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102 Reseñas actuales de cardiología, 2019, 15, 102­113

ARTÍCULO DE REVISIÓN

Shock: clasificación y principios fisiopatológicos de la terapéutica

Olga N. Kislitsina1,2,*, Jonathan D. Rich2 , Jane E. Wilcox2 , Duc T. Pham1, Andrei Churyla1 ,
Esther B. Vorovich2 , Kambiz Ghafourian2 y Clyde W. Yancy2

1
Departamento de Cirugía Cardíaca Instituto Cardiovascular Bluhm Facultad de Medicina Feinberg Universidad Northwestern
2
Centro Médico, Chicago, Illinois, IL, EE.UU.; Departamento de Cardiología Instituto Cardiovascular Bluhm Feinberg
Facultad de Medicina Centro Médico de la Universidad Northwestern, Chicago, Illinois, IL, EE. UU.

ARTÍCULOHISTORIA
Recibido: 17 de abril de 2018
Revisado: 11 de octubre de 2018
Aceptado: 10 de diciembre de 2018
DOI:
10.2174/1573403X15666181212125024
Resumen: El manejo de pacientes con shock es extremadamente desafiante debido a la gran variedad de
presentaciones clínicas posibles en shock cardiogénico, shock séptico y shock hipovolémico y las
limitaciones de las opciones terapéuticas contemporáneas. El tratamiento del shock incluye la administración
de catecolaminas endógenas (epinefrina, noradrenalina y dopamina), así como diversos agentes
vasopresores que han demostrado eficacia en el tratamiento de los distintos tipos de shock. Además de
las catecolaminas endógenas, la dobutamina, el isoproterenol, la fenilefrina y la milrinona han servido como
pilares de la terapia de choque durante varias décadas. Recientemente, estudios experimentales han
sugerido que agentes más nuevos como vasopresina, selepresina, agentes sensibilizantes al calcio como
levosimendán, activadores de miosina específicos del corazón como omecamtiv mecarbil (OM), istaroxima
y péptidos natriuréticos como nesiritida pueden mejorar la terapia de shock, especialmente cuando se
presenta shock. un cuadro clínico más complejo de lo normal. Sin embargo, aún está por demostrar su
capacidad para mejorar los resultados clínicos. Es el propósito de esta revisión describir el mecanismo de
acción, requisitos posológicos, ventajas y desventajas, e indicaciones y contraindicaciones específicas para
el uso de cada una de estas catecolaminas y vasopresores, así como dilucidar los ensayos clínicos más
importantes que sirven. como base de la terapia de shock contemporánea.

Palabras clave: Shock, shock cardiogénico, shock séptico, terapia de shock, catecolaminas endógenas, catecolaminas exógenas, inotrópicos, vasopresores.

1. INTRODUCCIÓN 2. CLASIFICACIÓN DEL CHOQUE Y PRINCIPIOS GENERALES DEL

El tratamiento del shock cardiogénico, shock séptico y shock
hipovolémico incluye la administración de catecolaminas endógenas
(epinefrina, norepinefrina y dopamina), así como diversos agentes
vasopresores que han demostrado eficacia en el tratamiento de los
distintos tipos de shock. Además de las catecolaminas endógenas, las
catecolaminas exógenas como la dobutamina, el isoproterenol, la
fenilefrina y la milrinona han servido como pilares de la terapia de choque
durante varias décadas. La vasopresina, la selepresina, los agentes
sensibilizantes al calcio como el levosimendán, los activadores de miosina
específicos del corazón como el omecamtiv mecarbil (OM), la istaroxima
y los péptidos natriuréticos como la nesiritida pueden mejorar el tratamiento
cuando el shock es especialmente complejo. El propósito de esta
comunicación es describir los mecanismos de acción, los requisitos
posológicos, las ventajas/desventajas y las indicaciones/contraindicaciones
para el uso de cada una de estas catecolaminas y vasopresores y discutir
la importancia de los principales ensayos clínicos que sirven como base.
base de la terapia de shock contemporánea.
*Dirija la correspondencia a este autor en el Center for Heart Failure, Bluhm
Cardiovascular Institute Feinberg School of Medicine, Galter Pavilion 11­140,
Northwestern University, Chicago, Illinois 60611, IL, USA; Teléfono: 312­476­8093;
Fax: 312­696­1903; Correo electrónico: olga.kislitsina@nm.org
TRATAMIENTO DEL CHOQUE
El shock se define como una perfusión inadecuada de órganos y
tejidos periféricos y se clasifica según su etiología en hipovolémico,
cardiogénico o restrictivo (vasodilatador/distributivo).
En el shock hipovolémico, la adición de volumen intravascular
(precarga) combinada con fármacos específicamente capaces de aumentar
la contractilidad del VI y el volumen sistólico (SV) se puede utilizar para
mejorar el gasto cardíaco (CO). Desafortunadamente, el grado en que se
puede mejorar farmacológicamente el SV está limitado por el hecho de
que estos fármacos también aumentan la frecuencia cardíaca.
El shock cardiogénico es causado más comúnmente por un infarto
agudo de miocardio, pero también puede ser el resultado de obstáculos al
llenado cardíaco adecuado, como el taponamiento pericárdico o la
estenosis valvular. Se caracteriza por una hipotensión inicial que
desencadena una liberación de vasoconstrictor para restablecer la presión
arterial normal (Fig. 1). Sin embargo, a pesar de la restauración de la
presión arterial media (PAM) normal tanto en el shock hipovolémico como
en el cardiogénico mediante estas medidas compensatorias, la MVO2 a
menudo disminuye en ambos tipos de "shock frío". Si el shock cardiogénico
se debe a un taponamiento pericárdico, se requiere una intervención física
inmediata para aliviar el taponamiento. Sin embargo, si el shock
cardiogénico se debe a miocardio agudo,

1573­403X/19 $58.00+.00 © 2019 Editores científicos de Bentham

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Shock: clasificación y principios fisiopatológicos de la terapéutica Reseñas actuales de cardiología, 2019, vol. 15, núm. 2 103

Figura 1). Esquema simplificado de shock cardiogénico.

