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REVISTA DEL COLEGIO AMERICANO DE CARDIOLOGÍA
Letras
Rivaroxabán Con y
Sin Amiodarona en
Insuficiencia renal
Rivaroxabán sufre metabolismo hepático por las enzimas
del citocromo P450 (CYP) (CYP3A4 y CYP2J2) y excreción
renal a través de la secreción mediada por la glicoproteína
P (P­gp) (1). La amiodarona y su metabolito principal N­
desetilamiodarona (NDEA) inhiben CYP3A4 (irreversible y
reversiblemente) y P­gp cuando el sustrato es rivaroxabán
(2). Aquí, simulamos posibles interacciones farmacológicas
(DDI) entre rivaroxabán y amiodarona utilizando modelos
farmacocinéticos basados en la fisiología (PBPK) y ajustes
de dosis recomendados en caso de insuficiencia renal.
Todos los modelos y simulaciones de PBPK se realizaron
y verificaron utilizando Simcyp (V. 15, Sheffield, Reino
Unido). El modelo PBPK de rivaroxabán se construyó
incorporando propiedades fisicoquímicas, datos de
metabolismo in vitro y parámetros de farmacocinética clínica
(PK). Los modelos PBPK de amiodarona y N­
desetilamiodarona se adoptaron a partir de datos verificados
(3). Las simulaciones de DDI entre rivaroxabán y amiodarona exposición a rivaroxabán, con un cambio medio simulado
se basaron en el AUC multiplicado por 1,86 (IC del 95 %: 1,68 a 2,06).
en la guía de 2014 de la American Heart Association/ Las simulaciones también indicaron un aumento significativo
American College of Cardiology/Heart Rhythm Society
para el manejo de pacientes con fibrilación auricular (4). Se
investigaron los cambios en el área bajo la curva de
concentración plasmática (AUC) de 20 mg de rivaroxabán
al día en 100 participantes masculinos sanos (de 20 a 55
años de edad) durante las fases de carga y mantenimiento
de amiodarona. Las influencias de la edad (65 a 78 años)
según la demografía de la población en el ensayo ROCKET
AF (Rivaroxaban versus Warfarin in Nonvalvular Atrial
Fibrillation) (5), así como leves (aclaramiento de creatinina
[CrCL] de 50 a 79 ml/min) y También se evaluó la
insuficiencia renal (IR) moderada (CrCL de 30 a 49 ml/min)
en las DDI postuladas. Dado que el rivaroxabán produce
una farmacocinética lineal hasta dosis diarias de 20 mg con
alimentos, se utilizó el AUCrivaroxabán simulado con
amiodarona/AUCrivaroxabán en sujetos de control sanos
como factor de reducción para el ajuste de la dosis.
El modelo PBPK desarrollado facilitó la reproducción
cuantitativa de datos PK después de un solo 10 y
VOLUMEN 71, núm. 12, 2018
ISSN 0735­1097/$36.00
Dosis de 20 mg de rivaroxabán en ayunas/con alimentos
y demostró una falta de acumulación con dosis múltiples.
Las simulaciones retrospectivas de DDI con eritromicina y
ketoconazol confirmaron la contribución fraccionada del
aclaramiento mediado por CYP3A4, CYP2J2 y P­gp a la
eliminación de rivaroxabán.
La recapitulación precisa del efecto de la eritromicina en
estado estacionario sobre la exposición sistémica de
rivaroxaban en poblaciones con enfermedad renal crónica
afirmó aún más el potencial predictivo del modelo PBPK
de rivar oxaban y aumentó la confianza en las predicciones
posteriores de interacciones no exploradas con amiodarona.
La exposición sistémica de rivaroxabán (20 mg una vez
al día, días 1 a 20) aumentó cuando se administró
conjuntamente con dosis de carga de amiodarona de 200
mg 3 veces al día (días 5 a 20) en sujetos sanos, con un
AUC medio simulado multiplicado por el cambio de 1,36
(Intervalo de confianza [IC] del 95%: 1,23 a 1,50). Según la
equivalencia de exposición a la dosis predefinida de 0,70 a
1,43 en un estudio farmacocinético poblacional y las pautas
actuales de interacción de rivaroxabán, el grado de DDI no
es clínicamente significativo (Figura 1). Por el contrario, los
efectos combinados de la amiodarona y la IR leve
produjeron un aumento clínicamente significativo en la
en el AUC medio de 1,61 veces (IC del 95 %: 1,45 a 1,78
veces) en IR moderada en la que se utilizó una dosis
reducida estipulada de rivaroxabán de 15 mg. El efecto de
la edad potenció el grado de interacción entre la RI leve y
moderada con cambios medios en el AUC de 2,40 (IC del
95 %: 2,15 a 2,62) y 2,07 (IC del 95 %: 1,86 a 2,30) respectivamente.
Dado que la edad y la insuficiencia renal produjeron
aumentos clínicamente significativos en la exposición a
rivaroxabán con la coadministración de amiodarona, se
investigaron ajustes de dosis considerando la farmacocinética
lineal de rivaroxabán hasta 20 mg en condiciones de alimentación.
Las dosis revisadas de 10 mg de rivaroxabán mitigaron los
efectos de las DDI, lo que produjo exposiciones sistémicas
de rivar oxabán comparables a las alcanzadas con la dosis
terapéutica de 20 mg en sujetos jóvenes y ancianos con IR
leve y moderada (Figura 1 ) .
Las guías actuales desaconsejan el uso concomitante
de inhibidores moderados de CYP3A4 y P­gp combinados
con rivaroxabán en pacientes con CrCL de 15 a <80 ml/
min, lo que dificulta gravemente la
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Simulado
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Ajustamiento***)
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obs
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Simulado
FIGURA 1 Cambios en el AUC­Fold observados clínicamente y simulados de rivaroxabán

