GU-HG-01_GUÍA PRÁCTICA POR PATOLOGIAS

Servicio de Hematología

Tabla de contenido
APLASIA MEDULAR: FACTORES ETIOLÓGICOS, PRONÓSTICOS Y TRATAMIENTO ....... 2
LEUCEMIA AGUDA LINFOBLASTICA ............................................................................. 8
LEUCEMIA AGUDA MIELOBLASTICA (NO M3) ............................................................ 14
LEUCEMIA LINFATICA CRONICA ................................................................................ 26
LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA ................................................................................. 29
SINDROMES MIELODISPLASICOS (SMD) ................................................................... 31
LINFOMA DE HODGKIN .............................................................................................. 40
LINFOMAS NO HODGKIN ............................................................................................ 50
1. GENERALIDADES .................................................................................................... 50
2. LINFOMA DIFUSO DE CELULAS B GRANDES (LDCBG) ............................................ 52
3. LINFOMA FOLICULAR ............................................................................................. 56
4. LINFOMA DEL MANTO ............................................................................................ 59
5. LINFOMAS DE LA ZONA MARGINAL EXTRANODALES ASOCIADOS A MUCOSAS
(MALT) ........................................................................................................................ 63
MALT GASTROINTESTINTALES ............................................................................................ 63
MALT NO GASTROINTESTINALES ........................................................................................ 64
6. LINFOMA ESPLENICO DE LA ZONA MARGINAL ...................................................... 65
7. LINFOMA BURKITT ................................................................................................. 67
8. LINFOMAS TRANSFORMADOS ................................................................................ 69
9. SÍNDROME DE RICHTER ......................................................................................... 70
10. LINFOMAS T PERIFÉRICOS .................................................................................. 71
11. LINFOMA CEREBRAL PRIMARIO.......................................................................... 74
MIELOMA MULTIPLE................................................................................................... 77
AMILOIDOSIS............................................................................................................. 87
MACROGLOBULINEMIA DE WALDESTROM ................................................................. 90
NEOPLASIAS MIELOPROLIFERATIVAS Ph NEGATIVAS ............................................ 104
I ) MIELOFIBROSIS PRIMARIA ................................................................................ 105
II) TROMBOCITEMIA ESENCIAL ............................................................................... 108
III) POLICITEMIA VERA ........................................................................................... 111
PURPURA TROMBOPÉNICA INMUNE (PTI)............................................................... 114
TRASTORNOS ADQUIRIDOS DE LA COAGULACIÓN .................................................. 118
TRATAMIENTO ANTICOAGULANTE ........................................................................... 122
TROMBOSIS ASOCIADA A CATÉTER VENOSO CENTRAL (CVC) ................................. 131

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 APLASIA MEDULAR:
FACTORES ETIOLÓGICOS, PRONÓSTICOS Y TRATAMIENTO

1.- INTRODUCCION
La aplasia medular es una insuficiencia medular cuantitativa que afecta, en mayor o menor
medida, a las tres series hematopoyéticas dando lugar a una pancitopenia en sangre periférica. Su
incidencia en nuestro medio se estima en 2-3 casos nuevos por cada millón de habitantes.

2.- CLASIFICACION

-Congénitas
-Anemia de Fanconi : Es el fallo medular hereditario más frecuente (1/100000-250000
nacimientos). Se caracteriza por un defecto para la reparación del DNA, lo que favorece el
desarrollo de malformaciones congénitas e inestabilidad genómica, con un aumento de la
incidencia de patología tumoral y sensibilidad aumentada a tóxicos. Para el diagnostico de
confirmación hay que realizar estudios genéticos de roturas cromosómicas y estudios moleculares.
-Disqueratosis congénita: Caracterizada por fallo medular y predisposición a neoplasia.
-Síndrome de Estren-Dameshek: se conoce por este nombre a los casos de AM familiar sin
malformaciones asociadas.
-Síndrome de Schwachmann-Diamond: se caracteriza por insuficiencia pancreática, displasia
metafisaria y neutropenia hipoplásica.

-Adquiridas
- Hemoglobinuria paroxística nocturna: Enfermedad clonal que cursa con hemolisis intravascular
crónica, pancitopenia en grado variable y episodios recurrentes de trombosis.
- Aplasia medular:
Idiopática: forma más frecuente (>70% de los casos).
Secundaria/Adquirida (<30%): Radiaciones ionizantes (>10Gy), fármacos (cloranfenicol,
anticonvulsivantes, antitiroideos, antidepresivos…), productos químicos (derivados del benceno y
otros hidrocarburos, insecticidas), Virus (hepatitis virales hepatitis no-A, no-B y no-C, son las
involucradas en la mayoría de los casos (raramente VHB y VHA), otros virus (VIH, VEB, VHH-6,
parvovirs B19)), Trastornos inmunológicos (asociada a timoma, hiperplasia tímica, carcinoma de
timo, fascitis eosinofílica, lupus eritematoso sistémico y durante el embarazo (en estos, tras el
parto generalmente se soluciona el cuadro).

3.- APLASIA MEDULAR

3.1- Diagnóstico:
Se debe realizar el diagnóstico diferencial con todas las causas de citopenias congénitas, siendo
fundamental para ello la historia clínica y la biopsia de médula ósea siendo recomendable la
realización de un cariotipo.

De manera esquemática las pruebas para realizar el diagnóstico son:

-Análisis de sangre y orina:

 Hemograma, frotis de sangre periférica, reticulocitos, , test de Coombs directo.
 Estudio básico de coagulación.

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  Bioquímica: perfil hepático y renal, iones, LDH, haptoglobina, estudio del hierro (sideremia,
transferrina, CFT, ferritina), vitamina B12, ácido fólico.
 Proteinograma e inmunoglobulinas.
 Serologías de: VHA, VHB, VHC, CMV, VEB, VIH, parvovirus B19. Estudio de VHA y VHB por
métodos moleculares (RNA, DNA) en el caso de AM post-hepatíticas.
 Mantoux (quantiferon)
 Test de embarazo (en mujeres en edad fértil).
 Hemoglobina fetal (en niños).
 EPO sérica basal.
 Sistemático y sedimento de orina.
 Citometría de Flujo: Análisis de expresión de proteínas unidas a la membrana por grupos
glucosil fosfatidil-inositol (GPI-AP) (CD59, CD55) en leucocitos (identificación de clonas deficientes
en GPI-AP).
 Opcionalmente: subpoblaciones linfocitarias, tipaje de antígenos eritrocitarios, índice FAG.
 Valorar estudio HLA completo de paciente, hermanos y, eventualmente padres, si el
paciente es candidato a trasplante (ver indicaciones en el apartado correspondiente).

-Aspirado y Biopsia de Medula Ósea:

 Mielograma.
 Estudio de los depósitos del hierro.
 Cariotipo. HIS
 Biopsia ósea.
-Radiología:
 Radiografía de tórax
 Ecografía de abdomen.

-Otros:
 Test de fragilidad cromosómica espontánea y provocada (con diepoxibutano o mitomicina
C). Está indicada en pacientes jóvenes (< 50 años) y/o con presencia de malformaciones
características, con el fin de descartar una anemia de Fanconi.
 Estudio de Autoinmunidad
 Test de Mantoux.
 Hemosiderinuria (si existe clona deficitaria en GPI - AP en el estudio de CMF).
 Medición de la longitud de los telómeros (FISH) y screening de las mutaciones
características de disqueratosis congénita (TERC y TERT) si existe sospecha clínica y/o ausencia
de respuesta al tratamiento inmunosupresor. También se debe valorar su estudio en caso de
antecedentes familiares de fibrosis pulmonar, cirrosis hepática, carcinoma escamoso de lengua,
LAM o SMD. Algunos autores recomiendan realizar dichos estudios en los familiares
potencialmente donantes de médula ósea de los pacientes afectos.
Valorar estudio HLA de clase II del paciente (el DRB1 15, sobretodo el 01, se ha relacionado con
buena respuesta a tratamiento inmunosupresor).
El diagnostico de AM se considera cuando:
-Presencia de 2 o más citopenias (hb<10g/dl, neu<1,5x109/l, plaq<50x109/l).
-Médula ósea hipocelular (<25% de células hematopoyéticas en ausencia de infiltración
neoplásica, quimioterapia previa o fibrosis)
-Ausencia de otras causas que lo justifiquen.

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 3.2 Clasificación pronóstica:

AM grave Dos o más de los siguientes criterios:

1) neutrófilos <0.5 x 109/l (obligatorio)
2) plaquetas < 20 x 109/l
3) reticulocitos absolutos <20x109/l
AM muy grave AM grave con neutrófilos < 0.2 x 109/l
AM menos grave Cumple los criterios de AM pero neutrófilos > 0.5x109/l
(moderada) Subpronósticos:
AM menos grave con requerimientos transfusionales
y/o infecciones graves o de repetición (pronostico a
largo plazo similar a AM grave)
AM menos grave sin requerimientos transfusionales ni
infecciones graves o de repetición

3.3 Tratamiento
-Suspensión indefinida de cualquier droga o tóxico que pudiera ser el responsable.
-Tratamiento de soporte: transfusiones (irradiados si va a recibir tratamiento inmunosupresor o
alo-TPH), terapia antinfecciosa, quelación del hierro (ferritina >1000), EPO (si niveles bajos), GCSF
(si fiebre neutropenica, evitando tratamientos prolongados).
-Tratamiento especifico:

1) Aplasia Menos grave: No esta indicado la realización de alo-TPH en primera línea. Se

debería diferenciar los dos subgrupos:
-Sin requerimientos transfusionales y/o infecciones graves o de repetición CpsA (+/-
Androgenos) vs tratamiento de soporte.
-Con requerimientos transfusionales y/o infecciones graves o de repetición TIS si no hay
respuesta se puede plantear: eltrombopag, 2ºTIS, Alo-TPH (DNE o DE).

2) Aplasia grave o muy grave: El alo-TPH es el tratamiento de primera línea en pacientes

menores de 40 años que disponga de un hermano HLA idéntico (ver indicaciones de trasplante en
la parte correspondiente). En pacientes mayores de 40 años o sin un hermano HLA idéntico el
tratamiento de 1ªlínea es tratamiento inmunosupresor.

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 Algoritmo tratamiento de AM grave/muy grave (How I Treat acquired aplastic anemia,
Blood 2017 Bacigaloupo)

-Tratamiento Inmunosupresor (TIS):

a) Indicaciones: Como tratamiento de 1ª línea de elección en pacientes:
-Mayores de 40 años con AM grave o muy grave.
-Menores de 40 años con AM grave o muy grave sin hermano HLA idéntico disponible
-Mayores de 18 años con AM menos grave con requerimientos transfusionales y/o
infecciones graves o de repetición.

b) Descripción del tratamiento:

-La combinación de ATG y CSPA, se considera el gold standard del TIS en AM.
-El porcentaje de respuestas terapéuticas tras el primer bloque de TIS se sitúa en torno al
70%, incluyendo un 25-35% de respuestas completas (RC). En los pacientes que no alcanzan RC
tras el primero y reciben un segundo bloque de TIS, el porcentaje de respuestas es aún
considerable (25-65%), la mitad de las cuales son RC. Entre aquellos que reciben un segundo
bloque de TIS por recaída al primero, el porcentaje de respuestas es aún mayor (50-75%). De
existir respuesta tras un bloque de TIS, suele ser tardía, en torno a los cuatros meses desde el
inicio del tratamiento. Entre los factores favorables para responder al TIS se encuentran los
siguientes: prontitud del tratamiento desde diagnóstico, menor número de trasfusiones recibidas y
menor edad del paciente.
-Reducción del ICN: Con el fin de reducir la posibilidad de recaídas, el descenso y retirada
del ICN se debe realizar según las siguiente pautas: no iniciar el descenso antes de completar un
año de tratamiento (mínimo 6meses), descender la dosis muy lentamente (5-10%/mes), no
suspender antes de los dos años desde el inicio del tratamiento, vigilar estrechamente los valores
del hemograma del paciente durante el descenso. En caso de empeoramiento de las cifras del
hemograma durante el descenso, se debe reinstaurar la dosis terapéutica del ICN. Además, hay
que tener en cuenta que existen algunos casos ICN-dependientes, es decir que requieren
tratamiento de forma mantenida.
-Respecto al tipo de ATG, estudios comparativos entre la de conejo (ATGr) y la de caballo

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(ATGAM) han demostrado una ventaja en términos de respuesta a favor de la de caballo
(Scheinberg P NEJ 2011, Marsh JC Blood 2012, Jeong DC haematologica 2014). Una hipótesis es
el potente efecto inmunosupresor de la ATG de conejo con el consecuente aumento de
complicaciones infecciosas.

-Trasplante alogénico (indicaciones en el capitulo correspondiente):

1) Hermano HLA idéntico es el tratamiento de elección para pacientes menores de 40 años,
con AM grave o muy grave. Si existe un gemelo univitelino, el trasplante de éste se considera el
tratamiento de elección en menores de 70 años. La probabilidad de curación de la AM con un TMO
oscila entre 70% y 90% y depende de una serie de factores favorables entre los que destacan los
siguientes: prontitud del trasplante desde el diagnóstico, menor edad del paciente, menor número
de infecciones pre-trasplante, menor número de trasfusiones pre-trasplante, irradiación de los
hemoderivados recibidos pre-trasplante, ausencia de tratamiento inmunosupresor previo y mayor
número de células progenitoras (células madre) infundidas. La principal ventaja del alo-TPH
respecto a otras alternativas terapéuticas es la menor posibilidad de recaída y de eventos clonales
a largo plazo (síndromes mielodisplásicos, leucemias agudas, hemoglobinuria paroxística
nocturna).
2) Donantes alternativos al hermano/a HLA-idéntico/a, el principal de ellos es el alo-TPH de
donante no emparentado, cuya supervivencia, desde que la compatibilidad entre donante y
receptor se establece en base a métodos moleculares de alta resolución, es próxima a la del TMO
de hermano/a HLA-idéntico/a en centros con experiencia y en pacientes menores de 20 años.
Otros trasplantes hematopoyéticos alogénicos (como DNE con mismatched-, haploidénticos o los
de sangre de cordón umbilical), así como el autotrasplante no deben considerarse, hoy por hoy,
como tratamiento de primera elección. En caso de DNE es necesario una intensificación de los
regímenes de acondicionamiento, incluyendo irradiación y alquilantes, para prevenir el fallo del
implante, así como una depleción de linfocitos T para evitar la EICH, especialmente frecuente y
grave en los pacientes que reciben un TMO no emparentado. Si no hay donante HLA idéntico debe
valorarse el trasplante haploidéntico.
3) Complicaciones del alo-TPH el fallo de injerto, la EICH y las infecciones continúan siendo
los factores limitantes más importantes para el éxito del TMO. El fallo del implante en la AM se
debe en parte a la insuficiente inmunosupresión del receptor y quizás, a la propia fisiopatología
inmune de la enfermedad. Está relacionada con la presensibilización del receptor a antígenos
menores de histocompatibilidad o embarazos previos. Se asociada a una gran mortalidad y los
segundos TMO sólo son exitosos en la tercera parte de los enfermos. Su incidencia ha disminuido
en los últimos años, posiblemente por el uso de ATG e ICN tanto pre-alo como post-alo. El inóculo,
que debe ser de médula ósea y debe presentar una celularidad CD34 superior a 4 x 106/kg. La
EICH aumenta la morbimortalidad relacionada con el procedimiento y hasta más del 80 % de los
receptores de un alo-TPH de hermano histocompatible desarrollan cierto grado de EICH durante
los primeros meses postrasplante. La EICH aguda tiene una mortalidad del 10% aproximadamente
entre los pacientes que la desarrollan; mientras que la de EICH crónica se puede manifiestan hasta
en el 50 % de los pacientes, en un 20% supone una complicación importante y hasta en un 5% es
la causa del fallecimiento. El aumento del riesgo de padecer una EICH aumenta con la edad del
receptor, así los alo-TPH en pacientes mayores de 45 años con AM deben ser valorados de manera
individual.
En conclusión, la excelente supervivencia y baja mortalidad en los pacientes más jóvenes con AM
severa hace que el TMO alogénico de un hermano histocompatible sea el tratamiento de elección
para las personas < de 20 años. Los pacientes mayores de 40-45 años tienen una alta

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probabilidad de presentar complicaciones relacionadas con el TMO que conllevan una alta
mortalidad, por lo que en principio no se debería realizar un TMO como tratamiento de primera
línea. Los adultos en el grupo intermedio de edad (entre 20-45 años) pueden beneficiarse de un
TMO aunque teniendo en cuenta que la tasa de complicaciones será mayor que en el caso de los
pacientes más jóvenes.

-Andrógenos: Los principales tipos son: oximetolona, danazol, estanozonol, metil-testosterona,

noretandrolona, fluoximesterona, menadienona y mesterolona. Suelen emplearse asociados a
otros tratamientos (ATG, CsA, esteroides), salvo que estos últimos estuvieran contraindicados, en
cuyo caso los andrógenos podrán utilizarse en monoterapia. La posibilidad de estos fármacos de
resultar eficaces es mayor en mujeres, jóvenes y formas de AM menos graves. La respuesta al
tratamiento, de existir, suele ser tardía (3-6 meses desde el inicio) y existen casos de AM
andrógeno-dependientes, es decir que requieren tratamiento con andrógenos de forma mantenida.
Entre los efectos secundarios potenciales de este grupo de fármacos se encuentran los signos de
virilización en mujeres (acné, hipertrofia del clítoris, distribución de vello y timbre de voz viriles),
las nauseas o vómitos, los calambres, la hepatotoxicidad y los adenomas hepáticos.

-Eltrombopag: Fármaco de especial interés en pacientes con AM no candidatos a alo-TPH. En los

diferentes estudios de observa una tasa de respuestas globales del 85% a los 6 meses.
Actualmente hay diversos estudios en marcha para comparar el TIS clásico con/sin eltrombopag
en primera línea.