Figura 2). Esquema simplificado de shock séptico.

Panel izquierdo: Las bacterias, virus y hongos Gram positivos y Gram negativos tienen moléculas únicas en la pared celular llamadas patrones moleculares
asociados a patógenos que se unen a receptores de reconocimiento de patrones (receptores tipo peaje [TLR]) en la superficie del sistema inmunológico. células.
El lipopolisacárido de los bacilos gramnegativos se une a la proteína de unión a lipopolisacárido, el complejo CD14. Las bacterias grampositivas y el lipopolisacárido
de las bacterias gramnegativas se unen a TLR­2 y TLR­4. Se trata de citoquinas proinflamatorias que activan el sistema inmunológico adaptativo y la lesión directa
e indirecta del huésped. La sepsis aumenta la actividad de la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS), que aumenta la síntesis de óxido nítrico (NO), un potente
vasodilatador. Las citoquinas activan las células endoteliales, las dañan al inducir a los neutrófilos, monocitos, macrófagos y plaquetas a unirse a las células
endoteliales y también activan la cascada de coagulación.
Panel derecho: esquema simplificado de shock séptico descrito en el texto anterior.

En el infarto de corazón, el tratamiento puede variar ampliamente
dependiendo de las secuelas hemodinámicas del infarto. Tanto el
shock hipovolémico (precarga inadecuada) como el shock cardiogénico
(alteración de la contractilidad cardíaca) se caracterizan por un bajo
volumen sistólico del ventrículo izquierdo, aunque a diferencia del
shock hipovolémico, el shock cardiogénico suele ir acompañado de
una frecuencia cardíaca inapropiadamente lenta.
El shock vasodilatador/distributivo se caracteriza por una
vasodilatación arteriolar excesiva que provoca una disminución de la
resistencia vascular sistémica (RVS) con la consiguiente hipotensión
que conduce a una perfusión periférica inadecuada en presencia de
extremidades calientes, de ahí el término "shock cálido".
El shock séptico (Fig. 2) es la causa más común de "shock cálido" y
también es el tipo más común de shock en general [1, 2]. La
restauración de la presión arterial media (PAM) se logra con mayor
frecuencia mediante el uso de fármacos que aumentan la RVS. Sin
embargo, la terapia inicial dirigida únicamente a aumentar la RVS
puede resultar sólo en un aumento modesto del CO.
El shock hipovolémico suele ser la forma más sencilla de tratar,
pero muchas de sus estrategias de tratamiento no se aplican a los
otros tipos de shock. Por tanto, el tratamiento del shock,
independientemente de su etiología, exige un conocimiento profundo
de la fisiología cardiovascular y de la farmacología de los fármacos
que se utilizan para tratar sus trastornos.
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104 revisiones actuales de cardiología, 2019, vol. 15, núm. 2 Kislitsina et al.

Fig. 3). Esquema del mecanismo postulado de acciones intracelulares de los agonistas adrenérgicos. Los agonistas de los receptores alfa adrenérgicos
(agonistas α) se unen a los receptores α del músculo liso vascular e inducen una contracción suave y vasoconstricción, imitando así los efectos de la
activación del nervio adrenérgico simpático en los vasos sanguíneos. El receptor α­adrenérgico activa una proteína G reguladora diferente (Gq), que
actúa a través de la vía de transducción de señales IP3 y activa la liberación de calcio desde el retículo sarcoplásmico (SR) que por sí solo y a través de
las proteínas quinasas dependientes de calcio­calmodulina (CaMKII ) influye en los procesos celulares, lo que en el músculo liso vascular provoca una
vasoconstricción.

3. CATECOLAMINAS ENDÓGENAS
Las catecolaminas endógenas epinefrina, norepinefrina y dopamina
muestran efectos fisiológicos variables en todo el rango de dosificación y
una variabilidad sustancial del paciente en la dosis­respuesta [1, 3].
4. EPINEFRINA
La epinefrina (“adrenalina”) es un agonista no selectivo de todos los
receptores adrenérgicos, incluidos los subtipos principales α1, α2, β1, β2
y β3. La epinefrina aumenta la RVS a través de la vasoconstricción
dependiente del receptor α1 (Fig. 3) y aumenta el gasto cardíaco mediante
su unión a los receptores β1 . Como resultado, la epinefrina es
especialmente útil para el tratamiento de la insuficiencia aguda del VI
durante la cirugía cardíaca porque, de manera predecible, aumenta el
gasto cardíaco. Es más útil como inotrópico en pacientes hipotensos sin
isquemia miocárdica, especialmente después de una cirugía cardíaca
[3­7].
Las dosis de epinefrina superiores a 0,3­0,5 mcg/kg/min se consideran
altas, pero no existe una dosis máxima de epinefrina definida para el shock
refractario [8, 9]. Desafortunadamente, el uso de epinefrina puede ser
limitado porque promueve el desarrollo de arritmias auriculares y
ventriculares. Otra razón para evitar la epinefrina es la preocupación de
que pueda causar niveles elevados de lactato que no sólo podrían ser
directamente dañinos sino que también podrían confundir la tendencia en
serie de los niveles de lactato sérico [10]. El mecanismo de la hiperlactemia
en la sepsis es multifactorial y resulta de factores más allá del tejido
hipóxico.
lesión sola [11­13]. De hecho, los niveles séricos de ácido láctico pueden
elevarse en presencia de una perfusión sistémica adecuada, PAM y
suministro periférico de oxígeno [14]. Ven Genderen et al. demostraron
que el shock séptico se comporta de manera diferente a otras formas de
shock en el sentido de que incluso cuando el gasto cardíaco y otros
parámetros sistémicos están optimizados, continúa habiendo un desajuste
regional de oxígeno microvascular [15]. Así, Ríos
et al. advierten contra el uso del aclaramiento de lactato como único
marcador de recuperación de la sepsis y afirman que el aclaramiento de
lactato, la saturación de oxígeno venoso central (ScvO2) y otros
marcadores representan puntos finales complementarios que no son
mutuamente excluyentes [16, 17]. Sin embargo, al igual que la taquicardia
sinusal inducida por vasopresores, el lactato elevado puede ser un
mecanismo compensatorio beneficioso [18] al proporcionar una acción
dual de la epinefrina en el corazón. Los ensayos clínicos controlados
aleatorios han demostrado que el lactato de sodio concentrado mejora el
gasto cardíaco en pacientes post­CABG y con insuficiencia cardíaca [19, 20].
5. NOREPINEFRINA
La norepinefrina (“noradrenalina”) es un agonista del receptor
adrenérgico α1 con una actividad agonista β modesta que la convierte en
un vasoconstrictor pero en un inotrópico menos potente. Dado que la
noradrenalina es prácticamente un vasoconstrictor “puro”, en realidad
puede reducir el CO en pacientes con disfunción cardíaca debido al fuerte
aumento de la poscarga, aunque muchos pacientes con shock cardiogénico
pueden mantener el CO durante el tratamiento con noradrenalina [21, 22].
Debido a que la norepinefrina tiene efectos cronotrópicos mínimos, es útil
en entornos en los que la frecuencia cardíaca
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Shock: clasificación y principios fisiopatológicos de la terapéutica Reseñas actuales de cardiología, 2019, vol. 15, n° 2 105

