ORIGINAL

Utilidad del tratamiento con atorvastatina 40 mg ms

ezetimiba 10 mg frente a atorvastatina 80 mg en la reduccin
de los niveles de colesterol LDL en pacientes con ictus
isqumico o ataque isqumico transitorio
Enrique Palacio, Raquel Viadero-Cervera, Marin Revilla, Davinia Larrosa-Campo, Olga Acha-Salazar,
Francisco Novo-Robledo, Agustn Oterino

Introduccin. Tras un ictus isqumico, reducir los niveles de colesterol LDL (LDLc) disminuye el riesgo de recurrencia. El ries- Servicio de Neurologa. Hospital
Universitario Marqus de Valdecilla.
go de recurrencia es menor con reducciones ms intensas de las cifras de LDLc. Santander, Cantabria, Espaa.
Objetivo. Evaluar la eficacia y seguridad del tratamiento hipolipemiante combinado con atorvastatina 40 mg ms ezeti-
Correspondencia:
miba 10 mg tras un ictus isqumico o ataque isqumico transitorio (AIT). Dr. Enrique Palacio Portilla.
Servicio de Neurologa. Hospital
Pacientes y mtodos. Evaluacin de la eficacia del tratamiento con atorvastatina 40 mg ms ezetimiba 10 mg (n = 34) Universitario Marqus de Valdecilla.
frente a atorvastatina 80 mg (n = 52) en la modificacin de parmetros lipdicos tras un ictus isqumico o AIT. Se estable- Avda. Marqus de Valdecilla, s/n.
E-39008 Santander (Cantabria).
ci como objetivo primario la obtencin de niveles de LDLc 70 mg/dL o la reduccin de las cifras de LDLc 50%. Adicio-
nalmente se evalu la presencia de efectos secundarios en ambos grupos. Fax:
+34 942 202 655.
Resultados. Se observ un incremento significativo de las probabilidades de alcanzar el objetivo primario en el grupo trata-
do con atorvastatina 40 mg ms ezetimiba 10 mg (odds ratio: 11,94; intervalo de confianza al 95%: 2,82-50,64; p = 0,001) E-mail:
enjepalacio@hotmail.com
y en los varones (odds ratio: 4,76; intervalo de confianza al 95%: 1,35-16,67; p = 0,02). El tratamiento con atorvastatina
40 mg ms ezetimiba 10 mg obtuvo reducciones superiores de LDLc (p < 0,001), colesterol total (p = 0,001) y no HDLc Declaracin de intereses:
Los autores manifiestan la
(p < 0,001). Ambos tratamientos fueron seguros, con escaso nmero de efectos secundarios. inexistencia de conflictos de inters
Conclusiones. En comparacin con atorvastatina 80 mg, el tratamiento con atorvastatina 40 mg ms ezetimiba 10 mg en relacin con este artculo.

incrementa la probabilidad de alcanzar los objetivos de LDLc. Ambos tratamientos son seguros y bien tolerados.
Palabras clave. Ataque isqumico transitorio. Colesterol. Estatina. Ezetimiba. Ictus. LDL.
Introduccin
Existe una relacin directa entre las cifras de coles
terol y el riesgo de ictus isqumico [1,2]. Las estati
nas son el tratamiento de primera eleccin en la hi
percolesterolemia y su uso en prevencin primaria
y secundaria disminuye el riesgo de ictus, otros
eventos vasculares y la mortalidad cardiovascular
[3]. Adems, las terapias intensivas con estatinas,
que obtienen reducciones superiores de los niveles
de colesterol LDL (LDLc), consiguen reducir signi
ficativamente el riesgo de eventos vasculares, in
cluido el ictus isqumico, en comparacin con te
rapias con estatinas menos intensivas [4]. En pre
vencin secundaria especfica del ictus, el estudio
SPARCL demostr que el tratamiento con atorvas
tatina 80 mg/da reduce significativamente el riesgo
de ictus y otros eventos vasculares [5].
La ezetimiba es un frmaco hipolipemiante que
disminuye la absorcin intestinal de colesterol [6].
En monoterapia reduce los niveles de LDLc en un
Aceptado tras revisin externa:
16.12.15.
Cmo citar este artculo:
Palacio E, Viadero-Cervera R,
Revilla M, Larrosa-Campo D,
15-17% respecto a placebo [7,8], y combinada con Acha-Salazar O, Novo-Robledo F,
et al. Utilidad del tratamiento con
estatinas alcanza reducciones significativamente su atorvastatina 40 mg ms ezetimiba
periores de los valores de LDLc en comparacin con 10 mg frente a atorvastatina 80 mg
incrementos de las dosis de estatina [9-11]. en la reduccin de los niveles de
colesterol LDL en pacientes con
El objetivo de este estudio es evaluar la eficacia ictus isqumico o ataque isqumico
de la terapia combinada con atorvastatina 40 mg/da transitorio. Rev Neurol 2016; 62:
203-10.
ms ezetimiba 10 mg/da frente a atorvastatina 80
mg/da en la modificacin de parmetros lipdicos 2016 Revista de Neurologa
en pacientes que han sufrido un ictus isqumico o
un ataque isqumico transitorio (AIT). Segn nues
tro conocimiento, es el primer estudio que evala la
eficacia del tratamiento con estatinas ms ezetimi
ba en la modificacin de parmetros lipdicos tras
un ictus isqumico o un AIT.
Pacientes y mtodos
El protocolo del estudio fue aprobado por el comit
de tica de nuestro hospital. Se evaluaron retros
pectivamente pacientes ingresados en la unidad de