3.4 Criterios de respuesta al tratamiento

-RESPUESTA COMPLETA (RC): Neutrófilos >1,5x109/L, Plaquetas >100x109/L, Hb >12g/dl.
-RESPUESTA PARCIAL (RP): Neutrófilos >0,5x109/L, Plaquetas >20x109/L, Hb >8g/dl.
-NO RESPUESTA (NR): Resto de los casos

En nuestro centro en los pacientes que no reciban alo-TPH de primera línea, se

seguirán las recomendaciones internacionales.si bien se usara como ICN tacrolimus.

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 LEUCEMIA AGUDA LINFOBLASTICA

En el Servicio de Hematología del HUS sólo se tratan las LAL del joven (edad > 14 años) y del
adulto. De forma genérica se seguirá el árbol de decisión de los protocolos clínicos activos en cada
momento dentro del grupo PETHEMA.

1.- INTRODUCCIÓN
La leucemia linfoblastica/linfoma linfoblastico (LLA/LL) es una neoplasia de células progenitoras de
estirpe linfoide que infiltra MO, SP, ganglios y tejidos extranodales.
Su incidencia es de 3casos/100000 habitantes. La LLA tiene una incidencia máxima entre los 25-30
años con predominio en varones (75% de estirpe B, resto T); el LL los mas frecuente son de
estirpe T, solo el 10% son B también hay un predominio en varones joves (64% en menores de
18años).

2.- CLASIFICACIÓN
- Clasificación FAB (en desuso)

- Clasificación OMS 2016

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- Clasificación inmunológica de las leucemias (EGIL, 1995)

**LLA con marcadores mieloides: expresan marcadores mieloides pero no cumplen criterios de
bifenotípicas según la ECIL.

3.- DIAGNOSTICO
Es fundamental la realización de un aspirado de médula ósea para estudio citológico, citometría de
flujo, citogenética y biología molecular. Es necesario realización de una punción lumbar para
estudio del LCR para descartar infiltración (estudio citológico y citometría).

De manera esquemática las pruebas para realizar el diagnostico son:

-Estudios rutinarios en SP (hemograma con frotis, bioquímica completa y coagulación).
-Aspirado de MO: medulograma, citometría, citogenética y biología molecular. -
Determinación de mutaciones de ABL en LAL-Ph. Dado que la LAL con frecuencia tiene expresión
periférica y, en ocasiones, es difícil obtener material de la MO, se enviarán muestras de SP y de
MO a los laboratorios.
-Pruebas de imagen: Rx tórax, PET-TAC cuando haya sospecha de enfermedad
extramedular, esta exploración NUNCA retrasará el inicio del tratamiento.
-ECG y Fracción de eyección por ecocardiograma
-Serología de virus completa.
-Tipaje HLA a los hermanos y al enfermo cuando este indicado (ver indicaciones en el
apartado correspondiente).

4.- PRONOSTICO
Es fundamental la clasificación de la LLA en alto riesgo o riesgo estándar según los siguientes
factores pronósticos:
FACTORES DE MAL PRONÓSTICO
RELACIONADOS Edad >35/55/60
CON EL PACIENTE ECOG >1
RELACIONADOS Leucocitos:
CON LA >30x109/L en LAL-B
ENFERMEDAD >100x109/L en LAL-T
ProB, ProT, PreT y T madura
Citogenética: t(9.22)/BCR-ABL, t(4;11)/(MLL-AF4), t(1;19), cariotipo
complejo (>5 alteraciones), cariotipo hipodiploide, fenotipo
Philadelphia like (son necesarios estudios de expresión génica)
Genética: BCR-ABL like, NOTCH1 no mutado, delección de IKZF1, Early
PreT
RELACIONADO Mala respuesta a corticoides (blastos después de la prefase)
CON EL Blastos MO ≥5% dias +8 - +15
TRATAMIENTO RC tardia (>1ciclo para RC)
EMR + (BM/CMF) post-inducción/post-consolidación

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Así quedan definidas:
LLA de alto riesgo: presencia de uno o más de los factores anteriormente descritos.
LLA riesgo estándar:
-Edad <30 años
-Leucocitos <30x109/L en LLA B
-Ausencia de alteraciones en 11q23/MLL, t (9,22)/BCR-ABL o cariotipo complejo.

Alteraciones cromosómicas y su pronostico en LLA:

5.- TRATAMIENTO

5.1.- Tratamiento de primera línea:

En nuestro servicio los pacientes se trataran según el protocolo Pethema vigente. En el
momento de la actualización de este documentos los protocolos activos son:

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De los fármacos utilizados en la LLA dentro de los protocolos anteriormente expuesto,
comentaremos algunos de ellos por su características especiales:

-L-Asparaginasa: La L-Asa es un fármaco fundamental en el tratamiento de la LAL, por lo que

forma parte del tratamiento de inducción de la LAL, siendo elección del centro según el protocolo
actual la utilización de L-Asa de E.coli nativa o de la formulación pegilada. La ventaja de la Peg-
asparaginasa se basa en una mayor vida media, por lo que requiere menos dosis. Los estudios
realizados, que se centran fundamentalmente en pacientes pediátricos, han demostrado que la
Peg-asparginasa genera menor inmunogenicidad, lo que implica menos incidencia de reacciones
de hipersensibilidad y niveles de actividad de asparaginasa en sangre más elevados, si bien esto
no se ha traducido en una ventaja en supervivencia global ni libre de progresión. En una estudio
retrospectivo del grupo español (Ribera et al, ASH 2016) realizado en pacientes tratados según
protocolo Pethema (91 pac con L-Asa nativa frente a 35 pac con Peg-asparaginasa), se observaba
similar efectividad, tanto en lo relativo a tasa de respuestas como a SLP y SG. En cuanto al perfil
de seguridad, la Peg-asparaginasa se asociaba a mayor toxicidad hepática y mayor coagulopatía,
pero sin observar una diferencia en tasas de discontinuación del tratamiento. Podemos por tanto
concluir que la Peg-asparaginasa es una alternativa a la formulación nativa, fundamentalmente en
pacientes que presenten hipersensibilidad a la L-Asa nativa, siendo similares ambas en términos de
eficacia. Es importante en lo relativo a este punto que la hipersensibilidad en adultos es menor que
en población pediátrica, mientras que la coagulopatía y la toxicidad hepato-pancreática son los
efectos adversos más frecuentes. En cuanto a los casos de inactivación silente (presencia de Ac
anti-asparaginasa sin aparición de reacciones de hipersensibilidad), existe una alta tasa de
reactividad cruzada entre ambas formulaciones.
Por otra parte, la L-Asa de Erwinia que estaría únicamente indicada en pacientes en los que se
demostrase hipersensibilidad o inactivación silente de la L-Asa de E.coli. En cualquier paciente que
requiera tratamiento con L-Asa se debe indagar ante la posibilidad de monitorización de actividad
en sangre en el centro en cada momento para identificar inactivaciones silentes.

-Inhibidores Tirosín-Kinasa: Los ITK forman parte del tratamiento de las LAL Ph-positivas y se
comenzarán a usar tan pronto como se confirme el diagnóstico molecular.
El ITK de elección según los protocolos actuales será el Imatinib, que se sustituirá por un ITK de
2ª generación en caso de intolerancia o falta de respuesta. En caso de existir infiltración del SNC,
el ITK de elección será Dasatinib dado que atraviesa la barrera hematoencefálica. El uso de
Ponatinib se limitará a pacientes en los que se confirme la existencia de mutacion T315I.

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 En el momento actual no se recomienda la realización rutinaria de mutaciones salvo que exista
falta de respuesta al tratamiento.

-Rituximab: Este anticuerpo anti-CD20 forma parte del protocolo Burkimab para las LAL-Burkitt.
Además, el anticuerpo CD20 está presente entre un 30-50% de casos de LAL-B no Burkitt. Existen
varios estudios que han demostrado la ventaja de la adición de Rituximab en las LAL-B CD20
positivas, entre ellos un ensayo clínico randomizado del grupo Francés que demuestra una ventaja
significativa en SLP, si bien sin llegar a demostrar ventaja significativa en SG (debido,
probablemente, a la eficacia de los tratamientos de rescate). Probablemente el Rituximab será
añadido a los esquemas de tratamiento de la LAL, si bien en el momento actual debería
considerarse su inclusión en el tratamiento de los pacientes con LAL CD20 positivo.

El tratamiento de los adultos con LAL es una cuestión no resuelta, mientras que los esquemas de
inducción a la remisión y consolidación son similares en todos los protocolos, las controversias se
suscitan cuando debe decidirse si el enfermo debe someterse a un trasplante alogénico. El uso de
modelos de quimioterapia más agresiva desarrollados en niños, adolescentes y adultos jóvenes
(<35 años) ha reducido la necesidad de realizar alo-TPH en la mayoría de los pacientes <35 años;
sin embargo continúa siendo el estándar de tratamiento en pacientes de alto riesgo; por tanto las
premisas en las que debe apoyarse un correcto tratamiento de estos enfermos son: edad, tipo de
LAL y factores de riesgo (leucocitosis, citogenética y respuesta al tratamiento).
En la actualidad disponemos de varios estudios recientes, en los que parece demostrada la ventaja
del TPH frente a la quimioterapia en todos los grupos de riesgo. Así ha quedado demostrado en un
metanálisis presentado en ASH de 2014 en el que la mayoría de los grupos cooperativos han
demostrado una ventaja del TPH alogénico especialmente en la LLA de alto riesgo (Ram R ASH
2014). Las indicaciones de alo-TPH en LLA están descritas en el capitulo correspondiente.

5.2.- Tratamiento de rescate

 LAL Ph- en recaída o refractaria: El objetivo del tratamiento quimioterápico de rescate es
obtener una RC de buena calidad (EMR negativa) previa a la realización de un alo-TPH (ver
indicaciones en apartado correspondiente). Si bien no existe un esquema de tratamiento estándar
que haya demostrado superioridad frente a otros en estos enfermos, en nuestro centro se
discutirán los casos en sesión clínica, intentando seguir las recomendaciones del protocolo
Pethema vigente. Así mismo, las opciones que pueden plantearse en el momento actual, según las
características del enfermo, serían:

- FLAG-IDA
- HyperCVAD+/-R
- Clofarabina
- Nelarabina en pacientes con LAL-T
- ITK de segunda generación en pacientes con LAL Ph positiva.
- Ac. Monoclonales (ver apartado abajo)
-CAR-T cells (no disponibles en nuestro centro en el momento actual, pero una opción de
tratamiento en pacientes con LAL refractaria/recaída en el contexto de ensayos clínicos). En el
momento de escribir este PNT- existe un EC abierto en el Hospital Clinic de Barcelona al que se
pueden referir pacientes. Además está pendiente de aprobación por EMA.

Nuevos anticuerpos monoclonales:

• Blinatumomab: Ac monoclonal biespecífico anti CD3-CD19. Su mecanismo de acción de basa en
la activación y expansión de LT citotóxicos que reconozcan y destruyan a las células tumorales
CD19 positivas.
Ha demostrado eficacia en pacientes con LAL-B refractaria/recaída, así como en pacientes con
persistencia o positivización de EMR en pacientes en RC tras el tratamiento de inducción. En el
momento actual cuenta con aprobación en Europa en LAL R/R.

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 Podrá usarse como puente al trasplante alogénico en pacientes con persistencia de EMR tras
tratamiento de inducción.
Sus efectos adversos más frecuentes son el síndrome de liberación de citosinas y la toxicidad
neurológica. Estos son usualmente leves-moderados y reversibles con tratamiento sintomático +/-
interrupción temporal del fármaco (excepcionalmente debe suspenderse de forma definitiva).
• Inotuzumab-ozogamicina: Ac monoclonal anti-CD22 conjugado con una quimiotoxina.
Ha demostrado eficacia en paciente con LAL-B refractarios/recaída. En un ensayo clínico
randomizado demostró ventaja en supervivencia global y libre de progresión, comparado con
quimioterapia de rescate (Kantarjian et al. NEJM 2016).
Sus efectos adversos más frecuentes son la hepatotoxicidad y una mayor incidencia de síndrome
de obstrucción sinusoidal (SOS) en pacientes que reciben un trasplante alogénico posteriormente.
Por esta razón, este fármaco no se considerara una opción inicial en el tratamiento de pacientes
candidatos a trasplante alogénico.

 LAL Ph + en recaída o refractaria: En estos pacientes estaría indicado usar un esquema de

quimioterapia de alto riesgo asociando un inhibidor de TK de segunda generación (dasatinib). Si el
enfermo tiene la mutación T315I se asociaría Ponatinib. Si el paciente alcanza respuesta estaría
indicado realizar un alo-TPH (ver indicaciones).

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 LEUCEMIA AGUDA MIELOBLASTICA
(NO M3)

En el Servicio de Hematología del HUS sólo se tratan las LMA del joven (edad > 14 años) y del
adulto. De forma genérica se seguirá el árbol de decisión de los protocolos clínicos activos en cada
momento dentro del grupo PETHEMA.

1.- INTRODUCCIÓN
La leucemia mieloide aguda (LMA) es un grupo heterogéneo de neoplasias que resultan de la
proliferación clonal de células inmaduras de estirpe mieloide. Representa la leucemia aguda más
frecuente en adultos, con una incidencia de 2-3 casos/100000 habitantes/año, y un incremento
progresivo con la edad, hasta alcanzar un pico de 12,6/100000 habitantes en pacientes >65 años.

2.- CLASIFICACIÓN
-Clasificación FAB (en desuso)

Clasificación Morfología Frecuencia (%)

M0 LMA sin diferenciación 3
M1 LMA sin maduración 15-20
M2 LMA con maduración granulocítica 25-30
M3 y M3 variante LPA hipergranular y LPA hipogranular 5-10
M4 LMA mielomonocítica 25-30
M5a y M5b LMA monoblástica y LMA monocítica 2-10
M6 LMA eritroide 3-5
M7 LMA megacarioblástica 3-12

-Clasificación OMS 2016

1.- LMA con alteraciones genéticas recurrentes

LMA con t(8;21)(q22;q22.1); RUNX1-RUNX1T1
LMA con inv(16)(p13;q22) o t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11
LPA con PML-RARA*
LMA con t(9;11)(p21.3;q23.3); MLLT3-KMT2A
LMA con t(6;9)(p23;q34.1); DEK-NUP214
LMA con inv(3)(q21.3q26.2) o t(3;3)(q21.3;q26.2); GATA2,MECOM
LMA (megacarioblástica) con t(1;22)(p13.3;q13.3); RBM15-MKL1
Entidad Provisional: LMA con BCR-ABL1
LMA con NPM1 mutado
LMA con mutación bialélicas de CEBPA
Entidad Provisional: LMA con RUNX1 mutado
2.- LMA con cambios relacionados con mielodisplasia
3.- Neoplasias relacionadas con el tratamiento
4.- LMA no especificadas (NOS)

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 LMA mínimamente diferenciada (M0)*
LMA sin maduración (M1)*
LMA con maduración (M2)*
Leucemia aguda mielomonocítica (M4)*
Leucemia aguda monoblástica o monocítica (M5a y M5b)*
Leucemia eritroide pura (M6)*
Leucemia aguda megacarioblástica (M7)*
Leucemia aguda basofílica
Panmielosis aguda con mielofibrosis (sinónimos: mielofibrosis aguda, mieloesclerosis aguda)
5.- Sarcoma mieloide
6.- Proliferación mieloide relacionada con el síndrome de Down
Mielopoyesis anormal transitoria
LMA relacionada con el síndrome de Down
7.- Neoplasia de célula dendrítica plasmocitoide blástica
8.- Leucemias agudas de Linaje ambiguo
Leucemia Aguda indiferenciada
Leucemia Aguda Fenotípicamante Mixta con t(9;22) (q34.1:q11.2); BCR-ABL1
Leucemia Aguda Fenotípicamante Mixta con t(v;11q23.3); KMT2A reordenado
Leucemia Aguda Fenotípicamante Mixta (Mieloide/linfoide B), (NOS)
Leucemia Aguda Fenotípicamante Mixta (Mieloide/linfoide T), (NOS).

-Neoplasias mieloides con predisposición en la línea germinal (OMS 2016)

Neoplasia mieloide con predisposición en la línea germinal

sin preexistir desorden o disfunción orgánica
LMA con línea germinal CEBPA mutado
Neoplasia mieloide con línea germinal DDX41 mutado
Neoplasia mieloide con predisposición en la línea germinal
y preexistencia de alteración plaquetaria
Neoplasia mieloide con línea germinal RUNX1 mutado
Neoplasia mieloide con línea germinal ANKRD26 mutado
Neoplasia mieloide con línea germinal ETV6 mutado
Neoplasia mieloide con predisposición en la línea germinal
y otras alteraciones orgánicas
Neoplasia mieloide con línea germinal GATA2 mutado
Neoplasia mieloide asociada con fallo medular
Leucemia mielomonocítica crónica juvenil asociada a neurofibromatosis,
Sme Noonan o Sme Noonan like
Neoplasia mieloide asociada con el Sme de Noonan
Neoplasia mieloide asociada con Sme de Down
Marcadores moleculares para el diagnostico genético
Predisposición a SMD/LA
CEBPA, DDX41, RUNX1, ANKRD26, ETV6, GATA2, SRP72,
duplicación 14q32.2 (ATG2B/GSKIP)
Predisposición a cáncer
Sme de Li Fraumeni (TP53)
Mutaciones BRCA1/BRCA2
Fallo medular
Disqueratosis congénita (TERC, TERT)
Anemia de Fanconi

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 3.- DIAGNOSTICO
Los estudios morfológicos y citoquímicos continúan siendo básicos aunque, en la actualidad
para su caracterización diagnóstica precisa y su correcta valoración pronóstica, es imprescindible la
realización de estudios inmunofenotípicos y citogenéticos-moleculares que nos permita identificar
diferentes subgrupos de LMA.

