CAPÍTULO 7 - Neurotransmisores y Neuromoduladores

Universidad
Libre Barranquilla
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Ganong Fisiología médica, 26a
CAPÍTULO 7: Neurotransmisores y neuromoduladores
OBJETIVOS
OBJETIVOS
Después de revisar este capítulo, será capaz de:
Enumerar los principales tipos de neurotransmisores y neuromoduladores que se caracterizan de forma amplia como transmisores de
molécula pequeña, transmisores de molécula grande y transmisores gaseosos.
Resumir los cinco pasos comunes involucrados en la biosíntesis, liberación, acción y eliminación de la hendidura sináptica de las principales
moléculas neurotransmisoras pequeñas y grandes.
Comparar las acciones iniciadas por la unión de un neurotransmisor a un receptor ionotrópico (regulado por ligando) versus metabotrópico
(acoplado a proteína G, GPCR) e identificar los segundos mensajeros involucrados en la mediación de las acciones de neurotransmisores que
actúan sobre los GPCR.
Reconocer la distribución principal de los distintos tipos de receptores que median las respuestas funcionales de los neurotransmisores
comunes: aminoácidos (glutamato y GABA), acetilcolina, monoaminas (norepinefrina, epinefrina, dopamina y serotonina) y péptidos opioides.
Listar los antagonistas de receptores para cada uno de los neurotransmisores comunes.
Describir el papel del óxido nítrico y el monóxido de carbono (CO) en la modulación de la transmisión sináptica.
Proporcionar ejemplos de cómo la disfunción del neurotransmisor contribuye a algunos trastornos neuropatológicos.
INTRODUCCIÓN
La forma dominante de la comunicación neuronaneurona o neuronaórgano efector dentro del sistema nervioso de los mamíferos está mediada por
la liberación de un neurotransmisor químico, que induce la excitación o inhibición del objetivo postsináptico. Los neuromoduladores son
sustancias químicas liberadas por neuronas que tienen poco o ningún efecto directo sobre sí mismas, pero pueden modificar los efectos de los
neurotransmisores. Este capítulo proporciona un resumen de las principales propiedades de algunos de los neurotransmisores químicos más
comunes, incluyendo aminoácidos excitadores e inhibidores acetilcolina, monoaminas y neuropéptidos. Para muchos de estos productos químicos,
hay algunos pasos comunes que se involucran en el proceso de neurotransmisión. Estos pasos incluyen la captación de un neurotransmisor precursor
en una terminación nerviosa, la biosíntesis del neurotransmisor, su almacenamiento dentro de vesículas sinápticas, su liberación en la hendidura
sináptica en respuesta a la llegada de una onda de despolarización a la por último nerviosa presináptica, el enlace del neurotransmisor a los
receptores en la membrana del objetivo postsináptico y, por último, la finalización de sus acciones a través de la difusión lejos de la sinapsis, de la
recaptura en la terminación nerviosa o de la degradación enzimática.
QUÍMICA DE LOS TRANSMISORES
Muchos neurotransmisores y las enzimas involucradas en su síntesis y catabolismo se localizan en las terminaciones nerviosas. Ahí hay tres clases
principales de sustancias químicas que sirven como neurotransmisores y neuromoduladores: transmisores de molécula pequeña, transmisores de
molécula grande y transmisores gaseosos. Los transmisores de molécula pequeña incluyen aminoácidos (p. ej., glutamato, acido γaminobutírico
[GABA] y glicina), acetilcolina y monoaminas (p. ej., norepinefrina, epinefrina, dopamina y serotonina). Los transmisores de molécula grande
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incluyen neuropéptidos como la sustancia P, la encefalina y la vasopresina. Los neuropéptidos a menudo están colocalizados con uno de los
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neurotransmisores de molécula pequeña (cuadro 7–1). Los transmisores gaseosos incluyen óxido nítrico (NO) y monóxido de carbono (CO).
CUADRO 7–1
QUÍMICA DE LOS TRANSMISORES
Universidad Libre Barranquilla
Muchos neurotransmisores y las enzimas involucradas en su síntesis y catabolismo se localizan en las terminaciones nerviosas. Ahí hay tres clases
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principales de sustancias químicas que sirven como neurotransmisores y neuromoduladores: transmisores de molécula pequeña, transmisores de
molécula grande y transmisores gaseosos. Los transmisores de molécula pequeña incluyen aminoácidos (p. ej., glutamato, acido γaminobutírico
[GABA] y glicina), acetilcolina y monoaminas (p. ej., norepinefrina, epinefrina, dopamina y serotonina). Los transmisores de molécula grande
incluyen neuropéptidos como la sustancia P, la encefalina y la vasopresina. Los neuropéptidos a menudo están colocalizados con uno de los
neurotransmisores de molécula pequeña (cuadro 7–1). Los transmisores gaseosos incluyen óxido nítrico (NO) y monóxido de carbono (CO).
CUADRO 7–1
Ejemplos de colocalización de transmisores de molécula pequeña con neuropéptidos
Transmisor de
Neuropéptido
molécula pequeña
Glutamato Sustancia P
GABA Colecistocinina, encefalina, somatostatina, sustancia P, hormona liberadora de tirotropina
Glicina Neurotensina
Acetilcolina Proteína relacionada con el gen de la calcitonina, encefalina, galanina, hormona liberadora de gonadotropina, neurotensina,
somatostatina, sustancia P, polipéptido vasoactivo intestinal
Dopamina Colecistocinina, encefalina, neurotensina
Norepinefrina Encefalina, neuropéptido Y, neurotensina, somatostatina, vasopresina
Epinefrina Encefalina, neuropéptido Y, neurotensina, sustancia P
Serotonina Colecistocinina, encefalina, neuropéptido Y, sustancia P, polipéptido vasoactivo intestinal
La figura 7–1 muestra la biosíntesis de algunos pequeños transmisores de moléculas liberados por las neuronas en el sistema nervioso central (CNS,
central nervous system) o en el sistema nervioso periférico. La figura 7–2 muestra la ubicación de los principales grupos de neuronas que contienen
norepinefrina, serotonina, dopamina y acetilcolina. Estos son algunos de los principales neurotransmisores centrales y sistemas neuromoduladores.
FIGURA 7–1
Biosíntesis de algunos neurotransmisores comunes de molécula pequeña. A) El glutamato se sintetiza en el ciclo de Krebs mediante la
conversión de αcetoglutarato en el aminoácido a través de la enzima γácido aminobutírico transferasa (GABAT, γaminobutyric acid transferase) o
en las terminaciones nerviosas mediante la hidrólisis de la glutamina por la enzima glutaminasa. El GABA se sintetiza mediante la conversión de
glutamato por la enzima ácido glutámico descarboxilasa (GAD, glutamic acid decarboxylase). B ) La acetilcolina se sintetiza en el citoplasma de una
terminación nerviosa a partir de acetilCoA y colina por la enzima colina acetiltransferasa. C ) La serotonina se sintetiza a partir del aminoácido
triptófano en un proceso de dos pasos: la hidroxilación enzimática del triptófano a 5hidroxitriptófano y la descarboxilación enzimática de este
intermediario para formar 5hidroxitriptamina (también llamada serotonina). D ) Las catecolaminas se sintetizan a partir del aminoácido tirosina
mediante un proceso de varios pasos. La tirosina se oxida a dihidroxifenilalanina (DOPA, dihydroxyphenylalanine) por la enzima tirosina hidroxilasa
en el citoplasma de la neurona; la DOPA luego se descarboxila a dopamina. En las neuronas dopaminérgicas, el proceso se detiene allí. En las
neuronas noradrenérgicas, la dopamina se transporta a las vesículas sinápticas, donde se convierte en norepinefrina mediante dopaminaβ
hidroxilasa. En las neuronas que también contienen la enzima feniletanolaminaNmetiltransferasa, la norepinefrina se convierte en epinefrina.
mediante un proceso de varios pasos. La tirosina se oxida a dihidroxifenilalanina (DOPA, dihydroxyphenylalanine) por la enzima tirosina hidroxilasa
en el citoplasma de la neurona; la DOPA luego se descarboxila a dopamina. En las neuronas dopaminérgicas, el proceso se detiene allí. En las
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neuronas noradrenérgicas, la dopamina se transporta a las vesículas sinápticas, donde se convierte en norepinefrina mediante dopaminaβ
hidroxilasa. En las neuronas que también contienen la enzima feniletanolaminaNmetiltransferasa, la norepinefrina se convierte en epinefrina.
FIGURA 7–2
Cuatro sistemas de neuromoduladores centrales conectados de manera difusa. A) Las neuronas noradrenérgicas en el locus coeruleus
inervan la médula espinal, el cerebelo, varios núcleos del hipotálamo, el tálamo, el telencéfalo basal y la neocorteza. B ) Las neuronas serotoninérgicas
en los núcleos del rafe se proyectan hacia el hipotálamo, el sistema límbico, la neocorteza, el cerebelo y la médula espinal. C ) Las neuronas
dopaminérgicas en la sustancia negra se proyectan al cuerpo estriado, y aquellas en el área ventral tegmental del cerebro medio se proyectan a la
corteza prefrontal del sistema límbico. D ) Las neuronas colinérgicas en el complejo proencefálico basal se proyectan hacia el hipocampo y la
neocorteza, y las del complejo colinérgico pontomesencefálicotegmental se proyectan al tálamo dorsal y al cerebro anterior. (Reproducido con
permiso de Boron WF, Boulpaep EL. Medical Physiology. St. Louis, MO: Elsevier; 2005).
RECEPTORES
dopaminérgicas en la sustancia negra se proyectan al cuerpo estriado, y aquellas en el área ventral tegmental del cerebro medio se proyectan a la
corteza prefrontal del sistema límbico. D ) Las neuronas colinérgicas en el complejo proencefálico basal se proyectan hacia el hipocampo y la
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neocorteza, y las del complejo colinérgico pontomesencefálicotegmental se proyectan al tálamo dorsal y al cerebro anterior. (Reproducido con
permiso de Boron WF, Boulpaep EL. Medical Physiology. St. Louis, MO: Elsevier; 2005).
RECEPTORES
La acción de un mediador químico sobre su estructura objetivo depende más del tipo de receptor sobre el que actúa que de las propiedades del
mediador en sí mismo. Los receptores individuales, junto con sus ligandos (las moléculas que se unen a ellos), se discuten más adelante en este
capítulo. Sin embargo, han surgido cinco temas comunes sobre las acciones de los ligandos en los receptores.
En primer lugar, cada mediador químico tiene el potencial de actuar sobre muchos subtipos de receptores. Por ejemplo, la norepinefrina actúa en los
receptores adrenérgicos α1, α2, β1, β2 y β3. Esto multiplica los posibles efectos de un ligando dado y hace que estos sean más selectivos en cada célula.
En segundo lugar, los receptores para muchos neurotransmisores se localizan tanto en elementos presinápticos como en postsinápticos. Un receptor
presináptico, llamado un autorreceptor, a menudo inhibe la liberación adicional del transmisor, lo que proporciona control de retroalimentación.
Por ejemplo, la norepinefrina actúa sobre los receptores presinápticos α2 para inhibir la liberación adicional de norepinefrina. Un heterorreceptor
presináptico es aquel cuyo ligando es un producto químico distinto al transmisor liberado por la terminación nerviosa donde se encuentra situado el
receptor. Por ejemplo, la norepinefrina actúa sobre un heterorreceptor en una terminación nerviosa colinérgica para inhibir la liberación de
acetilcolina. En algunos casos, los receptores presinápticos facilitan la liberación de neurotransmisores.
En tercer lugar, los receptores se agrupan en dos grandes familias sobre la base de la estructura y función: la de canales activados por ligando
(también conocidos como receptores ionotrópicos) y la de receptores metabotrópicos (también conocidos como receptores acoplados a la
proteína G [GPCR, Gproteincoupled receptors] ). En los receptores ionotrópicos, un canal de membrana se abre cuando un ligando se une al
receptor, y la activación del canal, por lo general, provoca un aumento breve (de unos pocos a decenas de milisegundos) en la conductancia iónica.
Por tanto, estos receptores son importantes para la transmisión sináptica rápida. Los receptores metabotrópicos son 7transmembrana GPCR, y la
unión de un neurotransmisor a estos receptores inicia la producción de un segundo mensajero que modula los canales activados por voltaje en las
membranas neuronales. En el cuadro 7–2 se enumeran los receptores de algunos neurotransmisores y neuromoduladores, junto con sus segundos
mensajeros principales y, cuando se han documentado, sus efectos netos sobre los canales iónicos. En realidad, este cuadro está sobresimplificado.
Por ejemplo, la activación de los receptores α2adrenérgicos reduce la concentración intracelular de monofosfato de adenosina cíclico (cAMP, cyclic
adenosine monophosphate), pero hay evidencias de que la proteína G activada por los receptores presinápticos α2adrenérgicos también actúa
directamente en los canales de Ca2+ para inhibir la liberación de norepinefrina.
CUADRO 7–2
Farmacología de una selección de receptores para algunos neurotransmisores de molécula pequeña
Segundo Efectos netos en el
mensajeros principales y, cuando se han documentado, sus efectos netos sobre los canales iónicos. En realidad, este cuadro está sobresimplificado.
Por ejemplo, la activación de los receptores α2adrenérgicos reduce la concentración intracelular de monofosfato de adenosina cíclico (cAMP, cyclic
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adenosine monophosphate), pero hay evidencias de que la proteína G activada por los receptores presinápticos α2adrenérgicos también actúa
directamente en los canales de Ca2+ para inhibir la liberación de norepinefrina.
CUADRO 7–2
Farmacología de una selección de receptores para algunos neurotransmisores de molécula pequeña
Segundo Efectos netos en el
Neurotransmisor Receptor Agonistas Antagonistas
mensajero canal
Glutamato AMPA ↑Na+, K+ AMPA CNQX, DNQX
Kainato ↑Na+, K+ Kainato CNQX, DNQX
NMDA ↑Na+,K+,Ca2+ NMDA AP5, AP7
mGluR1 ↑cAMP,IP3, DAG ↓K+, ↑Ca2+ DHPG
mGluR5 ↑IP3, DAG ↓K+, ↑Ca2+ Quisqualato
mGluR2, ↓cAMP ↑K+, ↓Ca2+ DCGIV
mGluR3
mGluR4, ↓cAMP ↓Ca2+ LAP4