www.neurologia.com Rev Neurol 2016; 62 (5): 203-210 203

E. Palacio, et al
Figura 1. Diagrama de flujo de pacientes. A40: atorvastatina 40 mg; A80: atorvastatina 80 mg; E10: ezetimiba 10 mg; LN: lmites normales.
ictus de nuestro hospital entre enero de 2008 y di
ciembre de 2010 que recibieron despus del alta
hospitalaria tratamiento con atorvastatina 80 mg o
atorvastatina 40 mg ms ezetimiba 10 mg. El pro
tocolo de estudio inclua la determinacin de pa
rmetros lipdicos, alanina aminotransferasa (ALT),
aspartato aminotransferasa (AST) y creatincinasa
(CK) en el momento del ingreso y a las 12 semanas.
Todas las determinaciones se realizaron en el labo
ratorio de bioqumica de nuestro hospital.
Los criterios de inclusin fueron: diagnstico de
ictus isqumico o AIT, ausencia de tratamiento hi
polipemiante previo al ingreso hospitalario, cifras
de LDLc 130 mg/dL en el momento del ingreso,
valores de triglicridos en el momento del ingreso
350 mg/dL y niveles de ALT, AST o CK 2 veces
el lmite normal superior. Se excluyeron del anlisis
de eficacia los pacientes que se perdieron durante
el seguimiento, no realizaron las determinaciones
analticas a las 12 semanas o suspendieron el trata
miento tras el alta hospitalaria.
El objetivo primario de eficacia se defini segn
las recomendaciones de las guas europeas para el
manejo de las dislipidemias en pacientes de muy
alto riesgo vascular [12], como el porcentaje de pa
cientes que alcanzaron cifras de LDLc 70 mg/dL
o reduccin del LDLc 50% a las 12 semanas. Los
objetivos de eficacia secundarios fueron cifras de
204
LDLc 70 mg/dL a las 12 semanas, porcentaje de
variacin de los niveles de LDLc, colesterol total,
colesterol HDL (HDLc), no HDLc y triglicridos.
La presencia de efectos secundarios se evalu en
todos los pacientes que recibieron al menos una do
sis del tratamiento y no se perdieron durante el se
guimiento. Los parmetros preespecificados de se
guridad fueron: cifras de ALT o AST 3 veces por
encima del lmite superior normal, hepatitis, valores
de CK 10 veces por encima del lmite normal su
perior, mialgias, miopata, efectos secundarios bilia
res, efectos secundarios gastrointestinales, hemorra
gias intracraneales, reaccin alrgica y rash cutneo.
En el momento del ingreso se recogi la presen
cia de factores demogrficos y de riesgo vascular. Se
consider tabaquismo activo el consumo de tabaco
durante el ao previo al ingreso. El sndrome meta
blico se defini segn los criterios de la American
Heart Association [13], y la obesidad, como un n
dice de masa corporal 30 kg/m2. La etiologa del
ictus isqumico o AIT se clasific segn los crite
rios TOAST [14].
Anlisis estadstico
Los resultados se expresan como porcentajes para las
variables categricas y como medias o medianas (cuar
tiles) para las variables continuas segn que presen
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 Hipolipemiantes e ictus isqumico

ten o no una distribucin normal. Las comparacio

nes entre variables categricas se realizaron median Tabla I. Caractersticas basales.
te 2, y para las variables continuas, mediante t de
Student, ANOVA corregido mediante el test de Bon A80 (n = 52) A40 + E10 (n = 34) p
ferroni y la U de Mann-Whitney. Los anlisis de
Edad (aos) 63,44 9,98 61,56 13,73 0,49 b
Pearson y Spearman se utilizaron para analizar co
rrelaciones bivariadas. En el anlisis de regresin lo Sexo (varones) 39 (75%) 22 (65%) 0,3 c
gstica se incluyeron las variables que presentaron
una asociacin significativa o tendencia a asociarse Caucasianos 52 (100%) 34 (100%) 1c
(p 0,1) con el objetivo primario del estudio o con el
Tabaquismo activo 21 (40%) 16 (47%) 0,54 c
porcentaje de reduccin de LDLc a las 12 semanas.
Alcohol 20 (38%) 12 (35%) 0,77 c