La estimulación puede ser indeseable. La norepinefrina aumenta la presión
arterial sistólica y diastólica, por lo que aumenta el flujo sanguíneo
coronario y, por tanto, puede mejorar indirectamente la función cardíaca
[23]. La noradrenalina es el vasopresor de primera línea para todas las
formas de shock con hipotensión grave [1, 3, 24].
Ya no se recomienda como apoyo vasopresor en el shock séptico, excepto
en pacientes con bradicardia que tienen un riesgo bajo de desarrollar
taquiarritmias [24].
7. COMPARACIÓN DE LÁMINAS DE CATECHO ENDÓGENAS

6. DOPAMINA
La dopamina se une débilmente a los receptores adrenérgicos β1,
pero tiene una alta afinidad de unión a los receptores de dopamina y al
receptor 1 asociado a trazas de aminas (TAAR1) [25]. En dosis bajas, la
dopamina inhibe la liberación de norepinefrina en los vasos sanguíneos
periféricos, actuando así como un vasodilatador suave. También inhibe la
recaptación de norepinefrina en las terminales nerviosas simpáticas
presinápticas, lo que resulta en un aumento indirecto de la contractilidad
cardíaca y la frecuencia cardíaca. El efecto vasodilatador directo de la
dopamina tiende a compensar el efecto vasoconstrictor indirecto del
aumento secundario de la norepinefrina, por lo que normalmente sólo hay
un ligero aumento de la RVS. El efecto neto de la combinación de un
aumento de la contractilidad, la frecuencia cardíaca y sólo un ligero
aumento de la RVS es mejorar el CO, de forma espectacular en algunos
casos [26]. A velocidades de infusión más altas (10­20 mcg/kg/min), la
vasoconstricción mediada por el receptor adrenérgico α1 domina la
respuesta periférica y aumenta aún más la presión arterial [26, 27], pero
es posible que el CO y el tejido periférico por fusión no sigan mejorando. .
La epinefrina y la norepinefrina tienen la misma afinidad en los
receptores alfa1 y alfa2 . La noradrenalina tiene una potencia ligeramente
menor que la epinefrina y aproximadamente 100­
veces más potente que la dopamina para aumentar la PAM [21, 27, 33,
34]. La epinefrina es más eficaz que la norepinefrina o la dopamina para
aumentar el CO en el shock séptico [7]. En pacientes con shock séptico y
una PAM <70 mm Hg a pesar de la infusión de norepinefrina, la adición
de epinefrina aumenta la PAM, la FC y el índice cardíaco más que la
adición de dobutamina. La noradrenalina conlleva un menor riesgo de
taquiarritmia que la dopamina o la epinefrina cuando se usa como apoyo
vasopresor [27, 34­37]. Sin embargo, la infusión prolongada de norepinefrina
puede tener un efecto tóxico directo sobre los miocitos cardíacos al inducir
la apoptosis mediante la activación de la proteína quinasa A y el aumento
del influjo de calcio citosólico [38]. Asimismo, el uso de epinefrina en dosis
altas durante largos períodos de tiempo es tóxico para las paredes
arteriales y provoca necrosis de las bandas de contracción focales del
miocardio y apoptosis de los miocitos [39].

En dosis bajas, la dopamina promueve la vasodilatación y aumenta
el flujo sanguíneo en los lechos vasculares coronario, renal, mesentérico y
cerebral al actuar sobre los receptores dopaminérgicos postsinápticos D1
y proporciona flujo sanguíneo adicional a los riñones al estimular sus
receptores presinápticos D2 .
Las dosis bajas de dopamina (por debajo de 4 mcg/kg/min) causan
vasodilatación renal y efectos natriuréticos que aumentan la producción de
orina, pero el impacto sobre el aclaramiento de creatinina y el flujo
sanguíneo renal varía [28­32] y la importancia clínica de la dopamina en
“dosis renales”. aún no está claro. Como resultado, la dopamina no es
8. CATECOLAMINAS EXÓGENAS
8.1. dobutamina
La dobutamina estimula directamente los receptores β1 y α1, pero
tiene una afinidad débil por la actividad β2, lo que provoca un aumento
sustancial de SV y CO, un aumento moderado de la FC y un efecto
inconsistente sobre la MAP (Fig. 4) [3] . Esto significa que la dobutamina
es un inotrópico potente cuyo uso se ve menos obstaculizado por la
taquicardia sinusal inducida que otros inotrópicos.