mGluR6–7
GABA GABAA ↑Cl– Muscimol Bicuculina, gabazina,

picrotoxina
GABAB ↑IP3, DAG ↑K+, ↓Ca2+ Baclofeno Saclofeno
Glicina Glicina ↑Cl− Taurina, alaninaβ Estricnina
Acetilcolina NM ↑Na+, K+ Nicotina Tubocurarina, trietoduro de

gallamina
NN ↑Na+, K+ Nicotina, lobelina Trimetafán
M1, M3, M5 ↑IP3, DAG ↑Ca2+ Muscarina, betanecol, Atropina, pirenzipina (M1)

oxotremorina (M1)
M2, M4 ↓cAMP ↑K+ Muscarina, betanecol (M2) Atropina, tropicamida (M4)
Norepinefrina α1 ↑IP3, DAG ↓K+ Fenilefrina Prazosín, tamsulosina
α2 ↓cAMP ↑K+,↓Ca2+ Clonidina Yohimbina
β1 ↑cAMP ↓K+ Isoproterenol, dobutamina Atenolol, esmolol
β2 ↑cAMP Albuterol Butoxamina
Serotonina 5HT1A ↓cAMP ↑K+ 8OHDPAT Metergolina, espiperona

5HT1B ↓cAMP Sumatriptán
5HT1D ↓cAMP ↓K+ Sumatriptán

β1 ↑cAMP ↓K+ Isoproterenol, dobutamina Universidad Libre Barranquilla
Atenolol, esmolol
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β2 ↑cAMP Albuterol Butoxamina
Serotonina 5HT1A ↓cAMP ↑K+ 8OHDPAT Metergolina, espiperona
5HT1B ↓cAMP Sumatriptán
5HT1D ↓cAMP ↓K+ Sumatriptán
5HT2A ↑IP3, DAG ↓K+ Dobutamina Ketanserina
5HT2C ↑IP3, DAG αmetil5HT
5HT3 ↑Na+ αmetil5 HT Ondansetrón
5HT4 ↑cAMP ↓K+ 5metoxitriptamina
8OHDPAT: 8hidroxiN, Ndipropil2aminotetralina; AMPA: αamino3hidroxi5metil4isoxazolpropionato; DAG: diacilglicerol; DCGIV: 2(2,3dicarboxiciclopropilo)
glicina; DHPG: 3–5 dihidroxifenilglicina; IP3: trifosfato de inositol; LAP4: 2amino4fosfonobutirato; NMDA: NmetilDaspartato.
En cuarto lugar, los receptores se concentran en grupos en la membrana postsináptica cercana a las terminaciones de las neuronas que secretan los
neurotransmisores específicos para ellos. Por lo general, esto se debe a la presencia de proteínas de unión específica para ellos.
En quinto lugar, en respuesta a la exposición prolongada a sus ligandos, la mayoría de los receptores dejan de responder, es decir, sufren
desensibilización. Esta puede ser de dos tipos: desensibilización homóloga, con pérdida de capacidad de respuesta solo al ligando específico y
capacidad de respuesta mantenida de la célula a otros ligandos, y desensibilización heteróloga, en la cual la célula deja de responder también a
otros ligandos.
RECAPTURA
Los neurotransmisores se transportan rápidamente desde la hendidura sináptica de vuelta al citoplasma de las neuronas que los liberaron, a través
de un proceso llamado recaptura, que implica a un transportador de membrana de alta afinidad, dependiente de Na+. La figura 7–3 ilustra la
recaptura de norepinefrina en una terminación nerviosa posganglionar simpática. Tras la liberación de norepinefrina en la hendidura sináptica, esta
se devuelve rápidamente a la terminación nerviosa simpática por un transportador de norepinefrina (NET, norepinephrine transporter). Una
porción de la norepinefrina que vuelve a entrar en la neurona es secuestrada en las vesículas sinápticas a través del transportador vesicular de
monoamina (VMAT, vesicular monoamine transporter). Existen transportadores análogos, de membrana y vesiculares, para otros
neurotransmisores de molécula pequeña liberados en otras sinapsis en el CNS y el sistema nervioso periférico.
FIGURA 7–3
Destino de las monoaminas liberadas en las uniones sinápticas. En cada neurona secretora de monoamina, la monoamina se sintetiza en el
citoplasma y los gránulos secretores, y su concentración en los gránulos secretores es mantenida por los dos transportadores vesiculares de
monoamina (VMAT, vesicular monoamine trasporters). La monoamina se libera por exocitosis de los gránulos, y actúa sobre los receptores acoplados
de proteína G. En este ejemplo, la monoamina es la norepinefrina que actúa sobre los receptores adrenérgicos. Muchos de estos receptores son
postsinápticos, pero algunos son presinápticos y otros están ubicados en la glía. Además, hay una amplia recaptura de la monoamina en el citoplasma
de la terminación presináptica a través de un transportador de monoamina, en este caso, el transportador de norepinefrina (NET). (Modificado con
permiso de Katzung BG, Masters SB, Trevor AJ. Basic and Clinical Pharmacology. 11th ed. New York, NY: McGrawHill; 2009).
de proteína G. En este ejemplo, la monoamina es la norepinefrina que actúa sobre los receptores adrenérgicos. Muchos de estos receptores son
postsinápticos, pero algunos son presinápticos y otros están ubicados en la glía. Además, hay una amplia recaptura de la monoamina en el citoplasma
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de la terminación presináptica a través de un transportador de monoamina, en este caso, el transportador de norepinefrina (NET). (Modificado con
permiso de Katzung BG, Masters SB, Trevor AJ. Basic and Clinical Pharmacology. 11th ed. New York, NY: McGrawHill; 2009).
La recaptura es un factor importante en la finalización de la acción de los neurotransmisores, y cuando se inhibe, los efectos de la liberación del
neurotransmisor aumentan y se prolongan. Esto tiene consecuencias clínicas. Por ejemplo, varios fármacos antidepresivos eficaces son inhibidores
de la recaptura de transmisores de amina. La recaptura de glutamato en las neuronas y la glía es importante, porque el glutamato es una excitotoxina
que puede matar las células por sobreestimulación (véase recuadro clínico 7–1). Durante la isquemia y la anoxia, la pérdida de neuronas se
incrementa, porque se inhibe la recaptura de glutamato.
RECUADRO CLÍNICO 7–1
Excitotoxinas
El glutamato, por lo general, se elimina del líquido extracelular del cerebro por sistemas de captación dependientes de Na+ en las neuronas y la
glía, solo manteniendo los niveles micromolares de la sustancia química en el líquido extracelular, a pesar de los niveles milimolares dentro de las
neuronas. Sin embargo, los niveles excesivos de glutamato tienen lugar en respuesta a la isquemia, anoxia, hipoglucemia o traumatismo. El
glutamato y algunos de sus agonistas sintéticos son únicos, porque actúan sobre el cuerpo de las células neuronales. Es decir, pueden producir
tanto influjo de Ca2+, que las neuronas mueren. Las excitotoxinas desempeñan un papel importante en el daño que causa al cerebro la enfermedad
cerebro vascular. Cuando se ocluye una arteria cerebral, las células en el área isquémica severa mueren. Las células parcialmente isquémicas en el
entorno pueden sobrevivir, pero pierden su capacidad para mantener el gradiente de Na+ transmembrana. Los niveles elevados de Na+ intracelular
impiden que los astrocitos puedan eliminar el glutamato del fluido extracelular del cerebro. Por tanto, el glutamato se acumula hasta el punto de
que el daño excitotóxico y la muerte celular ocurren en la penumbra, la región alrededor de la zona completamente infartada. Además, la
activación excesiva del receptor de glutamato puede contribuir a la fisiopatología de algunas enfermedades neurodegenerativas, como la
esclerosis lateral amiotrófica (ALS, amyotrophic lateral sclerosis), la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer.
CLAVES TERAPÉUTICAS
El riluzol es un bloqueador de canal controlado por voltaje que puede antagonizar los receptores de NmetilDaspartato (NMDA). Disminuye la
progresión del deterioro y mejora modestamente la esperanza de vida de los pacientes con ALS. Otro receptor antagonista del NMDA, la
memantina, se ha utilizado para frenar el deterioro progresivo en los pacientes con la enfermedad de Alzheimer. Un tercer antagonista del
receptor de NMDA, la amantadina, junto con la levodopa, mejora la función en pacientes con la enfermedad de Parkinson.
TRANSMISORES DE MOLÉCULA PEQUEÑA: AMINOÁCIDOS EXCITADORES E INHIBIDORES,
ACETILCOLINA Y MONOAMINAS
que el daño excitotóxico y la muerte celular ocurren en la penumbra, la región alrededor de la zona completamente infartada. Además, la
activación excesiva del receptor de glutamato puede contribuir a la fisiopatología de algunas enfermedades neurodegenerativas, como la
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esclerosis lateral amiotrófica (ALS, amyotrophic lateral sclerosis), la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer.
El riluzol es un bloqueador de canal controlado por voltaje que puede antagonizar los receptores de NmetilDaspartato (NMDA). Disminuye la
progresión del deterioro y mejora modestamente la esperanza de vida de los pacientes con ALS. Otro receptor antagonista del NMDA, la
memantina, se ha utilizado para frenar el deterioro progresivo en los pacientes con la enfermedad de Alzheimer. Un tercer antagonista del
receptor de NMDA, la amantadina, junto con la levodopa, mejora la función en pacientes con la enfermedad de Parkinson.
TRANSMISORES DE MOLÉCULA PEQUEÑA: AMINOÁCIDOS EXCITADORES E INHIBIDORES,
ACETILCOLINA Y MONOAMINAS
Glutamato
El aminoácido glutamato es el principal neurotransmisor excitador en el cerebro y la médula espinal, y puede ser responsable de 75% de la
transmisión excitadora en el CNS. Existen dos vías distintas implicadas en la síntesis de glutamato (figura 7–1). En una vía, el αcetoglutarato
producido por el ciclo de Krebs se convierte en glutamato por la enzima GABA transaminasa (GABAT). En la segunda vía, el glutamato se libera
desde la terminación nerviosa hacia la hendidura sináptica por exocitosis dependiente de Ca2+, y es transportado a través de un transportador de
recaptura de glutamato a la glía, donde se convierte en glutamina por la enzima glutamina sintetasa (figura 7–4). La glutamina luego se
difunde de regreso a la terminación nerviosa, donde se hidroliza de nuevo a glutamato por la enzima glutaminasa. Un transportador de membrana
también devuelve el glutamato directamente a la terminación nerviosa. Dentro de las neuronas glutamatérgicas, el glutamato está altamente
concentrado en vesículas sinápticas por un transportador vesicular de glutamato.
FIGURA 7–4
Eventos bioquímicos en una sinapsis glutamatérgica. Glutamato (Glu) liberado en la hendidura sináptica por exocitosis dependiente de Ca2+. El
Glu liberado puede actuar sobre los receptores ionotrópicos y acoplados a la proteína G en la neurona postsináptica. Se termina la transmisión
sináptica con el transporte activo de Glu por medio de un transportador de glutamato dependiente de Na+, ubicado en las membranas de la
terminación presináptica [Gl(n)] y la glía [Gl(g)]. En la glía, el Glu se convierte en glutamina (Gln) mediante la enzima glutamina sintetasa; luego la Gln se
difunde en la terminación nerviosa, donde se hidroliza de nuevo a Glu por la enzima glutaminasa. En la terminación nerviosa, el Glu está altamente
concentrado en las vesículas sinápticas por un transportador vesicular de glutamato.
sináptica con el transporte activo de Glu por medio de un transportador de glutamato dependiente de Na+, ubicado en las membranas de la
terminación presináptica [Gl(n)] y la glía [Gl(g)]. En la glía, el Glu se convierte en glutamina (Gln) mediante la enzima glutamina sintetasa; luego la Gln se
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difunde en la terminación nerviosa, donde se hidroliza de nuevo a Glu por la enzima glutaminasa. En la terminación nerviosa, el Glu está altamente
concentrado en las vesículas sinápticas por un transportador vesicular de glutamato.
Receptores de glutamato
El glutamato actúa tanto sobre los receptores ionotrópicos como los metabotrópicos en el CNS (figura 7–4). Hay tres subtipos de receptores
ionotrópicos de glutamato, cada uno denominado según su agonista relativamente específico. Estos son A M P A (αamino3hidroxi5metilisoxazol4
propionato), kainato y receptores NMDA. El cuadro 7–2 resume algunas de las propiedades principales de estos receptores. Los receptores
ionotrópicos de glutamato son tetrámeros compuestos por diferentes subunidades, cuyos dominios helicoidales abarcan tres veces las membranas, y
una secuencia corta que forma el poro del canal. Se han identificado cuatro subunidades AMPA (GluR1GluR4), cinco kainato (GluR5GluR7, KA1, KA2) y
seis NMDA (NR1, NR2ANR2D), cada una codificada por un gen diferente.
La liberación de glutamato y su unión a los receptores AMPA o kainato permite, en primera instancia, la entrada de Na+ y el flujo de salida de K+, lo que
representa un potencial postsináptico excitador rápido (EPSP, excitatory postsynaptic potential). La mayoría de los receptores AMPA tienen baja
permeabilidad al Ca2+, pero la ausencia de ciertas subunidades en el complejo del receptor en algunos sitios permite la entrada de Ca2+, lo que puede
contribuir al efecto excitotóxico del glutamato (véase recuadro clínico 7–1).
La activación del receptor NMDA permite la afluencia de cantidades relativamente grandes de Ca2+ junto con el Na+. Cuando el glutamato está en
exceso en la hendidura sináptica, el influjo de Ca2+ inducido por el receptor NMDA en las neuronas es la base principal para las acciones excitotóxicas
del glutamato. El receptor NMDA es único en varios aspectos (figura 7–5). Primero, la unión de glicina al receptor NMDA es esencial para que el
receptor responda al glutamato. Segundo, cuando el glutamato se une al receptor NMDA, se abre, pero a los potenciales de membrana normales, el
canal está bloqueado por el Mg2+ extracelular. Este bloqueo solo se elimina cuando la neurona que contiene el receptor es parcialmente despolarizada
mediante la activación de los receptores AMPA y kainato adyacentes. Tercero, el EPSP inducido por la activación de los receptores NMDA es más lento
que el provocado por la activación de los receptores AMPA y kainato.
FIGURA 7–5
Representación esquemática del receptor NMDA. Cuando la glicina y el glutamato se unen al receptor, el canal iónico cerrado (izquierda) se
La activación del receptor NMDA permite la afluencia de cantidades relativamente grandes de Ca junto con el Na . Cuando el glutamato está en
exceso en la hendidura sináptica, el influjo de Ca2+ inducido por el receptor NMDA en las neuronas es la base principal para las acciones excitotóxicas
del glutamato. El receptor NMDA es único en varios aspectos (figura 7–5). Primero, la unión de glicina al receptor NMDA es esencial para que el
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receptor responda al glutamato. Segundo, cuando el glutamato se une al receptor NMDA, se abre, pero a los potenciales de membrana normales, el
canal está bloqueado por el Mg2+ extracelular. Este bloqueo solo se elimina cuando la neurona que contiene el receptor es parcialmente despolarizada
mediante la activación de los receptores AMPA y kainato adyacentes. Tercero, el EPSP inducido por la activación de los receptores NMDA es más lento
que el provocado por la activación de los receptores AMPA y kainato.
FIGURA 7–5
Representación esquemática del receptor NMDA. Cuando la glicina y el glutamato se unen al receptor, el canal iónico cerrado (izquierda) se
