CAPÍTULO 10 - Neurotransmisión - Los Sistemas Nerviosos Autónomo y Somático Motor

Universidad
Mariano Galvez de Guatemala
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Goodman & Gilman: Las bases farmacológicas de la terapéutica, 14e
CAPÍTULO 10: Neurotransmisión: los sistemas nerviosos autónomo y somático
motor
Rebecca Petre Sullivan; Steven R. Houser; Walter J. Koch
ABREVIATURAS
Abreviaturas
ACh: acetilcolina
AChE: acetilcolinesterasa
BuChE: butirilcolinesterasa
CaM: calmodulina
CGRP: péptido relacionado con el gen de calcitonina
CHT1: transportador de colina
COMT: catecolOmetiltransferasa
D A : dopamina
D A T : transportador DA
DβH: dopamina βhidroxilasa
DOMA: ácido 3,4dihidroximandélico
DOPEG: 3,4dihidroxifenilglicol
DOPGAL: dihidroxifenilglicol aldehído
ENS: sistema nervioso entérico
ENT: transportador extraneuronal
EPI: epinefrina
EPSP: potencial postsináptico excitador
GABA: ácido γaminobutírico
GI: gastrointestinal
GPCR: receptor acoplado con proteína G
5HT: serotonina (5hidroxitriptamina)
ICC: células intersticiales de Cajal
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CAPÍTULO 10: Neurotransmisión: los sistemas nerviosos autónomo y somático motor, Rebecca Petre Sullivan; Steven R. Houser; Walter J. Koch
I P3 : 1,4,5trisfosfato de inositol
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IPSP: potencial postsináptico inhibidor
GI: gastrointestinal
Universidad Mariano Galvez de Guatemala
GPCR: receptor acoplado con proteína G Access Provided by:
5HT: serotonina (5hidroxitriptamina)
ICC: células intersticiales de Cajal
I P3 : 1,4,5trisfosfato de inositol
IPSP: potencial postsináptico inhibidor
KO: eliminación génica (knockout)
mAChR: receptor muscarínico para acetilcolina
M A O : monoaminooxidasa
MAPK: proteína cinasa activada por mitógeno
MOPEG: 3metil,4hidroxifenilglicol
MOPGAL: monohidroxifenilglicol aldehído
nAChR: receptor nicotínico para acetilcolina
NE: norepinefrina (norepinefrina)
NET: transportador de norepinefrina
NMJ: unión neuromuscular (de músculo estriado)
NO: óxido nítrico
NOS: óxido nítrico sintasa
NPY: neuropéptido Y
NSF: factor sensible a N etilmaleimida
PACAP: péptido activador de la adenilil ciclasa hipofisaria
PK_: proteína cinasa _, como en PKA
PL_: fosfolipasa _, como en PLA2, PLC, etc.
PNMT: feniletanolaminaNmetiltransferasa
S A : sinoauricular
SLC: portador de soluto
SNAP: proteína de unión con NSF soluble, proteína relacionada con el sinaptosoma
SNARE: receptor de SNAP
S S T : somatostatina
STN: núcleo del haz solitario
TH: tirosina hidroxilasa
VIP: polipéptido intestinal vasoactivo
VMA: ácido vanillilmandélico
VMAT2: transportador de captación vesicular Page 2 / 60
STN: núcleo del haz solitario
TH: tirosina hidroxilasa Access Provided by:
VIP: polipéptido intestinal vasoactivo
VMA: ácido vanillilmandélico
VMAT2: transportador de captación vesicular
ANATOMÍA Y FUNCIONES GENERALES
El sistema nervioso autónomo, también llamado sistema nervioso visceral, vegetativo o involuntario, tiene una distribución amplia en todo el cuerpo y
regula las funciones autónomas que ocurren sin control consciente. En la periferia, consiste en nervios, ganglios y plexos que inervan el corazón,
vasos sanguíneos, glándulas, otras vísceras y el músculo liso de varios tejidos. Este sistema permite al cuerpo vigilar, analizar y anticipar las
necesidades de manera constante, además de controlar la respuesta en los sistemas orgánicos para mantener la homeostasis.
Diferencias entre los nervios autonómicos y somáticos
Los nervios eferentes del sistema nervioso autónomo se distribuyen en todas las estructuras inervadas del cuerpo, salvo el músculo estriado, que
está controlado por nervios somáticos.
Las uniones sinápticas más distales en el arco reflejo autonómico se producen en los ganglios, que están fuera del eje cerebroespinal. Los nervios
somáticos no contienen ganglios periféricos y sus sinapsis se localizan siempre dentro del eje cerebroespinal.
Muchos nervios del sistema nervioso autónomo forman extensos plexos periféricos; estas redes no existen en el sistema somático.
Los nervios autonómicos posganglionares casi siempre son no mielinizados; los nervios motores de los músculos estriados están mielinizados.
Cundo los nervios eferentes espinales se interrumpen, el músculo liso y las glándulas casi siempre conservan cierto grado de actividad
espontánea, mientras que el músculo estriado desnervado se paraliza.
Información sensitiva: fibras aferentes y arcos reflejos
Las fibras aferentes de estructuras viscerales son el primer eslabón en los arcos reflejos del sistema nervioso autónomo. Con ciertas excepciones,
como los reflejos axónicos locales, muchos de los reflejos viscerales están mediados por el sistema nervioso central (SNC).
Fibras aferentes viscerales
La información sobre el estado de las vísceras se transmite al SNC a través de dos sistemas sensitivos principales: el sistema sensitivo visceral de los
pares craneales (parasimpáticos) y el sistema aferente visceral espinal (simpático). El sistema sensitivo visceral de los pares craneales transmite sobre
todo información de los mecanorreceptores y receptores quimiosensitivos, mientras que las fibras aferentes del sistema visceral espinal transmiten
sobre todo estímulos relacionadas con la temperatura y la lesión hística de origen mecánico, químico o térmico.
La información sensitiva visceral de los pares craneales entra al SNC por cuatro pares craneales: los nervios trigémino (V), facial (VII), glosofaríngeo (IX)
y vago (X). Estos cuatro pares craneales transmiten información sensitiva visceral de la parte interna de la cara y la cabeza (V); la lengua (gusto, VII);
paladar duro y parte superior de la bucofaringe (IX); y cuerpo carotídeo, parte inferior de la bucofaringe, laringe, tráquea, esófago y órganos torácicos
y abdominales (X), con excepción de las vísceras pélvicas. Las vísceras pélvicas están inervadas por fibras del segundo al cuarto segmentos espinales
sacros. El final topográfico de las fibras aferentes viscerales de estos cuatro pares craneales es el núcleo del haz solitario (STN, solitary tract nucleus).
Las fibras aferentes sensitivas de las vísceras también entran al SNC por los nervios espinales. Las que transmiten la quimiosensibilidad muscular
pueden surgir de todos los niveles espinales, mientras que las fibras aferentes sensitivas viscerales simpáticas casi siempre se originan en los niveles
torácicos, donde se encuentran las neuronas preganglionares simpáticas. Las fibras aferentes sensitivas pélvicas de los segmentos espinales S2S4
entran en ese nivel y son importantes para la regulación de las señales parasimpáticas sacras. En general, las fibras aferentes viscerales que entran a
los nervios espinales transmiten información sobre la temperatura, así como señales viscerales nociceptivas relativas a estímulos mecánicos,
químicos y térmicos. Las principales vías que siguen las fibras aferentes viscerales espinales ascendentes son complejas. Una característica
importante de las vías ascendentes es que emiten colaterales que convergen con la vía sensitiva visceral de los pares craneales en todos los niveles
(Saper, 2002).
Los neurotransmisores que median la transmisión de las fibras sensitivas no se han identificado de manera definitiva. Es probable que la sustancia P y
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el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP, calcitonin generelated peptide), presentes en las fibras sensitivas aferentes, ganglios de la
raíz dorsal y en el asta dorsal de la médula espinal, comuniquen estímulos nociceptivos de la periferia a la médula espinal y estructuras superiores. La
somatostatina (SST), el polipéptido intestinal vasoactivo (VIP, vasoactive intestinal polypeptide) y la colecistocinina también se encuentran en las
entran en ese nivel y son importantes para la regulación de las señales parasimpáticas sacras. En general, las fibras aferentes viscerales que entran a
los nervios espinales transmiten información sobre la temperatura, así como señales viscerales nociceptivas relativas a estímulos mecánicos,
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químicos y térmicos. Las principales vías que siguen las fibras aferentes viscerales espinales ascendentes son complejas. Una característica
importante de las vías ascendentes es que emiten colaterales que convergen con la vía sensitiva visceral de los pares craneales en todos los niveles
(Saper, 2002).
Los neurotransmisores que median la transmisión de las fibras sensitivas no se han identificado de manera definitiva. Es probable que la sustancia P y
el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP, calcitonin generelated peptide), presentes en las fibras sensitivas aferentes, ganglios de la
raíz dorsal y en el asta dorsal de la médula espinal, comuniquen estímulos nociceptivos de la periferia a la médula espinal y estructuras superiores. La
somatostatina (SST), el polipéptido intestinal vasoactivo (VIP, vasoactive intestinal polypeptide) y la colecistocinina también se encuentran en las
neuronas sensitivas (Hökfelt et al., 2000). Parece que el ATP es un neurotransmisor en ciertas neuronas sensitivas (p. ej., en la vejiga). Las encefalinas,
presentes en las interneuronas en la parte dorsal de la médula espinal (dentro de la sustancia gelatinosa), tienen efectos antinociceptivos, tanto
presinápticos como postsinápticos, para inhibir la liberación de la sustancia P y disminuir la actividad de las células que se proyectan desde la médula
espinal hacia centros superiores en el SNC. Los aminoácidos excitadores glutamato y aspartato también tienen funciones relevantes en la transmisión
de respuestas sensitivas a la médula espinal. Estos transmisores y sus vías de señalización se revisan en el capítulo 16.
Conexiones centrales del sistema nervioso autónomo
Es probable que no existan centros de integración autonómicos o somáticos puros y haya una superposición extensa. Las respuestas somáticas
siempre se acompañan de respuestas viscerales y viceversa. Es posible inducir reflejos autonómicos al nivel de la médula espinal. Es posible
demostrarlos con claridad en animales de experimentación y en personas con sección de la médula espinal y se manifiestan por sudoración,
alteraciones en la presión arterial, respuestas vasomotoras a cambios en la temperatura y vaciamiento reflejo de la vejiga, el recto y las vesículas
seminales. Existen extensas ramificaciones centrales del sistema nervioso autónomo por arriba del nivel de la médula espinal. Por ejemplo, es bien
conocida la integración del control respiratorio en el bulbo raquídeo. El hipotálamo y el núcleo del haz solitario suelen considerarse los sitios
principales de integración de las funciones del sistema nervioso autónomo, que incluyen la regulación de la temperatura corporal, equilibrio del agua,
metabolismo de carbohidratos y grasa, presión arterial, emociones, sueño, respiración y reproducción. Las señales son recibidas por las vías
espinobulbares ascendentes, el sistema límbico, el neoestriado (núcleo estriado y putamen), la corteza y en menor medida, otros centros cerebrales
superiores. La estimulación del núcleo del haz solitario y el hipotálamo activa las vías bulboespinales, que se originan en el tronco encefálico y señales
hormonales que median las respuestas autonómicas y motoras (Andresen y Kunze, 1994) (cap. 16). Las principales conexiones de los núcleos
hipotalámicos con situación posterior y lateral son simpáticas y controlan numerosas respuestas que incluyen la regulación de la temperatura
corporal, presión arterial y dilatación pupilar (hipotálamo posterior), así como el control cardiovascular, alimentación, saciedad y liberación de
insulina (hipotálamo lateral). Es evidente que las funciones parasimpáticas se integran en los núcleos de la línea media en la región del tuber cinereum
y en núcleos en situación anterior.
Los patrones de respuesta muy integrados casi siempre se organizan en el hipotálamo e incluyen componentes autonómicos, endocrinos y
conductuales. Las respuestas con patrones más limitados se organizan en otros niveles del prosencéfalo basal, tronco encefálico y médula espinal.
Divisiones del sistema autónomo periférico
En el extremo eferente, el sistema nervioso autónomo consiste en dos grandes divisiones: 1) la porción simpática o toracolumbar, que incluye T1L2 y
2) la porción parasimpática o craneosacra, que incluye los pares craneales III, VII, IX y X, además de S2S4. La figura 10–1 presenta un esquema de las
principales partes del sistema nervioso autónomo periférico.
Figura 10–1
Sistema nervioso autónomo. Esquema de los nervios autónomos y los órganos efectores con base en la mediación química de los impulsos nerviosos.
Amarillo (), colinérgica; rojo (), adrenérgica; azul punteada (), aferente visceral; líneas continuas, preganglionares; líneas punteadas,
posganglionares. El rectángulo a la derecha muestra los detalles más finos de las ramificaciones de las fibras adrenérgicas en cualquier segmento
determinado de la médula espinal, la vía de los nervios aferentes viscerales, la naturaleza colinérgica de los nervios motores somáticos al músculo
estriado y la supuesta naturaleza colinérgica de las fibras vasodilatadoras en las raíces dorsales de los nervios espinales. El asterisco (*) indica que no
se sabe si estas fibras vasodilatadoras son motoras o sensitivas ni dónde se localizan sus cuerpos celulares.
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posganglionares. El rectángulo a la derecha muestra los detalles más finos de las ramificaciones de las fibras adrenérgicas en cualquier segmento
determinado de la médula espinal, la vía de los nervios aferentes viscerales, la naturaleza colinérgica de los nervios motores somáticos al músculo
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estriado y la supuesta naturaleza colinérgica de las fibras vasodilatadoras en las raíces dorsales de los nervios espinales. El asterisco (*) indica que no
se sabe si estas fibras vasodilatadoras son motoras o sensitivas ni dónde se localizan sus cuerpos celulares.
Neurotransmisores del sistema nervioso autónomo
El neurotransmisor de todas las fibras autonómicas preganglionares, de la mayor parte de las fibras parasimpáticas posganglionares y unas cuantas
fibras simpáticas posganglionares es la acetilcolina (Ach). Algunos nervios parasimpáticos posganglionares usan óxido nítrico (NO, nitric oxide) como
neurotransmisor y se denominan nitrérgicos (Toda y Okamura, 2003). Casi todas las fibras simpáticas posganglionares son adrenérgicas, su
transmisor es la norepinefrina (NE). Los términos colinérgico y adrenérgico describen a las neuronas que liberan ACh o NE, respectivamente. No todos
los transmisores de las fibras aferentes primarias, como las de los mecanorreceptores y los quimiorreceptores del cuerpo carotídeo y el cayado
aórtico, se han identificado de manera definitiva. Es probable que la sustancia P y el glutamato medien muchos impulsos aferentes; ambos se
encuentran en altas concentraciones en el asta dorsal de la médula espinal.
Sistema nervioso simpático
Las células que dan origen a las fibras preganglionares de la división simpática del sistema nervioso simpático se encuentran en su mayor parte en las
columnas intermediolaterales de la médula espinal y se extienden desde el primer segmento torácico al segundo o tercer segmentos lumbares. Los
axones de estas células discurren en las raíces nerviosas anteriores (ventrales) y establecen sinapsis con las neuronas situadas en los ganglios
simpáticos fuera del eje cerebroespinal. Los ganglios simpáticos se encuentran en tres localizaciones: paravertebral, prevertebral y terminal.
Los 22 pares de ganglios simpáticos paravertebrales forman las cadenas laterales a ambos lados de la columna vertebral. Los ganglios están
conectados entre sí mediante troncos nerviosos y con los nervios espinales mediante ramos comunicantes. Los ramos blancos están restringidas a los
segmentos de la porción toracolumbar; llevan las fibras preganglionares mielinizadas que salen de la médula espinal por las raíces espinales
anteriores. Los ramos grises surgen de los ganglios y llevan las fibras posganglionares de regreso a los nervios espinales para su distribución en las
glándulas sudoríparas y los músculos pilomotores, así como a los vasos sanguíneos del músculo estriado y la piel. Los ganglios prevertebrales se
encuentran en el abdomen y la pelvis cerca de la superficie ventral de la columna vertebral y consisten sobre todo en los ganglios celiaco (solar),
mesentérico superior, aorticorrenal y mesentérico inferior. Los ganglios terminales son pocos, se encuentran cercanos a los órganos que inervan e
incluyen ganglios conectados con la vejiga y el recto, así como los ganglios cervicales en la región del cuello. Además, hay pequeños ganglios
intermedios fuera de la cadena vertebral convencional, en particular en la región toracolumbar. Su número y localización son variables, pero por lo
general son próximos a los ramos comunicantes y las raíces nerviosas espinales anteriores.
Los 22 pares de ganglios simpáticos paravertebrales forman las cadenas laterales a ambos lados de la columna vertebral. Los ganglios están
conectados entre sí mediante troncos nerviosos y con los nervios espinales mediante ramos comunicantes.Universidad Mariano Galvez de Guatemala
Los ramos blancos están restringidas a los
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segmentos de la porción toracolumbar; llevan las fibras preganglionares mielinizadas que salen de la médula espinal por las raíces espinales
anteriores. Los ramos grises surgen de los ganglios y llevan las fibras posganglionares de regreso a los nervios espinales para su distribución en las
glándulas sudoríparas y los músculos pilomotores, así como a los vasos sanguíneos del músculo estriado y la piel. Los ganglios prevertebrales se
encuentran en el abdomen y la pelvis cerca de la superficie ventral de la columna vertebral y consisten sobre todo en los ganglios celiaco (solar),
mesentérico superior, aorticorrenal y mesentérico inferior. Los ganglios terminales son pocos, se encuentran cercanos a los órganos que inervan e
incluyen ganglios conectados con la vejiga y el recto, así como los ganglios cervicales en la región del cuello. Además, hay pequeños ganglios
intermedios fuera de la cadena vertebral convencional, en particular en la región toracolumbar. Su número y localización son variables, pero por lo
general son próximos a los ramos comunicantes y las raíces nerviosas espinales anteriores.
Las fibras preganglionares que salen de la médula espinal pueden establecer sinapsis con las neuronas de más de un ganglio simpático. No es
necesario que sus ganglios de terminación principales correspondan con el nivel medular original del que salen las fibras preganglionares. Muchas de
las fibras preganglionares del quinto al último segmento torácicos pasan por los ganglios paravertebrales y forman nervios esplácnicos. La mayor
parte de las fibras de los nervios esplácnicos no establecen sinapsis hasta llegar al ganglio celiaco; otras inervan la médula suprarrenal de manera
directa.
Las fibras posganglionares que surgen de los ganglios simpáticos inervan estructuras viscerales del tórax, abdomen, cabeza y cuello. El tronco y las
extremidades están inervados por las fibras simpáticas de los nervios espinales. Los ganglios prevertebrales contienen los cuerpos celulares cuyos
axones inervan las glándulas y el músculo liso de las vísceras abdominales y pélvicas. Muchas de las fibras simpáticas torácicas superiores de los
ganglios vertebrales forman plexos terminales, como los plexos cardiaco, esofágico y pulmonar. La distribución simpática hacia la cabeza y el cuello
(vasomotora, dilatadora pupilar, secretora y pilomotora) llega a través de la cadena simpática cervical y sus tres ganglios. Todas las fibras
posganglionares de esta cadena nacen de los cuerpos celulares situados en estos tres ganglios. Todas las fibras preganglionares surgen de los
segmentos torácicos superiores de la médula espinal, no hay fibras simpáticas que salgan del SNC por arriba del primer nivel torácico.
Desde el punto de vista farmacológico, anatómico y embriológico, las células cromafines de la médula suprarrenal se comportan como un conjunto de
células nerviosas simpáticas posganglionares. Las fibras preganglionares típicas que liberan ACh inervan estas células cromafines, estimulan la
liberación de epinefrina (EPI), diferente a la NE liberada por las fibras simpáticas posganglionares.
Sistema nervioso parasimpático
El sistema nervioso parasimpático consiste en fibras preganglionares que se originan en el SNC y sus conexiones posganglionares. Las regiones de
origen central son el mesencéfalo, el bulbo raquídeo y la parte sacra de la médula espinal. La porción eferente del mesencéfalo, o tectum, consiste en
fibras que surgen del núcleo de EdingerWestphal (núcleo oculomotor accesorio) del tercer nervio craneal y se dirigen al ganglio ciliar en la órbita. La
vía eferente bulbar consiste en los componentes parasimpáticos de los pares craneales VII, IX y X.
Las fibras del par craneal VII (facial) forman la cuerda del tímpano, que inerva los ganglios situados sobre las glándulas submaxilar y sublingual.
También forman el nervio petroso superficial mayor, que inerva el ganglio esfenopalatino. Los componentes autonómicos del IX par craneal
(glosofaríngeo) inervan los ganglios óticos. Las fibras posganglionares parasimpáticas de estos ganglios inervan el esfínter del iris (músculo
constrictor de la pupila), el músculo ciliar, las glándulas salivales y lagrimales y las glándulas mucosas de la nariz, boca y faringe. Estas fibras también
incluyen nervios vasodilatadores para esos mismos órganos. El X par craneal (vago) se origina en el bulbo raquídeo y contiene fibras preganglionares,
la mayor parte de las cuales no establecen sinapsis hasta llegar a los múltiples pequeños ganglios localizados directamente sobre o dentro de las
vísceras del tórax y abdomen. En la pared intestinal, las fibras vagales terminan alrededor de las células ganglionares en los plexos mientérico y
submucoso. Por tanto, en la rama parasimpática del sistema nervioso autónomo, las fibras preganglionares son muy largas, mientras que las fibras
posganglionares son muy cortas. El nervio vago también lleva un número mucho mayor de fibras aferentes de las vísceras hacia el bulbo raquídeo. La
parte sacra parasimpática consiste en axones provenientes de las células del segundo, tercero y cuarto segmentos de la médula sacra y continúan
como fibras preganglionares para formar los nervios pélvicos esplácnicos. Forman sinapsis en los ganglios terminales situados cerca o dentro de la
vejiga, recto y órganos sexuales. Las porciones vagal y sacra proporcionan fibras motoras y secretoras a los órganos torácicos, abdominales y pélvicos
(fig. 10–1).
Sistema nervioso entérico
Los procesos de mezcla, propulsión y absorción de nutrimentos en el tubo digestivo están bajo el control local a través de una parte restringida del
sistema nervioso periférico llamada sistema nervioso entérico (ENS, enteric nervous system). El ENS incluye componentes de los sistemas nerviosos
simpático y parasimpático y tiene conexiones nerviosas sensitivas a través de los ganglios espinal e inferior del nervio vago (fig. 54–1 y Furness et al.,
2014). El ENS participa en el control sensitivomotor, por lo que incluye tanto neuronas sensitivas aferentes como varios nervios motores e
interneuronas que se organizan en dos plexos nerviosos: el plexo mientérico (de Auerbach) y el plexo submucoso (de Meissner). El plexo mientérico,
situado entre las capas musculares longitudinal y circular, tiene una función importante en la contracción y relajación del músculo liso
gastrointestinal, por lo que ejerce control sobre los movimientos peristálticos y la motilidad gastrointestinal. El plexo submucoso influye en las
funciones secretoras y absorbentes del epitelio del tubo digestivo, el flujo sanguíneo local y actividades neuroinmunitarias. La microbiota del
intestino, el sistema inmunitario y sus interacciones con el ENS aportan información para la homeostasis gastrointestinal y es probable que participen
Los procesos de mezcla, propulsión y absorción de nutrimentos en el tubo digestivo están bajo el control local a través de una parte restringida del
sistema nervioso periférico llamada sistema nervioso entérico (ENS, enteric nervous system). El ENS incluye componentes de los sistemas nerviosos
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simpático y parasimpático y tiene conexiones nerviosas sensitivas a través de los ganglios espinal e inferior del nervio vago (fig. 54–1 y Furness et al.,
2014). El ENS participa en el control sensitivomotor, por lo que incluye tanto neuronas sensitivas aferentes como varios nervios motores e
interneuronas que se organizan en dos plexos nerviosos: el plexo mientérico (de Auerbach) y el plexo submucoso (de Meissner). El plexo mientérico,
situado entre las capas musculares longitudinal y circular, tiene una función importante en la contracción y relajación del músculo liso
gastrointestinal, por lo que ejerce control sobre los movimientos peristálticos y la motilidad gastrointestinal. El plexo submucoso influye en las
funciones secretoras y absorbentes del epitelio del tubo digestivo, el flujo sanguíneo local y actividades neuroinmunitarias. La microbiota del
intestino, el sistema inmunitario y sus interacciones con el ENS aportan información para la homeostasis gastrointestinal y es probable que participen
en el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas (Obata y Pachnis, 2016).
Las señales preganglionares parasimpáticas llegan al tubo digestivo a través de los nervios vago y pélvicos. La ACh liberada de las neuronas
preganglionares activa los receptores nicotínicos para ACh (nAChR, nicotinic ACh receptors) en las neuronas posganglionares dentro de los ganglios
entéricos. La señal preganglionar estimulante activa tanto a las neuronas motoras excitadoras como a las inhibidoras que controlan procesos como la
contracción muscular y la secreción/absorción. Los nervios simpáticos posganglionares también forman sinapsis con neuronas intrínsecas y por lo
general inducen relajación. La señal simpática es excitadora (contráctil) en algunos esfínteres. La información de las señales neurales aferentes y
preganglionares hacia los ganglios entéricos se integra y distribuye mediante una red de interneuronas. La ACh es el principal neurotransmisor que
produce señales excitadoras entre las interneuronas, aunque otras sustancias, como el ATP (a través de receptores P2X postsinápticos), la sustancia P
(a través de receptores NK3) y la serotonina (5HT; a través de receptores 5HT3), también son importantes para mediar el procesamiento integrador a
través de las interneuronas.
Las capas musculares del tubo digestivo tienen una inervación doble de neuronas motoras excitadoras e inhibidoras, cuyos cuerpos celulares se
encuentran en su mayor parte en los ganglios mientéricos. La ACh es un neurotransmisor motor de predominio excitador liberado de neuronas
posganglionares. La ACh activa los receptores M2 y M3 en las células postsinápticas para inducir respuestas motoras. Sin embargo, el bloqueo
farmacológico de los receptores muscarínicos para acetilcolina (mAChR, muscarinic ACh receptors) no impide toda la neurotransmisión excitadora
porque las neurocininas (neurocinina A y sustancia P) también se liberan de las neuronas motoras excitadoras y contribuyen a la estimulación
postsináptica. Las neuronas motoras inhibidoras del tubo digestivo regulan fenómenos de motilidad como la acomodación, relajación de esfínteres y
relajación receptiva descendente. Las respuestas inhibidoras son inducidas por NO y un derivado de la purina (ya sea ATP o el dinucleótido β de
nicotinamida y adenina) que actúan en los receptores P2Y1 postsinápticos. Los neuropéptidos inhibidores, como VIP y el péptido activador de adenilil
ciclasa hipofisario, también pueden liberarse de las neuronas motoras inhibidoras en condiciones de estimulación intensa.
En general, las neuronas motoras no inervan de manera directa las células de músculo liso en el tubo digestivo. Las terminaciones nerviosas
establecen conexiones sinápticas con las células intersticiales de Cajal (ICC, interstitial cells of Cajal) y estas células forman conexiones eléctricas
(uniones comunicantes) con células de músculo liso. Por tanto, las ICC son los transductores receptores postsinápticas de las señales de las neuronas
motoras entéricas y la pérdida de estas células se ha vinculado con trastornos que parecen ser neuropatías. Las ICC tienen todos los receptores y
efectores principales necesarios para transducir neurotransmisores tanto excitadores como inhibidores a las respuestas postsinápticas (Foong et al.,
2020).
Comparación de los nervios simpáticos, parasimpáticos y motores
Las diferencias entre los nervios motores somáticos, simpáticos y parasimpáticos se muestran de manera esquemática en la figura 10–2. En resumen:
El sistema simpático se distribuye a los efectores en todo el cuerpo, mientras que la distribución parasimpática es mucho más limitada.
Una fibra simpática preganglionar puede discurrir por una distancia considerable de la cadena simpática y pasar por varios ganglios antes de
establecer una sinapsis final con una neurona posganglionar; además, sus terminaciones hacen contacto con un gran número de neuronas
posganglionares. El sistema parasimpático tiene ganglios terminales muy cercanos o dentro de los órganos inervados y por lo general tiene
influencias más limitadas.
Los cuerpos celulares de las neuronas motoras somáticas residen en el asta ventral de la médula espinal; el axón se divide en muchas ramas, cada
una de las cuales inerva una sola fibra muscular; más de 100 fibras musculares pueden estar inervadas por una sola neurona motora para formar
una unidad motora. En cada unión neuromuscular (NMJ, neuromuscular junction), la terminación axónica pierde su vaina de mielina y forma una
arborización terminal que queda en aposición con una superficie especializada de la membrana del músculo llamada placa motora terminal (fig.
13–4). Las señales tróficas recíprocas entre el músculo y el nervio regulan el desarrollo de la unión neuromuscular (Witzemann et al., 2013).
La organización ganglionar puede diferir entre los diferentes tipos de nervios y localizaciones. En algunos órganos inervados por la rama
parasimpática se ha sugerido una relación 1:1 entre el número de fibras preganglionares y posganglionares. En los ganglios simpáticos, una
célula ganglionar puede recibir a varias fibras preganglionares y la proporción entre axones preganglionares y células ganglionares puede ser de
1:20 o más; esta organización permite la descarga difusa del sistema simpático. La proporción entre fibras vagales preganglionares y células
ganglionares en el plexo mientérico se calcula en 1:8 000.
una de las cuales inerva una sola fibra muscular; más de 100 fibras musculares pueden estar inervadas por una sola neurona motora para formar
una unidad motora. En cada unión neuromuscular (NMJ, neuromuscular junction), la terminación axónica pierde su vaina de mielina y forma una
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arborización terminal que queda en aposición con una superficie especializada de la membrana del músculo llamada placa motora terminal (fig.
13–4). Las señales tróficas recíprocas entre el músculo y el nervio regulan el desarrollo de la unión neuromuscular (Witzemann et al., 2013).
La organización ganglionar puede diferir entre los diferentes tipos de nervios y localizaciones. En algunos órganos inervados por la rama
parasimpática se ha sugerido una relación 1:1 entre el número de fibras preganglionares y posganglionares. En los ganglios simpáticos, una
célula ganglionar puede recibir a varias fibras preganglionares y la proporción entre axones preganglionares y células ganglionares puede ser de
1:20 o más; esta organización permite la descarga difusa del sistema simpático. La proporción entre fibras vagales preganglionares y células
ganglionares en el plexo mientérico se calcula en 1:8 000.
Figura 10–2
Características comparativas de los nervios motores somáticos y los nervios eferentes del sistema nervioso autónomo. Los principales
neurotransmisores, ACh y NE, se muestran en rojo. Los receptores para estos transmisores, los colinérgicos nicotínicos (N) y muscarínicos (M), los
receptores adrenérgicos α y β, se muestran en verde. Los nervios somáticos inervan el músculo estriado en forma directa mediante una unión
sináptica especializada, la placa motora terminal, en la que la ACh activa los receptores Nm. Los nervios del sistema nervioso autónomo inervan el
músculo liso, tejido cardiaco y glándulas. Tanto el sistema parasimpático como el simpático tienen ganglios en los que la ACh es liberada por las fibras
preganglionares; la ACh actúa en los receptores Nn de los nervios posganglionares. La ACh también es el neurotransmisor en las células de la médula
suprarrenal, donde actúa en los receptores Nn para inducir liberación de epinefrina y norepinefrina a la circulación. La ACh es el neurotransmisor
dominante liberado por los nervios parasimpáticos posganglionares y actúa en los receptores muscarínicos. Los ganglios en el sistema parasimpático
son cercanos o están dentro del órgano que inervan, casi siempre con una relación uno a uno entre las fibras preganglionares y las posganglionares.
La NE es el principal neurotransmisor de los nervios simpáticos posganglionares, actúa en receptores adrenérgicos α o β. Los nervios autónomos
forman un patrón difuso con múltiples sitios sinápticos. En el sistema simpático, los ganglios suelen estar alejados de las células efectoras (p. ej.,
dentro de los ganglios de la cadena simpática). Las fibras simpáticas preganglionares pueden hacer contacto con un gran número de fibras
posganglionares.
Unos cuantos detalles sobre la inervación
Las terminaciones de las fibras autonómicas posganglionares en el músculo liso y las glándulas forman un plexo abundante, o retículo terminal. El
retículo terminal (en ocasiones llamado plexo autonómico terminal) consiste en las ramificaciones finales de las fibras simpáticas posganglionares,
parasimpáticas y las viscerales aferentes, todas las cuales están rodeadas por una vaina a menudo interrumpida de células satélite o de Schwann. En
estas interrupciones se observan varicosidades llenas de vesículas en las fibras eferentes. Tales varicosidades se repiten, pero a distancias variables, a
lo largo de las ramificaciones del axón.
Existen “puentes protoplásmicos” entre las fibras de músculo liso mismas en puntos de contacto entre sus membranas plasmáticas. Se cree que
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permiten la conducción directa de impulsos de una célula a otra sin la necesidad de transmisión química. Estas estructuras se denominan nexos o
uniones comunicantes y permiten que las fibras de músculo liso funcionen como una unidad sincicial.
Los ganglios simpáticos tienen una anatomía y farmacología en extremo complejas (cap. 13). Las fibras preganglionares pierden su vaina de mielina y
Las terminaciones de las fibras autonómicas posganglionares en el músculo liso y las glándulas forman un plexo abundante, o retículo terminal. El
retículo terminal (en ocasiones llamado plexo autonómico terminal) consiste en las ramificaciones finales de las fibras simpáticas posganglionares,
parasimpáticas y las viscerales aferentes, todas las cuales están rodeadas por una vaina a menudo interrumpida de células satélite o de Schwann. En
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estas interrupciones se observan varicosidades llenas de vesículas en las fibras eferentes. Tales varicosidades se repiten, pero a distancias variables, a
lo largo de las ramificaciones del axón.
Existen “puentes protoplásmicos” entre las fibras de músculo liso mismas en puntos de contacto entre sus membranas plasmáticas. Se cree que
permiten la conducción directa de impulsos de una célula a otra sin la necesidad de transmisión química. Estas estructuras se denominan nexos o
uniones comunicantes y permiten que las fibras de músculo liso funcionen como una unidad sincicial.
Los ganglios simpáticos tienen una anatomía y farmacología en extremo complejas (cap. 13). Las fibras preganglionares pierden su vaina de mielina y
se dividen de manera repetida en un gran número de fibras terminales con diámetros que varían desde 0.1 hasta 0.3 μm; excepto en puntos de
contacto sináptico, conservan sus vainas de células satélite. La mayor parte de las sinapsis es axodendrítica. Al parecer, una terminal axónica
determinada puede establecer sinapsis con múltiples procesos dendríticos.
Respuestas de los órganos efectores a los impulsos del sistema nervioso autónomo
En muchos casos, los neurotransmisores simpáticos y parasimpáticos pueden considerarse como antagonistas fisiológicos o funcionales (cuadro 10–
1). La mayor parte de las vísceras está inervada por ambas divisiones del sistema nervioso autónomo y sus actividades sobre estructuras específicas
pueden ser distintivas e independientes o integradas e interdependientes. Los efectos de la estimulación simpática y parasimpática del corazón y el
iris muestran un patrón de antagonismo funcional para controlar la frecuencia cardiaca y la abertura pupilar, respectivamente, mientras que sus
acciones en los órganos sexuales masculinos son complementarias y se integran para fomentar la función sexual. Estos efectos fisiológicos están
mediados por mecanismos de retroalimentación negativos y a veces positivos.
CUADRO 10–1
RESPUESTAS DE ÓRGANOS EFECTORES A LOS IMPULSOS NERVIOSOS AUTONÓMICOS
SUBTIPO DE SUBTIPO DE
EFECTO
SISTEMA ORGÁNICO EFECTO SIMPÁTICO a RECEPTOR RECEPTOR
PARASIMPÁTICOa
ADRENÉRGICOb COLINÉRGICOb
Ojo
Músculo radial, dilatador Contracción (midriasis)++ α1
pupilar del iris (dilatador de
la pupila)
Músculo esfínter, constrictor Contracción M3, M2