Resultados Hipertensin 31 (60%) 19 (56%) 0,73 c

El diagrama de flujo de pacientes evaluados se refle Diabetes mellitus 12 (23%) 8 (24%) 0,96 c
ja en la figura 1. En el anlisis de eficacia se incluye
Sndrome metablico 25 (48%) 17 (50%) 0,86 c
ron 52 pacientes tratados con atorvastatina 80 mg y
34 que recibieron atorvastatina 40 mg ms ezetimi Obesidad 17 (33%) 13 (38%) 0,60 c
ba. Entre los pacientes que recibieron atorvastatina
en monoterapia el antecedente de ictus isqumico o Ictus isqumico/ataque
8 (15%) 0 0,02 c
isqumico transitorio previo
AIT fue ms frecuente (p = 0,02), mientras que en
los tratados con atorvastatina 40 mg ms ezetimiba Arteriopata perifrica 3 (6%) 3 (9%) 0,59 c
10 mg hubo una tendencia a presentar ms pacien
tes con cifras de LDLc 160 mg/dL en el momento Cardiopata isqumica 1 (2%) 1 (3%) 1c
del ingreso (p = 0,08). No hubo diferencias entre
Fibrilacin auricular 4 (8%) 2 (6%) 1c
grupos en el resto de variables (Tabla I).
A las 12 semanas, el porcentaje de pacientes que Cardioemblico 5 (10%) 4 (12%)
alcanz cifras de LDLc 70 mg/dL o reduccin de
LDLc 50% fue significativamente superior en los Aterotrombtico 23 (44%) 16 (48%)
tratados con atorvastatina 40 mg ms ezetimiba 10 mg
Etiologa Lacunar 13 (25%) 8 (24%) 0,91 c
(91% frente a 54%; p < 0,001) (Fig. 2). Adems, hubo
una tendencia a alcanzar el objetivo primario del es Indeterminado 11 (21%) 6 (18%)
tudio en los varones (p = 0,1) (Tabla II). El porcenta
je de pacientes con LDLc 70 mg/dL tras 12 sema Inhabitual 0 0
nas fue superior en los que recibieron tratamiento
combinado: 76% frente a 37%; p < 0,001 (Fig. 2). Colesterol total basal (mg/dL) 236,81 36,96 242,38 27,27 0,45 b
Pasadas 12 semanas, la coadministracin de ator
LDLc basal (mg/dL) 161,17 30,91 163,53 24,20 0,71 b
vastatina 40 mg ms ezetimiba 10 mg obtuvo re
ducciones significativamente superiores de LDLc en LDLc basal 160 mg/dL 19 (37%) 19 (56%) 0,08 c
comparacin con atorvastatina 80 mg (Fig. 2), con
una diferencia entre grupos del 12,39% (p < 0,001). HDLc (mg/dL) 45,21 10,78 48,82 12,30 0,16 b
Esto supone una reduccin adicional del 24,34% en
las cifras de LDLc comparado con atorvastatina 80 mg. No HDLc (mg/dL) 190,44 37,48 193,26 29,31 0,61 b

Tambin hubo reducciones significativamente su
periores de las cifras de LDLc en los pacientes con
niveles de LDLc 160 mg/dL en el momento del
ingreso (p = 0,05).
Respecto al resto de parmetros lipdicos (Fig. 2),
el tratamiento con atorvastatina 40 mg ms ezeti
miba 10 mg alcanz reducciones significativamente
superiores en las cifras de colesterol total (p = 0,001)
y no HDLc (p < 0,001), sin apreciarse diferencias en
otros parmetros.
Triglicridos (mg/dL) 139,50 (104-193,50) a 142 (99,75-172,50) a 0,80 d
A40 + E10: atorvastatina 40 mg ms ezetimiba 10 mg; A80: atorvastatina 80 mg; HDLc: colesterol HDL; LDLc:
colesterol LDL. a Mediana (cuartiles); b t de Student; c 2; d U de Mann-Whitney.
En el anlisis de regresin logstica se incluyeron
las siguientes variables: modalidad de terapia hipo
lipemiante, sexo y LDLc 160 mg/dL en el momen
to del ingreso. Se observ un incremento significa