abre, pero en el potencial de membrana en reposo, el canal está bloqueado por Mg2+ (derecha). Este bloqueo se elimina si se produce despolarización
parcial por otras entradas a la neurona que contiene el receptor, y Ca2+ y Na+ entran en la neurona. El fármaco maleato de dizocilpina (MK801)
también puede producir bloqueo.
En lo esencial, todas las neuronas en el CNS tienen tanto receptores AMPA como NMDA. Los receptores de kainato se encuentran, presinápticamente,
sobre terminaciones nerviosas secretoras de GABA y, postsinápticamente, en varios sitios, sobre todo en el hipocampo, cerebelo y la médula espinal.
También se encuentran receptores de kainato y AMPA en la glía. La concentración de receptores NMDA en el hipocampo es alta, y el bloqueo de estos
receptores previene la potenciación a largo plazo, una facilitación duradera de la transmisión en las vías neurales, después de un breve periodo de
estímulos de alta frecuencia. Así, estos receptores pudieran estar implicados en la memoria y el aprendizaje (véase capítulo 15).
La activación de los receptores metabotrópicos de glutamato (mGluR, metabotropic glutamate receptors) conduce a un aumento en los niveles de
inositol 1,4,5trifosfato intracelular (IP3) y diacilglicerol (DAG), o a una disminución de los niveles de cAMP intracelular (cuadro 7–2). Existen ocho
subtipos conocidos de mGluR ubicados en cualquiera de los sitios presinápticos (mGluR2–4,6–8) o postsinápticos (mGluR1,5), que están ampliamente
distribuidos en el cerebro. Pueden estar involucrados en la producción de la plasticidad sináptica, particularmente en el hipocampo y el cerebelo.
La activación de los autorreceptores presinápticos mGluR en las neuronas del hipocampo limita la liberación de glutamato desde estas neuronas. El
knockout del gen mGluR1 causa falta de coordinación motora grave y deficiencias en el aprendizaje espacial. La desregulación de los niveles
cerebrales de mGluR5 se ha vinculado a trastornos neurológicos, incluyendo la esquizofrenia, trastornos depresivos mayores y el autismo.
Farmacología de las sinapsis de glutamato
El cuadro 7–2 muestra algunas de las propiedades farmacológicas de los receptores de glutamato, ejemplos de los agonistas que se unen a estos
receptores y algunos de los antagonistas que impiden la activación de los receptores. Las aplicaciones clínicas de los fármacos que modulan la
transmisión glutamatérgica todavía están en ciernes. Esto se debe a que el papel del glutamato como neurotransmisor fue descubierto mucho más
tarde que el de la mayoría de los otros transmisores de molécula pequeña. La administración intraespinal o extradural de los antagonistas del
receptor de NMDA se usa en el tratamiento del dolor crónico. El mGluR5 es un objetivo para el desarrollo de fármacos en el tratamiento de trastornos
neurosiquiátricos.
GABA
El GABA es el principal mediador inhibidor en el cerebro y media tanto la inhibición presináptica como la postsináptica. Se forma por la
descarboxilación del glutamato (figura 7–1) mediante la enzima glutamato descarboxilasa (G A D, glutamate decarboxylase) en las terminaciones
nerviosas de muchas partes del cerebro. Un transportador vesicular de GABA (VGAT, vesicular GABA transporter) transporta GABA en vesículas
transmisión glutamatérgica todavía están en ciernes. Esto se debe a que el papel del glutamato como neurotransmisor fue descubierto mucho más
tarde que el de la mayoría de los otros transmisores de molécula pequeña. La administración intraespinal o extradural de los antagonistas del
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receptor de NMDA se usa en el tratamiento del dolor crónico. El mGluR5 es un objetivo para el desarrollo de fármacos en el tratamiento de trastornos
neurosiquiátricos.
GABA
El GABA es el principal mediador inhibidor en el cerebro y media tanto la inhibición presináptica como la postsináptica. Se forma por la
descarboxilación del glutamato (figura 7–1) mediante la enzima glutamato descarboxilasa (G A D, glutamate decarboxylase) en las terminaciones
nerviosas de muchas partes del cerebro. Un transportador vesicular de GABA (VGAT, vesicular GABA transporter) transporta GABA en vesículas
secretoras. El GABA se metaboliza principalmente por la transaminación a semialdehído succínico y luego a succinato en el ciclo del ácido cítrico. La
GABAT es la enzima que cataliza la transaminación. Después de que el GABA es liberado de una neurona, un transportador de GABA de alta afinidad
permite su recaptura.
Receptores GABA
Se han identificado tres subtipos de receptores GABA: GABAA, GABAB y GABAC (cuadro 7–2). Los receptores GABAA y GABAB (figura 7–6) están
ampliamente distribuidos en el CNS, los receptores GABAC se encuentran, casi exclusivamente, en la retina. Los receptores GABAA y GABAC son
receptores ionotrópicos, cuya activación permite la entrada de Cl− en las neuronas para mediar los potenciales postsinápticos de rápida inhibición
(IPSP, inhibitory postsynaptic potentials). Los receptores GABAB son GPCR que están unidos a través de proteínas G para alterar la afluencia de K+ y
Ca2+; la Gi inhibe la adenilil ciclasa para abrir un canal de K+, y la Go inhibe o retrasa la entrada de Ca2+. La activación de los receptores GABAB media
tanto la inhibición presináptica como la postsináptica lenta.
FIGURA 7–6
Diagrama de los receptores GABAA y GABAB , que muestra sus acciones principales. Dos moléculas de GABA (cuadrados) se unen al receptor
GABAA para permitir un influjo de Cl− y, en consecuencia, mediar los potenciales postsinápticos de rápida inhibición. Una molécula de GABA se enlaza
al receptor GABAB, que se acopla a la subunidad α de una proteína G; la Gi inhibe la adenilil ciclasa para abrir un canal de K+ y la Go inhibe el flujo
entrante de Ca2+.
Los receptores GABAA son pentámeros compuestos por diversas combinaciones de seis subunidades α, cuatro β, cuatro γ, una δ y una ε. Esto les
otorga propiedades considerablemente diferentes de una locación a otra. Sin embargo, la mayoría de los receptores sinápticos GABAA tienen dos
subunidades α, dos β y una γ (figura 7–6). Los receptores de GABAA en dendritas, axones o somas a menudo contienen las subunidades δ y ε en lugar
de la subunidad γ. Los receptores GABAC son relativamente simples, ya que son pentámeros de tres subunidades ρ en varias combinaciones.
Farmacología de las sinapsis GABA
El cuadro 7–2 muestra algunas de las propiedades farmacológicas de los receptores GABA, incluyendo ejemplos de agonistas que se enlazan a
receptores y algunos de los antagonistas que impiden la activación de estos receptores. El aumento de la conductancia del Cl− producido por los
receptores GABAA se potencia con las benzodiacepinas (p. ej., diazepam). Así, estos son ejemplos de neuromoduladores. Estos fármacos tienen
una actividad marcada contra la ansiedad y también son relajantes musculares efectivos, anticonvulsivos y sedantes. Las benzodiacepinas se unen a
subunidades α, dos β y una γ (figura 7–6). Los receptores de GABAA en dendritas, axones o somas a menudo contienen las subunidades δ y ε en lugar
de la subunidad γ. Los receptores GABAC son relativamente simples, ya que son pentámeros de tres subunidades ρ en varias combinaciones.
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Farmacología de las sinapsis GABA
El cuadro 7–2 muestra algunas de las propiedades farmacológicas de los receptores GABA, incluyendo ejemplos de agonistas que se enlazan a
receptores y algunos de los antagonistas que impiden la activación de estos receptores. El aumento de la conductancia del Cl− producido por los
receptores GABAA se potencia con las benzodiacepinas (p. ej., diazepam). Así, estos son ejemplos de neuromoduladores. Estos fármacos tienen
una actividad marcada contra la ansiedad y también son relajantes musculares efectivos, anticonvulsivos y sedantes. Las benzodiacepinas se unen a
las subunidades α de los receptores GABAA. Los barbitúricos, como el fenobarbital, son anticonvulsivos efectivos, porque mejoran la inhibición
mediada por el receptor de GABAA y suprimen la excitación mediada por el receptor AMPA.
Las acciones anestésicas de los barbitúricos (tiopental, pentobarbital y metoxital) resultan de su actuación como agonistas en los receptores
GABAA y también como neuromoduladores de la transmisión de GABA. La variación regional en las acciones anestésicas en el cerebro es paralela a la
variación en los subtipos de receptores GABAA.
Glicina
La glicina tiene efectos tanto excitadores como inhibidores en el CNS. Cuando se une a los receptores NMDA, los hace más sensibles a las acciones del
glutamato. La glicina puede derramarse desde las uniones sinápticas al fluido intersticial y en la médula espinal; por ejemplo, puede facilitar la
transmisión del dolor por receptores de NMDA en el asta dorsal. Sin embargo, la glicina media la inhibición directa en el tronco cerebral y en la médula
espinal. El receptor de glicina que media la inhibición es un canal de Cl−, un pentámero formado por dos subunidades: la subunidad α de unión al
ligando y la subunidad β estructural. Al igual que el GABA, la glicina actúa incrementando la conductancia del Cl−. Su acción es antagonizada por la
estricnina. El cuadro clínico de convulsiones e hiperactividad muscular producido por la estricnina enfatiza la importancia de la inhibición
postsináptica en la función neuronal normal.
Hay tres tipos de neuronas de la médula espinal que median la inhibición directa: neuronas que liberan glicina, neuronas que liberan GABA y neuronas
que liberan ambos. Las neuronas que solo liberan glicina tienen el transportador de glicina GLYT2, aquellas que solo liberan GABA tienen VGAT, y
aquellas que liberan glicina y GABA tienen ambos. En estas últimas neuronas, la glicina y el GABA se pueden encontrar en las mismas vesículas.
Acetilcolina
La acetilcolina es el transmisor en la unión neuromuscular, en los ganglios autónomos y en las uniones de órganos nervioobjetivo parasimpáticas
posganglionares, y algunas uniones nervioobjetivo simpáticas posganglionares (véase capítulo 13). De hecho, la acetilcolina es el transmisor liberado
por todas las neuronas que salen del CNS (nervios craneales, neuronas motoras y neuronas preganglionares). La acetilcolina también se encuentra en
el complejo proencefálico basal (núcleo septal y núcleo basal), que se proyecta al hipocampo y neocorteza, y el complejo colinérgico
pontomesencefálico, que se proyecta al tálamo dorsal y proencéfalo (figura 7–2). Estos sistemas pueden estar involucrados en la regulación de los
estados de sueñovigilia, el aprendizaje y la memoria (véanse capítulos 14 y 15).
Se encuentra la acetilcolina en vesículas sinápticas claras y pequeñas, en alta concentración, en las terminaciones de las neuronas colinérgicas. Se
sintetiza en la terminación nerviosa a partir de la colina y el acetilCoA por la enzima colina acetiltransferasa (ChAT, choline acetyltransferase)
(figura 7–1 y figura 7–7). La colina usada en la síntesis de la acetilcolina se transporta desde el espacio extracelular a la terminación nerviosa,
mediante un transportador de colina (CHT, choline transporter) dependiente de Na+. Siguiendo la síntesis, la acetilcolina es transportada
desde el citoplasma a las vesículas mediante un transportador asociado a la vesícula (VAT, vesicleassociated transporter). La acetilcolina se
libera cuando se produce un impulso nervioso que activa el influjo de Ca2+ en la terminación nerviosa.
FIGURA 7–7
Eventos bioquímicos en una sinapsis colinérgica. La colina se transporta a la terminación nerviosa presináptica por un transportador de colina
dependiente de Na+ (CHT), que puede ser bloqueado por el medicamento hemicolinio. La acetilcolina (ACh) se sintetiza a partir de la colina y el acetil
CoA (AcCoA) por la enzima colina acetiltransferasa (ChAT) en el citoplasma. Después, el transportador asociado a la vesícula (VAT), junto con los
péptidos (P) y el trifosfato de adenosina (ATP), transporta la ACh desde el citoplasma a las vesículas. Este paso puede ser bloqueado por el
medicamento vesamicol. La ACh se libera desde la terminación nerviosa cuando se abren los canales de Ca2+ sensibles al voltaje, lo que permite una
afluencia de Ca2+, que, a su vez, conduce a la fusión de vesículas con la membrana superficial y la expulsión de la ACh y cotransmisores en la hendidura
sináptica. Este proceso involucra proteínas asociadas a sinaptosomas (SNAP, synaptosome associated proteins) y proteínas de membrana asociadas a
vesículas (VAMP, vesicleassociated membrane proteins), y se puede prevenir con el fármaco toxina botulínica. La ACh liberada puede actuar sobre los
receptores acoplados a la proteína G muscarínica en el objetivo postsináptico (p. ej., el músculo liso) o sobre los receptores ionotrópicos nicotínicos
en los ganglios autónomos o la placa terminal del músculo estriado (no se muestra). En la unión sináptica, la ACh se metaboliza fácilmente por la
enzima acetilcolinesterasa. Los autorreceptores y heterorreceptores en la terminación nerviosa presináptica modulan la liberación del
dependiente de Na+ (CHT), que puede ser bloqueado por el medicamento hemicolinio. La acetilcolina (ACh) se sintetiza a partir de la colina y el acetil
CoA (AcCoA) por la enzima colina acetiltransferasa (ChAT) en el citoplasma. Después, el transportador asociado a la vesícula (VAT), junto con los
péptidos (P) y el trifosfato de adenosina (ATP), transporta la ACh desde el citoplasma a las vesículas. Este paso puede ser bloqueado por el
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medicamento vesamicol. La ACh se libera desde la terminación nerviosa cuando se abren los canales de Ca2+ sensibles al voltaje, lo que permite una
afluencia de Ca2+, que, a su vez, conduce a la fusión de vesículas con la membrana superficial y la expulsión de la ACh y cotransmisores en la hendidura
sináptica. Este proceso involucra proteínas asociadas a sinaptosomas (SNAP, synaptosome associated proteins) y proteínas de membrana asociadas a
vesículas (VAMP, vesicleassociated membrane proteins), y se puede prevenir con el fármaco toxina botulínica. La ACh liberada puede actuar sobre los
receptores acoplados a la proteína G muscarínica en el objetivo postsináptico (p. ej., el músculo liso) o sobre los receptores ionotrópicos nicotínicos
en los ganglios autónomos o la placa terminal del músculo estriado (no se muestra). En la unión sináptica, la ACh se metaboliza fácilmente por la
enzima acetilcolinesterasa. Los autorreceptores y heterorreceptores en la terminación nerviosa presináptica modulan la liberación del
neurotransmisor.