Figura (4). Esquema simplificado de las acciones intracelulares postuladas del agonista β­adrenérgico. La estimulación del receptor β, a través de una unidad
estimuladora de Gs GTP, activa el sistema de adenil ciclasa, lo que da como resultado un aumento de las concentraciones de AMPc. En los miocitos cardíacos, la
activación del receptor 1 a través de una mayor concentración de AMPc activa los canales de Ca2, lo que conduce a respuestas cronotrópicas mejoradas mediadas
por Ca2 y a una inotropía positiva al aumentar la contractilidad del sistema actina­miosina­troponina. En el músculo liso vascular, la estimulación del Ca2 y el
aumento del AMPc dan como resultado la estimulación de una proteína quinasa dependiente de AMPc, la fosforilación del fosfolambán y un aumento de la captación
de Ca2 por el retículo sarcoplásmico (SR), lo que conduce a la vasodilatación.
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106 revisiones actuales de cardiología, 2019, vol. 15, núm. 2
Los receptores α1 del músculo liso vascular, a los que se une la
dobutamina de forma combinada agonista y antagonista, producen
un efecto neto de vasodilatación leve, en particular en dosis inferiores
a 5 mcg/kg/min. Además, las infusiones de dobutamina de hasta 15
mcg/kg/min aumentan la contractilidad cardíaca sin afectar la RVS en
la mayoría de los pacientes. Sin embargo, en dosis más altas, la
dobutamina provoca más vasoconstricción [40]. Estas reacciones
variables relacionadas con la dosis a la dobutamina por parte de la
vasculatura periférica son el resultado de los efectos de contrapeso
de la vasoconstricción mediada por α1 y la vasodilatación mediada por β2.
Clínicamente, la dobutamina aumenta el gasto cardíaco en
pacientes en shock e insuficiencia cardíaca al aumentar el volumen
sistólico y disminuir la RVS. También aumenta la oxigenación cerebral
durante la hipoxia y/o anemia y puede ser eficaz para mejorar los
resultados neurológicos en la lesión cerebral isquémica a través de
su acción sobre los receptores β1. También puede aumentar la
tolerancia cerebral a la anemia y la hipoxia de la dobutamina [R].
Los efectos de la dobutamina sobre la PAM pueden variar
considerablemente porque dependen de los cambios relativos en el
CO y la RVS con respecto a los valores iniciales. En el shock
cardiogénico, cuando el CO basal es bajo y la RVS es alta, la
dobutamina puede aumentar la PAM al aumentar el volumen sistólico
(VS) y el CO mientras la RVS disminuye [3]. Sin embargo, si la RVS
cae demasiado, el efecto neto de la infusión de dobutamina puede
ser hipotensión si el CO no ha aumentado proporcionalmente. Esto
puede ser un problema particular en pacientes con shock
vasodilatador donde el CO basal puede ser ya relativamente alto en
presencia de una RVS baja.
La respuesta cronotrópica a la infusión de dobutamina está
relacionada con la dosis y puede anular los efectos beneficiosos del
aumento del CO en algunos casos, aunque, como se mencionó, esto
es un problema menor con la dobutamina que con otros inotrópicos.
En dosis de hasta 5 mcg/kg/min, el SV generalmente aumenta sin
taquicardia significativa, pero por encima de dosis de 10 mcg/kg/min
la taquicardia empeora sin un aumento paralelo en el CO debido a la
disminución del tiempo de llenado diastólico que limita el volumen
sistólico. [42]. Este problema a menudo puede abordarse de forma
más eficaz combinando dosis bajas de dopamina con dosis bajas de
dobutamina en lugar de simplemente aumentar la dosis de
dobutamina [43].
Una ventaja importante de la dobutamina en pacientes
poscardiotomía [44], shock cardiogénico o séptico [45] e hipotensión
después de un infarto de miocardio agudo [46, 47] es que
generalmente causa una rápida mejoría en el CO y tiene una vida
media de menos de 2 minutos, lo que permite una rápida titulación y
estabilización de velocidades de infusión óptimas. La dobutamina
debe usarse con precaución en pacientes con fibrilación auricular
porque puede aumentar la velocidad de conducción a través del
nódulo auriculoventricular (AV) [48], aumentando así la probabilidad
de fibrilación ventricular.
8.2. isoproterenol
El isoproterenol (“Isuprel”) es un análogo de la epinefrina y un
agonista β­adrenérgico no selectivo con baja afinidad por los
receptores α­adrenérgicos [49]. Su utilidad potencial como inotrópico
fuerte con acciones vasodilatadoras tanto sistémicas como
pulmonares está limitada principalmente por su profundo efecto
cronotrópico. El isoproterenol es un vasodilatador más potente que
la dobutamina [50] y puede asociarse con una im
Kislitsina et al.
mejora en la microcirculación, especialmente en el shock séptico,
donde se ha demostrado que mejora tanto la saturación venosa mixta
de oxígeno (SvO2) como el índice cardíaco [51]. El isoproter enol es
útil como terapia complementaria para el paro cardíaco, la
insuficiencia cardíaca congestiva y los tres tipos de shock.
8.3. Fenilefrina
La fenilefrina (“neosinefrina”) es un potente vasoconstrictor
debido a su potente actividad α­adrenérgica y su casi total falta de
afinidad por los receptores β­adrenérgicos. Es útil como complemento
de agentes inotrópicos en situaciones en las que es necesario
aumentar la RVS sin alteraciones significativas en otros parámetros
cardíacos. Según las Directrices para sobrevivir a la sepsis, la
fenilefrina está contraindicada en pacientes con shock séptico “….
excepto cuando 1) el shock séptico persiste a pesar del uso de 2 o
más agentes inotrópicos/vasopresores junto con dosis bajas de
vasopresina, 2) se sabe que el gasto cardíaco es alto, o 3) se
considera que la norepinefrina ya ha causado arritmias graves” [ 24].
Sin embargo, en estudios cruzados, se demostró que la fenilefrina es
tan eficaz como la norepinefrina en pacientes con shock séptico con
niveles altos de CO [21, 52]. Además, puede resultar útil cuando el
shock séptico es resistente a niveles máximos de dopamina [53].
La fenilefrina es invaluable para el tratamiento de la miocardiopatía
hipertrófica obstructiva (MCHO) porque aumenta la poscarga del
ventrículo izquierdo al aumentar la RVS. Esto mejora el área de la
sección transversal del tracto de salida del VI, disminuyendo así su
gradiente dinámico durante la sístole ventricular causada por la
