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Farmacología Clínica Anestésica

miARTÍCULO DE REVISIÓN NARRATIVA

Reversión del shock vasodilatador: perspectivas actuales sobre

los agentes vasoactivos convencionales, de rescate y
emergentes para el tratamiento del shock
Jonathan H. Chow, MD*, Ezeldeen Abuelkasem, MBBCh, MSc,†Susan Sankova, MD,* Reney A.
Henderson, MD,* Michael A. Mazzeffi, MD, MPH,* y Kenichi A. Tanaka, MD, MSc*

Comprender los diferentes mecanismos de los vasoconstrictores es crucial para su aplicación óptima en estados
de shock clínicamente diversos. Presentamos una revisión exhaustiva de los agentes vasoactivos convencionales,
de rescate y novedosos, incluida su farmacología y la evidencia que respalda su uso en el shock vasodilatador. Se
analiza la función de cada fármaco en relación con las Directrices para sobrevivir a la sepsis a fin de brindar un
contexto de cómo encaja cada uno en el algoritmo para tratar el shock vasodilatador. Los agentes de rescate se
pueden utilizar cuando fallan los medicamentos convencionales, aunque existen diversos niveles de evidencia
sobre su eficacia clínica. Además, recientemente han surgido nuevos agentes para el tratamiento del shock
vasodilatador, como el ácido ascórbico y la angiotensina II. El ácido ascórbico se ha utilizado con cierto éxito en la
vasoplejía y en la actualidad se somete a una evaluación más rigurosa de su utilidad. La angiotensina II (Ang-2) es
el vasopresor disponible más nuevo para el tratamiento del shock vasodilatador. Además de sus propiedades
ahorradoras de catecolaminas, se ha demostrado que tiene beneficios de mortalidad prometedores en ciertos
subgrupos de pacientes en estado crítico. (Anesth Analg 2020;130:15–30)

GLOSARIO
CA =adenilil ciclasa;ACE =enzima convertidora de angiotensina;ACE-I =inhibidores de la ECA;HAD =hormona
antidiurética;SUPRARRENAL =Terapia adyuvante con glucocorticoides en pacientes con shock séptico;LRA =Lesión
renal aguda;Ang-1 =angiotensina I;Ang-2 =angiotensina II;APACHE =Fisiología aguda y evaluación de la salud crónica;
APROCCHSS =hidrocortisona más fludrocortisona para adultos con shock séptico;BRA = bloqueador del receptor de
angiotensina;SDRA =síndrome de distrés respiratorio agudo;EN1=receptor de angiotensina tipo 1;EN2=receptor de
angiotensina tipo 2;ATOS =angiotensina II para el tratamiento del shock de alto rendimiento;ATP =trifosfato de
adenosina;AMPc =monofosfato de adenosina cíclico;FBC =flujo sanguíneo coronario;cGMP =monofosfato de
guanosina cíclico;CI =intervalo de confianza;cm =calmodulina;CORTICO = Terapia con Corticosteroides del Choque
Séptico;CPB =bypass cardiopulmonar;D1 =receptor de dopamina tipo 1;DAG =diacilglicerol;EGDT =terapia temprana
dirigida por objetivos;Epi =epinefrina;FDA =Administración de Alimentos y Medicamentos;GC =guanilil ciclasa;GRCP =
receptores acoplados a proteína G;HPA =hipotálamo-hipófisis-suprarrenal;FC =cociente de riesgo;UCI =unidad de
Cuidados Intensivos;IP =prostaglandina I2receptor;IP3=trifosfato de inositol;RIC =rango intercuartil;VI =intravenoso;
JAK2 =Janus quinasa 2;L-DOPA =levodopa; LOS =duración de la estancia;M3 =receptor de acetilcolina muscarínico;
MAPA =presión arterial media;MB = azul de metileno;CLM =cadena ligera de miosina;MLCK =quinasa de cadena ligera
de miosina;PCML =fosfatasa de cadena ligera de miosina;N/D =no aplica;NE =norepinefrina;NEpi =norepinefrina;NOS
=óxido nítrico sintasa;O =razón de probabilidades;PEPITA2=Fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato;autómata =fosfolipasa C;
AAR =renina-angiotensina-aldosterona;ECA =ensayo de control aleatorio;ROS =especies de oxígeno reactivas; RR =
riesgo relativo;TRR =terapia de reemplazo renal;COS =estándar de cuidado;SOFÁ =Evaluación Secuencial de Falla de
Órganos;RVS =resistencia vascular sistémica;V1a=receptor de vasopresina tipo 1a;VANCS = Vasopresina versus NE en
Pacientes con Shock Vasopléjico Posterior a Cirugía Cardíaca;DESAPARECER =El efecto de la vasopresina temprana
frente a la noradrenalina en la insuficiencia renal en pacientes con shock séptico;VASST = infusión de vasopresina
versus NE en pacientes con shock séptico;VICTAS =vitamina C, tiamina y esteroides en sepsis;VS =síndrome
vasopléjico;VV-ECMO =oxigenación por membrana extracorpórea veno-veno

T
Hay varias clases de shock que los anestesiólogos
e intensivistas encuentran con frecuencia:
distributivo, cardiogénico, obstructivo,
Del *Departamento de Anestesiología, Escuela de Medicina de la Universidad de
Maryland, Baltimore, Maryland; y†Departamento de Anestesiología, Facultad de
Medicina de la Universidad de Pittsburgh, Pittsburgh, Pensilvania.
Aceptado para publicación el 17 de junio de 2019.
e hipovolémico. Cada clase de choque tiene una etiología única
y, por lo tanto, un tratamiento diferente. Una distinción
importante es que el shock es un síndrome clasificado en 4
clases, mientras que la hipotensión es un signo clínico de
shock de clase III o IV.1El shock vasodilatador es la forma más
común y representa el 68% de todos los shocks en la unidad de

Financiamiento: Ninguno.
Conflictos de interés: Ver Divulgaciones al final del artículo.
Escuche este podcast del Artículo del mes y más de OpenAnesthesia.org®
visitando http://journals.lww.com/anesthesia-analgesia/pages/default.aspx.
Las reimpresiones no estarán disponibles de los autores.
Dirija la correspondencia a Jonathan H. Chow, MD, Department of Anesthesiology,
Division of Critical Care Medicine, University of Maryland School of Medicine, 22 S
Greene St, Suite S11D20, Baltimore, MD 21201. Dirija el correo electrónico a
jchow@som.umaryland.edu .
Copyright © 2019 Sociedad Internacional de Investigación en Anestesia
DOI: 10.1213/ANE.0000000000004343
cuidados intensivos (UCI).2La sepsis representa
aproximadamente el 91% de los casos de shock vasodilatador.2
Otras formas de choque vasodilatador vienen en forma de
quemaduras, pancreatitis, anafilaxia y lesiones de la
médula espinal. En el quirófano y en la sala de trabajo de
parto y parto, la vasodilatación también se encuentra con
frecuencia después de la inducción de la anestesia general
y la administración de anestésicos locales neuroaxiales y,
por lo tanto, el conocimiento sobre esta clase de shock

•
enero 2020 Volumen 130 Numero 1 • www.anestesia-analgesia.org 15
Copyright © 2019 Sociedad Internacional de Investigación en Anestesia. Prohibida la reproducción no autorizada de este artículo.
 Reversión del shock vasodilatador
es muy relevante no solo para los intensivistas, sino también para
los anestesiólogos.
Debido a su prevalencia, el tratamiento del shock
vasodilatador se ha basado en gran medida en las Pautas para
sobrevivir a la sepsis, que se actualizan dos veces al año.
Después de la obtención de hemocultivos, el establecimiento
del control de la fuente, la administración de antibióticos de
amplio espectro y la administración rápida de cristaloides, el
tratamiento del shock vasodilatador se basa en intervenciones
farmacológicas para mantener una presión arterial media
(PAM) adecuada >65 mmHg.3
El tratamiento de la hipotensión es fundamental para prevenir
resultados adversos. Walsh et al.4demostraron que, en pacientes
sometidos a cirugía no cardíaca, la hipotensión durante un período de
solo 60 s resultó en un aumento de las probabilidades de lesión renal
aguda posoperatoria (AKI; odds ratio [OR] = 1,2; intervalo de confianza
[IC] del 95 %, 1,06–1,31). De manera similar, la hipotensión durante 6 a
10 minutos provocó un aumento de la lesión miocárdica posoperatoria
(OR = 1,47) y una hipotensión persistente durante
> 20 minutos resultó en un aumento de las complicaciones cardíacas
posoperatorias en casi 2 veces.4Por lo tanto, el control rápido de la
hipotensión es fundamental para disminuir la morbilidad. Varias
intervenciones farmacológicas están disponibles para tratar rápidamente
Figura 1.Estructura química de los vasoconstrictores. Estructuras creadas con MarvinSketch (ChemAxon, Ltd, Cambridge, MA).
dieciséis www.anestesia-analgesia.org
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hipotensión debida a vasodilatación, todos los cuales tienen
diferentes mecanismos y distribución de receptores diana.
Dado el creciente número de agentes vasoactivos, una revisión
actualizada de sus propiedades farmacológicas debería ayudar a
los médicos a implementar mejor una estrategia vasopresora de
acuerdo con la afección subyacente. Nuestro objetivo es
proporcionar una revisión narrativa sobre la farmacología de los
vasopresores y la evidencia clínica de los vasoconstrictores más
utilizados en el shock vasodilatador (Figura 1).
MECANISMO DE VASOCONSTRICCIÓN Y
VASODILACIÓN
Los mecanismos de acción de los principales vasoconstrictores
están mediados por receptores acoplados a proteína G (GPCR),
también conocidos como receptores transmembrana 7 en las
membranas de las células del músculo liso vascular (Figura 2).
GRAMOqLas proteínas activan la contracción del músculo liso a
través del trifosfato de inositol (IP3) vía de transducción de
señales.5,6Vasopresina tipo 1a (V1a) y angiotensina tipo 1 (AT1
Los receptores ) son activados por la vasopresina y la
angiotensina II (Ang-2), respectivamente. Los receptores α-1
son activados por vasoconstrictores como la norepinefrina
(NE), la epinefrina (Epi) y la fenilefrina. Receptor
ANESTESIA Y ANALGESIA
 miARTÍCULO DE REVISIÓN NARRATIVA