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E. Palacio, et al
Figura 2. Porcentaje de pacientes que alcanzan los objetivos de LDLc (a)
y porcentajes de variacin en los parmetros lipdicos (b). Valores expre-
sados como media desviacin estndar o como mediana (cuartiles).
A40 + E10: atorvastatina 40 mg ms ezetimiba 10 mg; A80: atorvas-
tatina 80 mg. * 2.
b 160 mg/dL en el momento del ingreso tras excluir pacientes con ictus
tivo de las probabilidades de alcanzar el objetivo
primario del estudio en los pacientes que recibieron
atorvastatina 40 mg ms ezetimiba (odds ratio, OR:
11,94; intervalo de confianza al 95%, IC 95%: 2,82-
50,64; p = 0,001) y en los varones (OR: 4,76; IC 95%:
1,35-16,67; p = 0,02) (Fig. 3). Adicionalmente, se
realiz un anlisis de regresin logstica excluyendo
pacientes con ictus isqumico o AIT previo, y se
apreci nuevamente un incremento significativo de
la probabilidad de alcanzar el objetivo primario en
los casos que recibieron terapia hipolipemiante com
binada y en los varones (Fig. 4).
La tasa de efectos adversos en ambos grupos fue
baja (Tabla III), sin detectarse efectos adversos gra
ves. Ambos tratamientos fueron bien tolerados, y fue
necesaria su interrupcin previa a la valoracin en
206
Figura 3. Modelo de regresin logstica corregido por sexo y LDLc
160 mg/dL en el momento del ingreso. A40 + E10: atorvastatina 40 mg
ms ezetimiba 10 mg.
Figura 4. Modelo de regresin logstica corregido por sexo y LDLc
o ataque isqumico transitorio previo. A40 + E10: atorvastatina 40 mg
ms ezetimiba 10 mg.
consulta solamente en dos pacientes tratados con
atorvastatina 80 mg, en uno por cefalea y en el otro
por diarrea.
Discusin
El principal hallazgo obtenido en este estudio es el
incremento significativo en el porcentaje de pacien
tes que alcanzan el objetivo de LDLc predetermina
do mediante el tratamiento con atorvastatina 40 mg
ms ezetimiba 10 mg frente a la monoterapia con
atorvastatina 80 mg. Este hallazgo es consistente
con los resultados obtenidos en otros estudios en
los que la terapia combinada con estatinas ms eze
timiba se considera factor predictor a la hora de al
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 Hipolipemiantes e ictus isqumico