La acetilcolina se debe eliminar rápidamente de la sinapsis para que ocurra la repolarización. La eliminación se produce por medio de la hidrólisis de
la acetilcolina a colina y acetato, una reacción catalizada por la enzima acetilcolinesterasa en la hendidura sináptica. Las moléculas de
acetilcolinesterasa se agrupan en la membrana postsináptica de las sinapsis colinérgicas. La hidrólisis de la acetilcolina por esta enzima es lo
suficientemente rápida como para explicar los cambios observados en la conductancia del Na+ y la actividad eléctrica durante la transmisión sináptica.
Receptores de acetilcolina
A partir de sus propiedades farmacológicas, los receptores de acetilcolina se dividen en dos tipos principales. En los ganglios simpáticos y músculo
estriado, la nicotina imita las acciones estimulantes de la acetilcolina. Estas acciones de la acetilcolina se denominan acciones nicotínicas y los
receptores involucrados son receptores colinérgicos nicotínicos. Los receptores nicotínicos se subdividen en aquellos que se encuentran en la
unión neuromuscular (NM) y los que se encuentran en el CNS y los ganglios autónomos (NN). La muscarina, el alcaloide responsable de la toxicidad de
los hongos, imita la acción estimulante de la acetilcolina sobre el músculo liso y las glándulas. Estas acciones de la acetilcolina se denominan
acciones muscarínicas, y los receptores involucrados son los receptores colinérgicos muscarínicos. Los receptores de acetilcolina tanto
muscarínicos como nicotínicos se encuentran en el cerebro.
Receptores de acetilcolina
A partir de sus propiedades farmacológicas, los receptores de acetilcolina se dividen en dos tipos principales. En los ganglios simpáticos y músculo
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estriado, la nicotina imita las acciones estimulantes de la acetilcolina. Estas acciones de la acetilcolina se denominan acciones nicotínicas y los
receptores involucrados son receptores colinérgicos nicotínicos. Los receptores nicotínicos se subdividen en aquellos que se encuentran en la
unión neuromuscular (NM) y los que se encuentran en el CNS y los ganglios autónomos (NN). La muscarina, el alcaloide responsable de la toxicidad de
los hongos, imita la acción estimulante de la acetilcolina sobre el músculo liso y las glándulas. Estas acciones de la acetilcolina se denominan
acciones muscarínicas, y los receptores involucrados son los receptores colinérgicos muscarínicos. Los receptores de acetilcolina tanto
muscarínicos como nicotínicos se encuentran en el cerebro.
Los receptores nicotínicos de acetilcolina son miembros de una superfamilia de canales iónicos activados por ligando (receptores ionotrópicos). Cada
receptor colinérgico nicotínico se compone de cinco subunidades, las cuales forman un canal central que, cuando el receptor se activa, permite el
paso del Na+ y otros cationes. Las cinco subunidades se designan como α, β, γ, δ y ε, cada una codificada por diferentes genes. El receptor NM se
compone de dos α, una β, una δ y bien una γ o una subunidad ε (figura 7–8). Los receptores NN están compuestos solo por subunidades α y β. Cada
subunidad α tiene un sitio de unión para la acetilcolina, y la unión de una molécula de acetilcolina a cada una de ellas induce un cambio
conformacional en la proteína para que el canal se abra. Esto aumenta la conductancia de Na+, y la afluencia resultante de Na+ produce un potencial de
despolarización. Una característica prominente de los receptores NN es su alta permeabilidad al Ca2+. Muchos de los receptores NN en el cerebro están
localizados de forma presináptica en las terminaciones de los axones secretores de glutamato y facilitan la liberación de este neurotransmisor.
FIGURA 7–8
Modelo tridimensional del canal iónico nicotínico regulado por acetilcolina. El complejo receptorcanal consta de cinco subunidades, las
cuales contribuyen a formar el poro. Cuando dos moléculas de acetilcolina se unen a porciones de las subunidades α expuestas a la superficie de la
membrana, el canal receptor cambia su conformación. Esto abre el poro en la porción del canal incrustado en la bicapa lipídica, y tanto el K+ como el
Na+ fluyen a través del canal abierto a favor de su gradiente electroquímico. (Reproducido con permiso de Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM, eds.
Principles of Neural Science. 4th ed. New York, NY: McGrawHill; 2000).
Hay cinco tipos de receptores colinérgicos muscarínicos (M1M5), que están codificados por cinco genes separados. Estos son receptores
metabotrópicos que se acoplan a través de las proteínas G a la adenilil ciclasa, los canales de K+ y/o a la fosfolipasa C (cuadro 7–2). Los receptores M1,
M y M5 están ubicados en el CNS, los receptores M2 están en el corazón, los receptores M3 están en las glándulas y músculos lisos. Los receptores M1
también se encuentran en los ganglios autónomos, donde pueden modular la neurotransmisión.
Farmacología de las sinapsis colinérgicas
El cuadro 7–2 muestra algunos de los principales agonistas que se unen a los receptores colinérgicos, así como algunos de los antagonistas de los
receptores colinérgicos. La figura 7–7 también muestra el sitio de acción de varios medicamentos que alteran la transmisión colinérgica. Por ejemplo,
el hemicolinio bloquea el CHT que mueve la colina a la terminación nerviosa, y el vesamicol bloquea el VAT que mueve la acetilcolina a la vesícula
sináptica. Además, la toxina botulínica previene la liberación de acetilcolina de la terminación nerviosa. El capítulo 13 incluye más información
sobre la farmacología de la acetilcolina en relación con su papel en la neurotransmisión autónoma.
Norepinefrina y epinefrina
La norepinefrina es el transmisor liberado en la mayoría de las terminaciones posganglionares simpáticas, donde se encuentra en pequeñas vesículas
características que tienen un núcleo denso (vesículas granuladas). La norepinefrina y su derivado metílico, la epinefrina, también son liberados por la
médula suprarrenal (véase capítulo 20), pero la epinefrina no es un mediador en las terminaciones simpáticas posganglionares. Como se discutió en el
receptores colinérgicos. La figura 7–7 también muestra el sitio de acción de varios medicamentos que alteran la transmisión colinérgica. Por ejemplo,
el hemicolinio bloquea el CHT que mueve la colina a la terminación nerviosa, y el vesamicol bloquea el VAT que mueve la acetilcolina a la vesícula
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sináptica. Además, la toxina botulínica previene la liberación de acetilcolina de la terminación nerviosa. El capítulo 13 incluye más información
sobre la farmacología de la acetilcolina en relación con su papel en la neurotransmisión autónoma.
Norepinefrina y epinefrina
La norepinefrina es el transmisor liberado en la mayoría de las terminaciones posganglionares simpáticas, donde se encuentra en pequeñas vesículas
características que tienen un núcleo denso (vesículas granuladas). La norepinefrina y su derivado metílico, la epinefrina, también son liberados por la
médula suprarrenal (véase capítulo 20), pero la epinefrina no es un mediador en las terminaciones simpáticas posganglionares. Como se discutió en el
capítulo 6, cada neurona simpática posganglionar tiene múltiples varicosidades a lo largo de su curso, y cada una de estas varicosidades es un sitio en
el que se libera norepinefrina.
La norepinefrina y la epinefrina también se liberan de las neuronas del cerebro. Las neuronas que contienen norepinefrina se denominan
correctamente neuronas noradrenérgicas, aunque a menudo se utiliza el término neuronas adrenérgicas. Sin embargo, el último término
debería reservarse para las neuronas que contienen epinefrina. Los cuerpos celulares de las neuronas que contienen norepinefrina se encuentran en
el locus coeruleus y otros núcleos medulares y pontinos (figura 7–2). Desde el locus coeruleus, los axones de las neuronas noradrenérgicas
descienden a la médula espinal, entran en el cerebelo y ascienden para inervar los núcleos paraventricular, supraóptico y periventricular del
hipotálamo, el tálamo, el telencéfalo basal y la neocorteza completa. La acción de la norepinefrina en estas regiones es, principalmente, la de modular
la neurotransmisión.
Biosíntesis y liberación de catecolaminas
Las catecolaminas principales que se encuentran en el cuerpo (norepinefrina, epinefrina y dopamina) se forman por hidroxilación y
descarboxilación del aminoácido tirosina (figura 7–1 y figura 7–9). Parte de la tirosina se forma a partir de la fenilalanina, pero la mayoría tiene su
origen en los alimentos. La fenilalanina hidroxilasa se encuentra principalmente en el hígado (véase recuadro clínico 7–2). La tirosina se
transporta a las neuronas secretoras de catecolamina a través de un portador dependiente de Na+. Se convierte en dihidroxifenilalanina (dopa) y
luego en dopamina en el citoplasma de las células mediante tirosina hidroxilasa y dopa descarboxilasa, respectivamente. La descarboxilasa
también se llama aminoácido descarboxilasa. El paso limitante de la velocidad en la síntesis de catecolaminas es la conversión de tirosina a dopa.
La tirosina hidroxilasa está sujeta a la inhibición por retroalimentación de la dopamina y la norepinefrina, lo que proporciona un control interno del
proceso de síntesis.
FIGURA 7–9
Eventos bioquímicos en una sinapsis noradrenérgica. La tirosina (Tyr) se transporta a la terminación nerviosa noradrenérgica por un portador
dependiente de Na+ (A). Los pasos involucrados en la conversión de Tyr en dopamina y de dopamina en norepinefrina (NE) se describen en la figura 7–
1. La metirosina bloquea la acción de la tirosina hidroxilasa (TH), el paso que limita la velocidad en la producción de catecolaminas. La dopamina se
transporta desde el citoplasma a la vesícula por el transportador de monoamina vesicular (VMAT), que puede ser bloqueado por el fármaco reserpina.
El VMAT también puede transportar NE y otras aminas. La dopamina se convierte en NE en la vesícula. Un potencial de acción abre canales de Ca2+
sensibles al voltaje para permitir la entrada de Ca2+, y las vesículas se fusionan con la membrana de la superficie para desencadenar la expulsión de NE
junto con los péptidos (P) y el trifosfato de adenosina (ATP, adenosine triphosphate). Este proceso involucra proteínas asociadas a sinaptosomas
(SNAP) y proteínas de membrana asociadas a vesículas (VAMP), puede ser bloqueado por medicamentos como la guanetidina y el bretilio. La NE
liberada en la terminación nerviosa puede actuar sobre los receptores acoplados a la proteína G en la neurona postsináptica o el órgano neuroefector
(p. ej., los vasos sanguíneos). La NE también se puede difundir fuera de la hendidura o transportarse nuevamente a la terminación nerviosa por el
transportador de norepinefrina (NET). El NET puede ser bloqueado por la cocaína y los antidepresivos tricíclicos. Los autorreceptores y
heterorreceptores en la terminación nerviosa presináptica modulan la liberación de neurotransmisores.
liberada en la terminación nerviosa puede actuar sobre los receptores acoplados a la proteína G en la neurona postsináptica o el órgano neuroefector
(p. ej., los vasos sanguíneos). La NE también se puede difundir fuera de la hendidura o transportarse nuevamente a la terminación nerviosa por el
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transportador de norepinefrina (NET). El NET puede ser bloqueado por la cocaína y los antidepresivos tricíclicos. Los autorreceptores y
heterorreceptores en la terminación nerviosa presináptica modulan la liberación de neurotransmisores.
Fenilcetonuria
La fenilcetonuria (PKU, phenylketonuria) es un ejemplo de un error congénito del metabolismo. La PKU se caracteriza por una deficiencia mental
grave y la acumulación en la sangre, los tejidos y la orina de grandes cantidades de fenilalanina y sus derivados cetoácidos. Por lo general, se debe
a la disminución de la función resultante de la mutación del gen para la fenilalanina hidroxilasa. Este gen se encuentra en el brazo largo del
cromosoma 12. Las catecolaminas todavía se forman a partir de la tirosina, y el deterioro cognitivo se debe, en gran parte, a la acumulación de
fenilalanina y sus derivados en la sangre. La afección también puede ser causada por la deficiencia de tetrahidrobiopterina (BH4). Debido a
que BH4 es un cofactor para la tirosina hidroxilasa y la triptófano hidroxilasa, así como para la fenilalanina hidroxilasa, los casos de PKU debidos a
la deficiencia de BH4 tienen deficiencia de catecolamina y serotonina, además de la hiperfenilalaninemia. Estos causan hipotonía, inactividad y
problemas de desarrollo. La BH4 también es esencial para la síntesis de NO por NO sintasa. La deficiencia severa de BH4 puede conducir a un
deterioro de la formación de NO, y el CNS puede estar sujeto a un aumento del estrés oxidativo. Los niveles de fenilalanina en la sangre usualmente
se determinan en los recién nacidos en América del Norte, Australia y Europa; si se diagnostica PKU, las intervenciones en la dieta, para prevenir el
desarrollo de retraso mental, se deben iniciar antes de las 3 semanas de edad.
Por lo general, la PKU se puede tratar con éxito reduciendo notablemente la cantidad de fenilalanina en la dieta, lo que significa restringir la ingesta
de alimentos ricos en proteínas, como leche, huevos, queso, carnes y nueces. En individuos con deficiencia de BH4, el tratamiento puede incluir
BH4, levodopa y 5hidroxitriptófano, además de una dieta baja en fenilalanina. La Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados
deterioro de la formación de NO, y el CNS puede estar sujeto a un aumento del estrés oxidativo. Los niveles de fenilalanina en la sangre usualmente
se determinan en los recién nacidos en América del Norte, Australia y Europa; si se diagnostica PKU, las intervenciones en la dieta, para prevenir el
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desarrollo de retraso mental, se deben iniciar antes de las 3 semanas de edad.
Por lo general, la PKU se puede tratar con éxito reduciendo notablemente la cantidad de fenilalanina en la dieta, lo que significa restringir la ingesta
de alimentos ricos en proteínas, como leche, huevos, queso, carnes y nueces. En individuos con deficiencia de BH4, el tratamiento puede incluir
BH4, levodopa y 5hidroxitriptófano, además de una dieta baja en fenilalanina. La Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados
Unidos (FDA), aprobó el medicamento sapropterina, un BH4 sintético, para el tratamiento de algunas personas con PKU.
Una vez que se sintetiza la dopamina, se transporta a la vesícula por el V M A T. Aquí, la dopamina βhidroxilasa convierte la dopamina en