De manera esquemática las pruebas para realizar el diagnostico son:

-Hemograma con reticulocitos y frotis de sangre periférica. Bioquímica completa (LDH, calcio,
ácido úrico), coagulación (con dímeros D).

-Aspirado de médula ósea (realizar biopsia ósea en casos de punción seca, situación que puede
ocurrir cuando la médula ósea está empaquetada y en presencia de fibrosis):
 Morfología: ≥20% blastos (sobre un contaje de 500células) excepto en los casos de LMA
con alteraciones genéticas recurrentes (t(15:17), t(8:21), inv(16) o t(16:16)) y algunos casos de
eritroleucemias, donde el porcentaje puede ser menor.
 Inmunofenotipo: permite establecer el linaje (mieloide/linfoide) y el diagnostico de algunos
subtipos de LMA (con mínima diferenciación (M0), megacarioblásticas (M7) y de linaje ambiguo);
así como detectar fenotipos aberrantes para el seguimiento de EMR.
 Citogenética convencional y FISH: procedimiento obligado tanto para el diagnóstico como
el pronóstico.
 Biología Molecular: útil para el pronostico y seguimiento de la EMR. En el momento actual
se realizara: FLT3, CEBPA, NPM1, WT1, RUNX1-RUNX1T1, ASXL, p53 y translocaciones según
Fenotipo/FISH/Citogenética. Otros estudios: Según Proyectos en marcha (en el momento de
actualizar el documento panel NGS dentro de estudio Pethema).

-Serologías (VHB, VHC, VIH, CMV, VEB).

-Pruebas de imagen: Radiografía tórax y abdomen, ECG y ecocardiograma (FeVI).

-Punción lumbar (tras desaparición de blastos circulantes) en las LMA monocíticas,

hiperleucocitosicas o si sospecha de infiltración.

-Valorar estudio HLA completo de paciente, hermanos y, eventualmente padres, si el paciente es

candidato a trasplante (ver indicaciones en el apartado correspondiente).

4.- PRONOSTICO
La identificación de factores pronósticos en la LMA ha permitido adaptar las estrategias
terapéuticas al riesgo, lo cual se ha traducido en un aumento de la supervivencia global de los
pacientes. Los principales factores pronósticos se dividen en dos grupos: los relacionados con las
características del paciente y los relacionados con las características del clon leucémico.

 RELACIONADAS CON EL PACIENTE:

- Edad: afecta para alcanzar RC y al riesgo de recaída. Sin embargo la edad de forma aislada no
debe considerarse razón para no ofrecer un tratamiento curativo se debe tener en cuenta las
comorbilidades y el estado funcional.
- Comorbilidades.

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 RELACIONADOS CON EL CLON LEUCEMICO:
- Leucemias Secundarias: a SMD/SMP o a tratamiento radio-quimioterápico. Se asocia con una
menor tasa de RC y con una SG más corta, puesto que suelen ser leucemias más
quimioresistentes y con periodos de citopenias post-tratamiento muy prolongados, lo que aumenta
el riesgo de complicaciones infecciosas.
- Hiperleucocitosis: se asocia a una menor tasa de RC, por mayor mortalidad durante la inducción y
resistencia al tratamiento, así como a una mayor frecuencia de recaídas. El valor del recuento
leucocitario con impacto pronóstico no se ha determinado con precisión, lo que limita su utilización
en la práctica clínica, y se han utilizado valores de corte de 20, 50 ó 100x109/l leucocitos.
- Alteraciones citogenéticas: el factor pronóstico más importante, se clasifican en tres grupos de
riesgo: favorable, intermedio y adverso.

Clasificación citogenética MRC 2010

Grupos de riesgo Anomalía Comentario
t(15;17)(q22;q12–21)
Favorable t(8;21)(q22;q22) Solas o junto a otras anomalías
inv(16)(p13q22)/t(16;16)(p13;q22)
Anomalías citogenéticas no
clasificadas como favorables o
Intermedio Entidades no clasificadas como
adversas
favorable o adverso
Ausencia de alteración citogenética
favorable o adversa adicional
Cariotipo complejo (>4 anomalías
no relacionadas)
Anomalías (3q)
Excluyendo t(3;5)(q21-25;q31-35),
Inv(3)(q21q26)/t(3;3)(q21;q26)
t(9;11)(q34;q11) y t(11;19)(q23;p13)
Desfavorable Add(5q), del(5q),-5
y casos con alteraciones en el
-7,add(7q),/del(7q)
cromosoma 7 pero con cariotipo
t(6;11)(q27 ;q23)
favorable
t(11q23)
t(9;22)(q34;q11)
-17,abn(17p)

- Alteraciones Moleculares:
Grupos pronósticos según alteraciones citogenéticas/moleculares: ELN 2017

Grupos genético Conjunto

t(8;21)(q22;q22.1);RUNX1-RUNX1T1
inv(16)(p13q22)/t(16;16)(p13;q22) ; CBFB-MYH11
Favorable
Mutaciones en NPM1 (FLT3-ITD germinal y cariotipo normal)
Mutaciones en CEBPA (cariotipo normal)
NPM1 mutado/FLT3-ITD (ratio alta)
NPM1 germinal/FLT3-ITD (ratio baja)
Intermedio
NPM1 germinal/FLT3-germinal
t (9;11)(p22q23)/ MLLt3-MLL
Anomalías citogenéticas no clasificadas como favorables o adversas
inv(3)(q21.3q26.2) o t(3;3)(q21;q26.2); GATA2,MECOM (EVI1)
Adverso t(6;9)(p23;q34.1);DEK-NUP214
t(v;11q23.3); KMT2A ordenado

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 t(9;22)(q34.1;q11.2); BCR-ABL1
-5 o del (5q),-7 o anomalías en 17p
Cariotipo complejo y cariotipo monosómico
NPM1 germinal/FLT3-ITD (ratio elevada)
Mutaciones en RUNX1, ASXL1, p53

 RELACIONADOS CON LA RESPUESTA AL TRATAMIENTO:

La obtención de RC tras el primer ciclo de inducción es un factor pronóstico relevante, y diferentes
estudios han evidenciado que el precisar dos o más ciclos de inducción se asocia con una elevada
tasa de recaída. Tras la obtención de la RC es fundamental el estudio de la EMR, actualmente
disponemos de dos técnicas la citometría de flujo multiparamétrica y las técnicas de biología
molecular (PCR/RT-PCR). La persistencia de EMR tras el tratamiento de inducción/consolidación es
un factor pronostico establecido por diversos grupos, permitiendo una terapia adaptada al riesgo
individual.

5.- TRATAMIENTO
Valorar siempre posibles ensayos abiertos.

5.1 Tratamiento de primera línea:

 LEUCEMIA DE NOVO: En líneas generales los pacientes se trataran según el protocolo

Pethema vigente. En el momento de la actualización de este documentos los protocolos activos
son:

A) Pacientes <65-70 (fit) años:

1) PETHEMA LMA CBF-16:

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 2) PETHEMA LMA-NPM1-17: Recientes estudios han sugerido que la detección de
transcritos NPM1 tras el tratamiento de inducción y en fases posteriores del tratamiento podrían
relacionarse con una mayor tasa de recaída. Destacaremos el articulo publicado en el 2016 por el
grupo británico (NCRI) con los resultados de 285 pacientes jóvenes NPM1+ tratados según el
protocolos estándar de quimioterapia, demostrando que la negativización de NPM1 en SP tras 2
ciclos se relacionó con una mejor supervivencia (75% vs 24%) y una menor tasa de recaídas
(30% vs 82%). En el análisis multivariante, la EMR positiva en SP fue la única variable
independiente para predecir la supervivencia.
- La muestra de SP parece la más adecuada para la monitorización de la EMR por RT-PCR, ya que
si se usa solo la MO podría haber en muchos casos una PCR positiva a niveles bajos, sin que ello
significara una posterior recaída.
-No está claro el punto de corte para afirmar que una MO es positiva (se sugiere entre 150 y 200
copias, pero estos resultados no están validados). Sin embargo, la positividad en SP (ratio x 104
≥1, es decir ≥ 1 copia NPM1 en 10.000 copias gen control) tras la consolidación o en el
seguimiento se relaciona con una probabilidad de recaída muy alta.

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3) RESTO LMA PETHEMA-2010:

B) Pacientes >65-70 años:

En estos pacientes es fundamental valorar el estado basal, las comorbilidades y la
enfermedad para determinar si el paciente es candidato a tratamiento con intención curativa,
individualizando cada caso:
- Si el paciente se considera candidato a tratamiento con intención curativa (alo-TPH):
recibirá el tratamiento quimioterapico estándar explicado anteriormente.
- Si el paciente no es candidato a tratamiento curativo (alo-TPH): valorar inclusión en el
ensayo clínico que se encuentre vigente.
- Si el paciente posee mal estado general será candidato a tratamiento paliativo.

- En el momento de actualizar la Guía se encuentra activo el protocolo Pethema-14.

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  LEUCEMIA SECUNDARIA: En líneas generales tanto las LMA secundarias a SMD/SMP,
como las relacionadas con tratamiento, como las LMA con cambios displasicos, se trataran en
nuestro servicio con FLAG-Ida.

5.2 Tratamiento en LMA Refractaria o en Recaída

- Definición:
1. LMA refractaria: fracaso para lograr la RC tras la inducción. El factor predictivo más
relevante del fracaso al tratamiento inicial es la citogenética (50% de los pacientes con una
citogenética adversa son refractarios a la quimioterapia de primera línea).
2. LMA en recaída: por criterios morfológicos (>5% blastos en SP o MO o aparición de
infiltración extramedular tras obtener RC), o ante la aparición de EMR positiva (aquellas LMA con
un marcador de seguimiento para EMR bien por citometría de flujo o por técnicas moleculares). El
interés de la monitorización de la EMR para detectar recaídas radica en la posibilidad de instaurar
un tratamiento precoz, anticipado a la recaída morfológica, que permita incrementar las
posibilidades de éxito del tratamiento de rescate.

-Valorar SIEMPRE la posibilidad de incluir en ensayos abiertos.

- El tratamiento de rescate se basa en el uso de Ara-C a dosis intermedias/altas como agente

único o en combinación con otros fármacos; sin que exista un estándar puesto que ningún
esquema ha demostrado superioridad frente a otros en estudios controlados. La tasa de RC es
variable según los distintos regímenes y las características del paciente, los pacientes jóvenes (<50
años) sin alo-TPH previo tiene una tasa de RC del 55% con tratamiento de rescate, siendo sólo
del 20-30% en pacientes con alo-TPH previo. La estrategia más utilizada es la combinación de
fludarabina seguida de Ara-C, la base de los regímenes tipo FLAG o FLAG-ida. En nuestro centro el
tratamiento de rescate podría ser: Flag-Ida, Clofarabina-AraC o Carbo-VP16.

- En pacientes mayores (>60-65) las altas dosis de Ara-C pueden resultar altamente tóxicas, se

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 podrían usar dosis intermedias en combinación con mitoxantrone y etopósido o la administración
de GO (gentuzumab ozogamycin), tanto en monoterapia como en combinación con otros fármacos
como mitoxantrone y Ara-C a dosis intermedias.

-En paciente no candidatos a tratamiento intensivo las opciones terapéuticas son escasas y poco
esperanzadoras: los agentes hipometilantes proporcionan una tasa de RC del 16-21% con una
mediana de supervivencia de 6-9 meses y las dosis bajas de Ara-C una supervivencia de 5 meses.
En estos pacientes en ausencia de ensayo clínico se valorara tratamiento paliativo.

-Tanto las LMA refractarias como en recaída, tiene un pronóstico adverso, por la baja probabilidad
de alcanzar RC con el tratamiento de rescate y porque en caso de alcanzarla la mediana de
duración de la misma es inferior a 6 meses. En estos casos la consolidación con alo-TPH se
contempla como la única opción que permite una respuesta duradera.

-Una estrategia en estas situaciones de refractariedad son los denominados trasplantes

secuenciales, que combinan un régimen de quimioterapia citorreductora seguido de un
acondicionamiento de intensidad reducida. Dado el alto riesgo de recaída, en estos trasplantes
secuenciales se contempla la posibilidad de potenciar el efecto injerto con leucemia con reducción
precoz de la inmunosupresión postrasplante o la infusión de linfocitos de donante (ILD). Datos
preliminares muestran que con estos esquemas se puede obtener una supervivencia a los 2 años
del 60%.
Otra opción es la valoración del alo-TPH en LMA con enfermedad activa al trasplante, demostrando
un beneficio en una pequeña proporción de pacientes con tasas de RC del 42% y SG a largo plazo
del 9-22%. Los pacientes que pueden beneficiarse de este procedimiento, son aquellos con baja
infiltración leucémica y una citogenética no adversa, si bien las series publicadas son escasas.

Dado la complejidad de este tipo de pacientes la decisión será tomada de forma

individual y tras valoración en sesión clínica del servicio.

5.3 Nuevos Fármacos en el tratamiento de la LMA

1. Inhibidores de FLT-3:
Existen diversos inhibidores de FLT-3 que han demostrado eficacia “in vitro”, aunque la
mayoría no en la práctica clínica. De los inhibidores de primera generación (inhibidores
multikinasa), sólo la Midostaurina ha demostrado eficacia en combinación con quimioterapia
estándar. El estudio RATIFY concluye el beneficio tanto en términos de SG como SLE, de la
adicción de Midostaurina a la quimioterapia intensiva en todos los subgrupos de LMA FLT3+ (tanto
ITD como mutación con independencia de la ratio). Siendo aprobado por la FDA y EMA en 2017
para el tratamiento de LMA FLT3+ en combinación con la quimioterapia.
Los inhibidores de segunda generación como Sorafenib, Quizartinib y gliterinib han demostrado
cierta eficacia en monoterapia, especialmente los dos últimos al ser inhibidores más selectivos y
potentes. En el estudio SORAML, se analiza la adicción del Sorafenib al tratamiento de
quimioterapia estándar en el grupo de LMA FLT3+, con una disminución de la SLE en la rama del
fármaco (40% a 3 años) vs la rama placebo (22% a 3 años), si bien también se observo una
mayor toxicididad por lo que aún son necesario más estudios
Otra de las posibles indicaciones de estos inhibidores es su uso postrasplante alogénico tanto en
LMA en recaída como en mantenimiento, si bien estos estudios aun son muy preliminares para
extraer conclusiones siendo necesarios más estudios randomizados.

En nuestro centro:

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 -Incluir a los pacientes en ensayo clínico. En el momento de actualizar el PNT esta
disponibles dos ensayos clínicos con Quizartinib: tanto añadido a la quimioterapia convencional y
como de manteniminento post-Alo en LMA de novo FLT3+.
- Uso compasivo de MIDOSTAURINA para pacientes con LAM de novo FLT3+ que van a
recibir Ida+Ara-C como inducción a la remisión (NOVARTIS). Comienzan con el fármaco en del +8
al +22 (al finalizar la inducción y consolidación). Los pacientes que van a Trasplante (alo o auto)
NO podrán continuar con el fármaco.

2. Gentuzumab Ozogamicina
GO es una inmunoglobulina humanizada contra el antígeno CD33, que esta conjugada con un
potente antitumoral denominado caliqueamicina. La FDA aprobó en el 2000 el uso de GO en
pacientes mayores de 60 años con LMA en recaída.
A raíz de los resultados en LMA en recaída se ha planteado su uso en primera línea, existiendo
diversos ensayos fase I, II y III que combinan GO con quimioterapia. Destacaremos dos estudios
randomizados (Burnnet JCO 2011 Identification of patients with AML who benefit from the addition
of GO, results of the MRC y Petersdorf Blood 2013, A phase 3 study of GO during induction and
postconsolidation therapya in younger patients with AML ). Ambos estudios sugieren que la
adicción de GO se asocia a una disminución de la SLR en el grupo de LMA con citogenética de
buen pronostico (LMA-CBF). En pacientes mayores cabe mencionar dos estudios el trabajo de
Burnett y cols. (Burnett AK, JCO 2012, Addition de GO to induction chemotherapy improves
survival in older patients with AML) y el del grupo francés (Castaigne S, Lancet 2012, Effect of GO
on survival of adult patients with de novo AML (ALFA-0701): a randomised, open-label, phase 3
study), donde la adicción de GO a la quimioterapia, en única dosis o en tres dosis (días 1,4 y 7)
respectivamente, demostró un beneficio en la SLR en LMA de riesgo citogenético intermedio y
buen pronostico. Un metaanálisis de estos cuatro trabajos y de diversas publicaciones refuerza
estas conclusiones (Hills Lancet Oncol 2014 Meta-analysis of individual patient data from
randomised controlled trials). A pesar de estos resultados aun no esta claro ni la dosis ni el
esquema a utilizar y siguen existiendo dudas sobre su beneficio y su toxicidad, por lo que solo se
debería usar dentro de ensayos clínicos.
A raíz del trabajo francés mencionado arriba (ALFA-0701) la FDA aprobado en el 2017 su uso en
primera línea en pacientes adultos con LMA.

En nuestro centro al no existir la aprobación de la EMA, el uso de este fármaco debe

ser individualizado y consensuado en sesión clínica.