pupilar del iris (esfínter (miosis)+++
pupilar)
Músculo ciliar Relajación para visión lejana+ β2 Contracción para M3, M2

visión cercana+++
Glándulas lagrimales Secreción+ α Secreción+++ M3, M2
Corazónc
Nódulo sinoauricular ↑ frecuencia cardiaca++ β1 > β2 ↓ frecuencia M2 >> M3

cardiaca+++
Aurículas ↑ contractilidad y velocidad de conducción++ β1 > β2 ↓ contractilidad++ y M2 >> M3

menor duración AP
Nódulo auriculoventricular ↑ automatismo y velocidad de conducción++ β1 > β2 ↓ velocidad de M2 >> M3

conducción;
bloqueo AV +++
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Sistema HisPurkinje ↑ automatismo y velocidad de conducción β1 > β2
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Ventrículo ↑ contractilidad, velocidad de conducción, β1 > β2 Ligero ↓ de M2 >> M3

Aurículas ↑ contractilidad y velocidad de conducción++ β1 > β2 ↓ contractilidad++ y M2 >> M3
menor duración AP
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Nódulo auriculoventricular ↑ automatismo y velocidad de conducción++ β1 > β2 ↓ velocidad de M2 >> M3

conducción;
bloqueo AV +++
Sistema HisPurkinje ↑ automatismo y velocidad de conducción β1 > β2 Poco efecto M2 >> M3
Ventrículo ↑ contractilidad, velocidad de conducción, β1 > β2 Ligero ↓ de M2 >> M3

automatismo y frecuencia de marcapasos contractilidad
idioventricular +++
Vasos sanguíneos
Arterias y arteriolasd
Coronarias Constricción+; dilatacióne++ α1, α2; β2 Sin inervaciónh —
Piel y mucosa Constricción+++ α1, α2 Sin inervaciónh —
Músculo estriado Constricción; dilatacióne,f++ α1; β2 Dilataciónh (?) —
Cerebral Constricción (ligera) α1 Sin inervaciónh —
Pulmonares Constricción+; dilatación α1; β2 Sin inervaciónh —
Vísceras abdominales Constricción+++; dilatación+ α1; β2 Sin inervaciónh —
Glándulas salivales Constricción+++ α1, α2 Dilataciónh ++ M3
Renales Constricción++; dilatación++ α1, α2; β1, β2 Sin inervaciónh
(Venas)d Constricción; dilatación α1, α2; β2
Endotelio — — ↑ NO sintasah M3
Pulmón
Músculo liso traqueal y Relajación β2 Contracción M2 = M3

bronquial
Glándulas bronquiales ↓ secreción, ↑ secreción α1 Estimulación M2, M3
β2
Estómago
Motilidad y tono ↓ (casi siempre)i+ α1, α2, β1, β2 ↑i+++ M2 = M3
Esfínteres Contracción (casi siempre)+ α1 Relajación (casi M3, M2

siempre)+
Secreción Inhibición α2 Estimulación++ M3, M2
Intestino
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Motilidad y tono Descensoh + α , α , β , β ↑i+++ M , M
1 2 1 2 3 2
Esfínteres Contracción (casi siempre)+ α1 Relajación (casi 3 2M , M
siempre)+
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Secreción Inhibición α2 Estimulación++ M3, M2
Intestino
Motilidad y tono Descensoh + α1, α2, β1, β2 ↑i+++ M3, M2
Esfínteres Contracción+ α1 Relajación (casi M3, M2

siempre)+
Secreción ↓ α2 ↑++ M3, M2
Vesícula y vías biliares, Relajación+ β2 Contracción+ M

riñón
Secreción de renina ↓+; ↑++ α1; β1 Sin inervación —
Vejiga
Detrusor Relajación+ β2 Contracción+++ M3 > M2
Trígono y esfínter Contracción++ α1 Relajación++ M3 > M2
Uretero
Motilidad y tono ↑ α1 ↑ (?) M
Útero Contracción gestante α1
Relajación β2 Variablej M
Relajación del útero no gestante β2
Órganos sexuales, piel Eyaculación+++ α1 Erección+++ M3

del varón
Músculos pilomotores Contracción++ α1 —
Glándulas sudoríparas Secreción localizada k++ α1 —
— Secreción M3, M2
generalizada+++
Cápsula esplénica Contracción+++ α1 — —
Relajación+ β2 —
Médula suprarrenal — Secreción de EPI y N (α3)2(β4)3; M (en

NE forma secundaria)
Músculo estriado Aumento de contractilidad; glucogenólisis; β2 — —
captación de K+
Hígado Glugogenólisis y gluconeogénesis +++ α1 — —
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β2
Médula suprarrenal — Secreción de EPI y N (α3)2(β4)3; M (en
NE
forma secundaria)
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Músculo estriado Aumento de contractilidad; glucogenólisis; β2 — —
captación de K+
Hígado Glugogenólisis y gluconeogénesis +++ α1 — —
β2
Páncreas
Acinos ↓ secreción+ α Secreción++ M3, M2
Islotes (células β) ↓ secreción+++ α2 —
↑ secreción+ β2
Células adiposasl Lipólisis+++; termogénesis α1, β1, β2, β3 — —
Inhibición de lipólisis α2
Glándulas salivales Secreción de K+ y agua + α1 Secreción de K+ y M3, M2
agua +++
Glándulas rinofaríngeas — Secreción++ M3, M2
Glándula pineal Síntesis de melatonina β —
Hipófisis posterior Secreción de ADH β1 —
Terminaciones nerviosas autonómicas
Terminación simpática
Autorreceptor Inhibición de liberación de NE α2A > α2C(α2B)
Heterorreceptor — Inhibición de M2, M4

liberación de NE
Terminación parasimpática
Autorreceptor — — Inhibición de M2, M4

liberación de ACh
Heterorreceptor Inhibición de liberación de ACh α2A > α2C — —
aLas respuestas se designan + a +++ como indicación aproximada de la importancia de la actividad nerviosa simpática y parasimpática en el control de los diversos
órganos y funciones listadas.
b Receptores adrenérgicos: α , α y sus subtipos; β , β , β . Receptores colinérgicos: nicotínicos (N); muscarínicos (M), con subtipos 1–4. Los subtipos de receptor se

1 2 1 2 3
describen con más detalle en los capítulos 11 y 14 y en los cuadros 10–2, 10–3, 10–6 y 10–7. Cuando no se incluye una designación del subtipo significa que no se ha
identificado con certeza el subtipo. Solo se muestran los subtipos principales de receptor. Transmisores distintos a ACh y norepinefrina contribuyen a muchas de
las respuestas.
cEn el corazón humano, la proporción entre β y β es cercana a 3:2 en las aurículas y 4:1 en los ventrículos. Aunque predominan los receptores M , también hay
1 2 2
presencia de receptores M3.
dEl subtipo predominante de receptor α en la mayor parte de los vasos sanguíneos (tanto arterias como venas) es α , aunque existen otros subtipos α en vasos

1 1A 1
b Receptores adrenérgicos: α , α y sus subtipos; β , β , β . Receptores colinérgicos: nicotínicos (N); muscarínicos (M), con subtipos 1–4. Los subtipos de receptor se
1 2 1 2 3
describen con más detalle en los capítulos 11 y 14 y en los cuadros 10–2, 10–3, 10–6 y 10–7. Cuando no se incluye una designación del subtipo significa que no se ha
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identificado con certeza el subtipo. Solo se muestran los subtipos principales de receptor. Transmisores distintos a ACh y norepinefrina contribuyen a muchas de
las respuestas.
cEn el corazón humano, la proporción entre β y β es cercana a 3:2 en las aurículas y 4:1 en los ventrículos. Aunque predominan los receptores M , también hay

1 2 2
presencia de receptores M3.
dEl subtipo predominante de receptor α en la mayor parte de los vasos sanguíneos (tanto arterias como venas) es α , aunque existen otros subtipos α en vasos