norepinefrina. La norepinefrina es el único transmisor de molécula pequeña que se sintetiza en vesículas sinápticas, en lugar de transportarse a la
vesícula después de su síntesis en el citoplasma.
Algunas neuronas en el CNS y las células medulares suprarrenales también contienen la enzima citoplasmática feniletanolaminaN
metiltransferasa, que cataliza la conversión de norepinefrina en epinefrina. En estas células, la norepinefrina abandona las vesículas, se convierte
en epinefrina en el citoplasma y luego ingresa a otras vesículas para su almacenamiento, hasta que se libera por exocitosis.
Catabolismo de las catecolaminas
La norepinefrina, al igual que otros transmisores de aminas y aminoácidos, se elimina de la hendidura sináptica mediante la unión a receptores
postsinápticos, la unión a receptores presinápticos, la recaptura en las neuronas presinápticas o el catabolismo. La recaptura vía NET es un
mecanismo importante para terminar las acciones de la norepinefrina (figura 7–3), y la hipersensibilidad de las estructuras denervadas
simpatéticamente se explica, en parte, sobre esta base. Después de que las neuronas noradrenérgicas se cortan, sus terminaciones se degeneran con
la pérdida del NET para eliminar la norepinefrina de la hendidura sináptica. En consecuencia, hay disponible más norepinefrina de otras fuentes, para
estimular los receptores en los efectores autónomos.
La epinefrina y la norepinefrina se metabolizan a productos biológicamente inactivos por oxidación y metilación. La primera reacción es catalizada por
la monoamina oxidasa (MAO, monoamine oxidase) y la última por la catecolOmetiltransferasa (COMT, catecholOmethyltransferase).
La MAO se encuentra en la superficie exterior de las mitocondrias. Está ampliamente distribuida y abunda en las terminaciones nerviosas, desde
donde se liberan las catecolaminas. La COMT también se distribuye ampliamente, en particular en el hígado, los riñones y los músculos lisos. En el
cerebro está presente en las células gliales, y pequeñas cantidades se encuentran en las neuronas postsinápticas, pero ninguna se encuentra en las
neuronas presinápticas noradrenérgicas.
La epinefrina extracelular y la norepinefrina son, en su mayor parte, Ometiladas, y la medición de las concentraciones de los derivados Ometilados
de la normetanefrina y la metanefrina en la orina es un buen índice de su tasa de liberación. Los derivados Ometilados que no se excretan se oxidan
en gran medida, y el ácido vanillilmandélico es el metabolito de catecolamina más abundante en la orina.
En las terminaciones nerviosas noradrenérgicas, parte de la norepinefrina se está convirtiendo constantemente por la MAO intracelular en derivados
desaminados fisiológicamente inactivos, el ácido 3,4dihidroximélico y su correspondiente glicol. Estos, luego, se convierten en sus correspondientes
derivados Ometilo, el ácido vanillilmandélico y el 3metoxi4hidroxifenilglicol.
Adrenoceptores α y β
La epinefrina y la norepinefrina actúan sobre los receptores adrenérgicos α y β (adrenoceptores); la norepinefrina tiene una mayor afinidad por los
receptores adrenérgicos α y la epinefrina por los receptores adrenérgicos β. Estos receptores son GPCR y cada uno tiene múltiples subtipos (α1A, α1B,
α1D, α2A, α2B, α2C y β1–3). La mayoría de los receptores adrenérgicos α1 se acoplan a través de proteínas Gq a la fosfolipasa C, lo que lleva a la formación
de IP3 y DAG, que movilizan las reservas de Ca2+ intracelular y activan la proteína cinasa C, respectivamente. Por tanto, en muchas sinapsis, la
activación de los receptores adrenérgicos α1 es de excitación para el objetivo postsináptico. En contraste, los receptores adrenérgicos α2 activan las
proteínas inhibidoras de la Gi para inhibir la adenilil ciclasa y disminuir el cAMP. Otras acciones de los receptores adrenérgicos α2 son activar los
canales de K+ del rectificador interno acoplados a la proteína G, para causar la hiperpolarización de la membrana e inhibir los canales neuronales de
Ca2+. Por ende, en muchas sinapsis, la activación de los receptores adrenérgicos α2 inhibe el objetivo postsináptico. Los receptores adrenérgicos α2
presinápticos son autorreceptores que, cuando se activan, inhiben la liberación adicional de norepinefrina de las terminaciones nerviosas simpáticas
posganglionares. Los adrenoceptores β activan una proteína G S estimulante para activar la adenilil ciclasa y aumentar el cAMP.
Los receptores adrenérgicos α1 están ubicados en el músculo liso y el corazón, y los receptores adrenérgicos α2 están ubicados en el CNS, las células
de IP3 y DAG, que movilizan las reservas de Ca2+ intracelular y activan la proteína cinasa C, respectivamente. Por tanto, en muchas sinapsis, la
activación de los receptores adrenérgicos α1 es de excitación para el objetivo postsináptico. En contraste, los receptores adrenérgicos α2 activan las
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proteínas inhibidoras de la Gi para inhibir la adenilil ciclasa y disminuir el cAMP. Otras acciones de los receptores adrenérgicos α2 son activar los
canales de K+ del rectificador interno acoplados a la proteína G, para causar la hiperpolarización de la membrana e inhibir los canales neuronales de
Ca2+. Por ende, en muchas sinapsis, la activación de los receptores adrenérgicos α2 inhibe el objetivo postsináptico. Los receptores adrenérgicos α2
presinápticos son autorreceptores que, cuando se activan, inhiben la liberación adicional de norepinefrina de las terminaciones nerviosas simpáticas
posganglionares. Los adrenoceptores β activan una proteína GS estimulante para activar la adenilil ciclasa y aumentar el cAMP.
Los receptores adrenérgicos α1 están ubicados en el músculo liso y el corazón, y los receptores adrenérgicos α2 están ubicados en el CNS, las células
de los islotes pancreáticos y las terminaciones nerviosas. Los receptores adrenérgicos β1 se encuentran en el corazón y las células yuxtaglomerulares
renales, los receptores adrenérgicos β2 están localizados en el músculo liso bronquial y algo del músculo liso vascular, y los receptores adrenérgicos
β3 están ubicados en el tejido adiposo.
Farmacología de las sinapsis noradrenérgicas
El cuadro 7–2 muestra algunos de los agonistas comunes que se unen a los receptores adrenérgicos, así como algunos de los antagonistas
adrenérgicos comunes. La figura 7–9 también muestra el sitio de acción de varios fármacos que alteran la transmisión noradrenérgica. Por ejemplo, la
metirosina bloquea la acción de la tirosina hidroxilasa, el paso limitante de la velocidad en la ruta sintética para la producción de catecolamina en la
terminación nerviosa. La reserpina bloquea el VMAT que mueve la dopamina a la vesícula sináptica. Además, el bretilio y la guanetidina previenen
la liberación de norepinefrina desde la terminación nerviosa. La cocaína y los antidepresivos tricíclicos bloquean el NET. Además de los agonistas
enumerados en el cuadro 7–2, algunos medicamentos imitan las acciones de la norepinefrina al liberar el transmisor almacenado de las terminaciones
noradrenérgicas. Estos se llaman simpaticomiméticos e incluyen anfetaminas y efedrina. En el capítulo 13 aparece más información sobre la
farmacología de la norepinefrina, relacionada con su papel en la neurotransmisión autónoma.
Dopamina
En algunas partes del cerebro, la síntesis de catecolamina se detiene en la dopamina (figura 7–1), que luego puede liberarse en la hendidura sináptica.
La recaptura activa de dopamina se produce a través de un transportador de dopamina dependiente de Na+ y Cl−. La dopamina se metaboliza a
compuestos inactivos por la MAO y la COMT, de manera análoga a la inactivación de la norepinefrina. El ácido 3,4dihidroxifenilacético y el ácido
homovanílico se conjugan, principalmente para formar sulfato.
Las neuronas dopaminérgicas se encuentran en varias regiones del cerebro (figura 7–2). Una región es el sistema nigrostriatal, que se proyecta
desde la sustancia negra del cerebro medio hasta el cuerpo estriado en los ganglios basales y participa en el control motor. Otro sistema
dopaminérgico es el sistema mesocortical; surge principalmente en el área ventral tegmental, que se proyecta hacia el núcleo accumbens y las
áreas subcorticales límbicas. El sistema mesocortical está involucrado en el comportamiento de recompensa y la adicción, y en los trastornos
psiquiátricos como la esquizofrenia (véase recuadro clínico 7–3). Los estudios con tomografía de emisión de positrones (PET, positive
emission tomography) en humanos sanos muestran que, con la edad, se produce una pérdida constante de receptores de dopamina en los
ganglios basales.
Esquizofrenia
La esquizofrenia es una enfermedad que involucra déficit de múltiples sistemas cerebrales, que altera los pensamientos internos de un individuo,
así como sus interacciones con otros. Las personas con esquizofrenia sufren de alucinaciones, delirios y pensamientos acelerados (síntomas
positivos), y experimentan apatía, dificultad para lidiar con situaciones novedosas y poca espontaneidad o motivación (síntomas negativos). En
todo el mundo, alrededor de 1–2% de la población vive con esquizofrenia. Una combinación de factores genéticos, biológicos, culturales y
psicológicos contribuye a la enfermedad. Un defecto en el sistema mesocortical es el responsable del desarrollo de, al menos, algunos de los
síntomas de la esquizofrenia. La atención se centró, inicialmente, en la sobrestimulación de los receptores de dopamina D2 límbicos. La
anfetamina, que causa la liberación de dopamina norepinefrina en el cerebro, provoca una psicosis similar a la esquizofrenia; los niveles
cerebrales de los receptores D2 están elevados en los individuos y existe una correlación positiva entre la actividad antiesquizofrénica de muchos
fármacos y su capacidad para bloquear los receptores D2. Sin embargo, varios fármacos desarrollados recientemente son agentes antipsicóticos
efectivos, pero se unen a los receptores D2 en un grado limitado. En su lugar, se unen a los receptores D4, y hay investigaciones en curso sobre la
posibilidad de que estos receptores sean anormales en individuos con esquizofrenia.
áreas subcorticales límbicas. El sistema mesocortical está involucrado en el comportamiento de recompensa y la adicción, y en los trastornos
psiquiátricos como la esquizofrenia (véase recuadro clínico 7–3). Los estudios con tomografía de emisión de positrones (PET, positive
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emission tomography) en humanos sanos muestran que, con la edad, se produce una pérdida constante de receptores de dopamina en los
ganglios basales.
Esquizofrenia
La esquizofrenia es una enfermedad que involucra déficit de múltiples sistemas cerebrales, que altera los pensamientos internos de un individuo,
así como sus interacciones con otros. Las personas con esquizofrenia sufren de alucinaciones, delirios y pensamientos acelerados (síntomas
positivos), y experimentan apatía, dificultad para lidiar con situaciones novedosas y poca espontaneidad o motivación (síntomas negativos). En
todo el mundo, alrededor de 1–2% de la población vive con esquizofrenia. Una combinación de factores genéticos, biológicos, culturales y
psicológicos contribuye a la enfermedad. Un defecto en el sistema mesocortical es el responsable del desarrollo de, al menos, algunos de los
síntomas de la esquizofrenia. La atención se centró, inicialmente, en la sobrestimulación de los receptores de dopamina D2 límbicos. La
anfetamina, que causa la liberación de dopamina norepinefrina en el cerebro, provoca una psicosis similar a la esquizofrenia; los niveles
cerebrales de los receptores D2 están elevados en los individuos y existe una correlación positiva entre la actividad antiesquizofrénica de muchos
fármacos y su capacidad para bloquear los receptores D2. Sin embargo, varios fármacos desarrollados recientemente son agentes antipsicóticos
efectivos, pero se unen a los receptores D2 en un grado limitado. En su lugar, se unen a los receptores D4, y hay investigaciones en curso sobre la
posibilidad de que estos receptores sean anormales en individuos con esquizofrenia.
Desde mediados de la década de 1950, se han utilizado numerosos fármacos antipsicóticos (p. ej., clorpromazina, haloperidol, perfenazina y