Figura 2.Vasoconstricción vía IP3Vía de transducción de señales mediada por . GRAMOqlas proteínas activan la contracción del músculo liso a través de la IP3
vía de transducción de señales. V1ay en1Los receptores son activados por vasopresina/terlipresina y angiotensina II, respectivamente, mientras que α1
Los receptores son activados por NE, Epi y fenilefrina. La activación del receptor desencadena la estimulación de PLC, lo que conduce a la formación
de IP3y DAG. DAG permanece en la membrana celular y estimula la entrada de Ca2+en la celda. IP3se difunde en la célula para actuar sobre una IP3-Ca
sensible2+canal en la superficie del retículo endoplásmico. La liberación de Ca intracelular2+estimula las vías CM y JAK2. California2+se une a CM y
forma un Ca2+-Complejo CM que activa MLCK. Con la adición de ATP, MLCK fosforila MLC y provoca vasoconstricción. En la vía JAK2, JAK2 activa la Rho
quinasa y evita que se produzca la relajación del músculo liso. JAK2 también conduce a la liberación de ROS, lo que aumenta aún más la sensibilidad
al Ca2+y conduce a una estimulación adicional de la Rho quinasa. Figura creada con Motifolio Toolkit (Ellicott City, MD). EN1indica receptor de
angiotensina tipo 1; ATP, trifosfato de adenosina; CM, calmodulina; DAG, diacilglicerol; Epi, epinefrina; IP3, trifosfato de inositol; JAK2, Janus quinasa 2;
MLCK, quinasa de cadena ligera de miosina; MLC, cadena ligera de miosina; MLCP, fosfatasa de cadena ligera de miosina; NE, norepinefrina; PEPITA2,
Fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato; PLC, fosfolipasa C; ROS, especies reactivas de oxígeno; V1a, receptor de vasopresina tipo 1a.

la activación desencadena una cascada de eventos, lo que lleva
a la liberación intracelular de Ca2+, que activa la cadena ligera
de miosina quinasa (MLCK) y permite que comience la
contracción (vasoconstricción).5,6
Los mecanismos de vasodilatación se resumen en la Figura
3. Gslas proteínas son activadas por Epi, adenosina o
prostaciclina, lo que provoca la relajación del músculo liso a
través de la vía de transducción de señales del monofosfato de
adenosina cíclico (AMPc) (Figura 3A). Esto inhibe la MLCK y
provoca la vasodilatación.5,6Contrarrestando esta vía están Gi
proteínas que son activadas por α2
receptores unidos a NE. Esto inhibe el cAMP y conduce a
una mayor inhibición de la vía vasodilatadora.
Las fuerzas de cizallamiento vascular también pueden
conducir a la vasodilatación, y esto se logra en una vía
independiente del receptor a través de la liberación de Ca
intracelular.2+, que aumenta la producción de óxido nítrico
sintasa (NOS) y NO (Figura 3B). El NO se difunde rápidamente a
través de la membrana celular hacia una célula de músculo liso
donde inhibe la MLCK, lo que lleva a la vasodilatación.
NOREPINEFRINA COMO AGENTE INICIAL
Farmacología
Se recomienda a NE como agente de primera línea para el
tratamiento del shock vasodilatador.3NE es una
hormona simpática endógena (Figura 1), y su potente
Los efectos vasoconstrictores están mediados por el agonismo de α1
receptores en las células del músculo liso vascular (Figura 2).
Por este mismo mecanismo, en dosis altas, la NE también
puede aumentar la resistencia vascular pulmonar, aumentar la
carga de trabajo del miocardio, causar isquemia cardíaca y
provocar hipertensión grave.7La vasoconstricción sistémica
puede afectar la perfusión del mesenterio, lo que resulta en
disfunción orgánica y acidosis metabólica en dosis altas.
Estudios clínicos
Aunque ningún vasopresor ha demostrado un beneficio de
mortalidad sobre otro en el shock séptico,8–10Es más probable
que la NE mejore la hipotensión con menos arritmias (riesgo
relativo [RR] = 0,43; IC 95 %, 0,26–0,69;PAG< .001) en
comparación con la dopamina.11El mismo estudio encontró que
el uso de NE sobre la dopamina se asoció con una tasa más
baja de mortalidad hospitalaria o a los 28 días (RR = 0,91; IC 95
%, 0,83–0,99;PAG= .028).11En un ensayo de control aleatorizado
(RCT) que comparó NE contra Epi, tampoco hubo diferencia en
la mortalidad a los 28 días, la mortalidad a los 90 días o el
tiempo para alcanzar el PAM objetivo.10Sin embargo, los que
recibieron Epi desarrollaron taquicardia, acidosis láctica e
hiperglucemia a una tasa significativamente mayor que los
pacientes que fueron asignados aleatoriamente a NE.10
NE no solo se ha utilizado para tratar el shock séptico, sino que
también se ha utilizado ampliamente para tratar la vasoplejia.

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 Reversión del shock vasodilatador

Figura 3.Vasodilatación a través de la vía de transducción de señales cAMP/cGMP. A, Célula de músculo liso. Activación de β2, D1 e IP por epinefrina, dopamina o
prostaciclina conduce a la estimulación de AC. Los aumentos en AC aumentan el efecto inhibidor de cAMP en MLCK y conducen a la relajación del músculo liso.
Por el contrario, α2Los receptores son activados por NE, que inhibe la CA y disminuye el AMPc. Esto disminuye la inhibición de MLCK y conduce a la contracción
del músculo liso. B, Célula endotelial. La acetilcolina se une a M3receptores para activar la señalización a través de una IP3
vía de transducción, que conduce a la liberación intracelular de Ca2+. Las fuerzas de cizallamiento vascular también aumentan la liberación de Ca intracelular2+. El
Ca resultante2+-El complejo CM activa la NOS. Esto conduce a la producción de NO que se difunde rápidamente a través de la membrana celular hacia una célula
de músculo liso, donde se activan GC y cGMP. La inhibición de MLCK provoca la vasodilatación. El azul de metileno interactúa en 2 puntos de esta vía al inhibir la
NOS y la GC, lo que provoca la prevención de la vasodilatación. Figura creada con Motifolio Toolkit. AC indica adenilil ciclasa; ATP, trifosfato de adenosina; AMPc,
monofosfato de adenosina cíclico; cGMP, monofosfato de guanosina cíclico; CM, calmodulina; D1, receptor de dopamina tipo 1; DAG, diacilglicerol; GC, guanilil
ciclasa; IP, prostaglandina I2receptor; IP3, trifosfato de inositol; METRO3, receptor muscarínico de acetilcolina; MLCK, quinasa de cadena ligera de miosina; MLC,
cadena ligera de miosina; MLCP, fosfatasa de cadena ligera de miosina; NE, norepinefrina; NEpi, norepinefrina; NOS, óxido nítrico sintasa; PEPITA2,
Fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato; PLC, fosfolipasa C.