canzar los objetivos de LDLc [15,16]. Este incre

mento en el porcentaje de pacientes que alcanzan el Tabla II. Asociacin entre el objetivo primario y factores demogrficos, de riesgo vascular y etiolgicos.
objetivo primario del estudio con la terapia hipoli
pemiante combinada se debe a que dicho trata LDLc 70 mg/dL o reduccin 50%
p
miento obtiene en trminos absolutos una reduc S (n = 59) No (n = 27)
cin adicional del 12,39% en las cifras de LDLc al
compararlo con atorvastatina 80 mg. La reduccin A80 (n = 52) 28 (54%) 24 (46%)
adicional en los niveles de LDLc obtenida es similar Tratamiento < 0,001 c
A40 + E10 (n = 34) 31 (91%) 3 (9%)
a la observada en otros estudios realizados en pa
cientes con enfermedad cardiovascular ateroescle Edad (aos) 62,27 12,58 63,63 9,10 0,57 b
rtica, en los que el uso de estatinas de moderada
intensidad ms ezetimiba alcanza reducciones su Varones (n = 61) 45 (74%) 16 (26%)
periores en los niveles de LDLc, con diferencias en Sexo 0,10 c
Mujeres (n = 25) 14 (56%) 11 (44%)
tre tratamientos del 5-15% [17]. Probablemente, la
terapia hipolipemiante combinada sea til sobre Tabaquismo activo 23 (40%) 14 (52%) 0,26 c
todo en pacientes con cifras de LDLc muy elevadas
en el momento del ingreso y no se prev que con Alcohol 24 (41%) 8 (30%) 0,32 c
estatinas en monoterapia alcancen los objetivos de
Hipertensin 33 (56%) 17 (63%) 0,54 c
LDLc, o en los casos en que en el momento del in
greso no alcanzan los objetivos de LDLc a pesar de Diabetes mellitus 15 (25%) 5 (19%) 0,48 c
recibir estatinas previamente.
En pacientes con alto riesgo de ictus, las estati Sndrome metablico 31 (53%) 11 (41%) 0,31 c
nas disminuyen un 18-21% la incidencia de cual
Obesidad 22 (37%) 8 (30%) 0,49 c
quier tipo de ictus [18-20]. En un metanlisis de
distintos ensayos clnicos con estatinas, reducciones Ictus isqumico/ataque isqumico transitorio previo 5 (8%) 3 (11%) 0,70 c
superiores en las cifras de LDLc se asociaron con
mayor reduccin en el riesgo de ictus. Por cada des Arteriopata perifrica 3 (5%) 3 (11%) 0,31 c
censo en las cifras de LDLc en 1 mmol/L (39 mg/dL)
Cardiopata isqumica 2 (3%) 0 1c
se apreci una disminucin del riesgo relativo de
ictus del 21,1% (p = 0,009) [19]. En la prevencin Fibrilacin auricular 3 (5%) 3 (11%) 0,37 c
secundaria especfica del ictus, un anlisis post hoc
del estudio SPARCL [21] apreci que, en compara Cardioemblico (n = 9) 7 (78%) 2 (22%)
cin con individuos en los que no se modificaron o
Aterotrombtico (n = 39) 26 (67%) 13 (33%)
aumentaron los niveles de LDLc, en los que alcanza Etiologa 0,63 c
ron reducciones de las cifras de LDLc 50% el ries Lacunar (n = 21) 14 (67%) 7 (33%)
go de cualquier ictus disminuy un 31% (p = 0,0016),
el riesgo de ictus isqumico se redujo un 33% (p = Indeterminado (n = 17) 12 (71%) 5 (29%)
0,0018) y el riesgo de eventos coronarios mayores Colesterol total en el ingreso (mg/dL) 242,75 34,50 230,85 29,88 0,13 b
disminuy un 37% (p = 0,0323). Por contra, en los
casos en que la reduccin de LDLc fue menor del LDLc en el ingreso (mg/dL) 166,14 29,79 153,30 22,91 0,05 b
50% no hubo diferencias significativas en la reduc
LDLc en el ingreso 160 mg/dL 29 (49%) 9 (33%) 0,17 c
cin del riesgo de ictus u otros eventos vasculares al
compararlos con los que no modificaron o aumen HDLc en el ingreso (mg/dL) 46,78 11,36 46,33 11,94 0,87 b
taron los niveles de LDLc. Recientemente se han
publicado los resultados del estudio IMPROVE-IT No HDLc en el ingreso (mg/dL) 194,78 36,45 184,52 28,53 0,20 b
[22]. En este ensayo clnico se compar la eficacia
Triglicridos en el ingreso (mg/dL) 142 (103-165) a 138 (102-212) a 0,88 d
en la reduccin de eventos vasculares del trata
miento con simvastatina 40 mg ms ezetimiba 10 mg A40 + E10: atorvastatina 40 mg ms ezetimiba 10 mg; A80: atorvastatina 80 mg; HDLc: colesterol HDL; LDLc:
frente a simvastatina 40 mg en monoterapia, tras colesterol LDL. a Mediana (cuartiles); b t de Student; c 2; d U de Mann-Whitney.
un sndrome coronario agudo. En este estudio, el tra
tamiento hipolipemiante combinado alcanz una
reduccin del 6,4% (p = 0,016) en el objetivo prima table, revascularizacin coronaria pasados al menos
rio del estudio (muerte de origen cardiovascular, in 30 das tras la aleatorizacin o ictus) y una reduccin
farto de miocardio no fatal, reingreso por angor ines del 21% en el riesgo de ictus isqumico (p = 0,008).