flufenazina) para tratar la esquizofrenia. En la década de 1990, se desarrollaron nuevos antipsicóticos “atípicos”. Entre estos se incluye la
clozapina, que reduce los síntomas psicóticos, las alucinaciones, el comportamiento suicida y el escape de la realidad. Sin embargo, un efecto
secundario adverso potencial es la agranulocitosis (una pérdida de los leucocitos), que afecta la capacidad de combatir las infecciones. Otros
antipsicóticos atípicos no causan agranulocitosis, como risperidona, olanzapina, quetiapina, ziprasidona, aripiprazol y paliperidona.
Receptores de dopamina
Se han clonado cinco receptores de dopamina, pero se clasifican en dos categorías principales: tipo D1 (D1 y D5) y tipo D2 (D2, D3 y D4). Todos los
receptores de dopamina son GPCR. La activación de los receptores tipo D1 conduce a un aumento en el cAMP, mientras que la activación de los
receptores tipo D2 reduce los niveles de cAMP. La sobrestimulación de los receptores D2 puede contribuir a la fisiopatología de la esquizofrenia
(recuadro clínico 7–3). Los receptores D3 están altamente localizados, sobre todo en el núcleo accumbens (figura 7–2). Los receptores D4 tienen una
afinidad mayor que los otros receptores de dopamina por el medicamento antipsicótico “atípico” clozapina, que se usa principalmente para tratar la
esquizofrenia en individuos que no responden a otras terapias.
Serotonina
La serotonina (5hidroxitriptamina; 5HT) está presente, en su más alta concentración, en las plaquetas y en el tubo digestivo, donde se encuentra en
las células enterocromafines y en el plexo mientérico. También se encuentra dentro del tronco cerebral, en los núcleos de la línea media del rafe, que
se proyecta a una amplia porción del CNS, incluyendo el hipotálamo, el sistema límbico, la neocorteza, el cerebelo y la médula espinal (figura 7–2).
La serotonina se sintetiza a partir del aminoácido esencial triptófano (figura 7–1 y figura 7–10). El paso limitante de la velocidad es la conversión del
aminoácido a 5hidroxitriptófano por la triptófano hidroxilasa. Este luego se convierte en serotonina por la Laminoácido descarboxilasa
aromática. La serotonina es transportada a las vesículas por el VMAT. Después de la liberación de las neuronas serotoninérgicas, la serotonina es
recapturada por el transportador de serotonina (SERT, serotonin transporter) relativamente selectivo. Una vez que la serotonina regresa a la
terminación nerviosa, es devuelta a las vesículas o es inactivada por la MAO para formar ácido 5hidroxiindolacético (5HIAA). Esta sustancia es el
principal metabolito urinario de la serotonina, y la producción urinaria de 5HIAA se utiliza como un índice de la regulación del metabolismo de la
serotonina.
FIGURA 7–10
Eventos bioquímicos en una sinapsis serotoninérgica. El triptófano se transporta a la terminación nerviosa serotoninérgica por un
transportador de Laminoácido aromático dependiente de Na+. En la figura 7–1 se describen los pasos involucrados en la conversión de triptófano a
aromática. La serotonina es transportada a las vesículas por el VMAT. Después de la liberación de las neuronas serotoninérgicas, la serotonina es
recapturada por el transportador de serotonina (SERT, serotonin transporter) relativamente selectivo. Una vez que la serotonina regresa a la
terminación nerviosa, es devuelta a las vesículas o es inactivada por la MAO para formar ácido 5hidroxiindolacético (5HIAA). Esta sustancia es el
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principal metabolito urinario de la serotonina, y la producción urinaria de 5HIAA se utiliza como un índice de la regulación del metabolismo de la
serotonina.
FIGURA 7–10
Eventos bioquímicos en una sinapsis serotoninérgica. El triptófano se transporta a la terminación nerviosa serotoninérgica por un
transportador de Laminoácido aromático dependiente de Na+. En la figura 7–1 se describen los pasos involucrados en la conversión de triptófano a
serotonina (5hidroxitriptamina, 5HT). La 5HT se transporta desde el citoplasma a las vesículas por el transportador de monoamina vesicular (VMAT).
La liberación de 5HT se produce cuando un potencial de acción abre canales de Ca2+ sensibles al voltaje para permitir la entrada de Ca2+ y la fusión de
vesículas con la membrana de superficie. La 5HT liberada en la terminación nerviosa puede actuar sobre los receptores acoplados a la proteína G en
la neurona postsináptica (no se muestra). La 5HT también puede difundirse fuera de la hendidura o ser transportada de vuelta a la terminación
nerviosa por el transportador de 5HT. La 5HT puede actuar sobre los autorreceptores presinápticos para inhibir la liberación adicional de
neurotransmisores. La 5HT citoplasmática se encuentra secuestrada en vesículas, según se describe, o se metaboliza a 5hidroxiindol acetaldehído
por la monoamino oxidasa mitocondrial (MAO).
Receptores serotoninérgicos
Existen siete clases de receptores 5HT y todos, excepto uno (5HT3), son GPCR y afectan a la adenilil ciclasa o la fosfolipasa C (cuadro 7–2). Dentro del
grupo 5HT1 están los subtipos 5HT1A, 5HT1B, 5HT1D, 5HT1E y 5HT1F. Dentro del grupo 5HT2 hay subtipos 5HT2A, 5HT2B y 5HT2C. Hay dos subtipos
5HT5: 5HT5A y 5HT5B. Algunos de los receptores de serotonina son presinápticos y otros son postsinápticos.
Los receptores 5HT2A median la agregación plaquetaria y la contracción del músculo liso. Los receptores 5HT3 están presentes en el tubo digestivo y
en el área postrema, y están relacionados con el vómito. Los receptores 5HT4 también están presentes en el tubo digestivo, donde facilitan la
secreción y la peristalsis, y en el cerebro. Los receptores 5HT6 y 5HT7 se distribuyen por todo el sistema límbico, y los receptores 5HT6 tienen una alta
afinidad por los fármacos antidepresivos.
Farmacología de las sinapsis serotoninérgicas
El cuadro 7–2 muestra algunos de los agonistas comunes que se unen a los receptores 5HT, así como de los antagonistas comunes del receptor 5HT.
1 1A 1B 1D 1E 1F 2 2A 2B 2C
5HT5: 5HT5A y 5HT5B. Algunos de los receptores de serotonina son presinápticos y otros son postsinápticos. Universidad Libre Barranquilla
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Los receptores 5HT2A median la agregación plaquetaria y la contracción del músculo liso. Los receptores 5HT3 están presentes en el tubo digestivo y
en el área postrema, y están relacionados con el vómito. Los receptores 5HT4 también están presentes en el tubo digestivo, donde facilitan la
secreción y la peristalsis, y en el cerebro. Los receptores 5HT6 y 5HT7 se distribuyen por todo el sistema límbico, y los receptores 5HT6 tienen una alta
afinidad por los fármacos antidepresivos.
Farmacología de las sinapsis serotoninérgicas
El cuadro 7–2 muestra algunos de los agonistas comunes que se unen a los receptores 5HT, así como de los antagonistas comunes del receptor 5HT.
Además, los antidepresivos tricíclicos inhiben la absorción de serotonina por el bloqueo del SERT. Los inhibidores selectivos de la captación de
serotonina (SSRI, selective serotonin uptake inhibitors), como la fluoxetina, se usan ampliamente en el tratamiento de la depresión (véase
recuadro clínico 7–4).
Depresión grave
Según los Institutos Nacionales de Salud Mental, casi 21 millones de estadounidenses mayores de 18 años tienen un desorden del estado de ánimo
que incluye trastorno depresivo grave, distimia y trastorno bipolar. El grupo más grande es el de aquellos con depresión mayor. La
depresión grave tiene una edad media de inicio de 32 años y es más frecuente en mujeres que en hombres. Entre los síntomas de depresión grave
se encuentran estado de ánimo deprimido, anhedonia, pérdida de apetito, insomnio o hipersomnia, inquietud, fatiga, sentimientos de inutilidad,
disminución de la capacidad para pensar o concentrarse y pensamientos recurrentes de suicidio. La depresión típica se caracteriza por
sentimientos de tristeza, despertar temprano en la mañana, disminución del apetito, inquietud y anhedonia. Los síntomas de la depresión
atípica incluyen el comportamiento de búsqueda de placer y la hipersomnia.
Se desconoce la causa precisa de la depresión, pero es probable que los factores genéticos contribuyan. Hay pruebas sólidas de que las
monoaminas centrales, incluidas la norepinefrina, la serotonina y la dopamina, desempeñan un papel. El agente alucinógeno dietilamida de
ácido lisérgico (L S D, lysergic acid diethylamide) es un agonista central del receptor 5HT2. Las alucinaciones transitorias producidas por esta
sustancia se descubrieron cuando el químico que la sintetizó inhaló un poco por accidente. Su descubrimiento llamó la atención sobre la
correlación entre el comportamiento y las variaciones en el contenido de serotonina en el cerebro. La 2,5dimetoxi4metilanfetamina y la
mescalina, y otros alucinógenos genuinos, son feniletilaminas. Sin embargo, cada uno de estos puede ejercer su efecto al unirse a los receptores
5HT2. La 3,4metilendioximetanfetamina (MDMA o éxtasis) es una popular droga de abuso que produce euforia, seguido de dificultad para
concentrarse y depresión. El fármaco causa liberación de serotonina seguida por depleción de la serotonina; la euforia puede deberse a la
liberación y los síntomas posteriores a la depleción.
En casos de depresión típica, los medicamentos como la fluoxetina (Prozac), que son inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina
(SSRI, serotonin reuptake inhibitors), son eficaces como antidepresivos. Los SSRI también se usan para tratar los trastornos de ansiedad. En la
depresión atípica, los SSRI a menudo son ineficaces. En cambio, los inhibidores de la monoaminooxidasa (M A O I, monoamine oxidase
inhibitors), como la fenelzina y la selegilina, han demostrado ser efectivos como antidepresivos. Sin embargo, tienen consecuencias adversas
que incluyen una crisis hipertensiva si el paciente ingiere grandes cantidades de productos con alto contenido de tiramina, como quesos añejos,
carnes procesadas, aguacates, frutos secos y vinos tintos (especialmente Chianti). Sobre la base de la evidencia de que la depresión atípica puede
resultar de una disminución tanto de la serotonina como de la dopamina, se han desarrollado fármacos que actúan, de manera más general, sobre
las monoaminas. Entre estos medicamentos, llamados antidepresivos atípicos, se encuentra el bupropión, parecido a la anfetamina, que
aumenta los niveles de serotonina y de dopamina en el cerebro. El bupropión también se utiliza como tratamiento para dejar de fumar.
TRANSMISORES DE MOLÉCULA GRANDE: NEUROPÉPTIDOS
Sustancia P
La sustancia P es un polipéptido que contiene 11 residuos de aminoácidos y se encuentra en el intestino, varios nervios periféricos y muchas partes
del CNS. Es uno de una familia de polipéptidos llamados taquiquininas, que difieren en el extremo amino terminal, pero tienen en común la secuencia