(SV) asociado a trasplante hepático y circulación Uso Clínico

extracorpórea (CEC). En cirugía cardíaca, el ensayo
Vasopresina versus NE en pacientes con choque vasopléjico
después de cirugía cardíaca (VANCS) encontró que la tasa
de mortalidad y complicaciones graves ocurrieron con
mayor frecuencia en el grupo de NE que en el de
vasopresina (32 % de vasopresina versus 49 % de NE,
cociente de riesgos instantáneos [HR] para vasopresina,
0,55; IC 95 %, 0,38–0,80;PAG= .0014).12El uso de NE también
se asoció con una mayor tasa de fibrilación auricular (82,1%
NE versus 63,8% vasopresina,PAG= .0014), aunque no hubo
diferencia en las tasas de isquemia mesentérica (1,3% NE
versus 2,0% vasopresina,PAG= .68) o infarto de miocardio
(11,3% NE versus 7,4% vasopresina, PAG= .25).12
La dosis inicial de NE oscila entre 0,08 y 0,12µgramo·kg−1·min−1, y
ningún estudio ha tenido el poder estadístico adecuado para
detectar la diferencia de dosis en la población de edad avanzada.13
Está bien establecido que a medida que aumenta la dosis de NE, se
produce una desensibilización del receptor y taquifilaxia a partir de
la fosforilación e internalización de α.1receptores en las células del
músculo liso vascular.14Cuando ocurre esta taquifilaxia, se deben
utilizar otros vasoconstrictores con mecanismos distintos de la NE
para el mantenimiento de la presión arterial.
VASOPRESINA COMO AGENTE DE SEGUNDA LÍNEA A diferencia
de NE, que logra la vasoconstricción a través del agonismo de α1
receptores, la vasopresina aumenta el tono vascular a través del
agonismo de V1areceptores (Figura 2). De este modo,

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 miARTÍCULO DE REVISIÓN NARRATIVA
durante estados de dosis de NE rápidamente crecientes y
choque refractario, la vasopresina puede proporcionar un
mecanismo distinto de vasoconstricción.
Farmacología
La arginina vasopresina es una hormona peptídica
endógena sintetizada en el hipotálamo y liberada por la
hipófisis posterior. Utilizada inicialmente en el tratamiento
de la diabetes insípida y la hemorragia por várices, la
vasopresina fue aprobada como vasoconstrictor para el
shock vasodilatador hace casi medio siglo.15
Los receptores de vasopresina pertenecen a la superfamilia
GPCR, y V1ael agonismo del receptor conduce a un aumento del
tono vascular, que es especialmente pronunciado en estados
fisiológicos de hipovolemia y bajo tono autonómico.16–18
Agonismo de V1los receptores provoca vasoconstricción
vascular y mesentérica, mientras que el agonismo de V2
receptores en el riñón conduce a la retención de agua libre y la
liberación del factor von Willebrand, el factor VIII y el activador
tisular del plasminógeno de las células endoteliales.9,19,20
Agonismo selectivo de V2Los receptores de la desmopresina causan
vasodilatación a través de la activación de la NOS endotelial
mediada por AMPc.20
Estimulación de V3Los receptores ubicados en la hipófisis
provocan un aumento de la producción de hormona
adrenocorticotrópica.17,21La vasopresina puede tener efectos
vasodilatadores en ciertos lechos vasculares, incluido el sistema
arterial pulmonar, posiblemente a través de la activación de los
receptores de oxitocina.22
Análogos sintéticos de vasopresina
La terlipresina y la selepresina son análogos sintéticos de la lisina
vasopresina con una estructura química preferentemente selectiva
para la V1receptor.23A diferencia de la vasopresina, que tiene una V1
a V2relación de unión de 1, la terlipresina tiene una relación de 2,2,
lo que indica que su acción es más selectiva para la
vasoconstricción vascular y mesentérica que para la retención de
agua libre.23Se ha demostrado que la selepresina tiene una
sensibilidad del 100% para V1agonismo del receptor y no exhibe
ninguna V2actividad.24
Mientras que el profármaco terlipresina es un V parcial1agonista,
su metabolito activo lisina vasopresina es una V completa1agonista,
lo que explica su vida media relativamente más larga de 4 a 6
horas en comparación con la arginina vasopresina.25
Por lo tanto, a diferencia de la vasopresina, puede
administrarse como un bolo intermitente de 0.25 a 1 mg cada
6 a 8 horas o como una infusión continua.23
Estudios clínicos
La vasopresina se ha estudiado ampliamente en el shock
séptico y, en 2008, el ensayo de infusión de vasopresina
versus NE en pacientes con shock séptico (VASST) no
encontró diferencias significativas en la mortalidad entre la
vasopresina y la NE a los 28 días (35,4 % de vasopresina
versus 30,3 % de NE,PAG= .26) o 90 días (43,9% vasopresina
versus 49,6% NE,PAG= .11).9Tampoco hubo
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diferencias significativas en la tasa de eventos adversos
graves (10,3% vasopresina versus 10,5% NE,PAG=1,00).
Estos datos sugieren que la vasopresina puede ser una
alternativa potencialmente segura y no inferior a la NE en
el tratamiento del shock séptico.9
El efecto de la temprana vasopresina versus
El ensayo de norepinefrina en insuficiencia renal en
pacientes con shock séptico (VANISH) examinó la tasa de
insuficiencia renal en el shock séptico y no encontró
diferencias significativas en el número de días sin
insuficiencia renal (57,0 % de vasopresina versus 59,2 % de
NE; IC del 95 %, −13,0 % a 8,5 %). Aunque se encontró que
el grupo de vasopresina mejoró la creatinina, aumentó la
producción de orina y disminuyó la tasa de terapia de
reemplazo renal (TRR), no hubo diferencia en la mortalidad
a los 28 días (30,9 % de vasopresina versus 27,5 % de NA;
diferencia absoluta, 3,4 %; IC del 95 %, -5,4 % a 12,3 %).26
Por el contrario, ha habido un número escaso de ECA que
investigan el uso de terlipresina en el shock séptico. Se ha
demostrado que la terlipresina es superior a la vasopresina en
la reducción de los requerimientos de catecolaminas a las 48
horas y se asoció con menos hipotensión de rebote cuando se
interrumpió.27Sin embargo, la administración en bolo de
terlipresina se asoció con una disminución del suministro de
oxígeno, vasoconstricción coronaria, vasoconstricción
esplácnica excesiva e hipertensión portal, lo que puede limitar
su capacidad para administrarse como medicamento en bolo
durante un shock vasodilatador.28
Umbrales para el inicio de vasopresina Cuando se
administra vasopresina para shock vasodilatador, se
recomienda infundir a razón de 0,03 unidades·min−1.29
Dosis superiores a 0,03-0,04 unidades·min−1
se han asociado con isquemia cardíaca y mesentérica.30
No se han realizado estudios adecuados que examinen
la modificación de esta dosis en la población anciana, y
aún no se han establecido los umbrales de NE precisos
para el inicio de la vasopresina.31
Dosis de NE superiores a 0,5µgramo·kg−1·min−1se han asociado
con eventos adversos, y 1 estudio demostró que NE≥0.5µ
gramo·kg−1·min−1se asoció de forma independiente con un
aumento de 5 veces en la mortalidad (OR = 5,1; IC 95 %, 2,0–
12,9;PAG= .001).32En un análisis de subgrupos definido a priori
del ensayo VASST, los pacientes asignados aleatoriamente a
vasopresina cuando la dosis de NE era <15µgramo·min−1había
mejorado la supervivencia a los 28 y 90 días en comparación
con los asignados aleatoriamente a vasopresina cuando la
dosis de NE superaba los 15µgramo·min−1.9
Por estas razones, para aprovechar las propiedades
ahorradoras de catecolaminas de la vasopresina y evitar los
efectos adversos de las dosis tóxicas de NE, recomendamos
iniciar la vasopresina temprano en el curso del shock,
cuando la dosis de NE excede 0,15.µgramo·kg−1·min−1. Sin
embargo, hay escasez de evidencia de alta calidad para
este umbral, razón por la cual existe una variabilidad tan
amplia entre las instituciones.
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 Reversión del shock vasodilatador
EPI COMO AGENTE DE TERCERA LÍNEA
Con frecuencia, la NA y la vasopresina pueden no ser
adecuadas para controlar la hemodinámica del shock
vasodilatador. Epi, como un potente α1agonista, se puede
utilizar como complemento adicional para mantener una
presión arterial aceptable. Es un derivado de la tirosina y una
catecolamina simpaticomimética endógena producida en la
glándula suprarrenal (Figura 1).33Su efecto vasoconstrictor está
mediado por la estimulación de α1receptores en las células del
músculo liso vascular, que también están acoplados a la Gq
proteína (Figura 2).5,6
Efectos dependientes de la dosis de Epi
El músculo liso vascular posee una alta densidad de α1receptores
en relación con β2receptores, pero Epi tiene una mayor afinidad
por β2receptores que α1receptores En consecuencia, el efecto de
Epi sobre la resistencia vascular sistémica (RVS) depende de la
dosis. En dosis bajas a moderadas (2-10µgramo·min−1), Epi estimula
predominantemente β2receptores, lo que resulta en un aumento
de la inotropía y una disminución de la RVS (Figura 3). Por el
contrario, a dosis más altas (>10µgramo·min−1), Epi estimula
predominantemente α1
receptores (Figura 2). Debido a una mayor densidad de α1
los receptores en la vasculatura sistémica, SVR y MAP
aumentan.34,35
Estudios clínicos
Las pautas de 2018 de Surviving Sepsis Campaign
recomiendan agregar Epi como vasopresor secundario o
terciario cuando las dosis crecientes de NE y vasopresina
no pueden lograr la normotensión.3Aunque un ensayo
entre NE y Epi no encontró diferencias en la mortalidad o el
tiempo de resolución de la hipotensión, hubo una
incidencia significativamente mayor de taquicardia,
acidosis de lactato e hiperglucemia en pacientes que
recibieron Epi, razón por la cual solo se recomienda como
agente de tercera línea.10Sin embargo, todavía se prefiere
Epi sobre la dopamina en el shock séptico debido a ensayos
previos que han atribuido a la dopamina la mortalidad
hospitalaria y la mortalidad a los 28 días.11,36
El mecanismo epi de vasoconstricción se dirige al mismo α1
receptores como NE. Cuando la NE ya está en una dosis alta,
como sería el caso cuando se utiliza un agente de tercera línea,
puede haber una utilidad limitada en la administración de un
fármaco que se dirija a los receptores que probablemente ya
estén saturados, regulados a la baja y taquifilácticos.14Por esta
razón, a menos que exista disfunción miocárdica, Epi puede no
ser un fármaco óptimo para el tratamiento del shock séptico.
En otros subgrupos de shock vasodilatador, como el shock
anafiláctico, Epi es el fármaco de elección porque revierte los
trastornos fisiopatológicos de la anafilaxia. Su efecto
vasoconstrictor no solo restaura la RVS y la PAM, sino que
también mejora el edema de las vías respiratorias por la
vasodilatación masiva de los lechos capilares.37A través de su
efecto sobre β2receptores en el endotelio pulmonar, es
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un potente broncodilatador que mejora el broncoespasmo (Figura
2A).37en β2receptores de los mastocitos, Epi previene la
desgranulación de los mastocitos, lo que suprime la liberación de
histamina y prostaglandinas. Esto también puede explicar la
eficacia de Epi en el tratamiento de la hipotensión asociada con la
mastocitosis sistémica.38
FENILEFRINA
No se recomienda la fenilefrina para el tratamiento de rutina
del shock séptico. Sin embargo, todavía juega un papel
importante en el manejo de otras formas de shock
vasodilatador, como la hipotensión inducida por anestésicos
de agentes de inducción, anestésicos volátiles y medicamentos
neuroaxiales. A diferencia de los medicamentos descritos
anteriormente, la fenilefrina se puede administrar por vía
periférica, lo que la convierte en un medicamento útil para
controlar rápidamente la hipotensión cuando no se dispone de
un catéter venoso central.
Farmacología
Estructuralmente, la fenilefrina está estrechamente
relacionada con Epi y es un α selectivo exógeno.1agonista
Carece del grupo hidroxilo en la posición 4 (Figura 1) y también
carece de la estructura típica de catecol (benceno-1,2-diol) y,
por lo tanto, no se considera una catecolamina.39
Se excreta por vía renal con una vida media de 2,1 a 3,4 horas.
Tres subtipos diferentes de α1existen receptores (α1a,α1b,
α1d), y la diferencia en su distribución explica el efecto variable
que tiene la fenilefrina en la vasculatura, el corazón, los ojos y
la vejiga.40Las células del músculo liso de la vasculatura
contienen α1y β2receptores adrenérgicos, mientras que las
células miocárdicas contienen predominantemente β1
y β2receptores adrenérgicos. Por lo tanto, la fenilefrina
aumenta el retorno venoso y puede causar bradicardia
refleja secundaria a vasoconstricción sistémica.
Estudios clínicos
La fenilefrina se ha estudiado en una amplia variedad de
condiciones, incluso durante la anestesia general, pero hay
pruebas limitadas que respaldan su uso en la sepsis.29En un
pequeño estudio en humanos de 32 pacientes con shock
séptico, los pacientes fueron asignados aleatoriamente a
fenilefrina o NE para mantener la PAM >65 mm Hg.41No
hubo diferencia entre los grupos con respecto a GC,
acidemia, tonometría gástrica y creatinina. Otro estudio de
solo 15 pacientes examinó los efectos a corto plazo de un
cambio temporal de 8 horas de NE a fenilefrina durante el
shock séptico y encontró que este cambio se asoció con un
aumento significativo en el lactato y una disminución en la
depuración renal y el flujo sanguíneo hepatoesplácnico.42
Faltan datos de ECA a gran escala y, por esta razón, se
desconocen los efectos de la fenilefrina en el shock séptico.
Sin embargo, la fenilefrina se utiliza habitualmente en el
entorno perioperatorio para el tratamiento a corto plazo de
la hipotensión asociada con la administración de
ANESTESIA Y ANALGESIA
 miARTÍCULO DE REVISIÓN NARRATIVA