www.neurologia.com Rev Neurol 2016; 62 (5): 203-210 207

E. Palacio, et al

Bogiatzi y Spence evaluaron en 231 pacientes el

Tabla III. Efectos adversos en cada grupo teraputico a. efecto que tena sobre la carga de placa carotdea la
asociacin de ezetimiba al tratamiento con estati
A80 A40 + E10
nas [23]. Dos aos despus de la asociacin de eze
(n = 60) (n = 36)
timiba, el rea de la placa carotdea disminuy 3,05
Efectos adversos graves 0 0 38,18 mm2 (p < 0,01). Por contra, en el estudio
ENHANCE [24], el tratamiento combinado con si
Retirada debida a efectos adversos 2 (3%) 0 mvastatina ms ezetimiba no demostr ser superior
Muertes 0 0
a la simvastatina en monoterapia a la hora de redu
cir el grosor ntima-media. Sin embargo, la valora
CK 10 veces superior a los lmites normales 0 0 cin ecogrfica de la placa carotdea tiene mayor
precisin para predecir eventos vasculares, como
Mialgia 3 (5%) 1 (3%) futuros infartos de miocardio, o detectar hallazgos
patolgicos en la circulacin coronaria [25]. El gro
Miopata 0 0
sor ntima-media principalmente refleja hipertrofia
ALT o AST 3 veces superior a hipertensiva o engrosamiento del msculo liso en la
1 (2%) 0
los lmites normales (consecutivas) media, mientras que la arterioesclerosis es en gran
parte un proceso intimal, y la placa carotdea repre
Hepatitis 0 0
senta un estadio ms avanzado de la aterogenia y es
Efectos adversos biliares 0 0 mejor predictor del riesgo de enfermedades vascu
lares que el grosor ntima-media. El efecto de aso
Efectos adversos gastrointestinales 2 (3%) 0 ciar ezetimiba al tratamiento con estatinas sobre la
regresin en las placas de ateroma tambin se ha
Hemorragia intracraneal 0 0
evaluado en las arterias coronarias. Un estudio rea
Reaccin alrgica o rash cutneo 0 0 lizado en pacientes con sndrome coronario agudo
evalu mediante ultrasonidos endovasculares el vo
Cefalea 1 (2%) 0 lumen de la placa coronaria, y se apreci en el se
guimiento una tendencia a presentar mayores re
Otros efectos adversos Fatiga 2 (3%) 0
ducciones en el volumen de dicha placa en los pa
Cansancio 1 (2%) 0 cientes que recibieron atorvastatina ms ezetimiba
respecto a los que solamente se trataron con ator
A40 + E10: atorvastatina 40 mg ms ezetimiba 10 mg; A80: atorvastatina vastatina (12,5% frente a 7,6%; p = 0,06) [26].
80 mg; ALT: alanina aminotransferasa; AST: aspartato aminotransferasa; CK:
creatincinasa. a p > 0,3 en todos los casos. Adems, en nuestro estudio, el tratamiento com
binado con atorvastatina 40 mg ms ezetimiba 10 mg
obtuvo reducciones significativamente superiores en
las cifras de colesterol total y no HDLc.
En los casos en los que se asoci ezetimiba se apre Por otra parte, hemos observado un incremento
ci una reduccin adicional en los niveles de LDLc significativo de la probabilidad de alcanzar el obje
de 16,7 mg/dL, lo que apoya la hiptesis de que ci tivo primario del estudio en los varones. Otros es
fras ms bajas de LDLc son mejores a la hora de re tudios han observado tanto reducciones ligeramen
ducir el riesgo vascular. En nuestro estudio obtuvi te superiores de las cifras de LDLc en los varones
mos cifras de LDLc significativamente ms bajas [15] como un ligero incremento de la probabilidad
con el tratamiento hipolipemiante combinado, lo de no alcanzar los objetivos de LDLc en las mujeres
que podra disminuir la recurrencia de nuevos ic [16,27]. En nuestro estudio, el incremento ms ele
tus isqumicos o AIT y evitar la aparicin de otros vado de la probabilidad de alcanzar el objetivo de
eventos vasculares. No obstante, al realizar estudios LDLc puede estar en relacin con el tamao mues
que evalen la utilidad del tratamiento combinado tral del estudio.
con estatinas y ezetimiba en la prevencin secun Ambos tratamientos fueron seguros y bien tole
daria del ictus isqumico, debe tenerse en cuenta el rados, sin detectarse ningn efecto adverso grave.
efecto pleitropo de las estatinas, por lo cual la do La tasa de abandono por intolerancia farmacol
sis de estatina debera ser la misma en ambos grupos gica fue baja, y se retir el tratamiento por dicho
teraputicos, preferiblemente atorvastatina 80 mg, motivo solamente en dos pacientes que recibieron
al ser la nica dosis efectiva probada en prevencin atorvastatina 80 mg. Los perfiles de seguridad y to
secundaria de ictus isqumico [5]. lerabilidad de este estudio son similares a los des