3. Agentes hipometilantes
Actualmente existen dos agentes hipometilantes (5-azacitidina y decitabina) aprobados para el
tratamiento de la LMA en primera línea en pacientes mayores de 65 años no candidatos a
tratamiento quimioterapico intensivo. Según diversos estudios (Ravandi et al Cancer 2009:
Superior outcome with hypomethylating therapy in patients with AML and high-risk myelodisplastic
syndrom and chromosome 5 and 7 abnormalties AML, Donher et al Blood 2014: results Aza-AML-
001, Welch 2016 NEJ: TP53 and Decitabine in AML and MDS) el subgrupo de LMA con citogenética
adversa parece ser el que más se beneficie del tratamiento con hipometilantes en comparación
con los tratamientos quimioterápicos estándar, en términos de mayores respuestas globales, pero
sin impacto en la SG, por lo que aún son necesarios más estudios para confirmar dichos
resultados.
- Decitabina: Existen diversos estudios randomizados fase II que han probado su eficacia

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 en pacientes mayores con LMA (Cashen JCO 2012 Multienter phase II study of decitabine for the
first-line treatment for older patients with acute myeloid leukemia, Lubbert Hematologica 2012 A
multicenter phase II decitabina first line treatment for older patients AML judged unfit for
induction chemoterapy), destacar el estudio fase III llevado a cabo por Kart arjian et
cols (Kantarjian HM Multicenter, randomized, open-label, phase III trial of decitabine vs patient
choice, with physician advice, of either supportive care or low-dose cytarabine for the treatment of
older patients with newly diagnosis AML, 2012 JCO) por el cual la EMA aprobó su indicación en
pacientes con LMA no candidatos a tratamiento intensivo. En dicho estudio se compara el
tratamiento con decitabina frente a las dos opciones terapéuticas estándar en este grupo de
pacientes: bajas dosis de Ara-C y el tratamiento de soporte, demostrando una mayor tasa de
respuestas globales en la rama de la decitabina y por tanto una ventaja en SG 7,7 vs 5 meses.
- 5-Azacitidina: Ha sido ampliamente estudiada en SMD o SMD/SMP tipo Leucemia
Mielomonocitica crónica, donde esta aprobada su indicación. Respecto a la LMA la EMA ha
aprobado su uso en pacientes no candidatos a alo-TPH con LMA poco proliferativa (20-30% de
blastos) y con displasia multilinea, grupo de paciente donde se han llevado a cabo la mayoría de
los estudios. Destacar el ensayo AZA-AML-001 (Donher et al Blood 2014 Results Aza-AML-001)
que compara Azacitidina frente a las 3 opciones terapéuticas estándar: dosis bajas de Ara-C,
quimioterapia intensiva convencional (esquema 3+7) y tratamiento de soporte, demostrando una
ventaja en la SG (10.4 vs 6.5 meses) a favor de a rama con Azacitidina. Dicho estudio confirma los
resultados previamente publicados por Fenaux et cols. (Fenaux JCO 2010 AZA prolongs OS
compared with convencional care regimens in elderly patientes with AML) del uso de 5-AZA en
este grupo de pacientes.
En nuestro centro se discutirá de forma individual.

4. Clofarabina
Es un análogo de nucleósidos cuya toxicidad principal es la hepática aunque con un perfil
aceptable. La experiencia disponible parece demostrar que es un fármaco útil en pacientes con
LMA refractaria o en recaída tanto en monoterapia como en combinación con otros fármacos,
principalmente con Ara-C, con el que parece tener un efecto sinérgico, incrementando la
concentración de éste en el interior de la célula. Además parece tener un papel en el contexto del
alo-TPH tanto como régimen de acondicionamiento combinado con fludarabina y busulfan, como
tratamiento de inducción en pacientes candidatos a alo-TPH, siendo una opción como terapia
puente para el alo-TPH en este tipo de pacientes.

5. OTROS: CPX351 (Formacion liposomal de citarabina y dauno) aprobado en 2017 por FDA
para tratamiento de LMA tipo NM-t y LMA con displasia. Inhibidores de IDH: Enasidenib: Inhibidor
de IDH2. aprobado por la FDA en 2018 en LMA refractaria/recaida con mutación de IDH2. Se
deben usar con valoración individualmente en sesión clínica. Ivosidenib: inihibidor de IDH1
resultados preliminares (Durable remissions with Ivosidenib in IDH1-mutated relpase or refractory
AML, NEJ 2018) y prmetedores en LMA en recaida/refractario. Venetoclax: Inhibidor de Bcl-2
resultados prometedores en LMA en recaida/refractaria en combinación con dosis bajas de Ara-C o
hipometilantes, si bien datos muy preliminares.

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 6- ALGUNAS CONSIDERACIONES ESPECIALES

-LAM hiperleucocitósicas (>100.000 leucocitos): valorar leucaféresis según sintomas de

hiperviscosidad. Si bien los últimos datos indican que tanto la leucoaféresis como la citorreducción
con hydrea no influyen en la tasa de mortalidade precoz; por lo tanto a pesar de la cifra de
leucócitos se debe iniciar el tratamento quimioterápico de inducción en la mayor brevedad.

-Está aprobado el empleo de Neulasta® en LAM, en nuestro centro se administrará subcutánea al

día siguiente del fin de cada ciclo de QT (excepto si esta programado la recogida de CPSP).

-Criterios de respuesta:
-Remisión completa (RC): Presencia de menos de 5% de blastos en un aspirado de médula
ósea, sin bastones de Auer, en ausencia de enfermedad extramedular y con recuperación de las
cifras hemoperiféricas (neutrófilos >1x109/L; plaquetas > 100x109/L e independencia
transfusional). Remisión completa sin recuperación de cifras hemoperiféricas (RCi): Cumple todos
los requisitos de RC excepto la recuperación de cifras de neutrófilos (<1x109/L) y/o plaquetas
(<100x109/L).
-Remisión completa con enfermedad mínima residual negativa (RC EMR-): Cumple los
criterios de RC y además la ausencia de enfermedad residual analizada por RT-PCR o citometría de
flujo multiparamétrica.
-Remisión completa citogenética (RCc): ausencia de anomalías citogenéticas clonales en el
momento de alcanzar RC (o RCi). Para establecer esta respuesta se deben analizar 20 metafases
en una muestra de médula ósea.
-Respuesta Parcial (RP): Reducción de un 50% de los blastos en médula ósea, siempre que
queden entre un 5-25%. Si el número de blastos es inferior al 5% pero hay bastones Auer la
respuesta se considera igualmente como RP. Este tipo de respuesta no es satisfactoria desde el
punto de vista clínico y su uso está restringido a ensayos clínicos fase 1 y 2.
-Recaída: Reaparición de ≥ 5% de blastos en médula o sangre periférica o aparición de
enfermedad extramedular.
-Fracaso del tratamiento: El fracaso al tratamiento de inducción hace referencia a cualquier
respuesta distinta de la RC:
o Enfermedad resistente: Fallo para alcanzar RC/RCi en pacientes vivos ≥7 días después de haber
finalizado el tratamiento.
o Muerte en aplasia: ≥7 días después de haber completado el tratamiento.

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 LEUCEMIA LINFATICA CRONICA

1. ANTECEDENTES Y CONSIDERACIONES GENERALES

En la actualidad está indicado iniciar tratamiento en pacientes con LLC activa (Hallek et al,
Blood,2008) definida por la existencia de al menos uno de los siguientes criterios (*):
- Síntomas relacionados con la enfermedad: Pérdida de peso > 10% en los últimos 6 meses, ó
fiebre > 38 oC durante 2 semanas sin evidencia de infección, ó sudación nocturna sin evidencia de
infección, ó fatiga extrema (ECOG>2) .
- Adenopatías o mazacotes adenopáticos gigantes (>10 cm. de diámetro) o adenopatías de
crecimiento progresivo
- Esplenomegalia gigante (>6 cm. por debajo del reborde costal) o esplenomegalia progresiva
- Linfocitosis progresiva (incremento > 50% en periodo de 2 meses) o tiempo de duplicación
linfocitario anticipado (< 6 meses) (únicamente aplicable si linfocitosis >50x109/l).
- Evidencia de fallo medular progresivo manifestado por desarrollo o empeoramiento de anemia y/o
trombopenia ( Estadio C)
- Anemia y/o trombocitopenia autoinmune refractaria a la corticoterapia.
(*) La presencia de anemia hemolítica autoinmune o hipogammaglobulinemia como clínica única
no es criterio para iniciar tratamiento quimioterapico citoreductor. Inicialmente sólo se debe hacer
un tratamiento específico (esteroides, Igs, etc…). En caso de coexistencia de AHA/TAU con datos
de actividad iniciar tratamiento esteroideo seguido de citorreductor
La cifra de linfocitosis absoluta aislada no es una indicación para el inicio del
tratamiento a menos que haya síntomas de leucostasis.
Enfermos con citopenias estables (estadios C) y asintomáticos se puede plantear
demorar el inicio del tratamiento. Ej.: Pacientes con citopenia estable y leve: trombopenia próxima
a 100x109/l sin linfocitosis importante, No iniciar Tratamiento
Algunos grupos consideran indicado iniciar el tratamiento si Hipogammaglobulinemia
severa si se asocia a infecciones frecuentes y graves (añadir además Tratamiento con Ig IV)
La presencia de otras características biológicas considerados de mal pronóstico (Beta
2 microglobulina y/o LDH elevada, citogenética con 11q- ó 17p-, biopsia ósea con patrón difuso,
Positividad para CD38+ y/o ZAP-70 +, gen de cadena pesada de Ig VDJ no mutado) en ausencia
de los criterios anteriores, NO son criterio suficiente para iniciar el tratamiento, a menos que el
paciente se incluya en Protocolo Clínico ( Hallek et al, Blood, 2008)

 Consideraciones clínicas y Pruebas biológicas especiales a realizar para seleccionar el tratamiento:

• Edad y comorbilidades (escala CIRS o similar)
• Aclaramiento de creatinina ( si <30 ml/min no Fludarabina) , LDH, 2-micro
• Delecion y mutación de TP53 (No realizar al diagnóstico solo previo a iniciar tratamiento bien de
1ª o líneas posteriores)
• Estado mutacional del gen de Inmunoglobulinas previo al tratamiento (No es necesario repetir en
las recaídas. Solicitar solo en caso de síndrome de Richter (SR) para diagnosticar SR clonalmente
relacionado o No). Pacientes mutados y buen estado general el régimen FCR consigue curva de OS
con “plateau”.

2. ALGORITMOS TERAPÉUTICOS (LLC y el L. linfocítico de célula pequeña se

consideran una única entidad)

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 2.1. Tratamiento de 1ª línea:

A) Pacientes <70 años y sin comorbilidades. Sin del 17p/mut TP53: Quimio-inmunoterapia:
 FCR (fludarabina, ciclofosfamida, rituximab).
 BR (bendamustina, rituximab) preferible en los pacientes de 65 años o más.
*Recordad que no sea aconseja la administración de los análogos de purinas si función renal
alterada (Aclaramiento de creatinina <60 ml/min).
B) Pacientes >70 años o menores con comorbilidades significativas. Sin del (17p)/mut
TP53:
 Clorambucil ( Clb) + anti CD20:
o Obinutuzumab (Ensayo CLL11: Clb+Obinotuzumab superior a Clb+Rutiximab
(SLP) y a Clb (SLPy SG)
o Ofatumumab
o Rituximab
o Bendamustina (70 mg/m2 en 1ºciclo, luego escalar a 90/m2 si tolerancia) +/- Rituximab
C) Paciente Frágil:
 Clorambucil monoterapia
 Ciclofosfamida monoterapia
D) Pacientes con del (17p)/tP53:
 Ibrutinib en monoterapia.
 Idelalisib-Rituximab, en caso de contraindicación de Ibrutinib.
En caso de respuesta, Valorar Alotrasplante de Intensidad reducida (Ver indicaciones en PNT
correspodiente).
NOTA: En el momento de realizar esta guía, Ibrutinib ha conseguido aprobación el 1ª línea sin
restricciones. Pero opinión de experto: Indicación prematura y aún no precio de Reembolso.

2.2. Tratamiento de la LLC en recaída o refractaria:

A) Paciente sin comorbilidad (“robusto”, “fit”, “go-go”):

 Refractario o Recaída <36 meses o del17p/TP53:

-Si FCR/BR previo:
-Ibrutinib
-Idelalisib-Rituximab
-Si refractariedad/intolerancia a iBCR:
-Cambio de iBCR (si Ibrutinib paso a Idelalisib o viceversa)
-Venetoclax
-En los pacientes que alcancen al menos una muy buena RP:
-Considerar ALO- TPH de intensidad reducida (Ver en PNT correspondiente).
-En pacientes con recaída precoz o refractaria a Ibrutinib/Idelalisib se aconseja utilizar Venetoclax.

 Recaída > 36 meses:

-Inmuno-QT (FCR, BR) distinta que el tratamiento previo recibido
-Ibrutinib Idelalisib-Rituximab
-Venetoclax

B) Paciente con comorbilidad (“vulnerable”, “unfit”, “slow-go”):

 Refractario o Recaída <36 meses o del17p/TP53:

-Si FCR/BR previo:

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 -Ibrutinib
-Idelalisib-Rituximab
-Si refractariedad/intolerancia a iRCB:
-Cambio de iBCR (si Ibrutinib paso a Idelalisib o viceversa).
-Venetoclax
 Recaída > 36 meses:
-Inmuno-QT: (Obinotuzumab-Clorambucilo, Rituximab-Clorambucilo, Ofatumumab Clorambucilo)
-Ibrutinib
-Idelalisib-Rituximab

C) Paciente frágil (“no go”):

Paciente frágil por comorbilidades y/o factores asociados a la edad que lo hacen inhábil
para tratamiento efectivo: tratamiento paliativo de soporte, que puede incluir la monoterapia
con agentes alquilantes (clorambucilo, ciclofosfamida).

D) Enfermedades trasformadas (Síndrome Richter-SR-/ L Prolinfocítica): Valorar si SR es

clonal o no clonalmente relacionado: estudio de VDJH
Plantear regímenes de rescate (R-HiperCyVAD, R-ESHAP, R-CHOP) seguido de
Alotrasplante si posible.
Nota: En SR ensayos en marcha que asocian Ibrutinib y/o Venetoclax con resultados
prometedores.

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 LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA

El diagnóstico y seguimiento de los pacientes con LMC Filadelfia (Ph+) del Servicio se
realizará de acuerdo con las recomendaciones de European LeukemiaNet (ELN) vigentes, o en su
caso las del Grupo Español de LMC (GELMC) o las guías NCCN. Las últimas recomendaciones de
ELN publicadas son de 2013 (Baccarani et al. Blood 2013; 122: 872-884) pero se prevé su
actualización en 2018.
En todos los pacientes al diagnóstico deberán calcularse los índices pronósticos Sokal,
Hasford y Eutos. El cálculo de los scores se realiza de forma directa en la web de ELN en los
siguientes links:
https://www.leukemianet.org/content/leukemias/cml/euro__and_sokal_score/index_eng.ht
ml
https://www.leukemia-net.org/content/leukemias/cml/eutos_score/index_eng.html

1.- ESTUDIOS DE DIAGNÓSTICO Y SEGUIMIENTO (ELN 2013)

Al diagnostico:
• Citogenética/FISH en MO.
• FISH en SP (si Ph- identificar traslocacione crípticas y variantes).
• PCR cualitativa (identificar el tipo de tránscrito)/cuantitativa.
Durante el tratamiento:
• SP: RT-PCR cuantitativa cada 3 meses hasta RMM; después cada 3-6 meses.
• MO: citogénetica a los 3, 6 y 12 meses.
Fallo o progresión:
• Sangre periférica (Estudio de mutaciones de BCR-ABL) (Sólo si pérdida de respuesta o si se
diagnostica la enfermedad en fase acelerada o CB)

2.- TRATAMIENTO
En cuanto al tratamiento de la enfermedad en fase crónica, se tendrán en cuenta los
ensayos clínicos activos en el Servicio en cada momento.
Desde un punto de vista general, los pacientes en fase crónica con Sokal bajo recibirán de
inicio imatinib a dosis de 400 mg/día. Los pacientes jóvenes de alto riesgo deberán iniciar un ITC
de segunda generación (nilotinib, dasatinib). El tratamiento en pacientes con riesgo de Sokal
intermedio se valorará individualmente en función de la edad, la presencia de factores de riesgo
cardiovascular y los objetivos terapéuticos.
En pacientes resistentes o intolerantes se puede plantear el uso de bosutinib y/o ponatinib,
en sus respectivas indicaciones aprobadas por la AEMPS.

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 Se valorará el alotrasplante hematopoyético de acuerdo con las recomendaciones del
GELMC en las siguientes situaciones (revisar también PNT de indicaciones de trasplante para más
detalles):
a) En primera línea en pacientes en crisis blástica (CB) tras alcanzar una fase crónica tras
un ITC ± quimioterapia.
b) Tras el fracaso de un primer ITC se considerará el alo-TPH tras la mejor respuesta al ITC
de segunda línea en pacientes con donante adecuado si
b.1) tiene un Score EBMT (ver abajo) de 0-2 y alguna de los siguientes: evolución clonal,
Sokal de alto riesgo, Ausencia de respuesta citogenética al ITC de primera línea, pérdida de RCC y
RHC tras el ITC de primera línea.
b.2) tiene un Score EBMT de 0-5 y cualquiera de los siguientes: mutaciones de BCR-ABL
resistentes a ITC de segunda generación, fase acelerada (FA) o CB al diagnóstico, progresión a FA
o CB durante el tratamiento con un ITC de primera línea.
c) Tras fracaso de dos o más ITC, se considerará el trasplante si
c.1) Score EBMT 0-2 y ausencia de respuesta molecular mayor con el ITC de tercera
línea.
c.2) Score EBMT 0-5 y cualquiera de los siguientes: ausencia de RCC con el ITC de tercera
línea, evolución clonal, mutaciones de ABL resistentes a ITC de segunda generación, progresión a
FA o CB durante el tratamiento con un ITC de 2ª generación.
d) Tras fracaso de imatinib y de dos ITC de 2ª o 3ª generación si score EBMT 0-5

Score del EBMT

0 puntos 1 punto 2 puntos

Tipo de donante: hermano HLA idéntico; TNE.