hipertrofia septal.
8.4. Milrinona
La principal ventaja de la milrinona sobre otros inotrópicos es que
aumenta la contractilidad del corazón al tiempo que disminuye
significativamente tanto la RVS como la resistencia vascular pulmonar.
Esta combinación única lo convierte quizás en el fármaco más útil
para el tratamiento del síndrome de bajo gasto después de una cirugía
cardíaca. La milrinona actúa inhibiendo la fosfodiesterasa 3 (PDI),
imitando así la activación de β­1 y β­2 (Fig. 5) [54].
La milrinona generalmente se administra como dosis de carga de
50 mcg/kg durante 10 minutos o puede iniciarse con su dosis de
mantenimiento de 0,5 mcg/kg/min sin dosis de carga [3, 55]. La
milrinona tiene una vida media más larga que la mayoría de los otros
inotrópicos y es bastante eficaz en pacientes con insuficiencia
cardíaca crónica que tienen receptores adrenérgicos regulados
negativamente o desensibilizados o después de una administración
prolongada de agonistas β. La insuficiencia renal aumenta significativamente la v
milrinona por lo que su dosis de mantenimiento debe ajustarse en
consecuencia en pacientes con insuficiencia renal. Dado que la
milrinona no estimula los receptores β­1, su acción inotrópica persiste
en presencia de bloqueadores β concurrentes [56]. La combinación
de milri none con un agonista β­1 directo puede aumentar aún más el
CO en pacientes con función cardíaca gravemente deteriorada, pero
esta combinación se acompaña de eventos adversos más frecuentes
[57, 58].
La milrinona también ha demostrado ser eficaz en casos agudos.
Insuficiencia cardíaca descompensada. Es el fármaco de elección
en pacientes con RVS alta y CO bajo, pero se debe tener precaución
en pacientes con RVS baja o hipovolemia, como
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Shock: clasificación y principios fisiopatológicos de la terapéutica
Figura (5). Mecanismo básico de acción de los PDI. Los PDI provocan un aumento de la concentración intracelular de AMPc, lo que aumenta la
contractilidad del miocardio y produce vasodilatación en el músculo liso vascular.
aquellos en shock, porque la administración de milrinona puede hacerlos
demasiado hipotensos [3].
9. VASOPRESORES Y OTROS AGENTES
9.1. vasopresina
La vasopresina, u hormona antidiurética (ADH), contiene arginina y
por esa razón también se la conoce como arginina vasopresina (AVP) o
argipresina [59]. La vasopresina es un agonista de los receptores V1a,
V1b y V2 y sus dos acciones principales son la vasoconstricción y el
mantenimiento de la homeostasis.
mediante la conservación de líquidos y la regulación de los niveles de
glucosa y sal en la sangre [60, 61]. Debido a que la vasopresina puede
reducir la resistencia vascular pulmonar (RVP) al mismo tiempo que
aumenta la RVS, puede ser muy eficaz en pacientes posquirúrgicos
cardíacos, especialmente aquellos con insuficiencia ventricular derecha
[62, 63], particularmente cuando se combina con milri.
ninguno.
La vasopresina también provoca un aumento de la sensibilidad vascular
a la norepinefrina, lo que puede aumentar sus efectos presores que,
afortunadamente, se conservan durante las condiciones hipóxicas y
acidóticas en pacientes en shock. Dosis bajas de vasopresina (0,03­
0,04 U/min) también puede restaurar la deficiencia relativa de vasopresina
que a menudo se desarrolla en el shock, lo que resulta en una mejora
de la PAM y la reducción de las necesidades de catecolaminas [3,
64­66]. Es útil en el shock vasodilatador después de la colocación de un
DAVI [67] y después de un trasplante cardíaco [68]. Por otro lado, dosis
más altas de vasopresina pueden causar isquemia mesentérica y deben
usarse sólo como terapia de rescate en pacientes con shock vasodilatador
refractario [24, 69­71].
9.2. selepresina
La selepresina, un nuevo agonista selectivo del receptor de
vasopresina V1A, es un potente vasopresor y también se ha demostrado
que reduce las necesidades de líquidos y limita la formación de edema
en modelos animales de shock séptico [72­75] y ahora se encuentra en
desarrollo clínico para el tratamiento de shock séptico. En un primer
ensayo de fase I en humanos, la infusión de selepresina en 30 sujetos
sanos con velocidades de infusión de hasta 3,0 ng/kg/minuto durante 6 h
mostró propiedades vasopresoras agonistas de V1A, fue segura y
Reseñas actuales de cardiología, 2019, vol. 15, núm. 2 107
bien tolerado y no mostró signos de vasopresina V2
actividad. En el primer ensayo piloto de fase IIa, aleatorizado y controlado
con placebo, en pacientes hospitalizados, la hipótesis fue que la
selepresina mantiene una presión arterial adecuada en ausencia de
norepinefrina y acorta la duración de la disfunción orgánica en pacientes
con shock séptico temprano. Se ha demostrado que la selepresina a una
velocidad de infusión de 2,5 ng/kg/minuto reemplazó rápidamente a la
norepinefrina manteniendo la PAM objetivo y puede haber mejorado el
equilibrio de líquidos y acortado el tiempo de ventilación mecánica.
Se necesitan y están en curso más estudios sobre el mecanismo de
acción de la selepresina y ensayos controlados aleatorios más amplios
para investigar su eficacia para evaluar su capacidad para mejorar el
resultado del tratamiento de pacientes con shock séptico.
[76].
9.3. Agentes sensibilizantes al calcio
Levosimendán es un agente inotrópico con propiedades
vasodilatadoras que resulta especialmente eficaz para el tratamiento de
pacientes con insuficiencia cardíaca aguda descompensada. Sus
propiedades inotrópicas provienen de su capacidad para sensibilizar el
miocardio al calcio uniéndose a la troponina C cardíaca. Su efecto
vasodilatador es el resultado de la apertura de los canales de potasio
sensibles al ATP en el músculo liso vascular para provocar la relajación
del músculo liso. La combinación de una mayor contracción cardíaca y
vasodilatación periférica disminuye tanto la precarga como la poscarga,
mejorando así el gasto cardíaco. El levosimendán también tiene un efecto
cardioprotector porque abre los canales de potasio mitocondriales
sensibles al ATP en el músculo cardíaco [77] (Fig. 6). Estas características
únicas del levosimendán permiten que el miocardio se contraiga más
vigorosamente sin un aumento proporcional de sus necesidades de