Eritromicina 500 mg TDS 1.34

(Con
Eritromicina 500 mg TDS + IR leve 1.76

Eritromicina 500 mg TDS + IR moderado 1.99

mg
Ketoconazol 200 mg OD 1.82

Dosis20
Ketoconazol 400 mg OD 2.58

(Con
Ritonavir 600 mg dos veces al día 2.53

Carga de amiodarona 200 mg TDS 1.36

Carga de amiodarona + IR leve 1.86

2.40
Carga de amiodarona + IR leve (ancianos)

Carga de amiodarona + IR moderado * 1.61

2.07
Carga de amiodarona + IR moderada (ancianos)*

Carga de amiodarona + IR leve 0.93

Carga de amiodarona + IR leve (ancianos) 1.19

Carga de amiodarona + IR moderada 1.07

Carga de amiodarona + IR moderada (ancianos) 1.38

0.5 0.7 1 1.43 5

Cambios observados y simulados en el AUC de rivaroxabán**

El área bajo la curva de tiempo de concentración plasmática (AUC, por sus siglas en inglés) se simuló mediante un modelo farmacocinético basado en la fisiología (PBPK) y se comparó con las
interacciones farmacológicas observadas clínicamente.
Los ajustes de dosis de rivaroxabán a 10 mg diarios dieron como resultado exposiciones sistémicas que se encontraban dentro del rango predefinido de equivalencia de exposición a dosis (gris).
*Las simulaciones se realizaron con una dosis reducida de rivaroxaban de 15 mg OD. **Se informaron intervalos de confianza (IC) del 90 % para los datos observados, mientras que se
informaron IC del 95 % para los datos simulados. ***Se realizaron reducciones de dosis a 10 mg OD de rivaroxabán. BD ¼ dos veces al día; OD ¼ una vez al día; RI = insuficiencia renal;
TDS ¼ tres veces al día.

combinaciones Con la reducción sistemática de la dosis de rivaroxabán guiada por *Departamento de Farmacia
la PBPK en presencia de amiodarona concomitante, se minimiza el alcance de las Facultad de Ciencias
DDI farmacocinéticas mientras que probablemente se conserva la eficacia Universidad Nacional de Singapur 18 Science
anticoagulante, lo que hace posible extender la farmacoterapia a un espectro más Drive 4 Singapur 117543

