CAPÍTULO 7 Neurotransmisores y Neuromoduladores

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Ganong. Fisiología médica, 25e
CAPÍTULO 7: Neurotransmisores y neuromoduladores
OBJETIVOS
Después de revisar este capítulo, el lector será capaz de:
Enumerar los principales tipos de neurotransmisores.
Resumir los pasos que intervienen en la biosíntesis, la liberación, la acción y la eliminación en la hendidura sináptica de los principales
neurotransmisores.
Describir los diversos tipos de receptores de aminoácidos, acetilcolina, monoaminas, ATP, opioides, óxido nítrico y canabinoides.
Identificar los péptidos opioides endógenos, sus receptores y sus funciones.
INTRODUCCIÓN
Las terminaciones nerviosas se han denominado transductores biológicos que convierten la energía eléctrica en energía química. Una observación
realizada por el farmacólogo alemán Otto Loewi sirve de fundamento para el concepto de la neurotransmisión química; por ella se hizo merecedor del
premio Nobel de fisiología y medicina en 1936. Este investigador proporcionó la primera prueba decisiva de que un mensajero químico era liberado
por el nervio vago que inerva al corazón para reducir la frecuencia cardiaca. El diseño experimental le surgió en un sueño el domingo de semana santa
de 1920. Despertó del sueño, garabateó unas notas que por la mañana eran indescifrables. A la siguiente noche, volvió a tener el sueño y se dirigió a su
laboratorio a las 3:00 a.m. para llevar a cabo un experimento simple en el corazón de un sapo. Aisló los corazones de dos sapos, uno con inervación y
otro sin inervación. Los dos corazones estaban conectados a cánulas llenas de solución salina. Estimuló el nervio vago del primer corazón y luego
transfirió la solución salina del corazón al que no estaba inervado. La frecuencia de sus contracciones disminuyó como si se hubiese estimulado su
nervio vago. Loewi designó con el término vagusstoff a la sustancia química liberada por el nervio vago. No mucho tiempo después, se identificó que
era acetilcolina. Loewi también demostró que cuando se estimulaba el nervio simpático del primer corazón su líquido de salida pasaba al segundo
corazón, aumentaba la frecuencia de contracción del corazón “donante” como si se hubiesen estimulado sus fibras simpáticas. Estos resultados
demostraron que las terminaciones nerviosas liberan sustancias químicas que modifican la función cardiaca en respuesta a la estimulación de su
inervación.
TRANSMISIÓN QUÍMICA DE LA ACTIVIDAD SINÁPTICA

El proceso de transmisión en una sinapsis química comprende varios pasos comunes sin importar el tipo de mediador químico que intervenga. Los
primeros pasos son la síntesis y el almacenamiento del neurotransmisor, la primera por lo general en la terminación nerviosa y el segundo en
microvesículas sinápticas. Esto va seguido de la liberación de la sustancia química hacia la hendidura sináptica en respuesta a los impulsos
nerviosos. El neurotransmisor secretado puede entonces actuar sobre receptores localizados en la membrana de la neurona postsináptica, el
órgano efector (p. ej., músculo o glándula) o incluso en la terminación nerviosa presináptica. Los pasos finales en este proceso llevan a la terminación
de las acciones del neurotransmisor y comprenden la difusión para alejarla de la hendidura sináptica, la reabsorción en la terminación nerviosa y la
degradación enzimática. Todos estos procesos, más los fenómenos que ocurren en la neurona postsináptica, son regulados por múltiples factores
fisiológicos y pueden modificarse con fármacos. Por tanto, los farmacólogos (en teoría) deben ser capaces de producir fármacos que regulen no sólo a
actividad motora somática y visceral, sino también las emociones, la conducta y todas las demás funciones complejas del cerebro. Algunas sustancias
químicas liberadas por las neuronas tienen efectos directos escasos o nulos por sí mismas pero pueden modificar los efectos de los
neurotransmisores. A estas sustancias químicas se les llama neuromoduladores.
QUÍMICA DE LOS TRANSMISORES

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Muchos neurotransmisores
CAPÍTULO y enzimas
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y neuromoduladores,
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inmunohistoquímica, Reserved.
una técnica Terms
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determinada Accessibility
son marcados y aplicados al cerebro y a otros tejidos.
Los anticuerpos se unen a la sustancia y luego se determina la ubicación de la sustancia localizando el marcador con microscopio de luz o electrónico.
Asimismo, una herramienta útil ha sido la histoquímica de hibridación in situ, que permite localizar mRNA para la síntesis de enzimas o
fisiológicos y pueden modificarse con fármacos. Por tanto, los farmacólogos (en teoría) deben ser capaces de producir fármacos que regulen no sólo a
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actividad motora somática y visceral, sino también las emociones, la conducta y todas las demás funciones complejas del cerebro. Algunas sustancias
químicas liberadas por las neuronas tienen efectos directos escasos o nulos por sí mismas pero pueden modificar los efectos de los
neurotransmisores. A estas sustancias químicas se les llama neuromoduladores.
QUÍMICA DE LOS TRANSMISORES
Muchos neurotransmisores y enzimas involucradas en su síntesis y catabolismo se han localizado en las terminaciones nerviosas mediante
inmunohistoquímica, una técnica en la cual anticuerpos contra una determinada sustancia son marcados y aplicados al cerebro y a otros tejidos.
Los anticuerpos se unen a la sustancia y luego se determina la ubicación de la sustancia localizando el marcador con microscopio de luz o electrónico.
Asimismo, una herramienta útil ha sido la histoquímica de hibridación in situ, que permite localizar mRNA para la síntesis de enzimas o
receptores específicos.
Existen dos clases principales de sustancias químicas que hacen las veces de neurotransmisores y neuromoduladores: los transmisores de moléculas
pequeñas y los transmisores de moléculas grandes. Los transmisores de molécula pequeña son aminoácidos (p. ej., glutamato, GABA y glicina),
acetilcolina, monoaminas (p. ej., noradrenalina, adrenalina, dopamina y serotonina) y trifosfato de adenosina (ATP). Los transmisores de
molécula grande son los neuropéptidos como sustancia P, encefalina, vasopresina y otros más. En general, los neuropéptidos tienen la misma
ubicación que uno los neurotransmisores de molécula pequeña (cuadro 71).
CUADRO 71
Ejemplos de la misma ubicación de transmisores de molécula pequeña con neuropéptidos
Transmisor de
Neuropéptido
molécula pequeña
Glutamato Sustancia P
GABA Colecistocinina, encefalina, somatostatina, sustancia P, hormona liberadora de tirotropina
Glicina Neurotensina
Acetilcolina Proteína relacionada con el gen de la calcitonina, encefalina, galamina, hormona liberadora de gonadotropina, neurotensina,
somatostatina, sustancia P, polipéptido intestinal vasoactivo
Dopamina Colecistocinina, encefalina, neurotensina
Noradrenalina Encefalina, neuropéptido Y, neurotensina, somatostatina, vasopresina
Adrenalina Encefalina, neuropéptido Y, neurotensina, sustancia P
Serotonina Colecistocinina, encefalina, neuropéptido Y, sustancia P, polipéptido intestinal vasoactivo
La figura 71 muestra la biosíntesis de algunos transmisores de molécula pequeña, frecuentes, que son liberados por neuronas del sistema nervioso
central (SNC) o del sistema nervioso periférico. La figura 72 muestra la ubicación de los principales grupos de neuronas que contienen
noradrenalina, adrenalina, dopamina y acetilcolina. Estos son algunos de los principales sistemas neuromoduladores centrales.
FIGURA 71
Biosíntesis de algunos neurotransmisores de molécula pequeña comunes. A) El glutamato es sintetizado en el ciclo de Krebs mediante la
conversión de cetoglutarato α en el aminoácido a través de la enzima transferasa de ácido aminobutírico γ (GABAT) o en las terminaciones nerviosas
mediante la hidrólisis de glutamina por la enzima glutaminasa. GABA se sintetiza por la conversión de glutamato por la enzima ácido glutámico
descarboxilasa (GAD). B ) La acetilcolina es sintetizada en el citoplasma a partir de acetil CoA y la colina por la enzima colina acetiltransferasa. C ) La
serotonina se sintetiza a partir del aminoácido triptófano en un proceso de dos pasos: la hidroxilación enzimática de triptófano en 5hidroxitriptófano
y la descarboxilación enzimática de este producto intermedio para formar 5hidroxitriptamina (también llamada serotonina). D ) Las catecolaminas
son sintetizadas a partir del aminoácido tirosina mediante un proceso de múltiples pasos. La tirosina se oxida a dihidroxifenilalanina (DOPA) por la
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citoplasma de la neurona; DOPA es descarboxilada luego en dopamina. En las neuronas dopaminérgicas el proceso
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punto. En las neuronasy noradrenérgicas
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noradrenalina, por acción de la dopaminaβhidroxilasa. En las neuronas que también contienen la enzima feniletanolaminaNmetiltransferasa, la
noradrenalina es convertida en adrenalina.
mediante la hidrólisis de glutamina por la enzima glutaminasa. GABA se sintetiza por la conversión de glutamato por la enzima ácido glutámico
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descarboxilasa (GAD). B ) La acetilcolina es sintetizada en el citoplasma a partir de acetil CoA y la colina por la enzima colina acetiltransferasa. C ) La
serotonina se sintetiza a partir del aminoácido triptófano en un proceso de dos pasos: la hidroxilación enzimática de triptófano en 5hidroxitriptófano
y la descarboxilación enzimática de este producto intermedio para formar 5hidroxitriptamina (también llamada serotonina). D ) Las catecolaminas
son sintetizadas a partir del aminoácido tirosina mediante un proceso de múltiples pasos. La tirosina se oxida a dihidroxifenilalanina (DOPA) por la
enzima tirosina hidroxilasa en el citoplasma de la neurona; DOPA es descarboxilada luego en dopamina. En las neuronas dopaminérgicas el proceso
cesa en este punto. En las neuronas noradrenérgicas la dopamina es transportada al interior de las vesículas sinápticas, en las que se transforma en
noradrenalina, por acción de la dopaminaβhidroxilasa. En las neuronas que también contienen la enzima feniletanolaminaNmetiltransferasa, la
noradrenalina es convertida en adrenalina.
FIGURA 72
Cuatro sistemas de neuromoduladores centrales conectados de manera difusa. A) Neuronas noradrenérgicas en el locus cerúleo inervan la
médula espinal, el cerebelo, varios núcleos del hipotálamo, el tálamo, el telencéfalo basal y la neocorteza. B ) La neurona serotoninérgica en los
núcleos del rafé se proyectan a hipotálamo, sistema límbico, neocorteza, cerebelo y médula espinal. C ) Las neuronas dopaminérgicas en la sustancia
negra se proyectan al cuerpo estriado y las de la zona tegmentaria ventral del mesencéfalo se proyectan a la corteza prefrontal y al sistema límbico. D )
Las neuronas colinérgicas en el complejo proencefálico basal se proyectan al hipocampo y la neocorteza y las del complejo colinérgico
pontomesencefalotegmentario se proyectan al tálamo dorsal y al proencéfalo. (Reproducido con autorización de Boron WF, Boulpaep EL: Medical
Physiology. St. Louis, MD: Elsevier, 2005.)

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negra se proyectan al cuerpo estriado y las de la zona tegmentaria ventral del mesencéfalo se proyectan a la corteza prefrontal y al sistema límbico.
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Las neuronas colinérgicas en el complejo proencefálico basal se proyectan al hipocampo y la neocorteza y las del complejo colinérgico
pontomesencefalotegmentario se proyectan al tálamo dorsal y al proencéfalo. (Reproducido con autorización de Boron WF, Boulpaep EL: Medical
Physiology. St. Louis, MD: Elsevier, 2005.)
RECEPTORES
La acción de un mediador químico sobre su estructura terminal depende más del tipo de receptor sobre el cual actúa que de las propiedades del
propio mediador. La clonación y otras técnicas de biología molecular han permitido avances espectaculares en el conocimiento de la estructura y la
función de los receptores para los neurotransmisores y otros mensajeros químicos. Los receptores individuales, junto con sus ligandos (las moléculas
que se unen a ellos), se describen en los siguientes apartados del capítulo. Sin embargo, han surgido cinco temas que deben mencionarse en esta
exposición inicial.
En primer lugar, en todo ejemplo estudiado con detalle hasta el momento, cada mediador químico tiene el potencial de actuar sobre muchos subtipos
de receptores. Así, por ejemplo, la noradrenalina actúa sobre los receptores adrenérgicos α1, α2, β1, β2 y β3. Desde luego, esto multiplica los posibles
efectos de un determinado ligando y vuelve más selectivos sus efectos en una determinada célula.
En segundo lugar hay receptores en los elementos presinápticos y al mismo tiempo sinápticos para muchos transmisores secretados. Un tipo de
receptor presináptico llamado autorreceptor suele inhibir la secreción adicional del transmisor y proporciona un control de retroalimentación. Por
ejemplo, la noradrenalina actúa sobre los receptores presinápticos α2 para inhibir la secreción adicional de noradrenalina. Un segundo tipo de
receptor presináptico se llama heterorreceptor cuyo ligando es una sustancia química diferente al transmisor liberado por la terminación nerviosa
en la cual está ubicado el receptor. Por ejemplo, la noradrenalina actúa sobre un heterorreceptor en una terminal nerviosa colinérgica para inhibir la
liberación de acetilcolina. En algunos casos, los receptores presinápticos facilitan la liberación de neurotransmisores.
En tercer lugar, aunque hay muchos neurotransmisores y muchos subtipos de receptores para cada ligando, los receptores tienden a agruparse en
dos grandes familias por lo que respecta a estructuras y función: conductos controlados por ligando (también conocidos como receptores
ionotrópicos) y receptores metabótropos. En el caso de los receptores ionótropos, un conducto de membrana se abre cuando un ligando se une
al receptor; y la activación del conducto por lo general desencadena un incremento breve (de hasta unas décimas de milisegundos) en la conductancia
iónica. En consecuencia, estos receptores son importantes para la transmisión sináptica. Los receptores metabótropos son receptores de siete
dominios transmembrana acoplados a la proteína G (GPCR, Gproteincouple dreceptors) y la unión de un neurotransmisor a estos receptores inicia la
producción de un segundo mensajero que modula los conductos controlados por voltaje en las membranas neuronales. En el cuadro 72 se
enumeran los receptores de algunos neurotransmisores y neuromoduladores, junto con sus segundos mensajeros principales y, cuando se han
documentado, sus efectos netos sobre los conductos iónicos. Cabe notar que este cuadro es una simplificación excesiva. Por ejemplo, la activación de
los receptores adrenérgicos α2 disminuye las concentraciones intracelulares de cAMP pero hay datos indicativos de que la proteína G activada por los
CAPÍTULO 7: Neurotransmisores
receptores presinápticos y neuromoduladores,
adrenérgicos Page 4 / 27
α2 también actúan directamente sobre los conductos de Ca2+ e inhiben la liberación de noradrenalina.
CUADRO 72
iónica. En consecuencia, estos receptores son importantes para la transmisión sináptica. Los receptores metabótropos son receptores de siete
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dominios transmembrana acoplados a la proteína G (GPCR, Gproteincouple dreceptors) y la unión de un neurotransmisor a estos receptores inicia la
producción de un segundo mensajero que modula los conductos controlados por voltaje en las membranas neuronales. En el cuadro 72 se
enumeran los receptores de algunos neurotransmisores y neuromoduladores, junto con sus segundos mensajeros principales y, cuando se han
documentado, sus efectos netos sobre los conductos iónicos. Cabe notar que este cuadro es una simplificación excesiva. Por ejemplo, la activación de
los receptores adrenérgicos α2 disminuye las concentraciones intracelulares de cAMP pero hay datos indicativos de que la proteína G activada por los
receptores presinápticos adrenérgicos α2 también actúan directamente sobre los conductos de Ca2+ e inhiben la liberación de noradrenalina.
CUADRO 72
Farmacología de una selección de receptores de algunos neurotransmisores de molécula pequeña
Segundo Efectos netos en el