oxígeno [78] y sin alterar la relajación diastólica [79]. También tiene
propiedades antiinflamatorias [80], antioxidantes [81] y antiapoptóticas
[82] y disminuye la lesión por reperfusión isquémica [83].
Levosimendán también es eficaz en presencia de sepsis y shock
séptico. Mejora el flujo microcirculatorio, la función renal, la función
hepática y la hemodinámica general mejor que la dobutamina en pacientes
con shock séptico [84, 85].
El levosimendán también se utiliza para el tratamiento del shock
cardiogénico debido a su profundo efecto sobre el IC, pero tiene un efecto limitado.
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108 revisiones actuales de cardiología, 2019, vol. 15, núm. 2
Figura (6). El levosimendán (LEVO) se une a la troponina C durante la sístole, aumentando la sensibilidad del miocardio al calcio, lo que aumenta la
contractilidad cardíaca durante la sístole, pero no afecta la función diastólica. Levo provoca una apertura de los sitios activos de la troponina C,
aumentando su sensibilidad al calcio. Levo también tiene un efecto cardioprotector porque abre los canales de potasio mitocondriales sensibles al
ATP en el músculo cardíaco.
valor debido a sus efectos vasodilatadores tanto en el lecho vascular sistémico
como en el pulmonar [86]. Si bien levosimendán no aumenta el riesgo de episodios
isquémicos o taquiarritmias en pacientes con shock cardiogénico [87], su eficacia
como tratamiento único es limitada en pacientes con una presión arterial sistólica
<90 mm Hg [87]. Sin embargo, cuando se combina con otras terapias
complementarias como noradrenalina o balón de contrapulsación, levosimendán
puede ser útil en pacientes con shock cardiogénico [88].
La pregunta de si el uso de levosimendán mejora los resultados en pacientes
sometidos a cirugía cardíaca que requieren circulación extracorpórea (CEC) no
tiene una respuesta definitiva porque los resultados de los estudios pertinentes han
sido contradictorios. El ensayo SURVIVE de 2007, que comparó levosimendán con
dobutamina en pacientes con CEC, no logró mostrar ninguna ventaja en la
mortalidad del levosimendán a pesar de una reducción del péptido natriurético tipo
B en plasma [89]. Además, los ensayos CHEETAH y LEVO­CTS no mostraron
ninguna ventaja en el uso profiláctico de levosimendán para prevenir el síndrome
de bajo gasto posoperatorio [90].
Sin embargo, en otros estudios, se demostró que levosimendán mejora la
capacidad de destetar a los pacientes de la CEC, reduce el uso de inotrópicos,
disminuye las tasas de infarto de miocardio y reduce los niveles de lactato en
comparación con un placebo [91, 92], dobu tamina [93] o milrinona [94]. Sus
efectos saludables son más pronunciados en pacientes sometidos a cirugía CABG
con fracciones de eyección del VI preoperatorias inferiores al 25% [91]. Hay
muchas razones potenciales para los resultados mixtos de los ensayos clínicos con
levosimendán [77­79, 86­89] y, curiosamente, tanto el ensayo LEVO­CT como un
metanálisis previo sugirieron que el levosimendán puede ser beneficioso sólo
cuando se administra en dosis altas. bolos de dosis en pacientes con disfunción
ventricular izquierda grave [90].
9.4. Agentes de miosina específicos para el corazón
Omecamtiv mecarbil (OM) mejora la formación y duración de los puentes
cruzados de miosina activando específicamente la ATPasa miocárdica y acelerando
la tasa de transición de la miosina que está débilmente unida a la actina a la miosina
que está
Kislitsina et al.
fuertemente unido a actina [95]. Esto da como resultado una prolongación del tiempo
de eyección sistólica, un aumento de la contractilidad cardíaca y una mejor
utilización de la energía (pasos 3 a 4 en la figura 7). La delimitación del mecanismo
de acción de la OM ha proporcionado información valiosa para comprender cómo
los motores moleculares generan la fuerza de la contracción cardíaca (Fig. 7). La
OM no altera la morfología de la miosina per se , sino que provoca una acumulación
de miosina cardíaca justo antes de la sístole ventricular al unirse al filamento de
actina en más sitios y con mayor afinidad, lo que a su vez aumenta la fuerza de la
contracción ventricular. El resultado general de la administración de OM.
Hay un aumento en el tiempo de eyección sistólica del ventrículo izquierdo, un
mayor acortamiento de los sarcómeros y una mejora del volumen sistólico mientras
se deja la presión arterial sistólica sin cambios [96].
Es importante destacar que la mejora en el gasto cardíaco que resulta de esta
combinación de acciones de OM es independiente de los niveles de calcio
tracelular y de AMPc [97, 98]. Para probar la hipótesis de que una sustancia como
la OM podría beneficiar a los pacientes con insuficiencia cardíaca que han
conservado la fracción de eyección (IC­FEr), se identificaron activadores directos
de la miosina cardíaca mediante un ensayo de sarcómero cardíaco reconstituido
[99]. Los resultados iniciales del uso de OM en voluntarios sanos y en pacientes
con IC­rEF aguda o crónica sugirieron que la OM es segura y que mejora la duración
de la eyección sistólica y el volumen sistólico sin aumentar la demanda de más
ATP, energía o requerimientos de oxígeno y sin alterar niveles de calcio intracelular
[99]. Sin embargo, en el estudio ATOMIC­AHF, la OM no mejoró el criterio principal
de valoración de la disnea en comparación con el placebo y, aunque parecía
seguro, pareció haber una mejoría en la disnea sólo con dosis más altas de OM
[100, 101]. . Desafortunadamente, los pacientes tratados con OM tuvieron más
episodios de isquemia miocárdica, aunque esta diferencia no estuvo relacionada
temporalmente con la exposición a OM. También hubo un ligero aumento en la
troponina plasmática en el grupo de OM, aunque no se correlacionó con las
concentraciones plasmáticas de OM.
A pesar de los resultados prometedores de los estudios preclínicos [97, 99,
102, 103] y de los estudios de fase II en humanos [101], se ha demostrado que la
OM aumenta la demanda de oxígeno del corazón [104] y se han informado síntomas
de angina con niveles altos de OM.
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Shock: clasificación y principios fisiopatológicos de la terapéutica Reseñas actuales de cardiología, 2019, vol. 15, núm. 2 109