1 1A 1
sanguíneos específicos. El α1D es el subtipo predominante en la aorta.
eLa dilatación predomina in situ por los mecanismos metabólicos autorreguladores.
f En el Intervalo de concentración usual de la epinefrina circulante liberada en forma fisiológica, predomina la respuesta del receptor β (vasodilatación) en vasos
sanguíneos de músculo estriado e hígado; la respuesta del receptor β (vasoconstricción) predomina en vasos sanguíneos de otras vísceras abdominales. Los vasos
renales y mesentéricos también contienen receptores dopaminérgicos específicos cuya activación causa dilatación.
gLas neuronas colinérgicas simpáticas causan vasodilatación en los lechos del músculo estriado, pero esto no participa en la mayor parte de las respuestas
fisiológicas.
h El endotelio de la mayor parte de los vasos sanguíneos libera NO, que causa vasodilatación en respuesta a los estímulos muscarínicos. Sin embargo, a diferencia de
los receptores inervados por fibras simpáticas colinérgicas en los vasos sanguíneos del músculo estriado, estos receptores muscarínicos no están inervados y
responden solo a agonistas muscarínicos circulantes de origen exógeno.
iAunque las fibras adrenérgicas terminan en receptores β inhibidores en las fibras de músculo liso y en receptores β inhibidores en las células ganglionares
excitadoras parasimpáticas (colinérgicas) del plexo mientérico, la principal respuesta inhibidora es mediada por neuronas entéricas a través de NO, receptores de
P2Y y receptores peptídicos.
jLas respuestas uterinas dependen de la etapa del ciclo menstrual, la cantidad de estrógenos y progesterona circulantes y otros factores.
kLas palmas y otros sitios (“sudoración adrenérgica”).
lExiste una variación significativa entre especies en los tipos de receptor que median ciertas respuestas metabólicas. Los tres receptores adrenérgicos β se han
encontrado en adipocitos humanos. La activación de los receptores β3 produce una respuesta termógena intensa, así como lipólisis. La relevancia no está clara. La
activación de los receptores β también inhibe la liberación de leptina del tejido adiposo.
Con base en las respuestas de los diversos órganos efectores a los impulsos nerviosos autonómicos y el conocimiento del tono autonómico
intrínseco, es posible predecir las acciones de fármacos que simulan o inhiben las acciones de estos nervios.
PERSPECTIVA HISTÓRICA
La propuesta concreta más antigua de un mecanismo neurohumoral se hizo poco después del inicio del siglo XX. Lewandowsky y Langley notaron
de manera independiente la similitud entre los efectos de la inyección de extractos de la glándula suprarrenal y la estimulación de los nervios
simpáticos. En 1905, T. R. Elliott, que aún era estudiante de Langley en Cambridge, postuló que los impulsos nerviosos simpáticos liberan
cantidades diminutas de una sustancia semejante a la epinefrina en contacto inmediato con las células efectoras. Consideró que esta sustancia era
el paso químico en el proceso de transmisión. También notó que mucho después de que los nervios simpáticos se hubieran degenerado, los
órganos efectores aún respondían de manera característica a la hormona de la médula suprarrenal. Langley sugirió que las células efectoras tienen
“sustancias receptivas” excitadoras e inhibidoras y que la respuesta a la epinefrina dependía del tipo de sustancia presente. En 1907, Dixon,
impresionado por la correspondencia entre los efectos del alcaloide muscarina y las respuestas a la estimulación vagal, propuso el concepto de que
el nervio vago liberaba una sustancia similar a la muscarina que actúa como transmisor químico de sus impulsos. Ese mismo año, Reid Hunt
describió las acciones de la ACh y otros ésteres de colina. En 1914, Dale investigó las propiedades farmacológicas de la ACh y otros ésteres de colina
y distinguió sus acciones semejantes a las de la nicotina y a las de la muscarina. Intrigado con la notable fidelidad con la que este fármaco
reproducía las respuestas a la estimulación de nervios parasimpáticos, introdujo el término parasimpaticomimético para describir sus efectos. Dale
también notó la corta duración de la acción de esta sustancia y propuso que una esterasa en los tejidos desdobla con rapidez la ACh hasta ácido
acético y colina, con lo que termina su acción.
Los estudios de Loewi, iniciados en 1921, proporcionaron la primera evidencia directa de la mediación química de los impulsos nerviosos mediante
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la liberación de sustancias químicas específicas. Loewi estimuló el nervio vago del corazón perfundido de una rana (donador) y permitió que el
líquido de perfusión entrara en contacto con un segundo corazón de rana (receptor) usado como objeto de prueba. Se observó que el corazón de
rana receptor respondía, después de un corto retraso, de la misma forma que el corazón donador. Así resultó evidente que se liberaba una
3
activación de los receptores β también inhibe la liberación de leptina del tejido adiposo. Universidad Mariano Galvez de Guatemala
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Con base en las respuestas de los diversos órganos efectores a los impulsos nerviosos autonómicos y el conocimiento del tono autonómico
intrínseco, es posible predecir las acciones de fármacos que simulan o inhiben las acciones de estos nervios.
La propuesta concreta más antigua de un mecanismo neurohumoral se hizo poco después del inicio del siglo XX. Lewandowsky y Langley notaron
de manera independiente la similitud entre los efectos de la inyección de extractos de la glándula suprarrenal y la estimulación de los nervios
simpáticos. En 1905, T. R. Elliott, que aún era estudiante de Langley en Cambridge, postuló que los impulsos nerviosos simpáticos liberan
cantidades diminutas de una sustancia semejante a la epinefrina en contacto inmediato con las células efectoras. Consideró que esta sustancia era
el paso químico en el proceso de transmisión. También notó que mucho después de que los nervios simpáticos se hubieran degenerado, los
órganos efectores aún respondían de manera característica a la hormona de la médula suprarrenal. Langley sugirió que las células efectoras tienen
“sustancias receptivas” excitadoras e inhibidoras y que la respuesta a la epinefrina dependía del tipo de sustancia presente. En 1907, Dixon,
impresionado por la correspondencia entre los efectos del alcaloide muscarina y las respuestas a la estimulación vagal, propuso el concepto de que
el nervio vago liberaba una sustancia similar a la muscarina que actúa como transmisor químico de sus impulsos. Ese mismo año, Reid Hunt
describió las acciones de la ACh y otros ésteres de colina. En 1914, Dale investigó las propiedades farmacológicas de la ACh y otros ésteres de colina
y distinguió sus acciones semejantes a las de la nicotina y a las de la muscarina. Intrigado con la notable fidelidad con la que este fármaco
reproducía las respuestas a la estimulación de nervios parasimpáticos, introdujo el término parasimpaticomimético para describir sus efectos. Dale
también notó la corta duración de la acción de esta sustancia y propuso que una esterasa en los tejidos desdobla con rapidez la ACh hasta ácido
acético y colina, con lo que termina su acción.
Los estudios de Loewi, iniciados en 1921, proporcionaron la primera evidencia directa de la mediación química de los impulsos nerviosos mediante
la liberación de sustancias químicas específicas. Loewi estimuló el nervio vago del corazón perfundido de una rana (donador) y permitió que el
líquido de perfusión entrara en contacto con un segundo corazón de rana (receptor) usado como objeto de prueba. Se observó que el corazón de
rana receptor respondía, después de un corto retraso, de la misma forma que el corazón donador. Así resultó evidente que se liberaba una
sustancia del primer órgano que reducía la frecuencia del segundo corazón. Loewi llamó a esta sustancia química Vagusstoff (“sustancia del vago”
“parasimpatina”); más tarde, Loewi y Navratil presentaron evidencia de su identidad como ACh. Loewi también descubrió que una sustancia
aceleradora similar a la epinefrina y llamada Acceleranstoff se liberaba al líquido de perfusión en el verano, cuando la acción de las fibras
simpáticas en el vago de la rana, un nervio mixto, predominaba sobre las fibras inhibidoras. Feldberg y Krayer demostraron en 1933 que la
“sustancia del vago” también es ACh en los mamíferos.
En el mismo año del descubrimiento de Loewi, Cannon y Uridil publicaron que la estimulación de los nervios simpáticos hepáticos producía la
liberación de una sustancia semejante a la epinefrina que aumentaba la presión arterial y la frecuencia cardiaca. Experimentos ulteriores
establecieron con certeza que esta sustancia es el mediador químico liberado por los impulsos nerviosos simpáticos en las uniones neuroefectoras.
Cannon llamó a esta sustancia “simpatina”. En muchas de sus propiedades farmacológicas y químicas, la simpatina se parecía mucho a la
epinefrina, pero también difería en ciertos aspectos importantes. Desde 1910, Barger y Dale notaron que los efectos de la estimulación nerviosa
simpática se reproducían con más fidelidad con la inyección de aminas primarias simpaticomiméticas que de epinefrina u otras aminas
secundarias. La posibilidad de que la epinefrina desmetilada (norepinefrina) pudiera ser la simpatina ya se había postulado en repetidas ocasiones,
pero la evidencia definitiva de que es el mediador de los nervios simpáticos no se obtuvo hasta que se desarrollaron análisis específicos para
identificar aminas simpaticomiméticas en extractos de tejidos y líquidos corporales. En 1946, von Euler encontró que la sustancia
simpaticomimética en extractos muy purificados de nervio esplénico bovino se parecía a la norepinefrina según todos los criterios usados (von
Euler, 1946).
Ahora se sabe que la norepinefrina es la sustancia simpaticomimética predominante en los nervios simpáticos posganglionares de los mamíferos y
que es el mediador adrenérgico liberado por su estimulación. La norepinefrina, su precursor inmediato dopamina (DA) y su derivado Nmetilado
epinefrina también son neurotransmisores en el SNC (cap. 16). Como ocurre con la ACh, además de su función como el transmisor de la mayor
parte de las fibras posganglionares parasimpáticas y de unas cuantas fibras simpáticas posganglionares, la ACh funciona como neurotransmisor en
tres clases adicionales de nervios: fibras preganglionares de los sistemas simpático y parasimpático, nervios motores del músculo estriado y ciertas
neuronas dentro del SNC.
Funciones generales del sistema nervioso autónomo
El sistema nervioso autónomo es el principal regulador de la constancia del ambiente interno del organismo o el mantenimiento de la homeostasis.
El sistema simpático y la médula suprarrenal relacionada no son esenciales para la vida en un ambiente controlado, pero la falta de funciones
simpaticosuprarrenales se vuelve evidente en circunstancias de estrés. Por ejemplo, en ausencia del sistema simpático, la temperatura corporal no
puede regularse cuando la temperatura ambiental varía; la concentración de glucosa en la sangre no aumenta como respuesta a una necesidad
urgente; no existen las respuestas vasculares compensadoras a la hemorragia, la privación de oxígeno, la excitación y el ejercicio; y disminuye la
Funciones generales del sistema nervioso autónomo Access Provided by:
El sistema nervioso autónomo es el principal regulador de la constancia del ambiente interno del organismo o el mantenimiento de la homeostasis.
El sistema simpático y la médula suprarrenal relacionada no son esenciales para la vida en un ambiente controlado, pero la falta de funciones
simpaticosuprarrenales se vuelve evidente en circunstancias de estrés. Por ejemplo, en ausencia del sistema simpático, la temperatura corporal no
puede regularse cuando la temperatura ambiental varía; la concentración de glucosa en la sangre no aumenta como respuesta a una necesidad
urgente; no existen las respuestas vasculares compensadoras a la hemorragia, la privación de oxígeno, la excitación y el ejercicio; y disminuye la
resistencia a la fatiga. Los componentes simpáticos de las reacciones instintivas al ambiente externo se pierden y se distinguen otras deficiencias
graves en las fuerzas protectoras del cuerpo. En condiciones normales, el sistema simpático mantiene una actividad continua, su grado de actividad
varía de un momento a otro y de un órgano a otro, con ajustes a un ambiente con cambios continuos a fin de mantener la homeostasis. El sistema
simpaticosuprarrenal puede emitir descargas como unidad. La frecuencia cardiaca aumenta; la presión arterial se eleva; el flujo sanguíneo se desvía
de la piel y la región esplácnica a los músculos estriado y cardiaco; la glucosa sanguínea aumenta; los bronquiolos y las pupilas se dilatan; y el
organismo está mejor preparado para “luchar o huir”. Muchos de estos efectos son resultado o se refuerzan con las acciones de la epinefrina
secretada por la médula suprarrenal.
El sistema parasimpático está organizado en gran medida para una descarga distintiva y localizada. Aunque se ocupa sobre todo de la conservación de
la energía y el mantenimiento de la función orgánica durante periodos de actividad mínima; su eliminación no es compatible con la vida. El sistema
parasimpático reduce la frecuencia cardiaca, disminuye la presión arterial, estimula los movimientos y secreciones gastrointestinales, ayuda a la
absorción de nutrientes, protege a la retina del exceso de luz y vacía la vejiga y el recto.
El balance de la actividad de los sistemas simpático y parasimpático establece el estado basal homeostático del organismo.
TRANSMISIÓN NEUROQUÍMICA
Los impulsos nerviosos inducen respuestas en los músculos liso, cardiaco y estriado; glándulas exocrinas; y neuronas postsinápticas mediante la
liberación de neurotransmisores químicos específicos.
Evidencia de transmisión neurohumoral
El concepto de transmisión neurohumoral o neurotransmisión química se desarrolló sobre todo para explicar las observaciones relativas a la
transmisión de impulsos desde fibras autonómicas posganglionares a células efectoras. La evidencia que sustenta este concepto incluye lo siguiente:
Demostración de la presencia de un compuesto con actividad fisiológica y sus enzimas biosintéticas en los sitios apropiados
Recuperación del compuesto del líquido perfundido de una estructura inervada durante periodos de estimulación nerviosa, pero no (o en
cantidades muy reducidas) en ausencia de la estimulación
Demostración de que el compuesto es capaz de producir respuestas idénticas a las respuestas a la estimulación nerviosa
Demostración de que las respuestas a la estimulación nerviosa y al compuesto administrado se modifican de la misma manera con diversos
fármacos, casi siempre antagonistas competitivos
Aunque estos criterios son aplicables a la mayor parte de los neurotransmisores, incluidos norepinefrina y ACh, ahora existen excepciones a estas
reglas generales. Por ejemplo, se descubrió que el NO es un neurotransmisor en unos cuantos nervios parasimpáticos posganglionares; en neuronas
no adrenérgicas no colinérgicas en la periferia, en el sistema nervioso entérico; y en el SNC. Sin embargo, el NO no se almacena en las neuronas y se
libera por exocitosis, sino que se sintetiza cuando se necesita y difunde con facilidad a través de las membranas.
En alguna época se pensó que la neurotransmisión en el sistema nervioso periférico y el SNC cumplía con la hipótesis de que cada neurona contiene
solo una sustancia transmisora. Sin embargo, ahora se sabe que la transmisión sináptica puede mediarse por la liberación de más de un
neurotransmisor. Se han encontrado péptidos adicionales, como la encefalina, sustancia P, neuropéptido Y (NPY), VIP y somatostatina; purinas como
el ATP y la adenosina; eicosanoides y endocannabinoides; y pequeñas moléculas como el NO en terminaciones nerviosas junto con las aminas
biógenas “clásicas” neurotransmisoras. Estas sustancias adicionales pueden despolarizar o hiperpolarizar diversas terminaciones nerviosas y células
postsinápticas. Por ejemplo, las encefalinas se encuentran en las neuronas simpáticas posganglionares y en las células cromafines de la médula
suprarrenal. El VIP se localiza de manera selectiva en neuronas colinérgicas periféricas que inervan glándulas exocrinas y el NPY se encuentra en
terminaciones nerviosas simpáticas y se libera junto con norepinefrina y ATP. Estas observaciones sugieren que la transmisión sináptica en muchos
casos puede estar mediada por la liberación de más de un neurotransmisor (véase la siguiente sección).
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Pasos implicados en la neurotransmisión
La secuencia de eventos implicados en la neurotransmisión tiene importancia particular porque los compuestos con actividad farmacológica modulan
el ATP y la adenosina; eicosanoides y endocannabinoides; y pequeñas moléculas como el NO en terminaciones nerviosas junto con las aminas
biógenas “clásicas” neurotransmisoras. Estas sustancias adicionales pueden despolarizar o hiperpolarizar diversas terminaciones nerviosas y células
postsinápticas. Por ejemplo, las encefalinas se encuentran en las neuronas simpáticas posganglionares y en las células cromafines de la médula
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suprarrenal. El VIP se localiza de manera selectiva en neuronas colinérgicas periféricas que inervan glándulas exocrinas y el NPY se encuentra en
terminaciones nerviosas simpáticas y se libera junto con norepinefrina y ATP. Estas observaciones sugieren que la transmisión sináptica en muchos
casos puede estar mediada por la liberación de más de un neurotransmisor (véase la siguiente sección).
Pasos implicados en la neurotransmisión
La secuencia de eventos implicados en la neurotransmisión tiene importancia particular porque los compuestos con actividad farmacológica modulan
los pasos individuales.
Conducción axónica
La conducción se refiere al paso de un impulso eléctrico a lo largo de un axón o fibra muscular. En reposo, el interior del axón típico del mamífero es
alrededor de 70 mV negativo con respecto al exterior. En respuesta a la despolarización hasta un nivel umbral, se inicia un potencial de acción en una
región local de la membrana. El potencial de acción consiste en dos fases. Después de la despolarización que induce una conformación abierta del
conducto, la fase inicial se produce por un aumento rápido en la permeabilidad y el desplazamiento entrante de Na+ a través de conductos de Na+
sensibles al voltaje y continúa una despolarización rápida del potencial de reposo hasta un exceso positivo. La segunda fase es resultado de la
desactivación rápida del conducto de Na+ y la abertura tardía de un conducto de K+, que permite la salida de K+ para terminar la despolarización.
Aunque no son importantes en la conducción axónica, los conductos de Ca2+ en otros tejidos (p. ej., conductos de Ca2+ tipo L en el corazón)
contribuyen al potencial de acción al prolongar la despolarización por la entrada de Ca2+. Esta entrada de Ca2+ también sirve como estímulo para
iniciar fenómenos intracelulares (Catterall, 2000) y la entrada de Ca2+ es importante en el acoplamiento excitaciónexocitosis (liberación de
transmisor).
Las corrientes iónicas a través de la membrana producen corrientes en un circuito local, de manera que los conductos en reposo adyacentes en el
axón se activan y se produce la excitación de una porción adyacente de la membrana axónica, lo que conduce a la propagación del potencial de acción
sin decremento a lo largo del axón. La región que experimentó despolarización permanece en un estado refractario momentáneo para asegurar que la
despolarización avance en el sentido adecuado (anterógrado).
Excepto por los anestésicos locales, pocos fármacos modifican la conducción axónica en las dosis terapéuticas usadas. El veneno del pez globo, la
tetrodotoxina y un congénere cercano encontrado en algunos mariscos, la saxitoxina, bloquean de manera selectiva la conducción axónica mediante
el bloqueo del conducto de Na+ sensible al voltaje y al impedir el aumento de la permeabilidad al Na+ relacionado con la fase ascendente del potencial
de acción. En contraste, la batracotoxina, un alcaloide esteroideo de potencia extrema secretado por una rana de Sudamérica causa parálisis
mediante el aumento selectivo de la permeabilidad de los conductos de Na+, lo que induce una despolarización persistente. Las toxinas de escorpión
son péptidos que también causan despolarización persistente al inhibir el proceso de desactivación (Catterall, 2000). Los conductos de Na+ y Ca2+ se
describen con más detalle en los capítulos 13, 16 y 25.
Transmisión sináptica
El término transmisión se refiere al paso de un impulso a través de una unión sináptica o neuroefectora. La llegada del potencial de acción a las
terminales axónicas inicia una serie de fenómenos que activan la transmisión de un mensaje bioquímico excitador o inhibitorio a través de la sinapsis
o la unión neuroefectora. Estos fenómenos, ilustrados en las figuras 10–3, 10–4 y 10–5, son los siguientes:
1. Almacenamiento y liberación del transmisor. Los neurotransmisores no peptídicos (de molécula pequeña), como las aminas biógenas, se
sintetizan sobre todo en la región de las terminales axónicas y se almacenan en la vesícula sináptica. El transporte del neurotransmisor hacia las
vesículas de almacenamiento está impulsado por un gradiente electroquímico generado por la bomba de protones vesicular (ATPasa vesicular)
(figs. 10–5 y 10–6). Las vesículas sinápticas se aglomeran en áreas distintivas subyacentes a la membrana plasmática presináptica, llamadas zonas
activas, a menudo alineadas con las puntas de los pliegues postsinápticos. Las proteínas en la membrana vesicular (p. ej., sinapsina,
sinaptofisina, sinaptogirina) participan en el desarrollo y tráfico de la vesícula de almacenamiento hacia la zona activa. Los procesos de
preparación, acoplamiento, fusión y exocitosis requieren interacciones de proteínas en las membranas vesicular y plasmática, así como la
entrada rápida de Ca2+ extracelular y su unión con las sinaptotagminas (fig. 10–4).
Figura 10–3
Pasos de la neurotransmisión excitadora e inhibidora. 1 . El potencial de acción (AP) nervioso consiste en la inversión transitoria autopropagada de la
carga en la membrana axónica. El potencial de membrana Ei pasa de un valor negativo, a través del potencial cero, a un valor ligeramente positivo,
sobre todo por aumentos en la permeabilidad al Na+ y luego regresa a los valores de reposo por un aumento en la permeabilidad al K+. Cuando el
potencial de acción llega a la terminación presináptica, inicia la liberación del transmisor excitador o inhibidor. La despolarización en la terminación
nerviosa y la entrada de Ca2+ inician el acoplamiento y luego la fusión de la vesícula sináptica con la membrana de la terminación nerviosa. Se
preparación, acoplamiento, fusión y exocitosis requieren interacciones de proteínas en las membranas vesicular y plasmática, así como la
entrada rápida de Ca2+ extracelular y su unión con las sinaptotagminas (fig. 10–4).
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Figura 10–3
Pasos de la neurotransmisión excitadora e inhibidora. 1 . El potencial de acción (AP) nervioso consiste en la inversión transitoria autopropagada de la
carga en la membrana axónica. El potencial de membrana Ei pasa de un valor negativo, a través del potencial cero, a un valor ligeramente positivo,
sobre todo por aumentos en la permeabilidad al Na+ y luego regresa a los valores de reposo por un aumento en la permeabilidad al K+. Cuando el
potencial de acción llega a la terminación presináptica, inicia la liberación del transmisor excitador o inhibidor. La despolarización en la terminación
nerviosa y la entrada de Ca2+ inician el acoplamiento y luego la fusión de la vesícula sináptica con la membrana de la terminación nerviosa. Se
muestran algunas de las proteínas SNARE participantes en el acoplamiento y fusión. Las figuras 10–4 y 10–5 muestran detalles adicionales del ciclo de
vida de la vesícula de almacenamiento de neurotransmisor y la exocitosis. 2 . La interacción del transmisor excitador con receptores postsinápticos
produce una despolarización localizada, el potencial postsináptico excitador (EPSP, excitatory postsynaptic potential), mediante el aumento en la
permeabilidad a los cationes, en particular al Na+. El transmisor inhibidor produce un aumento selectivo en la permeabilidad al K+ o Cl−, lo que causa
una hiperpolarización localizada, el potencial postsináptico inhibidor (IPSP, inhibitory postsynaptic potential). 3 . El EPSP inicia un potencial de acción
conducido en la neurona postsináptica; sin embargo, esto puede evitarse por la hiperpolarización inducida por un IPSP concurrente. El transmisor se
disipa por destrucción enzimática, por recaptación a la terminación presináptica o a las células gliales adyacentes o por difusión. La despolarización
de la membrana postsináptica puede permitir la entrada de Ca2+ si cuenta con conductos de Ca2+ activados por voltaje.
Figura 10–4
Base molecular de la exocitosis: acoplamiento y fusión de vesícula sinápticas con las membranas neuronales. 1 . Acoplamiento vesicular en la zona
activa: Munc18 se une con la sintaxina 1, lo que estabiliza las proteínas SNARE de la membrana neuronal. 2 . Preparación I: la sintaxina se ensambla con
SNAP25, lo que permite que la proteína SNARE de vesícula sinaptobrevina se una con el complejo. 3 . Preparación II: la complexina se une con el
complejo SNARE y permite que la sinaptotagmina vesicular se una con el Ca2+ que impulsa el proceso de fusión completa. 4 . Abertura del poro por
fusión: la sinaptotagmina interactúa con el complejo SNARE y se une con Ca2+, lo que permite la fusión del poro y la exocitosis de neurotransmisor.
Otros componentes, no mostrados, son Rab3/27 vesicular de unión con GTP; las proteínas vinculantes Munc13, RIM y RIMBP; y la fijación al conducto
de Ca2+. 5 . Retorno al estado basal: después de la fusión, el chaperón ATPasa NSF y sus adaptadores SNAP catalizan la disociación del complejo
SNARE. Para obtener una imagen más detallada de este proceso, véase Südhof (2014).
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fusión: la sinaptotagmina interactúa con el complejo SNARE y se une con Ca2+, lo que permite la fusión del poro y la exocitosis de neurotransmisor.
Otros componentes, no mostrados, son Rab3/27 vesicular de unión con GTP; las proteínas vinculantes Munc13, RIM y RIMBP; y la fijación al conducto
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de Ca2+. 5 . Retorno al estado basal: después de la fusión, el chaperón ATPasa NSF y sus adaptadores SNAP catalizan la disociación del complejo
SNARE. Para obtener una imagen más detallada de este proceso, véase Südhof (2014).
Figura 10–5
Ciclo vital de una vesícula sináptica. Una vesícula de almacenamiento madura, repleta de transmisor, se transloca al espacio perimembranoso (zona
activa) (1). Una vez en la zona activa (2), la vesícula experimenta acoplamiento y preparación (fig. 10–4), conforme las proteínas del citosol y las
membranas vesicular y plasmática (proteínas SNARE) interactúan para fijar la vesícula en una etapa previa a la fusión. La entrada rápida de Ca2+ a
través de conductos sensibles al voltaje situados en la zona activa (3) activa al sensor de calcio sinaptotagmina e inicia el proceso de fusión y exocitosis
del contenido vesicular hacia el espacio sináptico (4). Después de la liberación del transmisor, la vesícula es objeto de endocitosis, el complejo
proteínico SNARE se desensambla por la acción del chaperón NSF ATPasa y sus adaptadores SNAP y la vesícula vacía se recicla, ya sea mediante su
reutilización directa (5) o derivada a una vía endosómica temprana (5′). En cualquier caso, la ATPasa vesicular funciona, fomenta la captación de H+
para establecer el gradiente que impulsa la transmisión de transmisor y reponer la vesícula (6). Otra posibilidad es que ocurra el colapso completo y la
endocitosis subsiguiente en un proceso mediado por la clatrina. Para obtener una visión más detallada del proceso de exocitosis, véase Südhof
(2014). Los neuropéptidos secretados se almacenan en vesículas más grandes con centro denso (véase el texto). Su proceso secretor es similar; sin
embargo, no existen transportadores de captación para los neurotransmisores peptídicos; en lugar de eso, las vesículas que contienen péptidos
liberables se forman en una red a través del aparato de Golgi del cuerpo de la célula nerviosa y se transportan al sitio de liberación mediante motores
moleculares (cinesinas, Factina, etc.); los componentes vesiculares no secretados se reciclan. Heaslip et al., (2014), Salogiannis y ReckPeterson (2017)
y Milosevic (2018) han revisado aspectos del transporte de tales vesículas.
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Figura 10–6
embargo, no existen transportadores de captación para los neurotransmisores peptídicos; en lugar de eso, las vesículas que contienen péptidos
liberables se forman en una red a través del aparato de Golgi del cuerpo de la célula nerviosa y se transportan al sitio de liberación mediante motores
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moleculares (cinesinas, Factina, etc.); los componentes vesiculares no secretados se reciclan. Heaslip et al., (2014), Salogiannis y ReckPeterson (2017)
y Milosevic (2018) han revisado aspectos del transporte de tales vesículas.
Figura 10–6
Sinapsis neuroefectora colinérgica típica. La síntesis de ACh en la varicosidad depende de la captación de colina mediante un portador dependiente
de Na+, CHT1, que el hemicolinio puede bloquear. La enzima colina acetiltransferasa cataliza la síntesis de ACh a partir de colina y la fracción acetilo de
la acetil CoA. La ACh se transporta a la vesícula de almacenamiento mediante el transportador vesicular de ACh (VAChT), que puede inhibirse con
vesamicol. La ACh se almacena en vesículas (junto con otros posibles cotransmisores como ATP y VIP, en ciertas sinapsis neuroefectoras). La
liberación de ACh y cualquier cotransmisor ocurre por exocitosis (las etapas se señalan a lo largo de la flecha gris), desencadenada por la entrada de
Ca2+ a través del conducto de Ca2+ sensible al voltaje como respuesta a la despolarización de la membrana, como se describe en las figuras 10–3, 10–4
y 10–5. La liberación por exocitosis de ACh en la NMJ puede bloquearse con toxinas botulínicas cuyos fragmentos activos son endopeptidasas que
separan la sinaptobrevina, un miembro esencial de las proteínas SNARE que median el acoplamiento/preparación/exocitosis. Una vez liberada, la ACh
puede interactuar con los receptores muscarínicos (M), que son GPCR, o con receptores nicotínicos (N), que son conductos iónicos activados por
ligando, para producir la respuesta característica de la célula postsináptica. La ACh también puede actuar en los mAChR o nAChR presinápticos para
modificar su propia liberación. La acción de la ACh se termina con su metabolismo extracelular hasta colina y acetato por efecto de la AChE, que está
relacionada con las membranas sinápticas.
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Ciclo de vida de una vesícula de almacenamiento; mecanismo molecular de la exocitosis
puede interactuar con los receptores muscarínicos (M), que son GPCR, o con receptores nicotínicos (N), que son conductos iónicos activados por
ligando, para producir la respuesta característica de la célula postsináptica. La ACh también puede actuar en los mAChR o nAChR presinápticos para
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modificar su propia liberación. La acción de la ACh se termina con su metabolismo extracelular hasta colina y acetato por efecto de la AChE, que está
relacionada con las membranas sinápticas.
Ciclo de vida de una vesícula de almacenamiento; mecanismo molecular de la exocitosis
La fusión de la vesícula de almacenamiento y la membrana plasmática implica la formación de un complejo multiproteínico que incluye proteínas en la
membrana de la vesícula sináptica, proteínas incrustadas en la superficie interna de la membrana plasmática y varios componentes citosólicos. Estas
proteínas se conocen como proteínas receptoras de proteína de unión con NSF soluble (SNARE, soluble NSF attachment protein [SNAP] receptor]. A
través del ensamble de estas proteínas, las vesículas se aproximan a la membrana (preparación, acoplamiento), lo que prepara su situación espacial
para el siguiente paso, que inicia la entrada de Ca2+. Cuando el Ca2+ entra con el potencial de acción, la fusión y la exocitosis ocurren con rapidez.
Después de la fusión, el chaperón factor sensible a Netilmaleimida (NSF, Nehylmaleamide sensitive factor) ATPasa y sus adaptadores SNAP catalizan
la disociación del complejo SNARE. Las figuras 10–4 y 10–5 muestran este ciclo de vida. La figura 10–4 presenta algunos detalles del ensamble del
complejo proteínico SNARE que conducen a la fusión y la exocitosis de neurotransmisor. Las isoformas de las proteínas participantes pueden diferir
en distintos sistemas de neurotransmisor, pero el mecanismo general parece conservarse.
Durante el estado en reposo existe una liberación lenta continua de cuantos aislados del transmisor; esto produce respuestas eléctricas (potenciales
miniatura de la placa terminal) en la membrana postsináptica que se relacionan con el mantenimiento de la capacidad de respuesta fisiológica del
órgano efector. Un nivel bajo de actividad espontánea dentro de las unidades motoras de músculo estriado tiene importancia particular porque el
músculo estriado carece de tono inherente.
El potencial de acción produce la liberación sincrónica de varios cientos de cuantos de neurotransmisor. En el proceso de fusión/exocitosis, el
contenido de las vesículas, incluidas enzimas y otras proteínas, se descarga al espacio sináptico. Las vesículas sinápticas pueden realizar una
exocitosis total, con la fusión completa, o pueden formar un poro transitorio de dimensiones nanométricas que se cierra después del escape del
transmisor, una exocitosis de “besar y correr”. En la exocitosis con fusión completa, el orificio formado por la fusión de la vesícula con la membrana
plasmática está recubierto por clatrina y se recupera de la membrana por endocitosis para transportarlo a un endosoma para su reciclaje completo.
Durante la exocitosis de “besar y correr”, el poro se cierra y la vesícula se recicla de inmediato en forma local para reutilizarla en el empaque de
neurotransmisor (Alabi y Tsien, 2013; Südhof, 2014).
Modulación de la liberación de transmisor
Varios factores autocrinos y paracrinos pueden influir en el proceso de exocitosis, incluido el neurotransmisor liberado mismo. La adenosina,
dopamina, glutamato, ácido γaminobutírico (GABA), prostaglandinas y encefalinas influyen por mecanismos neurales en la liberación de
neurotransmisores. Los receptores para estos factores se encuentran en las membranas de los cuerpos, dendritas y axones de las neuronas (Miller,
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1998). Cuando se activan los receptores somadendríticos, modifican sobre todo las funciones de la región somadendrítica, como la síntesis de
proteína y la generación de potenciales de acción. Cuando se activan los receptores presinápticos, modifican funciones de la región terminal, como la
síntesis y liberación de transmisores.
neurotransmisor (Alabi y Tsien, 2013; Südhof, 2014).
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Modulación de la liberación de transmisor
Varios factores autocrinos y paracrinos pueden influir en el proceso de exocitosis, incluido el neurotransmisor liberado mismo. La adenosina,
dopamina, glutamato, ácido γaminobutírico (GABA), prostaglandinas y encefalinas influyen por mecanismos neurales en la liberación de
neurotransmisores. Los receptores para estos factores se encuentran en las membranas de los cuerpos, dendritas y axones de las neuronas (Miller,
1998). Cuando se activan los receptores somadendríticos, modifican sobre todo las funciones de la región somadendrítica, como la síntesis de
proteína y la generación de potenciales de acción. Cuando se activan los receptores presinápticos, modifican funciones de la región terminal, como la
síntesis y liberación de transmisores.
Se han identificado dos clases principales de receptores presinápticos en la mayor parte de las neuronas: los heterorreceptores son receptores
presinápticos que responden a neurotransmisores, neuromoduladores o neurohormonas liberados de neuronas o células adyacentes. Por ejemplo,
la norepinefrina puede influir en la liberación de ACh desde las neuronas parasimpáticas al actuar en los receptores α2A, α2B y α2C, mientras que la ACh
puede influir en la liberación de norepinefrina desde las neuronas simpáticas al actuar en los receptores M2 y M4. Los autorreceptores son receptores
situados en o cerca de las terminaciones axónicas de una neurona a través de los cuales el transmisor de la propia neurona puede modificar la síntesis
y liberación del transmisor (figs. 10–6 y 10–8). Por ejemplo, la norepinefrina liberada de neuronas simpáticas puede interactuar con receptores α2A y
α2C para inhibir la norepinefrina liberada por mecanismos neurales. De manera similar, la ACh liberada de neuronas parasimpáticas puede interactuar
con receptores M2 y M4 para inhibir la liberación neural de ACh.
2. Interacción del transmisor con receptores postsinápticos y producción de un potencial postsináptico. El transmisor difunde a través de la
hendidura sináptica y se combina con receptores especializados en la membrana postsináptica; esto a menudo produce un aumento localizado
de la permeabilidad o conductancia iónica de la membrana. Con ciertas excepciones (señaladas en la revisión siguiente), puede haber uno de tres
tipos de cambio en la permeabilidad:
Aumento generalizado en la permeabilidad a los cationes (en particular al Na+, aunque en ocasiones al Ca2+), lo que da lugar a una
despolarización localizada de la membrana, es decir, un potencial postsináptico excitador (EPSP).
Aumento selectivo de la permeabilidad a aniones, casi siempre Cl−, lo que deriva en la estabilización o hiperpolarización real de la
membrana; esto constituye un potencial postsináptico inhibidor (IPSP).
Aumento de la permeabilidad al K+. Ya que el gradiente de K+ se dirige hacia fuera de la célula, se producen la hiperpolarización y
estabilización del potencial de membrana (un IPSP).
Los cambios en el potencial eléctrico relacionados con el EPSP y el IPSP en la mayor parte de los sitios son resultado de flujos pasivos de
iones en favor de sus gradientes de concentración. Los cambios en la permeabilidad del conducto que causan estos cambios de potencial
están regulados de manera específica por los receptores postsinápticos especializados para el neurotransmisor que inicia la respuesta (figs.
10–4, 10–6 y 10–8 y cap. 16). Estos receptores pueden agruparse en la superficie de la célula efectora, como se observa en las NMJ del
músculo estriado y otras sinapsis distintivas o pueden distribuirse de manera más uniforme, como se observa en el músculo liso. Estos
conductos iónicos activados por ligando de alta conductancia casi siempre permiten el paso de Na+ o Cl−; el K+ y el Ca2+ participan con menor
frecuencia. En presencia de un neurotransmisor apropiado, el conducto se abre con rapidez y pasa a un estado de alta conductancia,
permanece abierto durante cerca de un milisegundo y luego se cierra. Se observa un pulso con corta onda cuadrada como resultado de la
abertura y cierre del conducto. La suma de estos fenómenos microscópicos da lugar al EPSP.
Los conductos activados por ligando pertenecen a una superfamilia de proteínas receptoras inotrópicas que incluye los receptores
nicotínicos, para glutamato y ciertos receptores 5HT3 y de purina, que conducen sobre todo Na+, causan despolarización y son excitadores; y
receptores para GABA y glicina, que conducen Cl−, causan hiperpolarización y son inhibidores. Los neurotransmisores también pueden
modular la permeabilidad de los conductos de K+ y Ca2+ de manera indirecta. En estos casos, el receptor y el conducto son proteínas
separadas y la información se transmite entre ellos mediante proteínas G (cap. 3).
Los receptores nicotínicos, GABA, glicina y 5HT3 están muy relacionados, mientras que los receptores ionotrópicos de glutamato y
purinérgicos tienen estructuras distintas (fig. 13–1 y cap. 16). Los neurotransmisores también pueden modular la permeabilidad de los
conductos de K+ y Ca2+ en forma indirecta. En estos casos, el receptor y el conducto son proteínas separadas y la información se transmite
entre ellos mediante las proteínas G. Otros receptores para neurotransmisores actúan mediante la influencia en la síntesis de segundos
mensajeros intracelulares y no siempre inducen un cambio en el potencial de membrana. Los ejemplos más documentados de regulación
por receptor de sistemas de segundo mensajero son la activación o inhibición de la adenilil ciclasa para modular las concentraciones
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celulares de cAMP y el aumento en la concentración citosólica de Ca que resulta de la liberación del ion desde las reservas internas
mediante el trifosfato de inositol (cap. 3).
Los receptores nicotínicos, GABA, glicina y 5HT3 están muy relacionados, mientras que los receptores ionotrópicos de glutamato y
purinérgicos tienen estructuras distintas (fig. 13–1 y cap. 16). Los neurotransmisores también pueden modular la permeabilidad de los
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conductos de K+ y Ca2+ en forma indirecta. En estos casos, el receptor y el conducto son proteínas separadas y la información se transmite
entre ellos mediante las proteínas G. Otros receptores para neurotransmisores actúan mediante la influencia en la síntesis de segundos
mensajeros intracelulares y no siempre inducen un cambio en el potencial de membrana. Los ejemplos más documentados de regulación
por receptor de sistemas de segundo mensajero son la activación o inhibición de la adenilil ciclasa para modular las concentraciones
celulares de cAMP y el aumento en la concentración citosólica de Ca2+ que resulta de la liberación del ion desde las reservas internas
mediante el trifosfato de inositol (cap. 3).
3. Inicio de la actividad postsináptica. Si un EPSP supera cierto valor umbral, inicia un potencial de acción propagado en una neurona
postsináptica o un potencial de acción muscular en el músculo estriado o cardiaco mediante la activación de conductos sensibles al voltaje en la
proximidad inmediata. En ciertos tipos de músculo liso en los que los impulsos propagados son mínimos, un EPSP puede aumentar la tasa de
despolarización espontánea, inducir liberación de Ca2+ e incrementar el tono muscular; en las células glandulares, el EPSP inicia la secreción
mediante la movilización de Ca2+. Un IPSP, que se encuentra en neuronas y músculo liso, pero no en el músculo estriado, tenderá a oponerse a los
potenciales excitadores iniciados al mismo tiempo por otras fuentes neuronales. El que genere un impulso propagado u otra respuesta depende
de la suma de todos los potenciales.
4. Destrucción o disipación del transmisor. Cuando los impulsos pueden transmitirse a través de las uniones con frecuencias de varios cientos
por segundo, debe haber un medio eficiente para disponer del transmisor después de cada impulso. En las sinapsis colinérgicas implicadas en la
neurotransmisión rápida existen concentraciones elevadas y localizadas de acetilcolinesterasa (AChE) con este fin. Cuando se inhibe la actividad
de la AChE, la eliminación del transmisor se acompaña sobre todo de difusión. En estas circunstancias, los efectos de la ACh liberada se potencian
y prolongan (cap. 12).
La terminación rápida de la norepinefrina ocurre por una combinación de difusión simple y recaptación por las terminaciones axónicas de la
mayor parte de la norepinefrina liberada. La terminación de la acción de los transmisores tipo aminoácido se realiza mediante su transporte
activo hacia las neuronas y células gliales circundantes. Los neurotransmisores peptídicos se hidrolizan mediante diversas peptidasas y se
disipan por difusión.
5. Funciones no electrógenas. La actividad y recambio de las enzimas participantes en la síntesis y desactivación de neurotransmisores, la
densidad de los receptores presinápticos y postsinápticos y otras características de las sinapsis están controladas por acciones tróficas de los
neurotransmisores y otros factores tróficos liberados por la neurona o las células efectoras. Las acciones de tales factores contribuyen a la
plasticidad observada en los estados fisiológico y fisiopatológica.
Transmisión colinérgica
Los fenómenos neuroquímicos subyacentes a la neurotransmisión colinérgica se resumen en la figura 10–6.
Síntesis y almacenamiento de ACh
Dos enzimas, la colina acetiltransferasa y la acetilcolinesterasa, participan en la síntesis y la degradación de la ACh, respectivamente.
Colina acetiltransferasa
La colina acetiltransferasa (ChAT) cataliza la síntesis de ACh, la acetilación de la colina con acetil CoA. La ChAT se sintetiza dentro del pericarion y luego
se transporta por todo el axón hasta su terminación. Las terminaciones axónicas contienen un gran número de mitocondrias, donde se sintetiza la
acetil CoA. La colina es captada del líquido extracelular hacia el axoplasma por transporte activo. El paso final en la síntesis ocurre dentro del
citoplasma, después de lo cual la mayor parte de la ACh es retenida dentro de las vesículas sinápticas. Aunque existen inhibidores de potencia
moderada de la ChAT, no tienen utilidad terapéutica, en parte porque el paso limitante del ritmo en la biosíntesis de ACh es la captación de colina. Sin
embargo, existe la posibilidad de usar la colina acetiltransferasa como objetivo farmacológico in vivo para biomarcadores a fin de permitir el
diagnóstico temprano de la enfermedad de Alzheimer y demencias relacionadas (Kumar et al., 2017).
Colina y transporte de colina
La disponibilidad de colina es crucial para la síntesis de ACh. La colina debe provenir sobre todo de la dieta (hay poca síntesis de novo de colina en las
neuronas colinérgicas) o también puede obtenerse por reciclaje. Una vez que la ACh se libera de las neuronas colinérgicas como respuesta a un
potencial de acción, la ACh se hidroliza por acción de la AChE hasta acetato y colina. Gran parte de la colina es captada en las terminaciones nerviosas
colinérgicas y reutilizada para la síntesis de ACh. En muchas circunstancias, esta recaptación y disponibilidad de colina parece limitar el ritmo de la
síntesis de ACh. Existen tres sistemas de transporte en los mamíferos para la colina; los tres son proteínas transmembrana con múltiples segmentos
CAPÍTULO 10: Neurotransmisión: los sistemas nerviosos autónomo y somático motor, Rebecca Petre Sullivan; Steven R. Houser; Walter J. KochPage 22 / 60
transmembrana; todos se inhiben con hemicolinio, pero en distintas concentraciones, en el mismo orden de sus afinidades por la colina (Haga, 2014):
El transportador de colina de alta afinidad (4 μM) CHT1 (SLC5A7) están presentes en las membranas presinápticas de las neuronas colinérgicas.
Colina y transporte de colina
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La disponibilidad de colina es crucial para la síntesis de ACh. La colina debe provenir sobre todo de la dieta (hay poca síntesis de novo de colina en las
neuronas colinérgicas) o también puede obtenerse por reciclaje. Una vez que la ACh se libera de las neuronas colinérgicas como respuesta a un
potencial de acción, la ACh se hidroliza por acción de la AChE hasta acetato y colina. Gran parte de la colina es captada en las terminaciones nerviosas
colinérgicas y reutilizada para la síntesis de ACh. En muchas circunstancias, esta recaptación y disponibilidad de colina parece limitar el ritmo de la
síntesis de ACh. Existen tres sistemas de transporte en los mamíferos para la colina; los tres son proteínas transmembrana con múltiples segmentos
transmembrana; todos se inhiben con hemicolinio, pero en distintas concentraciones, en el mismo orden de sus afinidades por la colina (Haga, 2014):
El transportador de colina de alta afinidad (4 μM) CHT1 (SLC5A7) están presentes en las membranas presinápticas de las neuronas colinérgicas.
Este transportador es miembro de la familia SLC5 de proteínas portadoras de soluto que incluye cotransportadores de Na+glucosa y comparte
una homología cercana a 25% con esos transportadores (Haga, 2014). El transporte de colina mediante CHT1 es dependiente de Na+ y Cl−. Este
sistema aporta colina para la síntesis de ACh y es la proteína de unión con hemicolinio de alta afinidad (Ki = 0.05 μM).
Un transportador independiente de Na+ de baja afinidad (40 μM), CTL1 (SLC44A), que tiene una distribución amplia y parece aportar colina para la
síntesis de fosfolípidos (p. ej., fosfatidilcolina, esfingomielina).
Un transportador independiente de Na+ de baja afinidad (100 μM), OCT2 (SLC22A2), un transportador secretor de cationes orgánicos
inespecíficos encontrado en los túbulos proximales renales (figs. 4–8 y 4–9), hepatocitos, el plexo coroideo, la membrana luminal del endotelio
cerebral y las vesículas sinápticas de las neuronas colinérgicas. Su función en las neuronas aún no se aclara.
En sistemas modelo, CHT1 se localiza sobre todo en organelos intracelulares, incluidas las vesículas de almacenamiento de transmisor; la actividad
neural aumenta la fracción de CHT1 en la membrana plasmática y la fosforilación mediante proteína cinasa C (PKC) aumenta su interiorización (Haga,
2014).
Almacenamiento de ACh
La ACh se transporta a vesículas sinápticas mediante el transportador de ACh vesicular (una proteína portadora de solutos, SLC18A3) usando la
energía potencial de un gradiente electroquímico protónico que establece una ATPasa vacuolar, de manera que el transporte de protones hacia fuera
de la vesícula está acoplado con la captación de ACh hacia el interior de la vesícula y contra un gradiente de concentración. El proceso se inhibe con el
inhibidor no competitivo y reversible vesamicol, que no afecta a la ATPasa vesicular (fig. 10–6). El gen de la colina acetiltransferasa y el transportador
vesicular se encuentran en el mismo locus, el gen del transportador se localiza en el primer intrón del gen de la transferasa. Por tanto, un promotor
común regula la expresión de ambos genes.
Parece que hay dos tipos de vesículas en las terminaciones colinérgicas: vesículas electrolúcidas (40 a 50 nm de diámetro) y vesículas de centro denso
(80 a 150 nm). El centro de las vesículas contiene tanto ACh como ATP en una proporción aproximada de 11:1 y están disueltas en la fase líquida con
iones metálicos (Ca2+ y Mg2+) y un proteoglucano llamado vesiculina. La vesiculina, con carga negativa y considerada como retenedora de Ca2+ o ACh,
está unida dentro de la vesícula, con la fracción proteínica fijada a la membrana vesicular. En algunas terminaciones colinérgicas existen péptidos,
como el VIP, que actúan como cotransmisores. Los péptidos casi siempre se encuentran en vesículas de centro denso.
Las estimaciones del contenido de ACh de las vesículas sinápticas varía desde 1 000 a más de 50 000 moléculas por vesícula, una sola terminación
nerviosa motora contiene 300 000 o más vesículas. Además, existe una cantidad incierta, pero tal vez significativa, de ACh en el citoplasma
extravesicular. El registro de los fenómenos eléctricos relacionados con la abertura de conductos individuales en la placa motora terminal durante la
aplicación continua de ACh ha permitido calcular el cambio de potencial inducido por una sola molécula de ACh (3 × 10−7 V); a partir de tales cálculos
resulta evidente que incluso la estimación más baja del contenido de ACh por vesícula (1 000 moléculas) es suficiente para explicar la magnitud de los
potenciales miniatura de la placa terminal.
Liberación de ACh
La liberación por exocitosis de ACh y cotransmisores (p. ej., ATP, VIP) ocurre con la despolarización de las terminaciones nerviosas. La despolarización
de las terminaciones permite la entrada de Ca2+ a través de conductos de Ca2+ activados por voltaje y favorece la fusión de la membrana vesicular con
la membrana plasmática, lo que permite la exocitosis, como se describió antes y como se muestra en la figura 10–6.
Parece que existen dos reservas de ACh. La primera, la reserva de “depósito” o “fácilmente liberable”, consiste en vesículas situadas cerca de la
membrana plasmática de las terminaciones nerviosas; estas vesículas contienen transmisor recién sintetizado. La despolarización de las
terminaciones hace que estas vesículas liberen ACh con rapidez o con facilidad. La otra reserva, el “conjunto de reserva”, parece reponer a la reserva
de liberación fácil y es probable que sea necesario para mantener la liberación de ACh durante periodos de estimulación nerviosa intensa o
prolongada.
La toxina botulínica bloquea la liberación de ACh porque interfiere con los mecanismos de liberación del transmisor. Los fragmentos activos de
toxinas botulínicas son endopeptidasas; las proteínas SNARE son sus sustratos. Existen ocho isotipos de toxina botulínica, cada uno separa un sitio
la membrana plasmática, lo que permite la exocitosis, como se describió antes y como se muestra en la figura 10–6.
Parece que existen dos reservas de ACh. La primera, la reserva de “depósito” o “fácilmente liberable”, consiste en vesículas situadas cerca de la
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membrana plasmática de las terminaciones nerviosas; estas vesículas contienen transmisor recién sintetizado. La despolarización de las
terminaciones hace que estas vesículas liberen ACh con rapidez o con facilidad. La otra reserva, el “conjunto de reserva”, parece reponer a la reserva
de liberación fácil y es probable que sea necesario para mantener la liberación de ACh durante periodos de estimulación nerviosa intensa o
prolongada.
La toxina botulínica bloquea la liberación de ACh porque interfiere con los mecanismos de liberación del transmisor. Los fragmentos activos de
toxinas botulínicas son endopeptidasas; las proteínas SNARE son sus sustratos. Existen ocho isotipos de toxina botulínica, cada uno separa un sitio
específico de las proteínas SNARE. Las toxinas tetánicas actúan en forma similar, pero en el SNC. Los fragmentos activos de estas toxinas dividen la
sinaptobrevina y bloquean la exocitosis en conjuntos específicos de neuronas (neuronas inhibidoras en el SNC para la tetánica, la NMJ para la
botulínica).
Acetilcolinesterasa
En la NMJ, la hidrólisis inmediata de la ACh por la AChE reduce la difusión lateral del transmisor y la activación de los receptores adyacentes. La
liberación rápida de ACh hacia los nAChR de la placa motora terminal, seguida de la rápida hidrólisis del neurotransmisor, limita el espacio de la
activación de receptores y facilita el control rápido de las respuestas. El tiempo necesario para la hidrólisis de ACh en la NMJ es menor de un
milisegundo. El capítulo 12 presenta detalles de la estructura, mecanismo e inhibición de la AChE.
La AChE se encuentra en las neuronas colinérgicas y está muy concentrada en la placa terminal postsináptica de la NMJ. La butirilcolinesterasa (BuChE;
también llamada seudocolinesterasa) está ausente de las neuronas de los sistemas nerviosos central y periférico. La BuChE se sintetiza sobre todo en
el hígado y se encuentra en el hígado y el plasma; su actividad fisiológica probable es la hidrólisis de los ésteres ingeridos de origen vegetal. La AChE y
BuChE suelen distinguirse por las tasas relativas de hidrólisis de la ACh y la butirilcolina y por los efectos de los inhibidores selectivos (cap. 12).
Casi todos los efectos farmacológicos de los fármacos anticolinesterásicos se deben a la inhibición de la AChE, con la acumulación consecuente de la
ACh endógena en la proximidad de la terminación nerviosa. En los mamíferos hay genes distintivos, pero individuales que codifican la AChE y BuChE; la
diversidad de la estructura molecular de la AChE surge del procesamiento alternativo de su mRNA.
Numerosos informes sugieren que la AChE tiene funciones adicionales a su actividad típica en la terminación de la transmisión del impulso en las
sinapsis colinérgicas. Las funciones no clásicas de la AChE podrían incluir hidrólisis de ACh en un contexto no sináptico, acción como proteína de
adhesión implicada en el desarrollo y mantenimiento de sinapsis, o como proteína de la matriz ósea, participante en la proliferación de procesos
neuronles y aceleración del ensamble del péptido Aβ en fibrillas amiloides.
Características de la transmisión colinérgica en varios sitios
Existen marcadas diferencias entre los diversos sitios de transmisión colinérgica con respecto a la morfología y estructura fina; las distribuciones de la
AChE y los receptores; y los factores temporales participantes en la función normal. Por ejemplo, en el músculo estriado, los sitios de unión ocupan
una porción pequeña bien definida de la superficie de las fibras individuales y están bastante aislados de los de fibras adyacentes; en el ganglio
cervical superior, cerca de 100 000 células ganglionares están aglomeradas en un volumen de unos cuantos milímetros cúbicos y tanto los procesos
neuronales presinápticos como postsinápticos forman redes complejas.
Músculo estriado
En la NMJ, la ACh estimula el conducto intrínseco del receptor nicotínico, lo cual lo abre durante cerca de 1 ms y permite la entrada de alrededor de 50
000 iones Na+. El proceso de abertura del conducto es la base para el potencial despolarizante localizado de la placa terminal dentro de dicha placa, lo
que desencadena el potencial de acción muscular y conduce a la contracción. La cantidad de ACh (10−17 mol) necesaria para inducir un potencial de la
placa terminal después de su aplicación por microiontoforesis a la placa motora terminal de un músculo diafragmático de rata es equivalente a la
recuperada de cada fibra después de la estimulación del nervio frénico.
Después del corte y degeneración del nervio motor del músculo estriado o de las fibras posganglionares de efectores autonómicos, existe una
reducción marcada en las dosis umbrales de transmisores y de ciertos fármacos necesarios para inducir una respuesta; es decir, se produce
supersensibilidad por desnervación. En el músculo estriado, este cambio se acompaña de la diseminación de moléculas receptoras de la región de la
placa terminal a las porciones adyacentes de la membrana sarcoplásmica, lo que al final afecta a toda la superficie del músculo. El músculo
embrionario también muestra esta sensibilidad uniforme a la ACh antes de la inervación. Por tanto, la inervación reprime la expresión del gen del
receptor en los núcleos situados en las regiones fuera de la sinapsis con la fibra muscular y dirige a los núcleos subsinápticos para que expresen las
proteínas estructurales y funcionales de la sinapsis.
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Células efectoras autonómicas
La estimulación o inhibición de las células efectoras autonómicas ocurre con la activación de receptores muscarínicos para ACh (descritos más
reducción marcada en las dosis umbrales de transmisores y de ciertos fármacos necesarios para inducir una respuesta; es decir, se produce
supersensibilidad por desnervación. En el músculo estriado, este cambio se acompaña de la diseminación de moléculas receptoras de la región de la
placa terminal a las porciones adyacentes de la membrana sarcoplásmica, lo que al final afecta a toda la superficie del músculo. El músculo
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embrionario también muestra esta sensibilidad uniforme a la ACh antes de la inervación. Por tanto, la inervación reprime la expresión del gen del
receptor en los núcleos situados en las regiones fuera de la sinapsis con la fibra muscular y dirige a los núcleos subsinápticos para que expresen las
proteínas estructurales y funcionales de la sinapsis.
Células efectoras autonómicas
La estimulación o inhibición de las células efectoras autonómicas ocurre con la activación de receptores muscarínicos para ACh (descritos más
adelante). En este caso, el efector está acoplado al receptor mediante una proteína G (cap. 3). A diferencia del músculo estriado y las neuronas, en
condiciones normales el músculo liso y el sistema de conducción cardiaco (nódulo sinoauricular [SA], aurícula, nódulo auriculoventricular y el sistema
de HisPurkinje) tienen actividad intrínseca, tanto eléctrica como mecánica, modulada, pero no iniciada por impulsos nerviosos.
En condiciones basales, el músculo liso unitario tiene ondas de despolarización o espigas que se propagan de una célula a otra a una velocidad mucho
menor que el potencial de acción de los axones o el músculo estriado. Al parecer, las espigas se inician por fluctuaciones rítmicas en el potencial de
reposo de la membrana. La aplicación de ACh (0.1 a 1 μM) a músculo intestinal aislado hace que el potencial de membrana se vuelva menos negativo y
aumenta la frecuencia de la generación de espigas, además de un aumento en la tensión. Es probable que una acción primaria de la ACh en el inicio de
estos efectos a través de receptores muscarínicos sea la despolarización parcial de la membrana celular producida por un aumento en el Na+ y en
algunos casos, de la conductancia del Ca2+. La ACh también puede producir la contracción de algunos músculos lisos cuando la membrana se
despolarizó por completo debido a concentraciones elevadas de K+, siempre que haya presencia de Ca2+. Por tanto, la ACh estimula el flujo de iones a
través de las membranas o moviliza el Ca2+ intracelular para producir la contracción.
En el corazón, las despolarizaciones espontáneas normales surgen del nódulo SA y le permiten actuar como marcapasos. En el sistema de conducción
cardiaca, en particular en los nódulos SA y auriculoventricular, la estimulación de la inervación colinérgica o la aplicación directa de ACh produce
inhibición, relacionada con hiperpolarización de la membrana y un descenso marcado en el ritmo de la despolarización. Estos efectos se deben, al
menos en parte, a un aumento selectivo en la permeabilidad al K+.
Ganglios autonómicos
La principal vía de transmisión colinérgica en los ganglios autonómicos es similar a la de la NMJ en el músculo estriado. La despolarización inicial es
resultado de la activación de los nAChR, que son conductos catiónicos activados por ligando con propiedades similares a las de la NMJ. Varios
transmisores secundarios o moduladores intensifican o disminuyen la sensibilidad de la célula posganglionar a la ACh (fig. 13–5).
Sitios presinápticos
La liberación de ACh está sujeta a una compleja regulación por mediadores, incluida la ACh misma que actúa en los autorreceptores M2 y M4 y por la
activación de heterorreceptores (p. ej., norepinefrina que actúa en los receptores adrenérgicos α2A y α2C) o sustancias producidas en los tejidos
locales (p. ej., NO) (Philipp y Hein, 2004). La inhibición de la liberación de ACh mediada por ella misma después de la activación de autorreceptores M2 y
M4 es un mecanismo de control por retroalimentación negativa fisiológica. En algunas sinapsis neuroefectoras (p. ej., el plexo mientérico en el tubo
digestivo o el nódulo SA cardiaco), las terminaciones nerviosas simpáticas y parasimpáticas a menudo están yuxtapuestas entre sí. Ahí, los efectos
opuestos de la norepinefrina y la ACh se producen no solo por los efectos contrarios de los dos neurotransmisores en el músculo liso o las células
cardiacas, sino también por la inhibición de la liberación de ACh por la norepinefrina o la inhibición de la liberación de norepinefrina por ACh que
actúan en los heterorreceptores en las terminaciones parasimpáticas o simpáticas.
Los heterorreceptores inhibidores en las terminaciones parasimpáticas incluyen receptores para adenosina A1, receptores para histamina H3,
receptores opioides y receptores adrenérgicos α2A y α2C. Las varicosidades terminales de los nervios parasimpáticos también pueden contener
heterorreceptores adicionales que podrían responder con inhibición o intensificación de la liberación de ACh por parte de autacoides locales,
hormonas o fármacos administrados.
Sitios extraneuronales
Todos los elementos del sistema colinérgico expresan su función de manera independiente de la inervación colinérgica en numerosas células no
neuronales. Estos sistemas colinérgicos no neuronales pueden modificar y controlar las funciones celulares fenotípicas, como la proliferación,
diferenciación, formación de barreras físicas, migración y desplazamientos de iones y agua.
La síntesis amplia de ACh en células no neuronales ha cambiado la idea de que la ACh actúa solo como neurotransmisor. Cada componente del
sistema colinérgico en células no neuronales puede modificarse por las condiciones fisiológicas. Es posible que las disfunciones de los sistemas
colinérgicos no neuronales participen en la patogenia de enfermedades (p. ej., procesos inflamatorios) (Wessler y Kirkpatrick, 2008).
Sitios extraneuronales
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Todos los elementos del sistema colinérgico expresan su función de manera independiente de la inervación colinérgica en numerosas células no
neuronales. Estos sistemas colinérgicos no neuronales pueden modificar y controlar las funciones celulares fenotípicas, como la proliferación,
diferenciación, formación de barreras físicas, migración y desplazamientos de iones y agua.
La síntesis amplia de ACh en células no neuronales ha cambiado la idea de que la ACh actúa solo como neurotransmisor. Cada componente del
sistema colinérgico en células no neuronales puede modificarse por las condiciones fisiológicas. Es posible que las disfunciones de los sistemas
colinérgicos no neuronales participen en la patogenia de enfermedades (p. ej., procesos inflamatorios) (Wessler y Kirkpatrick, 2008).
Sir Henry Dale notó que los diversos ésteres de colina inducían respuestas similares a las de la nicotina o la muscarina, dependiendo de la
preparación farmacológica. También se notó una similitud entre la estimulación muscarínica y nerviosa en los órganos inervados por las divisiones
craneosacras del sistema nervioso autónomo. Por tanto, Dale sugirió que la ACh u otro éster de la colina era un neurotransmisor en el sistema
nervioso autónomo; también declaró que el compuesto tiene dos acciones, que denominó “acción nicotina” (nicotínica) y una “acción muscarina”
(muscarínica).
Las capacidades de la tubocurarina y la atropina para bloquear los efectos nicotínicos y muscarínicos de la ACh, respectivamente, proporcionaron
un sustento adicional a la propuesta de dos tipos distintivos de receptores colinérgicos. Aunque Dale tuvo acceso solo a los alcaloides vegetales
brutos de la entonces bien conocida estructura de Amanita muscaria y Nicotiana tabacum, esta clasificación se mantiene como la principal división
de los receptores colinérgicos. Su utilidad ha sobrevivido al descubrimiento de varios subtipos distintos de receptores nicotínicos y muscarínicos.
Receptores colinérgicos y transducción de la señal
Los receptores nicotínicos son conductos iónicos activados por ligando cuya activación siempre causa un aumento rápido (milisegundos) en la
permeabilidad celular al Na+ y Ca2+, despolarización y excitación. Los receptores muscarínicos son receptores acoplados con proteína G (GPCR, G
proteincoupled receptor). Las respuestas a los agonistas muscarínicos son más lentas, pueden ser excitadoras o inhibidoras y no siempre están
vinculadas con cambios en la permeabilidad iónica. Los receptores muscarínicos y nicotínicos para ACh pertenecen a dos familias diferentes cuyas
características se describen en los capítulos 11 y 13, respectivamente.
Subtipos de nAChR
Los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR) existen en la NMJ del músculo estriado, ganglios autonómicos, médula suprarrenal y SNC, además
de tejidos no neuronales. Los nAChR están formados por cinco subunidades homólogas organizadas alrededor de un poro central (cuadro 10–2 y fig.
13–1). En general, los nAChR se dividen además en dos grupos:
Tipo muscular (Nm), encontrado en el músculo estriado de los vertebrados, donde median la transmisión en la NMJ
Tipo neuronal (Nn), encontrado en mayor medida en todo el sistema nervioso periférico, el SNC y tejidos no neuronales
CUADRO 10–2
CARACTERÍSTICAS DE SUBTIPOS DE RECEPTORES NICOTÍNICOS PARA ACETILCOLINA (nAChR)
RECEPTOR
PRINCIPAL
(PRINCIPAL MECANISMO
LOCALIZACIÓN RESPUESTA DE LA MEMBRANA AGONISTAS ANTAGONISTAS
SUBTIPO DE MOLECULAR
SINÁPTICA
RECEPTOR)a
Músculo estriado Unión neuromuscular Excitador; despolarización de la Aumenta ACh Atracurio