208 www.neurologia.com Rev Neurol 2016; 62 (5): 203-210


critos en estudios previos con un perodo de segui
miento comparable [9,11]. No obstante, en nuestro
estudio, la edad media de los pacientes es inferior a
la de los pacientes ingresados en nuestra unidad de
ictus, y es posible que en la prctica habitual las ta
sas de efectos adversos sean superiores.
Las principales limitaciones del estudio son el
tamao muestral y su diseo retrospectivo, por lo
que no pueden descartarse sesgos de seleccin y
confusin. En pacientes con ictus o AIT previo he
mos detectado un sesgo de seleccin al observar
que estos pacientes fueron tratados exclusivamente
con atorvastatina 80 mg. Sin embargo, tras realizar
un anlisis excluyendo a estos pacientes, no hemos
encontrado variaciones en el resultado del estudio.
Adems, durante el perodo de seguimiento, hemos
detectado un mayor porcentaje de pacientes perdi
dos durante ste en los tratados con atorvastatina
80 mg, lo cual podra influir en los resultados.
En conclusin, tras un ictus isqumico o un AIT,
el tratamiento con atorvastatina 40 mg ms ezetimi
ba 10 mg incrementa el nmero de pacientes que al
canzan los objetivos de LDLc y el porcentaje de re
duccin de los niveles de LDLc frente a la monotera
pia con atorvastatina 80 mg. Son necesarios estudios
con mayor nmero de pacientes, prospectivos, que
ratifiquen estos resultados. El incremento en el por
centaje de pacientes que alcanzan los objetivos de
LDLc tras un ictus isqumico o AIT podra reducir
la recurrencia de eventos isqumicos, tanto cerebro
vasculares como sistmicos. Ambos tratamientos son
seguros y bien tolerados, sin incremento de los efec
tos secundarios con el tratamiento combinado.
Bibliografa
1. Iso H, Jacobs DR, Wentworth D, Neaton JD, Cohen JD.
Serum cholesterol levels and six year mortality from stroke in
350,977 men screened for the multiple risk factor intervention
trial. N Engl J Med 1989; 320: 904-10.
2. Lindenstrom E, Boysen G, Nyboe J. Influence of total
cholesterol, high density lipoprotein cholesterol and triglycerides
on the risk of cerebrovascular disease: the Copenhagen City
Heart Study. BMJ 1994; 309: 11-5.
3. Baigent C, Keech A, Kearney PM, Blackwell L, Buck G,
Pollicino C, et al. Efficacy and safety of cholesterol-lowering
treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056
participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005;
366: 1267-78.
4. Baigent C, Blackwell L, Emberson J, Holland LE, Reith C,
Bhala N, et al. Efficacy and safety of more intensive lowering
of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000
participants in 26 randomised trials. Lancet 2010; 376: 1670-81.
5. Amarenco P, Bogousslavsky J, Callahan A 3rd, Goldstein LB,
Hennerici M, Rudolph AE, et al. High-dose atorvastatin after
stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med 2006; 355:
549-59.
6. Sudhop T, Ltjohann D, Kodal A, Igel M, Tribble DL, Shah S,
et al. Inhibition of intestinal cholesterol absorption by ezetimibe
in humans. Circulation 2002; 106: 1943-8.
7. Dujovne CA, Ettinger MP, McNeer JF, Lipka LJ, LeBeaut AP,
www.neurologia.com Rev Neurol 2016; 62 (5): 203-210
Hipolipemiantes e ictus isqumico
Suresh R, et al. Efficacy and safety of a potent new selective
cholesterol absorption inhibitor, ezetimibe, in patients with
primary hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2002; 90: 1092-7.
8. Knopp RH, Gitter H, Truitt T, Bays H, Manion CV, Lipka LJ,
et al. Effects of ezetimibe, a new cholesterol absorption inhibitor,
on plasma lipids in patients with primary hypercholesterolemia.
Eur Heart J 2003; 24: 729-41.
9. Davidson MH, Mc Garry T, Bettis R, Melani L, Lipka LJ,
LeBeaut AP, et al. Ezetimibe coadministered with simvastatin
in patients with primary hypercholesterolemia. J Am Coll
Cardiol 2002; 40: 2125-34.
10. Gagn C, Gaudet D, Bruckert E; Ezetimibe Study Group.
Efficacy and safety of ezetimibe coadministered with atorvastatin
or simvastatin in patients with homozygous primary
hypercholesterolemia. Circulation 2002; 105: 2469-75.
11. Ballantyne CM, Houri J, Notarbartolo A, Melani L, Lipka LJ,
Suresh R, et al. Effect of ezetimibe coadministered with
atorvastatin in 628 patients with primary hypercholesterolemia:
a prospective, randomized, doubled-blind trial. Circulation
2003; 107: 2409-15.
12. Reiner Z, Catapano AL, De Backer G, Graham I, Taskinen MR,
Wiklund O, et al. ESC/EAS guidelines for the management
of dyslipidaemias: the Task Force for the management of
dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC)
and the European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J
2011; 32: 1769-818.
13. Grundy SM, Cleeman JI, Daniels SR, Donato KA, Eckel RH,
Franklin BA, et al. Diagnosis and management of the metabolic
syndrome: an American Heart Association/National Heart,
Lung, and Blood Institute Scientific Statement. Circulation
2005; 112: 2735-52.
14. Adams HP Jr, Bendixen BH, Kappelle LJ, Biller J, Love BB,
Gordon DL, et al. Classification of subtype of acute ischemic
stroke. Definitions for use in a multicenter clinical trial. TOAST.
Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment. Stroke 1993;
24: 35-41.
15. Morrone D, Weintraub WS, Toth PP, Hanson ME, Lowe RS,
Lin J, et al. Lipid-altering efficacy of ezetimibe plus statin and
statin monotherapy and identification of factors associated
with treatment response: a pooled analysis of over 21,000
subjects from 27 clinical trials. Atherosclerosis 2012; 223:
251-61.
16. Gitt AK, Drexel H, Feely J, Ferrires J, Gonzlez-Juanatey JR,
Thomsen K, et al. Persistent lipid abnormalities in statin-
treated patients and predictors of LDL-cholesterol achievement
in clinical practice in Europe and Canada. Eur J Prev Cardiol
2012; 19: 221-30.
17. Gudzune KA, Monroe AK, Sharma R, Ranasinghe PD,
Chelladurai Y, Robinson KA. Effectiveness of combination
therapy with statin and another lipid-modifying agent compared
with intensified statin monotherapy: a systematic review.
Ann Intern Med 2014; 160: 468-76.
18. Amarenco P, Labreuche J, Lavallee P, Touboul PJ. Statins in
stroke prevention and carotid atherosclerosis: systematic review
and up-to-date meta-analysis. Stroke 2004; 35: 2902-9.
19. Amarenco P, Labreuche J. Lipid management in the prevention
of stroke: review and updated meta-analysis of statins for
stroke prevention. Lancet Neurol 2009; 6: 453-63.
20. Wang W, Zhang B. Statins for the prevention of stroke:
a meta-analysis of randomized controlled trials. PLoS One
2014; 9: e92388.
21. Amarenco P, Goldstein LB, Szarek M, Sillesen H, Rudolph AE,
Callahan A 3rd, et al. Effects of intense low-density lipoprotein
cholesterol reduction in patients with stroke or transient
ischemic attack: the Stroke Prevention by Aggressive Reduction
in Colesterol Levels (SPARCL) trial. Stroke 2007; 38: 3198-204.
22. Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, McCagg A, White JA,
Theroux P, et al. Ezetimibe added to statin therapy after acute
coronary syndromes. N Engl J Med 2015; 372: 2387-97.
23. Bogiatzi C, Spence JD. Ezetimibe and regression of carotid
atherosclerosis: importance of measuring plaque burden.
Stroke 2012; 43: 1153-5.
24. Kastelein JJ, Akdim F, Stroes ES, Zwinderman AH, Bots ML,
209
E. Palacio, et al