Tabla 1. Distribución de receptores y efectos farmacológicos en el corazón, la vasculatura y los riñones

Acción Receptor Droga

Corazón

Cronotropía β1- y receptores de tipo D1 Epinefrina, dopamina

Inotropía y lusitropía β1- y receptores de tipo D1 Epinefrina, dopamina
Flujo sanguíneo coronario Receptores de tipo D1 y aumento de CBF dopamina
relacionado con el aumento de la inotropía

Arterias periféricas
Vasodilatación β2-, EN2-, receptores de tipo D1 Epi (dosis baja), dopamina (dosis baja)
Vasoconstricción α1-, a2-, V1-, EN1-, receptores tipo D2 NE, fenilefrina, vasopresina, terlipresina, Ang-
2, Epi (dosis alta), dopamina (dosis alta)
Riñones
Aumento del flujo sanguíneo renal, naturalezasis, receptores tipo D1 dopamina
diuresis
Reducción de la secreción de aldosterona Receptores de tipo D2 en la glándula suprarrenal dopamina
Aumento de la secreción de aldosterona EN1receptores Ang-2
retención de agua libre V2, EN1receptores Vasopresina, terlipresina, Ang-2

La lusitropía se refiere a la tasa de relajación del miocardio.

Abreviaturas: Ang-2, angiotensina 2; EN1, receptor de angiotensina tipo 1; EN2, receptor de angiotensina tipo 2; CBF, flujo sanguíneo coronario; D1, receptor de dopamina tipo
1; Epi, epinefrina; NE, norepinefrina; V1, receptor de vasopresina tipo 1; V2, receptor de vasopresina tipo 2.

anestesia. Se ha observado taquifilaxia con infusiones
prolongadas debido a la regulación a la baja de α1receptores43
Rangos de dosificación de 10 a 200µg como bolo, mientras que la
dosis de infusión oscila entre 0,05 y 2µgramo·kg−1·min−1. Existe
evidencia de que la edad tiene un efecto sobre la respuesta a la
dosis de fenilefrina. En un estudio que evaluó los cambios
hemodinámicos durante la infusión de fenilefrina en 27 voluntarios
sanos, se encontró que los del grupo de mayor edad (media, 69
años) tenían un mayor aumento en la presión arterial sistólica y
una disminución menor de la frecuencia cardíaca que los del grupo
más joven (media, 26 años).44La rigidez vascular relacionada con la
edad es, por lo tanto, una consideración importante en la titulación
de fenilefrina.
LA DOPAMINA COMO ALTERNATIVA EN
POBLACIONES MUY SELECCIONADAS
El uso rutinario de dopamina no cumple ninguna función
cuando la NE, la vasopresina o la Epi no han logrado controlar
el shock. La dopamina solo debe usarse como agente para el
shock vasodilatador en poblaciones muy seleccionadas con
bradicardia relativa y bajo riesgo de desarrollar taquiarritmias.
A través del agonismo de los receptores de tipo D1, la
dopamina aumenta el gasto cardíaco a través de sus efectos
inotrópicos y cronotrópicos sobre el volumen sistólico y la
frecuencia cardíaca, respectivamente.45
Farmacología
La dopamina es una catecolamina endógena que se deriva
del aminoácido tirosina (Figura 1) y se sintetiza en múltiples
sitios en todo el cuerpo. La producción de dopamina es
particularmente importante en la sustancia negra del
mesencéfalo y su pérdida provoca la enfermedad de
Parkinson.46,47
La dopamina tiene numerosos efectos fisiológicos sobre
el corazón, la vasculatura y los riñones, todos los cuales
pueden influir en la presión arterial sistémica (Tabla 1). Se
han descrito cinco receptores de dopamina (D1, D2, D3, D4
y D5), todos los cuales son GPCR. dopamina
Los receptores se clasifican en 2 grupos: receptores de tipo D1
(D1 y D5) y receptores de tipo D2 (D2, D3 y D4).45La
estimulación de los receptores de tipo D1 conduce a la
vasodilatación arterial directa por activación de la adenilato
ciclasa (Figura 3). Por el contrario, la estimulación de los
receptores de tipo D2 inhibe la adenilato ciclasa y provoca un
aumento del tono vascular liso al disminuir el AMPc.48,49A dosis
bajas (0,5-2µgramo·kg−1·min−1), la dopamina actúa
principalmente sobre los receptores de tipo D1, mientras que a
dosis intermedias (2-10µgramo·kg−1·min−1), actúa
predominantemente sobre β1receptores para aumentar la
cronotropía, la inotropía y la lusitropía. A dosis altas (>10µ
gramo·kg−1·min−1), el efecto principal de la dopamina es sobre
los receptores α, lo que provoca vasoconstricción a través de
una vía mediada por la adenilato ciclasa (Figura 3).
Estudios clínicos
Se ha demostrado que la dopamina en dosis bajas aumenta el
flujo sanguíneo renal entre un 30 % y un 40 %, y parece que no
hay un aumento adicional en el flujo sanguíneo renal con dosis
superiores a 3µgramo·kg−1·min−1.50,51La dopamina conduce a
una natriuresis mejorada con un aumento de
aproximadamente 2 veces en el 1-5µgramo·kg−1·min−1rango.50
Múltiples mecanismos explican el aumento de la natriuresis,
incluido el aumento del flujo sanguíneo renal y la inhibición del
Na mediada por el receptor D1.+H+antipuerto en las células
tubulares proximales y el Na+k+-ATPasa tanto en las células
tubulares proximales como en el asa de Henle.50
A pesar de esto, existe fuerte evidencia en contra del uso de
dosis bajas de dopamina para la protección renal en el shock
vasodilatador.29
La dopamina se comparó como vasopresor de primera línea
contra la NE en más de 1600 pacientes con shock séptico.2
No hubo diferencia en la mortalidad a los 28 días entre los
pacientes de los 2 grupos; sin embargo, los pacientes que
recibieron dopamina tuvieron una mayor incidencia de fibrilación
auricular. Además, en el análisis de subgrupos, los pacientes