carboxilo terminal de PheX GlyLeuMetNH2, donde X es Val, His, Lys o Phe. Otros miembros de la familia son la neuroquinina A y la neuroquinina
B.
TRANSMISORES DE MOLÉCULA GRANDE: NEUROPÉPTIDOS Access Provided by:
Sustancia P
La sustancia P es un polipéptido que contiene 11 residuos de aminoácidos y se encuentra en el intestino, varios nervios periféricos y muchas partes
del CNS. Es uno de una familia de polipéptidos llamados taquiquininas, que difieren en el extremo amino terminal, pero tienen en común la secuencia
carboxilo terminal de PheXGlyLeuMetNH2, donde X es Val, His, Lys o Phe. Otros miembros de la familia son la neuroquinina A y la neuroquinina
B.
Hay tres receptores de neuroquinina (NK1 NK3 ), que son GPCR. La sustancia P es el ligando preferido para los receptores NK1 en el CNS, y la

activación de este receptor conduce a una mayor formación de IP3 y DAG.
La sustancia P se encuentra en altas concentraciones en los extremos de las neuronas aferentes primarias de la médula espinal y es un mediador en la
primera sinapsis en la vía de transmisión del dolor en el asta dorsal. También se halla en altas concentraciones en el sistema nigrostriatal, donde su
concentración es proporcional a la de dopamina, y en el hipotálamo, donde puede desempeñar un papel en la regulación neuroendocrina. En el
intestino está involucrada en la peristalsis. Se ha demostrado que varios antagonistas del receptor NK1 activos desarrollados hace poco tienen
actividad antidepresiva. También se han utilizado como antieméticos en pacientes sometidos a quimioterapia.
Péptidos opioides
El cerebro y el tubo digestivo contienen receptores que se unen a la morfina. La búsqueda de ligandos endógenos para estos receptores condujo al
descubrimiento de dos pentapéptidos estrechamente relacionados (encefalinas) que se enlazan a estos receptores opioides: metencefalina y
leuencefalina. Estos y otros péptidos que se unen a los receptores opioides se llaman péptidos opioides. Las encefalinas se encuentran en las
terminaciones nerviosas del tubo digestivo y en muchas partes diferentes del cerebro, y funcionan como transmisores sinápticos. Se hallan en la
sustancia gelatinosa y tienen actividad analgésica cuando se inyectan en el tronco cerebral. También disminuyen la motilidad intestinal. Las
encefalinas se metabolizan principalmente por dos peptidasas: la encefalinasa A, que divide el enlace GlyPhe, y la encefalinasa B, que divide el enlace
GlyGly. La aminopeptidasa, que divide el enlace TyrGly, también contribuye a su metabolismo.
Al igual que otros péptidos pequeños, los péptidos opioides endógenos se sintetizan como parte de moléculas precursoras más grandes. Se han
identificado más de 20 péptidos opioides activos. Cada péptido opioide tiene una forma prepro y una forma pro, de la cual se ha escindido el péptido
señal. La proencefalina es el precursor de la metencefalina y la leuencefalina en el cerebro y la médula suprarrenal. Cada molécula de proencefalina
contiene cuatro metencefalinas, una leuencefalina, un octapéptido y un heptapéptido. La proopiomelanocortina, una gran molécula precursora
que se encuentra en los lóbulos anterior e intermedio de la glándula pituitaria y el cerebro, contiene βendorfina, un polipéptido de 31 residuos de
aminoácidos que tiene metencefalina en su terminal amino. En el cerebro hay sistemas separados de neuronas secretoras de encefalina y βendorfina.
La βendorfina también se secreta en el torrente sanguíneo por la glándula pituitaria. Una tercera molécula precursora es la prodinorfina, una
proteína que contiene tres residuos de leuencefalina asociados con la dinorfina y la neoendorfina. En el duodeno, la hipófisis posterior y el
hipotálamo se encuentran diferentes tipos de dinorfinas; las βneoendorfinas también se encuentran en el hipotálamo.
Hay tres clases de receptores opioides: µ, κ y δ, con varios subtipos de cada uno de estos. Como se muestra en el cuadro 7–3, difieren en los
efectos fisiológicos y la afinidad por varios péptidos opioides. Los tres son GPCR y todos inhiben la adenilil ciclasa. La activación de los receptores µ
aumenta la conductancia del K+, hiperpolarizando las neuronas centrales y las aferentes primarias. La activación de los receptores κ y los receptores δ
cierra los canales de Ca2+.
CUADRO 7–3
Efectos fisiológicos producidos por la estimulación de los receptores opioides
Receptor Afinidad del péptido opioide endógeno Efecto
µ Endorfinas > Encefalinas > Dinorfinas Analgesia supraespinal y espinal
Depresión respiratoria
Estreñimiento
Euforia
Sedación
Aumento de la secreción de hormona de crecimiento y prolactina
Downloaded 2022826 5:2 P Your IP is 8.9.36.176 Miosis
κ Encefalinas > Endorfinas y Dinorfinas Analgesia supraespinal y espinal
Diuresis
Hay tres clases de receptores opioides: µ, κ y δ, con varios subtipos de cada uno de estos. Como se muestra en el cuadro 7–3, difieren en los
efectos fisiológicos y la afinidad por varios péptidos opioides. Los tres son GPCR y todos inhiben la adenilil ciclasa. La activación de los receptores µ
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aumenta la conductancia del K+, hiperpolarizando las neuronas centrales y las aferentes primarias. La activación de los receptores κ y los receptores δ
cierra los canales de Ca2+.
CUADRO 7–3
Efectos fisiológicos producidos por la estimulación de los receptores opioides
Receptor Afinidad del péptido opioide endógeno Efecto
µ Endorfinas > Encefalinas > Dinorfinas Analgesia supraespinal y espinal
Depresión respiratoria
Estreñimiento
Euforia
Sedación
Aumento de la secreción de hormona de crecimiento y prolactina
Miosis
κ Encefalinas > Endorfinas y Dinorfinas Analgesia supraespinal y espinal
Diuresis
Sedación
Miosis
Disforia
δ Dinorfinas >> Endorfinas y Encefalinas Analgesia supraespinal y espinal
Otros polipéptidos
La somatostatina se encuentra en varias partes del cerebro, donde puede funcionar como un neurotransmisor con efectos sobre la entrada
sensorial, la actividad locomotora y la función cognitiva. En el hipotálamo, esta hormona inhibidora de la hormona del crecimiento se secreta en los
vasos hipofisarios portales; en el páncreas endocrino, inhibe la secreción de insulina y la secreción de otras hormonas pancreáticas; en el tubo
digestivo, es un importante regulador gastrointestinal inhibidor. Se ha identificado una familia de cinco receptores de somatostatina (SSTR1 a SSTR5).
Todos son GPCR que inhiben la adenilil ciclasa y ejercen otros efectos en los sistemas mensajeros intracelulares. El SSTR2 media los efectos cognitivos
y la inhibición de la secreción de la hormona de crecimiento, mientras que el SSTR5 media la inhibición de la secreción de insulina.
La vasopresina y la oxitocina no solo se secretan como hormonas, sino que también son liberadas por las neuronas que se proyectan al tronco
cerebral y la médula espinal. La bradiquinina, la angiotensina II y la endotelina también son liberadas por las neuronas en el cerebro. Las
hormonas gastrointestinales, incluyendo el polipéptido intestinal vasoactivo (VIP, vasoactive intestinal polypeptide), y la colecistoquinina
(CCK4 y CCK8) también se encuentran en el cerebro. Hay dos tipos de receptores CCK en el cerebro, CCKA y CCKB. La CCK8 actúa en ambos sitios
de unión, mientras que la CCK4 actúa en los sitios CCKB. La gastrina, la neurotensina, la galanina y el péptido liberador de gastrina se hallan,
además, en el tubo digestivo y el cerebro. Los receptores de neurotensina, el VIP y la CCK son GPCR. El hipotálamo contiene tanto gastrina 17 como
gastrina 34. El VIP produce vasodilatación y se encuentra en las fibras nerviosas vasomotoras. Se desconocen las funciones de estos péptidos en el
sistema nervioso, aunque algunos de los péptidos que también se expresan en el sistema gastrointestinal han sido implicados en la saciedad (véase
capítulo 26).
El péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP, calcitonin generelated peptide) se encuentra en el CNS y en el sistema nervioso
periférico, el tubo digestivo, el sistema cardiovascular y el sistema urogenital. Se colocaliza con la sustancia P o la acetilcolina. La inmunorreactividad
tipo CGRP está presente en la circulación, y la inyección de CGRP causa vasodilatación. El CGRP y la hormona reductora de calcio, calcitonina, son
productos del gen de la calcitonina. El primero tiene poco efecto sobre el metabolismo del Ca2+, y la segunda es solo un vasodilatador débil. La
liberación de CGRP de las fibras aferentes trigémicas puede contribuir a la fisiopatología de la migraña. Las acciones de este péptido están mediadas
por dos tipos de receptores de CGRP metabotrópicos.
Un polipéptido muy abundante en todo el cerebro y en el sistema nervioso autónomo es el neuropéptido Y, que actúa sobre ocho receptores: Y1Y8;
a excepción del Y3, todos son GPCR. La activación de estos receptores moviliza el Ca2+ e inhibe la adenilil ciclasa. Actúan dentro del CNS para aumentar
la ingesta de alimentos, de modo que los antagonistas de los receptores Y1 y Y5 se pueden usar para tratar la obesidad. También actúan en la periferia
causando vasoconstricción, así como sobre los heterorreceptores en las terminaciones nerviosas simpáticas posganglionares para reducir la
liberación de norepinefrina.
productos del gen de la calcitonina. El primero tiene poco efecto sobre el metabolismo del Ca2+, y la segunda es solo un vasodilatador débil. La
liberación de CGRP de las fibras aferentes trigémicas puede contribuir a la fisiopatología de la migraña. Las acciones de este péptido están mediadas
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por dos tipos de receptores de CGRP metabotrópicos.
Un polipéptido muy abundante en todo el cerebro y en el sistema nervioso autónomo es el neuropéptido Y, que actúa sobre ocho receptores: Y1Y8;
a excepción del Y3, todos son GPCR. La activación de estos receptores moviliza el Ca2+ e inhibe la adenilil ciclasa. Actúan dentro del CNS para aumentar
la ingesta de alimentos, de modo que los antagonistas de los receptores Y1 y Y5 se pueden usar para tratar la obesidad. También actúan en la periferia
causando vasoconstricción, así como sobre los heterorreceptores en las terminaciones nerviosas simpáticas posganglionares para reducir la
liberación de norepinefrina.
TRANSMISORES GASEOSOS
El NO, un compuesto liberado por el endotelio de los vasos sanguíneos como un factor relajante derivado del endotelio, también se produce en el
cerebro y en el sistema nervioso entérico. Se sintetiza a partir de la arginina, una reacción catalizada en el cerebro por una de las tres formas de NO
sintasa. Activa la guanilil ciclasa y, a diferencia de la mayoría de los otros neurotransmisores, es un gas que atraviesa las membranas celulares con
facilidad y se une directamente a la guanilil ciclasa. El N O no se almacena en vesículas como otros neurotransmisores clásicos, sino que se sintetiza a
pedido en sitios postsinápticos y se difunde a sitios adyacentes en la neurona. La síntesis se puede desencadenar por la activación de los receptores
de NMDA, lo que conduce a una afluencia de Ca2+ y a la activación de sintasa de óxido nítrico neuronal. Puede ser la señal por la cual las neuronas
postsinápticas se comunican con terminaciones presinápticas para mejorar la liberación de glutamato. También puede desempeñar un papel en la
flexibilidad sináptica y, por tanto, en la memoria y el aprendizaje.
Otro gas difusible que se forma endógenamente en las neuronas del CNS y en las neuronas del sistema nervioso entérico, a través de la degradación
enzimática del hemo por la hemooxigenasa2, es el C O. Al igual que el NO, puede actuar como un mensajero intracelular para estimular la guanilil
ciclasa soluble. Puede modular la neurotransmisión y se ha implicado en tener un papel en el olfato, el dolor y la potenciación a largo plazo. El CO
desarrollado de forma endógena también puede actuar de manera central para atenuar la liberación de vasopresina arginina inducida por
endotoxinas.
OTROS TRANSMISORES QUÍMICOS
Se han identificado dos tipos de endocannabinoides como neurotransmisores: el 2araquidonilglicerol y la anandamida. Se sintetizan
rápidamente en respuesta al flujo de Ca2+ después de que una neurona se despolariza. Ambos actúan sobre un receptor de cannabinoides (CB1) con
una alta afinidad por el Δ9tetrahidrocannabinol, el ingrediente psicoactivo de la marihuana. Estos receptores se encuentran principalmente en las
terminaciones nerviosas presinápticas. El receptor CB1 desencadena una disminución mediada por la proteína G en los niveles de cAMP intracelular y
es común en las vías del dolor central, así como en partes del cerebelo, el hipocampo y la corteza cerebral. Además de inducir euforia, los agonistas del
receptor CB1 tienen un efecto antinociceptivo, mientras que los antagonistas del receptor CB1 aumentan la nocicepción. Los endocannabinoides
también actúan como mensajeros sinápticos retrógrados; viajan de vuelta a través de una sinapsis después de la liberación y la unión a receptores CB1
presinápticos, para inhibir la liberación del transmisor. Un receptor CB2, que también se acopla a proteínas G, se encuentra principalmente en la
periferia. Los agonistas de esta clase de receptores no inducen los efectos eufóricos de la activación de los receptores CB1 y pueden tener potencial
para su uso en el tratamiento del dolor crónico.
RESUMEN DEL CAPÍTULO
Los neurotransmisores y los neuromoduladores se pueden dividir en tres categorías: transmisores de molécula pequeña, transmisores de
molécula grande (neuropéptidos) y transmisores gaseosos. Por lo general, los neuropéptidos se colocalizan con uno de los neurotransmisores
de molécula pequeña.
Para muchos de los principales neurotransmisores, los pasos comunes involucrados en el proceso de neurotransmisión incluyen la captación de
un neurotransmisor precursor en una terminación nerviosa, la biosíntesis del neurotransmisor, su almacenamiento en vesículas sinápticas, su
liberación en la hendidura sináptica en respuesta a la despolarización de la terminación nerviosa, la unión del neurotransmisor a los receptores
en la membrana del objetivo postsináptico y la finalización rápida de sus acciones a través de la difusión fuera de la sinapsis, la recaptura en la
terminación nerviosa o la degradación enzimática.
Cuando un neurotransmisor se une a un receptor ionotrópico, el canal de membrana se abre y la activación del canal provoca, por lo general, un
breve aumento de la conductancia iónica. Cuando un neurotransmisor se une a un GPCR, inicia la producción de un segundo mensajero (p. ej.,
CAPÍTULO 7: Neurotransmisores y neuromoduladores,
cAMP, IP3 y DAG) que modula los canales dependientes de voltaje en las membranas neuronales. Page 24 / 25
Los principales neurotransmisores y neuromoduladores incluyen aminoácidos (glutamato, GABA y glicina), acetilcolina, monoaminas
(norepinefrina, epinefrina, dopamina y serotonina), neuropéptidos (sustancia P y opioides) y gases (óxido nítrico y monóxido de carbono).
liberación en la hendidura sináptica en respuesta a la despolarización de la terminación nerviosa, la unión del neurotransmisor a los receptores
en la membrana del objetivo postsináptico y la finalización rápida de sus acciones a través de la difusión fuera de la sinapsis, la recaptura en la
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terminación nerviosa o la degradación enzimática.
Cuando un neurotransmisor se une a un receptor ionotrópico, el canal de membrana se abre y la activación del canal provoca, por lo general, un
breve aumento de la conductancia iónica. Cuando un neurotransmisor se une a un GPCR, inicia la producción de un segundo mensajero (p. ej.,
cAMP, IP3 y DAG) que modula los canales dependientes de voltaje en las membranas neuronales.
Los principales neurotransmisores y neuromoduladores incluyen aminoácidos (glutamato, GABA y glicina), acetilcolina, monoaminas
(norepinefrina, epinefrina, dopamina y serotonina), neuropéptidos (sustancia P y opioides) y gases (óxido nítrico y monóxido de carbono).
El glutamato es el principal neurotransmisor excitador en el CNS. Hay dos tipos principales de receptores de glutamato: metabotrópicos (GPCR) e
ionotrópicos (receptores de canales iónicos activados por ligando, incluidos kainato, AMPA y NMDA). El riluzol y la memantina son ejemplos
clínicamente relevantes de antagonistas de los receptores NMDA.
El GABA es el principal neurotransmisor inhibidor en el cerebro. Hay tres subtipos de receptores GABA: GABAA y GABAC (canal iónico activado por
ligando) y GABAB (GPCR). Los receptores GABAA y GABAB están ampliamente distribuidos en el CNS. La bicuculina y la gabazina son ejemplos de
antagonistas del receptor GABAA clínicamente relevantes.
La acetilcolina se encuentra en la unión neuromuscular, en los ganglios autónomos, en las uniones orgánicas nervioobjetivo parasimpáticas
posganglionares y en unas pocas uniones nervioobjetivo simpáticas posganglionares. También se encuentra en el complejo proencefálico basal
y el complejo pontomesencefálico colinérgico. Hay dos tipos principales de receptores colinérgicos: muscarínico (GPCR) y nicotínico (receptores
de canales iónicos activados por ligando). La atropina es un ejemplo clínicamente relevante de un antagonista del receptor muscarínico.
Las neuronas que contienen norepinefrina se encuentran en el locus coeruleus y otros núcleos medulares y pontinos. Algunas neuronas también
contienen feniletanolaminaNmetiltransferasa, que cataliza la conversión de norepinefrina en epinefrina. La epinefrina y la norepinefrina actúan
sobre los receptores adrenérgicos α y β. La norepinefrina tiene una mayor afinidad por los receptores adrenérgicos α, y la epinefrina, por los
receptores adrenérgicos β. Son GPCR y cada una tiene múltiples subtipos. El prazosín y el atenolol son ejemplos clínicamente relevantes de
antagonistas adrenérgicos α y β, respectivamente.
La serotonina (5HT) se encuentra dentro del tronco encefálico, en los núcleos de la línea media del rafe que se proyectan a porciones del
hipotálamo, el sistema límbico, la neocorteza, el cerebelo y la médula espinal. Existen, al menos, siete tipos de receptores 5HT y muchos de ellos
tienen subtipos. La mayoría es GPCR.
Los tres tipos de receptores opioides (µ, κ y δ, con varios subtipos de cada uno) son todos GPCR que difieren en los efectos fisiológicos, la
distribución en el cerebro y en otros lugares, y la afinidad por varios péptidos opioides.
El óxido nítrico se sintetiza a demanda en el cerebro a partir de la arginina, una reacción catalizada por la óxido nítrico sintasa; se difunde con
facilidad a través de las membranas celulares y se une a la guanilil ciclasa. Esa puede ser la señal por la cual las neuronas postsinápticas se
comunican con las terminaciones presinápticas para mejorar la liberación de glutamato. El monóxido de carbono se forma endógenamente en
las neuronas a través de la degradación enzimática del hemo, también estimula la guanilil ciclasa soluble para modular la neurotransmisión.
Los ejemplos de neuropatologías vinculadas a la disfunción del neurotransmisor incluyen la ALS (liberación excesiva de glutamato), la
esquizofrenia (activación anormal de los receptores de dopamina) y la depresión grave (acciones centrales anormales de las monoaminas).