Neurotransmisor Receptor Agonistas Antagonistas
mensajero conducto
Glutamato AMPA ↑Na+, K+ AMPA CNQX, DNQX
Kainato ↑Na+, K+ Kainato CNQX, DNQX
NMDA ↑Na+, K+, Ca2+ NMDA AP5, AP7
mGluR1 ↑cAMP, IP3, DAG ↓K+,, ↑Ca2+ DHPG
mGluR5 ↑IP3, DAG ↓K+,, ↓Ca2+ Quiscualato
mGluR2, ↓cAMP ↓K+, Ca2+ DCGIV
mGluR3
mGluR4, ↓cAMP ↓Ca2+ LAP4

mGluR67
GABA GABAA ↑Cl– Muscimol Dicuculina, gabazina,

picrotoxina
GABAB ↑IP3, DAG ↑K+, ↓Ca2+ Baclofeno Saclofeno
Glicina Glicina ↑Cl– Taurina, alanina β Estricnina
Acetilcolina NM ↑Na+, K+ Nicotina Tubocurarina, trietiyoduro de

galamina
NN ↑Na+, K+ Nicotina, lobelina Trimetafán
M1, M3, M5 ↑IP3, DAG ↑Ca2+ Muscarina, betanecol, Atropina, pirenciclina (M1)
oxotremorina (M1)
M2, M4 ↓cAMP ↑K+ Muscarina, betanecol (M2) Atropina, tropicamida (M4)
Noradrenalina α1 ↑IP3, DAG ↓K+ Fenilefrina Prazosina, tamsulosina
α2 ↓cAMP ↑K+, ↓Ca2+ Clonidina Yohimbina
β1 ↑cAMP ↓K+ Isoproterenol, dobutamina Atenolol, esmolol
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189.174.66.161 Albuterol Butoxamina
Serotonina 5HT1A ↓cAMP ↑K+ 8OHDPAT Metergolina, spiperona
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α2 ↓cAMP ↑K+, ↓Ca2+ Clonidina Yohimbina
β1 ↑cAMP ↓K+ Isoproterenol, dobutamina Atenolol, esmolol
β2 ↑cAMP Albuterol Butoxamina
Serotonina 5HT1A ↓cAMP ↑K+ 8OHDPAT Metergolina, spiperona
5HT1B ↓cAMP Sumatriptán
5HT1D ↓cAMP ↓K+ Sumatriptán
5HT2A ↑IP3, DAG ↓K+ Dobutamina Ketanserina
5HT2C ↑IP3, DAG αMetil5HT
5HT3 ↑Na+ αMetil5HT Ondansetrón
5HT4 ↑cAMP ↓K+ 5Metoxitriptamina
8OHDPAT, 8hidroxiN,Ndipropil2aminotetralina; AMPA, αamino3hidroxil5metil4isoxazolpropionato; DAG, diacilglicerol; DCGIV, 2(2,3

dicarboxiciclopropil)glicina; DHPG, 3,5dihidroxifenilglicina; IP3, inositol trifosfato; LAP4, 2amino4fosfonobutirato; NMDA, Nmetil Daspartato.
En cuarto lugar, los receptores están concentrados en cúmulos en la membrana postsináptica cerca de las terminaciones de las neuronas que
secretan los neurotransmisores que son específicos de ellos. Por lo general se debe a que contienen proteínas fijadoras específicas para los mismos.
En quinto lugar, en respuesta a la exposición prolongada a sus ligandos, la mayor parte de los receptores pierden su reactividad, es decir,
experimentan desensibilización. Esta puede ser de dos tipos: desensibilización homóloga, con pérdida de la reactividad solo para el ligando
específico y reactividad mantenida de la célula a otros ligandos; y desensibilización heteróloga, en la cual la célula también pierde la reactividad a
los otros ligandos.
RECAPTACIÓN
Los neurotransmisores son transportados rápidamente desde la hendidura sináptica de nuevo hacia el citoplasma de las neuronas que los secretan a
través de un proceso llamado recaptación, que conlleva la acción de un transportador de membrana dependiente de Na+ de gran afinidad. La figura
73 ilustra el principio de la recaptación de noradrenalina liberada por un nervio posganglionar simpático. Tras la liberación de noradrenalina hacia la
hendidura sináptica, rápidamente es dirigida de nuevo hacia la terminación nerviosa simpática, por un transportador de noradrenalina (NET,
norepinephrine transporter). Una porción de la noradrenalina que vuelve a entrar a la neurona es secuestrada hacia las vesículas sinápticas a
través del transportador de monoamina microvesicular (VMAT, vesicular monoamine transporter). Existen transportadores de membrana
y microvesiculares análogos a otros neurotransmisores de molécula pequeña que se liberan en otras sinapsis del sistema nervioso central y el sistema
nervioso periférico.
FIGURA 73
Destino de las monoaminas secretadas en las uniones sinápticas. En cada neurona secretora de monoaminas, la monoamina se sintetiza en
el citoplasma y su concentración en los gránulos secretorios se mantienen gracias a los dos transportadores de monoaminas microvesiculares (VMAT).
La monoamina es secretada mediante exocitosis de los gránulos y actúa sobre receptores acoplados a las proteínas G. En este ejemplo, la monoamina
es la noradrenalina que actúa sobre los receptores adrenérgicos. Muchos de estos receptores son postsinápticos, pero algunos son presinápticos y
otros están situados en la glia. Además, hay una reabsorción considerable de la monoamina hacia el citoplasma de la terminal presináptica por medio
de un transportador de monoamina, en este caso el transportador de noradrenalina (NET). (Modificado con autorización de Katzung BG, Masters SB,
Trevor AJ: Basic and Clinical Pharmacology, 11th ed. New York, NY: McGrawHill, 2009.)

es la noradrenalina que actúa sobre los receptores adrenérgicos. Muchos de estos receptores son postsinápticos, pero algunos son presinápticos y by:
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otros están situados en la glia. Además, hay una reabsorción considerable de la monoamina hacia el citoplasma de la terminal presináptica por medio
de un transportador de monoamina, en este caso el transportador de noradrenalina (NET). (Modificado con autorización de Katzung BG, Masters SB,
Trevor AJ: Basic and Clinical Pharmacology, 11th ed. New York, NY: McGrawHill, 2009.)
La recaptación es un factor importante para finalizar la acción de los transmisores y cuando es inhibida, aumentan y se prolongan los efectos del
transmisor. Esto tiene consecuencias clínicas. Por ejemplo, varios fármacos antidepresivos eficaces son inhibidores de la recaptación de
aminotransmisores y la cocaína puede inhibir la recaptación de dopamina. La captación de glutamato hacia las neuronas y la glia es importante pues
el glutamato es una excitotoxina que puede destruir las células al estimularlas en exceso (recuadro clínico 71). Hay informes de que durante la
isquemia y la anoxia, la pérdida de neuronas aumenta a causa de que se inhibe la recaptación de glutamato.
TRANSMISORES DE MOLÉCULA PEQUEÑA