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 Reversión del shock vasodilatador
con shock cardiogénico que recibieron dopamina tuvieron
mayor mortalidad. Un metanálisis contemporáneo que
incluyó 6 ECA y 5 estudios observacionales sugirió que la
dopamina se relacionó con un mayor riesgo de muerte en
comparación con la NE cuando se usa en pacientes con
shock séptico (RR de NE, 0,89; IC 95 %, 0,81–0,98).52
En el shock séptico, la dopamina se ha relegado como
fármaco terciario y no se utiliza para el tratamiento
habitual del shock vasodilatador. Debido a sus propiedades
inotrópicas, la dopamina puede ser útil en el subgrupo de
pacientes con insuficiencia cardíaca sistólica, pero se debe
tener precaución debido a su cronotropía y su tendencia a
aumentar la mortalidad en el shock cardiogénico.2
DOBUTAMINA PARA EL SHOCK VASODILATORIO Y LA
DISFUNCIÓN CARDÍACA CONCOMITANTES
La disfunción cardíaca se encuentra en más del 50% de los
pacientes con shock séptico y hasta en el 90% de los pacientes con
shock séptico comprobado por cultivo.53La dobutamina se ha
utilizado para el shock cardiogénico durante décadas y, como era
de esperar, ha habido mucho interés en el uso de la dobutamina
para aumentar el gasto cardíaco cuando el shock vasodilatador se
complica por una disfunción cardíaca subyacente. Debido a que
puede causar hipotensión y aumentar la demanda de oxígeno del
miocardio, la dobutamina es otro agente que no debe usarse
indiscriminadamente en el shock vasodilatador.
Farmacología
La dobutamina es una catecolamina sintética que normalmente se usa
como inotrópico para la insuficiencia cardíaca.54Se encuentra más
comúnmente como una mezcla racémica y los enantiómeros tienen
diferentes efectos adrenérgicos. El enantiómero negativo (-) actúa
predominantemente como un α1agonista del receptor con β débil1
y β2interacción del receptor. Por el contrario, el enantiómero
positivo (+) actúa predominantemente como β1y β2agonistas de los
receptores y un α1antagonista de los receptores55En el sistema
cardiovascular, la dobutamina racémica se dirige al α miocárdico1y
β1Activación del receptor para aumentar la contractilidad.55,56
En otros sistemas de órganos, la dobutamina disminuye la
resistencia del músculo liso vascular y aumenta la perfusión de
órganos a través de α1inhibición del receptor y β2activación de
receptores.
Estudios clínicos
Existen variaciones en la respuesta a la dobutamina en pacientes
con shock séptico. Algunos estudios han mostrado mejoras en el
suministro de oxígeno, la perfusión mesentérica y la perfusión de
la microcirculación debido a la β2efectos de la droga.55Por esta
razón, la dobutamina se usó con frecuencia en los primeros
protocolos de terapia dirigida por objetivos (EGDT) para maximizar
el suministro de oxígeno y el gasto cardíaco.57–59
Estos ECA no detectaron diferencias significativas en la
mortalidad entre los grupos de EGDT y estándar de
atención. Otro ECA a gran escala de dobutamina para
aumentar el gasto cardíaco en el shock séptico encontró
que, aunque la dobutamina aumentó con éxito
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gasto cardíaco desde el inicio, no resultó en ninguna
mejora significativa en la mortalidad.60Además, al
comparar el uso de NE más dobutamina versus Epi solo en
el shock séptico, tampoco hubo diferencia en la mortalidad
a los 28 días (RR, 0,86; IC 95 %, 0,65–1,14; PAG= .31), tiempo
hasta la resucitación hemodinámica exitosa (log-rankPAG
= .67), y el tiempo hasta la retirada del vasopresor (log rank
PAG= .09) entre los 2 grupos.61
La propensión de un estudio retrospectivo emparejó a 526
pacientes que recibieron inotrópicos durante el shock séptico y
encontró que el uso de dobutamina, Epi o inotrópicos múltiples se
asoció con un aumento en la mortalidad a los 90 días.62
Sin embargo, este fue un estudio retrospectivo, y las
conclusiones deben evaluarse críticamente ya que hubo
diferencias significativas en la dosis inicial de NE entre los
grupos, así como grandes diferencias en las puntuaciones
iniciales de la Evaluación Secuencial de Falla Orgánica (SOFA) y
la Evaluación de Fisiología Crónica y Salud Crónica (APACHE) II.
Papel poco claro en el shock vasodilatador El papel de la
dobutamina en el shock séptico sigue sin estar claro. Las
Pautas para sobrevivir a la sepsis estipulan que la dobutamina
solo debe usarse en pacientes con gasto cardíaco bajo y
reserva de presión arterial adecuada.29Aunque la dobutamina
puede aumentar el gasto cardíaco y el flujo sanguíneo
esplácnico, también aumenta la demanda de oxígeno del
miocardio y puede causar hipotensión.63,64Ambos aumentan el
riesgo de desarrollar isquemia cardíaca y arritmias y son
motivos de precaución cuando se administra este fármaco
durante el shock vasodilatador.
AGENTES DE RESCATE
corticosteroides
Pocas clases de fármacos han sido tan controvertidas y
analizadas como los corticosteroides en el shock séptico.
Estudios recientes han proporcionado evidencia para su uso, y
con frecuencia se utilizan como agentes de rescate de primera
línea cuando el shock vasodilatador es refractario a la
reanimación con líquidos y vasopresores convencionales.65,66
El cortisol es el principal corticosteroide liberado por el
eje hipotálamo-pituitario-suprarrenal (HPA). La hormona
liberadora de corticotropina es liberada por el hipotálamo y
estimula la hipófisis para que libere corticotropina.67Esto
estimula la corteza suprarrenal para que libere cortisol,
que tiene funciones críticas en el metabolismo de la
glucosa y la modulación de las citocinas.68En el shock
vasodilatador, los corticosteroides juegan un papel
importante en la mediación de la vasoconstricción a través
de la regulación de la sensibilidad del músculo liso vascular
a Ang-2, NE y Epi. Por el contrario, también median la
vasodilatación al disminuir la producción de NO, que es un
potente vasodilatador endógeno.68
Estudios clínicos.En 2002, Annane et al.69estudió el efecto de la
hidrocortisona y la fludrocortisona en el shock séptico en un
ECA grande de pacientes con insuficiencia suprarrenal.
ANESTESIA Y ANALGESIA
 miARTÍCULO DE REVISIÓN NARRATIVA
Encontraron que los pacientes que recibían hidrocortisona 50
mg cada 6 horas y fludrocortisona 50µg todos los días durante
7 días tuvo una reducción significativa en la mortalidad a los 28
días (53 % del grupo de corticosteroides versus 63 % de
placebo; HR = 0,67; IC 95 %, 0,47–0,95;PAG= .02) y una
reducción significativa en el uso de vasopresores el día 28 (57
% del grupo de corticosteroides versus 40 % de placebo; HR =
1,91; IC del 95 %, 1,29–2,84;PAG= .001).69El ensayo
Corticosteroid Therapy of Septic Shock (CORTICUS), que utilizó
hidrocortisona sola, no pudo replicar este beneficio de
mortalidad (mortalidad a los 28 días 34,3 % de hidrocortisona
versus 31,5 % de placebo,PAG= .51), aunque encontró que la
hidrocortisona revirtió el shock más rápidamente que el
placebo.66El ensayo de seguimientoAdjunctive Glucocorticoid
Therapy inpatients with Septic Shock (ADRENAL) también
utilizó hidrocortisona y encontró una resolución más rápida del
shock (mediana de duración de la hidrocortisona 3 días [rango
intercuartil {IQR}, 2–5] versus placebo 4 días [IQR, 2–9]; HR,
1,32; IC del 95 %, 1,23–1,41;PAG< .001), aunque sin un
beneficio significativo de mortalidad a los 28 o 90 días.70
El ECA más reciente, el ensayo Hydrocortisone Plus
Fludrocortisone for Adults with Septic Shock (APROCCHSS),
utilizó hidrocortisona y fludrocortisona durante 7 días y
encontró que esta intervención mejoró el número de días
libres de insuficiencia orgánica (14 días de grupo de
intervención versus 12 días de placebo,PAG= .003) y días
sin vasopresores el día 28 (17 días de grupo de
intervención versus 15 días de placebo,PAG< .001).sesenta y
cincoAdemás, el riesgo relativo de muerte mejoró con esta
intervención (RR = 0,88; IC 95 %, 0,78–0,99), y también hubo
una disminución significativa de la mortalidad al alta de la
UCI, alta hospitalaria y el día 180, aunque este efecto no
fue estadísticamente significativo el día 28 (33,7 % frente a
38,9 %,PAG= .06).sesenta y cincoAlgunas diferencias clave entre
APROCCHSS y ADRENAL que pueden explicar los diferentes
beneficios de mortalidad informados incluyen una
aleatorización más rápida desde el inicio del shock (<24
horas de APROCCHSS versus 20 ± 90 horas de ADRENAL),
una administración más rápida de esteroides (dosis en bolo
versus infusión continua sin dosis de carga,
respectivamente) y un mayor grado de shock en el
momento de la inscripción (media, 0,7).µgramo·kg−1·min−1
NE frente a 0,3µgramo·kg−1·min−1
NE, respectivamente).65,70
En conjunto, los datos de APROCCHSS indican que el uso
de esteroides en el shock vasodilatador es seguro.sesenta y cinco
Aunque aumentan la tasa de hiperglucemia, los esteroides
no aumentan la tasa de eventos adversos graves,
hemorragia gastroduodenal o superinfecciones.sesenta y cinco
Debido al margen de seguridad relativamente amplio,
muchos centros utilizan rutinariamente 7 días de
hidrocortisona y fludrocortisona como terapia de rescate
de primera línea para el shock vasodilatador refractario a
los vasopresores convencionales.
• •
enero 2020 Volumen 130 Numero 1
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Azul de metileno
El azul de metileno (MB) inhibe la estimulación de cGMP
mediada por NO al inhibir la NOS y la guanilil ciclasa
(Figura 3).71,72En lugar de elevar la presión arterial al
provocar la contracción del músculo liso, aumenta la
presión arterial al evitar la vasodilatación. Debido a que
utiliza un mecanismo que es distinto de los vasopresores
convencionales, ha generado interés como medicamento
de rescate para la vasoplejía refractaria.73
Farmacología.El primer uso médico de MB fue para una tinción
histoquímica, y también se usa comúnmente como colorante
indicador, agente reductor de la metahemoglobinemia y
agente vasoactivo.71,72,74,75El mecanismo de acción de MB es
diferente de los vasoconstrictores efectores GPCR. Inhibe la
estimulación de cGMP mediada por NO mediante la inhibición
de NOS y guanilil ciclasa (Figura 3).71,72Por lo tanto, MB mitiga
la vasodilatación en lugar de estimular directamente la
contracción del músculo liso.73
El MB generalmente se administra por vía intravenosa y se
administra en una dosis de 1 a 2 mg kg−1durante 15 minutos y
puede ser seguido por una infusión de 0,5 mg/kg durante 6
horas.72,76,77La toxicidad en humanos puede incluir anemia
hemolítica y desarrollo de metahemoglobinemia en pacientes
con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa.78–80
Debido a su capacidad para inhibir la monoaminooxidasa, MB
conlleva el potencial de síndrome serotoninérgico (confusión,
hipertermia, hipertonía, clonus, etc.) en pacientes que toman
inhibidores de la recaptación de serotonina.81–83
Datos clinicos.Es probable que el mecanismo de acción único
y la seguridad relativa de MB hayan contribuido a su rápida
adopción en la práctica clínica para el tratamiento del
shock. En 1992 se reportó el uso de MB para el tratamiento
de 2 pacientes con shock séptico refractario a NE.84El MB
aumentó la PAM y la RVS sin afectar la FC y solo afectó
levemente el índice cardíaco.84También se informó que MB
tiene un efecto positivo en la RVS para VS durante el
trasplante de hígado, aunque los estudios de seguimiento
en esta población no han podido replicar estos resultados.
85,86
Si bien existen dudas apropiadas sobre su uso como vasopresor
de primera línea, existe evidencia de calidad moderada que
respalda el uso de MB para el shock refractario a vasopresores en
dosis altas.87–90Un RCT de 638 pacientes con SV después de la CEC
encontró que MB redujo significativamente la mortalidad (10,7%
MB versus 3,6% placebo,PAG= .02), aunque este beneficio en la
mortalidad no se ha replicado de manera consistente.76,91Un
análisis retrospectivo de un solo centro encontró tasas más altas
de morbilidad, insuficiencia renal y una tendencia hacia una mayor
mortalidad hospitalaria, mientras que otro estudio encontró que
aquellos que recibieron MB tenían tasas más altas de
complicaciones posoperatorias (46,6 % MB versus 14,8 % no MB,
PAG< .0001).91,92Sin embargo, el grupo tratado con MB tuvo una
mayor tasa de comorbilidades preoperatorias, por lo que
www.anestesia-analgesia.org 23
 Reversión del shock vasodilatador
al inicio del estudio, era más probable que experimentara complicaciones
importantes, independientemente de la exposición a MB. Este mismo estudio
encontró que cuando MB se administró temprano en la sala de operaciones,
estos pacientes experimentaron una morbilidad significativa (35,4%
temprano versus 52,0% tardío,PAG= .062) y beneficio de mortalidad (10,4%
temprano versus 28,6% tardío,PAG=
. 018), lo que sugiere que el momento y la intervención temprana pueden
desempeñar un papel fundamental para garantizar el máximo beneficio de MB.92
MB parece ser un complemento prometedor de los vasopresores
noradrenérgicos y la vasopresina en estados vasodilatadores
profundos. Si bien no está completamente libre de efectos adversos,
tiene un margen de seguridad relativamente grande en la mayoría de
los pacientes, lo que lo convierte en una opción razonable para el
rescate en el shock vasodilatador.
tiamina
La tiamina es otro medicamento que puede usarse para rescatar a
pacientes con shock vasodilatador refractario a los vasopresores
convencionales. También conocida como vitamina B.1, es un
nutriente soluble en agua que es un cofactor esencial en el ciclo de
Krebs.93La deficiencia de este cofactor interrumpe la vía de la
energía oxidativa, lo que conduce a un aumento del metabolismo
anaeróbico y, finalmente, a un aumento de la producción de ácido
láctico.94Debido al papel central de la tiamina en la respiración
celular aeróbica y al creciente reconocimiento de la disfunción
mitocondrial como contribuyente a la disfunción multiorgánica, ha
habido un mayor interés en el uso de la tiamina para la
reanimación metabólica y la depuración del lactato.95,96
Datos clinicos.En 1988, Cruickshank et al.97publicaron un análisis
retrospectivo de 158 pacientes ingresados en UCI que requirieron
soporte nutricional parenteral. Descubrieron que los pacientes que
sobrevivieron tenían niveles de tiamina significativamente más
altos que los que no sobrevivieron. Entre los pacientes con
evidencia de deficiencia de tiamina, la mortalidad fue
significativamente mayor que aquellos que no tenían deficiencia de
tiamina (72% de mortalidad versus 50%, respectivamente,PAG<
. 05).97Este fue uno de los primeros estudios en demostrar el
papel de la suplementación con tiamina en el tratamiento de
pacientes en estado crítico.
Un estudio retrospectivo de un solo centro de pacientes con
propensión al shock séptico emparejó a 123 pacientes que
recibieron suplementos de tiamina dentro de las 24 horas
posteriores a la admisión y 246 pacientes que no lo recibieron.
98 La dosis más común fue de 500 mg de tiamina intravenosa
(IV) y se administró durante una mediana de 3 días. El
tratamiento con tiamina se asoció con una mejor depuración
de lactato (HR = 1,3; IC 95 %, 1,002–1,704) y una mejor
mortalidad a los 28 días (HR = 0,666; IC 95 %, 0,490–0,905).98Un
ECA que examinó la administración de suplementos de tiamina
en el shock séptico encontró que 200 mg de tiamina dos veces
al día durante 7 días resultó en una mejora significativa del
lactato de 24 horas (mediana, 2,1 mmol/L del grupo de tiamina
versus 3,1 de placebo,PAG= .03) y mortalidad a los 30 días (13
% del grupo de tiamina versus 46 % de placebo,
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PAG= .047) en el subgrupo de pacientes con deficiencia de tiamina.
99 En la población general, sin embargo, no hubo diferencia en el
tiempo hasta la resolución del shock, la duración de la estancia en
la UCI (LOS), la LOS en el hospital o la tasa de mortalidad.
Los hallazgos actuales sugieren que es poco probable que el
beneficio de la tiamina sea universal. Sin embargo, su amplio
margen de seguridad, los beneficios en aquellos con deficiencia de
tiamina y la alta prevalencia de esta deficiencia en el shock séptico
hacen de la tiamina un complemento atractivo en el tratamiento
del shock refractario a los vasopresores convencionales.99
AGENTES EMERGENTES PARA EL TRATAMIENTO DEL SHOCK
VASODILATORIO
Ácido ascórbico
El ácido ascórbico, también conocido como vitamina C, es una
opción terapéutica emergente para el tratamiento del shock
séptico. Al igual que la tiamina, el ácido ascórbico es un
cofactor esencial en las rutas bioquímicas y está involucrado en
2 reacciones esenciales para la síntesis de catecolaminas.100Se
ha encontrado que los pacientes con enfermedades críticas
tienen niveles de ácido ascórbico en plasma reducidos hasta
en un 70%, lo que puede conducir a una síntesis deficiente de
catecolaminas.101,102Esto constituye la justificación para el uso
de suplementos de ácido ascórbico en el shock vasodilatador.
Farmacología.La síntesis de NE y Epi es un proceso
gradual que implica la conversión de L-tirosina en
levodopa (L-DOPA) por la tirosina hidroxilasa.100
O2y tetrahidrobiopterina para que ocurra esta
reacción, y el ácido ascórbico es un cofactor esencial
en la generación de estas 2 moléculas. Después de
que se genera L-DOPA, se convierte en dopamina,
que luego se convierte en NE por la dopamina β-
hidroxilasa. Esta reacción nuevamente requiere O2
y ácido ascórbico para que se produzca la síntesis de NE
y Epi.100Además de ser un cofactor esencial, el ácido
ascórbico también elimina los radicales libres, regula a
la baja los mediadores proinflamatorios y mejora la
sensibilidad del receptor vasopresor.103–105
Estudios clínicos.Un ECA de fase I de pacientes con
sepsis grave encontró que el ácido ascórbico en
dosis altas era seguro y aumentaba
significativamente la tasa de mejora de la puntuación
SOFA (pendiente de regresión -0,044 de ácido
ascórbico frente a 0,003 de placebo, P < 0,01),
mientras que también reducía significativamente las
concentraciones plasmáticas de los marcadores
proinflamatorios proteína C reactiva y
procalcitonina.102 3,8 µg/min, P = 0,004) y la
duración de la NE (49,6 frente a 71,6 horas, P =
0,007), mientras que también mejoró la mortalidad a
los 28 días (14,3 % frente a 62,3 %, P = 0,009) en
comparación con el placebo.106 en
ANESTESIA Y ANALGESIA
 miARTÍCULO DE REVISIÓN NARRATIVA