Figura (7). El motor de actina­miosina y omecamtiv mecarbil. Los pasos 1 y 2 indican la unión rápida de ATP al complejo de miosina, lo que permite que la
miosina se desvincule de la actina. El paso 3 indica que el ATP se hidroliza en ADP y fosfato inorgánico (Pi). Esta energía permite que la cabeza de
miosina se estire. El paso 4 indica que el complejo miosina­ADP­Pi se une a la actina en un estado débilmente unido mientras busca un sitio de unión adecuado.
El paso 5 indica que, una vez completamente adherido, la miosina­ADP­Pi se une fuertemente a la actina, y la liberación de Pi del complejo hace que la
cabeza de mi osina se doble y el filamento de actina se mueva. El paso 6 indica que se libera ADP y se reemplaza rápidamente por ATP, y entonces el
ciclo está listo para repetirse. Omecamtiv mecarbil acelera la transición del estado débilmente ligado al estado fuertemente ligado. (reproducido con
autorización de Aronson D., et al.) [95].

concentraciones. Debido a estos resultados mixtos, se sospecha que
la OM puede no actuar exclusivamente sobre la β­miosina cardíaca
[105] sino que también abre los canales RyR2, lo que provoca la
liberación de calcio del retículo sarcoplásmico. Esto podría explicar el
elevado consumo de oxígeno en condiciones basales informado
recientemente por Bakkehaug et al. [104].
Sin embargo, no se ha documentado que los síntomas de angina
observados con concentraciones elevadas de OM [105] estén
directamente relacionados con la activación conocida de los receptores
RyR2 por la OM. En un estudio reciente, se demostró que la OM
activa los receptores de rianodina directamente en el músculo cardíaco,
pero no en el músculo esquelético, pero nuevamente, los niveles de
troponina aumentaron con dosis altas de OM [106]. Aunque la OM
sigue siendo prometedora, se necesitan más investigaciones para
documentar que su uso es seguro en pacientes con insuficiencia
cardíaca aguda y crónica y en presencia de una fracción de eyección
reducida. [107]. Actualmente, la OM se está evaluando en un gran
ensayo de fase 3 en pacientes con IC­rEF (GALACTIC­HF). Este
ensayo comparará OM titulado a 50 mg por vía oral dos veces al día
con placebo en pacientes de 18 a 85 años con clase II de la New York Heart Association
Síntomas intravenosos y FEVI del 35 % o menos que ingresan por una
exacerbación de la insuficiencia cardíaca, están hospitalizados con una
exacerbación de la insuficiencia cardíaca previa o han tenido un ingreso
urgente por insuficiencia cardíaca en el último año. Los criterios de
valoración principales son la muerte cardiovascular o el reingreso por
insuficiencia cardíaca. Si bien la OM tiene el potencial de cubrir una
necesidad clínica en gran medida insatisfecha, se espera que los
resultados del ensayo PIONEER­HF de Novartis que evalúa sacubitril/
valsartán en una población similar se publiquen antes que GALACTIC­
HF. Es importante señalar que los criterios de valoración de estos
ensayos difieren: PIONEER­HF evaluó solo los niveles de pro­BNP N
terminal, así como la incidencia de hiperpotasemia, hipotensión sintomática y angioedema.
Esto le dará a la OM una ventaja si puede mostrar una reducción de
la mortalidad cardiovascular y la rehospitalización [108, 109].
9.5. istaroxima
La istaroxima inhibe la ATPasa de sodio/potasio (Na­K) y estimula
la isoforma 2a de la ATPasa de calcio (SERCA2a), lo que hace que el
retículo sarcoplásmico vuelva a captar calcio durante la diástole
ventricular. Esta combinación de inhibición de la fase AT de Na­K y
estimulación de SERCA2a aumenta el gasto cardíaco sin aumentar la
frecuencia cardíaca ni causar arritmias cardíacas. En pacientes con
insuficiencia cardíaca aguda, la taoxima aumenta la presión arterial
sistólica y reduce la presión de enclavamiento, la frecuencia cardíaca y
el volumen telediastólico del VI [110]. Actualmente, se están realizando
ensayos clínicos para evaluar la seguridad y eficacia de istaroxima en
pacientes con insuficiencia cardíaca aguda y función del VI deprimida.
9.6. Péptidos natriuréticos
(NYHA).
La nesiritida es un péptido natriurético cerebral humano (BNP)
recombinante que es un vasodilatador, mejora la excreción de sodio y
suprime tanto el sistema renina­angiotensina­aldosterona como el
sistema nervioso simpático [111]. En un ensayo aleatorizado y
controlado en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva aguda,
la nesiritida mejoró la disnea y redujo la presión en cuña, pero no
produjo ningún beneficio en la mortalidad en comparación con la terapia
con fármacos vasoactivos estándar. En el ensayo más reciente
ASCEND­HF (Estudio agudo de eficacia clínica de nesiritida en
insuficiencia cardíaca descompensada), nesiritida nuevamente no tuvo
efecto sobre la mortalidad o la rehospitalización por insuficiencia
cardíaca dentro de los 30 días [112]. Nesiritida debe usarse con
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110 revisiones actuales de cardiología, 2019, vol. 15, núm. 2
precaución en el shock cardiogénico debido a su propensión a causar
hipotensión.
