos T supresores, las malas respuestas proliferativas in vitro y los defectos en la producción de las citocinas. Varios informes
también han documentado anomalías altamente variables en la quimiotaxis de los neutrófilos.
Deficiencia del receptor 3 tipo Toll
Los pacientes con deficiencia del receptor 3 tipo Toll (TLR3) han mostrado susceptibilidad específica a la encefalitis por herpes simple 1 (HSV1, herpes
simplex 1). Normalmente, la unión de los patrones moleculares asociados a los patógenos para el TLR activará los factores de transcripción, como el
factor nuclear kappa beta (NFκβ, nuclear factor kappa beta), los factores reguladores de IFN y la proteína activadora 1, conduciendo a una respuesta
inmune. Los defectos en esta vía perturban la inmunidad viral. En la deficiencia de TLR3, la síntesis defectuosa de IFNα, IFNβ e IFNλ provoca una
replicación de HSV1 no inhibida en las neuronas y células oligodendríticas. Se observa un fenotipo similar en la deficiencia autosómica recesiva de
UNC93b. Se requiere UNC93b para la función de TLR3, ya que transloca TLR3 a su sitio de acción endosomal.
21. ¿Cuáles son las principales manifestaciones clínicas de cada una de las cinco categorías de inmunodeficiencia primaria?
22. ¿Cuáles son los principales mecanismos patogénicos en cada categoría de inmunodeficiencia primaria?
SÍNDROME DE INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA (SIDA)
La infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) es una de las mayores epidemias en la historia de la humanidad. El VIH es el agente
responsable del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida), el trastorno de inmunodeficiencia más común en todo el mundo. El sida, como
consecuencia de una infección retroviral crónica con VIH, produce una grave disfunción de los linfocitos T auxiliares CD4 que pone en peligro la vida,
infecciones oportunistas y tumores malignos. El sida se define por la evidencia serológica de infección por VIH en presencia de una variedad de
enfermedades indicadoras asociadas con la inmunodeficiencia clínica. Los cuadros 3–6 y 3–7 enumeran los criterios para definir y diagnosticar el sida.
El VIH se transmite por la exposición a los fluidos corporales infectados o por contacto sexual o incluso perinatal. La transmisión vertical de la madre al
lactante puede ocurrir en el útero, durante el parto y durante la lactancia. La transmisibilidad del VIH está relacionada con la virulencia del subtipo, la
carga viral y los factores inmunológicos del huésped.
CUADRO 3–6
Definición de casos de vigilancia para la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en adultos y adolescentes (edad ≥ 1 3
años), Estados Unidos, 2008
Etapa Evidencia de laboratorio1 Evidencia clínica
Etapa 1 Confirmación de laboratorio de infección por VIH y recuento de No se requiere ninguna (pero no hay condiciones que definan
linfocitos T CD4+ ≥500 células/μL o porcentaje de linfocitos T CD4+ ≥29 al sida)
Downloaded 202393 linfocitos
7:24 AT CD4+ de
Your IP200–499 células/μL o porcentaje de linfocitos T CD4+
is 35.83.21.156 el sida)
Capítulo 3: Trastornos del
de 14–28sistema inmune, Jeffrey L. Kishiyama; Jennifer J. Chang; Suzanne M. Donovan Page 32 / 42
Etapa 3 Confirmación de laboratorio de infección por VIH y recuento de Alternativamente, documentación de una condición
enfermedades indicadoras asociadas con la inmunodeficiencia clínica. Los cuadros 3–6 y 3–7 enumeran los criterios para definir y diagnosticar el sida.
El VIH se transmite por la exposición a los fluidos corporales infectados o por contacto sexual o incluso perinatal. La transmisión vertical de la madre al
Access Provided by:
lactante puede ocurrir en el útero, durante el parto y durante la lactancia. La transmisibilidad del VIH está relacionada con la virulencia del subtipo, la
carga viral y los factores inmunológicos del huésped.
CUADRO 3–6
Definición de casos de vigilancia para la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en adultos y adolescentes (edad ≥ 1 3
años), Estados Unidos, 2008
Etapa Evidencia de laboratorio1 Evidencia clínica
linfocitos T CD4+ ≥500 células/μL o porcentaje de linfocitos T CD4+ ≥29 al sida)
linfocitos T CD4+ de 200–499 células/μL o porcentaje de linfocitos T CD4+ el sida)
de 14–28
Etapa 3 Confirmación de laboratorio de infección por VIH y recuento de Alternativamente, documentación de una condición
(sida) linfocitos T CD4+ de <200 células/μL o porcentaje de linfocitos T CD4+ de definitoria de sida (con confirmación de laboratorio de
<142 infección por VIH)1
Etapa Confirmación de laboratorio de infección por VIH y no información sobre Además, no hay información sobre la presencia de condiciones
desconocida el recuento de linfocitos T CD4+ o porcentaje definitorias de sida
1 Porcentaje de linfocitos T CD4+ es el porcentaje de linfocitos totales. Si el recuento de linfocitos T CD4+ y el porcentaje no corresponden a la misma etapa de
infección por VIH, seleccione la etapa más severa.
2 La documentación de una condición definitoria de sida reemplaza un recuento de linfocitos T CD4+ ≥200 células/μL y un porcentaje de linfocitos T CD4+ de los
linfocitos totales de ≥14.
Centers of Disease and Prevention. Revised surveillance Case definitions for VIH infection among adults, adolescents, and children aged <18 months and for VIH
infection and SIDA among children aged 18 months to <13 Years−United States, 2008. MMWR Recom Rep 2008 Dec 5;57(RR10):1–14. [PMID: 19052530]
CUADRO 3–7
Condiciones que definen el sida
Infecciones bacterianas, múltiples o recurrentes1

Candidiasis de los bronquios, tráquea o alvéolos
Candidiasis de esófago2
Cáncer de cuello uterino, invasivo3

Coccidioidomicosis, diseminada o extrapulmonar
Criptococosis, extrapulmonar
Criptosporidiosis crónica intestinal (>1 mes de duración)
Enfermedad por citomegalovirus (otras que no sea hígado, bazo o ganglios), inicio a edad >1 mes
Retinitis por citomegalovirus (con pérdida de visión)1
Encefalopatía, relacionada con el VIH
Herpes simple: úlceras crónicas (>1 mes de duración) o bronquitis, neumonitis o esofagitis; inicio a la edad >1 mes
Histoplasmosis, diseminada o extrapulmonar
Isosporiasis crónica intestinal (>1 mes de duración)
Sarcoma de Kaposi2
Neumonía intersticial linfoide o complejo de hiperplasia linfoide pulmonar1,2
Linfoma,202393
Downloaded Burkitt (o término
7:24 A equivalente)
Your IP is 35.83.21.156
Capítulo 3: Trastornos
Linfoma, del sistema
inmunoblástico inmune,
(o término Jeffrey L. Kishiyama; Jennifer J. Chang; Suzanne M. Donovan
equivalente) Page 33 / 42
©2023Linfoma,
McGraw Hill. Alldel
primario, Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
cerebro
Complejo Mycobacterium avium o Mycobacterium kansasii, diseminado o extrapulmonar2

2,3 2 2
2 La documentación de una condición definitoria de sida reemplaza un recuento de linfocitos T CD4+ ≥200 células/μL y un porcentaje de linfocitos T CD4+ de los
linfocitos totales de ≥14. Universidad Autónoma de Chile

Access Provided by:
Centers of Disease and Prevention. Revised surveillance Case definitions for VIH infection among adults, adolescents, and children aged <18 months and for VIH
infection and SIDA among children aged 18 months to <13 Years−United States, 2008. MMWR Recom Rep 2008 Dec 5;57(RR10):1–14. [PMID: 19052530]
CUADRO 3–7
Condiciones que definen el sida
Infecciones bacterianas, múltiples o recurrentes1

Candidiasis de los bronquios, tráquea o alvéolos
Candidiasis de esófago2
Cáncer de cuello uterino, invasivo3