Stalenhoef AF, et al. Simvastatin with or without ezetimibe in
familial hypercholesterolemia. N Engl J Med 2008; 358: 1431-43.
25. Inaba Y, Chen JA, Bergmann SR. Carotid plaque, compared
with carotid intima-media thickness, more accurately predicts
coronary artery disease events: a meta-analysis. Atherosclerosis
2012; 220: 128-33.
26. Nakajima N, Katsumi M, Yokoyama T, Ogita M, Miyazaki T,
Tamura H, et al. Effect of combination of ezetimibe and
statin on coronary plaque regression in patients with acute
coronary syndrome: ZEUS trial (ezetimibe ultrasound study).
IJC Metabolic & Endocrine 2014; 3: 8-13.
27. Gonzlez-Juanatey JR, Millan J, Alegra E, Guijarro C,
Lozano JV, Vitale GC. Prevalencia y caractersticas de la
dislipemia en pacientes en prevencin primaria y secundaria
tratados con estatinas en Espaa. Estudio DYSIS-Espaa.
Rev Esp Cardiol 2011; 64: 286-94.

Utility of treatment with atorvastatin 40 mg plus ezetimibe 10 mg versus atorvastatin 80 mg in reducing

the levels of LDL cholesterol in patients with ischaemic stroke or transient ischaemic attack

Introduction. After an ischaemic stroke, to reduce LDL cholesterol (LDLc) levels decreases the risk of recurrence. The risk of
recurrence is lower with more intense reductions in LDLc levels.
Aim. To evaluate the efficacy and security of atorvastatin 40 mg plus ezetimibe 10 mg after ischaemic stroke or transient
ischaemic attack (TIA).
Patients and methods. We retrospectively evaluated stroke or TIA patients admitted to our hospital who received atorvastatin
40 mg plus ezetimibe 10 mg (n = 34) or atorvastatin 80 mg (n = 52) at discharge. We analyzed changes in lipid parameters
and established as a primary outcome LDLc 70 mg/dL and/or reduction in LDLc 50%. Furthermore, safety parameters
were assessed.
Results. Predictors associated with primary outcome achievement were treatment with atorvastatin 40 mg plus ezetimibe
10 mg (odds ratio: 11.94; 95% CI: 2.82-50.64; p = 0.001) and male (odds ratio: 4.76; 95% CI: 1.35-16.67; p = 0.02).
Treatment with atorvastatin 40 mg plus ezetimibe 10 mg achieved significantly greater reductions in LDLc (p < 0.001),
total cholesterol (p < 0.001) and non-HDLc (p < 0.001). Both treatments were safe and well tolerated, with a low number
of secondary effects.
Conclusions. Compared with atorvastatin 80 mg, atorvastatin 40 mg plus ezetimibe 10 mg increases the likelihood of
achieving LDLc goals after ischaemic stroke or transient ischaemic attack. Both treatments were safe and well tolerated.
Key words. Cholesterol. Ezetimibe. LDL. Statin. Stroke. TIA.

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