10. MEDICAMENTOS ESPECÍFICOS PARA EL TRATAMIENTO DEL
CHOQUE
10.1. Shock cardiogénico
En las últimas dos décadas, la tasa de supervivencia de los pacientes
con shock cardiogénico después de un infarto de miocardio agudo ha
aumentado del 44% en 1995 [113] a más del 50% en 2005 [114], y al 67%
más recientemente [115]. Gran parte de esa mejora es atribuible al uso
más informado de inotrópicos, vasopresores, vasodilatadores y una
variedad de nuevos fármacos que están disponibles.
Dado que en la mayoría de los casos de shock refractario está presente
una vasodilatación grave resultante de la desensibilización del receptor,
la inflamación, la acidemia, la hipocalcemia y la deficiencia relativa de
vasopresina y corticosteroides [2, 9, 54], el primer paso para tratar el
tratamiento con líquidos debe ser una provocación inmediata. su terapia.
Esto debe ir seguido de la administración inicial de inotrópicos más débiles
como dobutamina o epinefrina en dosis bajas, pero si no se obtiene una
respuesta satisfactoria, se deben administrar vasopresores más fuertes
como norepinefrina [116] [117]. Las directrices del ACC/AHA para el
tratamiento de la hipotensión que complica el IM agudo recomiendan la
dobutamina como agente inotrópico de primera línea si la presión arterial
sistólica está entre 70 y 100 mm Hg en ausencia de signos y síntomas de
shock. Sin embargo, las guías más recientes recomiendan una combinación
de norepinefrina y dobutamina en lugar de dopamina para el shock
cardiogénico [27, 46, 47]. El riesgo de taquiarritmias durante la terapia
inotrópica es menor con milrinona, intermedio con dobutamina o epinefrina
y mayor con dopamina [54, 45].
La dobutamina también se recomienda para el shock cardiogénico
agudo con hipotensión y para el shock séptico con disfunción miocárdica,
así como en pacientes con insuficiencia renal grave [3, 47]. Aunque la
milrinona produce una mayor vasodilatación y precarga cardíaca en estos
pacientes, la dobutamina es preferible porque provoca un mayor aumento
de la contractilidad del miocardio [118]. Sin embargo, dado que la
milrinona reduce la RVP más que la dobutamina, es preferible en pacientes
con disfunción ventricular derecha significativa. También es el inotrópico
de elección en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica, especialmente
en presencia de hipertensión pulmonar, insuficiencia ventricular derecha o
tratamiento con bloqueadores beta [3, 119, 120]. La seguridad y eficacia
de levosimendán para el tratamiento del shock cardiogénico podrían
potencialmente aclararse mediante un nuevo ensayo clínico aleatorizado
en pacientes con fracciones de eyección basales bajas en los que el
levosimendán se administra sólo en bolos de dosis grandes.
Hasta que se aclare esto, el beneficio potencial del levosimen dan en el
shock cardiogénico seguirá siendo controvertido.
10.2. Shock vasodilatador/distributivo
En el shock séptico, la norepinefrina es más eficaz que la terapia
combinada de dopamina y vasopresina con la adición de fenilefrina en los
que no responden [35] Varios estudios han demostrado que la dopamina
aumenta la mortalidad cuando se utiliza como vasopresor de primera línea
[121] . Sin embargo, la combinación de dopamina y dobutamina en una
dosis de 7,5 mcg/kg/min cada una mejora la hemodinámica cardíaca y
limita los efectos secundarios importantes mejor que cualquiera de las dos
opciones individuales.
Kislitsina et al.
agente administrado a 15 mcg/kg/min [118]. La epinefrina es el vasopresor
de elección en el shock séptico refractario a dosis altas de norepinefrina,
especialmente cuando la FC es alta o el CO es bajo [3, 24, 9]. Los ensayos
aleatorios han demostrado una mortalidad similar con epinefrina o
norepinefrina en pacientes con shock [33, 65]. La epinefrina es
aproximadamente 100 veces más potente que la dobutamina o la
dopamina. El ensayo CATS que comparó norepinefrina más dobutamina
con epinefrina sola para pacientes con shock séptico mostró tasas de
mortalidad y eventos adversos similares a los 90 días a pesar de una
mayor acidosis láctica en el grupo de epinefrina [21, 27, 33, 52].
Es de esperar que estos ensayos clínicos y otros confirmen que varios
fármacos nuevos y prometedores son capaces de mejorar el estado actual
de la terapia para todos los tipos de shock.
CONCLUSIÓN
A veces puede ser difícil clasificar el shock con precisión y, a menudo,
tratarlo correctamente debido a sus diversas etiologías y a la multitud de
opciones de tratamiento disponibles.
Las terapias que son óptimas para un tipo de shock pueden ser perjudiciales
en otro tipo, por lo que reconocer el tipo de shock es fundamental para una
terapia exitosa. Además, para obtener resultados óptimos es esencial un
conocimiento profundo de la fisiología de los distintos tipos de shock y de
la farmacología de la terapia de shock.
CONSENTIMIENTO PARA PUBLICACIÓN
No aplica.
CONFLICTO DE INTERESES
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses, financieros
o de otro tipo.
AGRADECIMIENTOS
Ninguno declarado.
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