Coccidioidomicosis, diseminada o extrapulmonar
Criptococosis, extrapulmonar
Criptosporidiosis crónica intestinal (>1 mes de duración)
Enfermedad por citomegalovirus (otras que no sea hígado, bazo o ganglios), inicio a edad >1 mes
Retinitis por citomegalovirus (con pérdida de visión)1
Encefalopatía, relacionada con el VIH
Herpes simple: úlceras crónicas (>1 mes de duración) o bronquitis, neumonitis o esofagitis; inicio a la edad >1 mes
Histoplasmosis, diseminada o extrapulmonar
Isosporiasis crónica intestinal (>1 mes de duración)
Sarcoma de Kaposi2
Neumonía intersticial linfoide o complejo de hiperplasia linfoide pulmonar1,2
Linfoma, Burkitt (o término equivalente)
Linfoma, inmunoblástico (o término equivalente)
Linfoma, primario, del cerebro
Complejo Mycobacterium avium o Mycobacterium kansasii, diseminado o extrapulmonar2

Mycobacterium tuberculosis en cualquier sitio, pulmonar,2,3 diseminado,2 o extrapulmonar2
Mycobacterium, otras especies o especies no identificadas, diseminadas2 o extrapulmonares2
Pneumocystis jirovecii pneumonia2
Neumonía, recurrente2,3
Leucoencefalopatía multifocal progresiva
Septicemia por Salmonella, recurrente
Toxoplasmosis del cerebro, inicio a la edad >1 mes2
Síndrome de debilitamiento atribuido al VIH
1 Sólo entre niños < 13 años.
2 Condición que podría ser diagnosticada presuntamente.
3 Sólo entre adultos y adolescentes ≥13 años.
Centers of Disease Control and Prevention. Revised surveillance Case definitions for VIH infection among adults, adolescents, and children aged <18 months and for
VIH infection and SIDA among children aged 18 months to <13 Years−United States, 2008. MMWR Recom Rep 2008 Dec 5;57(RR10):1–18. [PMID: 19052530]
La infección aguda por VIH puede presentarse como un síndrome viral autolimitado y febril caracterizado por fatiga, faringitis, mialgias, erupción
maculopapular, linfadenopatía y viremia importante, sin los anticuerpos antiVIH detectables. La infección aguda por VIH puede detectarse con
inmunoensayos modernos de cuarta o quinta generación que utilizan la combinación de antígenos p24 del VIH y análisis de anticuerpos del VIH. Estos
inmunoensayos de cuarta o quinta generación pueden detectar la infección aguda por VIH en un promedio de 14 días después de la infección. Con
menor frecuencia, la infección primaria con VIH también puede estar asociada con úlceras orogenitales o esofágicas, meningoencefalitis o infección
oportunista. Después de una fase virémica inicial, los pacientes se seroconvierten y, por lo general, se observa un periodo de latencia clínica. Los
tejidos linfáticos se convierten en centros de replicación viral masiva durante la etapa latente y asintomática de la infección por VIH. La viremia por VIH
puede detectarse mediante un análisis de PCR; sin embargo, puede haber o no síntomas clínicos de infección por VIH hasta que las reservas de CD4
disminuyan
Capítulo profundamente.
3: Trastornos Con elinmune,
del sistema tiempo, Jeffrey
hay unaL.reducción progresiva
Kishiyama; Jennifer en los linfocitos
J. Chang; T CD4,
Suzanne M.una reversión de la proporción normal Page
Donovan de los34 / 42
©2023 McGraw
linfocitos Hill. yAll
T CD4:CD8 Rightsotros
muchos Reserved. Terms
trastornos of Use • Privacy
inmunológicos. Policy • Notice •clínicas
Las manifestaciones Accessibility
están directamente relacionadas con el tropismo tisular
del VIH y la función inmune defectuosa. La inmunodeficiencia marcada se caracteriza por el desarrollo de complicaciones neurológicas, infecciones
oportunistas o tumores malignos. El curso temporal para la progresión es muy variable, pero el tiempo medio antes de la aparición de la enfermedad
inmunoensayos modernos de cuarta o quinta generación que utilizan la combinación de antígenos p24 del VIH y análisis de anticuerpos del VIH. Estos
Universidad
inmunoensayos de cuarta o quinta generación pueden detectar la infección aguda por VIH en un promedio de 14 días después de laAutónoma
infección. de
ConChile
menor frecuencia, la infección primaria con VIH también puede estar asociada con úlceras orogenitales o esofágicas, meningoencefalitis
Access Provided by: o infección
oportunista. Después de una fase virémica inicial, los pacientes se seroconvierten y, por lo general, se observa un periodo de latencia clínica. Los
tejidos linfáticos se convierten en centros de replicación viral masiva durante la etapa latente y asintomática de la infección por VIH. La viremia por VIH
puede detectarse mediante un análisis de PCR; sin embargo, puede haber o no síntomas clínicos de infección por VIH hasta que las reservas de CD4
disminuyan profundamente. Con el tiempo, hay una reducción progresiva en los linfocitos T CD4, una reversión de la proporción normal de los
linfocitos T CD4:CD8 y muchos otros trastornos inmunológicos. Las manifestaciones clínicas están directamente relacionadas con el tropismo tisular
del VIH y la función inmune defectuosa. La inmunodeficiencia marcada se caracteriza por el desarrollo de complicaciones neurológicas, infecciones
oportunistas o tumores malignos. El curso temporal para la progresión es muy variable, pero el tiempo medio antes de la aparición de la enfermedad
clínica es de unos 10 años en individuos no tratados. Aproximadamente 10% de los infectados manifiesta progresión rápida al sida (dentro de los 5
años posteriores a la infección). Una minoría de individuos se denomina “controladores de élite” (carga viral sérica cuantitativa del VIH <50/mL) o
“controladores víricos” (cargas virales detectables, pero de bajo nivel). En estas personas, los factores genéticos, la respuesta inmune citotóxica del
huésped, la carga viral y la virulencia parecen tener un impacto sobre la susceptibilidad a la infección y la tasa de progresión de la enfermedad.
Aunque no son curativas, las terapias antirretrovirales modernas pueden suprimir la replicación viral y restablecer la función inmune, lo que lleva a la
recuperación clínica y una expectativa de vida notablemente prolongada.
El VIH es un lentivirus de RNA de sentido positivo de una sola hebra, cuyo RNA codifica para nueve genes (cuadro 3–8). Las quimiocinas (citocinas
quimioatrayentes que regulan el tráfico de los leucocitos a los sitios de inflamación) desempeñan un papel importante en la patogenia de la
enfermedad por VIH. Durante las etapas iniciales de la infección y la proliferación viral, la entrada del virión y la infección celular requieren la unión a
dos correceptores en los linfocitos T blanco y los monocitos/macrófagos. Todas las cepas de VIH expresan la proteína gp120 de la envoltura, que se
une a las moléculas receptoras de superficie CD4, pero diferentes cepas virales muestran “tropismo” o especificidad tisular sobre la base del
correceptor que reconocen. Los cambios en el fenotipo viral durante el curso de la infección por VIH de un individuo pueden conducir a cambios en el
tropismo y la citopatología en diferentes etapas de la enfermedad. Las cepas virales aisladas en las primeras etapas de la infección y asociadas con la
transmisión mucosa e intravenosa (p. ej., virus tróficos R5) se unen a los macrófagos que expresan el receptor de quimioquinas CCR5. En las últimas
etapas de la enfermedad, es más común observar las cepas CXCR4trópicas del VIH. Los virus X4 tróficos se unen al receptor de quimiocinas CXCR4,
expresado de manera más amplia en las células T, y están asociados con la formación de sincitio. Dado que los receptores de quimiocinas