( Nm) (α1)2β1εδ del músculo estriado placa terminal; contracción del permeabilidad a Nicotina Vecuronio
adulto (α1)2 β1γδ (postsináptica) músculo estriado cationes (Na+; Succinilcolina dTubocurarina

K+) Pancuronio
fetal
αConotoxina
αBungarotoxina
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Neuronal Ganglios del sistema Excitador; despolarización; Aumenta
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periférico (Nn ) nervioso autónomo; activación de neurona permeabilidad a Nicotina Mecamilamina
(α3)2(β4)3 médula suprarrenal posganglionar; despolarización y cationes (Na+; Epibatidina

13–1). En general, los nAChR se dividen además en dos grupos:
Tipo muscular (Nm), encontrado en el músculo estriado de los vertebrados, donde median la transmisión en la NMJ
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Tipo neuronal (Nn), encontrado en mayor medida en todo el sistema nervioso periférico, el SNC y tejidos no neuronales
CUADRO 10–2
CARACTERÍSTICAS DE SUBTIPOS DE RECEPTORES NICOTÍNICOS PARA ACETILCOLINA (nAChR)
RECEPTOR
PRINCIPAL
(PRINCIPAL MECANISMO
LOCALIZACIÓN RESPUESTA DE LA MEMBRANA AGONISTAS ANTAGONISTAS
SUBTIPO DE MOLECULAR
SINÁPTICA
RECEPTOR)a
Músculo estriado Unión neuromuscular Excitador; despolarización de la Aumenta ACh Atracurio

( Nm) (α1)2β1εδ del músculo estriado placa terminal; contracción del permeabilidad a Nicotina Vecuronio
adulto (α1)2 β1γδ (postsináptica) músculo estriado cationes (Na+; Succinilcolina dTubocurarina

K+) Pancuronio
fetal
αConotoxina
αBungarotoxina
Neuronal Ganglios del sistema Excitador; despolarización; Aumenta ACh Trimetafán

periférico (Nn ) nervioso autónomo; activación de neurona permeabilidad a Nicotina Mecamilamina
(α3)2(β4)3 médula suprarrenal posganglionar; despolarización y cationes (Na+; Epibatidina

secreción de catecolaminas K+) Dimetilfenilpiperazinio
SNC neuronal SNC; presináptico y Excitación presináptica y Aumenta Citosina, epibatidina Mecamilamina

(α4)2(β4)3 postsináptico postsináptica; control presináptico permeabilidad a Anatoxina A DHbE
(insensible a αBTX) de la liberación de transmisor cationes (Na+; Erisodina
K+) Lofotoxina
(α7)5 (sensible a α SNC; presináptico y Excitación presináptica y Aumenta Anatoxina A Metilicaconitina
BTX) postsináptico postsináptica; control presináptico permeabilidad αBungarotoxina

de la liberación de transmisor (Ca2+) αConotoxina ImI
aSe han identificado y clonado nueve subunidades α (α2α10) y tres β (β2β4) en el cerebro humano, que se combinan en varias conformaciones para formar
subtipos individuales de receptor. La estructura de los receptores individuales y la composición del subtipo no se comprenden del todo. Solo se ha identificado un
número finito de estructuras naturales de nAChR funcionales. DHbE, dihidroβeritroidina.
Los nAChR neuronales tienen una distribución amplia en el SNC y se encuentran en sitios presinápticos, perisinápticos y postsinápticos. En sitios
presinápticos y perisinápticos, los nAChR parecen actuar como autorreceptores o heterorreceptores para regular la liberación de varios
neurotransmisores (ACh, dopamina, norepinefrina, glutamato y 5HT) en diversos sitios del cerebro (Albuquerque et al., 2009).
nAChR de tipo muscular
En el músculo fetal antes de la inervación, en el músculo del adulto después de la desnervación y en los órganos eléctricos de peces, la estequiometría
de las subunidades del nAChR es (α1)2β1γδ, mientras que en el músculo del adulto, la subunidad γ es sustituida por ε para generar la estequiometría
(α1)2β1εδ (cuadro 10–2). Las subunidades γ/ε y δ participan junto con las subunidades α1 para formar los sitios de unión con ligando y en el
mantenimiento de las interacciones cooperativas entre las subunidades α1. Las diferentes afinidades de los dos sitios de unión se obtienen por la
presencia de diferentes subunidades no α. Se cree que la unión de la ACh con los sitios αγ y αδ induce un cambio conformacional, sobre todo en las
subunidades α1, que interactúan con la región transmembrana para inducir la abertura del conducto.
nAChR de tipo neuronal
Los nAChR neuronales tienen una expresión amplia en ganglios periféricos, la médula suprarrenal, numerosas áreas del cerebro y en células no
neuronales, como las células epiteliales y las células del sistema inmunitario. Hasta ahora se han clonado nueve genes de la subunidad α (α2 a α10) y
tres de la β (β2 a β4). Las subunidades α7 a α10 se encuentran como homopentámeros (de cinco subunidades α7, α8 y α9) o como heteropentámeros
de α7, α8 y α9/α10. Por el contrario, las subunidades α2 a α6 y β2 a β4 forman heteropentámeros, casi siempre con estequiometría (αx)2(βy)3. Las
presencia de diferentes subunidades no α. Se cree que la unión de la ACh con los sitios αγ y αδ induce un cambio conformacional, sobre todo en las
subunidades α1, que interactúan con la región transmembrana para inducir la abertura del conducto.
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nAChR de tipo neuronal
Los nAChR neuronales tienen una expresión amplia en ganglios periféricos, la médula suprarrenal, numerosas áreas del cerebro y en células no
neuronales, como las células epiteliales y las células del sistema inmunitario. Hasta ahora se han clonado nueve genes de la subunidad α (α2 a α10) y
tres de la β (β2 a β4). Las subunidades α7 a α10 se encuentran como homopentámeros (de cinco subunidades α7, α8 y α9) o como heteropentámeros
de α7, α8 y α9/α10. Por el contrario, las subunidades α2 a α6 y β2 a β4 forman heteropentámeros, casi siempre con estequiometría (αx)2(βy)3. Las
subunidades α5 y β3 no parecen capaces de formar receptores funcionales cuando se expresan solas o en pares con subunidades α o β,
respectivamente (Zoli et al., 2018).
Se desconoce la función precisa de muchos de los nAChR neuronales en el cerebro; parecen actuar más como moduladores sinápticos, se supone que
la diversidad molecular de las subunidades genera numerosos subtipos de nAChR con diferentes propiedades fisiológicas. Los nAChR neuronales
tienen una distribución amplia en el SNC y se encuentran en sitios presinápticos, perisinápticos y postsinápticos. En sitios presinápticos y
perisinápticos, los nAChR parecen actuar como autorreceptores o heterorreceptores para regular la liberación de varios neurotransmisores (ACh,
dopamina, norepinefrina, glutamato y 5HT) en sitios por todo el cerebro (Exley y Cragg, 2008). La liberación sináptica de un neurotransmisor particular
puede estar regulada por diferentes subtipos de nAChR de tipo neuronal en distintas regiones del SNC. Por ejemplo, la liberación de dopamina de las
neuronas dopaminérgicas del núcleo estriado y el tálamo puede controlarse con el subtipo α4β2 o por los subtipos α4β2 y α6β2β3, respectivamente.
Por el contrario, la neurotransmisión glutaminérgica está regulada en todas partes por nAChR α7.
Subtipos de receptores muscarínicos
En los mamíferos existen cinco subtipos distintivos de mAChR, cada uno producido por un gen diferente. Estas variantes tienen localizaciones
anatómicas distintivas en la periferia y en el SNC y diferentes especificidades químicas. Los mAChR son GPCR (cuadro 10–3 y cap. 11), presentes en
todos los órganos, tejidos y tipos celulares (cuadro 10–3 y cap. 11). La mayor parte de los tipos celulares tiene múltiples subtipos de mAChR, pero a
menudo predominan ciertos subtipos en sitios específicos. Por ejemplo, el receptor M2 es el subtipo predominante en el corazón y en neuronas del
SNC su localización principal es presináptica, mientas que el receptor M3 es el subtipo predominante en el músculo detrusor de la vejiga.
CUADRO 10–3
CARACTERÍSTICAS DE LOS SUBTIPOS MUSCARÍNICOS DEL RECEPTOR PARA ACETILCOLINA (mACHR)
RESPUESTA RELEVANCIA EN LA
RECEPTOR LOCALIZACIÓN CELULAR E HÍSTICA a RESPUESTA FUNCIONALc
CELULARb ENFERMEDAD
M1 SNC; el más abundante en la corteza cerebral, Se acopla mediante Aumento de la función cognitiva Enfermedad de

hipocampo, cuerpo estriado y tálamo Gq/11 para activar la (aprendizaje y memoria) Alzheimer
Ganglios del sistema nervioso autónomo Aumento de actividad convulsiva Disfunción cognitiva
vía PLCIP3Ca2+PKC
Glándulas (gástricas y salivales) Disminuye en la liberación de Esquizofrenia
Despolarización y
Nervios entéricos dopamina y locomoción
excitación (↑ sEPSP)
Aumento de despolarización de
Activación de PLD2,
ganglios del sistema nervioso
PLA2; ↑AA
autónomo
Aumento de secreciones
M2 Expresión amplia en el SNC, rombencéfalo, Se acopla mediante Corazón: Enfermedad de

tálamo, corteza cerebral, hipocampo, cuerpo Gi/Go (sensible a Nódulo SA: lentifica la Alzheimer
estriado, corazón, músculo liso, terminaciones PTX) despolarización espontánea; Disfunción cognitiva
nerviosas autonómicas Inhibición de la hiperpolarización, ↓ frecuencia Dolor
adenilil ciclasa, ↓ cardiaca
cAMP Nódulo AV: reduce la velocidad de
Activación de conducción
Aurículas: ↓ periodo refractario, ↓
conductos de K+
contracción
rectificadores de
Ventrículo: ligera ↓ de contracción
Downloaded 202387 11:4 A Your IP is 181.114.16.224 entrada
Músculo liso: Page 28 / 60
Inhibición de
↑ Contracción
2+
conductos de Ca
Nervios periféricos:
activados por voltaje
Inhibición neural por
adenilil ciclasa, ↓ cardiaca
cAMP Universidad Mariano Galvez de Guatemala
Nódulo AV: reduce la velocidad de
Activación de conducción Access Provided by:
Aurículas: ↓ periodo refractario, ↓
conductos de K+
contracción
rectificadores de
Ventrículo: ligera ↓ de contracción
entrada
Músculo liso:
Inhibición de
↑ Contracción
conductos de Ca2+
Nervios periféricos:
Inhibición neural por
Hiperpolarización e
autorreceptores y
inhibición
heterorreceptores
↓ Transmisión ganglionar.
SNC:
Inhibición neural
↑ Temblores; hipotermia; analgesia
M3 Expresión amplia en el SNC (<otros mAChR), Se acopla mediante Músculo liso: Enfermedad

corteza cerebral, hipocampo Gq/11 para activar la ↑ Contracción (predominante en pulmonar
Abundante en músculo liso y glándulas vía PLCIP3/DAG algunos, p. ej., vejiga) obstructiva crónica
Corazón Glándulas: (COPD)
Ca2+PKC
↑ Secreción (predominante en Asma
Despolarización y
glándulas salivales) Incontinencia
Aumenta la ingesta de alimento, urinaria
peso corporal, depósitos de grasa Síndrome de
PLA2; ↑AA
Inhibición de liberación de DA intestino irritable
Síntesis de NO
M4 Expresión preferente en el SNC, en particular en el Se acopla mediante Inhibición mediada por Enfermedad de

prosencéfalo, también en el núcleo estriado, Gi/G0 (sensible a autorreceptores y Parkinson
corteza cerebral, hipocampo PTX) heterorreceptores de la liberación Esquizofrenia
Inhibición de adenilil de transmisor en el SNC y la Dolor neuropático

ciclasa, ↓ cAMP periferia Enfermedad de
Activación de Analgesia; actividad cataléptica Alzheimer
Facilitación de la liberación de
conductos de K+
dopamina
rectificadores de
entrada
Inhibición de
conductos de Ca2+
Hiperpolarización e
inhibición
M5 Sustancia negra Se acopla mediante Mediador de la dilatación en Farmacodependencia

Se expresa en baja cantidad en el SNC y la Gq/11 para activar la arterias y arteriolas (?) cerebrales y Enfermedad de
periferia Facilita la liberación de dopamina Parkinson
vía PLCIP3Ca2+PKC
mAchR predominante en neuronas en VTA y la Aumento de comportamiento de Esquizofrenia
Despolarización y
sustancia negra búsqueda de droga y recompensa
(p. ej., opiáceos, cocaína)
PLA2; ↑AA
aLa mayor parte de los órganos, tejidos y células expresa múltiples mAChR.
b Los mAChR M , M y M parecen acoplarse con las mismas proteínas G y emitir señales por vías similares. De igual manera, los mAChR M y M se acoplan por

1 3 5 2 4
proteínas G similares y emiten señales por vías similares.
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cA pesar del hecho de que en muchos tejidos, órganos y células coexisten múltiples subtipos de mAChR, es probable que predomine un subtipo para realizar una
función particular; en otros puede haber igual predominio.
PLA2; ↑AA
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aLa mayor parte de los órganos, tejidos y células expresa múltiples mAChR.
b Los mAChR M , M y M parecen acoplarse con las mismas proteínas G y emitir señales por vías similares. De igual manera, los mAChR M y M se acoplan por

1 3 5 2 4
proteínas G similares y emiten señales por vías similares.
cA pesar del hecho de que en muchos tejidos, órganos y células coexisten múltiples subtipos de mAChR, es probable que predomine un subtipo para realizar una
función particular; en otros puede haber igual predominio.
VTA, área tegmental ventral.
En la periferia, los mAChR median las acciones muscarínicas típicas de la ACh en órganos y tejidos inervados por nervios parasimpáticos, aunque los
receptores pueden estar presentes en sitios que carecen de inervación parasimpática (p. ej., la mayor parte de los vasos sanguíneos). En el SNC, los
mAChR participan en la regulación de un gran número de funciones cognitivas, conductuales, sensitivas, motoras y autonómicas. Debido a la falta de
agonistas y antagonistas muscarínicos específicos que demuestren la selectividad de los mAChR individuales y al hecho de que la mayor parte de los
órganos y tejidos expresan múltiples mAChR, ha sido difícil asignar funciones farmacológicas específicas a los distintos mAChR. El desarrollo de
técnicas de genoterapia en ratones ha sido útil para definir funciones específicas (cuadro 10–3).
Las funciones de los mAChR están mediadas por interacciones con proteínas G. Los subtipos M1, M3 y M5 se acoplan mediante Gq/11 para estimular la
vía de fosfolipasa (PL) Cinositol 1,4,5trisfosfato (IP3)/diacilglicerolCa2+, que conduce a la activación de la PKC y enzimas sensibles a Ca2+. La
activación de los receptores M1, M3 y M5 también puede conducir a la activación de PLA2, lo que libera ácido araquidónico e induce la consecuente
síntesis de eicosanoides; estos efectos de los mAChR M1, M3 y M5 suelen ser consecuencia del incremento del Ca2+ intracelular. Los receptores
colinérgicos M2 y M4 estimulados se acoplan con Gi y Go, con la inhibición resultante de la adenilil ciclasa, lo que produce un descenso del cAMP
celular, activación de los conductos de K+ rectificadores de entrada y a la inhibición de conductos de Ca2+ activados por voltaje. Las consecuencias
funcionales de estos efectos son la hiperpolarización y la inhibición de las membranas excitables. En el miocardio, la inhibición de la adenilil ciclasa y
la activación de la conductancia de K+ explican los efectos inotrópico y cronotrópico negativos de la ACh. Además, sistemas heterólogos pueden
producir diferentes interacciones entre receptortransductorefector (Zenko y Hislop, 2018).
Después de la activación por agonistas clásicos o alostéricos, los mAChR pueden fosforilarse mediante diversas cinasas del receptor y cinasas
reguladas por segundo mensajero; los subtipos fosforilados de mAChR interactúan luego con la arrestina β y tal vez con otras proteínas de
adaptación. Como resultado, las vías de señalización de los mAChR pueden mostrar alteraciones diferenciadas. La activación de mAChR con un
agonista también puede inducir la interiorización y reducción del receptor. Los AChR muscarínicos también regulan otras vías de transducción de
señal que tienen efectos diversos en el crecimiento, supervivencia y fisiología celulares, como la proteína cinasa activada por mitógeno (MAPK,
mitogenactivated protein kinase), la fosfoinositida3cinasa, RhoA y Rac1.
Los cambios en la cantidad y actividad de los mAChR se han implicado en la fisiopatología de muchas enfermedades importantes del SNC y del sistema
nervioso autónomo (cuadro 10–3). El análisis fenotípico de ratones con mAChR mutantes, así como el desarrollo de agonistas y antagonistas selectivos
ha aportado una gran cantidad de información nueva sobre las funciones y la posible participación en la fisiopatología de los subtipos individuales de
mAChR (Langmead et al., 2008).
Transmisión adrenérgica
La norepinefrina (NE) es el principal transmisor en la mayor parte de las fibras simpáticas posganglionares y de ciertas vías en el SNC; la dopamina es
el transmisor predominante en el sistema extrapiramidal de los mamíferos y de varias vías neuronales mesocorticales y mesolímbicas; y la epinefrina
es la principal hormona de la médula suprarrenal. En conjunto, estas tres aminas se llaman catecolaminas. Los fármacos que influyen en estas aminas
endógenas y sus acciones se usan en el tratamiento de la hipertensión, trastornos mentales y diversas enfermedades. Los detalles de estas
interacciones y de la farmacología de las aminas simpaticomiméticas mismas se encuentran en capítulos subsiguientes. Aquí se presentan las
características fisiológicas, bioquímicas y farmacológicas básicas.
Síntesis de catecolaminas
Los pasos en la síntesis de catecolaminas y las características de enzimas implicadas se muestran en la figura 10–7 y cuadro 10–4. La tirosina sufre 3
hidroxilación en forma secuencial y se descarboxila para formar dopamina. La dopamina sufre βhidroxilación para obtener norepinefrina, que sufre
Nmetilación en el tejido cromafín para producir epinefrina. Las enzimas implicadas ya se identificaron, clonaron y se describieron. El cuadro 10–4
resume algunas de las características importantes de las cuatro enzimas. Estas enzimas no son específicas del todo; por consiguiente, otras sustancias
endógenas, así como ciertos fármacos, también son sus sustratos. Por ejemplo, la 5HT puede producirse a partir de 5hidroxiLtriptófano mediante la
Laminoácido aromático descarboxilasa (dopa descarboxilasa). La dopa descarboxilasa también convierte la dopa en dopamina (cap. 15) y la
metildopa en αmetildopamina, que la dopamina βhidroxilasa (DβH) convierte en metilnorepinefrina.
Síntesis de catecolaminas
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Los pasos en la síntesis de catecolaminas y las características de enzimas implicadas se muestran en la figura 10–7 y cuadro 10–4. La tirosina sufre 3
hidroxilación en forma secuencial y se descarboxila para formar dopamina. La dopamina sufre βhidroxilación para obtener norepinefrina, que sufre
Nmetilación en el tejido cromafín para producir epinefrina. Las enzimas implicadas ya se identificaron, clonaron y se describieron. El cuadro 10–4
resume algunas de las características importantes de las cuatro enzimas. Estas enzimas no son específicas del todo; por consiguiente, otras sustancias
endógenas, así como ciertos fármacos, también son sus sustratos. Por ejemplo, la 5HT puede producirse a partir de 5hidroxiLtriptófano mediante la
Laminoácido aromático descarboxilasa (dopa descarboxilasa). La dopa descarboxilasa también convierte la dopa en dopamina (cap. 15) y la
metildopa en αmetildopamina, que la dopamina βhidroxilasa (DβH) convierte en metilnorepinefrina.
Figura 10–7
Pasos en la síntesis enzimática de dopamina, norepinefrina y epinefrina. Las enzimas participantes se muestran en rojo; los cofactores esenciales en
cursivas. El paso final ocurre solo en la médula suprarrenal y en unas cuantas vías neuronales que contienen epinefrina en el tronco encefálico.
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CUADRO 10–4
ENZIMAS PARA LA SÍNTESIS DE CATECOLAMINAS
ESPECIFICIDAD
DISTRIBUCIÓN
ENZIMA PRESENCIA COFACTORES POR EL COMENTARIOS
SUBCELULAR
SUSTRATO
TH Diseminada Citoplasma Tetrahidrobiopterina Específica para L Paso limitante de la velocidad de síntesis. La