La fisiología sináptica es un campo complejo de expansión rápida que no es pertinente abordar con detalle en este libro. Sin embargo, es apropiado
resumir la información en torno a los neurotransmisores principales y sus receptores.
AMINOÁCIDOS EXCITADORES E INHIBIDORES
Glutamato
El glutamato es el principal transmisor excitador presente en el cerebro y en la médula espinal y se ha calculado que interviene en 75% de la
transmisión de los impulsos excitadores en el sistema nervioso central. Hay dos vías definidas que intervienen en la síntesis de glutamato (fig. 71). En
una vía, el cetoglutarato α producido por el ciclo de Krebs se convierte en glutamato por la enzima GABA transaminasa (GABAT). En la segunda
vía, el glutamato es liberado por la terminación nerviosa hacia la hendidura sináptica mediante una exocitosis dependiente de Ca2+ y transportado a
través de un transportador de recaptación de glutamato hacia la glia, donde es convertido en glutamina por la enzima glutamina sintetasa
(fig. 74). La glutamina luego se difunde de nuevo hacia la terminación nerviosa donde se vuelve a hidrolizar a glutamato bajo la acción de la enzima
glutaminasa. Además de la captación del glutamato liberado hacia la glia, los transportadores de membrana también regresan glutamato
directamente hacia la terminación nerviosa. En las neuronas glutamatérgicas, el glutamato está altamente concentrado en las microvesículas
sinápticas gracias a un transportador de glutamato microvesicular.
FIGURA 74
Fenómenos bioquímicos en la sinapsis glutamatérgica. El glutamato (Gly) es liberado hacia la hendidura sináptica mediante exocitosis
dependiente de Ca2+. El Gly liberado puede actuar sobre los receptores ionotrópicos y acoplados a la proteína G en la neurona postsináptica. La
transmisión sináptica
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istransporte activo de Gly mediante transportadores de glutamato dependientes de Na+ situados en las
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membranas de la terminación presináptica [Gt(n)] y glia [Gt(g)]. En la glia, el Gly es convertido en glutamina (Gln) por la enzima glutamina sintetasa; la
Gln se difunde luego hacia la terminación nerviosa donde es hidrolizada de nuevo a Gly por la enzima glutaminasa. En la terminación nerviosa, el Gly
se concentra en alto grado en microvesículas sinápticas por la acción de un transportador de glutamato microvesicular.
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FIGURA 74
Fenómenos bioquímicos en la sinapsis glutamatérgica. El glutamato (Gly) es liberado hacia la hendidura sináptica mediante exocitosis
dependiente de Ca2+. El Gly liberado puede actuar sobre los receptores ionotrópicos y acoplados a la proteína G en la neurona postsináptica. La
transmisión sináptica es terminada por el transporte activo de Gly mediante transportadores de glutamato dependientes de Na+ situados en las
membranas de la terminación presináptica [Gt(n)] y glia [Gt(g)]. En la glia, el Gly es convertido en glutamina (Gln) por la enzima glutamina sintetasa; la
Gln se difunde luego hacia la terminación nerviosa donde es hidrolizada de nuevo a Gly por la enzima glutaminasa. En la terminación nerviosa, el Gly
se concentra en alto grado en microvesículas sinápticas por la acción de un transportador de glutamato microvesicular.
Receptores de glutamato
El glutamato actúa sobre los receptores ionotrópicos y metabótropos en el SNC (fig. 74). Existen tres subtipos de receptores de glutamato
ionotrópicos, cada uno de los cuales recibe el nombre de su agonista relativamente específico. Estos son los receptores de A M P A (αamino3
hidroxi5metil isoxasol4propionato), de kainato (el kainato es un ácido que se aísla de las algas) y de NMDA (NmetilDaspartato). En el cuadro 72
se resumen algunas de las principales propiedades de estos receptores. Los receptores de glutamato ionotrópicos son tetrámeros que constan de
diferentes subunidades cuyos dominios helicoidales abarcan tres veces las membranas y una secuencia corta que forma el poro del canal. Se han
identificado cuatro subunidades de AMPA (GluR1–GluR4), cinco de kainato (GluR5–GluR7, KA1, KA2), y cinco de NMDA (NR1, NR2A–NR2D) y cada una es
codificada por un gen diferente.
La liberación de glutamato y su unión a receptores de AMPA o kainato permite principalmente la entrada de Na+ y la salida de K+, lo que contribuye a
los potenciales postsinápticos excitadores rápidos (EPSP, excitatory postsynaptic potential). La mayor parte de los receptores de AMPA tienen escasa
permeabilidad al Ca2+, pero la falta de subunidades determinadas en el complejo del receptor en algunos lugares permite la entrada de Ca2+, lo cual
puede contribuir al efecto excitotóxico del glutamato (recuadro clínico 71).
La activación del receptor de NMDA permite la entrada de cantidades relativamente grandes de Ca2+ junto con Na+. Cuando el glutamato se acumula en
cantidades excesivas en la hendidura sináptica, la entrada de Ca2+ provocada por el receptor de NMDA hacia las neuronas constituye la principal base
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excitotóxicas delYour IP is 189.174.66.161
glutamato. El receptor de NMDA es peculiar en varios aspectos (fig. 75). En primer lugar, la glicina facilita su función
al unirse al receptor. De hecho, la unión a glicina es esencial para que el receptor responda al glutamato. En segundo lugar, cuando el glutamato se
une al receptor de NMDA, se abre, pero cuando los potenciales de membrana son normales, el conducto es bloqueado por el Mg2+ extracelular. Este
bloqueo se elimina solo cuando la neurona que contiene el receptor se despolariza parcialmente por la activación de los receptores de AMPA y kainato
los potenciales postsinápticos excitadores rápidos (EPSP, excitatory postsynaptic potential). La mayor parte de los receptores de AMPA tienen escasa
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permeabilidad al Ca2+, pero la falta de subunidades determinadas en el complejo del receptor en algunos lugares permite la entrada de Ca2+, lo cual
puede contribuir al efecto excitotóxico del glutamato (recuadro clínico 71).
La activación del receptor de NMDA permite la entrada de cantidades relativamente grandes de Ca2+ junto con Na+. Cuando el glutamato se acumula en
cantidades excesivas en la hendidura sináptica, la entrada de Ca2+ provocada por el receptor de NMDA hacia las neuronas constituye la principal base
de las acciones excitotóxicas del glutamato. El receptor de NMDA es peculiar en varios aspectos (fig. 75). En primer lugar, la glicina facilita su función
al unirse al receptor. De hecho, la unión a glicina es esencial para que el receptor responda al glutamato. En segundo lugar, cuando el glutamato se
une al receptor de NMDA, se abre, pero cuando los potenciales de membrana son normales, el conducto es bloqueado por el Mg2+ extracelular. Este
bloqueo se elimina solo cuando la neurona que contiene el receptor se despolariza parcialmente por la activación de los receptores de AMPA y kainato
adyacentes. En tercer lugar, el potencial postsináptico excitador provocado por la activación de receptores de NMDA es más lento que el
desencadenado por la activación de los receptores de AMPA y de kainato.
FIGURA 75
Representación esquemática del receptor de NMDA. Cuando la glicina y el glutamato se unen al receptor, se abre el conducto iónico cerrado
(izquierda), pero en el potencial de membrana en reposo, el conducto es bloqueado por Mg2+ (derecha). Este bloqueo se elimina si la despolarización
parcial es producida por otros impulsos que llegan a la neurona que contiene el receptor y Ca2+ y Na+ entran en la neurona. El bloqueo también puede
ser producido por el fármaco maleato de dizocilpina (MK801).
RECUADRO CLÍNICO 71
Excitotoxinas
El glutamato suele ser eliminado del líquido extracelular del cerebro por sistemas de captación dependientes de Na+ presentes en las neuronas y
la glia, manteniéndose solo concentraciones micromolares de la sustancia química en el líquido extracelular pese a las concentraciones milimolares
que se encuentran en el interior de las neuronas. Sin embargo, ocurren concentraciones excesivas de glutamato en respuesta a isquemia, anoxia,
hipoglucemia o traumatismo. El glutamato y algunos de sus agonistas sintéticos son singulares en que cuando actúan sobre los cuerpos celulares
de las neuronas, pueden producir tanta entrada de Ca2+ que las neuronas mueren. Este es el motivo por el cual se utiliza la microinyección de estas
excitotoxinas en su investigación para producir lesiones definidas que destruyen cuerpos celulares neuronales sin afectar a los axones
circunvecinos. Se están acumulando pruebas de que las excitotoxinas tienen una función importante en la lesión cerebral producida por una
apoplejía. Cuando se obstruye una arteria cerebral, las células de la zona gravemente isquémica mueren. Las células circundantes parcialmente
isquémicas pueden sobrevivir pero pierden su capacidad para mantener el gradiente de Na+ transmembranario. Las concentraciones altas de Na+
intracelular impiden la capacidad de los astrocitos de retirar el glutamato del líquido extracelular del cerebro. Por tanto, se acumula al grado en
que ocurre daño excitotóxico y muerte celular en la penumbra, la región que rodea una zona completamente infartada. Además, la activación
excesiva del receptor de glutamato puede contribuir a la fisiopatología de algunas enfermedades neurodegenerativas como son la esclerosis
lateral amiotrófica (ALS), la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer.
AVANCES TERAPÉUTICOS
El riluzol es un bloqueador de conducto controlado por voltaje que puede antagonizar a los receptores de NMDA. Se ha demostrado que lentifica
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Excitotoxinas
El glutamato suele ser eliminado del líquido extracelular del cerebro por sistemas de captación dependientes de Na+ presentes en las neuronas y
la glia, manteniéndose solo concentraciones micromolares de la sustancia química en el líquido extracelular pese a las concentraciones milimolares
que se encuentran en el interior de las neuronas. Sin embargo, ocurren concentraciones excesivas de glutamato en respuesta a isquemia, anoxia,
hipoglucemia o traumatismo. El glutamato y algunos de sus agonistas sintéticos son singulares en que cuando actúan sobre los cuerpos celulares
de las neuronas, pueden producir tanta entrada de Ca2+ que las neuronas mueren. Este es el motivo por el cual se utiliza la microinyección de estas
excitotoxinas en su investigación para producir lesiones definidas que destruyen cuerpos celulares neuronales sin afectar a los axones
circunvecinos. Se están acumulando pruebas de que las excitotoxinas tienen una función importante en la lesión cerebral producida por una
apoplejía. Cuando se obstruye una arteria cerebral, las células de la zona gravemente isquémica mueren. Las células circundantes parcialmente
isquémicas pueden sobrevivir pero pierden su capacidad para mantener el gradiente de Na+ transmembranario. Las concentraciones altas de Na+
intracelular impiden la capacidad de los astrocitos de retirar el glutamato del líquido extracelular del cerebro. Por tanto, se acumula al grado en
que ocurre daño excitotóxico y muerte celular en la penumbra, la región que rodea una zona completamente infartada. Además, la activación
excesiva del receptor de glutamato puede contribuir a la fisiopatología de algunas enfermedades neurodegenerativas como son la esclerosis
lateral amiotrófica (ALS), la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer.
El riluzol es un bloqueador de conducto controlado por voltaje que puede antagonizar a los receptores de NMDA. Se ha demostrado que lentifica
el avance de la alteración y mejora de manera moderada la esperanza de vida de los pacientes con ALS. Otro antagonista de receptor de NMDA, la
memantina, se ha utilizado para ralentizar la disfunción progresiva en pacientes con enfermedad de Alzheimer. Un tercer antagonista de receptor
de NMDA, la amantadina, junto con la levodopa, ha mostrado que mejora la función de pacientes con enfermedad de Parkinson.
Básicamente todas las neuronas del sistema nervioso central tienen receptores tanto de AMPA como de NMDA. Los receptores de kainato están
situados en las terminaciones nerviosas presinápticas que secretan GABA y en varios lugares postsinápticos, muy notablemente en el hipocampo, el
cerebelo y la médula espinal. Los receptores de kainato y AMPA se localizan en la glia lo mismo que en las neuronas, pero los receptores de NMDA solo
están en las neuronas. La concentración de receptores de NMDA en el hipocampo es considerable y el bloqueo de estos receptores evita la
potenciación a largo plazo, una facilitación prolongada de la transmisión en las vías neurales tras un breve periodo de estimulación de alta
frecuencia. Por consiguiente, estos receptores bien pueden intervenir en la memoria y el aprendizaje (véase cap. 15).
La activación de los receptores de glutamato metabótropos (mGluR) conduce a un aumento del inositol 1,4,5trifosfato (IP3) y el diacilglicerol (DAG)
intracelulares o a una disminución de las concentraciones intracelulares de monofosfato de adenosina cíclico (cAMP, cyclic adenosine
monophosphate) (cuadro 72). Se conocen ocho subtipos de mGLuR. Estos receptores están situados en lugares presinápticos (mGluR24, 68) y
postsinápticos (mGluR1, 5) y tienen una amplia distribución en el cerebro. Al parecer intervienen en la producción de la plasticidad sináptica, sobre
todo en el hipocampo y el cerebelo. La activación de los autorreceptores de mGluR presinápticos en las neuronas del hipocampo limita la liberación de
glutamato por estas neuronas. El bloqueo génico de mGluR1 produce incoordinación motriz grave y disfunciones del aprendizaje espacial.
Una característica de una sinapsis excitadora es la presentación de una zona engrosada llamada densidad postsináptica (PSD, postsynaptic
density) en la membrana de la neurona postsináptica. Esta es una estructura compleja que contiene receptores de glutamato ionotrópicos y
proteínas de señalización, de andamiaje y citoesqueléticas. Las mGluR están situadas adyacentes a la densidad postsináptica.
Farmacología de las sinapsis glutamatérgicas
En el cuadro 72 se muestran algunas de las propiedades farmacológicas de diversos tipos de receptores de glutamato, ejemplos de los agonistas que
se unen a estos receptores y algunos de los antagonistas que impiden la activación de los receptores. Las aplicaciones clínicas de los fármacos que
modulan la transmisión glutamatérgica aún se encuentran en investigación. Esto se debe a que la función del glutamato como neurotransmisor se
descubrió mucho después que la de la mayor parte de los demás transmisores de molécula pequeña. No se identificó como neurotransmisor hasta el
decenio
CAPÍTULOde 1970, más de 50 años después
7: Neurotransmisores del descubrimiento de la neurotransmisión química. Un campo de investigación de fármacos esPage
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GABA
Farmacología de las sinapsis glutamatérgicas
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En el cuadro 72 se muestran algunas de las propiedades farmacológicas de diversos tipos de receptores de glutamato, ejemplos de los agonistas que
se unen a estos receptores y algunos de los antagonistas que impiden la activación de los receptores. Las aplicaciones clínicas de los fármacos que
modulan la transmisión glutamatérgica aún se encuentran en investigación. Esto se debe a que la función del glutamato como neurotransmisor se
descubrió mucho después que la de la mayor parte de los demás transmisores de molécula pequeña. No se identificó como neurotransmisor hasta el
decenio de 1970, más de 50 años después del descubrimiento de la neurotransmisión química. Un campo de investigación de fármacos es la
administración subaracnoidea o extradural de antagonistas de receptor NMDA para el tratamiento del dolor crónico.
GABA
El GABA es el mediador inhibidor principal presente en el encéfalo y media la inhibición presináptica y postsináptica. El GABA, que existe como
aminobutirato β en los líquidos corporales, se forma mediante la descarboxilación de glutamato (fig. 71) bajo la acción de la enzima glutamato
descarboxilasa (G A D, glutamate decarboxylase) que se halla en las terminaciones nerviosas de muchas zonas del cerebro. El GABA se metaboliza
principalmente por la transaminación a semialdehído succínico y luego a succinato en el ciclo del ácido cítrico. GABAT es la enzima que cataliza la
transaminación. Además, hay una recaptación activa de GABA a través del transportador de GABA. Un transportador de GABA microvesicular
(VGAT, vesicular GABA transporter) transporta GABA y glicina hacia las microvesículas secretadas.
Receptores de GABA
Se han identificado tres subtipos de receptores de GABA: GABAA, GABAB y GABAC (cuadro 72). Los receptores GABAA y GABAB (fig. 76) tienen una
amplia distribución en el SNC, en tanto que en los vertebrados adultos se encuentran receptores GABAC de manera casi exclusiva en la retina. Los
receptores de GABAA y GABAC son ejemplos de receptores ionotrópicos cuya activación permite la penetración de Cl– al interior de las neuronas para
mediar la aparición de potenciales postsinápticos inhibidores rápidos (IPSP, inhibitory postsynaptic potencials). Los receptores GABAB son ejemplos
de GPCR que están ligados por medio de proteínas G para modificar la penetración de los iones K+ y Ca2+; G1 inhibe la abertura de un canal de K+ por
parte de la adenilil ciclasa y G0 inhibe o retrasa la penetración de Ca2+. La activación de los receptores de GABAB media la inhibición presináptica y la
postsináptica lenta.
FIGURA 76
Esquema de los receptores de GABAA y GABAB , en que se observan sus acciones principales. Dos moléculas de GABA (rectángulos
pequeños) se unen al receptor de GABAA para permitir la entrada de Cl– con el fin de mediar la aparición de potenciales postsinápticos inhibidores
rápidos. Una molécula de GABA se une al receptor de GABAB que se acopla a la subunidad alfa de la proteína G; Gi inhibe la adenilil ciclasa para abril un
conducto de K+ y Go inhibe la penetración del ion calcio.
Los receptores GABAA son pentámeros constituidos por diversas combinaciones de seis subunidades α, cuatro β, cuatro γ, una δ y una ε. Esto le
confiere propiedades considerablemente diferentes de un lugar a otro. Sin embargo, la mayor parte de los receptores GABAA sinápticos tienen dos
subunidades α, dos β y una γ (fig. 76). Los receptores GABAA en las dendritas, los axones o los somas a menudo contienen subunidades δPage
y ε en11lugar
CAPÍTULO 7: Neurotransmisores y neuromoduladores, / 27
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de la subunidad Hill.
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constituyen pentámeros de tres subunidades ρ con diversas
combinaciones.
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Los receptores GABAA son pentámeros constituidos por diversas combinaciones de seis subunidades α, cuatro β, cuatro γ, una δ y una ε. Esto le
confiere propiedades considerablemente diferentes de un lugar a otro. Sin embargo, la mayor parte de los receptores GABAA sinápticos tienen dos
subunidades α, dos β y una γ (fig. 76). Los receptores GABAA en las dendritas, los axones o los somas a menudo contienen subunidades δ y ε en lugar
de la subunidad γ. Los receptores GABAC son relativamente simples por cuanto constituyen pentámeros de tres subunidades ρ con diversas
combinaciones.
Hay una estimulación crónica de bajo nivel de los receptores GABAA en el sistema nervioso central que es facilitada por el GABA en el líquido
intersticial. Esta estimulación de fondo reduce el “ruido” causado por la descarga incidental de los miles de millones de unidades neurales y mejora
considerablemente la tasa señal/ruido en el cerebro.
Farmacología de las sinapsis gabaérgicas
En el cuadro 72 se muestran algunas de las propiedades farmacológicas de los receptores GABA, incluidos ejemplos de agonistas que se unen a
receptores y algunos de los antagonistas que evitan la activación de estos receptores. El incremento de la conductancia de Cl– producida por los
receptores GABAA lo potencializan las benzodiazepinas (como el diazepam). Por consiguiente, son ejemplos de neuromoduladores. Tales fármacos
tienen una notable actividad ansiolítica y son relajantes musculares eficaces, anticonvulsivos y sedantes. Las benzodiazepinas se unen a subunidades
α de los receptores GABAA. Los barbitúricos como el fenobarbital son anticonvulsivos eficaces porque favorecen la inhibición mediada por el
receptor GABAA y también suprimen la excitación mediada por el receptor AMPA. Las acciones anestésicas de los barbitúricos (tiopental,
pentobarbital y metohexital) se deben a sus efectos como agonistas en los receptores GABAA y también a que neuromodulan la transmisión de
GABA. La variación regional de las acciones del anestésico en el cerebro al parecer es paralela a la variación y los subtipos de receptores GABAA. Otros
anestésicos inhalados no actúan incrementando la actividad del receptor GABA; más bien, inhiben a los receptores de NMDA y AMPA.
Glicina
La glicina tiene efectos tanto excitadores como inhibidores en el SNC. Cuando se une a los receptores de NMDA, los sensibiliza más a las acciones del
glutamato. La glicina puede derramarse sobre las uniones sinápticas hacia el líquido intersticial y en la médula espinal; por ejemplo, puede facilitar la
transmisión del dolor por los receptores de NMDA en el asta dorsal. Sin embargo, también interviene parcialmente en la inhibición directa, sobre todo
en el tronco del encéfalo y la médula espinal. Al igual que el GABA, actúa aumentando la conductancia de Cl–. Su acción es antagonizada por la
estricnina. El cuadro clínico de las convulsiones y la hiperactividad muscular producida por la estricnina resaltan la importancia de la inhibición
postsináptica en la función neural normal. El receptor de glicina que interviene en la inhibición es un conducto de Cl–. Es un pentámero constituido
por dos subunidades: la subunidad α fijadora de ligando y la subunidad β estructural. Hay tres clases de neuronas que intervienen en la inhibición
directa en la médula espinal: neuronas que secretan glicina, neuronas que secretan GABA y las que secretan ambos. Las neuronas que secretan solo
glicina tienen el transportador de glicina GLYT2, las que secretan solo GABA tienen GAD y las que secretan glicina y GABA tienen ambos. Este tercer tipo
de neurona tiene especial interés pues las neuronas parecen tener glicina y GABA en las mismas vesículas.
Acetilcolina
La acetilcolina es el transmisor en la unión neuromuscular, en los ganglios neurovegetativos y en las uniones de nervio parasimpáticoórgano terminal
posganglionares, así como algunas uniones nervio simpáticoórgano terminal posganglionares (véase cap. 13). De hecho, la acetilcolina es el
transmisor liberado por todas las neuronas que salen del SNC (pares craneales, neuronas motoras y neuronas preganglionares). La acetilcolina
también se encuentra en el complejo proencefálico basal (núcleos septales y núcleo basal), que se proyecta hacia el hipocampo y la neocorteza, así
como el complejo colinérgico pontomesencefálico, que se proyecta hacia el tálamo dorsal y el proencéfalo (fig. 72). Estos sistemas intervienen en la
regulación de los estados de sueño y vigilia, aprendizaje y memoria (véanse caps. 14 y 15).
La acetilcolina en su mayor parte está concentrada en pequeñas microvesículas sinápticas claras con altas concentraciones en las terminales de las
neuronas colinérgicas. Se sintetiza en la terminal nerviosa a partir de colina y acetilCoA por la acción de la enzima colina acetiltransferasa
(C h A T, choline acetyltransferase) (figs. 71 y 77). La colina utilizada en la síntesis de acetilcolina es transportada desde el espacio extracelular
hasta la terminación nerviosa a través de un transportador de colina (CHT, choline transporter) dependiente de Na+. Después de su síntesis, la
acetilcolina es transportada desde el citoplasma hasta las vesículas mediante un transportador asociado a microvesícula (V A T, vesicle
associated transporter). La acetilcolina es liberada cuando un impulso nervioso desencadena la entrada de Ca2+ hacia la terminación nerviosa.
FIGURA 77
Fenómenos bioquímicos de una sinapsis colinérgica. La colina es transportada hacia la terminación nerviosa presináptica por un
La acetilcolina en su mayor parte está concentrada en pequeñas microvesículas sinápticas claras con altas concentraciones en las terminales de las
neuronas colinérgicas. Se sintetiza en la terminal nerviosa a partir de colina y acetilCoA por la acción de la enzima colina acetiltransferasa
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(C h A T, choline acetyltransferase) (figs. 71 y 77). La colina utilizada en la síntesis de acetilcolina es transportada desde el espacio extracelular
hasta la terminación nerviosa a través de un transportador de colina (CHT, choline transporter) dependiente de Na+. Después de su síntesis, la
acetilcolina es transportada desde el citoplasma hasta las vesículas mediante un transportador asociado a microvesícula (V A T, vesicle
associated transporter). La acetilcolina es liberada cuando un impulso nervioso desencadena la entrada de Ca2+ hacia la terminación nerviosa.
FIGURA 77
Fenómenos bioquímicos de una sinapsis colinérgica. La colina es transportada hacia la terminación nerviosa presináptica por un
transportador de colina dependiente de Na+ (CHT), el cual puede ser bloqueado por hemicolinio. La acetilcolina (ACh) se sintetiza a partir de colina y
acetil CoA (AcCoA) por la enzima colina acetiltransferasa (ChAT) en el citoplasma. ACh es transportada luego desde el citoplasma hasta las vesículas
por el transportador asociado a microvesículas (VAT) junto con péptidos (P) y trifosfato de adenosina (ATP). Este paso puede ser bloqueado por
vesamicol. ACh es liberada en la terminación nerviosa cuando se abren los conductos de Ca2+ sensibles a voltaje, lo que permite la entrada de Ca2+, lo
cual conduce a la fusión de las vesículas con la membrana de superficie y la expulsión de ACh y cotransmisores hacia la hendidura sináptica. En este
proceso participan proteínas relacionadas con el sinaptosoma (SNAP) y proteínas de membrana relacionadas con microvesículas (VAMP) y puede
evitarse con toxina botulínica. La ACh liberada puede actuar sobre los receptores muscarínicos acoplados a proteína G en el sitio postsináptico (p. ej.,
músculo liso) o en los receptores ionotrópicos nicotínicos en los ganglios neurovegetativos o en la placa terminal del músculo estriado (no se
muestra). En la unión sináptica, ACh es metabolizada rápidamente con la enzima acetilcolinesterasa. Los autorreceptores y los heterorreceptores en la
terminación nerviosa presináptica modulan la liberación de neurotransmisor.
La acetilcolina se debe eliminar rápidamente de la sinapsis para que ocurra la repolarización. La eliminación ocurre por medio de la hidrólisis de la
acetilcolina a colina
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CAPÍTULO 7: Neurotransmisores y neuromoduladores,
denomina colinesterasa verdadera o específica. Su máxima afinidad es por la acetilcolina, pero también hidroliza otros ésteres de colina. Page Las
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moléculas de acetilcolinesterasa se agrupan en la membrana postsináptica de las sinapsis colinérgicas. La hidrólisis de la acetilcolina por esta enzima
es tan rápida que explica los cambios observados en la conductancia de Na+ y la actividad eléctrica que tiene lugar durante la transmisión sináptica.
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La acetilcolina se debe eliminar rápidamente de la sinapsis para que ocurra la repolarización. La eliminación ocurre por medio de la hidrólisis de la
acetilcolina a colina y acetato, una reacción catalizada por la enzima acetilcolinesterasa en la hendidura sináptica. Esta enzima también se
denomina colinesterasa verdadera o específica. Su máxima afinidad es por la acetilcolina, pero también hidroliza otros ésteres de colina. Las
moléculas de acetilcolinesterasa se agrupan en la membrana postsináptica de las sinapsis colinérgicas. La hidrólisis de la acetilcolina por esta enzima
es tan rápida que explica los cambios observados en la conductancia de Na+ y la actividad eléctrica que tiene lugar durante la transmisión sináptica.
Existen diversas colinesterasas en el organismo que no son específicas de la acetilcolina. Una ubicada en el plasma puede hidrolizar acetilcolina pero
tiene propiedades diferentes a las de la acetilcolinesterasa. Se denomina seudocolinesterasa. La fracción plasmática en parte está sujeta a control
endocrino y es afectada por variaciones de la función hepática.
Receptores de acetilcolina
Los receptores de acetilcolina se dividen en dos tipos principales con base en sus propiedades farmacológicas. La muscarina, que es el alcaloide que
interviene en la toxicidad de las heces de sapo, semeja la acción estimuladora de la acetilcolina sobre el músculo liso y las glándulas. Estas acciones de
la acetilcolina se denominan acciones muscarínicas y los receptores que intervienen son receptores colinérgicos muscarínicos. En los
ganglios simpáticos y el músculo estriado, la nicotina semeja las acciones estimuladoras de la acetilcolina. Tales acciones se designan como acciones
nicotínicas y los receptores que intervienen son los receptores colinérgicos nicotínicos. Los receptores nicotínicos se subdividen en los que se
encuentran en el músculo en la unión neuromuscular (NM) y los que se encuentran en el SNC y los ganglios neurovegetativos (NN). Tanto los receptores
de acetilcolina muscarínicos como los nicotínicos también se ubican en el cerebro.
Los receptores de acetilcolina nicotínicos son miembros de una superfamilia de conductos iónicos controlados por ligando (receptores ionotrópicos)
que también incluyen los receptores GABAA y de glicina, así como algunos de los receptores de glutamato. Cada receptor colinérgico nicotínico está
constituido por cinco subunidades que forman un conducto central, el cual permite el paso de Na+ y otros cationes cuando se activa el receptor. Las
cinco subunidades se derivan de varios tipos designados α, β, γ, δ y ε que son codificados cada uno por diferentes genes. El receptor NM consta de dos
subunidades α, una β, una δ y una γ o bien una ε (fig. 78). Los receptores NN solo contienen subunidades α y β. Cada subunidad α tiene un lugar de
fijación para la acetilcolina y la unión de una molécula de acetilcolina a cada una de ellas desencadena un cambio en la configuración de la proteína de
manera que el conducto se abre. Esto aumenta la conductancia de Na+ y la entrada resultante de Na+ produce un potencial despolarizante. Una
característica prominente de los receptores colinérgicos nicotínicos que se encuentran en las neuronas es su gran permeabilidad al Ca2+. Muchos de
los receptores colinérgicos nicotínicos que están en el encéfalo tienen una ubicación presináptica en terminales axónicas secretoras de glutamato y
facilitan la liberación de ese transmisor.
FIGURA 78
Modelo tridimensional del conducto iónico nicotínico controlado por acetilcolina. El complejo receptorconducto consta de cinco
subunidades, las cuales contribuyen a formar el poro. Cuando dos moléculas de acetilcolina se unen a porciones de las subunidades α expuestas a la
superficie de membrana, el complejo receptorconducto modifica su configuración. Esto abre el poro en la porción del conducto que está embebida
en la bicapa lipídica y tanto el K+ como el Na+ fluyen por el conducto abierto a través de su gradiente electroquímico. (Reproducido con autorización de
Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM [editores]: Principles of Neural Science, 4th ed. New York, NY: McGrawHill, 2000.)