desempeñan un papel en la entrada de las células virales, los polimorfismos hereditarios específicos de los receptores de quimiocinas influyen en la
susceptibilidad a la infección y la progresión de la enfermedad.
CUADRO 3–8
Genes del VIH y productos genéticos
Ltr Repetición terminal larga Controla la transcripción genética
Gag Poliproteína, procesada en varios productos genéticos Cápside, matriz y proteínas de nucleocápside
Pol Polimerasa Codifica las enzimas virales, incluida la transcriptasa inversa
Vif Factor de infectividad viral (p23) Supera el inhibidor viral
Vpr Proteína viral R Participa en la importación nuclear del complejo de prointegración viral
Rev Regulador de expresión génica viral
Env Envoltura de proteína gp160 Se escinde en gp120, gp41, que media la unión y fusión viral
Tat Activador transcripcional Aumenta la expresión génica viral
Nef Efecto negativo (p24) Regula la replicación del VIH
Después de la entrada del virión en el linfocito T CD4, la etapa de transcripción inversa de la replicación del VIH es propensa a errores debido a la falta
de mecanismos de revisión durante y después de la transcripción inversa viral. Las mutaciones ocurren con frecuencia, e incluso dentro de un
Downloaded 202393
paciente individual, 7:24 A Your IPdel
la heterogeneidad is 35.83.21.156
VIH se desarrolla rápidamente. Los pacientes pueden estar infectados con más de una cuasiespecie, y
Capítulo
mediante mecanismos de recombinación, losJeffrey
3: Trastornos del sistema inmune, genes L.
deKishiyama; Jennifer
cepas separadas J. Chang;
pueden Suzanne M.loDonovan
entremezclarse, Page 35 / 42
que contribuye a la diversidad genética. El
desarrollo de cepas antigénica y fenotípicamente distintas contribuye a la progresión de la enfermedad, la resistencia clínica a los fármacos y la falta
de eficacia de las vacunas iniciales.
Nef Efecto negativo (p24) Regula la replicación del VIH
Access Provided by:
Después de la entrada del virión en el linfocito T CD4, la etapa de transcripción inversa de la replicación del VIH es propensa a errores debido a la falta
de mecanismos de revisión durante y después de la transcripción inversa viral. Las mutaciones ocurren con frecuencia, e incluso dentro de un
paciente individual, la heterogeneidad del VIH se desarrolla rápidamente. Los pacientes pueden estar infectados con más de una cuasiespecie, y
mediante mecanismos de recombinación, los genes de cepas separadas pueden entremezclarse, lo que contribuye a la diversidad genética. El
desarrollo de cepas antigénica y fenotípicamente distintas contribuye a la progresión de la enfermedad, la resistencia clínica a los fármacos y la falta
de eficacia de las vacunas iniciales.
La activación celular es crítica para la infectividad vírica y la reactivación del ADN proviral integrado. Después de la entrada del virus y el desensamblaje
de la cápside, la transcriptasa inversa del VIH convierte el RNA viral no recubierto en ADN viral de doble hebra. Utilizando varias proteínas del huésped,
incluida la enzima integrasa del VIH, el complejo del ADN viral de doble hebra se transporta al núcleo de la célula huésped y se integra en el
cromosoma del huésped. El ADN del VIH integrado se denomina “provirus” y puede permanecer latente o activarse transcripcionalmente,
dependiendo del estado de activación de la célula huésped. La activación celular desencadena el NFκβ, un factor de transcripción citoplasmático que
migra al núcleo, iniciando la expresión del gen viral. La proteína del VIH Nef aumenta la replicación viral y reduce la respuesta inmunitaria antiviral del
huésped. Se ensamblan nuevos viriones infecciosos. Las proteínas virales y el RNA se empaquetan en la membrana exterior de la célula infectada a
través de un proceso llamado gemación.
Aunque sólo 2% de las células mononucleares se encuentran periféricamente, los ganglios linfáticos de individuos infectados con VIH pueden
contener grandes cantidades de virus secuestrados entre las células dendríticas foliculares infectadas en los centros germinales. Para los pacientes
infectados a través de la mucosa vaginal o rectal, el tejido linfoide asociado al intestino es un sitio importante de replicación viral y persistencia. El
tejido linfoide asociado al intestino alberga la mayoría de las células T del huésped, y cuando las células de Langerhans epidérmicas infectadas con el
VIH migran a los nódulos linfáticos drenantes, un gran número de linfocitos encuentran el virus unido a la superficie. La persistencia del virus en estas
estructuras linfoides secundarias desencadena la activación celular y el agotamiento masivo e irrevocable de los reservorios de linfocitos T CD4, así
como la latencia de la enfermedad. La marcada disminución en los recuentos de linfocitos T CD4 se debe a varios mecanismos: 1) infección directa
mediada por VIH y destrucción de linfocitos T CD4 durante la replicación viral, 2) agotamiento por fusión y formación de células gigantes
multinucleadas (formación de sincitio), 3) toxicidad de las proteínas virales para los linfocitos T CD4 y los precursores hematopoyéticos, 4) pérdida de
factores coestimuladores de linfocitos T como CD28, y 5) inducción de apoptosis de células T no infectadas. La actividad del CTL CD8 es, en un inicio,
rápida y efectiva para controlar la viremia, pero más tarde induce la generación de mutaciones de escape viral. En última instancia, la proliferación
viral supera las respuestas del huésped, y la inmunosupresión inducida por el VIH conduce a la progresión de la enfermedad. Los anticuerpos
neutralizantes se generan muy tarde, pero las mutaciones en las proteínas de envoltura del VHI superan las respuestas humorales protectoras. Con el
tiempo, la infección se caracteriza por una desregulación sistémica generalizada de las citocinas y la activación inmune. La hiperactividad del sistema
inmune aumenta la infección de células T ingenuas. Finalmente, estos eventos demuestran ser nocivos para el mantenimiento de los órganos
linfáticos, la integridad de la médula ósea y la respuesta inmune efectiva.
Además de los defectos inmunitarios mediados por las células, la función de los linfocitos B está afectada de modo que muchos individuos infectados
por VIH tienen marcada hipergammaglobulinemia, pero alteran las respuestas de anticuerpos específicos. Tanto las respuestas anamnésicas como las
de los neoantígenos pueden verse afectadas.
El desarrollo de la cuantificación de RNA del VIH en plasma como un análisis para medir la carga viral ha conducido a un mejor entendimiento de la
dinámica del VIH y ha proporcionado una herramienta para evaluar la respuesta al tratamiento. A pesar de la supresión viral en la sangre periférica, la
replicación y activación de los linfocitos T infectados puede continuar dentro de los ganglios linfáticos y el sistema nervioso central (CNS), en un
fenómeno denominado “escape del CNS”. El riesgo de progresión a sida parece estar relacionado con una carga viral individual después de la
seroconversión. Los datos de varias cohortes clínicas grandes han demostrado una correlación directa entre el recuento de linfocitos T CD4 y el riesgo
de infecciones oportunistas y malignidades que definen el sida. La carga viral y el grado de depleción de los linfocitos T CD4 sirven como indicadores
clínicos importantes del estado inmune en individuos infectados por VIH. El recuento de linfocitos T CD4 es quizás mejor para la estadificación de la