(BH ), O , Fe2+ tirosina inhibición puede agotar la norepinefrina.
4 2
AAADC Diseminada Citoplasma Fosfato de piridoxal Inespecífica Su inhibición no altera mucho la norepinefrina

y epinefrina hísticas.
DβH Diseminada Vesículas Ascorbato, O2 (la DβH Inespecífica La inhibición puede ↓ las concentraciones de

sinápticas contiene Cu) norepinefrina y epinefrina.
PNMT Sobre todo en la Citoplasma Sadenosil metionina Inespecífica La inhibición puede ↓ la relación epinefrina/

glándula (SAM) (como donador de norepinefrina regulada por glucocorticoides
suprarrenal CH3)
La hidroxilación de tirosina mediante la tirosina hidroxilasa (TH) es el paso limitante de la velocidad de la biosíntesis de las catecolaminas. Esta enzima
se activa después de la estimulación de nervios simpáticos o la médula suprarrenal. La enzima es sustrato de la PKA, PKC y la calmodulina (CaM)
cinasa; su fosforilación se relaciona con aumento de la actividad de hidroxilasa. Además, existe un aumento tardío en la expresión del gen TH después
de la estimulación nerviosa. Estos mecanismos sirven para mantener el contenido de catecolaminas en respuesta al aumento de la liberación de
transmisor. La TH también está sujeta a la inhibición por retroalimentación mediante compuestos catecol.
Hay informes de deficiencia de TH en seres humanos y se caracteriza por rigidez generalizada, hipocinesia y concentraciones bajas de los metabolitos
suprarrenal CH3)
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La hidroxilación de tirosina mediante la tirosina hidroxilasa (TH) es el paso limitante de la velocidad de la biosíntesis de las catecolaminas. Esta enzima
se activa después de la estimulación de nervios simpáticos o la médula suprarrenal. La enzima es sustrato de la PKA, PKC y la calmodulina (CaM)
cinasa; su fosforilación se relaciona con aumento de la actividad de hidroxilasa. Además, existe un aumento tardío en la expresión del gen TH después
de la estimulación nerviosa. Estos mecanismos sirven para mantener el contenido de catecolaminas en respuesta al aumento de la liberación de
transmisor. La TH también está sujeta a la inhibición por retroalimentación mediante compuestos catecol.
Hay informes de deficiencia de TH en seres humanos y se caracteriza por rigidez generalizada, hipocinesia y concentraciones bajas de los metabolitos
de dopamina y norepinefrina en el líquido cefalorraquídeo (ácido homovanillílico y 3metoxi4hidroxifeniletilenglicol). La eliminación génica de TH es
letal para los embriones de ratones, tal vez porque la pérdida de las catecolaminas altera la función cardiaca. Un dato interesante es que existen
cantidades residuales de dopamina en estos ratones. La tirosinasa puede ser una fuente alternativa de catecolaminas, aunque está claro que las
catecolaminas derivadas de la tirosinasa no son suficientes para la supervivencia (Carson y Robertson, 2002).
La deficiencia de DβH en los seres humanos se caracteriza por hipotensión ortostática, ptosis palpebral, eyaculación retrógrada y aumento de la
concentración plasmática de dopamina. En el caso de ratones con deficiencia de DβH, existe una mortalidad embrionaria cercana a 90% (Carson y
Robertson, 2002).
El conocimiento de los sitios celulares y mecanismos de síntesis, almacenamiento y liberación de catecolaminas deriva de estudios de órganos con
inervación simpática y de la médula suprarrenal. Casi todo el contenido de norepinefrina de los órganos inervados está confinado en las fibras
simpáticas posganglionares; desaparece unos cuantos días después de la sección de los nervios. En la médula suprarrenal, las catecolaminas se
almacenan en gránulos cromafines. Estas vesículas contienen concentraciones en extremo altas de catecolaminas (casi 21% del peso seco), ácido
ascórbico y ATP, además de proteínas específicas, como las cromograninas, DβH y péptidos, como encefalina y neuropéptido Y. Se supone que los
fragmentos de cromogranina A tienen actividad antibacteriana y antimicótica (Mercer y O’Neil, 2020). Existen dos tipos de vesículas de
almacenamiento en las terminaciones nerviosas simpáticas: grandes vesículas de centro denso que corresponden a los gránulos cromafines y
pequeñas vesículas de centro denso que contienen norepinefrina, ATP y DβH unida a la membrana.
La figura 10–8 y el pie de figura resumen las principales características de los mecanismos de síntesis, almacenamiento y liberación de catecolaminas
en una unión neuroefectora adrenérgica y sus modificaciones por fármacos. La médula suprarrenal tiene dos tipos celulares distintivos que contienen
catecolamina: las que tienen norepinefrina y las que contienen sobre todo epinefrina. Esta última población celular contiene la enzima
feniletanolaminaNmetiltransferasa (PNMT). En estas células, la norepinefrina formada en los gránulos sale de estas estructuras y sufre metilación en
el citoplasma hasta epinefrina. Esta regresa luego a los gránulos cromafines, donde se almacena hasta ser liberada. La epinefrina representa cerca de
80% de las catecolaminas de la médula suprarrenal; la norepinefrina alrededor de 20%.
Figura 10–8
Sinapsis neuroefectora adrenérgica típica. La tirosina se transporta a la varicosidad y se convierte en DOPA mediante la TH y la DOPA se convierte en
dopamina por acción de la Laminoácido aromático descarboxilasa (AAADC). La dopamina es captada en las vesículas de la varicosidad mediante un
transportador, VMAT2, que puede bloquearse con reserpina. La norepinefrina citoplásmica también puede ser captada por este transportador. La
dopamina se convierte en norepinefrina dentro de la vesícula por la acción de la DβH. La norepinefrina se almacena en vesículas junto con otros
cotransmisores, NPY y ATP, dependiendo de la unión neuroefectora particular. La liberación de los transmisores ocurre por exocitosis, un proceso
activado por la despolarización de la varicosidad, la cual permite la entrada de Ca2+ a través de los conductos de Ca2+ dependientes de voltaje y por
interacción de numerosas proteínas de acoplamiento y fusión situadas en la vesícula y la membrana celular neuronal, como se describe en las figuras
10–3, 10–4 y 10–5. En esta representación esquemática, la norepinefrina, el NPY y el ATP se almacenan en las mismas vesículas. Sin embargo,
diferentes poblaciones de vesículas almacenan proporciones predominantes diferentes de los cotransmisores. Una vez en la sinapsis, la NE puede
interactuar con los receptores adrenérgicos α y β (GPCR) para producir las respuestas características de la célula postsináptica particular. Los
receptores α y β también tienen localización presináptica y a través de ellos la NE puede disminuir (α2) o facilitar (β) su propia liberación y la de los
cotransmisores. El principal mecanismo por el que la norepinefrina se elimina de la sinapsis es por un transportador de captación neuronal sensible a
la cocaína, NET. Una vez transportada al citosol, la norepinefrina puede almacenarse de nuevo en la vesícula o metabolizarse por acción de la MAO. El
NPY produce sus efectos mediante la activación de receptores de NPY (también GCPR), de los cuales existen al menos cinco tipos (Y1 a Y2). El NPY puede
modificar su propia liberación y la de otros transmisores a través de receptores presinápticos Y2. La acción del NPY se termina por las acciones de
peptidasas. El ATP ejerce sus efectos mediante la activación de los receptores P2X (conductos iónicos activados por ligando) o P2Y (GPCR). Existen
múltiples subtipos de receptores P2X y P2Y. Como con otros cotransmisores, el ATP puede actuar antes de la sinapsis para modificar su propia
liberación a través de receptores para ATP o mediante su degradación metabólica hasta adenosina, que actúa en los receptores P1 (adenosina). El ATP
se elimina de la sinapsis sobre todo mediante nucleotidasas liberables (rNTPasas) y mediante ectonucleotidasas fijas a la célula.
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NPY produce sus efectos mediante la activación de receptores de NPY (también GCPR), de los cuales existen al menos cinco tipos (Y1 a Y2). El NPY puede
modificar su propia liberación y la de otros transmisores a través de receptores presinápticos Y2. La acción del NPY se termina por las acciones de
peptidasas. El ATP ejerce sus efectos mediante la activación de los receptores P2X (conductos iónicos activados por ligando) o P2Y (GPCR). Existen
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múltiples subtipos de receptores P2X y P2Y. Como con otros cotransmisores, el ATP puede actuar antes de la sinapsis para modificar su propia
liberación a través de receptores para ATP o mediante su degradación metabólica hasta adenosina, que actúa en los receptores P1 (adenosina). El ATP
se elimina de la sinapsis sobre todo mediante nucleotidasas liberables (rNTPasas) y mediante ectonucleotidasas fijas a la célula.
Un factor principal que controla el ritmo de síntesis de epinefrina y, por tanto, el tamaño de la reserva disponible para su liberación de la médula
suprarrenal, es la cantidad de glucocorticoides secretados por la corteza suprarrenal. El sistema vascular portal intrasuprarrenal transporta los
corticoesteroides de manera directa a las células cromafines de la médula suprarrenal, donde inducen la síntesis de PNMT (fig. 10–7). Las actividades
de TH y de DβH también aumentan en la médula suprarrenal cuando se estimula la secreción de glucocorticoides. Por tanto, cualquier estrés que
persista lo suficiente para incrementar la secreción de corticotropina moviliza las hormonas apropiadas tanto de la corteza (sobre todo cortisol en los
seres humanos) y la médula (epinefrina) suprarrenales. Esta notable relación solo existe en ciertos mamíferos, incluidos los seres humanos, en los
que las células cromafines suprarrenales están envueltas por completo por células corticales secretoras de esteroides. La PMNT se expresa en tejidos
de mamíferos como el cerebro, corazón y pulmón, lo que conduce a la síntesis de epinefrina fuera de las suprarrenales (Ziegler et al., 2002).
Además de la síntesis de novo, las reservas de norepinefrina en las porciones terminales de las fibras adrenérgicas se reponen por la recaptación y
almacenamiento de norepinefrina después de su liberación (véase la explicación en el siguiente texto).
Almacenamiento, liberación y recaptación de catecolaminas; terminación de su acción
Almacenamiento
Con frecuencia, la norepinefrina, ATP y neuropéptido Y se almacenan en las mismas terminaciones nerviosas.
Catecolaminas
Las catecolaminas se almacenan en vesículas, lo que asegura su liberación regulada, las protege del metabolismo mediante enzimas celulares e
impide su fuga de la neurona. El transportador vesicular de monoaminas (VMAT, vesicular monoamine transporter) 2, una proteína de la membrana
vesicular, desplaza la norepinefrina y otras catecolaminas del citosol hacia las vesículas de almacenamiento neuronales. El VMAT2 es impulsado por
un gradiente de pH establecido mediante una translocasa protónica dependiente de ATP en la membrana vesicular; por cada molécula de amina
captada, se expulsan dos iones H+. VMAT2 es un miembro de la superfamilia de proteínas portadoras de solutos (SLC, solute carrier) y se designa como
SLC18A. Los transportadores de monoamina de la familia SLC18 son bastante inespecíficos y transportan dopamina, norepinefrina, epinefrina y 5HT,
además de metayodobencilguanidina, que puede usarse para obtener imágenes de tumores de células cromafines. La reserpina y la tetrabenazina
inhiben el transporte de monoaminas hacia las vesículas de almacenamiento; mediante esta acción, las catecolaminas permanecen en el citosol,
donde son vulnerables a la degradación, en particular por acción de la monoaminooxidasa (MAO); al final, la inhibición de VMAT2 conduce al
agotamiento de catecolaminas en las terminaciones nerviosas simpáticas y en el cerebro. La reserpina es un inhibidor irreversible que actúa tanto en
VMAT2 como en la isoforma periférica, VMAT1. La tetrabenazina es un inhibidor reversible con mayor especificidad por VMAT2.
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ATP
El ATP es un componente esencial del almacenamiento de catecolaminas; la capacidad del ATP y las catecolaminas para formar complejos bastante
captada, se expulsan dos iones H+. VMAT2 es un miembro de la superfamilia de proteínas portadoras de solutos (SLC, solute carrier) y se designa como
SLC18A. Los transportadores de monoamina de la familia SLC18 son bastante inespecíficos y transportan dopamina, norepinefrina, epinefrina y 5HT,
además de metayodobencilguanidina, que puede usarse para obtener imágenes de tumores de células cromafines. La reserpina y la tetrabenazina
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inhiben el transporte de monoaminas hacia las vesículas de almacenamiento; mediante esta acción, las catecolaminas permanecen en el citosol,
donde son vulnerables a la degradación, en particular por acción de la monoaminooxidasa (MAO); al final, la inhibición de VMAT2 conduce al
agotamiento de catecolaminas en las terminaciones nerviosas simpáticas y en el cerebro. La reserpina es un inhibidor irreversible que actúa tanto en
VMAT2 como en la isoforma periférica, VMAT1. La tetrabenazina es un inhibidor reversible con mayor especificidad por VMAT2.
ATP
El ATP es un componente esencial del almacenamiento de catecolaminas; la capacidad del ATP y las catecolaminas para formar complejos bastante
estables parece facilitar la acumulación de grandes concentraciones de neurotransmisor dentro del gránulo de almacenamiento adrenérgico. El
gránulo acumula ATP mediante otro transportador de nucleótido vesicular, VNUT (vesicular nucleotide transporter), un miembro de la superfamilia
SLC. VNUT es un cotransportador de Na+/anión, designado como SLC17A9 (cap. 4). La frecuencia y tamaño de los cuantos liberados por exocitosis
reflejan la actividad de VNUT (EstévezHerrera et al., 2016). Por tanto, el ATP vesicular tiene múltiples acciones aparte de su función como fuente de
energía celular y molécula para almacenamiento de energía: el ATP vesicular facilita el almacenamiento vesicular de altas concentraciones de
catecolaminas y, cuando se libera con el contenido vesicular, actúa como transmisor en los receptores purinérgicos (Burnstock et al., 2015; cuadro 16–
7).
Neuropéptido Y
El NPY, un péptido con 36 aminoácidos, se sintetiza en el retículo endoplásmico, primero como un precursor de 97 aminoácidos, el preproNPY, que se
procesa en tres pasos proteolíticos y una amidación final del extremo carboxilo terminal; el NPY1–36 resultante se almacena en grandes vesículas de
centro denso que también pueden contener norepinefrina. Por lo general, esta última y el ATP se almacenan en vesículas más pequeñas de centro
denso, pero el NPY, ATP y norepinefrina a menudo se liberan juntas después de la estimulación nerviosa, aunque en proporciones que cambian con el
patrón e intensidad de la estimulación (Westfall, 2004). El NPY es abundante en el cerebro y es un orexígeno potente. En el sistema nervioso periférico,
el NPY se encuentra en los nervios simpáticos y las células cromafines suprarrenales; también se encuentra en las plaquetas, endotelio y el tubo
digestivo y es inducible en el sistema inmunitario.
Liberación
Los detalles del acoplamiento excitaciónsecreción en las neuronas simpáticas y la médula suprarrenal se resumen en las figuras 10–3 y 10–8. El
fenómeno desencadenante es la entrada de Ca2+, que induce la exocitosis del contenido granular, incluidos la catecolamina, el ATP, algunos péptidos
neuroactivos (p. ej., NPY) o sus precursores, cromograninas y DβH. Las diversas proteínas SNARE (p. ej., SNAP25, sintaxina y sinaptobrevina) descritas
para la exocitosis de ACh también participan en este caso (figs. 10–3, 10–4, 10–5 y 10–6).
Recaptación y terminación de la acción
Después de su liberación desde una varicosidad nerviosa simpática, la norepinefrina interactúa con receptores de las membranas presináptica y
postsináptica. Las fibras adrenérgicas pueden sostener la liberación de norepinefrina durante periodos prolongados de estimulación sin agotar su
suministro, siempre que la síntesis y recaptación del transmisor no esté alterada. La regulación aguda de la síntesis de transmisor que incluye la
activación de TH y DβH ya se describió antes en este capítulo. El reciclaje del transmisor también es esencial y es posible por la recaptación,
almacenamiento y reutilización del transmisor. Las acciones de las catecolaminas se terminan por la recaptación en el nervio y las células
postsinápticas y en menor medida por la difusión fuera de la hendidura sináptica. Dos sistemas de transporte distintivos mediados por transportador
participan en la recaptación (fig. 10–8; cuadro 10–5):
Transportador de norepinefrina (NET, NE transporter): este transportador, antes llamado captación 1, desplaza la norepinefrina a través de la
membrana neuronal desde el líquido extracelular al citoplasma. El NET tiene mayor afinidad por la norepinefrina que por la epinefrina (cuadro
10–5). El NET es miembro de una familia SLC de transportadores similares y se denomina SLC6A2. Esta familia de proteínas transporta
aminoácidos y sus derivados hacia las células usando el cotransporte de Na+ extracelular como fuerza impulsora para trasladar el sustrato contra
gradientes químicos (cap. 4). Los transportadores de monoamina SLC6A incluyen el NET, el transportador de dopamina (DAT, dopamine
transporter) (SLC6A3) y el transportador de serotonina (SLC6A4).
Transportador extraneuronal (ENT, extraneuronal transporter): este transportador, antes llamado captación 2, es un transportador de cationes
orgánicos, OCT3, designado SLC22A3. OCT3 facilita el movimiento transmembrana pasivo de aniones orgánicos en favor de sus gradientes
electroquímicos, incluido el desplazamiento de catecolaminas hacia células no neuronales. En comparación con NET, tiene menor afinidad por
las catecolaminas, favorece a la epinefrina sobre la norepinefrina y la dopamina, tiene una tasa de captación más alta para catecolaminas, no es
dependiente de Na+ y tiene un perfil diferente para la inhibición farmacológica. El agonista sintético del receptor adrenérgico β isoproterenol no
2+
es sustrato de este sistema. La actividad de OCT3 se altera por MAPK y la señalización de Ca CaM (Roth et al., 2012). Además de catecolaminas,
OCT3 puede transportar una amplia variedad de cationes orgánicos, incluidas 5HT, histamina, colina, espermina, guanidina y creatinina, igual
gradientes químicos (cap. 4). Los transportadores de monoamina SLC6A incluyen el NET, el transportador de dopamina (DAT, dopamine
transporter) (SLC6A3) y el transportador de serotonina (SLC6A4). Universidad Mariano Galvez de Guatemala
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Transportador extraneuronal (ENT, extraneuronal transporter): este transportador, antes llamado captación 2, es un transportador de cationes
orgánicos, OCT3, designado SLC22A3. OCT3 facilita el movimiento transmembrana pasivo de aniones orgánicos en favor de sus gradientes
electroquímicos, incluido el desplazamiento de catecolaminas hacia células no neuronales. En comparación con NET, tiene menor afinidad por
las catecolaminas, favorece a la epinefrina sobre la norepinefrina y la dopamina, tiene una tasa de captación más alta para catecolaminas, no es
dependiente de Na+ y tiene un perfil diferente para la inhibición farmacológica. El agonista sintético del receptor adrenérgico β isoproterenol no
es sustrato de este sistema. La actividad de OCT3 se altera por MAPK y la señalización de Ca2+CaM (Roth et al., 2012). Además de catecolaminas,
que los OCT1 y OCT2, muy relacionados. Las características y localizaciones de los transportadores no neuronales se resumen en el cuadro 10–5.
CUADRO 10–5
CARACTERÍSTICAS DE LOS TRANSPORTADORES EN LA MEMBRANA PLASMÁTICA PARA CATECOLAMINAS ENDÓGENAS
TIPO DE ESPECIFICIDAD POR
TEJIDO REGIÓN/ TIPO CELULAR INHIBIDORES
TRANSPORTADOR SUSTRATO
Neuronal
NET DA > NE > EPI Todo el tejido con Nervios simpáticos Desipramina

inervación simpática Cocaína
Nisoxetina
Médula suprarrenal Células cromafines
Hígado Células endoteliales capilares
Placenta Sincitiotrofoblasto
DAT DA > NE > EPI Riñón Endotelio Cocaína

Imidazol
Estómago Células parietales y endoteliales
Páncreas Conducto pancreático
No neuronales
OCT1 DA > EPI >> NE Hígado Hepatocitos Isocianinas

Corticosterona
Intestino Células epiteliales
Riñón (no humano) Túbulo distal
OCT2 DA >> NE > EPI Riñón Túbulos medulares proximal y distal Isocianinas

Corticosterona
Cerebro Células gliales de regiones ricas en DA, algunas
neuronas no adrenérgicas
ENT (OCT3) EPI >> NE > DA Hígado Hepatocitos Isocianinas

Corticosterona
Cerebro Células gliales, otras Ometil
isoproterenol
Corazón Miocitos
Vasos sanguíneos Células endoteliales
Riñón Corteza, túbulos proximales y distales
Placenta Sincitiotrofoblastos (membrana basal) Page 36 / 60
Retina Fotorreceptores, células amacrinas ganglionares
que los OCT1 y OCT2, muy relacionados. Las características y localizaciones de los transportadores no neuronales se resumen en el cuadro 10–5.
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CUADRO 10–5
CARACTERÍSTICAS DE LOS TRANSPORTADORES EN LA MEMBRANA PLASMÁTICA PARA CATECOLAMINAS ENDÓGENAS
TIPO DE ESPECIFICIDAD POR
TEJIDO REGIÓN/ TIPO CELULAR INHIBIDORES
TRANSPORTADOR SUSTRATO
Neuronal
NET DA > NE > EPI Todo el tejido con Nervios simpáticos Desipramina

inervación simpática Cocaína
Nisoxetina
Médula suprarrenal Células cromafines
Hígado Células endoteliales capilares
Placenta Sincitiotrofoblasto
DAT DA > NE > EPI Riñón Endotelio Cocaína

Imidazol
Estómago Células parietales y endoteliales
Páncreas Conducto pancreático
No neuronales
OCT1 DA > EPI >> NE Hígado Hepatocitos Isocianinas

Corticosterona
Intestino Células epiteliales
Riñón (no humano) Túbulo distal
OCT2 DA >> NE > EPI Riñón Túbulos medulares proximal y distal Isocianinas

Corticosterona
Cerebro Células gliales de regiones ricas en DA, algunas
neuronas no adrenérgicas
ENT (OCT3) EPI >> NE > DA Hígado Hepatocitos Isocianinas