Existen cinco tipos de receptores colinérgicos muscarínicos (M1M5), que son codificados por cinco genes diferentes. Estos son receptores
metabótropos que se acoplan a través de las proteínas G a la adenilil ciclasa, los conductos de K+ o la fosfolipasa C (cuadro 72). Los receptores M1, M4
subunidades, las cuales contribuyen a formar el poro. Cuando dos moléculas de acetilcolina se unen a porciones de las subunidades α expuestas a la
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superficie de membrana, el complejo receptorconducto modifica su configuración. Esto abre el poro en la porción del conducto que está embebida
en la bicapa lipídica y tanto el K+ como el Na+ fluyen por el conducto abierto a través de su gradiente electroquímico. (Reproducido con autorización de
Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM [editores]: Principles of Neural Science, 4th ed. New York, NY: McGrawHill, 2000.)
Existen cinco tipos de receptores colinérgicos muscarínicos (M1M5), que son codificados por cinco genes diferentes. Estos son receptores
metabótropos que se acoplan a través de las proteínas G a la adenilil ciclasa, los conductos de K+ o la fosfolipasa C (cuadro 72). Los receptores M1, M4
y M5 están situados en el SNC; los receptores M2 están en el corazón y los M3 en las glándulas y el músculo liso. Los receptores M1 también están
situados en los ganglios neurovegetativos donde modulan la neurotransmisión.
Farmacología de las sinapsis colinérgicas
En el cuadro 72 se muestran algunos de los agonistas principales que se unen a los receptores colinérgicos y algunos de los antagonistas de
receptores colinérgicos. La figura 77 también muestra el lugar de acción de diversos fármacos que modifican la transmisión colinérgica. Por ejemplo,
el hemicolinio bloquea el transportador de colina que desplaza a la colina hacia la terminación nerviosa, en tanto que el vesamicol bloquea al VAT
que desplaza a la acetilcolina hacia la vesícula sináptica. Asimismo, la toxina botulínica impide la liberación de acetilcolina en la terminación
nerviosa.
MONOAMINAS
Noradrenalina y adrenalina
El transmisor químico de casi todas las terminaciones posganglionares simpáticas es la noradrenalina. Se almacena en los botones sinápticos de las
neuronas que las secreta en microvesículas características que tienen un centro denso (vesículas granulosas). La noradrenalina y su metil derivado, la
adrenalina, también se secretan por la médula suprarrenal (véase cap. 20), pero esta última no es un mediador en las terminaciones simpáticas
posganglionares. Como se señaló en el capítulo 6, cada neurona posganglionar simpática tiene múltiples varicosidades en toda su longitud y al
parecer cada una es un lugar donde se secreta noradrenalina.
De la misma manera, el cerebro contiene neuronas que secretan noradrenalina y adrenalina. Las secretoras de noradrenalina se designan
apropiadamente neuronas noradrenérgicas, aunque también se aplica el término neuronas adrenérgicas. Sin embargo, este último término
debe reservarse para las neuronas secretoras de adrenalina. Los cuerpos celulares de las neuronas que contienen noradrenalina están situados en el
locus cerúleo y otros núcleos bulbares y protuberenciales (fig. 72). Desde el locus cerúleo, los axones de las neuronas noradrenérgicas descienden
hacia la médula espinal, entran en el cerebelo y ascienden para inervar los núcleos paraventricular, supraóptico y periventricular del hipotálamo, el
tálamo, el telencéfalo basal y toda la neocorteza. La acción de la noradrenalina en estas regiones es principalmente como un neuromodulador.
Biosíntesis y liberación de catecolaminas
Las principales catecolaminas que se encuentran en el organismo (noradrenalina, adrenalina y dopamina) se forman por la hidroxilación y la
descarboxilación del aminoácido tirosina (figs. 71 y 79). Una parte de la tirosina se forma a partir de la fenilalanina, pero la mayor parte es de origen
alimentario. La fenilalanina hidroxilasa se ubica principalmente en el hígado (recuadro clínico 72). La tirosina es transportada hacia las
neuronas secretoras de catecolamina a través de un transportador dependiente de Na+. Se convierte en dihidroxifenilalanina (dopa) y luego en
dopamina en el citoplasma de las células por la acción de la tirosina hidroxilasa y la dopa descarboxilasa, respectivamente. La descarboxilasa
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descarboxilasa deIPaminoácido.
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El paso que limita la velocidad de la síntesis de catecolamina es la conversión de tirosina en dopa.
La tirosina
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• Notice Accessibility y de esta manera proporciona un control interno
del proceso sintético.
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Las principales catecolaminas que se encuentran en el organismo (noradrenalina, adrenalina y dopamina) se forman por la hidroxilación y la
descarboxilación del aminoácido tirosina (figs. 71 y 79). Una parte de la tirosina se forma a partir de la fenilalanina, pero la mayor parte es de origen
alimentario. La fenilalanina hidroxilasa se ubica principalmente en el hígado (recuadro clínico 72). La tirosina es transportada hacia las
neuronas secretoras de catecolamina a través de un transportador dependiente de Na+. Se convierte en dihidroxifenilalanina (dopa) y luego en
dopamina en el citoplasma de las células por la acción de la tirosina hidroxilasa y la dopa descarboxilasa, respectivamente. La descarboxilasa
también se llama descarboxilasa de aminoácido. El paso que limita la velocidad de la síntesis de catecolamina es la conversión de tirosina en dopa.
La tirosina hidroxilasa está sujeta a inhibición retroalimentaria por la dopamina y la noradrenalina y de esta manera proporciona un control interno
del proceso sintético.
FIGURA 79
Fenómenos bioquímicos que ocurren durante la sinapsis noradrenérgica. La tirosina (Tyr) se transporta hacia la terminación nerviosa
noradrenérgica por un transportador dependiente de Na+ (A). En la figura 71 se describen los pasos que intervienen en la conversión de Tyr en
dopamina y de dopamina en noradrenalina (NE). La metirosina bloquea la acción de la tirosina hidroxilasa (TH), la etapa cineticolimitante en la
producción de catecolaminas. La dopamina es transportada desde el citoplasma hasta la microvesícula por el transportador de monoamina
microvesicular (VMAT), el cual puede ser bloqueado mediante reserpina. La noradrenalina y otras aminas también pueden ser transportadas por el
VMAT. La dopamina es convertida en noradrenalina en la vesícula. Un potencial de acción abre los conductos de Ca2+ sensibles a voltaje y permite la
entrada de Ca2+ y luego las microvesículas se fusionan con la membrana de superficie para desencadenar la expulsión de noradrenalina junto con
péptidos (P) y trifosfato de adenosina (ATP). En este proceso participan las proteínas asociadas a sinaptosoma (SNAP) y las proteínas de membrana
asociadas a microvesículas (VAMP); puede ser bloqueado por fármacos como la guanetidina y el bretilio. La NE liberada hacia la terminación nerviosa
puede actuar sobre los receptores acoplados a proteína G en la neurona postsináptica o en el órgano neuroefector (p. ej., vasos sanguíneos). La
noradrenalina también se puede difundir fuera de la hendidura o ser transportada de nuevo hacia la terminación nerviosa por el transportador de
noradrenalina (NET). El NET puede ser bloqueado por la cocaína y los antidepresores tricílicos. Los autorreceptores y los heterorreceptores en la
terminación nerviosa presináptica modulan la liberación del neurotransmisor.