amplio de subgrupos de pacientes. Singapur Correo

electrónico:
eric.chan@nus.edu.sg
Eleanor Jing Yi Cheong, Licenciada en Farmacia
https://doi.org/10.1016/j.jacc.2018.01.044
Janice Jia Ni Goh, Licenciada en Farmacia
2018 por la Fundación del Colegio Americano de Cardiología. Publicado por Elsevier.
Yanjun Hong, doctorado
Tenga en cuenta: este estudio fue financiado por el Ministerio de Educación de Singapur
Pipin Kojodjojo, MBBS, PhD
(MOE) Financiamiento (Número de subvención R­148­000­249­114). Los autores han
*Eric Chun Yong Chan, PhD informado que no tienen relaciones relevantes para el contenido de este documento para revelar.
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REFERENCIAS
1. Weinz C, Schwarz T, Kubitza D, et al. Metabolismo y excreción de rivar
oxabán, un inhibidor oral directo del factor Xa, en ratas, perros y humanos. Drug Metab Dispos
2009;37:1056–64.
2. Cheong EJY, Goh JJN, Hong Y, et al. Aplicación de modelos estáticos: en la predicción de
interacciones farmacológicas in vivo entre rivaroxabán y agentes antiarrítmicos con base en
estudios de inhibición in vitro. Drug Metab Dispos 2017;45:260–8.
3. Chen Y, Mao J, Hop CECA. Modelado farmacocinético de base fisiológica para predecir
interacciones farmacológicas que involucran metabolitos inhibitorios: un estudio de caso de
amiodarona. Drug Metab Dispos 2015;43:182–9.
4. Enero CT, Wann LS, Alpert JS, et al. Guía de AHA/ACC/HRS de 2014 para el tratamiento de
pacientes con fibrilación auricular: un informe del Grupo de trabajo sobre guías prácticas del
Colegio Americano de Cardiología/Asociación Americana del Corazón y la Heart Rhythm
Society. J Am Coll Cardiol 2014;63:
e1–76.
5. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al. Rivaroxabán versus warfarina en la fibrilación auricular
no valvular. N Engl J Med 2011;365:883–91.
Valor de Serie ST2
Medidas en
Insuficiencia cardiaca aguda
Regulación de miARN y factores genéticos
Leí el artículo de van Vark et al. (1) con gran interés y felicitar
a los autores por su excelente trabajo. Como afirman
correctamente los autores, la ST2 soluble, que es la forma
medida por los ensayos actuales, actúa como un receptor
señuelo para la interleucina (IL)­33 y previene la interacción
IL­33/ST2L y la subsiguiente cascada de eventos
cardioprotectores (1) . Los autores también afirman
correctamente que las mediciones repetidas de ST2 parecen
ser fuertes predictores del resultado en pacientes con
insuficiencia cardíaca aguda, independientemente del péptido
natriurético tipo B N­terminal medido repetidamente.
Sin embargo, me gustaría llamar la atención sobre varios
puntos que necesitan mayor aclaración. La investigación ha
informado que el ácido microribonucleico­487b promueve la
respuesta protectora de IL­33 en el corazón, uniéndose a la
región no traducida de IL­33 30 para activar las transcripciones
de IL­33 (2). La investigación también ha informado que las
variantes de sentido erróneo de IL1RL1 (el gen que codifica
ST2) se asignan al dominio intracelular de ST2 (que está
ausente en sST2), lo que da como resultado un aumento de
los niveles de sST2 y altera la señalización inmunitaria e
inflamatoria a través de la vía ST2/IL­33 ; esta investigación
sugiere que gran parte de la variación en la producción de
sST2 está impulsada por factores genéticos (3,4). Los
hallazgos de van Vark et al. (1) añaden información
significativa a los datos publicados anteriormente, pero evaluar
el efecto real de estos aspectos también sería útil para
comprender mejor el valor de las mediciones seriadas de ST2
en pacientes con insuficiencia cardíaca aguda.
Letras 1397
*Salvatore Patane, MD
*Cardiologia Ospedale San Vincenzo–Taormina (Me)
Azienda Sanitaria Provinciale di Messina, Italia
contrada sirina
98039 Taormina (Mesina)
Italia
Correo electrónico: patane­@libero.it
https://doi.org/10.1016/j.jacc.2017.11.075
2018 por la Fundación del Colegio Americano de Cardiología. Publicado por Elsevier.
Tenga en cuenta: el Dr. Patanè ha informado que no tiene relaciones relevantes para el
contenido de este documento para divulgar.
REFERENCIAS
1. van Vark LC, Lesman­Leegte I, Baart SJ, et al., para los investigadores de TRIUMPH. Valor
pronóstico de las mediciones seriadas de ST2 en pacientes con insuficiencia cardíaca aguda.
J Am Coll Cardiol 2017;70:2378–88.
2. Wang EW, Jia XS, Ruan CW, Ge ZR. miR­487b mitiga la insuficiencia cardíaca crónica a
través de la inhibición de la vía de señalización IL­33/ST2. Oncotarget 2017;8: 51688–702.
3. Ho JE, Chen WY, Chen MH, et al., Grupo de Trabajo de Insuficiencia Cardíaca de CHARGE.
La variación genética común en el locus IL1RL1 regula la señalización de IL­33/ST2.
J Clin Invest 2013;123:4208–18.
4. Siemelink MA, Zeller T. Biomarcadores de enfermedad arterial coronaria: la promesa del
transcriptoma. Curr Cardiol Rep 2014;16:513.
RESPUESTA: Valor de las mediciones de serie ST2
en insuficiencia cardiaca aguda
Regulación de miARN y factores genéticos
Agradecemos los comentarios del Dr. Patanè sobre nuestro
artículo (1) sobre el valor pronóstico de ST2 medido
repetidamente en pacientes con insuficiencia cardíaca aguda.
Estamos de acuerdo en que los factores genéticos influyen
en la producción de biomarcadores como ST2 (2). En un
estudio reciente (3), investigamos múltiples ácidos
microrribonucleicos (microARN) en la cohorte TRIUMPH
(Translational Initiative on Unique and novedosas estrategias
para el manejo de pacientes con insuficiencia cardíaca) que
se seleccionaron debido a su asociación con la insuficiencia
cardíaca. en estudios previos o por su enriquecimiento en
cardiomiocitos o por ser específicos de músculo. En nuestro
estudio de pacientes con insuficiencia cardíaca aguda (3), el
microARN­1306­5p inicial y evaluado repetidamente se
asoció con un resultado clínico adverso. En nuestro Bio­SHiFT
(The Role of Biomarkers and Echocardiography in Prediction
of Prognosis of Chronic Heart Failure Pa tients) de 263
pacientes con insuficiencia cardíaca crónica (4), el
microARN­22­3p medido repetidamente contenía información
pronóstica importante, independientemente de los factores de
riesgo clínicos y (repetidamente Medido)
Propéptido natriurético tipo B N­terminal, troponina T cardiaca
de alta sensibilidad y proteína C reactiva.
El microARN­22 no se ha asociado directamente con la vía
ST2/interleucina (IL)­33, pero desempeña un papel
fundamental en la regulación de la proliferación celular, la
diferenciación y la hipertrofia inducida por estrés (5) .