Corticosterona
Cerebro Células gliales, otras Ometil
isoproterenol
Corazón Miocitos
Vasos sanguíneos Células endoteliales
Riñón Corteza, túbulos proximales y distales
Placenta Sincitiotrofoblastos (membrana basal)
Abreviaturas: DA, dopamina; EPI, epinefrina; NE, norepinefrina.
Para la norepinefrina liberada por las neuronas, la captación mediante NET es más importante que la captación por ENT. Los nervios simpáticos en
conjunto eliminan cerca de 87% de la norepinefrina liberada mediante NET, en comparación con el 5% recuperada por la captación extraneuronal
(ENT) y 8% por difusión a la circulación. En cambio, la eliminación de las catecolaminas circulantes, como las liberadas de la médula suprarrenal, se
realiza en mayor medida por mecanismos no neuronales, el hígado y el riñón realizan más de 60% de la eliminación de las catecolaminas circulantes.
Ya que VMAT2 tiene una afinidad mucho mayor por NE que la MAO, más de 70% de la norepinefrina recapturada es retenida de nuevo en vesículas de
almacenamiento (Eisenhofer, 2001).
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Abreviaturas: DA, dopamina; EPI, epinefrina; NE, norepinefrina.
Para la norepinefrina liberada por las neuronas, la captación mediante NET es más importante que la captación por ENT. Los nervios simpáticos en
conjunto eliminan cerca de 87% de la norepinefrina liberada mediante NET, en comparación con el 5% recuperada por la captación extraneuronal
(ENT) y 8% por difusión a la circulación. En cambio, la eliminación de las catecolaminas circulantes, como las liberadas de la médula suprarrenal, se
realiza en mayor medida por mecanismos no neuronales, el hígado y el riñón realizan más de 60% de la eliminación de las catecolaminas circulantes.
Ya que VMAT2 tiene una afinidad mucho mayor por NE que la MAO, más de 70% de la norepinefrina recapturada es retenida de nuevo en vesículas de
almacenamiento (Eisenhofer, 2001).
El NET también está presente en la médula suprarrenal, el hígado y la placenta, mientras que el DAT se encuentra en el estómago, páncreas y riñón
(Eisenhofer, 2001). Estos transportadores de la membrana plasmática parecen tener una mayor especificidad de sustrato que VMAT2. El NET y el DAT
son el objetivo farmacológico de inhibidores como la cocaína y los antidepresivos tricíclicos (p. ej., imipramina); los inhibidores selectivos de la
recaptación de 5HT como la fluoxetina inhiben el transportador de serotonina. Los inhibidores de OCT3 incluyen a la normetanefrina (un metabolito
Ometilado de la norepinefrina; fig. 10–9). Las sondas farmacológicas de OCT3 incluyen la corticosterona (un inhibidor) y los sustratos metformina y
cimetidina; la interacción entre sustratos e inhibidores en el OCT3 renal puede tener efectos farmacológicos adversos (cap. 4).
Figura 10–9
Metabolismo de las catecolaminas. Primero, la norepinefrina y la epinefrina se desaminan por medio de oxidación hasta un intermedio de vida corta
(DOPGAL) por efecto de la MAO. Luego, DOPGAL se somete a metabolismo adicional hasta metabolitos desaminados más estables tipo alcohol o ácido.
La AD metaboliza el DOPGAL hasta DOMA, mientras que la AR metaboliza DOPGAL hasta DOPEG. En circunstancias normales, DOMA es un metabolito
menor y DOPEG es el metabolito principal producido a partir de la norepinefrina y la epinefrina. Una vez que DOPEG sale de los principales sitios de su
formación (nervios simpáticos; médula suprarrenal), se convierte en MOPEG por la acción de la COMT. MOPEG se convierte luego en el aldehído
inestable MOPGAL mediante ADH y, por último, en VMA por efecto de la AD. El VMA es el principal producto terminal. Otra vía para la síntesis de VMA es
la conversión de norepinefrina o epinefrina en normetanefrina o metanefrina mediante la COMT, ya sea en la médula suprarrenal o en sitios
extraneuronales, con su metabolismo subsiguiente hasta MOPGAL y de ahí a VMA. Las catecolaminas también se metabolizan por acción de
sulfotransferasas.
El uso de inhibidores selectivos del NET en estudios con animales y seres humanos y los datos de análisis en ratones con deleciones dirigidas
(genomanipulación) de los genes del NET y el DAT revelan el efecto de estos sistemas de captación. Los animales con genomanipulación de NET y de
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DAT tienen concentraciones extracelulares elevadas e intracelulares disminuidas de norepinefrina a pesar de que la síntesis del neurotransmisor
aumente o quede inalterada. Una pérdida o reducción de la actividad del NET se ha implicado en el comportamiento, el estado hemodinámico (p. ej.,
taquicardia excesiva y aumento de la presión arterial) durante la activación simpática debida a la actividad, a la inhibición simpática central
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El uso de inhibidores selectivos del NET en estudios con animales y seres humanos y los datos de análisis en ratones con deleciones dirigidas
(genomanipulación) de los genes del NET y el DAT revelan el efecto de estos sistemas de captación. Los animales con genomanipulación de NET y de
DAT tienen concentraciones extracelulares elevadas e intracelulares disminuidas de norepinefrina a pesar de que la síntesis del neurotransmisor
aumente o quede inalterada. Una pérdida o reducción de la actividad del NET se ha implicado en el comportamiento, el estado hemodinámico (p. ej.,
taquicardia excesiva y aumento de la presión arterial) durante la activación simpática debida a la actividad, a la inhibición simpática central
aumentada, intolerancia ortostática, estrés postraumático y depresión.
Ciertos fármacos simpaticomiméticos (p. ej., efedrina y tiramina) producen algunos de sus efectos de manera indirecta desplazando norepinefrina de
las terminaciones nerviosas hacia el líquido extracelular, donde interactúa con sitios receptores de las células efectoras. Los mecanismos por los que
estos fármacos liberan norepinefrina de las terminaciones nerviosas son complejos. Todos estos compuestos son sustratos de NET. Como resultado
de su captación por parte de NET, dejan a las proteínas transportadoras disponibles en la superficie interna de la membrana para el transporte
saliente de norepinefrina (“difusión por intercambio facilitado”). Además, estas aminas son capaces de movilizar la norepinefrina almacenada en las
vesículas que compiten por el proceso de captación vesicular (VMAT2).
Las acciones de las aminas simpaticomiméticas de acción indirecta están sujetas a taquifilaxia. Por ejemplo, la administración repetida de tiramina
conduce a un descenso rápido de su efectividad, mientras que la administración repetida de norepinefrina no reduce su efectividad y en realidad,
revierte la taquifilaxia de la tiramina. Estos fenómenos no se han explicado por completo. Una hipótesis es que la reserva de neurotransmisor
disponible para ser desplazado por estos fármacos es pequeña en relación con la cantidad total almacenada en la terminación nerviosa simpática. Se
supone que esta reserva se encuentra cerca de la membrana plasmática y la norepinefrina de tales vesículas puede reponerse con una amina menos
potente después de la administración de la última sustancia. En cualquier caso, la liberación de neurotransmisor por desplazamiento no se relaciona
con la liberación de DβH y no requiere Ca2+ extracelular; por lo tanto, se presume que no implica exocitosis.
Regulación presináptica de la liberación de norepinefrina
La liberación de los tres cotransmisores simpáticos puede modularse mediante autorreceptores y heterorreceptores presinápticos. Después de su
liberación desde las terminaciones simpáticas, los tres cotransmisores (norepinefrina, NPY y ATP) pueden retroalimentar a los receptores
presinápticos para inhibir la liberación uno de otro (Westfall, 2004; Westfall et al., 2002). Los mejor estudiados son los receptores adrenérgicos α2
presinápticos. Los receptores adrenérgicos α2A y α2C son los principales receptores presinápticos que inhiben la liberación de neurotransmisor
simpático, mientras que los receptores adrenérgicos α2B también pueden inhibir la liberación de transmisor en sitios seleccionados. A su vez, los
antagonistas de este receptor pueden intensificar la liberación de neurotransmisor simpático inducida por mecanismos eléctricos. El NPY, que actúa
en los receptores Y2 y la adenosina derivada de ATP, que actúa en los receptores P1, también inhiben la liberación de neurotransmisor simpático. La
activación de numerosos heterorreceptores en varicosidades nerviosas simpáticas puede inhibir la liberación de neurotransmisores simpáticos; estos
incluyen receptores muscarínicos M2 y M4, 5HT, prostaglandina E2, histamina, encefalina y dopamina. La intensificación de la liberación de
neurotransmisor simpático puede inducirse con la activación de receptores adrenérgicos β2, los receptores para angiotensina AT2 y los nAChR. Todos
estos receptores pueden ser objetivo de agonistas y antagonistas.
Metabolismo de las catecolaminas
La captación de la catecolamina liberada termina los efectos del neurotransmisor en la unión sináptica. Después de su captación, las catecolaminas
pueden metabolizarse (en células neuronales y no neuronales) o almacenarse de nuevo en vesículas (en neuronas). Dos enzimas son importantes en
los pasos iniciales de la transformación metabólica de las catecolaminas: la MAO y la catecolOmetiltransferasa (COMT).
M A O y C O M T
La MAO metaboliza el transmisor que se libera en la terminación nerviosa o que está en el citosol como resultado de la recaptación y que no ha llegado
a la seguridad de la vesícula de almacenamiento. La COMT, sobre todo en el hígado, tiene una función sustancial en el metabolismo de las
catecolaminas circulantes endógenas y las administradas. La importancia de la recaptación neuronal de catecolaminas se demuestra con las
observaciones de que los inhibidores de la captación (p. ej., cocaína e imipramina) potencian los efectos del neurotransmisor; los inhibidores de MAO
y de COMT tienen menor efecto.
Tanto la MAO como la COMT tienen una distribución amplia en todo el cuerpo, incluido el cerebro; sus concentraciones más altas se encuentran en el
hígado y el riñón. Sin embargo, hay poca o ninguna COMT en las neuronas simpáticas. En el cerebro no existe una cantidad significativa de COMT en
las terminaciones presinápticas, pero se encuentra en algunas neuronas postsinápticas y células gliales. En el riñón, la COMT se localiza en las células
epiteliales tubulares proximales, donde se sintetiza la dopamina y se cree que ejerce efectos diuréticos y natriuréticos locales.
a la seguridad de la vesícula de almacenamiento. La COMT, sobre todo en el hígado, tiene una función sustancial en el metabolismo de las
catecolaminas circulantes endógenas y las administradas. La importancia de la recaptación neuronal de catecolaminas se demuestra con las
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observaciones de que los inhibidores de la captación (p. ej., cocaína e imipramina) potencian los efectos del neurotransmisor; los inhibidores de MAO
y de COMT tienen menor efecto.
Tanto la MAO como la COMT tienen una distribución amplia en todo el cuerpo, incluido el cerebro; sus concentraciones más altas se encuentran en el
hígado y el riñón. Sin embargo, hay poca o ninguna COMT en las neuronas simpáticas. En el cerebro no existe una cantidad significativa de COMT en
las terminaciones presinápticas, pero se encuentra en algunas neuronas postsinápticas y células gliales. En el riñón, la COMT se localiza en las células
epiteliales tubulares proximales, donde se sintetiza la dopamina y se cree que ejerce efectos diuréticos y natriuréticos locales.
Existen diferencias distintivas en las localizaciones de las dos enzimas; la MAO se relaciona sobre todo con la superficie exterior de las mitocondrias,
incluidas las que están en las terminaciones de fibras neuronales simpáticas o no noradrenérgicas centrales, mientras que la COMT es citosólica en
mayor medida, salvo en las células cromafines de la médula suprarrenal, donde la COMT está unida con la membrana. Estos factores son importantes
para determinar las principales vías metabólicas seguidas por las catecolaminas en varias circunstancias y para explicar los efectos de ciertos
fármacos. Los sustratos fisiológicos de la COMT incluyen Ldopa, las tres catecolaminas endógenas (dopamina, norepinefrina y epinefrina), sus
metabolitos hidroxilados, catecolestrógenos, ácido ascórbico y los intermediarios dihidroxiindólicos de la melanina (Männistö y Kaakkola, 1999).
Existen dos isoenzimas diferentes de MAO (MAOA y MAOB) que se encuentran en proporciones muy variables en diferentes células del SNC y en
tejidos periféricos. En la periferia, la MAOA se localiza en la capa de sincitiotrofoblasto de la placenta de término y en el hígado, mientras que las MAO
B se sitúa en las plaquetas, linfocitos e hígado. En el cerebro, la MAOA se encuentra en todas las regiones que contienen catecolaminas, con la mayor
abundancia en el locus cerúleo. Por otra parte, la MAOB se encuentra sobre todo en regiones conocidas por sintetizar y almacenar 5HT. La MAOB es
más prominente no solo en el núcleo del rafé dorsal, sino también en el hipotálamo posterior y en células gliales de las regiones que contienen
terminaciones nerviosas. La MAOB también se encuentra en los osteocitos alrededor de vasos sanguíneos.
Muchos inhibidores de la MAO no son selectivos para MAOA o MAOB y estos compuestos no selectivos (p. ej., fenelzina, tranilcipromina e
isocarboxazida) aumentan la biodisponibilidad de la tiramina contenida en muchos alimentos; la liberación de norepinefrina inducida por tiramina
desde neuronas simpáticas puede producir un aumento marcado de la presión arterial (crisis hipertensiva). Los fármacos con selectividad por la MAO
B (p. ej., selegilina, rasagilina, pargilina) o los inhibidores reversibles de la MAOA (p. ej., moclobemida) tienen menor probabilidad de causar esta
interacción.
Los inhibidores de la actividad de la MAO pueden producir un aumento en la concentración de norepinefrina, dopamina y 5HT en el cerebro y otros
tejidos, lo que se acompaña de diversos efectos farmacológicos. Ninguna acción farmacológica llamativa en la periferia puede atribuirse a la inhibición
de la COMT. Los inhibidores de la COMT eficaces en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson se describen en el capítulo 21.
Vía metabólica
Existe una fuga pasiva de catecolaminas desde los gránulos de almacenamiento vesicular de las neuronas simpáticas y las células cromafines de la
médula suprarrenal (fig. 10–9). Como consecuencia, la mayor parte del metabolismo de las catecolaminas ocurre en las mismas células en las que se
sintetizan y almacenan las aminas. VMAT2 retiene de manera efectiva cerca de 90% de las aminas que escapan al citoplasma y las regresa a las
vesículas de almacenamiento; alrededor de 10% escapa a este secuestro y es metabolizado (Eisenhofer et al., 2004).
Los nervios simpáticos contienen MAO, pero no COMT y esta MAO cataliza solo el primer paso de una reacción de dos pasos. La MAO convierte la
noerpinefrina o la epinefrina en un producto intermedio de vida corta, dihidroxifenilglicolaldehído (DOPGAL), que se somete a metabolismo
adicional en un segundo paso catalizado por otro grupo de enzimas que forman metabolitos alcohol o ácido más estables. La aldehído
deshidrogenasa metaboliza DOPGAL hasta ácido 3,4dihidroximandélico (DOMA), mientras que la aldehído reductasa metaboliza el DOPGAL hasta 3,4
dihidroxifenil glicol (DOPEG, 3,4dihydroxyphenyl glycol). Además de la aldehído reductasa, una enzima relacionada, la aldosa reductasa, puede
reducir una catecolamina hasta su alcohol correspondiente. Esta última enzima se encuentra en neuronas simpáticas y células cromafines
suprarrenales. En circunstancias normales, el DOMA es un metabolito insignificante de norepinefrina y epinefrina, DOPEG es el metabolito principal
producido por la desaminación en neuronas simpáticas y células cromafines de la médula suprarrenal.
Una vez que sale de los sitios donde se forma (neuronas simpáticas, médula suprarrenal), el DOPEG se convierte en 3metil,4hidroxifenilglicol
(MOPEG, 3methyl4hydroxyphenylglycol) por acción de la COMT. Por tanto, la mayor parte de MOPEG proviene de la Ometilación extraneural del
DOPEG producido en las neuronas simpáticas, desde las que difunde con rapidez hacia el líquido extracelular. Luego, el MOPEG se convierte en ácido
vanillilmandélico (VMA, vanillyl mandelic acid) por las acciones secuenciales de alcohol y aldehído deshidrogenasas. MOPEG es el primero en
convertirse en el metabolito aldehído inestable monohidroxifenilglucolaldehído (MOPGAL) y luego en VMA; VMA es el principal producto terminal del
metabolismo de la norepinefrina y epinefrina. Otra vía para la formación de VMA es la conversión de la norepinefrina y epinefrina en normetanefrina y
metanefrina, respectivamente, por la acción de COMT, seguida por la desaminación hasta MOPGAL y de ahí a VMA. Ahora se cree que esta es solo una
vía menor, como indica el tamaño de las flechas en la figura 10–9.
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A diferencia de las neuronas simpáticas, las células cromafines de la médula suprarrenal contienen tanto MAO como COMT, la COMT sobre todo en
forma unida con la membrana. Esta isoforma de COMT tiene mayor afinidad por las catecolaminas que la forma soluble encontrada en la mayor parte
de los otros tejidos (p. ej., hígado y riñón). En las células cromafines de la médula suprarrenal, la fuga de norepinefrina y epinefrina desde las vesículas
(MOPEG, 3methyl4hydroxyphenylglycol) por acción de la COMT. Por tanto, la mayor parte de MOPEG proviene de la Ometilación extraneural del
DOPEG producido en las neuronas simpáticas, desde las que difunde con rapidez hacia el líquido extracelular. Luego, el MOPEG se convierte en ácido
vanillilmandélico (VMA, vanillyl mandelic acid) por las acciones secuenciales de alcohol y aldehído deshidrogenasas. MOPEG es el primero en
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convertirse en el metabolito aldehído inestable monohidroxifenilglucolaldehído (MOPGAL) y luego en VMA; VMA es el principal producto terminal del
metabolismo de la norepinefrina y epinefrina. Otra vía para la formación de VMA es la conversión de la norepinefrina y epinefrina en normetanefrina y
metanefrina, respectivamente, por la acción de COMT, seguida por la desaminación hasta MOPGAL y de ahí a VMA. Ahora se cree que esta es solo una
vía menor, como indica el tamaño de las flechas en la figura 10–9.
A diferencia de las neuronas simpáticas, las células cromafines de la médula suprarrenal contienen tanto MAO como COMT, la COMT sobre todo en
forma unida con la membrana. Esta isoforma de COMT tiene mayor afinidad por las catecolaminas que la forma soluble encontrada en la mayor parte
de los otros tejidos (p. ej., hígado y riñón). En las células cromafines de la médula suprarrenal, la fuga de norepinefrina y epinefrina desde las vesículas
de almacenamiento da lugar a una producción intracelular sustancial de los metabolitos Ometilados normetanefrina y metanefrina. En los seres
humanos, más de 90% de la metanefrina circulante y 25% a 40% de la normetanefrina circulante provienen de las catecolaminas metabolizadas dentro
de las células cromafines suprarrenales.
La secuencia de la captación celular y el metabolismo de catecolaminas en tejidos extraneuronales contribuye solo de forma leve (alrededor de 25%) al
metabolismo total de la norepinefrina endógena producida en las neuronas simpáticas o la médula suprarrenal. Sin embargo, el metabolismo
extraneuronal es un mecanismo importante para la eliminación de las catecolaminas circulantes y las de origen exógeno.
Clasificación de los receptores adrenérgicos
En general, los receptores adrenérgicos se clasifican en α o β, con subtipos dentro de cada grupo (cuadro 10–6). La subclasificación original se basó en
el orden de potencia agonista:
Epinefrina ≥ Norepinefrina >> isoproterenol para receptores adrenérgicos α.
Isoproterenol > Epinefrina ≥ Norepinefrina para receptores adrenérgicos β.
CUADRO 10–6
CARACTERÍSTICAS DE LOS SUBTIPOS DE RECEPTOR ADRENÉRGICOa
ACOPLAMIENTO CON PRINCIPIOS LOCALIZACIÓN

EFECTOS DOMINANTESb
PROTEÍNA G EFECTORES HÍSTICA
α 1A Gαq ↑ PLC, ↑ PLA2 Corazón, pulmón Receptor dominante para la contracción de músculo liso
(α11/α14/α16) ↑ Conductos de Hígado vascular

Músculo liso Fomenta el crecimiento y estructura cardiacos
Ca2+
Vasos sanguíneos Vasoconstricción de grandes arteriolas de resistencia en
↑ Intercambiador
Conducto deferente, el músculo estriado
Na+/H+
próstata
Modulación de
Cerebelo, corteza
conductos de K+
Hipocampo
↑ Señalización
MAPK
α 1B Gαq (α11/α14/α16) ↑ PLC, ↑ PLA2 Riñón, pulmón El subtipo más abundante en el corazón
↑ Conductos de Bazo Fomenta el crecimiento y estructura cardiacos

Vasos sanguíneos
Ca2+
Corteza
↑ Intercambiador
Tronco encefálico
Na+/H+
Modulación de
conductos de K+
↑ Señalización
MAPK
α 1D Gαq (α11/α14/α16) ↑ PLC, ↑ PLA2 Plaquetas, aorta Receptor dominante para vasoconstricción de aorta y

↑ Conductos de Arterias coronarias coronarias
Próstata Page 41 / 60
Ca2+
Corteza
↑ Intercambiador
Hipocampo
Na+/H+
Modulación de
conductos de K+ Universidad Mariano Galvez de Guatemala
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↑ Señalización
MAPK
α 1D Gαq (α11/α14/α16) ↑ PLC, ↑ PLA2 Plaquetas, aorta Receptor dominante para vasoconstricción de aorta y

↑ Conductos de Arterias coronarias coronarias
Próstata
Ca2+
Corteza
↑ Intercambiador
Hipocampo
Na+/H+
Modulación de
conductos de K+
↑ Señalización
MAPK
α 2A Gαi Gαo (αo1/αo2) ↓ Vía ACcAMPPKA Plaquetas Receptor inhibidor dominante en las neuronas

Neuronas simpáticas simpáticas
ganglios del sistema Vasoconstricción de vasos precapilares en el músculo
nervioso autónomo estriado
Páncreas
Vasos coronarios /SNC
Locus cerúleo
Tronco encefálico, médula
espinal
α 2B Gαi Gαo (αo1/αo2) ↓ Vía ACcAMPPKA Hígado, riñón Mediador dominante de vasoconstricción α2

Vasos sanguíneos
Vasos coronarios/SNC
Diencéfalo
Páncreas, plaquetas
α 2C Gαi (α11/α12/α13) ↓ Vía ACcAMPPKA Núcleos basales Receptor dominante que modula la neurotransmisión
Gαo (αo1/αo2) Corteza, cerebelo por dopamina

Hipocampo Receptor inhibidor dominante de la liberación hormona
de la médula suprarrenal
β1 Gαs ↑ Vía cAMPPKA Corazón, riñón Mediador dominante de los efectos inotrópicos y

↑ Conductos de Adipocitos cronotrópicos positivos en el corazón
Ca2+ tipo L Músculo estriado
Núcleo olfatorio
Corteza, tronco encefálico
Núcleos cerebelares
Médula espinal
β 2c Gαs ↑ Vía ACcAMPPKA Corazón, pulmón, riñón Relajación de músculo liso

↑ Conductos de Vasos sanguíneos Hipertrofia de músculo estriado
Ca2+ Músculo liso bronquial
Músculo liso
gastrointestinal
Músculo estriado
Bulbo olfatorio
Corteza, hipocampo
β 3c,d Gαs ↑ Vía ACcAMPPKA Tejido adiposo Efectos metabólicos

↑ Conductos de
Downloaded 202387 11:4 A Your IP is 181.114.16.224 Tubo digestivo, corazón
Ca 2+ Page 42 / 60
aSe conocen al menos tres subtipos de receptores adrenérgicos α y de los α , pero no se han definido con claridad las diferencias en sus mecanismos de acción.

gastrointestinal
Músculo estriado Universidad Mariano Galvez de Guatemala
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Bulbo olfatorio
Corteza, hipocampo
β 3c,d Gαs ↑ Vía ACcAMPPKA Tejido adiposo Efectos metabólicos

↑ Conductos de Tubo digestivo, corazón
Ca2+
aSe conocen al menos tres subtipos de receptores adrenérgicos α y de los α , pero no se han definido con claridad las diferencias en sus mecanismos de acción.

1 2
b En algunas especies (p. ej., rata), las respuestas metabólicas en el hígado están mediadas por receptores adrenérgicos α , mientras que en otras (p. ej., perro) los
1
receptores adrenérgicos β2 son los principales implicados. Ambos tipos de receptores parecen contribuir a las respuestas en los seres humanos.
cEl acoplamiento del receptor β con la señalización celular puede ser más compleja. Además del acoplamiento con G para estimular la adenililciclasa, los
s
receptores β2 pueden activar la señalización por una vía GRK/arrestina β. Los receptores β2 y β3 pueden acoplarse con Gs y Gi en una manera que podría reflejar la
estereoquímica del agonista. Véase también el capítulo 14.
dLas respuestas metabólicas en tejidos con características farmacológicas atípicas (p. ej., adipocitos) podrían estar mediadas por receptores β . La mayor parte de
3
los agonistas de receptores β (incluido el propranolol) no bloquean estas respuestas.
La aclaración de las características de estos receptores y las vías bioquímicas y fisiológicas que regulan ha aumentado el conocimiento de los efectos
variables y en apariencia contradictorios de las catecolaminas en varios aparatos y sistemas. Aunque con estructuras relacionadas (descritas adelante
en el capítulo), los diferentes receptores regulan procesos fisiológicos distintos mediante el control de la síntesis o movilización de diversos segundos
mensajeros.
Raymond Ahlquist y la definición funcional de los receptores α y β
Con base en los estudios de las capacidades de la epinefrina, norepinefrina y agonistas relacionados para regular diversos procesos fisiológicos,
Ahlquist (1948) propuso la existencia de más de un receptor adrenérgico. Se sabía que los agentes adrenérgicos podían causar contracción o
relajación del músculo liso, según el sitio, la dosis y el compuesto elegido. Por ejemplo, se sabía que la norepinefrina tenía potentes efectos
excitadores en el músculo liso y por correspondencia, baja actividad como inhibidor; el isoproterenol mostraba un patrón contrario de actividad. La
epinefrina podía estimular o inhibir al músculo liso. Por tanto, Ahlquist propuso las designaciones α y β para los receptores en el músculo liso en los
que las catecolaminas inducen respuestas excitadoras e inhibidoras, respectivamente (una excepción era el intestino, que por lo general se relaja con
la activación de receptores α o β). Desarrolló los órdenes de potencia que definen las respuestas mediadas por receptores α y β, como se indicó antes.
Esta clasificación inicial fue confirmada por el hallazgo de que ciertos antagonistas producen bloqueo selectivo de los efectos de los impulsos
nerviosos adrenérgicos y los fármacos simpaticomiméticos en los receptores α (p. ej., fenoxibenzamina), mientras que otros producen un bloqueo
selectivo del receptor β (p. ej., propranolol).
Subtipos de receptores α y β
Después de la descripción funcional de Ahlquist de los receptores α y β, los farmacólogos enfocados en los agentes adrenérgicos usaron sondas,
herramientas y métodos cada vez más refinados para aclarar los subtipos de receptores α y β. Los receptores β se subdividieron en β1 (p. ej., los del
miocardio) y β2 (en el músculo liso y la mayor parte de otros sitios), reflejo del hallazgo de que la epinefrina y la norepinefrina son equipotentes en los
sitios β1, mientras que la epinefrina es 10 a 50 veces más potente que la norepinefrina en los sitios β2. Luego se desarrollaron antagonistas que
discriminan entre los receptores β1 y β2 (cap. 14). La clonación confirmó que estos subtipos β son productos de diferentes genes y se aisló un gen
humano que codifica un tercer receptor β (designado β3) (Ahles y Engelhardt, 2014). El receptor β3 es casi 10 veces más sensible a la norepinefrina que
a la epinefrina y tiene una resistencia relativa al bloqueo por antagonistas como el propranolol. El receptor β3 puede mediar respuestas a las
catecolaminas en sitios con características farmacológicas “atípicas” (p. ej., tejido adiposo, que expresa los tres subtipos de receptor β). Los animales
tratados con agonistas del receptor β3 muestran una vigorosa respuesta termógena, así como lipólisis. Los polimorfismos en el gen del receptor β3
pueden relacionarse con el riesgo de obesidad o diabetes tipo 2 en algunas poblaciones (Ahles y Engelhardt, 2014).
También existe heterogeneidad entre los receptores adrenérgicos α. La diferenciación inicial se basó en consideraciones funcionales y anatómicas: la
norepinefrina y otros agonistas adrenérgicos α producen inhibición profunda de la liberación de norepinefrina de las neuronas (fig. 10–8); por el
contrario, ciertos antagonistas del receptor α aumentan mucho la liberación de norepinefrina cuando se estimulan nervios simpáticos. Este efecto
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inhibidor por retroalimentación de la norepinefrina en su liberación de las terminaciones nerviosas está mediado por receptores α que tienen rasgos
farmacológicos distintos de los receptores postsinápticos α típicos. Por consiguiente, estos receptores adrenérgicos α presinápticos fueron
designados α , mientras que los receptores α “excitadores” postsinápticos fueron designados como α . Los compuestos como la clonidina son
catecolaminas en sitios con características farmacológicas “atípicas” (p. ej., tejido adiposo, que expresa los tres subtipos de receptor β). Los animales
tratados con agonistas del receptor β muestran una vigorosa respuesta termógena, así como lipólisis. Los polimorfismos en el gen del receptor β
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pueden relacionarse con el riesgo de obesidad o diabetes tipo 2 en algunas poblaciones (Ahles y Engelhardt, 2014).
También existe heterogeneidad entre los receptores adrenérgicos α. La diferenciación inicial se basó en consideraciones funcionales y anatómicas: la
norepinefrina y otros agonistas adrenérgicos α producen inhibición profunda de la liberación de norepinefrina de las neuronas (fig. 10–8); por el
contrario, ciertos antagonistas del receptor α aumentan mucho la liberación de norepinefrina cuando se estimulan nervios simpáticos. Este efecto
inhibidor por retroalimentación de la norepinefrina en su liberación de las terminaciones nerviosas está mediado por receptores α que tienen rasgos
farmacológicos distintos de los receptores postsinápticos α típicos. Por consiguiente, estos receptores adrenérgicos α presinápticos fueron
designados α2, mientras que los receptores α “excitadores” postsinápticos fueron designados como α1. Los compuestos como la clonidina son
agonistas más potentes en α2 que en los α1; por el contrario, la fenilefrina y la metoxamina activan de manera selectiva los receptores adrenérgicos α1
postsinápticos.
Aunque hay poca evidencia que sugiera que los receptores adrenérgicos α1 funcionan en sitios presinápticos en el sistema nervioso autónomo, los
receptores α2 están presentes en sitios postsinápticos o sitios ajenos a la unión en varios tejidos. Por ejemplo, la estimulación de receptores α2
postsinápticos en el cerebro se relaciona con disminución de la señal simpática desde el SNC y parece la causa de un componente significativo del
efecto antihipertensivo de fármacos como la clonidina (cap. 14). Por tanto, el concepto anatómico de receptores adrenérgicos presinápticos α2 y
postsinápticos α1 se abandonó en favor de una clasificación farmacológica y funcional (cuadros 10–6 y 10–7).
CUADRO 10–7
FÁRMACOS REPRESENTATIVOS QUE ACTÚAN EN SINAPSIS NEUROEFECTORAS COLINÉRGICAS Y ADRENÉRGICAS PERIFÉRICAS
MECANISMO DE ACCIÓN SISTEMA FÁRMACOS EFECTO
1 . Interferencia con la síntesis del Colinérgico Inhibidores de la colina Agotamiento mínimo de ACh

transmisor acetiltransferasa
Adrenérgico αMetiltirosina (inhibición Agotamiento de norepinefrina

de tirosina hidroxilasa)
2 . Transformación metabólica por la Adrenérgico Metildopa Desplazamiento de norepinefrina por αmetilnorepinefrina,

misma vía que el precursor del transmisor que es un agonista α2, similar a la clonidina, que reduce la
señal simpática del SNC
3 . Bloqueo del sistema de transporte en la Colinérgico Hemicolinio Bloqueo de la captación de colina con el agotamiento

membrana de la terminación nerviosa consecuente de la ACh
Adrenérgico Cocaína, imipramina Acumulación de norepinefrina en los receptores
4 . Bloqueo del sistema de transporte de la Colinérgico Vesamicol Bloqueo del almacenamiento de ACh

vesícula de almacenamiento
Adrenérgico Reserpina Destrucción de norepinefrina por la MAO mitocondrial y
agotamiento en las terminaciones adrenérgicas
5 . Promoción de la exocitosis o Colinérgico Latrotoxinas Colinomimético seguido por anticolinérgico

desplazamiento del transmisor de los
sitios de almacenamiento Adrenérgico Anfetamina, tiramina Simpaticomimético
6 . Prevención de la liberación de Colinérgico Toxina botulínica (BTX, Anticolinérgico (previene la contracción del músculo

transmisor endopeptidasa, actúa en la estriado)
sinaptobrevina)
Adrenérgico Bretilio, guanadrel Antiadrenérgico
7 . Mimetismo del transmisor en los sitios Colinérgico
postsinápticos Page 44 / 60
Muscarínicoa Metacolina, betanecol Colinomimético
Nicotínicob Nicotina, epibatidina, Colinomimético

transmisor endopeptidasa, actúa en la estriado)
sinaptobrevina)
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Adrenérgico Bretilio, guanadrel Antiadrenérgico
7 . Mimetismo del transmisor en los sitios Colinérgico
postsinápticos
Muscarínicoa Metacolina, betanecol Colinomimético
Nicotínicob Nicotina, epibatidina, Colinomimético

citisina
Adrenérgico
α1 Fenilefrina Agonista α1 selectivo
α2 Clonidina Simpaticomimético (periferia); señal simpática reducida
(SNC)
α1, α2 Oximetazolina Suprarrenomimético α no selectivo
β1 Dobutamina Estimulación cardiaca selectiva (también activa receptores
α 1)
β2 Terbutalina, salbutamol Agonista selectivo de los receptores β2 (inhibición selectiva
metaproterenol de la contracción de músculo liso)
β1, β2 Isoproterenol Agonista β no selectivo
8 . Bloqueo de receptor postsináptico Colinérgico
Muscarínicoa Atropina Bloqueo muscarínico
Nicotínico dTubocurarina, atracurio Bloqueo neuromuscular

(N )b
m
Nicotínico Trimetafán Bloqueo ganglionar

(Nn )b
Adrenérgico
α1, α2 Fenoxibenzamina Bloqueo no selectivo del receptor α (irreversible)
α1, α2 Fentolamina Bloqueo no selectivo del receptor α (reversible)
α1 Prazosina, terazosina, Bloqueo selectivo del receptor α1 (reversible)
doxazosina
α2 Yohimbina Bloqueo selectivo del receptor α2
β1, β2 Propranolol Bloqueo no selectivo del receptor β
β1 Metoprolol, atenolol Bloqueo selectivo del receptor β1 (miocardiocitos; células
renales yuxtaglomerulares)
β2 — Bloqueo selectivo del receptor β2 (músculo liso)
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9 . Inhibición de la degradación enzimática Colinérgico Inhibidores de AChE Colinomimético (sitios muscarínicos)
del transmisor edrofonio, neostigmina, Bloqueo de despolarización (sitios nicotínicos)
β1, β2 Propranolol Bloqueo no selectivo del receptor β
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β1 Metoprolol, atenolol Bloqueo selectivo del receptor β1 (miocardiocitos; células
renales yuxtaglomerulares)
β2 — Bloqueo selectivo del receptor β2 (músculo liso)
9 . Inhibición de la degradación enzimática Colinérgico Inhibidores de AChE Colinomimético (sitios muscarínicos)

del transmisor edrofonio, neostigmina, Bloqueo de despolarización (sitios nicotínicos)
piridostigmina
Adrenérgico Inhibidores no selectivos Poco efecto directo en la norepinefrina o la respuesta

de la MAO: pargilina, simpática; potenciación de la tiramina
nialamida
Inhibidor selectivo de MAO Adjunto en la enfermedad de Parkinson
B: selegelina
Inhibidor de COMT Adjunto en la enfermedad de Parkinson
periférica: entacapona
Inhibidor de COMT:
tolcapona
Las células yuxtaglomerulares son células secretoras de renina en el complejo yuxtaglomerular del riñón.
aExisten al menos cinco subtipos de receptores muscarínicos (cuadro 10–3). Los agonistas tienen poca selectividad por subtipo; varios antagonistas tienen
selectividad parcial por subtipo (cap. 11).
b Se han identificado dos subtipos de receptores nicotínicos para acetilcolina musculares y varios subtipos de receptores neuronales (cuadro 10–2).
La clonación reveló heterogeneidad adicional de los receptores adrenérgicos α1 y α2. Existen tres receptores α1 definidos por medios farmacológicos
(α1A, α1B y α1D), con secuencias y distribuciones hísticas distintivas y tres subtipos clonados de los receptores α2 (α2A, α2B y α2C) (cuadro 10–6). Se
definió un cuarto tipo de receptor α1, α1L, con base en la baja afinidad de los antagonistas selectivos prazosina y 5metil urapidilo, pero una alta
afinidad por tamsulosina y silodosina. Este fenotipo podría tener relevancia fisiológica; el perfil α1L se ha identificado en numerosos tejidos en
diversas especies, en las que parece regular la contractilidad del músculo liso en la vasculatura y las vías urinarias bajas. A pesar de intensos esfuerzos,
el receptor adrenérgico α1L no se ha clonado. En la actualidad se considera como un segundo fenotipo originado en el gen del receptor α1A. También
se han descrito fenotipos farmacológicos distintivos del receptor α1B (Yoshiki et al., 2014).
Debido a la falta de ligandos lo bastante selectivos para los subtipos, las actividades fisiológicas precisas y el potencial terapéutico de los subtipos de
receptores adrenérgicos no se han aclarado del todo. Las estrategias genéticas que usan experimentos en ratones transgénicos y con eliminación de
receptores (descritos adelante en el capítulo) han mejorado el conocimiento. Estos modelos de ratón se han usado para identificar y localizar subtipos
de receptor particulares y para describir la relevancia fisiopatológica de los subtipos individuales de receptor adrenérgico (Ahles y Engelhardt, 2014;
Philipp y Hein, 2004; Xiao et al., 2006).
Base molecular de la función del receptor adrenérgico
Características estructurales
Todos los receptores adrenérgicos son GPCR que se vinculan con proteínas G heterotriméricas. Desde el punto de vista estructural, existen similitudes
en las regiones para unión con el ligando y la modulación mediante proteína cinasas intracelulares (fig. 10–10). La región codificante de cada uno de
los tres genes para receptor adrenérgico β y los tres genes para el receptor adrenérgico α2 están contenidos en un solo exón, mientras que cada uno
de los tres genes del receptor adrenérgico α1 tiene un intrón grande que separa las regiones que codifican el cuerpo del receptor de la que codifica el
séptimo dominio transmembrana y el extremo carboxilo (Dorn, 2010). Cada tipo principal de receptor muestra proclividad por una clase particular de
proteínas G: α1 por Gq, α2 por Gi y β por Gs (cuadro 10–6). Las respuestas que siguen a la activación del receptor se deben a efectos mediados por la
proteína G en la generación de segundos mensajeros y en la actividad de conductos iónicos (cap. 3). Las vías de señalización tienen amplia
superposición con las descritas para los receptores muscarínicos de ACh.
Todos los receptores adrenérgicos son GPCR que se vinculan con proteínas G heterotriméricas. Desde el punto de vista estructural, existen similitudes
en las regiones para unión con el ligando y la modulación mediante proteína cinasas intracelulares (fig. 10–10). La región codificante de cada uno de
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los tres genes para receptor adrenérgico β y los tres genes para el receptor adrenérgico α2 están contenidos en un solo exón, mientras que cada uno
de los tres genes del receptor adrenérgico α1 tiene un intrón grande que separa las regiones que codifican el cuerpo del receptor de la que codifica el
séptimo dominio transmembrana y el extremo carboxilo (Dorn, 2010). Cada tipo principal de receptor muestra proclividad por una clase particular de
proteínas G: α1 por Gq, α2 por Gi y β por Gs (cuadro 10–6). Las respuestas que siguen a la activación del receptor se deben a efectos mediados por la
proteína G en la generación de segundos mensajeros y en la actividad de conductos iónicos (cap. 3). Las vías de señalización tienen amplia
superposición con las descritas para los receptores muscarínicos de ACh.
Figura 10–10
Características estructurales y señalización funcional de los receptores adrenérgicos y sus subtipos. Todos los receptores adrenérgicos son GPCR que
atraviesan en siete ocasiones la membrana. AD. Se muestran representantes de cada tipo; cada tipo tiene tres subtipos: α1A, α1B y α1D; α2A, α2B y
α2C; y β1, β2 y β3. (E) Se muestra la unión de la catecolamina (CA) y la arrestina β. Los principales sistemas efectores influidos por los receptores α1, α2
y β se muestran en el cuadro 10–6. ψ indica un sitio para la Nglucosilación. E. El complejo ligandoreceptor activa las vías de señalización mediadas
por proteína G y por arrestina β. La arrestina β puede regular la señalización, desensibilización y tráfico (interiorización y traslocación) de la proteína
G, pero también puede iniciar la señalización. Los agonistas sesgados actúan de manera preferente hacia las vías de señalización por proteína G o
mediadas por arrestina β, dependiendo de la rama que se favorezca más.
Receptores adrenérgicos α
Los receptores α1 (α1A, α1B y α1D) y los receptores α2 (α2A, α2B y α2C) son proteínas heptahelicoidales que se acoplan de manera diferenciada con
diversas proteínas G para regular la contracción del músculo liso, las vías secretoras y el crecimiento celular (cuadro 10–6). Dentro de los dominios que
cruzan la membrana, los tres receptores adrenérgicos α1 comparten cerca de 75% de su identidad de residuos de aminoácidos, igual que tres
receptores α2, pero los subtipos α1 y α2 no son más similares que los subtipos α y β (casi 30% a 40%).
Receptores adrenérgicos α 1
La estimulación de los receptores α1 activa la vía GqPLCβIP3/diacilglicerolCa2+ que resulta en la activación de PKC y otras vías sensibles a Ca2+ y CaM,
como las CaM cinasas, con resultados que dependen de la diferenciación celular (p. ej., contracción de músculo liso vascular, estimulación de
crecimiento en músculo liso e hipertrofia de los miocitos cardiacos y activación de la óxido nítrico sintasa [NOS] endotelial en el endotelio vascular)
(cap. 3). La PKC fosforila muchos sustratos, incluidas proteínas de membrana como los conductos, bombas y proteínas de intercambio iónico (p. ej.,
ATPasa para transporte de Ca2+). La estimulación del receptor α1 de PLA2 conduce a la liberación de araquidonato libre, que luego se metaboliza por
acción de la ciclooxigenasa (lo que produce prostaglandinas) y de la lipooxigenasa (lo que ocasiona la producción de leucotrienos) (cap. 41); la PLD
hidroliza la fosfatidilcolina para generar ácido fosfatídico, que puede producir diacilglicerol, un cofactor para la activación de la PKC. La PLD es un
efector para el factor de ribosilación de ADP, lo que sugiere que la PLD podría participar en el tráfico en la membrana. En la mayor parte de los
músculos lisos, el aumento en la concentración de Ca2+ intracelular causa contracción (fig. 3–26). Por el contrario, el aumento en la concentración del
Ca2+ intracelular después de la estimulación α1 del músculo liso gastrointestinal produce hiperpolarización y relajación mediante la activación de
conductos de K + dependientes de Ca2+. La estimulación de receptores α puede activar a p38/p42/p44, PI3K, JNK y otros para influir en el crecimiento y