puede actuar sobre los receptores acoplados a proteína G en la neurona postsináptica o en el órgano neuroefector (p. ej., vasos sanguíneos).
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noradrenalina también se puede difundir fuera de la hendidura o ser transportada de nuevo hacia la terminación nerviosa por el transportador de
noradrenalina (NET). El NET puede ser bloqueado por la cocaína y los antidepresores tricílicos. Los autorreceptores y los heterorreceptores en la
terminación nerviosa presináptica modulan la liberación del neurotransmisor.
Fenilcetonuria
La fenilcetonuria (PKU, phenylketonuria) es ejemplo de una metabolopatía congénita. La PKU se caracteriza por una deficiencia mental grave y la
acumulación de grandes cantidades de fenilalanina en sangre, tejidos y orina, así como sus derivados de cetoácido. Por lo general se debe a una
disminución de la función a consecuencia de mutación del gen de la fenilalanina hidroxilasa. Este gen se localiza en el brazo largo del
cromosoma 12. Las catecolaminas se forman todavía a partir de la tirosina y la alteración cognitiva en gran parte se debe a la acumulación de
fenilalanina y sus derivados en la sangre. El trastorno también puede deberse a deficiencia de tetrahidrobiopterina (BH4). Dado que la BH4 es
un cofactor para la tirosina hidroxilasa y la triptófano hidroxilasa, así como la fenilalanina hidroxilasa, los casos de PKU por deficiencia de
tetrahidrobiopterina tienen deficiencias de catecolaminas y serotonina además de hiperfenilalaninemia. Estos producen hipoxia, inactividad y
problemas del desarrollo. La BH4 también es esencial para la síntesis de óxido nítrico (NO) por la óxido nítrico sintasa. La deficiencia grave de BH4
puede producir alteraciones de la formación de NO y el SNC puede estar sujeto a más lesión oxidativa. En Norteamérica, Australia y Europa suelen
determinarse las concentraciones de fenilalanina en sangre en los recién nacidos; si se diagnostica PKU, se inician intervenciones dietéticas antes
de las tres semanas de edad para evitar la aparición de retraso mental.