los beneficios anteriores informados de los corticosteroides
y la tiamina e intervino creando un protocolo que consistía
en una combinación de ácido ascórbico (1,5 g cada 6 horas
durante 4 días), hidrocortisona (50 mg cada 6 horas
durante 7 días) y tiamina (200 mg cada 12 horas durante 4
días). Informaron una mejora significativa en la puntuación
SOFA de 72 horas (-4,8 tratamiento frente a -0,9 control, P <
0,001), duración del uso de vasopresores (18,3 frente a 54,9
horas, P < 0,001), eliminación de procalcitonina (86,4 %
frente a 33,9 %, P < 0,001), necesidad de TRS (10 % frente a
33 %, P = 0,02) y mortalidad hospitalaria (8,5 % frente a 4
0,4%, p < 0,001).100
La naturaleza retrospectiva de un solo centro del estudio, el
uso de controles no simultáneos en el diseño antes-después y
el posible sesgo de selección en el brazo de intervención
limitan la generalización de los resultados.100 Sin embargo, el
estudio de Marik et al.100 sentó las bases para un gran ECA
norteamericano, el Ensayo de vitamina C, tiamina y esteroides
en la sepsis (VICTAS), que actualmente está en curso.107 Este
ECA multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo
proporcionará la evidencia de que necesidad de evaluar
críticamente el papel del ácido ascórbico en el tratamiento del
shock vasodilatador.
angiotensina II
Ang-2 se considera un tratamiento novedoso para el
shock vasodilatador, pero se describió ya en la
década de 1930 y se informó su uso en pacientes con
shock circulatorio, shock distributivo y sobredosis de
inhibidores de la enzima convertidora de
angiotensina (ACE-I).
utiliza una vía distinta de los agentes
vasoconstrictores tradicionales.111
Farmacología.Ang-2 es una hormona natural en el sistema
renina-angiotensina-aldosterona (RAA). El angiotensinógeno es
producido por el hígado y se convierte en angiotensina I
(Ang-1) después de la estimulación con renina durante
condiciones de baja presión de perfusión renal (Figura 4).
Luego, Ang-2 se deriva de la hidrólisis de Ang-1 a través de ACE
en el pulmón y el endotelio renal. Ang-2 tiene una vida media
corta de solo 30 s e interactúa directamente con otras
catecolaminas y vasopresina.112–114Ejerce su acción sobre AT1y
angiotensina tipo 2 (AT2) receptores.115La mayor parte de la
acción de Ang-2 es a través de la activación de AT1receptores
en la membrana celular del músculo liso (Figura 1). Provoca la
contracción del músculo liso y estimula la liberación de
hormona antidiurética (ADH) y aldosterona en la corteza
suprarrenal, lo que aumenta la reabsorción de agua.108
Datos clinicos. En 1961, Del Greco y Johnson116
examinó el uso de Ang-2 en 21 pacientes con shock. Esta
serie de casos informó un retorno a la normotensión en 15
de 21 pacientes sin ningún efecto secundario adverso por
su administración. El ensayo Angiotensin II for the
Treatment of High-Output Shock (ATHOS) fue el primer
ensayo clínico moderno de Ang-2 y encontró que era eficaz
como vasopresor y agente ahorrador de catecolaminas
(Tabla 2).112
En el ECA de seguimiento de fase III, ATHOS-3, 344 pacientes
con shock vasodilatador fueron asignados aleatoriamente a
vasopresores estándar (p. ej., NE, vasopresina, Epi, fenilefrina) más
placebo o vasopresores estándar más