Estadio de la enfermedad: 1º fase crónica; FA CB o >1ª
FC
Combinación sexo: todos excepto V receptor y H donante
Edad del receptor: < 20 años 20-40 años > 40 años
Tiempo al trasplante <12 meses > 12 meses

Según este "score" la SG a 5 años es:

0-1: 70%; 2: 62%; 3: 48%; 4: 40%; 5-7: <20%.

Suspensión de ITC
En pacientes de larga evolución con respuesta molecular profunda (>RM4.0 o >RM4.5)
mantenida en el tiempo a un ITC administrado en primera línea (o en líneas posteriores
especialmente si el cambio fue por toxicidad) y que tengan efectos adversos, se valorará la
realización de una prueba de suspensión del tratamiento con control molecular estrecho (mensual
los 6 primeros meses y bimensual hasta el primer año), reiniciándose el tratamiento si el paciente
pierde la respuesta molecular mayor (RMM: ratio BCR-ABL/ABL <0.1%)

3.- DEFINICION DE RESPUESTA A ITK 1º LINEA (ELN2013)

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 SINDROMES MIELODISPLASICOS (SMD)

En el presente documento se especifican las recomendaciones que el Grupo de patología Mieloide

del Servicio de Hematología del HUS considera necesarias para llevar a cabo el diagnóstico de
SMD. Estas recomendaciones están basadas en las del GESMD (guías 2012 y revisión 2015).

Los SMD son un grupo heterogéneo de enfermedades clonales, caracterizados por una
hematopoyesis ineficaz que da lugar a citopenias y alteraciones morfológicas. Su incidencia
aumenta con la edad, siendo mediana de edad de aparición los 75 años. Según las distintas
entidades presentan diferente riesgo de evolucionar a LMA.

1. DIAGNOSTICO
Para establecer el diagnostico de SMD es necesario:
- Excluir la existencia de otras causas que justifiquen las citopenias y/o dismorfias (la mielodisplasia
NO es sinónimo de SMD) (Imprescindible adecuada Historia Clínica completa que recoja otros
antecedentes médicos, tratamientos recibidos (muchos causan dismorfias), e historia familiar de
enfermedades hematológicas congénitas o adquiridas.
- Pruebas para realizar el diagnostico en SP son:
o Hemograma completo (incluyendo reticulocitos) con frotis de SP (Sin anticoagulante o < 2h con
EDTA). Se recomienda fórmula manual (200 C. nucleadas) y valoración de rasgos de mielodisplasia
en las tres series.
o Bioquímica completa (incluida función hepática, LDH, PCR, función tiroidea, autoinmidad y estudio
carencial: Vitamina B12, folato y estudio del metabolismo del Fe). En SMD de bajo riesgo es
imprescindible determinar el nivel endógeno de EPO.
o Serologías víricas (VHB, VHC y VIH; valorar parvovirus y CMV si eritroblastopenia o pancitopenia),
Se recomienda estudio HPN si medula hipoplasica y cariotipo normal.
o Tipaje HLA en pacientes candidatos a trasplante (ver indicaciones en PNT correspondiente) y HLA-
DR15 en pacientes candidatos a tratamiento inmunosupresor.
- Pruebas a realizar en Médula ósea:
o Análisis morfológico del aspirado medular (Biopsia ósea: Sólo en aquellos casos de SMD
hipoplásico, sospecha de mielofibrosis y en ICUS). Estudio morfológico con tinción panóptica
(MGG) y de Perls. Valorar PAS si diseritropoyesis.
o CMF: se valorará fenotipo en:
 Casos de diagnóstico difícil, SMD de bajo riesgo/ICUS (en la segunda MO).
 SMD con exceso de blastos en los que el seguimiento de la enfermedad mínima residual por CMF
pueda resultar útil (pacientes jóvenes candidatos a aloTPH)
o Estudio citogenética: El estudio de citogenética convencional (cariotipo) es imprescindible. Se
deben evaluar al menos 20 metafases (el análisis de cifra inferior es informativo si se detecta
anomalía clonal). Debe repetirse estudio de MO si no se han conseguido las metafases necesarias.
La FISH para SMD (que incluye sondas 5q, 7q, CEP8, 20q y cromosoma Y) es útil en pacientes en
los que no se hayan conseguido metafases, que sean de pobre calidad o que tengan cariotipo
normal pero con menos de 20 metafases analizables.
o Estudio molecular: En el contexto de una citopenia, el hallazgo de una mutación no es
diagnóstico de SMD sino existen otros datos consistentes. En determinadas situaciones clínicas
puede estar indicada el estudio de mutaciones concretas:
1) JAK2, en pacientes con trombocitosis.
2) SF3B1 cuando se observan sideroblastos en anillo.
3) Estudio de alteraciones de los genes PDGFRA, PDGFRB y FGFR1, en casos con eosinofilia.
4) KIT en SMD asociados a mastocitosis sistémica.

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 5) TP53, en pacientes con SMD y del(5q), puesto que la presencia de esta mutación indica una
menor probabilidad y duración de la respuesta y una mayor probabilidad de transformación a LMA.
Los pacientes con del(5q) y mutaciones en TP53 se beneficiarían de tratamiento mediante aloTPH
si son candidatos por edad y comorbilidades.
En nuestro centro se recogerán muestras de cada paciente con SMD al diagnóstico y/o
seguimiento para investigación de mutaciones somáticas como factores predictivos de
supervivencia y respuesta a tratamiento.
2. CLASIFICACION
Es imprescindible clasificar a los pacientes con SMD de acuerdo a los sistemas de clasificación FAB
y OMS 2008 Y OMS 2016.

-CLASIFICACIÓN FAB
Subtipo Blastos SP Blastos MO* (%) Monocitos Sideroblastos
(%) SP anillados MO (%)
AR <1 <5 < 1x109/L <15
ARSA <1 <5 < 1x109/L >15
Indiferente
AREB <5 5-19 < 1x109/L

AREB-T >5 20-29 < 1x109/L Indiferente

LMMC
MD: <13x109 leucocitos/L <5 0-20 > 1x109/L Indiferente
MP: >13x109 leucocitos/L
*Si se detectan bastones de Auer se considera AREB-2 independientemente del % de blastos.

-CLASIFICACIÓN WHO 2008

Subtipo Citopeni Blastos SP (%) Blastos MO Sideroblast Displasia
as (%) os anillados
MO (%)
CRDU 1ó2 <1 <5 < 15 En ≥10% de las
células de 1 línea
ARS Anemia 0 <5 ≥15 Sólo eritroide

CRDM Citopenia <1 <5 < 15 o > 15 En ≥10% de las

/s No bastones Auer No bastones células de ≥ 2 líneas
< 1x109/L Auer
monocitos
AREB-1 Citopenia <5 5-9 Indiferente Indiferente
/s No bastones Auer No bastones
< 1x109/L Auer
monocitos
AREB-2 Citopenia 5-19 10-19 Indiferente Indiferente
/s (+/- bastones (+/- bastones
Auer) <1x109/L Auer)
monocitos
SMD con Anemia <1 <5 Indiferente Megacariocitos con
del(5q) No bastones Auer No bastones núcleo hipolobulado
aislada* Auer
SMD Citopenia ≤1 <5 < 10% en ≥ 1 líneas
inclasificabl s mieloides + alteración
e citogenètica
presuntiva de SMD

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 -Clasificación WHO 2016 (Sacado de ARBER et al. BLOOD, 19 MAY 2016 x VOLUME
127, NUMBER 20).

3. ESTRATIFICACIÓN PRONOSTICA
La estratificación pronóstica es fundamental a la hora de conocer el pronóstico de nuestros
pacientes y establecer la estrategia terapéutica más adecuada en función del mismo.

Se recomienda emplear los índices pronósticos IPSS, WPSS e IPSS-R para establecer el pronóstico.
- IPSS
Variables 0 puntos 0,5 puntos 1 puntos 1,5 puntos 2 puntos
Blastos en MO <5% 5-10% 11-20% 21-30%
Cariotipo * Bueno Intermedio Malo
Citopenias 0-1 2-3
*Cariotipo: Bueno: Normal, -Y, Del 5q, de 20q (como anomalías únicas), Malo: Complejo (≥3
alteraciones), anomalías Cr7, Intermedio: otras anomalías únicas o dobles (Greenberg, 1997).
Grupos de riesgo (IPSS): Bajo: 0; Int-1:0,5-1;Int-2:1,5-2;Alto ≥ 2,5

- IPSS-R
Variables 0 puntos 0,5 1 1,5 2 puntos 3 4 puntos
puntos puntos puntos puntos
Blastos en <2% 2-5% 5-10% >10%
MO
Cariotipo* Muy Bueno Intermedio Adverso Muy
Bueno Adverso
Hb (g/dl) ≥ 10 8-10 <8
Plaq ≥100 50-100 <50
x109/L
Neu ≥0,8 <0,8
9
x10 /L
Grupos de riesgo (IPSS-R): Muy bajo: ≤1,5; Bajo:1,5-3; Int:3-4,5; Alto:4,5-6; Muy alto:

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 >6.
*Cariotipo: Muy bueno: -Y, del(11q); Bueno: normal, del(5q), del(12p), del(20q), dobles alt.
que incluyan del(5q); Intermedio: del(7q), +8, +9, +19, i(17q), cualquier otra alt. única o doble;
Adverso: -7, inv3/t(3q)/del(3q), alt. doble que incluya -7/del(7q), cariotipo complejo con 3 alt.;
Muy adverso: cariotipo complejo con >3 alt. (Modificado de Greenberg et al. Blood 2012).
-WPSS
Variables 0 puntos 1 puntos 2 puntos 3 puntos
OMS AR, ARSA,5q CRDM, CRDM-SA AREB-1 AREB-2
Cariotipo* Bueno Intermedio Malo
Transfusiones** No Regular
Grupos de riesgo WPSS: Muy bajo: 0 puntos, Bajo: 1 punto, Int: 2 puntos, Alto: 4 puntos, Muy
alto >5 puntos.

Otros factores a tener en cuenta para el pronóstico son la dependencia transfusional, la ferritina
>1000ng/mL, la presencia de mielofibrosis grado >2, mutaciones somáticas (TP53 y otras) y la
existencia de comorbilidad.

Mediante la utilización de estos índices pronósticos podemos identificar aquellos pacientes con
SMD de alto riesgo (mediana esperada de SG <30 meses) que vienen definidos por:
- IPSS de riesgo intermedio-2 y alto y/o WPSS y/o IPSS-R de riesgo alto y muy alto.
- IPSS intermedio-1 y/o WPSS y/o IPSS-R de riesgo intermedio con 1 ó más de las
siguientes características:
• Anomalía citogenética de riesgo alto o muy alto del IPSS-R.
• Plaquetas <30 × 10^9/L.
• PMN <0,5 × 10^9/.L
• Mielofibrosis (grados 2-3 del consenso europeo).
Y paciente con SMD de bajo riesgo (mediana esperada de SG > 30 meses) Pacientes no
incluidos en la definición anterior de alto riesgo.

4. TRATAMIENTO
La decisión de iniciar tratamiento en pacientes con SMD debe basarse en su pronóstico individual,
de ahí la importancia de una correcta estratificación pronostica como se ha detallado previamente.
Así mismo, hay que tener en cuenta la comorbilidad y funcionalidad de los pacientes
diagnosticados de SMD lo cual es imprescindible a la hora de toma de decisiones. El objetivo en los
pacientes con SMD de alto riesgo es modificar la historia natural de la enfermedad y prolongar la
supervivencia. Sin embargo, en los pacientes con SMD de bajo riesgo la expectativa de vida es
superior y el problema fundamental son las citopenias (principalmente la anemia). En ellos el
tratamiento tiene como intención mejorar la sintomatología y la calidad de vida derivadas de
dichas citopenias.

a) TRATAMIENTO BAJO RIESGO.

Ninguna estrategia terapéutica ha demostrado un aumento de la supervivencia en pacientes de
bajo riesgo, por lo que el objetivo terapéutico debe ser mejorar las citopenias y la sintomatología
derivada de las mismas. La anemia es la citopenia más frecuente (el 90% de los pacientes la
presenta al diagnóstico y en un 40% requiere soporte transfusional).
Si el paciente está asintomático la indicación es la abstención terapéutica con un adecuado
seguimiento clínico y analítico.

¿Cuándo hay que tratar a los pacientes?

La principal causa de necesidad terapéutica es la anemia y se debe considerar indicación de
tratamiento cualquier valor de hemoglobina inferior a 10 g/dL debiéndose individualizar en cada

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 paciente en función de la clínica y la coexistencia de otras comorbilidades (principalmente
cardiacas). La presencia de trombopenia < 30 x 109/L o neutropenia < 0,5 x 109/L se suelen
considerar subsidiarias de manejo según los esquemas de alto riesgo, estas situaciones pueden
implicar la necesidad de iniciar tratamiento en cualquier tipo de SMD.

Opciones terapéuticas:

A pesar de que existen diversos fármacos que han demostrado eficacia en el tratamiento de los
SMD de bajo riesgo, no existen en el momento actual fármacos con indicación en estos pacientes
en nuestro país (salvo la lenalidomida en pacientes con del(5q)), por lo que se manejan bajo “uso
compasivo”. En este contexto es altamente recomendable ofrecer a los pacientes la posibilidad de
entrar en ensayos clínicos siempre que sea posible

1) Agentes estimulantes de eritropoyesis (AEE)

Han mostrado ser eficaces en corregir la anemia y están recomendados por la mayor parte de las
guías internacionales como primera opción en pacientes con SMD de riesgo bajo, anemia
sintomática y buena probabilidad de respuesta a AEE:

0 puntos 1 punto
Necesidades < 2 CH/mes ≥ 2 CH/mes
transfusionales
EPO sérica < 500 UI/L ≥ 500 UI/L

Puntuación Respuesta Duración de la

respuesta
0 puntos (bueno) 74% 24 meses (3-116+)
1 punto (intermedio) 23% 23 meses (4-93)
2 puntos (malo) 7% 3 meses
Modificado de Hellström-Lindberg et al., Br J Haematol 2003 y Jädersten et al., Blood 2005

. Las recomendaciones del uso de AEE en SMD de bajo riesgo son, en esencia, las siguientes:
- Los AEE son la primera opción del tratamiento de la anemia sintomática de los SMD de bajo
riesgo.
- Emplear siempre el modelo predictivo de respuesta. No se aconseja usar AEE en pacientes con los
2 factores adversos.
- Iniciar el tratamiento con dosis altas. En el caso de epoetinas (EPO) se proponen dosis de 60.000-
80.000 UI/semana (una vez por semana o repartida en 2 ó 3 dosis) y en el caso de darbepoetina
(DPO) (Aranesp®) 300 mcg/semana este último el más usado en nuestro centro.
- Evaluar la respuesta a las 8-12 semanas (se recomienda un hemograma de control a las 4
semanas).
- En caso de respuesta eritroide se debe ajustar la dosis con el objetivo de conseguir una Hb estable
entre 11 y 12 g/dL. Se debe suspender si Hb >12g/dL reintroduciéndose cuando la Hb < 11g/dL a
una dosis menor que la previa.
- En caso de falta de respuesta añadir G-CSF (300 mcg/semanales administrados en 1 a 3 dosis por
semana), durante otras 8 semanas adicionales (se puede aumentar la dosis de AEE si se había
empezado con dosis inferiores a las recomendadas). En pacientes con anemia refractaria
sideroblástica, se puede utilizar el tratamiento combinado con EPO/DPO y G-CSF desde el inicio.
- Si no hay respuesta hematológica a las 16-20 semanas se recomienda suspender el tratamiento.
- Si en pacientes respondedores se observa una pérdida de la respuesta, se recomienda una
reevaluación de la situación que incluya estudio del metabolismo férrico, progresión de la
enfermedad o presencia de otras causas de anemia.

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2) Lenalidomida
- La lenalidomida debería considerarse de elección en pacientes con SMD con deleción 5q y
dependencia transfusional con baja probabilidad de respuesta a AEE o en los que haya
fracasado este tratamiento. La presencia de mutación de TP53 en estos pacientes confiere una
baja tasa de respuestas y de escasa duración así como aumento de la tasa de transformación LMA,
se recomienda su detección en biología molecular por Sanger en todos los pacientes que la vayan
a recibir en esta indicación.
- Podría valorarse su uso en pacientes SMD de bajo riesgo sin del(5q) si bien, la tasa y duración de
la respuesta es mejor.
- La dosis recomendada es de 10 mg/día durante 21 cada 28 días.
- El tratamiento debe mantenerse un mínimo de 3 ciclos antes de considerar su suspensión, y en
ausencia de respuesta, no debe prolongarse más allá de 4 ciclos.
- La duración del tratamiento en los pacientes respondedores es indefinida, hasta fallo de respuesta
o progresión.
- Debe prestarse atención a las toxicidades, fundamentalmente hematológicas, y realizar ajuste de
dosis en función de las mismas.
- En caso de pérdida de respuesta se debe reevaluar al paciente para descartar progresión de la
enfermedad. Se considerará como alto riesgo a la pérdida de respuesta dado que su mediana de
SG está acortada.

3) Tratamiento inmunosupresor
- Las indicaciones del TIS en SMD de bajo riesgo son muy limitadas en la actualidad y debe
reservarse a pacientes que han fracasado a otras líneas previas de tratamiento y presenten
elevada probabilidad de respuesta.
- El tratamiento inmunosupresor en los SMD de bajo grado se debe basar en el uso de ATG
asociada o no a CsA.