La fenilcetonuria por lo general se trata de forma satisfactoria mediante la reducción intensa de la cantidad de fenilalanina en la dieta. Esto significa
restringir el consumo de alimentos con alto contenido de proteína como leche, huevo, queso, carnes y frutos secos. En personas con deficiencia de
BH4, el tratamiento puede consistir en tetrahidrobiopterina, levodopa y 5hidroxitriptófano además de una alimentación baja en fenilalanina.
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Fenilcetonuria
La fenilcetonuria (PKU, phenylketonuria) es ejemplo de una metabolopatía congénita. La PKU se caracteriza por una deficiencia mental grave y la
acumulación de grandes cantidades de fenilalanina en sangre, tejidos y orina, así como sus derivados de cetoácido. Por lo general se debe a una
disminución de la función a consecuencia de mutación del gen de la fenilalanina hidroxilasa. Este gen se localiza en el brazo largo del
cromosoma 12. Las catecolaminas se forman todavía a partir de la tirosina y la alteración cognitiva en gran parte se debe a la acumulación de
fenilalanina y sus derivados en la sangre. El trastorno también puede deberse a deficiencia de tetrahidrobiopterina (BH4). Dado que la BH4 es
un cofactor para la tirosina hidroxilasa y la triptófano hidroxilasa, así como la fenilalanina hidroxilasa, los casos de PKU por deficiencia de
tetrahidrobiopterina tienen deficiencias de catecolaminas y serotonina además de hiperfenilalaninemia. Estos producen hipoxia, inactividad y
problemas del desarrollo. La BH4 también es esencial para la síntesis de óxido nítrico (NO) por la óxido nítrico sintasa. La deficiencia grave de BH4
puede producir alteraciones de la formación de NO y el SNC puede estar sujeto a más lesión oxidativa. En Norteamérica, Australia y Europa suelen
determinarse las concentraciones de fenilalanina en sangre en los recién nacidos; si se diagnostica PKU, se inician intervenciones dietéticas antes
de las tres semanas de edad para evitar la aparición de retraso mental.
La fenilcetonuria por lo general se trata de forma satisfactoria mediante la reducción intensa de la cantidad de fenilalanina en la dieta. Esto significa
restringir el consumo de alimentos con alto contenido de proteína como leche, huevo, queso, carnes y frutos secos. En personas con deficiencia de
BH4, el tratamiento puede consistir en tetrahidrobiopterina, levodopa y 5hidroxitriptófano además de una alimentación baja en fenilalanina.
La US Food and Drug Administration aprobó el fármaco sapropterina, una BH4 sintética, para el tratamiento de algunas personas con
fenilcetonuria.
Una vez que se sintetiza dopamina, esta se transporta hacia la microvesícula por la V M A T. Aquí, la dopamina es convertida en noradrenalina por
acción de la dopamina βhidroxilasa (DBH). La noradrenalina es el único transmisor de molécula pequeña que se sintetiza en las microvesículas
sinápticas en vez de transportarse hacia la microvesícula después de su síntesis.
Algunas neuronas del sistema nervioso central y células de la médula suprarrenal también contienen la enzima citoplásmica feniletanolaminaN
metiltransferasa, que cataliza la conversión de noradrenalina en adrenalina. En estas células, la noradrenalina abandona las microvesículas, es
convertida en adrenalina en el citoplasma y luego entra en otras vesículas para almacenarse hasta que es liberada mediante exocitosis.
Catabolismo de las catecolaminas
La noradrenalina, al igual que otras aminas y aminoácidos transmisores, es eliminada de la hendidura sináptica mediante la unión a receptores
postsinápticos, la reabsorción hacia las neuronas presinápticas o por el catabolismo. La recaptación a través de un NET es un mecanismo importante
para terminar las acciones de la noradrenalina (fig. 73) y la hipersensibilidad de las estructuras con desnervación simpática es explicable en parte por
el mismo. Después que se seccionan las neuronas noradrenérgicas, sus terminaciones nerviosas se degeneran y se pierde NET para retirar la
noradrenalina de la hendidura sináptica. En consecuencia, se dispone de más noradrenalina de otras fuentes para estimular los receptores en los
efectores del sistema nervioso autónomo.
La adrenalina y la noradrenalina se metabolizan a productos biológicamente inactivos mediante oxidación y metilación. La primera reacción es
catalizada por la monoaminooxidasa (MAO) y la última por la catecolOmetiltransferasa (COMT). La MAO está situada en la superficie externa
de la mitocondria; tiene una amplia distribución y es muy abundante en las terminaciones nerviosas en las cuales se secretan catecolaminas. La COMT
también tiene una amplia distribución, sobre todo en hígado, riñones y músculo liso. En el cerebro, está presente en las células gliales y se encuentran
pequeñas cantidades de la misma en las neuronas postsinápticas, pero es nula su presencia en las neuronas noradrenérgicas presinápticas. En
consecuencia, el metabolismo de las catecolaminas tiene dos tipos diferentes.
La adrenalina y la noradrenalina extracelulares son en su mayor parte Ometiladas y la determinación de las concentraciones de los derivados O
metilados normetanefrina y metanefrina en la orina representa un buen índice de la tasa de secreción de noradrenalina y adrenalina. Los derivados O
metilados que202257
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4:47 P Your en gran parte oxidación y el ácido vainillilmandélico es el metabolito de catecolamina más abundante
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CAPÍTULO
en la orina. 7: Neurotransmisores y neuromoduladores, Page 18 / 27
En las terminaciones nerviosas noradrenérgicas, parte de la noradrenalina se convierte constantemente mediante MAO intracelular en derivados
desaminados fisiológicamente inactivos, ácido 3,4dihidroximandélico y su glicol correspondiente. Estos son convertidos después en sus O
también tiene una amplia distribución, sobre todo en hígado, riñones y músculo liso. En el cerebro, está presente en las células gliales y se encuentran
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pequeñas cantidades de la misma en las neuronas postsinápticas, pero es nula su presencia en las neuronas noradrenérgicas presinápticas. En
consecuencia, el metabolismo de las catecolaminas tiene dos tipos diferentes.
La adrenalina y la noradrenalina extracelulares son en su mayor parte Ometiladas y la determinación de las concentraciones de los derivados O
metilados normetanefrina y metanefrina en la orina representa un buen índice de la tasa de secreción de noradrenalina y adrenalina. Los derivados O
metilados que no son excretados experimentan en gran parte oxidación y el ácido vainillilmandélico es el metabolito de catecolamina más abundante
en la orina.
En las terminaciones nerviosas noradrenérgicas, parte de la noradrenalina se convierte constantemente mediante MAO intracelular en derivados
desaminados fisiológicamente inactivos, ácido 3,4dihidroximandélico y su glicol correspondiente. Estos son convertidos después en sus O
metilderivados correspondientes, DMA y 3metoxi4hidroxifenilglicol.
Receptores adrenérgicos α y β
La adrenalina y la noradrenalina actúan sobre los receptores α y β adrenérgicos (receptores adrenérgicos) y la noradrenalina tiene más afinidad
por los receptores adrenérgicos α en tanto que la adrenalina por los receptores adrenérgicos β. Estos receptores son GPCR metabótropos y cada uno
tiene múltiples subtipos (α1A, α1B, α1D, α2A, α2B, α2C y β1β3). La mayor parte de los receptores adrenérgicos α1 se acoplan a través de las proteínas Gq a
la fosfolipasa C, que resulta en la formación de IP3 y DAG, lo cual moviliza las reservas de Ca2+ intracelulares y activa a la proteína cinasa C,
respectivamente. Así, en muchas sinapsis, la activación de receptores adrenérgicos α1 es excitadora para el sitio postsináptico. En cambio, los
receptores adrenérgicos α2 activan a las proteínas inhibidoras Gi para inhibir a la adenilil ciclasa y disminuir el cAMP. Otras acciones de los receptores
adrenérgicos α2 son activar a los conductos rectificadores acoplados a la proteína G que introducen potasio para causar hiperpolarización de la
membrana e inhibir los conductos neuronales de Ca2+. En consecuencia, en muchas sinapsis, la activación de los receptores adrenérgicos α2 inhiben el
sitio postsináptico. Los receptores adrenérgicos α2 presinápticos son autorreceptores que, cuando se activan, inhiben la liberación adicional de
noradrenalina por las terminaciones nerviosas simpáticas posganglionares. Los receptores adrenérgicos β activan una proteína GS estimuladora que
activa a la adenilil ciclasa para incrementar el cAMP.
Los receptores adrenérgicos α1 están situados en el músculo cardiaco en tanto que los receptores adrenérgicos α2 se encuentran en el SNC y en las
células de los islotes del páncreas, así como en las terminaciones nerviosas. Los receptores adrenérgicos β1 están situados en el corazón y en las
células yuxtaglomerulares renales. Los receptores adrenérgicos β2 se encuentran en el músculo liso bronquial y en el músculo estriado. Los
receptores adrenérgicos β3 se localizan en el tejido adiposo.
Farmacología de las sinapsis noradrenérgicas
En el cuadro 72 se muestran algunos de los agonistas comunes que se unen a los receptores adrenérgicos α, así como algunos de los antagonistas
comunes de los receptores adrenérgicos. La figura 79 también muestra el lugar de acción de diversos fármacos que alteran la transmisión
noradrenérgica. Por ejemplo, la metirosina bloquea la acción de la tiroxina hidroxilasa, el paso que limita la velocidad de la vía sintética para la
producción de catecolaminas en la terminación nerviosa. La reserpina bloquea el VMAT que desplaza a la dopamina hacia la microvesícula sináptica.
Asimismo, el bretilio y la guanetidina evitan la liberación de noradrenalina desde la terminación nerviosa. La cocaína y los antidepresivos
tricíclicos bloquean la NET. Además de los agonistas enumerados en el cuadro 72, algunos fármacos tienen acciones parecidas a las de la
noradrenalina y liberan el transmisor almacenado en las terminaciones noradrenérgicas. A estos se les denomina simpaticomiméticos y están
representados por las anfetaminas y la efedrina.
Dopamina
En algunas partes del cerebro, la síntesis de catecolaminas se detiene en la dopamina (fig. 71), la cual después puede secretarse hacia la hendidura
sináptica. La recaptación activa de dopamina ocurre a través de un transportador de dopamina dependiente de Na+ y Cl–. La dopamina es
metabolizada a compuestos inactivos por la MAO y el COMT de una manera análoga a la inactivación de la noradrenalina. El ácido 3,4
dihidroxifenilacético (dihydroxyphenylacetic acid) y el ácido homovaníllico (HVA, homovanillic acid) son conjugados, principalmente para formar
sulfato.
Las neuronas dopaminérgicas están situadas en varias regiones del cerebro (fig. 72). Una región es el sistema negroestriatal, que se proyecta
desde la sustancia negra del mesencéfalo hasta el cuerpo estriado en los ganglios basales y que interviene en el control motor. Otro sistema
dopaminérgico es el sistema mesocortical, se origina principalmente en la zona tegmentaria ventral que se proyecta hacia el núcleo acumbens y las
zonas subcorticales
CAPÍTULO límbicas; interviene
7: Neurotransmisores en la conducta de recompensa y la adicción y en trastornos psiquiátricos como la esquizofrenia (recuadro
y neuromoduladores, Page 19 / 27
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clínico 73). LosHill. All Rights
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(PEP, positive emission tomography) en seres humanos normales
muestran que con la edad ocurre una pérdida constante de receptores de dopamina en los ganglios basales. La pérdida es mayor en varones que en
mujeres.
dihidroxifenilacético (dihydroxyphenylacetic acid) y el ácido homovaníllico (HVA, homovanillic acid) son conjugados, principalmente paraAccess
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sulfato.
Las neuronas dopaminérgicas están situadas en varias regiones del cerebro (fig. 72). Una región es el sistema negroestriatal, que se proyecta
desde la sustancia negra del mesencéfalo hasta el cuerpo estriado en los ganglios basales y que interviene en el control motor. Otro sistema
dopaminérgico es el sistema mesocortical, se origina principalmente en la zona tegmentaria ventral que se proyecta hacia el núcleo acumbens y las
zonas subcorticales límbicas; interviene en la conducta de recompensa y la adicción y en trastornos psiquiátricos como la esquizofrenia (recuadro
clínico 73). Los estudios mediante tomografía por emisión de positrones (PEP, positive emission tomography) en seres humanos normales
muestran que con la edad ocurre una pérdida constante de receptores de dopamina en los ganglios basales. La pérdida es mayor en varones que en
mujeres.
Esquizofrenia
La esquizofrenia es una enfermedad que conlleva disfunciones de múltiples sistemas del cerebro que alteran los pensamientos de un individuo,
así como sus interacciones con otros. Las personas con esquizofrenia sufren de alucinaciones, delirios y pensamientos rápidamente cambiantes
(síntomas positivos); y experimentan apatía, dificultad para hacer frente a situaciones nuevas y escasa espontaneidad o motivación (síntomas
negativos). En todo el mundo, alrededor de 1 a 2% de la población padece esquizofrenia. Una combinación de factores genéticos, biológicos,
culturales y psicológicos contribuye a la enfermedad. Muchos datos indican que un efecto en el sistema mesocortical es la causa de la aparición
de al menos algunos de los síntomas de esquizofrenia. Al principio la atención se enfocó en la sobreestimulación de los receptores de dopamina
D 2 límbicos. La anfetamina, que produce liberación de dopamina, así como noradrenalina en el encéfalo, produce una psicosis parecida a la
esquizofrenia; se dice que las concentraciones cerebrales de receptores D2 están elevadas en los esquizofrénicos; y hay una relación positiva clara
entre la actividad antiesquizofrénica de muchos fármacos y su propiedad de bloquear los receptores D2. Sin embargo, varios fármacos recién
desarrollados son antipsicóticos eficaces pero se unen a los receptores D2 en un grado limitado. En cambio, se unen a los receptores D4 y en la
actualidad se están realizando investigaciones sobre la posibilidad de que estos receptores sean anormales en las personas con esquizofrenia.
Desde mediados del decenio de 1950 se han utilizado múltiples antipsicóticos (p. ej., clorpromazina, haloperidol, perfenazina y flufenazina)
para tratar la esquizofrenia. En el decenio de 1990, se desarrollaron nuevos antipsicóticos “atípicos”. Incluyen la clozapina, que reduce los
síntomas psicóticos, las alucinaciones y las interrupciones de la realidad. Sin embargo, un efecto secundario adverso potencial es la agranulocitosis
(una pérdida de leucocitos) lo cual altera la capacidad para atacar las infecciones. Otros antipsicóticos atípicos no producen agranulocitosis, por
ejemplo, risperidona, olanzapina, ketiapina, ziprasidona, aripiprazol y paliperidona.
Receptores de dopamina
Se han clonado cinco receptores de dopamina, pero se clasifican en dos categorías principales: similares a D1 (D1 y D5) y similares a D2 (D2, D3 y D4).
Todos los receptores de dopamina son GPCR metabótropos. La activación de los receptores de tipo D1 conduce a un incremento del cAMP, en tanto
que la activación de los receptores de tipo D2 reduce las concentraciones de cAMP. La estimulación excesiva de los receptores D2 puede contribuir a la
fisiopatología de la esquizofrenia (recuadro clínico 73). Los receptores D3 están muy bien circunscritos, sobre todo en el núcleo acumbens (fig. 7
2). Los receptores D4 tienen más afinidad que otros receptores de dopamina por el fármaco antipsicótico “atípico” clozapina, que es eficaz en la
esquizofrenia, pero produce menos efectos secundarios extrapiramidales que otros tranquilizantes importantes.
Serotonina
La serotonina (5hidroxitriptamina; 5HT) está en máximas concentraciones en las plaquetas y en el aparato digestivo, donde se encuentra en las
células enterocromafines y en el plexo mientérico. También se encuentra en el tronco del encéfalo en los núcleos del rafé de la línea media, que se
proyecta a una amplia zona del SNC que comprende el hipotálamo, el sistema límbico, la neocorteza, el cerebelo y la médula espinal (fig. 72).
La serotonina se sintetiza a partir del aminoácido esencial triptófano (figs. 71 y 710). El paso que limita la velocidad es la conversión de aminoácido
a 5hidroxitriptófano por la triptófano hidroxilasa. Esta es entonces convertida en serotonina por la Laminoácido aromático
descarboxilasa. La serotonina se transporta hacia las vesículas por el VMAT. Después de la liberación por las neuronas serotoninérgicas, gran parte
de la serotonina liberada se capta nuevamente por el transportador de serotonina (SERT, serotonin transporter) relativamente selectivo. Page 20 Una
CAPÍTULO 7: Neurotransmisores y neuromoduladores, / 27
vez que la serotonina regresa a la terminación nerviosa se absorbe de nuevo hacia las microvesículas
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hidroxiindolacético (5HIAA). Esta sustancia es el principal metabolito de la serotonina que aparece en la orina y la eliminación urinaria de 5HIAA se
utiliza como un índice de la tasa de metabolismo de la serotonina en el organismo.
células enterocromafines y en el plexo mientérico. También se encuentra en el tronco del encéfalo en los núcleos del rafé de la línea media, que se
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proyecta a una amplia zona del SNC que comprende el hipotálamo, el sistema límbico, la neocorteza, el cerebelo y la médula espinal (fig. 72).
La serotonina se sintetiza a partir del aminoácido esencial triptófano (figs. 71 y 710). El paso que limita la velocidad es la conversión de aminoácido
a 5hidroxitriptófano por la triptófano hidroxilasa. Esta es entonces convertida en serotonina por la Laminoácido aromático
descarboxilasa. La serotonina se transporta hacia las vesículas por el VMAT. Después de la liberación por las neuronas serotoninérgicas, gran parte
de la serotonina liberada se capta nuevamente por el transportador de serotonina (SERT, serotonin transporter) relativamente selectivo. Una
vez que la serotonina regresa a la terminación nerviosa se absorbe de nuevo hacia las microvesículas o es inactivada por MAO para formar ácido 5
hidroxiindolacético (5HIAA). Esta sustancia es el principal metabolito de la serotonina que aparece en la orina y la eliminación urinaria de 5HIAA se
utiliza como un índice de la tasa de metabolismo de la serotonina en el organismo.
FIGURA 710
Fenómenos bioquímicos que tienen lugar en las sinapsis serotoninérgicas. El triptófano es transportado hacia la terminación nerviosa
serotoninérgica por un transportador de Laminoácido aromático dependiente de Na+. Los pasos que intervienen en la conversión de triptófano en
serotonina (5hidroxitriptamina, 5HT) se describen en la figura 71. La 5HT es transportada desde el citoplasma hasta las microvesículas por el
transportador de monoamina microvesicular (VMAT). La liberación de 5HT ocurre cuando un potencial de acción abre los conductos de Ca2+ sensibles
a voltaje y permite la entrada de Ca2+ y la fusión de las microvesículas con las membranas de superficie. La 5HT liberada hacia la terminación nerviosa