enfermedad, y la carga viral es mejor como una medida indirecta de la progresión de la enfermedad o para controlar la respuesta al tratamiento. Se
recomienda la profilaxis de las infecciones oportunistas, como la neumonía por Pneumocystis (PCP) cuando los recuentos de linfocitos T CD4
alcanzan <200 células/μL. Los pacientes con infección por VIH con un recuento de linfocitos T CD4 de <50 células μL tienen un riesgo significativamente
mayor de retinitis por citomegalovirus (CMV) e infección con el complejo de M. avium (MAC). Desafortunadamente, algunas complicaciones de la
infección por VIH, como la infección tuberculosa, el linfoma no Hodgkin y las enfermedades cardiovasculares, hepáticas y neurocognitivas, pueden
ocurrir, incluso, con recuentos fuertes de CD4.
Los monocitos, macrófagos y células dendríticas también expresan receptores de VIH (CD4) y pueden estar infectados con VIH. Esto facilita la
transferencia de los virus a los tejidos linfoides y los sitios inmunoprivilegiados, tales como el CNS. Los monocitos infectados con VIH también
liberarán 3:
Capítulo grandes cantidades
Trastornos de citocinas
del sistema inmune, reactantes
Jeffrey L.de fase aguda,
Kishiyama; incluidas
Jennifer IL1, IL6Suzanne
J. Chang; y TNF, loM.
queDonovan
contribuye a la sintomatología constitucional.
Page 36 / El
42
©2023
TNF, enMcGraw Hill.
particular, seAll
ha Rights Reserved.
vinculado Terms of
con el síndrome deUse • Privacy
desgaste Policy
severo • Noticeen• Accessibility
observado pacientes con enfermedad avanzada. Las infecciones
concomitantes pueden servir como cofactores para la infección por VIH, facilitan la entrada a la mucosa y aumentan la expresión de VIH a través de una
producción mayor de citocina, expresión en la superficie del correceptor o incremento en los mecanismos de activación celular. Los estudios
mayor de retinitis por citomegalovirus (CMV) e infección con el complejo de M. avium (MAC). Desafortunadamente, algunas complicaciones de la
infección por VIH, como la infección tuberculosa, el linfoma no Hodgkin y las enfermedades cardiovasculares, hepáticas y neurocognitivas, pueden
Access Provided by:
ocurrir, incluso, con recuentos fuertes de CD4.
Los monocitos, macrófagos y células dendríticas también expresan receptores de VIH (CD4) y pueden estar infectados con VIH. Esto facilita la
transferencia de los virus a los tejidos linfoides y los sitios inmunoprivilegiados, tales como el CNS. Los monocitos infectados con VIH también
liberarán grandes cantidades de citocinas reactantes de fase aguda, incluidas IL1, IL6 y TNF, lo que contribuye a la sintomatología constitucional. El
TNF, en particular, se ha vinculado con el síndrome de desgaste severo observado en pacientes con enfermedad avanzada. Las infecciones
concomitantes pueden servir como cofactores para la infección por VIH, facilitan la entrada a la mucosa y aumentan la expresión de VIH a través de una
producción mayor de citocina, expresión en la superficie del correceptor o incremento en los mecanismos de activación celular. Los estudios
epidemiológicos de pacientes infectados con HSV2 demuestran un aumento del riesgo de adquirir VIH de 2 a 7 veces en comparación con cohortes
similares.
Las manifestaciones clínicas del sida son consecuencia directa de la deficiencia inmunológica progresiva y grave inducida por VIH. Los pacientes son
susceptibles a una amplia gama de infecciones atípicas u oportunistas con patógenos bacterianos, víricos, protozoarios y fúngicos. Los síntomas
inespecíficos comunes incluyen fiebre, sudores nocturnos y pérdida de peso. La pérdida de peso y la caquexia pueden deberse a náuseas, vómitos,
anorexia o diarrea. A menudo auguran un mal pronóstico.
El riesgo de infecciones oportunistas aumenta a medida que disminuye el recuento de linfocitos T CD4. Los patógenos fúngicos pueden afectar a los
huéspedes inmunocompetentes, pero con frecuencia causan infecciones oportunistas en pacientes inmunodeprimidos infectados por VIH. Las
infecciones de meningoencefalitis con Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum diseminado y Coccidioides immitis diseminado, se
observan, generalmente, en las últimas etapas de la enfermedad, cuando los recuentos de CD4 están por debajo de 200 células/μL. Los síntomas de la
meningoencefalitis por C. neoformans incluyen fiebre, malestar general, dolor de cabeza, fotofobia y náuseas. La presentación con estado mental
alterado o presión intracraneal elevada se asocia con un mayor riesgo de muerte (o secuelas neurológicas de por vida, si se sobrevive). En ocasiones,
un criptococoma cerebral se presenta como una lesión de masa del CNS.
Se puede encontrar H. capsulatum en suelos regionales contaminados con excrementos de aves y murciélagos. La infección se caracteriza por
síntomas constitucionales prominentes, síntomas pulmonares frecuentes y síntomas de meningoencefalitis subaguda. La enfermedad diseminada
puede representar la reactivación de la enfermedad latente cuando falla la inmunidad celular.
Antes se pensaba que Pneumocystis jirovecii era un protozoario, pero ahora está clasificado como un hongo. Es la causa de una de las infecciones
oportunistas más comunes en pacientes con sida. Los individuos se presentan clínicamente con fiebre, tos, dificultad para respirar e hipoxemia, que
varían en severidad de leves a potencialmente mortales. La PCP puede representar una nueva adquisición de infección o la reactivación de una
infección previa. Se puede hacer un diagnóstico de PCP al corroborar los hallazgos clínicos y radiográficos con anticuerpos fluorescentes directos
contra PCP en muestras de esputo expectorado. También es posible que se requiera la tinción con WrightGiemsa o metenamina plata en las muestras
de esputo inducidas para el diagnóstico. Se pueden requerir exámenes diagnósticos adicionales, como el lavado broncoalveolar o la biopsia
transbronquial de fibra óptica, para establecer el diagnóstico en el contexto de pruebas iniciales equívocas, pero con fuerte sospecha de enfermedad.
Las complicaciones de la PCP incluyen neumotoráceas, enfermedad parenquimatosa progresiva con insuficiencia respiratoria grave y, lo más común,
reacciones adversas a los medicamentos utilizados para el tratamiento y la profilaxis.
Como consecuencia de la disfunción inmune crónica, las personas infectadas por VIH también corren un alto riesgo de sufrir otras infecciones
pulmonares, incluidas las neumonías bacterianas con S. pneumoniae, H. influenzae y P. aeruginosa; infecciones con micobacterias por
Mycobacterium tuberculosis o el complejo Mycobacterium aviumintracellulare (MAC); y las infecciones fúngicas con C. neoformans, H. capsulatum,
Aspergillus sp. o C. immitis. La sospecha clínica, seguida de un diagnóstico precoz de estas infecciones, debería conducir a un tratamiento agresivo.
Se estima que el riesgo de reactivación de M. tuberculosis es 5–10% por año en los pacientes infectados por VIH, en comparación con un riesgo de
por vida de 10% en los que no tienen VIH. Además, debido a las respuestas anérgicas de la piel, el diagnóstico de la infección tuberculosa latente en
interés de la prevención de la enfermedad activa puede retrasarse. El desarrollo de la tuberculosis activa se acelera significativamente en la infección
por VIH como resultado de una inmunidad celular comprometida. Los síntomas respiratorios de tos, disnea o dolor de pecho pleurítico pueden estar