4) Trasplante alogenico (ver indiaciones en PNT correspondiente)

- En pacientes jóvenes, independientemente del riesgo por IPSS, WPSS o IPSS-R, se debe realizar
un estudio HLA al paciente y sus hermanos en el momento del diagnóstico.
- El trasplante no es una opción de primera línea. Sin embargo, debe considerarse individualmente
en pacientes jóvenes refractarios a otros tratamientos.
- Se recomienda tipaje HLA al diagnóstico en todos los pacientes jóvenes para identificar posible
futuro donante emparentado.

5) Soporte transfusional:
El soporte transfusional debe ser parte integral del tratamiento de los pacientes,
independientemente de que se realicen otros tratamientos de forma concomitante.

6) Tratamiento quelante:
El tratamiento quelante en pacientes SMD está basado en que la sobrecarga de hierro
postransfusional se asocia a menor supervivencia y en que existe evidencia del beneficio del
tratamiento quelante en pacientes talasémicos con sobrecarga de hierro y en algunos estudios
retrospectivos en pacientes con SMD. Por estos motivos, es importante considerar la quelación del
hierro en pacientes con SMD como una opción terapéutica importante, y realizarlo precozmente en
el desarrollo de la enfermedad. El quelante de elección en estos pacientes es Exjade (Deferaxirox).
Es recomendable la monitorización de los parámetros bioquímicos de metabolismo del Fe (Ferritina
e IST) de forma trimestral así como una evaluación de sobrecarga férrica hepática y/o cardíaca
mediante RM de forma anual. Se recomienda la monitorización de sobrecarga cardíaca en aquellos
pacientes que han recibido más de 100 CH y/o presentan datos de sobrecarga hepática.

7) Tratamiento de otras citopenias:

La presencia de neutropenia (<0,5 × 10^9/.L) y trombopenia (<30 × 10^9/L) severas confieren

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 un mal pronóstico de forma independiente y estos pacientes deben ser manejados en el contexto
de protocolos de “alto riesgo”.

- En relación a la neutropenia el uso de G-CSF está recomendado de manera ocasional en pacientes

con SMD que presentan neutropenia profunda e infecciones graves derivadas de la misma.
- En cuanto a la trombopenia, se han llevado a cabo diferentes estudios con
romiplostín/eltrombopag en los que se obtuvo un aumento del número basal de plaquetas con
reducción de las necesidades transfusionales de plaquetas y una tendencia a menos sangrados. Si
bien, su uso no está estandarizado y no se recomienda fuera de ensayos clínicos. El soporte
transfusional de plaquetas debe ser muy restrictivo ante situaciones de alto riesgo de sangrado o
sangrado evidente, nunca profiláctico.

Algoritmo SMD bajo riesgo según GESMD 2012:

b) TRATAMIENTO ALTO RIESGO

En pacientes diagnosticados de SMD la única opción curativa es el trasplante alogénico, el cual
sólo es aplicable a una minoría de pacientes. La reciente disponibilidad de fármacos capaces de
modificar la historia natural de los SMD, la aparición de nuevas modalidades de trasplante que
aumentan notablemente su aplicabilidad, el desarrollo de mejores índices pronósticos y los
evidentes progresos en nuestro conocimiento de la base molecular de los SMD está modificando
de forma sustancial el esquema de tratamiento clásico de este grupo de enfermedades
hematológicas. Aun así, el tratamiento de la mayoría de pacientes con SMD de alto riesgo ni es
satisfactorio ni se puede considerar estandarizado, por lo que se recomienda que participen en
ensayos clínicos siempre que sea posible. El inicio del tratamiento que se considere adecuado para
el paciente debe realizarse sin demora.

¿Cuándo hay que tratar a los pacientes?

El inicio del tratamiento que se considere adecuado para el paciente debe realizarse sin demora.

Opciones terapéuticas

1) Agentes hipometilantes
- AZA es preferible a DEC como agente hipometilante en el tratamiento de SMD de alto riesgo. Esta
preferencia se debe a: 1) haber demostrado un beneficio sustancial en SG, 2) presentar menor
toxicidad hematológica, y 3) estar autorizada en España en esta indicación.

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 - AZA debe ser considerada como el tratamiento de primera línea en SMD de alto riesgo que no se
consideren candidatos a tratamiento intensivo.
- AZA debe ser considerada como tratamiento de primera línea en SMD de alto riesgo que siendo
candidatos a tratamiento intensivo no dispongan de donante apropiado para TPH alogénico. En
esta situación la selección del tratamiento inicial (AZA ó QT tipo LMA) debe ser individualizada y
basarse en factores del paciente (edad y comorbilidad) y de la enfermedad (categoría de riesgo
citogenético). En los pacientes de edad superior a 65 años, con comorbilidad y en los que
presentan citogenética de alto riesgo es recomendable emplear AZA como primera opción. En los
restantes, la elección es incierta.
- El esquema de dosis de AZA recomendado es 75 mg/m2/día por vía subcutánea durante 7 días
consecutivos cada 28 días. En los casos en que este esquema no sea factible parece razonable
emplear esquema alternativo que evita el fin de semana (AZA 5-2-2).
- El número mínimo de ciclos de AZA que se debe administrar en ausencia de progresión para
valorar eficacia es de 6. En caso de respuesta a los 6 ciclos (mejoría hematológica, RP o RC) se
recomienda administrar 6 ciclos adicionales. En los pacientes que mantienen o mejoran la
respuesta a los 12 ciclos es razonable mantener el tratamiento hasta progresión
- En ausencia de complicaciones graves, el intervalo de tiempo recomendado entre ciclos de AZA es
de 28 días, especialmente en los 3 primeros ciclos y en pacientes de muy alto riesgo. Retrasos de
1 a 2 semanas en el inicio del ciclo pueden ser razonables en casos de neutropenia o trombopenia
grave y prolongada claramente atribuible a AZA.
- La vía endovenosa podría emplearse, sin modificación de dosis, en vez de la subcutánea en casos
de reacciones locales graves o trombocitopenia grave.
- Se recomienda realizar hemograma de control semanal, o más frecuentemente si se considera
indicado, durante los primeros 3 ciclos de AZA. En los ciclos siguientes este control puede
realizarse cada 2-4 semanas, o con más frecuencia si se considera clínicamente indicado.
- Aunque no hay datos que avalen su beneficio, el uso de antibióticos y antifúngicos profilácticos y
de G-CSF podría considerarse en situaciones especiales, como en pacientes con comorbilidades
que favorezcan el desarrollo de infecciones graves, que hayan presentado infecciones en ciclos
previos y con neutropenia grave y prolongada, especialmente cuando son mayores de 75 años.

2) Quimioterapia tipo LMA

- El uso de QT intensiva tipo LMA puede ser apropiado como tratamiento de primera línea en
pacientes con SMD de alto riesgo que, siendo candidatos a tratamiento intensivo, no dispongan de
donante apropiado para TPH alogénico y tengan una edad inferior a 65 años, no tengan
comorbilidades graves y presenten una citogenética de riesgo favorable.
- El empleo de QT intensiva tipo LMA en pacientes candidatos a tratamiento intensivo sin donante
apropiado para TPH alogénico no es recomendable si la edad es superior a 65 años, tienen
comorbilidades graves ó presentan citogenética de riesgo desfavorable.
- No hay evidencia para recomendar un esquema específico de QT tipo LMA. Es deseable emplear
esquemas con experiencia contrastada en SMD como FLAG-IDA (grupo GESMD).
- El TPH autólogo en pacientes en RC tras QT tipo LMA no está indicado.
- El uso de citarabina o de otros citostáticos a bajas dosis no está justificado.

3) Trasplante alogénico
- Ver indicaciones en apartado correspondiente, así como tipo de donante, fuente o
acondicionamiento.
- Es el tratamiento de elección para pacientes definidos como alto riesgo y considerados candidatos
al mismo (los pacientes deben ser evaluados individualmente para definir si son candidatos a TPH
alogénico, puesto que no es posible establecer unos criterios objetivos absolutos de edad y
comorbilidad para considerar un paciente como elegible para TPH alogénico).
- En todos los candidatos a TPH alogénico deberá realizarse tipaje HLA al diagnóstico. En caso de no
disponer de donante familiar HLA-idéntico se deberá iniciar de forma inmediata una búsqueda de
DNE adulto y fuentes alternativas, en nuestro centro, haploidéntico.

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- En los pacientes definidos como de bajo riesgo pero pertenecientes al grupo IPSS de riesgo
intermedio 1 o WPSS de riesgo intermedio o IPSS-R de riesgo intermedio que sean candidatos a
tratamiento intensivo, con edad inferior a 55 años, intensa dependencia trasfusional,
refractariedad a otros tratamientos (AEE, LENA, ensayos, Aza…) o exceso de blastos (pero <
10%), se podría contemplar el TPH alogénico de entrada tras una evaluación individualizada. En
los restantes pacientes de riesgo intermedio, el trasplante se debería realizar únicamente a la
progresión a una entidad de pronóstico más adverso.
- El uso de AZA ó QT tipo LMA para reducir enfermedad antes del TPH alogénico puede considerarse
como una alternativa aceptable, aunque de eficacia no probada, en pacientes con o a la espera de
un donante alogénico que presenten una proporción medular de blastos muy elevada (>10%) y/o
citogenética de alto riesgo. El uso de AZA ó QT tipo LMA en este contexto debería realizarse en el
ámbito de estudios cuidadosamente diseñados, no existiendo en la actualidad evidencia suficiente
para inclinarse de forma preferente por el uso de AZA ó QT tipo LMA.
- Los pacientes candidatos a trasplante con dependencia transfusional y sobrecarga de hierro
deberán recibir tratamiento quelante del hierro.

Algoritmo SMD alto riesgo según GESMD 2012.

≤10% TPH
o AZA seguida de TPH
Alto Riesgo / Con donante o QT seguida de TPH
Blastos
MO
AZA seguida de TPH
AZA ó Ensayo Clinico
>10% o QT seguida de TPH

Alto Riesgo / Sin donante Fallo

No AZA QT o E.Clínico

Sí Tipaje HLA
Candidato a
ALTO RIESGO Búsqueda Citogenética ≤10%
trat. intensivo TPH directo
donante
Blastos
Bajo Riesgo / Con donante MO TPH
o AZA seguida de TPH
>10% o QT seguida de TPH

Bajo Riesgo / Sin donante

AZA, ó QT, Ensayos Clínicos

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 LINFOMA DE HODGKIN

1. CONCEPTO Y DEFINICIÓN
El linfoma de Hodgkin (LH) supone el 10% de todos los linfomas con incidencia aproximada de 3
casos nuevos por cada 100.000 habitantes y año (Mortalidad 0,4). En nuestro medio presenta una
distribución bimodal con un pico en adultos jóvenes (15-30 años) y otro a partir de los 50 años.
Para una provincia como Salamanca se esperan unos 15 casos anuales, más unos 5-10 referidos
desde provincias limítrofes por la característica de que nuestro centro es un hospital de tercer nivel

2. CLASIFICACIÓN DE LA OMS
1. Linfoma de Hodgkin Clásico (95%): Tiene varios subtipos histológicos:
- Esclerosis Nodular: pronóstico bueno; en estádios avanzados es frecuente la
afectación mediastinica.
- Celularidad Mixta: pronóstico intermedio; en estadios avanzados es frecuente la
afectación abdominal.
-Rico en Linfocitos: pronostico bueno, más frecuente en edades avanzadas.
-Depleción linfocítica: pronostico malo, se asocia a inmunosupresor (VEB, VIH), en
estadios avanzados frecuente la afectación abdominal.

La célula tumoral (Hodgkin & Reed-Sternberg cell, HRSC) es CD30 y CD15 +; CD45 y BOB-1
negativos, CD20 y CD79A positivo débil/negativo. El VEB es positivo en el 40-70% de los casos.

2. Linfoma de Hodgkin de Predominio Linfocítico Nodular (5%): pronostico bueno, mayor

porcentaje de transformación a LNH DCG.

La célula tumoral (L&H) es CD 30 y CD15 negativo, CD 20, CD79a, CD45, BOB-1 positivo. Es VEB
es negativo.

3. DIAGNOSTICO
- Valoración general: Anamnesis (síntomas B), ECOG y exploración física completa (incluyendo
edad, género, raza, peso, constantes vitales, territorios adenopáticos, hígado, bazo y masas en el
abdomen) y comorbiliadades (escala GAH, Charlson comobidity index).

-Datos de laboratorio: hemograma, bioquímica general, incluyendo PFH y reactantes de fase

aguda (incluida VSG), función tiroidea, proteinograma con inmunoglobulinas, coagulación y
serología vírica (VHB, VHC, VEB y VIH). Prueba de embarazo si esta indicado.

-Estudios de imagen: La pruebas de imagen se deben realizar antes de iniciar el tratamiento para
luego poder seguir correctamente la respuesta.
Radiografía de tórax: al diagnóstico para ver si se identifican masas o ensanchamiento
mediastínico.
TAC Total-body: Medida bidimensional de todas las lesiones >1,5cm (las <1,5cm pueden
ser obviadas).
PET: Se deben informar las lesiones con captación igual o superior a la captación basal del
hígado (Deauville 4 y 5) y del mediastino (Deauville 3).
PET/TAC: método deseable, sustituyendo a las dos anteriores; requiere uso de contraste
radiológico apropiado para poder medir bien las lesiones.

-Pruebas hematológicas:
-Biopsia ganglionar con inmunohistoquimica: CD30, CD20.

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 -Biopsia de médula ósea: NO se requiere de forma rutinaria, se realizara guiada por PET
dada su elevada sensibilidad para detectar afectación de la MO, las captaciones focales se
consideran positivas, mientras que la captación difusa no se considera infiltrativa si no hiperplasia
reactiva. Será necesaria para aclarar citopenias o lesiones dudosas.

-Otras exploraciones: ECG, Ecocardio para valorar FEVI (en casos dudosos se hara RMN cardíaca).
Espirometría con DLCO si tabaquismo/enfermedad pulmonar previa. Preservación de la fertilidad
(si van a recibir ABVD no es necesario).

4. ESTADIAJE
Se sigue la clasificación de Ann Arbor, revisión de Costwolds6 y criterios actuales de Lugano.5 Ver
el apartado adecuado de esta guía. Se consideran 18 regiones ganglionares totales: anillo de
Waldeyer (1), supraclavicular derecha (2) e izquierda (3); infraclavicular derecha (4) e izquierda
(5); axilar derecha (6) e izquierda (7); mediastino; hilio pulmonar derecho (8) e izquierdo (9);
mediastino (10); hilio hepático (11); Bazo (12); paraaortica (13); mesenterio (14); iliaca derecha
(15) e izquierda (16); femoral derecha (17) e izquierda (18). Pero se consideran 11 áreas
ganglionares totales: 1) cervical derecha, 2) cervical izquierda, 3) axilar derecha, 4) axilar
izquierda, 5) mediastínica, 6) abdominal superior, 7) abdominal inferior, 8) ilíaca derecha, 9) ilíaca
izquierda, 10) femoral derecha y 11) femoral izquierda.

Estadios de Ann Arbor actualizados en la revisión de Costwolds

Estadio I: Afectación de una única área nodal o estructura linfoide( ejemplo: bazo, timo, area
de Waldeyer ).
Estadio II: Afectación de dos o más áreas nodales simples en el mismo lado del diafragma.
Se incluyen los hilios derecho e izquierdo como una área cada uno, independientes del
mediastino.
Estadio III: Afectación de al menos un área nodal a cada lado del diafragma. Hay dos
subtipos:
III1 si está afectada la parte alta del abdomen (áreas esplénica, celíaca y portal)
III2 si está afectado la parte baja del abdomen (que incluye áreas paraaórtica y
mesentérica).
Estadio IV: Afectación visceral.
Sub-clasificación
B: Presencia de síntomas B, considerando como tales:
Presencia de fiebre de más de 38º C no atribuible a otra causa
Sudación profusa en el último mes previo al diagnóstico
Pérdida de más del 10% de pero corporal en los últimos 6 meses previos al diagnóstico.
A: Ausencia de síntomas B.
E: La adición de esta letra indica la presencia de afectación extranodal por contigüidad
desde una lesión nodal, incluíble en el área de irradiación ganglionar.
X: Indica la presencia de masa de gran tamaño (Bulky), considerando como tal a la
presencia de un cociente mediastino/tórax mayor de un tercio o la presencia de una masa de
más tumoral de 10 cm.

5. FACTORES PRONÓSTICOS

 Índice Hasenclever:
Edad: Mayor de 45años
Sexo: varón
Hb <10,5g/dl
Albumina <4g/dl
Estadios IV
Leucocitosis (>15000)
Linfopenia (<600)

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 IPS (0-1): Buen pronostico
IPS (2-3): Pronostico moderado
IPS (4-7): Mal pronostico

 Factores pronósticos según los distintos grupos

GHSG, German Hodgkin’s Lymphoma Study Group; EORTC, European Organization for Research
and Treatment of Cancer; *VSG (≥50 si no hay síntomas B, o ≥30 si sí hay síntomas B).

5.1 ESTADIOS LOCALIZADOS: Aunque no hay acuerdo se consideran la velocidad de

sedimentación globular (VSG) elevada (>50 mm/h si no hay síntomas B, >30 mm/h cuando hay
síntomas B), Gran masa mediastínica (más de un tercio del diámetro horizontal del tórax, o 10 cm)
Síntomas B, edad >50 años, 3 ó ≥4 regiones afectadas y enfermedad extranodal.

5.2 ESTADIOS AVANZADOS: Para los estadios avanzados se considera predictivo de la

supervivencia el Índice Pronóstico Internacional (IPS)7,8.