puede actuar sobre los receptores acoplados a proteína G en la neurona postsináptica (no se muestra). La 5HT también se puede difundir fuera de la
hendidura o ser transportada de nuevo hacia la terminación nerviosa por el transportador de 5HT. La 5HT puede actuar sobre los autorreceptores
presinápticos para inhibir la liberación adicional del neurotransmisor. El 5HT citoplásmico se secuestra en las vesículas como se describió o es
metabolizado a 5hidroxiindol acetaldehído mediante la monoaminooxidasa (MAO) mitocondrial.
La triptófano hidroxilasa en el SNC es un poco diferente de la de los tejidos periféricos y es codificada por un gen diferente. Probablemente a esto se
debe el que la supresión del gen TPH1, que codifica la síntesis de triptófano hidroxilasa en los tejidos periféricos, tenga un efecto mucho menor sobre
la producción de serotonina cerebral que sobre la producción de serotonina periférica.
Receptores
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Existen siete clases
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receptores de 5HT (los
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todos excepto uno (5HT3) son GPCR y afectan a la adenilil ciclasa o a la
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fosfolipasa C (cuadro 72). Dentro del grupo del 5HT1 están los subtipos 5HT1A, 5HT1B, 5HT1D, 5HT1E y 5HT1F. Dentro del grupo de los 5HT2 están
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La triptófano hidroxilasa en el SNC es un poco diferente de la de los tejidos periféricos y es codificada por un gen diferente. Probablemente a esto se
debe el que la supresión del gen TPH1, que codifica la síntesis de triptófano hidroxilasa en los tejidos periféricos, tenga un efecto mucho menor sobre
la producción de serotonina cerebral que sobre la producción de serotonina periférica.
Receptores serotoninérgicos
Existen siete clases de receptores de 5HT (los receptores de 5HT1 a 5HT7) y todos excepto uno (5HT3) son GPCR y afectan a la adenilil ciclasa o a la
fosfolipasa C (cuadro 72). Dentro del grupo del 5HT1 están los subtipos 5HT1A, 5HT1B, 5HT1D, 5HT1E y 5HT1F. Dentro del grupo de los 5HT2 están
los subtipos 5HT2A, 5HT2B y 5HT2C. Existen dos subtipos de 5HT5: 5HT5A y 5HT5B. Algunos de los receptores de serotonina son presinápticos y otros
son postsinápticos.
Los receptores 5HT2A median la agregación de las plaquetas y la contracción del músculo liso. Los ratones en los que se ha producido bloqueo génico
para los receptores 5HT2C son obesos a consecuencia de un incremento en el consumo de alimento pese a las respuestas normales a la leptina (véase
cap. 26) y son propensos a convulsiones letales. Los receptores 5HT3 están presentes en el aparato digestivo y en la zona postrema y están
relacionados con el vómito. Los receptores 5HT4 también se encuentran en el aparato digestivo, donde facilitan la secreción y el peristaltismo, así
como en el cerebro. Los receptores 5HT6 y 5HT7 en el cerebro están distribuidos en el sistema límbico y los receptores 5HT6 tienen una gran afinidad
por los antidepresivos.
Farmacología de las sinapsis serotoninérgicas
En el cuadro 72 se muestran algunos de los agonistas frecuentes que se unen a los receptores 5HT, así como algunos de los antagonistas de
receptores 5HT frecuentes. Además, los antidepresivos tricíclicos inhiben la captación de serotonina mediante el bloqueo de SERT, de un modo
similar a lo que se describió para sus acciones en las sinapsis noradrenérgicas. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina
(SSRI, selective serotonin reuptake inhibitors), como la fluoxetina tienen un amplio uso en el tratamiento de la depresión (recuadro clínico
74).
Depresión mayor
Según los National Institutes of Mental Health, casi 21 millones de estadounidenses mayores de 18 años de edad tienen un trastorno afectivo que
consiste en trastorno depresivo mayor, distimia y trastorno bipolar. El grupo más extenso es el de los que tienen un diagnóstico de
depresión mayor. Esta última tiene una mediana de edad de inicio de 32 años y es más frecuente en mujeres; los síntomas son depresión del estado
de ánimo, anhedonia, pérdida del apetito, insomnio o hipersomnia, inquietud, fatiga, sensación de inutilidad, menor capacidad para concentrarse
y pensamientos recurrentes de suicidio. La depresión típica se caracteriza por sentimientos de tristeza, despertares temprano por la mañana,
disminución del apetito, inquietud y anhedonia. Los síntomas de depresión atípica son la conducta de búsqueda de placer y la hipersomnia.
Se desconoce la causa precisa de la depresión, pero posiblemente contribuyan factores genéticos. Hay pruebas sólidas de que las monoaminas
centrales, como la noradrenalina, la serotonina y la dopamina tienen una función. El compuesto alucinógeno dietilamida de ácido lisérgico
(ESD) es un agonista del receptor 5HT2 central. Las alucinaciones pasajeras producidas por esta droga fueron descubiertas cuando el químico que
la sintetizó inhaló algo de ella por accidente. Su descubrimiento llamó la atención hacia la correlación existente entre la conducta y las variaciones
del contenido de serotonina al cerebro. La psilocina, una sustancia que contienen algunos hongos, y la N,Ndimetiltriptamina (DMT) también
son alucinógenas y, a diferencia de la serotonina, son derivados de la triptamina. La 2,5dimetoxi4metilanfetamina (DOM) y la mezcalina y
otros alucinógenos verdaderos son feniletilaminas. Sin embargo, cada una de estas puede ejercer sus efectos al unirse a los receptores 5HT2. La
3,4metilendioximetanfetamina (M D M A o éxtasis) es una droga popular que produce euforia seguida de dificultad para concentrarse y
depresión. La droga produce liberación de serotonina seguida de agotamiento de serotonina; la euforia puede deberse a la liberación y los últimos
síntomas al agotamiento.
En casos de depresión típica, los fármacos como la fluoxetina, que son inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, son eficaces
como antidepresivos. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI, selective serotonin reuptake inhibitors) también se utilizan
para tratar los trastornos por ansiedad. En la depresión atípica, los SSRI suelen ser ineficaces. En cambio, se ha demostrado que los
inhibidores de la monoaminaoxidasa (MAOI) como la fenelzina y la selegilina son eficaces como antidepresivos. Sin embargo, tienen
consecuencias
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el paciente ingiere
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• Noticecantidades de productos ricos en tiramina, como son quesos
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añejos, carnes procesadas, aguacates, frutos secos y vinos tintos (sobre todo Chianti). Con base en las pruebas de que la depresión atípica puede
ser resultado de una disminución tanto de la serotonina como de la dopamina, se han investigado fármacos que tienen una acción más general
receptores 5HT frecuentes. Además, los antidepresivos tricíclicos inhiben la captación de serotonina mediante el bloqueo de SERT, de un modo
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similar a lo que se describió para sus acciones en las sinapsis noradrenérgicas. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina
(SSRI, selective serotonin reuptake inhibitors), como la fluoxetina tienen un amplio uso en el tratamiento de la depresión (recuadro clínico
74).
Depresión mayor
Según los National Institutes of Mental Health, casi 21 millones de estadounidenses mayores de 18 años de edad tienen un trastorno afectivo que
consiste en trastorno depresivo mayor, distimia y trastorno bipolar. El grupo más extenso es el de los que tienen un diagnóstico de
depresión mayor. Esta última tiene una mediana de edad de inicio de 32 años y es más frecuente en mujeres; los síntomas son depresión del estado
de ánimo, anhedonia, pérdida del apetito, insomnio o hipersomnia, inquietud, fatiga, sensación de inutilidad, menor capacidad para concentrarse
y pensamientos recurrentes de suicidio. La depresión típica se caracteriza por sentimientos de tristeza, despertares temprano por la mañana,
disminución del apetito, inquietud y anhedonia. Los síntomas de depresión atípica son la conducta de búsqueda de placer y la hipersomnia.
Se desconoce la causa precisa de la depresión, pero posiblemente contribuyan factores genéticos. Hay pruebas sólidas de que las monoaminas
centrales, como la noradrenalina, la serotonina y la dopamina tienen una función. El compuesto alucinógeno dietilamida de ácido lisérgico
(ESD) es un agonista del receptor 5HT2 central. Las alucinaciones pasajeras producidas por esta droga fueron descubiertas cuando el químico que
la sintetizó inhaló algo de ella por accidente. Su descubrimiento llamó la atención hacia la correlación existente entre la conducta y las variaciones
del contenido de serotonina al cerebro. La psilocina, una sustancia que contienen algunos hongos, y la N,Ndimetiltriptamina (DMT) también
son alucinógenas y, a diferencia de la serotonina, son derivados de la triptamina. La 2,5dimetoxi4metilanfetamina (DOM) y la mezcalina y
otros alucinógenos verdaderos son feniletilaminas. Sin embargo, cada una de estas puede ejercer sus efectos al unirse a los receptores 5HT2. La
3,4metilendioximetanfetamina (M D M A o éxtasis) es una droga popular que produce euforia seguida de dificultad para concentrarse y
depresión. La droga produce liberación de serotonina seguida de agotamiento de serotonina; la euforia puede deberse a la liberación y los últimos
síntomas al agotamiento.
En casos de depresión típica, los fármacos como la fluoxetina, que son inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, son eficaces
como antidepresivos. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI, selective serotonin reuptake inhibitors) también se utilizan
para tratar los trastornos por ansiedad. En la depresión atípica, los SSRI suelen ser ineficaces. En cambio, se ha demostrado que los
inhibidores de la monoaminaoxidasa (MAOI) como la fenelzina y la selegilina son eficaces como antidepresivos. Sin embargo, tienen
consecuencias adversas, como crisis hipertensivas si el paciente ingiere grandes cantidades de productos ricos en tiramina, como son quesos
añejos, carnes procesadas, aguacates, frutos secos y vinos tintos (sobre todo Chianti). Con base en las pruebas de que la depresión atípica puede
ser resultado de una disminución tanto de la serotonina como de la dopamina, se han investigado fármacos que tienen una acción más general
sobre las monoaminas. Estos fármacos, llamados antidepresivos atípicos, son bupropión, el cual se parece a la anfetamina y aumenta tanto las
concentraciones de serotonina como de dopamina en el encéfalo. El bupropión también se utiliza como tratamiento para interrupción del
tabaquismo.
Histamina
Las neuronas histaminérgicas tienen sus cuerpos celulares en el núcleo tuberomamilar del hipotálamo posterior y sus axones se proyectan a todas las
regiones del cerebro, incluida la corteza cerebral y la médula espinal. La histamina también se halla en células de la mucosa gástrica y células que
contienen histamina llamadas células cebadas, las cuales son abundantes en los lóbulos anterior y posterior de la glándula hipófisis, así como en las
superficies corporales. La histamina se forma por la descarboxilación del aminoácido histidina. Los tres tipos bien caracterizados de receptores de
histamina (H1, H2 y H3) se encuentran en los tejidos periféricos y en el cerebro. La mayor parte de los receptores H3, si no es que todos, son
presinápticos y median la inhibición de la liberación de histamina y otros transmisores a través de una proteína G. Los receptores H1 activan a la
fosfolipasa C y los receptores H2 aumentan el cAMP intracelular. Se desconoce la función de este sistema histaminérgico difuso, pero hay datos
indicativos de que la histamina cerebral está vinculada a la excitación, la conducta sexual, la tensión arterial, el beber, los umbrales al dolor y la
regulación de la secreción de varias hormonas de la adenohipófisis. Además, un receptor H4 a la histamina recién descrito al parecer tiene una
participación en la regulación de las células del sistema inmunitario.
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El ATP es un ejemplo de una molécula pequeña que a menudo tiene una ubicación similar y se libera al mismo tiempo de las vesículas sinápticas, como
las de las neuronas simpáticas posganglionares noradrenérgicas (fig. 77) y en tiempos recientes se ha identificado como un neurotransmisor. Se ha
fosfolipasa C y los receptores H2 aumentan el cAMP intracelular. Se desconoce la función de este sistema histaminérgico difuso, pero hay datos
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indicativos de que la histamina cerebral está vinculada a la excitación, la conducta sexual, la tensión arterial, el beber, los umbrales al dolor y la
regulación de la secreción de varias hormonas de la adenohipófisis. Además, un receptor H4 a la histamina recién descrito al parecer tiene una
participación en la regulación de las células del sistema inmunitario.
ATP
El ATP es un ejemplo de una molécula pequeña que a menudo tiene una ubicación similar y se libera al mismo tiempo de las vesículas sinápticas, como
las de las neuronas simpáticas posganglionares noradrenérgicas (fig. 77) y en tiempos recientes se ha identificado como un neurotransmisor. Se ha
demostrado que el ATP media las respuestas sinápticas rápidas en el sistema nervioso autónomo y una respuesta rápida en la habénula. El ATP se une
a los receptores P2X, los cuales son receptores de conductos iónicos controlados por ligando. Tales receptores tienen una amplia distribución en todo
el organismo, incluso en el asta dorsal, lo que significa que el ATP desempeña una función en la transmisión sensorial. Se están investigando los
antagonistas de los receptores P2X para el tratamiento del dolor crónico. El ATP también se une a los receptores P2Y y P2U, los cuales son GPCR.
TRANSMISORES DE MOLÉCULAS GRANDES: NEUROPÉPTIDOS
Sustancia P
La sustancia P es un polipéptido que contiene 11 aminoácidos residuales y que se encuentra en el intestino, en diversos nervios periféricos y muchas
partes del SNC. Es uno de una familia de polipéptidos llamados taquicininas que difieren en el extremo amino terminal pero tienen en común la
secuencia carboxilo terminal del FeXGliLeuMetNH2, en el que la X corresponde a Val, His, Lis o Fe. Otros miembros de la familia son neurocinina A
y la neurocinina B.
Hay tres receptores de neurocinina (NK1 a NK3 ), que son GPCR metabótropos. La sustancia P es el ligando preferido para los receptores NK1 en el
SNC y la activación de este receptor conduce a un aumento de la formación de IP3 y DAG.
La sustancia P se encuentra en altas concentraciones en las terminaciones de neuronas aferentes primarias en la médula espinal y probablemente es
mediadora de la primera sinapsis en las vías para la transmisión del dolor en el asta dorsal. También se encuentra en altas concentraciones en el
sistema nigroestriado, donde su concentración es proporcional a la de la dopamina, y en el hipotálamo, donde posiblemente participe en la
regulación neuroendocrina. Tras la inyección en la piel, produce eritema y edema y tal vez sea el mediador liberado por las fibras nerviosas que
intervenga en el reflejo axónico. En el intestino, interviene en el peristaltismo. Se ha demostrado que varios antagonistas de receptor NK1 con acción
central recién investigados tienen actividad antidepresiva. Asimismo, se han utilizado como antieméticos en pacientes que reciben quimioterapia.
Péptidos opioides
El cerebro y el tubo digestivo contienen receptores que fijan morfina. La búsqueda de ligandos endógenos para estos receptores condujo al
descubrimiento de dos pentapéptidos íntimamente relacionados (encefalinas) que se unen a estos receptores opioides: metencefalina y leu
encefalina. Estos y otros péptidos que se unen a receptores opioides se denominan péptidos opioides. Las encefalinas se encuentran en las
terminaciones nerviosas del tubo digestivo y muchas partes diferentes del cerebro y al parecer funcionan como transmisores sinápticos. Se hallan en
la sustancia gelatinosa y tienen actividad analgésica cuando se inyectan en el tronco del encéfalo. También disminuyen la motilidad intestinal. Las
encefalinas se metabolizan principalmente por dos peptidasas: encefalinasa A, que desdobla el enlace GlyPhe y encefalinasa B, que desdobla el
enlace GlyGly. La aminopeptidasa, que desdobla el enlace TyrGly, también contribuye a su metabolismo.
Al igual que otros péptidos pequeños, los péptidos opioides endógenos se sintetizan como parte de moléculas precursoras más grandes. Se han
identificado más de 20 péptidos opioides activos. A diferencia de otros péptidos, no obstante, los péptidos opioides tienen varios precursores
diferentes. Cada uno tiene una forma prepro y una forma pro a partir de la cual se ha desdoblado el péptido señalizador. La proencefalina se
identificó por primera vez en la médula suprarrenal, pero también es precursor de la metencefalina y la leuencefalina en el cerebro. Cada molécula
de proencefalina contiene cuatro metencefalinas, una leuencefalina, un octapéptido y un heptapéptido. La proopiomelanocortina, una molécula
precursora de gran tamaño que se encuentra en los lóbulos anterior e intermedio de la glándula hipófisis y el cerebro, contiene endorfina β, un
polipéptido de 31 residuos de aminoácidos que tiene metencefalina como su amino terminal. El cerebro contiene diferentes sistemas de neuronas
que secretan encefalina y endorfina β. Esta última también es secretada hacia la circulación sanguínea por la glándula hipófisis. La prodinorfina es
una tercera molécula precursora, es una proteína que contiene tres residuos de leucoencefalina asociados a dinorfina y neoendorfina. Se secretan
diferentes tipos de dinorfina en el duodeno y en la neurohipófisis así como en el hipotálamo; las neoendorfinas β también se encuentran en el
hipotálamo.
Existen tres clases de receptores opioides: μ, κ y δ con diferentes subtipos de cada uno de estos, pero se han identificado y caracterizado los genes
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que secretan encefalina y endorfina β. Esta última también es secretada hacia la circulación sanguínea por la glándula hipófisis. La prodinorfina es
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una tercera molécula precursora, es una proteína que contiene tres residuos de leucoencefalina asociados a dinorfina y neoendorfina. Se secretan
diferentes tipos de dinorfina en el duodeno y en la neurohipófisis así como en el hipotálamo; las neoendorfinas β también se encuentran en el
hipotálamo.
Existen tres clases de receptores opioides: μ, κ y δ con diferentes subtipos de cada uno de estos, pero se han identificado y caracterizado los genes
que codifican sólo un subtipo para cada uno. Según se muestra en el cuadro 73, difieren en sus efectos fisiológicos y en su afinidad por diversos
péptidos opioides. Los tres son GPCR y todos inhiben a la adenilil ciclasa. La activación de los receptores μ aumenta la conductancia de K+,
hiperpolarizando las neuronas centrales y las aferentes primarias. La activación de los receptores κ y de los receptores δ cierra los conductos del Ca2+.
CUADRO 73
Efectos fisiológicos producidos por la estimulación de receptores de opioides
Receptor Afinidad por péptido opioide endógeno Efecto
μ Endorfinas > encefalinas > dinorfinas Analgesia suprarraquídea y raquídea