asociados con la aparición insidiosa de fiebre, malestar general, pérdida de peso y anorexia. Las manifestaciones extrapulmonares ocurren hasta en
70% de los pacientes con tuberculosis infectados por VIH, y la tuberculosis miliar y la meningitis tuberculosa representan complicaciones más graves.
La aparición de la resistencia a múltiples fármacos puede agravar el problema. M. aviumintracellulare es un patógeno menos virulento que M.
tuberculosis, y las infecciones diseminadas por lo general ocurren sólo con la inmunodeficiencia clínica grave. M. aviumintracellulare sobrevive
intracelularmente dentro de los macrófagos que presentan una síntesis defectuosa de citocina (IFNγ, IL2, IL12, TNF), lo que conduce a la destrucción
de los organismos fagocitados. Los síntomas de MAC son inespecíficos y, por lo común, consisten en fiebre, pérdida de peso, anemia y malestar
Downloaded 202393
gastrointestinal 7:24 A Your IP is 35.83.21.156
con diarrea.
La presencia en el examen físico de la candidiasis oral (aftas) y la leucoplasia vellosa está muy correlacionada con la infección por VIH y augura
una progresión rápida al sida. La candidiasis oral se desarrolla cuando la función inmune local y sistémica reducida, a veces combinada con
asociados con la aparición insidiosa de fiebre, malestar general, pérdida de peso y anorexia. Las manifestaciones extrapulmonares ocurren hasta en
Universidad
70% de los pacientes con tuberculosis infectados por VIH, y la tuberculosis miliar y la meningitis tuberculosa representan Autónoma
complicaciones de Chile
más graves.
La aparición de la resistencia a múltiples fármacos puede agravar el problema. M. aviumintracellulare es un patógeno Accessmenos
Provided virulento
by: que M.
tuberculosis, y las infecciones diseminadas por lo general ocurren sólo con la inmunodeficiencia clínica grave. M. aviumintracellulare sobrevive
intracelularmente dentro de los macrófagos que presentan una síntesis defectuosa de citocina (IFNγ, IL2, IL12, TNF), lo que conduce a la destrucción
de los organismos fagocitados. Los síntomas de MAC son inespecíficos y, por lo común, consisten en fiebre, pérdida de peso, anemia y malestar
gastrointestinal con diarrea.
La presencia en el examen físico de la candidiasis oral (aftas) y la leucoplasia vellosa está muy correlacionada con la infección por VIH y augura
una progresión rápida al sida. La candidiasis oral se desarrolla cuando la función inmune local y sistémica reducida, a veces combinada con
desequilibrios metabólicos, contribuye al crecimiento oportunista de Candida, que normalmente es un organismo comensal. Las personas infectadas
por VIH con candidiasis oral tienen un riesgo mucho mayor de candidiasis esofágica, que puede presentarse con dolor subesternal y disfagia. Esta
infección y su presentación clínica característica son tan comunes que la mayoría de los médicos tratan estos síntomas con terapia antifúngica oral
empírica. Si el paciente no responde con rapidez, se deben explorar otras explicaciones para los síntomas del esófago, incluyendo herpes simple y
esofagitis por CMV. El virus de EpsteinBarr (EBV) es la causa de la leucoplasia vellosa, otra complicación oral de VIH, que se manifiesta por el
engrosamiento blanco de los pliegues de la mucosa, más prominente en la mucosa bucal, el paladar blando y el piso de la boca.
La diarrea ha sido una característica distintiva del sida y conduce a un considerable desgaste, morbilidad y mortalidad. La diarrea persistente, en
especial cuando está acompañada de fiebre alta y dolor abdominal, puede ser señal de enterocolitis infecciosa. El grado de linfopenia CD4 se
correlaciona de manera significativa con el riesgo de infecciones oportunistas del tracto GI. La lista de los patógenos potenciales en tales casos es
larga e incluye bacterias, MAC, protozoanos (Cryptosporidium, Microsporidia, Isospora belli, Entamoeba histolytica, Giardia lamblia) e incluso el VIH
mismo. Debido a su reducida concentración de ácido gástrico, los pacientes también tienen una mayor susceptibilidad a la gastroenteritis infecciosa
no oportunista con Campylobacter, Salmonella y Shigella. La coinfección con hepatitis viral (HBV, HCV, CMV) puede conducir a cirrosis acelerada y
enfermedad hepática en la etapa terminal, pero, por fortuna, instituir la terapia antirretroviral puede conducir a una reducción de la enfermedad
clínica.
Las lesiones cutáneas comúnmente asociadas con la infección por VIH por lo general se clasifican como infecciosas (virales, bacterianas, fúngicas),
neoplásicas o inespecíficas. El virus del herpes simple (HSV) y el virus del herpes zóster (HZV) pueden causar lesiones crónicas persistentes o
progresivas en los pacientes con inmunidad celular comprometida. Es usual que el HSV cause lesiones orales y perianales, pero puede ser una
enfermedad definitoria del sida cuando afecta el pulmón o el esófago. El riesgo de infección por HSV o HZV diseminada y la presencia de molusco
contagioso parecen estar correlacionados con el grado de inmunosupresión. La dermatitis seborreica causada por Pityrosporum ovale y las
infecciones fúngicas de la piel (C. albicans, especies de dermatofitos) también son comunes en pacientes infectados por VIH. Las infecciones
por Staphylococcus aureus, incluido S. aureus resistente a la meticilina, pueden causar foliculitis, forunculosis e impétigo ampolloso en pacientes
infectados por VIH y pueden requerir un tratamiento agresivo para prevenir la diseminación y la sepsis. La angiomatosis bacilar es un trastorno
dermatológico potencialmente mortal de lesiones de células endoteliales vasculares proliferativas similares a los tumores, que es consecuencia de la
infección por Bartonella quintana o Bartonella henselae. Las lesiones pueden parecerse a las del sarcoma de Kaposi, pero responden al tratamiento
con tetraciclinas.
Las manifestaciones del CNS en pacientes infectados por VIH incluyen infecciones del CNS y malignidades. Con frecuencia, se presenta
toxoplasmosis con lesiones que ocupan espacio, lo que causa dolor de cabeza, alteración del estado mental, convulsiones o déficits neurológicos
focales. La meningitis criptocócica se manifiesta por lo común con dolor de cabeza y fiebre. Hasta 90% de los pacientes con meningitis criptocócica
presenta una prueba sérica positiva para el antígeno de C. neoformans.
Los pacientes con trastorno neurocognitivo asociado al VIH suelen tener dificultades con las tareas cognitivas, memoria deficiente a corto plazo,
función motora disminuida, cambios de personalidad o afectivos y demencia creciente y menguante. En su forma severa, la demencia por sida se
puede caracterizar por un grave retraso psicomotor, acinesia y deterioro del lenguaje, asociados con atrofia cortical generalizada y agrandamiento
ventricular en imágenes por CT o MRI. Hasta 50% de los pacientes con sida padece este trastorno, tal vez causado por una infección glial o de los
macrófagos por VIH, que da como resultado cambios inflamatorios destructivos dentro del CNS. Los virus R5 son tróficos para las células de linaje
monocítico en el CNS. El diagnóstico diferencial de los cambios en el CNS es amplio e incluye alteraciones metabólicas y encefalopatía tóxica resultante
de los fármacos. Otras causas de alteración del estado mental incluyen neurosífilis, encefalitis por CMV o herpes simple, meningitis micobacteriana o
criptocócica, linfoma y leucoencefalopatía multifocal progresiva, una enfermedad desmielinizante progresiva causada por un papovavirus JC.