Factores de riesgo Número SLP (5 años) SG (5 años)

Estadio IV 0 (8%) 84-88% 89-98%
Sexo Masculino 1 (26%) 77-85% 90-97%

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 Edad ≥45 años 2 (26%) 67-80% 81-92%
Albúmina <4 gr/dL 3 (21%) 60-74% 78-91%
Hemoglobina <10.5 4 (12%) 51-68% 61-88%
Leucocitos ≥15.000/mm ≥5 (7%) 42-70% 56-73%
Linfopenia <600/mm o Alto riesgo: ≥3 ó ≥4 factores de riesgo
Resultados de SLP y SG para < 65 años; % Intervalo SLP y SG: Hasenclever, 19987 –

6. TRATAMIENTO

6.1 TRATAMIENTO DE LINFOMA DE HODGKIN CLÁSICO:

 TRATAMIENTO DE PRIMERA LINEA

A) ESTADIOS LOCALIZADOS:

-Pronostico favorable:

-Pronostico desfavorable:

Es recomendable realizar PET-TAC tras 2 ciclos de tratamiento para adaptar el tratamiento.

En nuestro centro se ha decidido seguir la línea marcada por el grupo inglés en el

estudio RAPID,9 con la única diferencia de que el PET-TC se hará tras el 2º ciclo y no
tras el 3º, por acuerdo con el servicio de medicina nuclear. En resumen se puede seguir
en el siguiente esquema.

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B) ESTADIOS AVANZADOS:

Hasta hace poco, la recomendación eran 6 ciclos de ABVD en general, y 6 ciclos de BEACOPPesc en
casos seleccionados. Tras los resultados del grupo inglés (Ensayo RATHL)10 y de los grupos
Alemán11 y Francés,12 la recomendación actual se debate entre el inicio con ABVD y escalar a
BEACOPPesc si el PET2 es desfavorable, o iniciar con BEACOPPesc y de-escalar a ABVD o recortar el
a BEACOPPesc a sólo 4 ciclos totales si el PET2 es negativo.
En nuestro hospital hemos aceptado que lo más lógico es usar el inicio convencional en
los pacientes de bajo riesgo (ISS ≤3) y el inicio intensivo en los de alto riesgo (ISS>3).

1. INDICE PRONÓSTICO DE BAJO RIESGO (HASENCLEVER ≤ 3)

La idea es administrar ABVD hasta 6 ciclos. Es muy importante mantener la intensidad de dosis sin
retrasos de tratamiento. Se recomienda G-CSG como profilaxis secundaria para reducir retrasos.
Nuestro grupo recomienda que el tratamiento se adapte a la respuesta, por ello, se recomienda
hacer un PET-TC al 2º ciclo:

-Si es NEGATIVO (DS ≤ 3): completar 6 ciclos suprimiendo la Bleomicina tras 3º ciclo en
pacientes mayores 45 años.

-Si es POSITIVO CON MUY MALA RESPUESTA (MENOS DE RP DS 5): QT de rescate

y trasplante.

-Si es POSITIVO, PERO HAY CIERTA RESPUESTA (DS 4) hay dos opciones:
 BEACOPPesc. hasta 6 ciclos totales (2+4).
 Repetir el PET al 4 ciclo:
-Si es negativo: mantener hasta los 6 ciclos.
-Si es positivo: Pasar a 2ª línea y trasplante.

2. INDICE PRONÓSTICO DE ALTO RIESGO (HASENCLEVER > 3)

También se recomienda que el tratamiento se adapte a la respuesta según el PET2:

Tratamiento de primera línea en estadio precoz

Estadio precoz Estadio precoz

Favorables Desfavorables

• IA, IIA • >3 sitios

• VSG<50 • VSG >50
• ≤3 sitios

ABVD x2

ABVD x1 – PET/TC + ABVD x4 +RT

Deauville 1-2 Deauville 3-5
PET/TC a los 3 meses PET/TC a los 3 meses
TAC al año TAC al año

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1) Si es negativo (DS ≤3): reducir el tratamiento a ciclos ABVD hasta completar 6 ciclos (2 + 4).
2) Si es positivo, con muy mala respuesta (DS 5): Pasar a QT de rescate y trasplante.
3) Si es positivo, con cierta respuesta (DS 4): continuar con BEACOPPesc hasta 6 ciclos totales (2+4)
repitiendo el PET al 4º y 6º ciclos:

- Si no hay progresión: mantener hasta los 6 ciclos y añadir RT sobre masas con captación residual.
- Si es positivo: Pasar a 2ª línea y trasplante

3. RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA (30GY)

Debe considerarse si hay enfermedad residual >1.5cm y/o PET positiva, si no hay progresión. NO
se recomienda en pacientes con masa bulky que consigan PET negativo con QT.

Tratamiento de primera línea en estadio avanzado

• IA y IIA con masa Bulky (>10cm)
• IB, IIB
• III y IV

Hasenclever 1, 2, 3 Hasenclever 4, 5, 6, 7

ABVD x2 escBEACOPP x2

PET/TC + PET/TC
Deauville 4-5

Deauville 1-3 – Deauville 1-3 –

escBEACOPP x4 +RT

ABVD x4 ABVD x4

 TRATAMIENTO DE SEGUNDA LINEA: Tratamiento recaídas/resistencia

- Recomendable biopsia ganglionar TODAS las recaídas para estadificar la enfermedad (hasta el 9%
se reclasifican en otro tipo de linfoma), salvo imposibilidad por no ser accesible o no ser candidato
a tratamiento curativo. Considerar con aguja gruesa dirigida por eco o TC
- Primario refractario: Progresión o no respuesta durante el tratamiento de 1ª línea o recaída antes
de los 3 meses de RC.

1. QUIMIOTERAPIA DE RESCATE:

- NO hay un esquema estándar de quimioterapia de rescate, nuestro centro recomienda: ESHAP 3

ciclos seguidos de PET-TAC, si la respuesta es apropiada se realizara TASPE.
- En pacientes muy jóvenes, de muy alto riesgo se puede pedir autorización como uso fuera de
indicación para brentuximab en combinación con la quimioterapia (BRESHAP)13.
- Se deben recoger CPSP tras 1ºó 2º ciclo con independencia de la respuesta (salvo riesgo de

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 contaminación de producto de aféresis).

- Por el contrario si no se obtiene una respuesta optima se recomienda usar otros esquema:
Brentuximab (3-4 ciclos si no se ha usado antes), Benda-BV14, si no hay respuesta, usar Anti-
PD115,16 ó mini-BEAM, ICE, IGEV, BV, GemOx,…17 para mejorar la respuesta antes del traplante.

- En recaídas tardías (>5 años tras fin del 1º tratamiento) muy localizadas y en sitio no radiado, se
puede considerar QT+RT en campo afecto.

2. TRASPLANTE AUTOLÓGO (acondicionamiento BEAM):

Es el tratamiento de elección en pacientes refractarios o en recaída que sean sensibles al
tratamiento de rescate: SLP de un 50-60% frente a 25-30% con QT.18,19
Factores predictores de recaída post TPH: enfermedad refractaria primaria, recaída precoz
(<12 meses), estadio avanzado, afectación extranodal, síntomas B y anemia. Hoy día una PET
positiva pre-trasplante es el principal factor predictivo de fallo terapéutico.17

3. TPH ALOGENICO:
En pacientes jóvenes en recaídas post-auto con enfermedad sensible al tratamiento de rescate20 o
en aquellos casos en los que el auto-TPH no se pudo llevar a cabo.
En casos de enfermedad muy resistente, se puede considerar el Tándem auto-Alo como una
posibilidad.

4. INMUNOQUIMIOTERAPIA:

-Brentuximab Vedotin (anti-CD30): Dosis: 1.8mg/Kg cada 3semanas. Actualmente

aprobado para: el tratamiento de recaídas post-TASPE y tras fracaso de al menos 2 líneas en
pacientes no candidatos a TASPE21. Se puede utilizar solo o en combinación con QT (Benda-BV,
BR-ESHAP...), si bien esta indicación no esta en ficha técnica. 13,14
Efectos secundarios: Control y profilaxis de infecciones oportunistas, neuropatia periférica,
citopenias...
-AntiPD1: Nivolumab y Prembolizumab: Logran RG 53-87% con 17-20% de RC.15,16
Aprobados por la EMA en EH clásico en recaída o refractario después de TASPE y de BV o no sean
candidatos a TASPE.
Principales efectos secundarios: fenomenos inmunes: neumonitis, nefritis, hepatitis..
Dosis: Nivolumab: Dosis: 3mg/kg cada 15 dias y Prembolizumab 200mg cada 3 semanas.
-Bendamustina: Agente alquilante, utilizado como tratamiento de rescate en recaídas post-
TASPE.
-Everolimus: Inhibidor de mTOR, utilizado en recaída o refractarios.

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 Tratamiento de 3ª línea
Recaída post-TAPH o post 2ª línea no
candidato a TAPH

Candidato a Alo-TPH No candidato a Alo-TPH

BV (±Benda) BV (±Benda)

PET/TC + Sin respuesta Con

Deauville 5
Recaída respuesta

– Deauville 1-3
y Bajo Riesgo
Deauville 4
o Alto Riesgo
+ 4ª Línea

Anti-PD1
16 ciclos (BV sólo)
Alo-TPH Hasta 2 años 6 ciclos (Benda-BV)

 TRATAMIENTO DEL LH EN EDAD AVANZADA

1. CON INTENCIÓN CURATIVA

A) Estadios localizados: Es recomendable usar el PET:

Favorables: ABVDx2 + RT (20Gy).
Desfavorables: ABVDx2+ AVDx2 y RT (30Gy).

B) Estadios avanzados: ABVDx6: Si PET-2 neg retirar la Bleomicina y seguir AVD hasta 6 ciclos.
Otras alternativas: VEPEMB, CHOP, PVAG.

2. SIN INTENCIÓN CURATIVA: Cy/pred, Benda, ChIVPP…

6.2 TRATAMIENTO DE LINFOMA DE HODGKIN PREDOMINIO LINFOCÍTICO-NODULAR:

 TRATAMIENTO DE PRIMERA LINEA:

Se pueden tratar como los LH con histología clásica o bien de manera alternativa:
-ESTADIO IA (no Bulky); Observación si extirpación completa y/o RT (30-36Gy) en campo
afecto.
-ESTADIO IIA (no BUlky, <3 sitios afectado): RT (30-36 Gy)en campo afecto.
-ESTADIO IB/IIB o IA Bulky o IIA Bulky o >3 sitios afectos: tratar como estadio avanzado.
-ESTADIO III-IV A o B:
-ABVDx6 con/sin R.
-R-CVP (6 ciclos): Si los paciente tienes poca masa tumoral o comorbilidades.
-R-CHOP (6 ciclos): En caso de alto riesgo de transformación (afectación abdominal,
afectación esplénica, afectación MO, masas de >5cm o rápidamente progresivas, síntomas B muy
marcados).

 TRATAMIENTO DE LAS RECAÍDAS:

Nuestra recomendación es tratar las recaídas con 2º línea y siguientes empleadas en el LH

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 clásico, aunque existen otras posibilidades.

7. SEGUIMIENTO
 DURANTE EL TRATAMIENTO:
- Visitas cada 15-30 días para monitorizar la toxicidad y eficacia con exploración física y analítica.
-Realización de PET: Interino tras 2 ciclos y a las 6-8 semnas de acabr la QT (12 semanas si recibe
RT).

 TRAS LA RC:
- Control cada 3 meses hasta los 2 primeros años, posteriormente cada 6 meses los 3 años
siguientes y luego de forma anual.
-NO se recomienda TAC secuencial salvo masas residuales o sospecha de recaída. NO está
indicado PET de seguimiento salvo sospecha de recaída.

 VIGILANCIA DE TOXICIDAD A LARGO PLAZO:

-Control de factores de riesgo cardiovascular (antraciclinas, radioterapia mediastínica).
-Vigilancia de neoplasia mamaria en mujeres irradiadas (empezar a los 8 años de acabar el
tratamiento).
-Vigilancia de neo de pulmón en pacientes que han recibido RT pulmonar.
-Vigilancia anual de hipotiroidismo en pacientes que han recibido RT en cuello y/o
mediastino superior.
-Si precisan, transfusión de componentes irradiados de por vida.

BIBLIOGRAFÍA
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13. Garcia-Sanz RS, A; De la Cruz, F.; González, A.P.; Rodríguez, A; Sánchez-González, B.;
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Rodríguez-Salazar, M.J.; Caballero, M.D.; Martínez, C. Brentuximab Vedotin + ESHAP (BRESHAP)
followed by autologous stem cell transplant: high complete remission rate and long-term time to
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2012;%20;30(18):2183-2189.

Página 49 de 134
 LINFOMAS NO HODGKIN

La presente revisión se ha elaborado a partir de la guía de linfomas de Castilla y León y de varias

guías GELTAMO, en las cuales ha tenido participación activa nuestro servicio.

1. GENERALIDADES

1.1 Diagnostico
El diágnóstico histológico se realizará mediante biopsia excisional (exéresis del ganglio
completo) o incisional (cuña del ganglio o tejido afecto). Cuando esto no sea posible, se realizará
una biopsia con aguja gruesa. La aspiración con aguja fina no es adecuada para el diagnóstico de
un linfoma.

1.2 Valoración inicial común

- Anamnesis, EF, síntomas B, ECOG.
- Analítica: Hemograma y Bioquímica (glucemia, función renal, hepática, LDH, beta2microglobulina,
proteinograma, Ig). Incluir niveles de vitamina D (tratamiento con vitamina D si déficit de la
misma).
- Serologías VHB, VHC, VIH,CMV,EBV,,HS
- Test de embarazo y medidas de preservación de la fertilidad si procede.
- Biopsia de MO con aspirado y CMF.
- PET/TC en todos los linfomas en los que se prevea tratamiento con intención curativa, excepto:
Linfoma linfocítico de células pequeñas, linfoma linfoplasmocítico, linfomas T cutáneos (excepto
algunos casos de micosis fungoide, ver tabla) y linfomas de la zona marginal, a no ser que se
sospeche transformación histológica.
- TC tóraco-abdómino-pélvico y en casos seleccionados cervical, en las histologías en que no se
recomienda PET/TC, o en pacientes sin intención curativa.
- Ecocardiograma (fracción de eyección) en pacientes que vayan a recibir antraciclinas.
- Estadificación según Ann-Arbor (salvo histologías concretas).
- Índices pronósticos según la histología.
- En pacientes >70 años se recomienda la aplicación de escalas geriátricas para valorar de forma
objetiva su comorbilidad: CIRS-G, índice de Charlson y G8.

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1.3 Estadiaje

1.4 Criterios de respuesta

-Criterios de respuesta de Cheson (2014)

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2. LINFOMA DIFUSO DE CELULAS B GRANDES (LDCBG)

2.1 VALORACIÓN INICIAL

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- Valoración inicial común.
- En la muestra tumoral se realizarán los siguientes estudios:
o Clasificación de la célula de origen por algoritmo de Hans (marcador + si expresión >30%):
“centro germinal” (GCB) versus “no centro germinal” (no-GCB).

o Expresión de MYC (>30%) y BCL2 (>50%). Los casos dobles expresores tienen peor pronóstico.
o FISH de BCL2, MYC y BCL6, para descartar linfoma B de alto grado con reordenamiento de MYC y
BCL2 y/o BCL6 (linfomas doble o triple hit).
- PET/TC en pacientes candidatos a tratamiento curativo (si se hace PET/TC, no es necesario TC con
contraste).
- Punción lumbar con citometría de flujo: deberá realizarse en aquellos pacientes que presenten alto
riesgo de afectación del SNC:
o Afectación testicular, renal, epidural, mamaria o de médula ósea (concordante).
o Afectación de ≥ 2 localizaciones extraganglionares y aumento de LDH.
o Reordenamiento de MYC.
o Si no existe afectación del SNC, se realizará profilaxis de recaída en el SNC en estos pacientes,
pudiendo emplearse 2 estrategias:
-Pacientes <75 años con función renal adecuada (ClCr >60 ml/min): Metotrexate IV
(ver protocolo específico), con la posibilidad de administrarlo tras ciclos 2, 4 y 6 (con triple
intratecal en ciclo 1), o bien como R-Metotrexate en ciclos 7 y 8 (con triple intratecal en ciclos 1, 3
y 5).
-Pacientes >75 años o con alteraciones de la función renal: 4-6 dosis de
triple terapia intratecal.

o Si existe afectación de SNC se contemplarán esquemas con Metotrexate a dosis altas,

alternando con R-CHOP, o bien esquemas tipo Burkimab, o bien R-CHOP con triple intratecal o
citarabina liposomal, en función de la edad y comorbilidades del paciente.

2.2 VALORACIÓN PRONÓSTICA

ÍNDICE PRONÓSTICO INTERNACIONAL (IPI)

! Estadio de Ann Arbor (III-IV)
! Edad mayor de 60 años
! Elevación de LDH
! Dos o más sitios extraganglionares afectos
! Estado general (escala ECOG) 2 o superior
A cada uno de los ítems anteriores se le otorga un punto.
Riesgo bajo: puntuación 0-1
Riesgo intermedio bajo: puntuación 2
Riesgo intermedio alto: puntuación 3

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Riesgo alto: puntuación 4-5

R-IPI
Riesgo bajo: puntuación 0
Riesgo intermedio: puntuación 1-2
Riesgo intermedio alto: puntuación 3-5

IPI AJUSTADO A LA EDAD

! Estadio de Ann Arbor (III-IV)
! Elevación de LDH
! Estado general (escala ECOG) 2 o superior
A cada uno de los ítems anteriores se le otorga un punto.
Riesgo bajo: puntuación 0
Riesgo intermedio bajo: puntuación 1
Riesgo intermedio alto: puntuación 2
Riesgo alto: puntuación 3

IPI NCCN
-Edad 41 a 60: puntuación 1
-Edad 61- 75: puntuación 2
-Edad >75 años: puntuación 3
-Estado general ≥2: puntuación 1
-Elevación de LDH: aumentada menos de 3 veces el valor máximo: puntuación 1
-Elevación, aumentada más de 3 veces el valor máximo de LDH: puntuación 2
-Afectación extraganglionar (Afectación de MO, SNC, hígado, tracto GI o pulmonar):
puntuación 1
-Estadio de Ann- Arbor III ó IV: puntuación 1
Riesgo bajo: puntuación 0 - 1
Riesgo intermedio bajo: puntuación 2-3
Riesgo intermedio alto: puntuación 4-5
Riesgo alto: puntuación ≥6

2.2 TRATAMIENTO DE PRIMERA LÍNEA

Estadios localizados
Estadios I no bulky IPI 0 ajustado a la edad
R-CHOP x 4 ciclos
Hacer PET/TC:
" PET negativa: parar.
" PET positiva: radioterapia en campo afecto.
Estadios I con LDH elevada o masa bulky o estadios II
R-CHOP x 6 ciclos

Estadios avanzados
-6 ciclos de R-CHOP-21 (con 8 dosis de R)
-RADIOTERAPIA
En los pacientes con masas bulky (>10 cm) o afectación ósea podría contemplarse la
administración de radioterapia sobre dichas localizaciones, aunque hoy día podría reservarse solo
para pacientes con PET+ tras R-CHOP.