CAPÍTULO 7 - Neurotransmisores y Neuromoduladores

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Universidad

Glutamato AMPA ↑Na+, K+ AMPA CNQX, DNQX

Kainato ↑Na+, K+ Kainato CNQX, DNQX

NMDA ↑Na+,K+,Ca2+ NMDA AP5, AP7

mGluR1 ↑cAMP,IP3, DAG ↓K+, ↑Ca2+ DHPG

mGluR5 ↑IP3, DAG ↓K+, ↑Ca2+ Quisqualato

mGluR2, ↓cAMP ↑K+, ↓Ca2+ DCG­IV

mGluR4, ↓cAMP ↓Ca2+ L­AP4

GABA GABAA ↑Cl– Muscimol Bicuculina, gabazina,

GABAB ↑IP3, DAG ↑K+, ↓Ca2+ Baclofeno Saclofeno

Glicina Glicina ↑Cl− Taurina, alanina­β Estricnina

Acetilcolina NM ↑Na+, K+ Nicotina Tubocurarina, trietoduro de

NN ↑Na+, K+ Nicotina, lobelina Trimetafán

M1, M3, M5 ↑IP3, DAG ↑Ca2+ Muscarina, betanecol, Atropina, pirenzipina (M1)

M2, M4 ↓cAMP ↑K+ Muscarina, betanecol (M2) Atropina, tropicamida (M4)

Norepinefrina α1 ↑IP3, DAG ↓K+ Fenilefrina Prazosín, tamsulosina

α2 ↓cAMP ↑K+,↓Ca2+ Clonidina Yohimbina

β1 ↑cAMP ↓K+ Isoproterenol, dobutamina Atenolol, esmolol

β2 ↑cAMP Albuterol Butoxamina

Serotonina 5HT1A ↓cAMP ↑K+ 8­OH­DPAT Metergolina, espiperona

5HT1D ↓cAMP ↓K+ Sumatriptán

β2 ↑cAMP Albuterol Butoxamina

Serotonina 5HT1A ↓cAMP ↑K+ 8­OH­DPAT Metergolina, espiperona

5HT1B ↓cAMP Sumatriptán

5HT1D ↓cAMP ↓K+ Sumatriptán

5HT2A ↑IP3, DAG ↓K+ Dobutamina Ketanserina

5HT2C ↑IP3, DAG α­metil­5­HT

5HT3 ↑Na+ α­metil­5­ HT Ondansetrón

5HT4 ↑cAMP ↓K+ 5­metoxitriptamina

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