Las manifestaciones del sistema nervioso periférico de la infección por VIH incluyen polineuropatías sensitivas, motoras e inflamatorias. Casi
33% de los pacientes con enfermedad avanzada por VIH desarrolla entumecimiento periférico, hormigueo y dolor en las extremidades. Estos síntomas
son probablemente el resultado de la pérdida de axones nerviosos por la infección neuronal directa por VIH. El alcoholismo, la enfermedad tiroidea, la
sífilis, la deficiencia de vitamina B12, la toxicidad del fármaco (p. ej., estavudina o didanosina), la polirradiculopatía ascendente asociada al CMV
y la mielitis transversa también causan neuropatías periféricas. Con menos frecuencia, los pacientes infectados por VIH pueden desarrollar una
polineuropatía desmielinizante
Capítulo 3: Trastornos inflamatoria
del sistema similar L.
inmune, Jeffrey al Kishiyama;
síndrome deJennifer
GuillainBarré;
J. Chang;sinSuzanne
embargo,M. a diferencia
Donovan de las neuropatías sensoriales,
Pageesta
38 / 42
polineuropatía
©2023 McGrawdesmielinizante inflamatoriaTerms
Hill. All Rights Reserved. se presenta,
of Usepor lo general,
• Privacy antes
Policy del inicio
• Notice de la inmunodeficiencia aparente desde el punto de vista
• Accessibility
clínico. Se desconoce el origen de esta condición, aunque se sospecha una reacción autoinmune. La retinitis por CMV es la causa más común de
pérdida visual rápidamente progresiva en pacientes infectados por VIH. El diagnóstico puede ser difícil, porque la infección por Toxoplasma gondii, el
Las manifestaciones del sistema nervioso periférico de la infección por VIH incluyen polineuropatías sensitivas, motoras e inflamatorias.
Universidad Autónoma deCasi
Chile
33% de los pacientes con enfermedad avanzada por VIH desarrolla entumecimiento periférico, hormigueo y dolor en las extremidades.
Access Provided by: Estos síntomas
son probablemente el resultado de la pérdida de axones nerviosos por la infección neuronal directa por VIH. El alcoholismo, la enfermedad tiroidea, la
sífilis, la deficiencia de vitamina B12, la toxicidad del fármaco (p. ej., estavudina o didanosina), la polirradiculopatía ascendente asociada al CMV
y la mielitis transversa también causan neuropatías periféricas. Con menos frecuencia, los pacientes infectados por VIH pueden desarrollar una
polineuropatía desmielinizante inflamatoria similar al síndrome de GuillainBarré; sin embargo, a diferencia de las neuropatías sensoriales, esta
polineuropatía desmielinizante inflamatoria se presenta, por lo general, antes del inicio de la inmunodeficiencia aparente desde el punto de vista
clínico. Se desconoce el origen de esta condición, aunque se sospecha una reacción autoinmune. La retinitis por CMV es la causa más común de
pérdida visual rápidamente progresiva en pacientes infectados por VIH. El diagnóstico puede ser difícil, porque la infección por Toxoplasma gondii, el
microinfarto y la necrosis retiniana pueden causar pérdida visual.
Las malignidades relacionadas con el VIH que por lo común se observan en el sida incluyen el sarcoma de Kaposi, el linfoma no Hodgkin, el linfoma
primario del CNS, el carcinoma cervical invasivo y el carcinoma de células escamosas anal. El deterioro de la vigilancia y la defensa inmunitarias y la
mayor exposición a los virus oncogénicos parecen contribuir al desarrollo de estos neoplasmas.
El sarcoma de Kaposi es el cáncer más frecuente asociado con el VIH. En San Francisco, 15 a 20% de los hombres infectados con VIH que tienen
relaciones sexuales con hombres desarrollan este tumor durante la progresión de su enfermedad. Por razones que no están claras, el sarcoma de
Kaposi es poco común en mujeres y niños. A diferencia del sarcoma de Kaposi clásico, que afecta a hombres ancianos en África y la región
mediterránea, la enfermedad en pacientes infectados por VIH puede presentarse con lesiones cutáneas localizadas o afectación visceral o linfática
diseminada. A menudo es una enfermedad progresiva y la afectación pulmonar puede ser fatal. Desde el punto de vista histológico, las lesiones del
sarcoma de Kaposi consisten en una población de células mixtas que incluye células endoteliales vasculares y células fusiformes dentro de una red de
colágeno. El sarcoma de Kaposi es causado por el virus herpes humano 8 (HHV8, human herpesvirus 8), que en pacientes inmunocomprometidos
parece promover la angiogénesis a través del factor de crecimiento y la producción de productos genéticos proinflamatorios. El VIH en sí parece
inducir citocinas y factores de crecimiento que estimulan la proliferación de las células tumorales en lugar de causar la transformación maligna de las
células. Es usual que, clínicamente, el sarcoma de Kaposi cutáneo se presente como una lesión nodular purpúrea de la piel o una lesión oral indolora.
Los sitios de afectación visceral incluyen los pulmones, los ganglios linfáticos, el hígado y el tracto gastrointestinal. En el tracto gastrointestinal, el
sarcoma de Kaposi puede ocasionar hemorragia aguda o pérdida crónica de sangre. En el pulmón, a menudo se presenta como infiltrados nodulares
gruesos bilaterales, con frecuencia asociados con derrames pleurales.
El linfoma no Hodgkin es en particular agresivo en pacientes infectados por VIH y generalmente es indicativo de un compromiso inmunológico
significativo. La mayoría de estos tumores son linfomas de las células B de alto grado con predilección por la diseminación. La estimulación crónica de
las células B, la disfunción inmune y la pérdida de la inmunorregulación de las células infectadas con EBV son factores de riesgo para la
transformación de las células clonalmente seleccionadas y el desarrollo del linfoma no Hodgkin. El linfoma de células grandes y de tipo Burkitt a
menudo se asocia con EBV, pero sólo representa la mitad de los casos. Muchos casos se diagnostican en etapas avanzadas de la enfermedad, y el CNS
con frecuencia está involucrado ya sea como un sitio primario o como un sitio extranodal de la enfermedad diseminada.
La displasia anal y el carcinoma de células escamosas anal se encuentran con mayor frecuencia en hombres infectados por VIH que tienen
relaciones sexuales con hombres. Estas afecciones se asocian con infección anal o rectal concomitante con tipos oncogénicos de virus del papiloma
humano (HPV). En las mujeres infectadas por VIH, la incidencia de displasia cervical relacionada con HPV llega a 40% y la displasia sin un pesquisaje
adecuado para la detección precoz y el tratamiento puede progresar a un carcinoma cervical invasivo.
En pacientes infectados por VIH, la adherencia a los regímenes de tratamiento con múltiples fármacos sigue siendo un desafío, pero es evidente que
dicha terapia antirretroviral (ART) mejora la función inmune. Por razones que no están claras, los pacientes infectados por VIH tienen una tasa
inusualmente alta de reacciones adversas a una amplia variedad de antibióticos y con frecuencia desarrollan reacciones cutáneas graves y
debilitantes. La hipersensibilidad y la toxicidad del medicamento pueden ser graves, potencialmente mortales y limitar la vida con ciertos agentes.
El síndrome de reconstitución inmunitaria es una reacción que ocurre días o semanas después del inicio del tratamiento antirretroviral. La
recaída clínica o el empeoramiento de las infecciones micobacteriales, pneumocystis, hepatitis o infecciones neurológicas se produce como resultado
de un resurgimiento de la actividad inmune, lo que causa un empeoramiento paradójico de la inflamación, posiblemente debido a los antígenos