Figura 4.Sistema renina-angiotensina-aldosterona. La renina estimula la conversión de angiotensinógeno a Ang-1 durante condiciones de baja perfusión renal. A
través de ACE, Ang-1 se convierte en Ang-2 principalmente en el endotelio pulmonar. Ang-2 luego actúa sobre AT1receptores en las células del músculo liso para
causar vasoconstricción. ACE-I inhibe la acción de ACE, mientras que los ARB inhiben la unión de Ang-2 a AT1. ACE indica enzima convertidora de angiotensina;
ACE-I, inhibidores de la ECA; Ang-1, angiotensina I; Ang-2, angiotensina II; ARB, bloqueador del receptor de angiotensina; EN1, receptor de angiotensina tipo 1.

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enero 2020 Volumen 130 Numero 1 www.anestesia-analgesia.org 25
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 Reversión del shock vasodilatador

Tabla 2. Resumen de estudios clave que investigan la angiotensina II

Referencia Diseño Población Rango de dosis Resultado PAGValor
Del Greco y otros116 Series de casos Distributivo, 0,23–100 mcg Vuelta a la normotensión en 15/21 pacientes N/A
(n = 21) shock cardiogénico min−1
Chawla et al.112 ECA (n = 20) Distributivo 15–20 ng kg−1 No hay diferencia en la dosis media de hora 1 NE. (7,4 ± 12,4 microgramos . 06
choque min−1 min−1Ang-2 frente a 27,6 ± 29,3 μg min−1control)
Sin diferencia en la dosis media de NE en la hora 2 (7,3 ± 11,9 μg min−1 . 06
Ang-2 frente a 28,6 ± 30,2 μg min−1control)
Khanna et al.117 ECA (n = 344) Distributivo 20–40 ng kg−1 MAP objetivo alcanzado en la hora 1 (69,9% Ang-2 versus 23,4% <.001
choque min−1 COS; OR = 7,95; IC del 95 %, 4,76–13,3)
Disminución de la dosis equivalente de NE de fondo (−0,03 Ang-2 <.001
versus 0.03 SOC)
Ninguna diferencia en la mortalidad por todas las causas a los 28 días (46 % versus . 12
54%; HR = 0,78; IC del 95 %, 0,57–1,07)
Wunderink Análisis post hoc Distributivo No reportado Aumento de la mortalidad a los 28 días con depleción de Ang-2 (HR = 1,78; . 002
y otros118 (n = 141) choque IC del 95 %, 1,25–2,53)
Aumento de la mortalidad a los 28 días con depleción de Ang-2 y . 019
tratamiento con vasopresores SOC (HR = 1,77; IC 95%,
1.10–2.85)
Atenuación de la mortalidad con depleción de Ang-2 y tratamiento . 047
con Ang-2 (HR = 0,64; IC 95 %, 0,41–1,00)
Szerlip et al.119 Análisis post hoc choque distributivo, No reportado Disminución de la mortalidad a los 28 días en el subgrupo con puntaje APACHE-II . 037
(n = 225) subconjunto con > 30 (51,8 % Ang-2 versus 70,8 % SOC; HR = 0,62; 95 %
Puntuación APACHE-II >30 IC, 0,39–0,98)
Tumlin et al.120 Análisis post hoc choque distributivo, 15–20 ng kg−1 Mejora de la supervivencia a los 28 días en el subgrupo con LRA que requiere . 012
(n = 105) subconjunto con AKI min−1 TRR (53 % Ang-2 versus 30 % SOC; HR = 0,52; IC 95 %,
que requiere TSR 0,30–0,87)
Aumento de la tasa de liberación de TRS al día 7 (38 % . 007
Ang-2 versus SOC al 15 %; HR ajustada = 2,90; IC del 95
%, 1,29–6,52)