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proliferación celulares, aunque de maneras específicas por subtipo de receptor y por tejido. Page 47 / 60
El receptor α1A es el receptor predominante que causa vasoconstricción en muchos lechos vasculares, incluidas las siguientes arterias: mamaria,
mesentérica, esplénica, hepática, epiploica, renal, pulmonar y coronarias epicárdicas. También es el subtipo predominante en la vena cava y las venas
hidroliza la fosfatidilcolina para generar ácido fosfatídico, que puede producir diacilglicerol, un cofactor para la activación de la PKC. La PLD es un
efector para el factor de ribosilación de ADP, lo que sugiere que la PLD podría participar en el tráfico en la membrana. En la mayor parte de los
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músculos lisos, el aumento en la concentración de Ca2+ intracelular causa contracción (fig. 3–26). Por el contrario, el aumento en la concentración del
Ca2+ intracelular después de la estimulación α1 del músculo liso gastrointestinal produce hiperpolarización y relajación mediante la activación de
conductos de K+ dependientes de Ca2+. La estimulación de receptores α1 puede activar a p38/p42/p44, PI3K, JNK y otros para influir en el crecimiento y
proliferación celulares, aunque de maneras específicas por subtipo de receptor y por tejido.
El receptor α1A es el receptor predominante que causa vasoconstricción en muchos lechos vasculares, incluidas las siguientes arterias: mamaria,
mesentérica, esplénica, hepática, epiploica, renal, pulmonar y coronarias epicárdicas. También es el subtipo predominante en la vena cava y las venas
safena y pulmonar. Junto con el receptor subtipo α1B, fomenta el crecimiento y estructura cardiacos. El receptor subtipo α1B es el más abundante en el
corazón, mientras que el subtipo α1D es el principal causante de vasoconstricción en la aorta. Hay evidencia que sustenta la idea de que los receptores
α1B median comportamientos como la reacción a la novedad y la exploración y participan en las sensibilizaciones conductuales y la vulnerabilidad a la
adicción (cap. 28).
Además de su localización usual en la membrana plasmática, los receptores α1 tienen señales de localización nuclear (igual que los receptores β y los
receptores para endotelina y angiotensina) y se han encontrado en la membrana nuclear de miocitos cardiacos de ratón adulto, donde activan la
señalización intranuclear y parecen tener una función cardioprotectora (Wu y O’Connell, 2015).
Receptores adrenérgicos α 2
Los receptores adrenérgicos α2 se acoplan con diversos efectores. La inhibición de la actividad de la adenilil ciclasa fue el primer efecto observado,
pero en algunos sistemas, la enzima en realidad se estimula mediante los receptores adrenérgicos α2, ya sea a través de subunidades Gi βγ o por
estimulación directa débil de Gs. La relevancia fisiológica de estos últimos procesos no está clara. Los receptores α2 activan los conductos de K+
activados por proteína G, lo que causa hiperpolarización de la membrana. En algunos casos (p. ej., neuronas colinérgicas del plexo mientérico), esto
puede ser dependiente del Ca2+, mientras que en otros (p. ej., receptores muscarínicos de ACh en los miocitos auriculares), se debe a la interacción
directa de las subunidades βγ con los conductos de K+. Los receptores α2 también pueden inhibir los conductos de Ca2+ activados por voltaje; esto está
mediado por Go. Otros sistemas de segundo mensajero vinculados con la activación del receptor α2 incluyen la aceleración del intercambio Na+/H+, la
estimulación de la actividad PLCβ2 y movilización del ácido araquidónico, aumento de la hidrólisis de fosfoinositida y aumento en la disponibilidad de
Ca2+ intracelular. Esto último participa en el efecto de contracción del músculo liso de los agonistas del receptor adrenérgico α2. Además, los
receptores α2 activan las MAPK a través de mecanismos dependientes de los componentes α y βγ de Gi, con participación de proteína tirosina cinasas y
pequeñas GTPasas (Goldsmith y Dhanasekaran, 2007). Estas vías recuerdan a las vías activadas por actividad de tirosina cinasa de los receptores para
factores de crecimiento. Los receptores α2A y α2C pueden tener una función sustancial en la inhibición de la liberación de norepinefrina de las
terminaciones nerviosas simpáticas y la supresión de señales simpáticas del cerebro, lo que causa hipotensión (Kable et al., 2000).
Por tanto, según el subtipo, los principales efectos biológicos de los receptores adrenérgicos α2 pueden ocurrir en la agregación plaquetaria,
regulación de la señal simpática del SNC, recaptación de noreínefrina desde las sinapsis de nervios simpáticos periféricos, secreción de insulina y
lipólisis o, en grado limitado, la vasoconstricción (Gyires et al., 2009). Se han realizado estudios similares con ratones con eliminación génica como los
realizados con receptores adrenérgicos α1.
Es probable que en el SNC, los receptores α2A, que parecen ser el receptor adrenérgico dominante, medien los efectos antinociceptivos, sedación,
hipotermia, hipotensión y acciones conductuales de los agonistas α2. El receptor α2C se encuentra en las partes ventral y dorsal del cuerpo estriado y el
hipocampo. Parece modular la neurotransmisión por DA y varias respuestas conductuales. El receptor α2B es el principal mediador de la
vasoconstricción inducida por α2, mientras que el subtipo α2C es el predominante como inhibidor de la liberación de catecolaminas de la médula
suprarrenal y modulador de la neurotransmisión por DA en el cerebro.
Receptores adrenérgicos β
Subtipos
Los tres subtipos de receptor β comparten casi 60% de la identidad de la secuencia de aminoácidos en los dominios transmembrana putativos, en los
que se encuentran los sacos para unión con ligando para epinefrina y norepinefrina. Con base en los resultados de mutagénesis dirigida por sitio, ya
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se identificaron los aminoácidos individuales del receptor β2 que interactúan con cada uno de los grupos funcionales de la molécula agonista de la
catecolamina. La figura 10–10 muestra la estructura general de los receptores adrenérgicos con siete dominios transmembrana y señala algunas
diferencias en los tamaños de la tercera y cuarta asas intracelulares.
suprarrenal y modulador de la neurotransmisión por DA en el cerebro.
Receptores adrenérgicos β
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Subtipos
Los tres subtipos de receptor β comparten casi 60% de la identidad de la secuencia de aminoácidos en los dominios transmembrana putativos, en los
que se encuentran los sacos para unión con ligando para epinefrina y norepinefrina. Con base en los resultados de mutagénesis dirigida por sitio, ya
se identificaron los aminoácidos individuales del receptor β2 que interactúan con cada uno de los grupos funcionales de la molécula agonista de la
catecolamina. La figura 10–10 muestra la estructura general de los receptores adrenérgicos con siete dominios transmembrana y señala algunas
diferencias en los tamaños de la tercera y cuarta asas intracelulares.
Los receptores β regulan numerosas respuestas funcionales, incluidas la frecuencia cardiaca y la contractilidad, la relajación del músculo liso y varios
fenómenos metabólicos en muchos tejidos, incluidos el músculo estriado, hígado y tejido adiposo (cuadro 10–1).
Señalización mediante el receptor β
Los tres subtipos del receptor β (β1, β2 y β3) se acoplan con Gs y activan la adenilil ciclasa (cuadro 10–7). La estimulación de los receptores adrenérgicos
β da lugar a la acumulación de cAMP, la activación de la PKA y la alteración funcional de numerosas proteínas celulares como resultado de su
fosforilación (cap. 3). Además, las subunidades Gs pueden intensificar de manera directa la activación de los conductos de Ca2+ sensibles al voltaje en
la membrana plasmática de las células de músculo estriado y cardiacas.
Los receptores β1, β2 y β3 pueden diferir en sus vías de señalización intracelular y localización subcelular (Brodde et al., 2006; Violin y Lefkowitz, 2007).
Mientras que los efectos cronotrópicos positivos de la activación del receptor β1 están claramente mediados por Gs en los miocitos, en los miocitos de
ratones recién nacidos existe acoplamiento de los receptores β2 con Gs y Gi. La estimulación de los receptores β2 causa un aumento transitorio en la
frecuencia cardiaca que va seguido por un descenso prolongado. Luego del tratamiento previo con toxina de tos ferina, que impide la activación de Gi,
se suprime el efecto cronotrópico negativo de la activación de β2. Es probable que estas propiedades de señalización específicas de los subtipos del
receptor adrenérgico β sean resultado de la relación de subtipos específicos con el andamiaje intracelular y las proteínas de señalización (Baillie y
Houslay, 2005). En condiciones normales, los receptores β2 están confinados a las caveolas en las membranas de los miocitos cardiacos. En el capítulo
3 se explica la activación de PKA mediante cAMP y la importancia de la compartimentalización de los componentes de la vía del cAMP.
Refractariedad a las catecolaminas
La exposición de células y tejidos sensibles a las catecolaminas a agonistas adrenérgicos produce una disminución progresiva en su capacidad para
responder a tales fármacos. Este fenómeno, llamado refractariedad, desensibilización o taquifilaxia, puede limitar la eficacia terapéutica y la duración
del efecto de las catecolaminas y otros compuestos y se debe a la fosforilación del receptor activo mediante cinasas del receptor acoplado con
proteína G (GRK, Gcoupled receptor kinases) seguida por la unión de arrestina a los receptores, lo que bloquea aún más la activación de la proteína G
(cap. 3). En las últimas dos décadas ha avanzado la comprensión de los mecanismos implicados en la regulación de la desensibilización del receptor
acoplado con proteína G (GPCR, G proteincoupled receptor) y las funciones de las GRK y las arrestinas β gracias a los esfuerzos de Lefkowitz et al.,
(Violin y Lefkowitz, 2007) y de Houslay et al., (Baillie y Houslay, 2005), entre otros. A continuación, se presenta una perspectiva sobre la refractariedad y
las funciones de las GRK y las β arrestinas en el agonismo selectivo.
La desensibilización tiene correlaciones funcionales en la salud humana. La exposición prolongada a catecolaminas puede causar disfunción cardiaca
y contribuir al deterioro de la insuficiencia cardiaca. Los datos respaldan la idea de que el receptor β1 es el principal mediador de la cardiotoxicidad de
las catecolaminas (Dorn, 2010). Estudios en ratones con modificaciones genéticas indican que la señalización del receptor β1 tiene mayor capacidad
que la del receptor β2 para contribuir a la insuficiencia cardiaca.
Desensibilización, regulación descendente, señalización sostenida
Las catecolaminas fomentan la regulación por retroalimentación del receptor β, es decir, la desensibilización, la regulación descendente del receptor y
su interiorización en endosomas. Los receptores β difieren en la magnitud de dicha regulación a la que se someten; el receptor β2 es el más
susceptible, como se describe en el capítulo 3. Las interacciones posteriores a la estimulación entre el receptor β2 unido con un ligando y una GPCR
cinasa conducen a un receptor fosforilado que interactúa con facilidad con la arrestina β, la cual bloquea el acceso del receptor a la proteína G y dirige
al receptor hacia una vía endocítica; esto reduce el número de receptores disponibles en la superficie celular. Como una proteína de andamiaje, la
arrestina β también puede fijar proteínas como la fosfodiesterasa 4, que puede modular la acumulación de cAMP. Los complejos receptorβarrestina
β se localizan en cavidades recubiertas y más tarde son interiorizados de manera reversible en endosomas (donde los receptores pueden ser
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desfosforilados; estos receptores pueden regresar a la membrana plasmática para ayudar a la resensibilización); algunos complejos llegan a los
lisosomas, donde son degradados (cap. 3). La arrestina β también sirve como un centro organizador para la formación de un complejo de fosfoGPCR,
una proteína G y arrestina β; este complejo puede generar una señalización intracelular sostenida desde el GPCR interiorizado (Thomsen et al., 2016).
Las catecolaminas fomentan la regulación por retroalimentación del receptor β, es decir, la desensibilización, la regulación descendente del receptor y
su interiorización en endosomas. Los receptores β difieren en la magnitud de dicha regulación a la que se someten; el receptor β 2 es el más
susceptible, como se describe en el capítulo 3. Las interacciones posteriores a la estimulación entre el receptor β 2 unido con un ligando y una GPCR
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cinasa conducen a un receptor fosforilado que interactúa con facilidad con la arrestina β, la cual bloquea el acceso del receptor a la proteína G y dirige
al receptor hacia una vía endocítica; esto reduce el número de receptores disponibles en la superficie celular. Como una proteína de andamiaje, la
arrestina β también puede fijar proteínas como la fosfodiesterasa 4, que puede modular la acumulación de cAMP. Los complejos receptorβarrestina
β se localizan en cavidades recubiertas y más tarde son interiorizados de manera reversible en endosomas (donde los receptores pueden ser
desfosforilados; estos receptores pueden regresar a la membrana plasmática para ayudar a la resensibilización); algunos complejos llegan a los
lisosomas, donde son degradados (cap. 3). La arrestina β también sirve como un centro organizador para la formación de un complejo de fosfoGPCR,
una proteína G y arrestina β; este complejo puede generar una señalización intracelular sostenida desde el GPCR interiorizado (Thomsen et al., 2016).
Agonismo selectivo y capacidad de respuesta selectiva
La idea original de que un agonista adrenérgico β activa solo la vía Gsadenilil ciclasacAMPPKA y todo lo demás le sigue, es incompleta. Lo que sigue al
aumento de cAMP depende del estado diferenciado del tipo celular en cuestión; las células tienen respuestas especializadas, tal como tienen
funciones especializadas y compartimentalización funcional de la señalización (Steinberg y Brunton, 2001). También existen diferencias notables en
las señales distales que se activan por los tres subtipos de receptor β y diferencias cuando ligandos diferentes activan un mismo subtipo de receptor.
Los ligandos pueden inducir conformaciones del receptor que no activan la señalización de proteína G/adenilil ciclasa o que activan vías de proteína
G, pero que no inducen acciones de la GPCR cinasaarrestina β, lo que genera respuestas “selectivas” (caps. 3, 14 y 23). Esto se demuestra con cuatro
datos:
La señalización derivada de la activación de GPCR puede ser compleja e incluir múltiples vías.
Los GPCR activados por ligando pueden adoptar varias conformaciones.
Las GRK y arrestinas β también son transductores de señal, al margen de las proteínas G.
Se atraen GRK distintas y se fosforilan receptores diferentes con base en las conformaciones del receptor inducidas por un ligando específico, lo
que deriva en una señalización específica mediada por arrestina β.
Un agonista selelctivo estabiliza una o un subgrupo de conformaciones posibles del GPCR y así activa solo un subconjunto de todas las respuestas
posibles (p. ej., solo de proteína G o solo de arrestina β,); estas respuestas pueden incluir mecanismos de señalización mediados por arrestinas β a
través de varios compañeros del andamiaje. En el trabajo que los llevó a recibir el Premio Nobel en 2012, Lefkowitz et al., describieron esta
“pluridimensionalidad de la señalización dependiente de la arrestina β” en los GPCR (Reiter et al., 2012). Esta idea genera la posibilidad de generar
agonistas selectivos con una especificidad más precisa de lo usual. Las ventajas del agonismo selectivo incluyen el efecto en vías de respuesta
específicas, mejora de la eficacia al tiempo que se reduce o se evitan los efectos colaterales y el permitir la exploración de las vías de señalización antes
consideradas objetivos farmacológicos no atractivos debido a efectos inespecíficos. El agonismo selectivo se describe con más detalle en el capítulo 3,
en el capítulo 14 respecto a los ligandos del receptor adrenérgico y en el capítulo 23 con respecto a los agonistas opioides μ.
Polimorfismo del receptor adrenérgico
Continúan identificándose numerosos polimorfismos y variantes por corte y empalme de receptores adrenérgicos. Tales polimorfismos en los
receptores adrenérgicos podrían derivar en respuestas fisiológicas alteradas a la activación del sistema nervioso simpático, contribuir a
enfermedades y alterar las respuestas a los agonistas o antagonistas adrenérgicos (Ahles, 2014; Brodde, 2008). El conocimiento de las consecuencias
funcionales de polimorfismos específicos genera la posibilidad de individualizar el tratamiento farmacológico con base en la conformación genética
del paciente y podría contribuir en parte a la comprensión de la variabilidad interindividual en la población humana, junto con otros factores
ambientales y sociales (no genéticos).
Polimorfismo del receptor adrenérgico α 1
El receptor adrenérgico α1 es abundante en el músculo liso vascular y está implicado en la regulación de la resistencia arterial y la presión arterial. El
polimorfismo del receptor adrenérgico α1 estudiado más a menudo en la hipertensión humana es α1A Arg347Cys; los datos acumulados hasta ahora
sugieren solo un efecto marginal de este polimorfismo en las respuestas cardiovasculares a la estimulación simpática o en la hipertensión humana.
Estudios recientes sugieren funciones adaptativas y cardioprotectoras de la estimulación del receptor adrenérgico α1A, incluidos el inotropismo
positivo en los miocitos en estado de insuficiencia, protección del miocardio contra la isquemia e hipertrofia fisiológica. Además, se cree que las vías
que confieren estos beneficios cardioprotectores pueden ser selectivas y que operan sin afectar la presión arterial (Zhang et al., 2021).
Polimorfismos del receptor adrenérgico α 2 A
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Como sucede con el receptor adrenérgico α1A, no existe evidencia suficiente que sustente un efecto sustancial de los polimorfismos del receptor α2 en
la hipertensión esencial (Dorn, 2010). Aunque los estudios sugieren una relación entre los polimorfismos α2A, α2BA y α2C y la cardiopatía coronaria, la
sugieren solo un efecto marginal de este polimorfismo en las respuestas cardiovasculares a la estimulación simpática o en la hipertensión humana.
Estudios recientes sugieren funciones adaptativas y cardioprotectoras de la estimulación del receptor adrenérgico α 1A, incluidos el inotropismo
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positivo en los miocitos en estado de insuficiencia, protección del miocardio contra la isquemia e hipertrofia fisiológica. Además, se cree que las vías
que confieren estos beneficios cardioprotectores pueden ser selectivas y que operan sin afectar la presión arterial (Zhang et al., 2021).
Polimorfismos del receptor adrenérgico α 2 A
Como sucede con el receptor adrenérgico α1A, no existe evidencia suficiente que sustente un efecto sustancial de los polimorfismos del receptor α2 en
la hipertensión esencial (Dorn, 2010). Aunque los estudios sugieren una relación entre los polimorfismos α2A, α2BA y α2C y la cardiopatía coronaria, la
insuficiencia cardiaca y la muerte súbita, estos vínculos no son concluyentes y requieren un estudio adicional. Por el contrario, se aclaró una función
convincente de los polimorfismos del receptor adrenérgico α2A en la diabetes tipo 2 humana. Asimismo, en ratones, la deleción del receptor
adrenérgico α2A causa aumento en la secreción de insulina y la sobreexpresión específica de α2AR en las células simula diabetes (Lin et al., 2021).
Polimorfismos del receptor adrenérgico β 1
La evidencia respalda la idea de que el aumento en la señalización del receptor β1 en los miocitos cardiacos por la estimulación agonista crónica, el
aumento en la expresión del receptor o el incremento en la señalización del receptor, al final pueden causar toxicidad cardiaca y contribuir a la
disfunción e insuficiencia cardiaca (Dorn, 2010). Por otra parte, los polimorfismos del receptor adrenérgico β1 no parecen ser factores de riesgo mayor
en la hipertensión humana.
Los estudios bioquímicos, funcionales y estructurales en sistemas de expresión celular en cultivos y modelos genéticos en ratones indican que el
receptor adrenérgico Gly389Arg β1 muestra una función con ganancia de señalización que al principio podría mejorar la contractilidad cardiaca, pero
que al final predispone a la descompensación miocardiopática. Este receptor Arg389 con actividad anormal es más sensible al bloqueo farmacológico
y tiene respuestas distintivas a varios βbloqueadores. Este polimorfismo podría influir en el riesgo o la progresión de la insuficiencia cardiaca, pero
los βbloqueadores actuales son suficientes para superar las diferencias sutiles que podría tener la función de ese receptor polimórfico en la
supervivencia a la insuficiencia cardiaca (Dorn, 2010).
Los datos que sustentan una interacción entre los polimorfismos del receptor adrenérgico β2 y la hipertensión no son concluyentes y sugieren que los
efectos de los polimorfismos del receptor adrenérgico β2 en la presión arterial son leves. De igual manera, no existe un consenso sobre los
polimorfismos del receptor adrenérgico β2 y la cardiopatía (Dorn, 2010).
Los polimorfismos del receptor adrenérgico β3 parecen relacionarse con fenotipos de la diabetes, pero se han realizado pocos estudios clínicos
cardiacos (Dorn, 2010).
Localización de los receptores adrenérgicos
Los receptores α2 y β2 presinápticos regulan la liberación de neurotransmisor desde las terminaciones nerviosas simpáticas. También es probable que
los receptores α2 presinápticos medien la inhibición de la liberación de neurotransmisores distintos a la norepinefrina en el sistema nervioso central y
el periférico. Tanto los receptores α2 como los β2 se encuentran en sitios postsinápticos (cuadro 10–6), como en muchos tipos de neuronas en el
cerebro. En los tejidos periféricos, los receptores α2 postsinápticos se encuentran en células de músculo liso vascular y de otro tipo (donde median la
contracción), adipocitos y diversas células epiteliales secretoras (intestinales, renales, endocrinas). Los receptores β2 postsinápticos se encuentran en
el miocardio (en el que median la contracción), así como en células de músculo liso vascular y otros músculos lisos (donde median la relajación) y el
músculo estriado (en el que pueden mediar la hipertrofia). En realidad, la mayor parte de los tipos celulares humanos normales expresan receptores
β2. Tanto los receptores α2 como los β2 pueden encontrarse en sitios más bien remotos de terminaciones nerviosas que liberan norepinefrina. Estos
receptores extrasinápticos suelen encontrarse en células de músculo liso vascular y en elementos sanguíneos (plaquetas y leucocitos) y se activan de
manera preferente por las catecolaminas circulantes, en particular la epinefrina.
Por el contrario, los receptores α1 y β1 parecen situarse sobre todo en la proximidad inmediata de las terminaciones nerviosas adrenérgicas
simpáticas en órganos periféricos, en sitios estratégicos para ser activados durante la estimulación de estos nervios. Estos receptores también tienen
una distribución amplia en el cerebro de los mamíferos (cuadro 10–6).
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Las distribuciones celulares de los tres subtipos de receptores α1 y los tres de los α2 aún no se conocen del todo. Los estudios que usan hibridación in
músculo estriado (en el que pueden mediar la hipertrofia). En realidad, la mayor parte de los tipos celulares humanos normales expresan receptores
β . Tanto los receptores α como los β pueden encontrarse en sitios más bien remotos de terminaciones nerviosas que liberan norepinefrina. Estos
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receptores extrasinápticos suelen encontrarse en células de músculo liso vascular y en elementos sanguíneos (plaquetas y leucocitos) y se activan de
manera preferente por las catecolaminas circulantes, en particular la epinefrina.
Por el contrario, los receptores α1 y β1 parecen situarse sobre todo en la proximidad inmediata de las terminaciones nerviosas adrenérgicas
simpáticas en órganos periféricos, en sitios estratégicos para ser activados durante la estimulación de estos nervios. Estos receptores también tienen
una distribución amplia en el cerebro de los mamíferos (cuadro 10–6).
Las distribuciones celulares de los tres subtipos de receptores α1 y los tres de los α2 aún no se conocen del todo. Los estudios que usan hibridación in
situ con mRNA del receptor y anticuerpos contra subtipos específicos del receptor han permitido identificar el subtipo en algunos tejidos y órganos.
Por ejemplo, los receptores α2 en el cerebro pueden ser tanto presinápticos como postsinápticos y este subtipo de receptor podría funcionar como
autorreceptor presináptico en las neuronas noradrenérgicas centrales. Una estrategia similar condujo al descubrimiento de que el mRNA de α1A es el
subtipo dominante en el músculo liso prostático, lo que dio lugar al desarrollo de bloqueadores α como herramienta terapéutica efectiva para la
disfunción prostática (Akinaga et al., 2019; Gyires et al., 2009).
CONSIDERACIONES FARMACOLÓGICAS
Cada paso implicado en la neurotransmisión es un punto potencial de intervención farmacológica. Los diagramas de las terminaciones colinérgicas y
adrenérgicas y sus sitios postsinápticos (figs. 10–6 y 10–8) muestran estos puntos de intervención. Los fármacos que influyen en los procesos
implicados en los pasos de la transmisión en las uniones colinérgicas y adrenérgicas se resumen en el cuadro 10–7, que enumera los fármacos
representativos que actúan a través de los mecanismos descritos a continuación.
Interferencia con la síntesis o liberación del transmisor
Colinérgico
El hemicolinio, un compuesto sintético, bloquea el sistema de transporte por el que la colina se acumula en las terminaciones de las fibras
colinérgicas, lo que limita la síntesis de ACh. El vesamicol bloquea el transporte de la ACh hacia sus vesículas de almacenamiento, lo que impide la
reposición de las reservas de ACh después de la liberación del transmisor y así reduce la ACh disponible para su liberación ulterior. El sitio en la
terminación nerviosa presináptica donde la toxina botulínica bloquea la liberación de ACh ya se describió antes; la muerte casi siempre se debe a
parálisis respiratoria, a menos que los pacientes con insuficiencia respiratoria se mantengan con ventilación artificial. Inyectada en forma local, la
toxina botulínica tipo A se usa en el tratamiento de ciertos trastornos oftálmicos relacionados con espasmo de los músculos oculares (p. ej.,
estrabismo y blefaroespasmo) (cap. 74) y tiene una amplia variedad de usos no reconocidos por la FDA, desde el tratamiento de distonías musculares y
parálisis (cap. 13) hasta la eliminación de líneas de expresión y arrugas faciales (un legado de la medicina moderna a la vanidad humana; cap. 75).
Adrenérgico
La αmetiltirosina (metirosina) bloquea la síntesis de norepinefrina mediante la inhibición de la TH, la enzima que cataliza el paso limitante de la
velocidad de síntesis de catecolaminas. En ocasiones, este fármaco puede ser útil en el tratamiento de algunos pacientes con feocromocitoma. Por
otra parte, la metildopa, un inhibidor de la Laminoácido aromático descarboxilasa, se somete (como la dopa misma) a descarboxilación sucesiva e
hidroxilación de la cadena colateral para formar el supuesto “neurotransmisor falso” αmetilnorepinefrina. El uso de metildopa en el tratamiento de la
hipertensión se describe en el capítulo 32. El bretilio, guanadrel y la guanetidina actúan al impedir la liberación de norepinefrina con el impulso
nervioso. Sin embargo, estos fármacos producen una estimulación transitoria de la liberación de norepinefrina por su capacidad para desplazar a la
amina desde sus sitios de almacenamiento.
Fomento de la liberación del transmisor
Colinérgico
La capacidad de algunos fármacos para inducir la liberación de ACh es limitada. Se sabe que las latrotoxinas del veneno de la araña viuda negra y el
pez piedra fomentan la neuroexocitosis al unirse con los receptores en la membrana neuronal.
Adrenérgico
Ya se describieron varios fármacos que fomentan la liberación de norepinefrina. Con base en el ritmo y duración de la liberación de norepinefrina
inducida por el fármaco de las terminaciones adrenérgicas, puede predominar uno de dos efectos opuestos. La tiramina, efedrina, anfetamina y
fármacos relacionados causan una liberación breve y rápida del transmisor y tienen efecto simpaticomimético. Page 52 / 60
Por otra parte, la reserpina bloquea de manera irreversible la captación de aminas mediante VMAT2 y VMAT1, lo que produce un agotamiento lento y
prolongado del transmisor adrenérgico en las vesículas de almacenamiento adrenérgicas, donde los transmisores, atrapados en el citosol, son
La capacidad de algunos fármacos para inducir la liberación de ACh es limitada. Se sabe que las latrotoxinas del veneno de la araña viuda negra y el
pez piedra fomentan la neuroexocitosis al unirse con los receptores en la membrana neuronal.
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Adrenérgico
Ya se describieron varios fármacos que fomentan la liberación de norepinefrina. Con base en el ritmo y duración de la liberación de norepinefrina
inducida por el fármaco de las terminaciones adrenérgicas, puede predominar uno de dos efectos opuestos. La tiramina, efedrina, anfetamina y
fármacos relacionados causan una liberación breve y rápida del transmisor y tienen efecto simpaticomimético.
Por otra parte, la reserpina bloquea de manera irreversible la captación de aminas mediante VMAT2 y VMAT1, lo que produce un agotamiento lento y
prolongado del transmisor adrenérgico en las vesículas de almacenamiento adrenérgicas, donde los transmisores, atrapados en el citosol, son
metabolizados mediante la MAO intraneuronal. El agotamiento resultante del transmisor produce el equivalente al bloqueo adrenérgico. La reserpina
también produce el agotamiento de 5HT, dopamina y tal vez otras aminas no identificadas en sitios centrales y periféricos; muchos de estos efectos
pueden ser consecuencia del agotamiento de transmisores distintos a la norepinefrina. Otro inhibidor de VMAT, la tetrabenazina, tiene una acción
reversible y más específica en VMAT2, lo que evita algunos de los efectos de la inhibición de VMAT1 que forman parte de las acciones de la reserpina.
Como se explicó antes, las deficiencias de TH en seres humanos causan un trastorno neurológico (Carson y Robertson, 2002) que puede tratarse con la
complementación con levodopa, el precursor de dopamina.
Un síndrome causado por la deficiencia congénita de DβH se caracteriza por la ausencia de norepinefrina y epinefrina; concentraciones elevadas de
dopamina; fibras aferentes del reflejo barorreceptor e inervación colinérgica intactas y concentraciones indetectables de actividad plasmática de DβH
(Carson y Robertson, 2002). Los pacientes con este síndrome tienen hipotensión ortostática grave, ptosis palpebral y eyaculación retrógrada. La
dihidroxifenilserina (LDOPS) mejora la hipotensión postural en este raro trastorno. Esta estrategia terapéutica aprovecha la inespecificidad de la L
aminoácido aromático descarboxilasa, que sintetiza norepinefrina en forma directa a partir de este fármaco en ausencia de DβH. A pesar de la
restauración de la norepinefrina plasmática en personas con LDOPS, la concentración de epinefrina no se recupera, lo que lleva a especular que la
PNMT podría requerir DβH para su funcionamiento apropiado (Carson y Robertson, 2002).
Acciones agonistas y antagonistas en los receptores
Colinérgicos
Los receptores nicotínicos de los ganglios del sistema nervioso autónomo y el músculo estriado no son idénticos; responden de manera diferente a
ciertos fármacos estimulantes y bloqueadores y sus estructuras pentaméricas contienen diferentes combinaciones de subunidades homólogas
(cuadro 10–2). El dimetilfenilpiperazinio (DMPP) y el feniltrimetilamonio (PTMA) tienen cierta selectividad por la estimulación de células de ganglios
autonómicos y terminaciones de la placa motora muscular. El trimetafán y el hexametonio son bloqueadores ganglionares competitivo y no
competitivo, respectivamente, con selectividad relativa. Aunque la tubocurarina bloquea de manera efectiva la transmisión tanto en las terminaciones
de la placa motora como en los ganglios autonómicos, predomina su acción en el primer sitio. La succinilcolina, un compuesto despolarizante,
produce bloqueo neuromuscular selectivo. La transmisión en los ganglios del sistema nervioso autónomo y la médula suprarrenal se complica más
por la presencia de receptores muscarínicos, además de los principales receptores nicotínicos (cap. 13).
Diversas toxinas de los venenos de serpientes tienen un alto grado de especificidad por los receptores colinérgicos. Las neurotoxinas α de la familia
Elapidae interactúan con el sitio de unión agonista en el receptor nicotínico. La bungarotoxina α es selectiva para el receptor muscular e interactúa
solo con ciertos receptores neuronales, como los que contienen subunidades α7 a α9. La bungarotoxina neuronal ejerce un amplio espectro de
inhibición de receptores neuronales. Un segundo grupo de toxinas, llamadas fasciculinas, inhibe la AChE. Un tercer grupo de toxinas, llamadas toxinas
muscarínicas (MT1 a MT4), incluye agonistas y antagonistas parciales para los receptores muscarínicos. Los venenos de la familia Viperidae de
serpientes y los caracoles cónicos cazadores de peces también tienen toxinas con selectividad relativa por los receptores nicotínicos.
Los receptores muscarínicos para ACh, que median los efectos de la ACh en las células efectoras autonómicas, ahora pueden dividirse en cinco
subclases. La atropina bloquea todas las respuestas muscarínicas a la ACh inyectada y los fármacos colinomiméticos relacionados, ya sea que tengan
efecto excitador, como en el intestino, o inhibidor, como en el corazón. Varios compuestos nuevos tienen selectividad como bloqueadores
muscarínicos: pirenzepina para los receptores M1, tripitramina para los M2 y darifenacina para los M3. Estos antagonistas muscarínicos tienen
selectividad suficiente en situaciones clínicas para reducir la mínimo los molestos efectos colaterales que se observan con los compuestos no
selectivos en dosis terapéuticas (cap. 11).
Adrenérgicos
Un gran número de compuestos sintéticos que tienen semejanza estructural con las catecolaminas naturales puede interactuar con los receptores
adrenérgicos α y β para producir efectos simpaticomiméticos (cap. 14). La fenilefrina actúa en forma selectiva en los receptores α1, mientras que la
clonidina es un agonista selectivo adrenérgico α2. El isoproterenol tiene actividad agonista en los receptores β1 y β2. La administración de dobutamina
ejerce estimulación predominante de los receptores cardiacos β1. La terbutalina ejerce una acción relativamente selectiva en los receptores β2;
selectividad suficiente en situaciones clínicas para reducir la mínimo los molestos efectos colaterales que se observan con los compuestos no
selectivos en dosis terapéuticas (cap. 11).
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Adrenérgicos
Un gran número de compuestos sintéticos que tienen semejanza estructural con las catecolaminas naturales puede interactuar con los receptores
adrenérgicos α y β para producir efectos simpaticomiméticos (cap. 14). La fenilefrina actúa en forma selectiva en los receptores α1, mientras que la
clonidina es un agonista selectivo adrenérgico α2. El isoproterenol tiene actividad agonista en los receptores β1 y β2. La administración de dobutamina
ejerce estimulación predominante de los receptores cardiacos β1. La terbutalina ejerce una acción relativamente selectiva en los receptores β2;
produce broncodilatación efectiva con efectos cardiacos mínimos. Las principales características del bloqueo adrenérgico, incluida la selectividad de
varios bloqueadores por los receptores adrenérgicos α y β, se consideran con detalle en el capítulo 14. Se ha logrado la disociación parcial de los
efectos en los receptores β1 y β2 con antagonistas con selectividad por subtipo, como se ejemplifica con los antagonistas del receptor β1 metoprolol y
atenolol, que antagonizan las acciones cardiacas de las catecolaminas al tiempo que ejercen menor antagonismo en los receptores β2 de los
bronquiolos. La prazosina y la yohimbina son representantes de antagonistas de los receptores α1 y α2, respectivamente; la prazosina tiene una
afinidad alta relativa por los subtipos α2B y α2C, en comparación con los del subtipo α2A. Varios fármacos importantes que inducen la liberación de
norepinefrina (p. ej., tiramina) o que agotan el transmisor (p. ej., reserpina) tienen efectos semejantes a los activadores o bloqueadores de los
receptores postsinápticos.
Interferencia con la destrucción del transmisor
Colinérgico
Los fármacos anticolinesterásicos (cap. 12) constituyen un grupo de compuestos con diversidad química, cuya principal acción es la inhibición de la
acetilcolinesterasa (AChE), con la acumulación consecuente de la ACh endógena. En la NMJ, la acumulación de ACh produce despolarización de las
placas terminales y parálisis flácida. En los sitios efectores muscarínicos posganglionares, la respuesta es la estimulación excesiva que causa
contracción y secreción o una respuesta inhibidora mediada por hiperpolarización. En los ganglios se observan despolarización y aumento de la
transmisión.
Adrenérgico
La recaptación de norepinefrina por las terminaciones nerviosas adrenérgicas mediante el NET es el principal mecanismo para terminar la acción
transmisora de la norepinefrina. La interferencia con este proceso es la base para el efecto potenciador de la cocaína en las respuestas a los impulsos
adrenérgicos y las catecolaminas inyectadas. Las acciones antidepresivas y algunos de los efectos adversos de la imipramina y los fármacos
relacionados pueden ser resultado de una acción similar en las sinapsis adrenérgicas del SNC (cap. 18).
La entacapona y la tolcapona son inhibidores de la COMT tipo catecol. La entacapona es un inhibidor de la COMT de acción periférica, mientras que la
tolcapona también inhibe la actividad COMT en el cerebro. La inhibición de COMT puede atenuar la toxicidad de la levodopa en las neuronas
dopaminérgicas e intensificar la acción de la dopamina en el cerebro de pacientes con enfermedad de Parkinson (cap. 21). Por otra parte, los
inhibidores no selectivos de la MAO, como la tranilcipromina, potencian los efectos de la tiramina y pueden aumentar los efectos de
neurotransmisores. Aunque la mayor parte de los inhibidores de la MAO usados como antidepresivos inhiben tanto la MAOA como la MAOB, existen
inhibidores selectivos de la MAOA y de la MAOB. La selegilina es un inhibidor selectivo e irreversible de la MAOB que también se ha usado como
adjunto en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
OTROS NEUROTRANSMISORES AUTONÓMICOS
El ATP y la ACh coexisten en las vesículas colinérgicas (Dowdall et al., 1974) y el ATP, el NPY y las catecolaminas se encuentran dentro de los gránulos de
almacenamiento en nervios y la médula suprarrenal (véase explicación anterior). El ATP se libera junto con los transmisores y este y sus metabolitos
pueden tener funciones significativas en la transmisión sináptica en algunas circunstancias (véase la explicación adicional). En fecha reciente, la
atención se enfocó en una lista creciente de péptidos que se encuentran en la médula suprarrenal, fibras nerviosas o ganglios del sistema nervioso
autónomo, o en las estructuras inervadas por el sistema nervioso autónomo. Esta lista incluye encefalinas, sustancia P y otras taquicininas,
somatostatina, hormona liberadora de gonadotropina, colecistocinina, CGRP, galanina, péptido activador de la adenilil ciclasa hipofisario, VIP,
cromograninas y NPY (Hökfelt et al., 2000). Algunos de los GPCR huérfanos en el transcurso de los proyectos de secuenciación del genoma podrían ser
receptores para péptidos no descubiertos o para otros cotransmisores.
Cotransmisión en el sistema nervioso autónomo
Existe una gran cantidad de bibliografía sobre la cotransmisión en el sistema nervioso autónomo. Gran parte de la investigación en esta área se ha
enfocado en la coliberación de ATP en nervios adrenérgicos y colinérgicos. También se ha estudiado la coliberación de NPY, VIP, CGRP, sustancia P y
NO. Todavía se debate si estos factores liberados juntos actúan como neurotransmisores, neuromoduladores o factores tróficos (Burnstock, 2013;
autónomo, o en las estructuras inervadas por el sistema nervioso autónomo. Esta lista incluye encefalinas, sustancia P y otras taquicininas,
somatostatina, hormona liberadora de gonadotropina, colecistocinina, CGRP, galanina, péptido activador de la adenilil ciclasa hipofisario, VIP,
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cromograninas y NPY (Hökfelt et al., 2000). Algunos de los GPCR huérfanos en el transcurso de los proyectos de secuenciación del genoma podrían ser
receptores para péptidos no descubiertos o para otros cotransmisores.
Cotransmisión en el sistema nervioso autónomo
Existe una gran cantidad de bibliografía sobre la cotransmisión en el sistema nervioso autónomo. Gran parte de la investigación en esta área se ha
enfocado en la coliberación de ATP en nervios adrenérgicos y colinérgicos. También se ha estudiado la coliberación de NPY, VIP, CGRP, sustancia P y
NO. Todavía se debate si estos factores liberados juntos actúan como neurotransmisores, neuromoduladores o factores tróficos (Burnstock, 2013;
Burnstock et al., 2015; MutafovaYambolieva y Durnin, 2014).
Hay evidencia sustancial de que el ATP tiene una función en los nervios simpáticos como cotransmisor con la norepinefrina (Westfall et al., 2002). Por
ejemplo, el conducto deferente de los roedores cuenta con una densa inervación simpática y la estimulación de los nervios produce una respuesta
mecánica bifásica que consiste en una sacudida rápida inicial seguida por una contracción sostenida. La primera fase de la respuesta está mediada
por el ATP que actúa en los receptores P2X postsinápticos, mientras que la segunda fase está mediada sobre todo por norepinefrina que actúa en los
receptores α1 (Sneddon y Westfall, 1984). Al parecer, los cotransmisores se liberan de los mismos tipos de nervios porque el pretratamiento con 6
hidroxidopamina, un compuesto que destruye en forma específica los nervios adrenérgicos, suprime ambas fases de la contracción bifásica de origen
neurógeno. Todavía es tema de debate y experimentación si el ATP y la norepinefrina se originan en las mismas poblaciones de vesículas dentro de
una terminación nerviosa (Burnstock et al., 2015; MutafovaYambolieva y Durnin, 2014).
Una vez que el ATP se libera de la sinapsis neuroefectora, una parte se metaboliza hasta ADP, AMP y adenosina por acción de nucleotidasas unidas a la
membrana y con dirección extracelular (Gordon, 1986). Sin embargo, la mayor parte de su metabolismo se debe a las acciones de nucleotidasas
liberables. También hay evidencia de que el ATP y sus metabolitos tienen efectos moduladores presinápticos en la liberación de transmisor mediante
los receptores P2 y receptores para adenosina. Además de la evidencia que indica que el ATP es un cotransmisor con la norepinefrina, hay evidencia
de que puede ser un cotransmisor también con la ACh en ciertos nervios parasimpáticos posganglionares, como los de la vejiga.
La familia de péptidos NPY tiene una distribución amplia en los sistemas nerviosos central y periférico y tiene tres miembros: NPY, el polipéptido
pancreático y el péptido YY. El NPY se localiza y libera junto con norepinefrina y ATP en la mayor parte de los nervios simpáticos del sistema nervioso
periférico, en especial los que inervan los vasos sanguíneos (Westfall, 2004). También hay evidencia convincente de que el NPY tiene efectos
moduladores presinápticos en la liberación y síntesis de transmisor. Además, existen muchos ejemplos de interacciones postsinápticas que son
consistentes con una función de cotransmisor para el NPY en varias sinapsis neuroefectoras simpáticas. Por lo tanto, el NPY, junto con la
norepinefrina y el ATP, califica como el tercer cotransmisor simpático de la rama simpática del sistema nervioso autónomo. Las funciones del NPY
incluyen:
Dirigir los efectos contráctiles postsinápticos.
Potenciación de los efectos contráctiles de los otros cotransmisores simpáticos.
Modulación inhibidora de la liberación inducida por la estimulación nerviosa de los tres cotransmisores simpáticos, incluidas las acciones en los
autorreceptores para inhibir su propia liberación
Los estudios con antagonistas selectivos de NPYY1 proporcionaron evidencia de que el principal receptor postsináptico es el subtipo Y1, aunque
también hay otros receptores presentes en algunos sitios y pueden ejercer acciones fisiológicas. Los estudios con antagonistas selectivos de NPYY2
sugirieron que el principal receptor presináptico es el de subtipo Y2, tanto en la periferia como en el SNC. Existe evidencia de una función para otros
receptores de NPY y para aclararlo se espera el desarrollo adicional de antagonistas selectivos. El NPY también puede actuar en sitios presinápticos
para inhibir la liberación de ACh, CGRP y sustancia P. En el SNC, el NPY existe como cotransmisor con catecolaminas en algunas neuronas y con
péptidos y mediadores en otras. Una acción sobresaliente del NPY es la inhibición presináptica de la liberación de varios neurotransmisores, incluidos
norepinefrina, dopamina, GABA, glutamato y 5HT, así como la inhibición o estimulación de la liberación de neurohormonas como la hormona
liberadora de gonadotropina, vasopresina y oxitocina. También hay evidencia de estimulación de la liberación de norepinefrina y dopamina por efecto
del NPY.
El NPY puede usar varios mecanismos para ejercer sus efectos presinápticos, incluida la inhibición de los conductos de Ca2+, activación de los
conductos de K+ y regulación del complejo de liberación de vesículas en algún punto distal a la entrada de Ca2+. También es probable que el NPY tenga
una función en varias condiciones fisiopatológicas. El desarrollo adicional de agonistas y antagonistas selectivos de NPY deberá mejorar la
comprensión de las funciones y de la participación de NPY en la fisiopatología de algunos trastornos.
Los estudios pioneros de Hökfelt et al., que demostraron la existencia de VIP y ACh en las neuronas autonómicas periféricas, iniciaron el interés en la
posibilidad de la cotransmisión peptidérgica en el sistema nervioso autónomo. La investigación posterior ha confirmado la frecuente relación de estas
dos sustancias en las fibras autonómicas, incluidas las fibras parasimpáticas que inervan el músculo liso y las glándulas exocrinas y las neuronas
simpáticas colinérgicas que inervan las glándulas sudoríparas (Hökfelt et al., 2000).
2+, activación de los
El NPY puede usar varios mecanismos para ejercer sus efectos presinápticos, incluida la inhibición de los conductos de Ca
conductos de K+ y regulación del complejo de liberación de vesículas en algún punto distal a la entrada de Ca 2+. También es probable que el NPY tenga
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una función en varias condiciones fisiopatológicas. El desarrollo adicional de agonistas y antagonistas selectivos de NPY deberá mejorar la
comprensión de las funciones y de la participación de NPY en la fisiopatología de algunos trastornos.
Los estudios pioneros de Hökfelt et al., que demostraron la existencia de VIP y ACh en las neuronas autonómicas periféricas, iniciaron el interés en la
posibilidad de la cotransmisión peptidérgica en el sistema nervioso autónomo. La investigación posterior ha confirmado la frecuente relación de estas
dos sustancias en las fibras autonómicas, incluidas las fibras parasimpáticas que inervan el músculo liso y las glándulas exocrinas y las neuronas
simpáticas colinérgicas que inervan las glándulas sudoríparas (Hökfelt et al., 2000).
La función del VIP en la transmisión parasimpática se ha estudiado en forma más detallada en la regulación de la secreción salival. La evidencia de la
cotransmisión incluye la liberación de VIP después de la estimulación del nervio lingual y el bloqueo incompleto con atropina de la vasodilatación
cuando se aumenta la frecuencia de la estimulación. Esta última observación podría indicar la liberación independiente de las dos sustancias, lo cual
es consistente con la evidencia histoquímica del almacenamiento de ACh y VIP en poblaciones separadas de vesículas. También se ha descrito el
sinergismo entre la ACh y el VIP para estimular la vasodilatación y la secreción. Es probable que el VIP participe en las respuestas parasimpáticas en la
tráquea y el tubo digestivo, donde podría facilitar la relajación de esfínteres.
Transmisión no adrenérgica, no colinérgica por purinas
El músculo liso de muchos tejidos inervados por el sistema nervioso autónomo muestra potenciales sinápticos inhibidores después de la estimulación
con electrodos de campo. Ya que tales respuestas a menudo no disminuyen en presencia de antagonistas adrenérgicos y colinérgicos muscarínicos,
estas observaciones se han tomado como evidencia de la existencia de transmisión no adrenérgica no colinérgica en el sistema nervioso autónomo.
Burnstock et al., han reunido evidencia contundente de la existencia de neurotransmisión purinérgica en el tubo digestivo, aparato genitourinario y
ciertos vasos sanguíneos; el ATP cumple todos los criterios de un neurotransmisor. Al menos en algunas circunstancias, los axones sensitivos
primarios pueden ser una fuente importante de ATP (Burnstock et al., 2015). Aunque la adenosina se genera del ATP liberado por ectoenzimas y
nucleotidasas liberables, su función principal parece ser moduladora, al ejercer inhibición de la liberación de transmisor por retroalimentación.
La adenosina puede transportarse del citoplasma celular para activar receptores extracelulares en células adyacentes. La captación eficiente de
adenosina mediante transportadores celulares y su rápido metabolismo hasta inosina o nucleótidos de adenina contribuyen a su recambio rápido.
Varios inhibidores del transporte y metabolismo de la adenosina pueden influir en las concentraciones extracelulares de adenosina y ATP.
Los receptores purinérgicos encontrados en la superficie celular pueden dividirse en receptores para adenosina (P1) y receptores para ATP (P2X y P2Y
receptores). Tanto los receptores P1 como los P2 tienen varios subtipos. Existen cuatro receptores para adenosina (A1, A2A, A2B y A3) y múltiples
subtipos de los receptores P2X y P2Y en todo el cuerpo. Los receptores para adenosina y para P2Y median sus respuestas a través de las proteínas G,
mientras que los receptores P2X son una subfamilia de conductos iónicos activados por ligando (cuadro 16–7) (Burnstock et al., 2015). Las
metilxantinas como la cafeína y la teofilina bloquean de manera predominante los receptores para adenosina P1 (cap. 44).
Integración de la señal y modulación de las respuestas vasculares mediante factores derivados del endotelio:
NO y endotelina
El contenido de las vesículas de almacenamiento adrenérgicas no es el único que regula el tono vascular. Muchos otros factores modulan la
contractilidad vascular, incluidas las cininas, angiotensina, péptidos natriuréticos, sustancia P, VIP, CGRP y eicosanoides, todos descritos en otras
partes de esta obra. Existen más factores generados por el endotelio vascular que influyen en la reactividad vascular: NO y endotelina.
Furchgott et al., demostraron que es necesario un endotelio intacto para lograr la relajación vascular como respuesta a la ACh (Furchgott, 1999). Ahora
se sabe que esta capa celular interna del vaso sanguíneo modula los efectos autonómicos y hormonales en la contractilidad de los vasos sanguíneos.
En respuesta a diversos compuestos vasoactivos y estímulos físicos, las células endoteliales liberan un vasodilatador de vida corta llamado factor
relajante derivado del endotelio, ahora identificado como NO. Con menor frecuencia se liberan un factor hiperpolarizante derivado del endotelio y un
factor de contracción derivado del endotelio (Vanhoutte, 1996). La formación del factor de contracción derivado del endotelio depende de la actividad
de la ciclooxigenasa.
Los productos de la inflamación y de la agregación plaquetaria (p. ej., 5HT, histamina, bradicinina, purinas y trombina) ejercen toda o parte de su
acción mediante la estimulación de la síntesis de NO. Los mecanismos de relajación dependientes del endotelio son importantes en diversos lechos
vasculares, incluida la circulación coronaria. La activación de GPCR específicos que se vinculan con Gq y la movilización de Ca2+ dentro de las células
endoteliales fomenta la síntesis de NO. El NO difunde con facilidad al músculo liso subyacente e induce la relajación de músculo liso vascular al activar
la forma soluble de la guanilil ciclasa, que aumenta la concentración de GMP cíclico (figs. 3–21 y 3–26). Es probable que los fármacos
nitrovasodilatadores usados para reducir la presión arterial o para tratar la cardiopatía isquémica actúen mediante la conversión a NO o la liberación
de NO (cap. 31). Ciertos nervios (llamados nitrérgicos) que inervan los vasos sanguíneos y el músculo liso del tubo digestivo también liberan NO. El NO
tiene un efecto inotrópico negativo en el corazón.
Los productos de la inflamación y de la agregación plaquetaria (p. ej., 5HT, histamina, bradicinina, purinas y trombina) ejercen toda o parte de su
acción mediante la estimulación de la síntesis de NO. Los mecanismos de relajación dependientes del endotelio son importantes en diversos lechos
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vasculares, incluida la circulación coronaria. La activación de GPCR específicos que se vinculan con Gq y la movilización de Ca2+ dentro de las células
endoteliales fomenta la síntesis de NO. El NO difunde con facilidad al músculo liso subyacente e induce la relajación de músculo liso vascular al activar
la forma soluble de la guanilil ciclasa, que aumenta la concentración de GMP cíclico (figs. 3–21 y 3–26). Es probable que los fármacos
nitrovasodilatadores usados para reducir la presión arterial o para tratar la cardiopatía isquémica actúen mediante la conversión a NO o la liberación
de NO (cap. 31). Ciertos nervios (llamados nitrérgicos) que inervan los vasos sanguíneos y el músculo liso del tubo digestivo también liberan NO. El NO
tiene un efecto inotrópico negativo en el corazón.
Las alteraciones en la liberación o acción del NO pueden afectar diversas situaciones clínicas importantes, como la ateroesclerosis (Ignarro et al., 1999;
Münzel et al., 2003). Además, hay evidencia sugestiva de que la hipotensión por endotoxemia o inducida por citocinas está mediada por inducción de
NOS2 (la forma inducible de NOS) y la síntesis aumentada de NO; por consiguiente, es probable que el aumento en la producción de NO tenga
relevancia patológica en el choque séptico.
Las respuestas contráctiles completas de las arterias cerebrales también requieren un endotelio intacto. Una familia de péptidos, llamados
endotelinas, se almacena en las células endoteliales vasculares. La endotelina contribuye al mantenimiento de la homeostasis vascular mediante su
acción en múltiples receptores para endotelina que son GPCR. La liberación de endotelina1 (21 aminoácidos) en el músculo liso promueve la
contracción por estimulación del receptor ETA. Ahora se usan los antagonistas de la endotelina para tratar la hipertensión arterial pulmonar (cap. 35).
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CAPÍTULO 10 - Neurotransmisión - Los Sistemas Nerviosos Autónomo y Somático Motor