residuales o los patógenos subclínicos que son atacados.
Otras complicaciones de la infección por VIH incluyen artritis, miopatía, síndromes gastrointestinales, disfunción de las glándulas suprarrenales y
tiroideas, citopenias hematológicas y nefropatía. Dado que los pacientes viven más tiempo debido a la eficacia de la ART, las complicaciones
cardiovasculares se han vuelto más prominentes. La ART se ha asociado con dislipidemia, resistencia a la insulina y otras anomalías metabólicas. La
infección por VIH en sí misma puede ser aterogénica, tanto a través de los efectos sobre los lípidos como a través de mecanismos proinflamatorios.
Desde que la enfermedad se describió por primera vez en 1981, el conocimiento médico de la patogénesis subyacente de la infección por VIH y el sida
ha aumentado
Capítulo a un ritmo
3: Trastornos delsin precedentes
sistema inmune,enJeffrey
la historia médica. Este
L. Kishiyama; conocimiento
Jennifer J. Chang;haSuzanne
llevado alM.
rápido desarrollo de terapias dirigidas a controlar
Donovan Page 39 / la
42
©2023 McGraw
infección por VIH,Hill.
así All Rights
como Reserved.
los cánceres Terms of Use
y numerosas • Privacy
infecciones Policy • Notice
oportunistas • Accessibility
que complican la enfermedad.
Otras complicaciones de la infección por VIH incluyen artritis, miopatía, síndromes gastrointestinales, disfunción de las glándulas suprarrenales y
tiroideas, citopenias hematológicas y nefropatía. Dado que los pacientes viven más tiempo debido a la eficacia de la ART, las complicaciones
Access Provided by:
cardiovasculares se han vuelto más prominentes. La ART se ha asociado con dislipidemia, resistencia a la insulina y otras anomalías metabólicas. La
infección por VIH en sí misma puede ser aterogénica, tanto a través de los efectos sobre los lípidos como a través de mecanismos proinflamatorios.
Desde que la enfermedad se describió por primera vez en 1981, el conocimiento médico de la patogénesis subyacente de la infección por VIH y el sida
ha aumentado a un ritmo sin precedentes en la historia médica. Este conocimiento ha llevado al rápido desarrollo de terapias dirigidas a controlar la
infección por VIH, así como los cánceres y numerosas infecciones oportunistas que complican la enfermedad.
23. ¿Cuáles son las principales manifestaciones clínicas del sida?
24. ¿Cuáles son los principales pasos para el desarrollo del sida después de la infección con VIH?
REFERENCIAS
General
Abbas AK et al. Basic Immunology: Functions and Disorders of the Immune System , 5th ed. Elsevier, 2015.
Akdis M et al. Interleukins, from 1 to 38, interferons, transforming growth factorβ and TNFα: receptors, functions, and roles in diseases. J Allergy
Clin Immunol. 2016 138:984–1010. [PubMed: 27577879]
DeFranco AL et al. Immunity: The Immune Response in Infectious and Inflammatory Disease . New Science Press Ltd, 2007.
Noval Rivas M et al. Regulatory T cells in allergic diseases. J Allergy Clin Immunol. 2016 Sep;138(3):639–52.
[PubMed: 27596705]
O’Shea JJ et al. JAKs and STATs in immunity, immunodeficiency, and cancer. N Engl J Med. 2013 Jan 10;368(2):161–70.
[PubMed: 23301733]
Schwartz RS. Shattuck lecture: diversity of the immune repertoire and immunoregulation. N Engl J Med. 2003 Mar 13;348(11):1017–26.
[PubMed: 12637612]
van de Veen W et al. Role of regulatory B cells in immune tolerance to allergens and beyond. J Allergy Clin Immunol. 2016 Sep;138(3):654–65.
[PubMed: 27596706]
Rinitis alérgica
Adkinson FN et al, eds. Middleton’s Allergy Principles and Practice , 8th ed. Mosby, 2013.
Akdis CA et al. Mechanisms and treatment of allergic disease in the big picture of regulatory T cells. J Allergy Clin Immunol. 2009 Apr;123(4):735–46.
[PubMed: 19348912]
Bernstein DI et al. Allergic rhinitis: mechanisms and treatment. Immunol Allergy Clin North Am. 2016 May;36(2):261–78.
[PubMed: 27083101]
Durham SR et al. Longterm clinical efficacy of grasspollen immunotherapy. N Engl J Med. 1999 Aug 12;341(7):468–75.
[PubMed: 10441602]
Jutel M et al. International consensus on allergy immunotherapy. J Allergy Clin Immunol. 2015 Sep;136(3):556–68.
[PubMed: 26162571]
Downloaded
Kariyawasam 202393
HH et al. 7:24 A Your
Allergic IP chronic
rhinitis, is 35.83.21.156
rhinosinusitis and asthma: unravelling a complex relationship. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg.
2013 Feb;21(1):79–86.
[PubMed: 23241653]
Durham SR et al. Longterm clinical efficacy of grasspollen immunotherapy. N Engl J Med. 1999 Aug 12;341(7):468–75.
[PubMed: 10441602] Universidad Autónoma de Chile
Access Provided by:
Jutel M et al. International consensus on allergy immunotherapy. J Allergy Clin Immunol. 2015 Sep;136(3):556–68.
[PubMed: 26162571]
Kariyawasam HH et al. Allergic rhinitis, chronic rhinosinusitis and asthma: unravelling a complex relationship. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg.
2013 Feb;21(1):79–86.
[PubMed: 23241653]
Wheatley LM et al. Clinical practice. Allergic rhinitis. N Engl J Med. 2015 Jan 29;372(5):456–63.
[PubMed: 25629743]
Enfermedades de inmunodeficiencia primaria
Bonilla FA et al. International Consensus Document (ICON): common variable immunodeficiency disorders. J Allergy Clin Immunol Pract. 2016 Jan
Feb;4(1):38–59.
[PubMed: 26563668]
Bousfiha A et al. The 2015 IUIS phenotypic classification for primary immunodeficiencies. J Clin Immunol. 2015 Nov;35(8): 727–38.
[PubMed: 26445875]
Notarangelo LD. Primary immunodeficiencies. J Allergy Clin Immunol. 2010 Feb;125(2 Suppl 2):S182–94.
[PubMed: 20042228]
Ochs HD et al, eds. Primary Immunodeficiency Diseases: A Molecular and Genetic Approach , 3rd ed. Oxford University Press, 2014.
Parvaneh N et al. Primary immunodeficiencies: a rapidly evolving story. J Allergy Clin Immunol. 2013 Feb;131(2):314–23.
[PubMed: 23374262]
Starr SP. Immunology update: primary immunodeficiency diseases. FP Essent. 2016 Nov;450:35–53.
[PubMed: 27869441]
Sullivan KE et al. Stiehm’s Immune Deficiencies . Academic Press, 2014.
Sida
Boassa A et al. Chronic innate immune activation as a cause of HIV1 immunopathogenesis. Clin Immunol. 2008 Mar;126(3):235–42.
[PubMed: 17916442]
Cary DC et al. Molecular mechanisms of HIV latency. J Clin Invest. 2016 Feb;126(2):448–54.
[PubMed: 26731470]
Centers for Disease Control and Prevention. HIV/AIDS. https://www.cdc.gov/hiv/. Accessed April 2, 2018.
Centers for Disease Control and Prevention. Revised surveillance case definition for HIV infection—United States, 2014. MMWR Recomm Rep. 2014 Apr
11;63(RR03):1–10.
[PubMed: 24717910]
Fauci AS. The acquired immune deficiency syndrome: the everbroadening clinical spectrum. JAMA. 2016 Jul 12;316(2):230.
[PubMed: 27404204]
Jones RB et al. HIVspecific CD8+ T cells and HIV eradication. J Clin Invest. 2016 Feb;126(2):455–63.
[PubMed: 26731469]
Capítulo
Saag MS.3:The
Trastornos del sistema
Sanford Guide inmune,
to HIV/AIDS Jeffrey2017:
Therapy L. Kishiyama; Jennifer
Pocket Edition J. ed.
, 25th Chang; Suzanne Therapy,
Antimicrobial M. Donovan
2017. Page 41 / 42
Fauci AS. The acquired immune deficiency syndrome: the everbroadening clinical spectrum. JAMA. 2016 Jul 12;316(2):230.
[PubMed: 27404204] Access Provided by:
Jones RB et al. HIVspecific CD8+ T cells and HIV eradication. J Clin Invest. 2016 Feb;126(2):455–63.
[PubMed: 26731469]
Saag MS. The Sanford Guide to HIV/AIDS Therapy 2017: Pocket Edition , 25th ed. Antimicrobial Therapy, 2017.


