31/5/2020

Drogas Antiepilépticas
Mecanismo de acción
Farmacocinética
Efectos Adversos

Federico M. Acuña
2020

Crisis epiléptica y Epilepsia

• Una crisis epiléptica es un evento breve, brusco y transitorio con
signo-sintomatología variable debido a una actividad neuronal
anormal, excesiva o sincrónica del cerebro.
• Una crisis puede ser PROVOCADA o NO PROVOCADA
• PROVOCADA: causada por una agresión aguda al sistema nervioso o por una
alteración metabólica aguda (p. ej: hemorragia intracerebral, hipoglucemia,
hiponatremia, abstinencia alcohólica, drogas de abuso).
• NO PROVOCADA: aquella que ocurre por una causa no conocida o por una
causa sintomática remota (ACV previo, trauma encefalocraneano, alteración
del desarrollo).

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Crisis epiléptica y Epilepsia

• Por EPILEPSIA nos referimos a una condición en la cual existe una
tendencia a presentar crisis epilépticas.
• Se definía por el antecedente de 2 o más crisis NO PROVOCADAS
• ACTUALMENTE con una crisis no provocada y estudios que
documenten la predisposición de recurrencia (EEG patológico, RMN)
se puede hacer diagnóstico.
• El diagnóstico de epilepsia NO ES PARA TODA LA VIDA.
• Muchos pacientes negativizan sus crisis con el tiempo, pudiendo en
algunos casos descender e inclusive suspender la medicación.

Clasificación de tipo de crisis (ILAE 2017)

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Clasificación de las epilepsias (2017)

Drogas Anti-epilépticas (DAEs): Introducción

• Comparten la propiedad común de suprimir convulsiones (crisis).
• Tienen muchos perfiles farmacológicos diferentes que son relevantes
al seleccionar y prescribir estos agentes en pacientes con epilepsia y
otras afecciones.
• Esto incluye las propiedades farmacocinéticas, la propensión a las
interacciones farmacológicas, los perfiles de efectos secundarios y la
toxicidad.

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Introducción
• Los medicamentos anticonvulsivos generalmente se agrupan por su
principal modo de acción, aunque para muchos medicamentos no se
conoce el mecanismo de acción preciso o se sospechan acciones
múltiples.
• Una mejor comprensión de los efectos moleculares de los fármacos
anticonvulsivos existentes, así como el desarrollo de nuevos fármacos
anticonvulsivos que actúan contra nuevos objetivos, puede permitir
una terapia más racional en el futuro.
• En la actualidad contamos con más de 20 fármacos antiepilépticos
diferentes.

Antiepilépticos DIANAS FARMACOLÓGICAS

• Canales de sodio voltaje-dependientes
• Corrientes de calcio
• Actividad de GABA
• Receptores de glutamato
• Múltiples mecanismos de acción

• Drogas con otros mecanismos

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Sitios de acción
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Fenitoína (difenilhidantoína)
• Mecanismo de Acción:
• Se une al canal de sodio en estado
activo para prolongar su estado de
inactivación rápida, reduciendo el
disparo de alta frecuencia como
podría ocurrir en una crisis,
permitiendo que ocurran los
potenciales de acción normales.
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• Uso clínico desde 1938
• BD disminuye con calcio,
antiácidos y alimentación por
sonda nasogástrica; UP 90%;
metabolismo por CYP 2C9 y en
menor medida CYP 2C19.
• Potente inductor enzimático
• Cinética saturable (orden 0).
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Fenitoína: Efectos adversos

• Hipotensión y arritmias (monitoreo cardíaco en administración EV)
• Menos sedativo que fenobarbital, sin embargo pueden encontrarse
alteraciones cognitivas
• En altas concentraciones: ataxia, disartria, nistagmo, diplopía. Aumento
paradójico de crisis.
• Idiosincrático: rash, Síndrome de Stevens Johnson, necrolisis epidérmica
tóxica o síndrome de hipersensibilidad (fiebre, linfadenopatía, eosinofilia,
compromiso renal y hepático)
• A largo plazo: hiperplasia gingival, acné, hirsutismo, atrofia cerebelosa,
disminución de la densidad ósea, anemia y neuropatía periférica.