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Universidad

Músculo esfínter, constrictor Contracción M3, M2

Músculo ciliar Relajación para visión lejana+ β2 Contracción para M3, M2

Glándulas lagrimales Secreción+ α Secreción+++ M3, M2

Nódulo sinoauricular ↑ frecuencia cardiaca++ β1 > β2 ↓ frecuencia M2 >> M3

Aurículas ↑ contractilidad y velocidad de conducción++ β1 > β2 ↓ contractilidad++ y M2 >> M3

Nódulo auriculoventricular ↑ automatismo y velocidad de conducción++ β1 > β2 ↓ velocidad de M2 >> M3

Ventrículo ↑ contractilidad, velocidad de conducción, β1 > β2 Ligero ↓ de M2 >> M3

Nódulo auriculoventricular ↑ automatismo y velocidad de conducción++ β1 > β2 ↓ velocidad de M2 >> M3

Sistema His­Purkinje ↑ automatismo y velocidad de conducción β1 > β2 Poco efecto M2 >> M3

Ventrículo ↑ contractilidad, velocidad de conducción, β1 > β2 Ligero ↓ de M2 >> M3

Coronarias Constricción+; dilatacióne++ α1, α2; β2 Sin inervaciónh —

Piel y mucosa Constricción+++ α1, α2 Sin inervaciónh —

Músculo estriado Constricción; dilatacióne,f++ α1; β2 Dilataciónh (?) —

Cerebral Constricción (ligera) α1 Sin inervaciónh —

Pulmonares Constricción+; dilatación α1; β2 Sin inervaciónh —

Vísceras abdominales Constricción+++; dilatación+ α1; β2 Sin inervaciónh —

Glándulas salivales Constricción+++ α1, α2 Dilataciónh ++ M3

Renales Constricción++; dilatación++ α1, α2; β1, β2 Sin inervaciónh

(Venas)d Constricción; dilatación α1, α2; β2

Músculo liso traqueal y Relajación β2 Contracción M2 = M3

Glándulas bronquiales ↓ secreción, ↑ secreción α1 Estimulación M2, M3

Motilidad y tono ↓ (casi siempre)i+ α1, α2, β1, β2 ↑i+++ M2 = M3

Esfínteres Contracción (casi siempre)+ α1 Relajación (casi M3, M2

Secreción Inhibición α2 Estimulación++ M3, M2

Secreción Inhibición α2 Estimulación++ M3, M2

Motilidad y tono Descensoh + α1, α2, β1, β2 ↑i+++ M3, M2

Esfínteres Contracción+ α1 Relajación (casi M3, M2

Secreción ↓ α2 ↑++ M3, M2

Vesícula y vías biliares, Relajación+ β2 Contracción+ M

Secreción de renina ↓+; ↑++ α1; β1 Sin inervación —

Detrusor Relajación+ β2 Contracción+++ M3 > M2

Trígono y esfínter Contracción++ α1 Relajación++ M3 > M2

Órganos sexuales, piel Eyaculación+++ α1 Erección+++ M3

Médula suprarrenal — Secreción de EPI y N (α3)2(β4)3; M (en

Acinos ↓ secreción+ α Secreción++ M3, M2

Células adiposasl Lipólisis+++; termogénesis α1, β1, β2, β3 — —

Glándulas salivales Secreción de K+ y agua + α1 Secreción de K+ y M3, M2

Glándulas rinofaríngeas — Secreción++ M3, M2

Autorreceptor Inhibición de liberación de NE α2A > α2C(α2B)

Heterorreceptor — Inhibición de M2, M4

Autorreceptor — — Inhibición de M2, M4

Heterorreceptor Inhibición de liberación de ACh α2A > α2C — —

b Receptores adrenérgicos: α , α y sus subtipos; β , β , β . Receptores colinérgicos: nicotínicos (N); muscarínicos (M), con subtipos 1–4. Los subtipos de receptor se

dEl subtipo predominante de receptor α en la mayor parte de los vasos sanguíneos (tanto arterias como venas) es α , aunque existen otros subtipos α en vasos

cEn el corazón humano, la proporción entre β y β es cercana a 3:2 en las aurículas y 4:1 en los ventrículos. Aunque predominan los receptores M , también hay

dEl subtipo predominante de receptor α en la mayor parte de los vasos sanguíneos (tanto arterias como venas) es α , aunque existen otros subtipos α en vasos

Músculo estriado Unión neuromuscular Excitador; despolarización de la Aumenta ACh Atracurio

adulto (α1)2 β1γδ (postsináptica) músculo estriado cationes (Na+; Succinilcolina d­Tubocurarina

(α3)2(β4)3 médula suprarrenal posganglionar; despolarización y cationes (Na+; Epibatidina

Músculo estriado Unión neuromuscular Excitador; despolarización de la Aumenta ACh Atracurio

adulto (α1)2 β1γδ (postsináptica) músculo estriado cationes (Na+; Succinilcolina d­Tubocurarina

Neuronal Ganglios del sistema Excitador; despolarización; Aumenta ACh Trimetafán

(α3)2(β4)3 médula suprarrenal posganglionar; despolarización y cationes (Na+; Epibatidina

SNC neuronal SNC; presináptico y Excitación presináptica y Aumenta Citosina, epibatidina Mecamilamina

(α7)5 (sensible a α­ SNC; presináptico y Excitación presináptica y Aumenta Anatoxina A Metilicaconitina

BTX) postsináptico postsináptica; control presináptico permeabilidad α­Bungarotoxina

M1 SNC; el más abundante en la corteza cerebral, Se acopla mediante Aumento de la función cognitiva Enfermedad de

M2 Expresión amplia en el SNC, rombencéfalo, Se acopla mediante Corazón: Enfermedad de

M3 Expresión amplia en el SNC (<otros mAChR), Se acopla mediante Músculo liso: Enfermedad

M4 Expresión preferente en el SNC, en particular en el Se acopla mediante Inhibición mediada por Enfermedad de

Inhibición de adenilil de transmisor en el SNC y la Dolor neuropático

M5 Sustancia negra Se acopla mediante Mediador de la dilatación en Farmacodependencia

Sistema HisPurkinje ↑ automatismo y velocidad de conducción β1 > β2 Poco efecto M2 >> M3

adulto (α1)2 β1γδ (postsináptica) músculo estriado cationes (Na+; Succinilcolina dTubocurarina

adulto (α1)2 β1γδ (postsináptica) músculo estriado cationes (Na+; Succinilcolina dTubocurarina

(α7)5 (sensible a α SNC; presináptico y Excitación presináptica y Aumenta Anatoxina A Metilicaconitina

BTX) postsináptico postsináptica; control presináptico permeabilidad αBungarotoxina

TH Diseminada Citoplasma Tetrahidrobiopterina Específica para L Paso limitante de la velocidad de síntesis. La

PNMT Sobre todo en la Citoplasma Sadenosil metionina Inespecífica La inhibición puede ↓ la relación epinefrina/

α 2A Gαi Gαo (αo1/αo2) ↓ Vía ACcAMPPKA Plaquetas Receptor inhibidor dominante en las neuronas

α 2B Gαi Gαo (αo1/αo2) ↓ Vía ACcAMPPKA Hígado, riñón Mediador dominante de vasoconstricción α2

α 2C Gαi (α11/α12/α13) ↓ Vía ACcAMPPKA Núcleos basales Receptor dominante que modula la neurotransmisión

β1 Gαs ↑ Vía cAMPPKA Corazón, riñón Mediador dominante de los efectos inotrópicos y

β 2c Gαs ↑ Vía ACcAMPPKA Corazón, pulmón, riñón Relajación de músculo liso

β 3c,d Gαs ↑ Vía ACcAMPPKA Tejido adiposo Efectos metabólicos

β 3c,d Gαs ↑ Vía ACcAMPPKA Tejido adiposo Efectos metabólicos

Adrenérgico αMetiltirosina (inhibición Agotamiento de norepinefrina

2 . Transformación metabólica por la Adrenérgico Metildopa Desplazamiento de norepinefrina por αmetilnorepinefrina,

Nicotínico dTubocurarina, atracurio Bloqueo neuromuscular

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