Capítulo 3 - Trastornos Del Sistema Inmune

Cargado por

Información del documento

Título original

Derechos de autor

Formatos disponibles

Compartir este documento

Compartir o incrustar documentos

Opciones para compartir

¿Le pareció útil este documento?

¿Este contenido es inapropiado?

Copyright:

Formatos disponibles

Capítulo 3 - Trastornos Del Sistema Inmune

Cargado por

Copyright:

Formatos disponibles

Universidad Autónoma de Chile

Access Provided by:

Fisiopatología de la enfermedad, 8e

Capítulo 3: Trastornos del sistema inmune

Jeffrey L. Kishiyama; Jennifer J. Chang; Suzanne M. Donovan

ESTRUCTURA NORMAL Y FUNCIÓN DEL SISTEMA INMUNE

Células del sistema inmune

A D A (Adenosine deaminase) Adenosina deaminasa

A D C C (Antibody­dependent cell­mediated cytotoxicit) Citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos

S I D A (Acquired immunodeficiency syndrome) Síndrome de inmunodeficiencia adquirida

A P C (Antigen­presenting cell) Célula presentadora de antígeno

A R T (Antiretroviral therapy) Terapia antirretroviral

B C R (B­cell receptor) Receptor de células B

B T K (Bruton tyrosine kinase) Tirosina cinasa de Bruton

C1, C2, etc. Factor de complemento 1, factor de complemento 2, etc.

cAMP (Cyclic adenosine monophosphate) Monofosfato de adenosina cíclico

CCR5 (CC­subfamily chemokine receptor 5) Receptor 5 de quimiocina subfamilia­CC

C D (Clusters of differentiation) Conjunto de diferenciación

C D 4 (Helper T­cell subset) Subconjunto de células T auxiliares

C D 8 (Cytotoxic T­cell subset) Subconjunto de células T citotóxicas

C G D (Chronic granulomatous disease) Enfermedad granulomatosa crónica

CMV (Cytomegalovirus) Citomegalovirus

CNS (Central nervous system) Sistema nervioso central

CTLA­4 (Cytotoxic lymphocyte antigen 4) Antígeno 4 del linfocito T citotóxico

C V I D (Common variable immunodeficiency) Inmunodeficiencia variable común

CXCR5 (CXC­subfamily chemoreceptor 5) Quimiorreceptor de la subfamilia CXC 5

EBV (Epstein–Barr virus) Virus Epstein­Barr

ECP (Eosinophil cationic protein) Proteína catiónica eosinófila

F(ab) (Antigen­binding fragment) Fragmento de unión al antígeno

Downloaded 2023­9­3 7:24 A Your IP is 35.83.21.156

F cεR I (High­affinity IgE receptor) Receptor de IgE de alta afinidad

F cγR (Fc gamma receptor) Receptor gamma Fc

FOXP3 (Forkhead box P3) Caja de cabezales P3

G A L T (Gut­associated lymphoid tissue) Tejido linfoide asociado al intestino

GM­CSF (Granulocyte­macrophage colony­stimulating factor) Factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos

H1, H2, H3 Receptores de histamina tipo 1, 2, 3

HBV (Hepatitis B virus) Virus hepatitis B

HCV (Hepatitis C virus) Virus de hepatitis C

HIES (Hyper­IgE syndrome) Síndrome de hiperIgE

V I H (Human immunodeficiency virus) Virus de inmunodeficiencia humana

HPV (Human papillomavirus) Virus del papiloma humano

HSV (Herpes simplex virus) Virus del herpes simple

H Z V (Herpes zoster virus) Virus herpes zóster

ICAM­1 (Intercellular adhesion molecule­1) Molécula de adhesión intercelular­1

IFN­γ (Interferon­γ) Interferón­γ

IL­1, IL­2, etc. (Interleukin­1, interleukin­2, etc.) Interleucina­1, interleucina­2, etc.

I L C (Innate lymphoid cell) Célula linfoide innata

I V I G (Intravenous immunoglobulin) Inmunoglobulina intravenosa

J A K (Janus kinase) Janus cinasa

Célula LAK (Lymphokine­activated killer) Célula asesina activada por linfocina

LPS (Lipopolysaccharide) Lipopolisacárido

M A C (Mycobacterium avium complex) Complejo Mycobacterium avium

M A C (Mycobacterium avium complex) Complejo Mycobacterium avium

MBP (Major basic protein) Proteína básica principal

MHC (Major histocompatibility complex) Complejo mayor de histocompatibilidad

N A D P H (Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate) Nicotinamida adenina dinucleótido fosfato

N H L (Non­Hodgkin lymphoma) Linfoma no Hodgkin

N K (Natural killer cells) Células asesinas naturales

P A F (Platelet­activating factor) Factor activador de plaquetas

P C P (Pneumocystis pneumonia) Neumonía por Pneumocystis

P N P (Purine nucleoside phosphorylase) Purina nucleósido fosforilasa

P T K (Protein tyrosine kinase) Proteína tirosina cinasa

R A G (Recombination­activating gen) Gen activador de recombinación

A D C C (Antibodydependent cellmediated cytotoxicit) Citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos

A P C (Antigenpresenting cell) Célula presentadora de antígeno

B C R (Bcell receptor) Receptor de células B

CCR5 (CCsubfamily chemokine receptor 5) Receptor 5 de quimiocina subfamiliaCC

C D 4 (Helper Tcell subset) Subconjunto de células T auxiliares

C D 8 (Cytotoxic Tcell subset) Subconjunto de células T citotóxicas

CTLA4 (Cytotoxic lymphocyte antigen 4) Antígeno 4 del linfocito T citotóxico

CXCR5 (CXCsubfamily chemoreceptor 5) Quimiorreceptor de la subfamilia CXC 5

EBV (Epstein–Barr virus) Virus EpsteinBarr

F(ab) (Antigenbinding fragment) Fragmento de unión al antígeno

Downloaded 202393 7:24 A Your IP is 35.83.21.156

F cεR I (Highaffinity IgE receptor) Receptor de IgE de alta afinidad

G A L T (Gutassociated lymphoid tissue) Tejido linfoide asociado al intestino

GMCSF (Granulocytemacrophage colonystimulating factor) Factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos

HIES (HyperIgE syndrome) Síndrome de hiperIgE

ICAM1 (Intercellular adhesion molecule1) Molécula de adhesión intercelular1

IFNγ (Interferonγ) Interferónγ

IL1, IL2, etc. (Interleukin1, interleukin2, etc.) Interleucina1, interleucina2, etc.

Célula LAK (Lymphokineactivated killer) Célula asesina activada por linfocina

N H L (NonHodgkin lymphoma) Linfoma no Hodgkin

P A F (Plateletactivating factor) Factor activador de plaquetas

R A G (Recombinationactivating gen) Gen activador de recombinación

T A M E (NαptosylLarginine methylesteresterase) NαptosilLargininametilésteresterasa

T C R (Tcell receptor) Receptor de células T

T H 1 7 (Helper T subset secreting IL17) Subconjunto T auxiliar secretor de IL17

T G F β (Transforming growth factor beta) Factor de crecimiento transformante beta

T L R (Tolllike receptor) Receptores tipo Toll

T L R (Tolllike receptor) Receptores tipo Toll

T S H (Thyroidstimulating hormone) Hormona estimulante de la tiroides

VCAM1 (Vascular cell adhesion molecule1) Molécula de adhesión celular vascular1

X L A (Xlinked agammaglobulinemia) Agammaglobulinemia ligada a X

IL2 Células T Factor de crecimiento de células T y factor regulador, activación de células B y NK

IL3 Células T Factor de crecimiento hematopoyético

IL4 Células T, mastocitos Induce síntesis de IgE, respuestas TH2

IL7 Médula ósea Factor de crecimiento y diferenciación de células B y células T

IL8 Macrófagos, neutrófilos, células Factor quimiotáctico leucocitario

IL10 Células T, macrófagos Inhibe la presentación de antígenos, respuestas a la citocina

IL12 Macrófagos Induce respuestas TH1

IL13 Células T, mastocitos Induce el cambio de isotipo de inmunoglobulina a IgE

IL17 T H17 Activa las células T CD4, estimula la inflamación neutrofílica

IL2 Células T Factor de crecimiento de células T y factor regulador, activación de células B y NK

IL3 Células T Factor de crecimiento hematopoyético

IL4 Células T, mastocitos Induce síntesis de IgE, respuestas TH2

IL7 Médula ósea Factor de crecimiento y diferenciación de células B y células T

IL8 Macrófagos, neutrófilos, células Factor quimiotáctico leucocitario

IL10 Células T, macrófagos Inhibe la presentación de antígenos, respuestas a la citocina

IL12 Macrófagos Induce respuestas TH1

IL13 Células T, mastocitos Induce el cambio de isotipo de inmunoglobulina a IgE

IL17 T H17 Activa las células T CD4, estimula la inflamación neutrofílica

Downloaded 202393 7:24 A Your IP is 35.83.21.156

Receptor de superficie de células T Contadorreceptor de APC Función y efecto

CTLA4 B7 Anergia de células T

LFA1 ICAM1 Adhesión

Downloaded 202393 7:24 A Your IP is 35.83.21.156