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Carbamazepina

• Se une a los canales de sodio • 70% UP

dependientes de voltaje, • Se metaboliza en el hígado por el
probablemente después de que citocromo P450 (CYP) 3A4 y es un
cambien del estado activado al inductor potente y de amplio
estado inactivado. espectro del sistema CYP.
• Inhibe la generación de potenciales • El metabolito principal, el 10,11-
de acción rápida. epóxido de carbamazepina, tiene
actividad anticonvulsiva y puede
medirse en el suero.
• Tiene indicaciones por fuera de la
epilepsia como por ejemplo en la
neuralgia del trigémino.

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Carbamazepina

• Los efectos secundarios sistémicos comunes de la CBZ incluyen

náuseas, vómitos, diarrea, hiponatremia, erupción cutánea, prurito y
retención de líquidos.
• Los pacientes que desarrollan una erupción con CBZ son más
propensos a desarrollar una con oxcarbazepina, lamotrigina (LTG),
fenitoína o fenobarbital y viceversa.
• Los efectos secundarios neurotóxicos incluyen somnolencia, mareos,
visión borrosa o doble, letargo y dolor de cabeza

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Carbamazepina

• Otros eventos adversos: Síndrome de Stevens Johnson, necrolisis

epidérmica tóxica (TEN) y supresión de la médula ósea.
• Leucopenia. Puede ser transitoria o persistente, por lo general no
requiere la interrupción inmediata de la terapia.
• Los recuentos de glóbulos blancos por debajo de 3000/microL o de
neutrófilos por debajo de 1000/microL implican una disminución de
la dosis de CBZ con monitoreo frecuente, o la interrupción de CBZ

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Lamotrigina

• El mecanismo de acción de la LTG no se comprende completamente y

puede tener múltiples efectos.
• Existe cierta evidencia de que la LTG, a diferencia de la CBZ y la fenitoína,
puede influir selectivamente en las neuronas que sintetizan glutamato y
aspartato, ya que disminuye la liberación de estos neurotransmisores
excitadores.
• Estos sugiere que el efecto anticonvulsivo de la LTG puede relacionarse
con acciones sobre las funciones sinápticas y de membrana.

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Lamotrigina

• Buena BD. 55% UPP. Se inactiva en el hígado por glucuronización.

• Interacción con Ac. Valproico que inhibe la glucuronización y aumenta los
niveles de LTG.
• Los niveles disminuyen por la presencia de drogas inductoras como
fenitoína, CBZ, fenobarbital, primidona, anticonceptivos orales que
contienen estrógenos, rifampicina y los inhibidores de la proteasa
lopinavir/ritonavir y atazanavir/ritonavir.
• Anticonceptivos orales aumentan el clearence de LTG y hacen variar los
niveles durante la semana de descanso
• El clearence también aumenta durante el embarazo y es necesario
monitorizar niveles plasmáticos.

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Lamotrigina
Erupción cutánea y náuseas.
• Se puede desarrollar una erupción benigna en hasta el 10 % de los
pacientes durante el tratamiento inicial y requiere la interrupción del
medicamento.
• Los pacientes que han tenido previamente una erupción con otro
medicamento anticonvulsivo tienen más probabilidades de
experimentar una erupción con LTG.
Las manifestaciones de neurotoxicidad son mareos y somnolencia.
Se han reportado casos de meningitis aséptica.

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Valproato o ácido valproico

• Múltiples mecanismos de acción:
• potenciación de GABA,
• bloqueo de canales de calcio tipo T
• bloqueo de canales de sodio
• BD oral casi completa; UP 90%;
metabolismo hepático extenso por
conjugación y oxidación; vida media
de 13 hs aprox.
• Es un potente inhibidor por lo que
reduce el clearence de fenobarbital,
rufinamida, lamotrigina y el epóxido
de carbamazepina.
• Amplio espectro (crisis focales y
generalizadas)
• Tiene indicaciones por fuera de la
epilepsia como profilaxis de migraña y
para el trastorno bipolar.