Depresión respiratoria
Estreñimiento
Euforia
Sedación
Aumento de la secreción de hormona de crecimiento y prolactina
Miosis
κ Encefalinas > endorfinas y dinorfinas Analgesia suprarraquídea y raquídea

Diuresis
Sedación
Miosis
Disforia
γ Dinorfinas >> endorfinas y encefalinas Analgesia suprarraquídea y raquídea
Otros polipéptidos
En el cerebro se encuentran múltiples polipéptidos. Por ejemplo, la somatostatina se localiza en diversas porciones del encéfalo, donde puede
funcionar como un neurotransmisor con efectos sobre los estimulos sensitivos, la actividad locomotora y la función cognitiva. En el hipotálamo, esta
hormona inhibidora de la hormona de crecimiento es secretada hacia los vasos porta hipofisarios; en el páncreas endocrino, inhibe la secreción de
insulina y la secreción de otras hormonas pancreáticas; y en el tubo digestivo, es un regulador gastrointestinal inhibidor importante. Se ha
identificado una familia de cinco diferentes receptores de somatostatina (SSTR1 a SSTR5). Todos son GPCR que inhiben a la adenilil ciclasa y ejercen
otros efectos diversos sobre los sistemas de mensajero intracelular. Al parecer SSTR2 media los efectos cognitivos y la inhibición de la secreción de
hormona de crecimiento, en tanto que SSTR5 media la inhibición de la secreción de insulina.
La vasopresina y la oxitocina no solo se secretan como hormonas sino también están presentes en neuronas que se proyectan al tronco del
encéfalo y a la médula espinal. El cerebro contiene bradicinina, angiotensina II y endotelina. Las hormonas del aparato digestivo, como el
polipéptido intestinal vasoactivo (VIP, vasoactive intestinal polypeptide) y la colecistocinina (CCK4 y CCK8), también se encuentran en
el cerebro. Hay dos clases de receptores de CCK en el cerebro: CCKA y CCKB. CCK8 actúa sobre los puntos de unión, en tanto que CCK4 actúa sobre
los puntos de CCKB. La gastrina, la neurotensina, la galanina y el péptido liberador de gastrina también se encuentran en el aparato digestivo
y en el cerebro. Se han clonado los receptores de neurotensina, VIP y CCK y se ha demostrado que son GPCR. El hipotálamo contiene gastrina 17 y
gastrina 34. El polipéptido intestinal vasoactivo produce vasodilatación y se encuentra en las fibras nerviosas vasomotoras. Se desconocen las
funciones de estos péptidos en el sistema nervioso, aunque a algunos de los péptidos que también se expresan en el sistema digestivo se les ha
atribuido una participación en la saciedad (véase cap. 26).
El péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP, calcitonin generelated peptide) está presente en el SNC y en el sistema nervioso
periférico, el aparato digestivo, el aparato cardiovascular y el aparato urogenital. El CGRP tiene una ubicación similar a la de la sustancia P o la
acetilcolina. La inmunorreacividad parecida a CGRP está presente en la circulación y la inyección de este péptido produce vasodilatación. El CGRP y la
hormona
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síntesis de CGRP. CGRP tiene escaso efecto sobre el metabolismo de Ca2+ y la calcitonina es solo un vasodilatador débil. La liberación de CGRP por las
fibras aferentes del trigémino puede contribuir al mecanismo fisiopatológico de la jaqueca (migraña). Las acciones de este péptido son mediadas por
funciones de estos péptidos en el sistema nervioso, aunque a algunos de los péptidos que también se expresan en el sistema digestivo seAccess
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atribuido una participación en la saciedad (véase cap. 26).
El péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP, calcitonin generelated peptide) está presente en el SNC y en el sistema nervioso
periférico, el aparato digestivo, el aparato cardiovascular y el aparato urogenital. El CGRP tiene una ubicación similar a la de la sustancia P o la
acetilcolina. La inmunorreacividad parecida a CGRP está presente en la circulación y la inyección de este péptido produce vasodilatación. El CGRP y la
hormona reductora de calcio, calcitonina, son productos del gen de la calcitonina. En la glándula tiroides, se produce mRNA a través del corte y
empalme, dicho mRNA codifica la síntesis de calcitonina, en tanto que en el cerebro, el corte y empalme alternativo produce el mRNA que codifica la
síntesis de CGRP. CGRP tiene escaso efecto sobre el metabolismo de Ca2+ y la calcitonina es solo un vasodilatador débil. La liberación de CGRP por las
fibras aferentes del trigémino puede contribuir al mecanismo fisiopatológico de la jaqueca (migraña). Las acciones de este péptido son mediadas por
dos tipos de receptores de CGRP metabótropos.
El neuropéptido Y es un polipéptido muy abundante en todo el encéfalo y el sistema nervioso autónomo; actúa sobre ocho receptores identificados:
Y1Y8; con excepción de Y3 estos son CGPR. La activación de estos receptores moviliza Ca2+ e inhibe a la adenilil ciclasa. Actúa en el SNC para aumentar
el consumo de alimento, en tanto que los antagonistas de receptor Y1 y Y5 se utilizan para tratar la obesidad. También ejerce su acción en la periferia
produciendo vasoconstricción. Actúa sobre los heterorreceptores en las terminaciones nerviosas simpáticas posganglionares para disminuir la
liberación de noradrenalina.
OTROS TRANSMISORES QUÍMICOS
El óxido nítrico (N O, nitric oxide), un compuesto liberado por el endotelio de los vasos sanguíneos como un factor de relajación derivado del
endotelio (EDRF, endotheliumderived relaxing factor), también se produce en el cerebro. Se sintetiza a partir de arginina, una reacción catalizada en
el cerebro por una de las tres formas de óxido nítrico sintasa. Activa a la guanidilciclasa y, a diferencia de otros transmisores, es un gas, que cruza la
membrana celular con facilidad y se une directamente a la guanilil ciclasa. El óxido nítrico no se almacena en las vesículas como otros transmisores
característicos; se sintetiza a demanda en las zonas postsinápticas y se difunde hacia lugares adyacentes en la neurona. La síntesis puede
desencadenarse por la activación de receptores de NMDA, lo cual lleva a una afluencia de Ca2+ y activación de óxido nítrico sintasa neuronal
(nNOS, neuronal nitric oxide synthase). Puede ser la señal por la cual las neuronas postsinápticas se comunican con terminaciones presinápticas
para intensificar la liberación de glutamato. También desempeña una función en la plasticidad sináptica y por tanto en la memoria y el aprendizaje.
Se han identificado dos tipos de canabinoides endógenos como neurotransmisores: 2araquidonil glicerol (2AG) y anandamida. Estos
tampoco se almacenan en las vesículas; son sintetizados rápidamente en respuesta a la entrada de Ca2+ después que se despolariza una neurona. Los
dos actúan sobre un receptor de canabinoide (CB1) con una gran afinidad por el ∆9tetrahidrocanabinol (THC), el componente psicoactivo de la
marihuana. Tales receptores se localizan principalmente en las terminaciones nerviosas presinápticas. El receptor de CB1 desencadena una
disminución mediada por la proteína G en las concentraciones de cAMP intracelular y es frecuente en las vías de dolor centrales así como en porciones
del cerebelo, el hipocampo y la corteza cerebral. Además de desencadenar euforia, los agonistas del receptor CB1 tienen un efecto antinociceptivo y
los antagonistas del receptor CB1 intensifican la nocicepción. Los canabinoides endógenos también actúan como mensajeros sinápticos retrógrados;
viajan a través de una sinapsis después de su liberación y se unen a los receptores CB1 presinápticos para inhibir la liberación adicional de transmisor.
Asimismo, se ha clonado también un receptor de CB2, que también se acopla a las proteínas C; se localiza principalmente en la periferia. Los agonistas
de esta clase de receptor no producen los efectos eufóricos de activación de los receptores CB1 y tienen el potencial de utilizarse para el tratamiento
del dolor crónico.
RESUMEN DEL CAPÍTULO

Los neurotransmisores y los neuromoduladores se dividen en dos categorías principales: transmisores de molécula pequeña y transmisores de
molécula grande (neuropéptidos). Por lo general los neuropéptidos se localizan con uno de los transmisores de molécula pequeña.
La eliminación rápida del transmisor químico de la hendidura sináptica ocurre mediante difusión, metabolismo y, en muchos casos, recaptación
hacia la neurona presináptica.
Los principales neurotransmisores son glutamato, GABA y glicina, acetilcolina, noradrenalina, serotonina y opioides. El ATP, el NO y los
canabinoides también actúan como neurotransmisores o neuromoduladores.
El aminoácido glutamato es el principal transmisor excitador en el SNC. Hay dos tipos principales de los sectores de glutamato: metabótropos
(GPCR) e inótropos (receptores de conductos iónicos controlados por ligando, como kainato, AMPA y NMDA).
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en el cerebro. Se han identificado tres subtipos de receptores GABA: GABAA y GABAC (conducto 26 / 27
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controlado por ligandos) y GABAB (acoplado a proteína G). Los receptores GABAA y GABAB tienen una amplia distribución en el SNC.
hacia la neurona presináptica.
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Los principales neurotransmisores son glutamato, GABA y glicina, acetilcolina, noradrenalina, serotonina y opioides. El ATP, el NO y los
canabinoides también actúan como neurotransmisores o neuromoduladores.
El aminoácido glutamato es el principal transmisor excitador en el SNC. Hay dos tipos principales de los sectores de glutamato: metabótropos
(GPCR) e inótropos (receptores de conductos iónicos controlados por ligando, como kainato, AMPA y NMDA).
GABA es el principal mediador inhibidor en el cerebro. Se han identificado tres subtipos de receptores GABA: GABAA y GABAC (conducto iónico
controlado por ligandos) y GABAB (acoplado a proteína G). Los receptores GABAA y GABAB tienen una amplia distribución en el SNC.
La acetilcolina se encuentra en la unión neuromuscular, en los ganglios neurovegetativos y en las uniones nervio parasimpático posganglionar
órgano terminal, así como en algunas uniones nervio simpático posganglionarórgano terminal. También se halla en el complejo basal del
proencéfalo y en el complejo colinérgico pontomesencefálico. Hay dos tipos principales de receptores colinérgicos: muscarínicos (GPCR) y
nicotínicos (receptores de conducto iónico controlados por ligando.
Las neuronas que contienen noradrenalina están ubicadas en el locus cerúleo y otros núcleos bulbares y de la protuberancia lunar. Algunas
neuronas también contienen feniletanolaminaNmetiltransferasa, la cual cataliza la conversión de noradrenalina en adrenalina. La adrenalina y
la noradrenalina actúan sobre los receptores adrenérgicos α y adrenérgicos β; la noradrenalina tiene más afinidad por los receptores
adrenérgicos α y la adrenalina por los receptores adrenérgicos β. Son GPCR y cada uno tiene múltiples formas.
La serotonina (5HT) se encuentra dentro del tallo cerebral en los núcleos del rafé de la línea media que se proyecta a porciones del hipotálamo,
el sistema límbico, la neocorteza, el cerebelo y la médula espinal. Hay por lo menos siete tipos de receptores de 5HT y muchos de estos contienen
subtipos. La mayor parte de ellos son GPCR.
Los tres tipos de receptores opioides (μ, κ y δ) son GPCR con diferentes efectos fisiológicos, distribución en el encéfalo y en otras zonas, y con
afinidad por diversos péptidos opioides.
BIBLIOGRAFÍA ADICIONAL
Cooper JR, Bloom FE, Roth RH: The Biochemical Basis of Neuropharmacology , 8th ed. Oxford University Press, 2002.
Fink KB, Göthert M: 5HT receptor regulation of neurotransmitter release. Pharmacol Rev 2007;59:360.
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Katzung BG, Masters SB, Trevor AJ: Basic and Clinical Pharmacology , 11th ed. McGrawHill, 2009.
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Olsen RW: The molecular mechanism of action of general anesthetics: Structural aspects of interactions with GABAA receptors. Toxicol Lett
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Owens DF, Kriegstein AR: Is there more to GABA than synaptic inhibition? Nat Rev Neurosci 2002;3:715.
Roth BL: The Serotonin Receptors: From Molecular Pharmacology to Human Therapeutics . Humana Press, 2006.
Small KM, McGraw DW, Liggett SB: Pharmacology and physiology of human adrenergic receptor polymorphisms. Annu Rev Pharmacol Toxicol
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Snyder SH, Pasternak GW: Historical review: Opioid receptors. Trends Pharmacol Sci 2003;24:198.


CAPÍTULO 7 Neurotransmisores y Neuromoduladores

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CAPÍTULO 7 Neurotransmisores y Neuromoduladores

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Ganong. Fisiología médica, 25e

CAPÍTULO 7: Neurotransmisores y neuromoduladores

Enumerar los principales tipos de neurotransmisores.

Identificar los péptidos opioides endógenos, sus receptores y sus funciones.

TRANSMISIÓN QUÍMICA DE LA ACTIVIDAD SINÁPTICA

QUÍMICA DE LOS TRANSMISORES

QUÍMICA DE LOS TRANSMISORES

Ejemplos de la misma ubicación de transmisores de molécula pequeña con neuropéptidos

GABA Colecistocinina, encefalina, somatostatina, sustancia P, hormona liberadora de tirotropina

Dopamina Colecistocinina, encefalina, neurotensina

Noradrenalina Encefalina, neuropéptido Y, neurotensina, somatostatina, vasopresina

Adrenalina Encefalina, neuropéptido Y, neurotensina, sustancia P

Serotonina Colecistocinina, encefalina, neuropéptido Y, sustancia P, polipéptido intestinal vasoactivo

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Farmacología de una selección de receptores de algunos neurotransmisores de molécula pequeña

Segundo Efectos netos en el

Glutamato AMPA ↑Na+, K+ AMPA CNQX, DNQX

Kainato ↑Na+, K+ Kainato CNQX, DNQX

NMDA ↑Na+, K+, Ca2+ NMDA AP5, AP7

mGluR1 ↑cAMP, IP3, DAG ↓K+,, ↑Ca2+ DHPG

mGluR5 ↑IP3, DAG ↓K+,, ↓Ca2+ Quiscualato

mGluR2, ↓cAMP ↓K+, Ca2+ DCG­IV

mGluR4, ↓cAMP ↓Ca2+ L­AP4

GABA GABAA ↑Cl– Muscimol Dicuculina, gabazina,

GABAB ↑IP3, DAG ↑K+, ↓Ca2+ Baclofeno Saclofeno

Glicina Glicina ↑Cl– Taurina, alanina β Estricnina

Acetilcolina NM ↑Na+, K+ Nicotina Tubocurarina, trietiyoduro de

NN ↑Na+, K+ Nicotina, lobelina Trimetafán

M2, M4 ↓cAMP ↑K+ Muscarina, betanecol (M2) Atropina, tropicamida (M4)

Noradrenalina α1 ↑IP3, DAG ↓K+ Fenilefrina Prazosina, tamsulosina

α2 ↓cAMP ↑K+, ↓Ca2+ Clonidina Yohimbina

β1 ↑cAMP ↓K+ Isoproterenol, dobutamina Atenolol, esmolol

Downloaded 2022­5­7 4:47 β2P Your IP is ↑cAMP

β1 ↑cAMP ↓K+ Isoproterenol, dobutamina Atenolol, esmolol

β2 ↑cAMP Albuterol Butoxamina

Serotonina 5HT1A ↓cAMP ↑K+ 8­OH­DPAT Metergolina, spiperona

5HT1B ↓cAMP Sumatriptán

5HT1D ↓cAMP ↓K+ Sumatriptán

5HT2A ↑IP3, DAG ↓K+ Dobutamina Ketanserina

5HT2C ↑IP3, DAG α­Metil­5­HT

5HT3 ↑Na+ α­Metil­5­HT Ondansetrón

5HT4 ↑cAMP ↓K+ 5­Metoxitriptamina

8­OH­DPAT, 8­hidroxi­N,N­dipropil­2­aminotetralina; AMPA, α­amino­3­hidroxil­5­metil­4­isoxazol­propionato; DAG, diacilglicerol; DCG­IV, 2­(2,3­

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TRANSMISORES DE MOLÉCULA PEQUEÑA

AMINOÁCIDOS EXCITADORES E INHIBIDORES

RECUADRO CLÍNICO 7­1

RECUADRO CLÍNICO 7­1

Farmacología de las sinapsis glutamatérgicas

conducto de K+ y Go inhibe la penetración del ion calcio.

Farmacología de las sinapsis gabaérgicas

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Farmacología de las sinapsis colinérgicas

Biosíntesis y liberación de catecolaminas

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RECUADRO CLÍNICO 7­2

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RECUADRO CLÍNICO 7­2

Catabolismo de las catecolaminas

Farmacología de las sinapsis noradrenérgicas

RECUADRO CLÍNICO 7­3

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mGluR2, ↓cAMP ↓K+, Ca2+ DCGIV

mGluR4, ↓cAMP ↓Ca2+ LAP4

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Serotonina 5HT1A ↓cAMP ↑K+ 8OHDPAT Metergolina, spiperona

5HT2C ↑IP3, DAG αMetil5HT

5HT3 ↑Na+ αMetil5HT Ondansetrón

5HT4 ↑cAMP ↓K+ 5Metoxitriptamina

8OHDPAT, 8hidroxiN,Ndipropil2aminotetralina; AMPA, αamino3hidroxil5metil4isoxazolpropionato; DAG, diacilglicerol; DCGIV, 2(2,3

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RECUADRO CLÍNICO 71

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RECUADRO CLÍNICO 73

RECUADRO CLÍNICO 74

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