Abreviaturas: LRA, lesión renal aguda; Ang-2, angiotensina II; APACHE, Fisiología Aguda y Evaluación de la Salud Crónica; IC: intervalo de confianza; HR: razón de riesgo; PAM, presión arterial
media; N/A, no aplicable; NE, norepinefrina; OR, razón de probabilidades; ECA, ensayo controlado aleatorizado; TRS, terapia de reemplazo renal; SOC, estándar de atención.

Ang-2.117Los del grupo de Ang-2 lograron la MAP objetivo a una
tasa significativamente más alta que los del grupo de control
(69,9 % de Ang-2 versus 23,4 % de control; OR = 7,95; IC del 95
%, 4,76–13,3;PAG< .001; Tabla 2). Además, los pacientes
asignados al azar a Ang-2 tuvieron un mayor cambio en la
dosis equivalente de NE de fondo que los que recibieron
placebo más vasopresores estándar (−0,03 ng kg−1min−1Ang-2
frente a 0,03 control,PAG< .001). El estudio no tuvo el poder
estadístico para detectar un beneficio en la mortalidad y no se
encontró asociación en la mejora de la mortalidad por todas
las causas a los 28 días (46 % mortalidad Ang-2 versus 54 %
control; HR = 0,78; IC 95 %, 0,57–1,07;PAG= .12).
Ha habido varios análisis post hoc preespecificados de los datos
del ATHOS-3.118–120El primero encontró que los pacientes en estado
crítico con puntuaciones APACHE II superiores a 30 que recibieron
Ang-2 habían mejorado significativamente la mortalidad a los 28
días en comparación con los pacientes que recibieron vasopresores
estándar solos (51,8 % Ang-2 versus 70,8 % control; HR = 0,62; IC 95
%, 0,39–0,98;PAG= .037; Tabla 2).119
El segundo encontró que el subgrupo de pacientes con LRA
que requería TRS no solo había mejorado la supervivencia con
Ang-2 (53 % Ang-2 versus 30 % control; HR = 0,52; IC 95 %,
0,30–0,87;PAG= .012), pero también mejoraron las tasas de
liberación de la TRR el día 7 (38 % de Ang-2 versus 15 % de
control; HR ajustado = 2,90; IC del 95 %, 1,29–6,52; PAG= .007).
120Estos hallazgos son clínicamente importantes porque, con la
excepción de la NE sobre la dopamina, no se ha encontrado
que ningún vasopresor tenga un beneficio de mortalidad sobre
otro en el shock séptico.9,11,26,121
Finalmente, se encontró que los pacientes que tenían deficiencia de
Ang-2, medida por proporciones más altas de Ang-1:Ang-2, tenían una
mortalidad más alta que aquellos que no la tenían (Tabla 2).118
Esta relación más alta de Ang-1:Ang-2 sugiere una deficiencia de
ACE como la causa del agotamiento de Ang-2. Aquellos con
proporciones altas y asignados aleatoriamente a vasopresores
estándar también tuvieron una mortalidad más alta que aquellos
asignados aleatoriamente al brazo de Ang-2. La administración de
Ang-2 pareció modular este resultado, porque hubo un efecto
significativo del tratamiento con Ang-2 sobre la mortalidad entre
los pacientes con deficiencia de Ang-2. Estos datos indican que las
relaciones Ang-1:Ang-2 no solo predicen la mortalidad, sino que la
suplementación con Ang-2 es capaz de disminuir la mortalidad
durante los estados de deficiencia de Ang-2. ACE, la enzima que
hidroliza Ang-1 a Ang-2, se encuentra predominantemente en las
células endoteliales vasculares pulmonares (Figura 4).118
Los pacientes con patología pulmonar, como aquellos con
influenza, neumonía multilobular, síndrome de dificultad
respiratoria aguda (SDRA), o aquellos con derivación
mecánica de ACE en la circulación pulmonar, como en el
caso de la oxigenación por membrana extracorpórea veno-
veno (VV-ECMO), pueden sufrir más por disfunción de ACE
y agotamiento de Ang-2. Queda por ver si también pueden
beneficiarse de la administración de Ang-2.
El uso de Ang-2 como un vasopresor temprano de tercera línea,
como se hizo en el ensayo ATHOS-3, es intuitivo, porque α1
los receptores se desensibilizan e internalizan con la
exposición repetida a NE, Epi y fenilefrina.14Esta
taquifilaxia está bien establecida a las dosis tóxicas de

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 miARTÍCULO DE REVISIÓN NARRATIVA
vasopresores que se usan comúnmente en el shock
distributivo, y una forma de terapia multimodal dirigida a
varios receptores diferentes puede ser el método más
beneficioso para mantener la PAM en el shock vasodilatador.
CONCLUSIONES
Los anestesiólogos e intensivistas tienen una amplia gama
de vasoconstrictores para utilizar cuando tratan a
pacientes con shock vasodilatador. Estos medicamentos se
dirigen a distintos receptores en el sistema RAA (Ang-2), el
sistema nervioso simpático (NE, Epi, dopamina,
dobutamina y fenilefrina) y el sistema de vasopresina
(vasopresina, terlipresina y selepresina). El MB se dirige a la
vía de la NOS y la guanilato ciclasa, mientras que la tiamina
y el ácido ascórbico se dirigen a las deficiencias potenciales
en vías bioquímicas de importancia crítica.
La respuesta vasoconstrictora puede verse afectada por los
estímulos vasodilatadores subyacentes y la terapia combinada
puede ser importante. Actualmente, no contamos con datos
clínicos abrumadores sobre la combinación óptima de
fármacos para el shock vasodilatador o el momento óptimo
para el inicio de agentes secundarios. Ang-2 y ácido ascórbico
representan las últimas incorporaciones a nuestro arsenal para
el tratamiento del shock vasodilatador. Son nuevas adiciones
prometedoras a la línea de terapias que tenemos en nuestro
conjunto de herramientas, y se necesitan más estudios para
dilucidar exactamente qué poblaciones pueden beneficiarse
más de estos medicamentos. Si bien son prometedores, se
necesitan estudios adicionales de alta calidad para evaluar
adecuadamente su papel en el algoritmo de tratamiento para
el shock vasodilatador.mi
EXPRESIONES DE GRATITUD
Nos gustaría agradecer al Dr. Daniel Herr por su experiencia y
ayuda en la edición de este manuscrito.
DIVULGACIONES
Nombre:Jonathan H. Chow, MD.
Contribución:Este autor ayudó a conceptualizar la revisión,
recopilar los datos, escribir el artículo y aprobar el manuscrito final.
Conflictos de interés:JH Chow es miembro del panel de oradores
de La Jolla Pharmaceutical Company.
Nombre:Ezeldeen Abuelkasem, MBBCh, MSc. Contribución:Este
autor ayudó a recopilar los datos, escribir el artículo y aprobar el
manuscrito final.
Conflictos de interés:Ninguno.
Nombre:Dra. Susan Sankova.
Contribución:Este autor ayudó a recopilar los datos, escribir el
artículo y aprobar el manuscrito final.
Conflictos de interés:Ninguno.
Nombre:Reney A. Henderson, MD.
Contribución:Este autor ayudó a recopilar los datos, escribir el
artículo y aprobar el manuscrito final.
Conflictos de interés:Ninguno. Nombre:
Michael A. Mazzeffi, MD, MPH.
Contribución:Este autor ayudó a recopilar los datos, escribir el
artículo y aprobar el manuscrito final.
Conflictos de interés:Ninguno. Nombre:
Kenichi A. Tanaka, MD, MSc.
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Contribución:Este autor ayudó a conceptualizar la revisión,
recopilar los datos, escribir el artículo y aprobar el manuscrito final.
Conflictos de interés:Ninguno.
Este manuscrito fue manejado por:Ken B. Johnson, MD.
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