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Valproato
• Ef adv: irritación gástrica con náuseas, vómitos y anorexia (menos
común con formas de liberación extendida de divalproato de sodio).
• Fatiga, mareo, temblor, ganancia de peso, pérdida de cabello, edema
periférico, trombocitopenia y confusión.
• Parkinsonismo reversible y trastornos de la marcha.
• Encefalopatía e hiperamoniemia
• Idiosincrático: hepatotoxicidad y pancreatitis
• Teratogenicidad relacionada con la dosis (menos de 650 mg/d se
consideran seguros)

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Etosuximida
• Bloquea corrientes de calcio tipo T
• BD 90%; baja UP; metabolismo
hepático; tiempo de vida media
de 30 a 60 hs.
• Espectro limitado.
• Selectivo para crisis generalizada
de ausencia.

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Etosuximida
• Ef adv: náuseas, malestar abdominal, anorexia, vómitos, diarrea,
mareos, insomnio, fatiga, ataxia, cambios en la conducta.
• La mayoría de los efectos adversos son dosis dependientes y mejoran
dividiendo la dosis.
• Idiosincráticos: rash, Stevens-Johnson, LES, anemia aplásica,
trombocitopenia, agranulocitosis y (raro) tiroiditis autoinmune.

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Fenobarbital
• Se unen a receptores de GABA-A
prolongando el tiempo de
apertura asociado al canal de
cloro.
• Uso clínico desde 1912
• Potente inductor hepático
• EA: sedación, cambios en el humor,
depresión. En niños puede causar
hiperactividad.
• Uso a largo plazo: disminución de masa
ósea, contracturas de Dupuytren,
fibromatosis plantar, hombro congelado.
• Categoría D en el embarazo.
• Por sus efectos adversos y por la
inducción hepática raramente utilizado
como primera línea de tratamiento.
• Bajo costo

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Primidona
• Se convierte en el hígado en • Efectivo contra crisis focales y
fenobarbital tónico-clónicas generalizadas.
• Infrecuentemente utilizada por
su baja tolerabilidad. Debería
iniciarse a bajas dosis.
• También indicado en el
tratamiento del temblor
esencial.

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Benzodiazepinas • Clobazam se metaboliza en hígado a un

• Actúan principalmente en el receptor
GABA-A aumentando la frecuencia de
apertura de los canales de cloro
mediados por GABA
• Son moduladores alostéricos del
receptor de GABA-A
compuesto activo
• Clonazepam se inactiva en hígado
• Ambos tienen alta UP y vidas medias
prolongadas
• No se usan como monoterapia.
• El adormecimiento es el EA más común
(menor con clobazam) y mejora con el
tiempo. Puede aparecer tolerancia
• A mayor dosis: nistagmo, incoordinación y
disartria.
• La discontinuación abrupta puede generar
crisis

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Levetiracetam
• Se une a la proteína SV2A en • Excelente BD; baja UP; metabolismo
vesículas sinápticas. no hepático, 66% se excreta sin
• Esto resulta en una disminución cambios por orina; vida media 6-8
no específica de la liberación de hs.
NTs en un estado de • No tiene interacciones fármaco-
hiperactivación. cinéticas relevantes.
• Se dispone de formulaciones IV.
• Amplio espectro, incluyendo
epilepsia mioclónica.
• $$$

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Combinación de AE
• Si el primer AE falla por falta de tolerabilidad, se debería reemplazar
por una monoterapia alternativa.
• Si el primer AE falla por falta de eficacia, opciones de reemplazo de la
monoterapia o añadir un coadyuvante parecería ser lo mismo.
• La sustitución se prefiere cuando el primer AE no fue suficientemente
tolerado o cuando fue totalmente ineficaz; también se prefiere
cuando el paciente es anciano y se encuentra tomando otros
medicamentos, en mujeres en edad reproductiva contemplando
embarazo, cuando existen restricciones financieras, etc.

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Conclusiones
• Existen múltiples opciones terapéuticas para el tratamiento
fármacológico de la epilepsia, con diferentes ventajas y desventajas
• Las consideraciones para la elección de un antiepiléptico se deben
hacer en base a su perfil de eficacia así como en factores específicos
de cada paciente.
• Las combinaciones de antiepilépticos deberían evitar interacciones
farmacocinéticas y farmacodinámicas desfavorables.

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Muchas Gracias

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