Pacientes jóvenes con IPI ajustado 2-3:

Tras 4 ciclos R-CHOP realizar PET/TC (entre día +14 y +21 de 4º ciclo), si esta es positiva de
acuerdo a la valoración cuantitativa (reducción de SUV <70% considerando solo la lesión con SUV
más elevado al diagnóstico y en la reevaluación, aunque estén en diferentes localizaciones),

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 cambiar a 2ª línea: R-ESHAP x 3 ciclos y si se obtiene RC con PET negativo ir a TASPE. En los
pacientes en los que persista positividad de la PET valorar trasplante alogénico o ensayo clínico (si
hay dudas, es necesario biopsiar las lesiones PET+ o repetir la PET tras 4-6 semanas).

Pacientes muy ancianos (>80 años) o “unfit”: Utilizar esquema R-miniCHOP.

Pacientes con deterioro de la función cardíaca

En pacientes con FE < 50% y/o contraindicación para recibir antraciclinas, valorar la
utilización de:
R-CEOP (con etopósido) ó
R- GCVP (con gemcitabina)

Linfoma mediastínico primario

DA-R-EPOCH x 6-8 ciclos (según protocolo específico).

Linfomas doble o triple hit

DA-R-EPOCH x 6 ciclos, con profilaxis del SNC (si se puede, con metotrexate IV tras los
ciclos 2, 4 y 6).

2.3 TRATAMIENTO EN PACIENTES RECAÍDA O REFRACTARIOS

Re-biopsiar siempre que sea posible, para descartar falsos positivos de la PET en pacientes
refractarios (o bien repetir la PET a las 4-6 semanas en casos dudosos) y para descartar cambios
histológicos en pacientes en recaída. El estudio de extensión será igual que al diagnóstico.

Candidatos a trasplante:
R-ESHAP x 3 ciclos (sin rituximab si refractarios al mismo). En los pacientes con RC se procederá
posteriormente a intensificación con TASPE. Si se obtiene una buena respuesta parcial con poca
enfermedad residual, se podría realizar también el TASPE (valorar radioterapia pretrasplante).
En los pacientes en respuesta parcial valorar trasplante alogénico o trasplante autólogo con Z-
BEAM.
En los pacientes refractarios intentar ensayo clínico.

No candidatos a trasplante
R-GEMOX o ensayo clínico.

2.4 SEGUIMIENTO:
Al finalizar el tratamiento:
o exploración clínica
o estudios analíticos
o repetir los estudios que resultaron positivos al diagnóstico
o PET / TC en los pacientes en los que se haya realizado tratamiento con intención curativa.

Seguimiento en los pacientes en remisión completa:

o No realizar estudios radiológicos, salvo sospecha de recaída.
o Durante los dos primeros años: Valoración clínica con exploración y estudios analíticos
cada 3 meses.
o A partir del tercer año valoración clínica y analítica cada 6 meses. A partir del quinto año
puede optarse por alta y seguimiento telefónico anual.

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 3. LINFOMA FOLICULAR

3.1 ESTUDIO DE EXTENSIÓN.

- Valoración inicial común.
- PET/TC en <70 años (con contraste para una correcta medición del tamaño ganglionar) y en
estadios localizados candidatos a tratamiento con RT.

3.2 VALORACIÓN PRONÓSTICA

FLIPI: El Índice Pronóstico Internacional del LF (FLIPI), es un sistema pronóstico que asigna 1 punto
por cada uno de los siguientes criterios:
• Edad ≥ 60 años.
• Estadio Ann-Arbor III ó IV.
• Hemoglobina < 12 g/dl.
• LDH > valor límite máximo de la normalidad.
• Número de regiones ganglionares: ≥ 5.
Grupo de Riesgo Bajo: 0 y 1 punto.
Grupo de Riesgo Intermedio: 2 puntos.
Grupo de Riesgo Alto: 3, 4 ó 5 puntos.
FLIPI-2: En este caso, se le asigna 1 punto por cada uno de los siguientes criterios:
• β2-microglobulina > valor límite máximo de la normalidad.
• Afectación ganglionar > 6 cm. de diámetro máximo.
• Afectación de Médula Ósea.
• Hemoglobina < 12 g/dl.
• Edad > 60 años.

Grupo de Riesgo Bajo: 0 puntos.

Grupo de Riesgo Intermedio: 1 ó 2 puntos.
Grupo de Riesgo Alto: 3, 4 ó 5 puntos.

3.3 TRATAMIENTO EN PRIMERA LÍNEA

A) Tratamiento inducción
 Criterios GELF de “baja masa tumoral”:
El Groupe dÉtude des Lymphomas Folliculaires considera a los pacientes con LF con “baja
masa tumoral” los que no presenten ninguno de los siguientes criterios:
• Ganglio o masa tumoral extraganglionar de diámetro ≥7 cm.
• Afectación de, al menos, 3 regiones ganglionares, cada una con un diámetro ≥ 3 cm.
• Presencia de cualquier síntoma B.
• Esplenomegalia.
• Síndrome compresivo.
• Derrame pleural o ascitis.
• Afectación de sangre periférica (leucemización) (> 5 x 109/L células tumorales).
• Citopenias periféricas (RAN < 1 x 109/L y/o plaquetas < 100 x 109/L).
Este dato de “Baja Masa Tumoral” es altamente relevante a la hora de seleccionar el
tratamiento de inducción en primera línea.

Las recomendaciones terapeúticas que se citan a continuación se refieren a los pacientes

con LF grado histólógico 1 a 3A, dado que los pacientes con LF grado histológico 3B deberán de
ser considerados, a efectos terapéuticos, como LDCBG.
1. Pacientes en estadios localizados (estadios I y estadios II con enfermedad en 1 solo campo de

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 radiación):
La radioterapia loco-regional (en campo afecto o extendido), a la dosis total de 24 Gys, continúa
siendo el tratamiento estándar.

2. Pacientes en estadio avanzado (estadios II, III y IV) asintomáticos y sin factores de riesgo o con
criterios de “baja masa tumoral”
Esperar y ver.

3. Pacientes en estadio avanzado (estadios II, III y IV) sintomáticos o sin criterios de “baja masa
tumoral”:
R-CHOP-21 x 6 ciclos con 8 dosis de rituximab.
En pacientes cardiópatas debe de evitarse al máximo la utilización de las antraciclinas: R-CVP en
ancianos y R-Bendamustina (uso compasivo) en jóvenes.

B) Tratamiento post-inducción en primera línea:

Tratamiento de mantenimiento con Rituximab a la dosis de 375 mg/m2 i.v. o bien 1400 mg
SC (preferible la 2ª opción) cada 8 semanas durante 2 años, en aquellos pacientes que hayan
obtenido RC o RP con R-CHOP ó R-CVP.

C) Seguimiento tras el tratamiento de primera línea:

Durante los 2 años de tratamiento de mantenimiento con rituximab, los pacientes deberán
de ser evaluados clínica y biológicamente cada 2 meses, realizándose un seguimiento radiológico
por TC cada 6 meses.
Posteriormente, durante los primeros 5 años, se recomienda valoración clínico-biológica
semestral con seguimiento radiológico anual por TC.

3.4 TRATAMIENTO DE SEGUNDA LÍNEA

Recomendable re-biopsiar siempre que se pueda, especialmente si hay sospecha de
transformación histológica:
- Aumento de LDH.
- Crecimiento rápido de alguna o varias localizaciones ganglionares.
- Síntomas sistémicos.
- Desarrollo de afectación extraganglionar.
- SUVmax muy elevado (>10) en la PET/TC.
En estos casos de recaída con factores clínicos que sugieren transformación, la PET/TC
puede resultar altamente útil para dirigir al clínico a la región afectada que tiene que rebiopsiar
pero, en ningún caso, sustituye al estudio histológico.

 Criterios de alto riesgo en la recaída o progresión: Se consideran pacientes de alto riesgo

los que tienen un FLIPI de alto riesgo, evaluado en el momento de la recaída o progresión, y los
pacientes con una duración de la 1ª remisión (tras inducción) inferior a 2-3 años. Estos pacientes
son candidatos a TASPE tras el tratamiento de rescate.

A) Pacientes en recaída asintomática: La opción de Esperar y Ver (vigilancia clínico-biológica

activa) hasta progresión de síntomas es la actualmente recomendada.

B) Pacientes en recaída sintomática: Los posibles esquemas terapéuticos son:

 Rituximab + Bendamustina (uso compasivo) ó R-CHOP-21 ó R-CVP según la edad, comorbilidades
y el esquema empleado en 1ª línea.
 Obinutuzumab + Bendamustina, en pacientes refractarios a Rituximab (recaída o progresión antes
de 6 meses de la última dosis).
 R-ESHAP en pacientes candidatos a trasplante con recaída “agresiva”.
 Rituximab en monoterapia para pacientes “frágiles”. También puede emplearse ciclofosfamida +/-

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 prednisona.

C) Tratamiento post-inducción en segunda línea:

- Pacientes de alto riesgo: TASPE en <70 años.
- No candidatos a TASPE y R-sensibles: Se debe valorar individualmente el
tratamiento de mantenimiento con rituximab a la dosis de 375 mg/m2 i.v. ó 1400 mg SC cada 3
meses durante 2 años, en aquellos pacientes que hayan obtenido la 2ª RC o RP con los esquemas
de 2ª línea anteriormente mencionados, siendo especialmente recomendable en los pacientes que
no lo han recibido en inducción o en los que han tenido una duración de la remisión superior a 2
años tras haberlo recibido.
-No candidatos a TASPE y R-refractarios: tras alcanzar Respuesta con el esquema
Obinutuzumab + Bendamustina, se administrará tratamiento inmunoterápico de mantenimiento
con Obinutuzumab a la dosis de 1000 mg. i.v. cada 2 meses, durante 2 años.

3.5 TERCERA Y ULTERIORES LÍNEAS DE TRATAMIENTO

Como posibles opciones en 3ª línea, destaca el Idelalisib como agente único a la dosis de 150 mg
/12 horas, aprobado para pacientes dobles refractarios a antraciclinas y bendamustina. Otras
opciones podrían ser trasplante alogénico (casos muy seleccionados de alto riesgo, generalmente
en recaída tras autólogo), la radioinmunoterapia (Ibritumomab Tiuxetan), R-lenalidomida (uso
compasivo) o esquemas que contengan fludarabina (como el R-FC).

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4. LINFOMA DEL MANTO

4.1 VALORACIÓN INICIAL

• PET/TC: recomendado en estadios localizados (I) en los que se plantee radioterapia (para
confirmar estadio localizado) y en pacientes candidatos a trasplante (<70 años).
• En la biopsia de MO, además de CMF, se enviará muestra a B. Molecular en pacientes
candidatos a tratamiento intensivo (por si se plantea estudio de EMR).
• Frotis de SP y citometría de flujo si sospecha de leucemización (a los pacientes a los que no
vaya a realizarse biopsia de médula ósea). En pacientes candidatos a trasplante, se enviará
muestra de SP a B. Molecular (por si se plantea estudio de EMR).
• Punción lumbar con citología y citometría de flujo en pacientes con la variante blastoide o
ante la presencia de síntomas neurológicos.
• Endoscopia digestiva alta y baja en pacientes con síntomas gastrointestinales y en
pacientes con estadio localizado (si se plantea un tratamiento abreviado).

4.2 VALORACIÓN PRONÓSTICA

Factores pronósticos que deberían estar disponibles en todos los pacientes:
• Biológicos: Índice proliferativo (Ki 67), subtipo histológico.
• Clínicos: ECOG, edad, estadio, afectación extranodal, afectación de SP, LDH,
beta2microglobulina, nivel de Hb.
• Índices pronósticos: MIPI y MIPI-c.

MIPI
Puntos Edad ECOG LDH Leucocitos
(años) (x109/L)
0 < 50 0–1 < 0,67 < 6,7
1 50–59 – 0,67–0,99 6,7–9,9
2 60–69 2–4 1,00–1,49 10,0–14,9
3 > 70 – ≥ 1,50 ≥ 15,0
Puntuación Grupo de riesgo
0–3 Bajo riesgo
4–5 Riesgo intermedio
6–12 Alto riesgo
LDH (sobre el límite superior de la normalidad)
MIPI-c
MIPI-c MIPI Ki-67
(suma de los puntos) (puntos en el MIPI-c) (puntos en el MIPI-c)
Bajo (0) Bajo (0) < 30% (0)
Bajo (0) ≥ 30% (1)
Intermedio-bajo (1)
Intermedio (1) < 30% (0)
Intermedio (1) ≥ 30% (1)
Intermedio-alto (2)
Alto (2) < 30% (0)
Alto (3) Alto (2) ≥ 30% (1)
MIPI-c: Índice combinado del índice pronóstico internacional del linfoma de células del manto
(MIPI) y el índice Ki-67.
Disponible calculador de MIPI y MIPI-c en: http://www.european-
mcl.net/en/clinical_mipi.php

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4.3 TRATAMIENTO DE PRIMERA LINEA
- Indicaciones de tratamiento.
Una pequeña proporción de pacientes con LCM tiene un curso clínico indolente, por lo que podría
adoptarse una actitud de “esperar y ver” para estos pacientes. Suelen ser pacientes que debutan
con linfocitosis, esplenomegalia, escasa enfermedad ganglionar y un índice Ki-67 < 10%,
asociándose además con baja expresión o negatividad de SOX11 en la mayoría de casos (en los
casos sin adenopatías se puede valorar enviar muestra de SP al Dr. Elías Campo, Hospital Clinic de
Barcelona, para determinación de SOX11 por biología molecular).
En el ensayo clínico GELTAMO-IMCL-2015, los criterios utilizados para considerar linfoma del
manto indolente son los siguientes:
• Diagnóstico histológico de linfoma de células del manto, formas clásicas, variante de célula
pequeña y variante de zona-marginal. No se aceptan las variantes histológicas agresivas: blásticas
y pleomórficas (blastoides).
• Paciente asintomático.
• Presentación no ganglionar con implicación de la médula ósea o sangre periférica
principalmente.
• Otras presentaciones clínicas asintomáticas son aceptables en caso de carga tumoral baja,
lo que incluye linfoma ganglionar con tamaño de los ganglios linfáticos ≤ 2,5 cm en el diámetro
máximo y con un bajo índice de proliferación (Ki-67 ≤ 30%).
• Ausencia de citopenias en relación con el linfoma (neutrófilos ≥1 x 109/L, hemoglobina
≥100 g/L y plaquetas ≥100 x 109/L).
• Enfermedad estable sin criterios de progresión clínica durante un mínimo de 3 meses.

A) ESTADIOS LOCALIZADOS
Pacientes en estadio I sin masas voluminosas ni factores pronósticos adversos: R-CHOPx 3
ciclos + RT en campo afecto (30-36 Gy).

B) ESTADIOS AVANZADOS
Pacientes candidatos a tratamientos intensificados (<70 años)
o Tratamiento de inducción: En base a los resultados de un estudio fase 3, recomendamos
R-CHOP x 3 ciclos alternando con R-DHAP x 3 ciclos. Movilización y recogida de progenitores
hematopoyéticos tras el 2º (1º R-DHAP) y/o 4º (2º R-DHAP) ciclos. En pacientes con
afectación de MO al diagnóstico, movilización tras el 4º ciclo, tras comprobar EMR negativa en MO
por CMF.
o Tratamiento de consolidación con trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos
(TAPH) con BEAM como acondicionamiento:
 Pacientes en RC tras la inducción.
 Pacientes en respuesta parcial (RP) con MIPI de riesgo bajo o intermedio.
o Tratamiento de mantenimiento post-trasplante. Según los resultados del ensayo clínico
fase 3 “LyMa”, es recomendable el tratamiento de mantenimiento con rituximab tras el
trasplante, a dosis de 375 mg/m2 cada 2 meses durante 3 años (uso compasivo).
o No se realizará trasplante y se pasará a tratamiento de rescate en estas situaciones:
 Pacientes en RP y MIPI de alto riesgo.
 Pacientes refractarios (enfermedad estable o no respuesta).

Pacientes no candidatos a tratamientos intensificados (>70 años)

o Tratamiento de inducción:
 VR-CAP x 6 ciclos si no se va a optar por rituximab de mantenimiento.
 R-CHOP x 6 ciclos si se va a optar por rituximab de mantenimiento.
 Como alternativa aún no aprobada para esta indicación (uso compasivo),
se utilizará R-Bendamustina x 6 ciclos.
o Tratamiento de mantenimiento:

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  En base a los resultados de un estudio fase 3, es recomendable el empleo
de rituximab de mantenimiento (375 mg/m2 cada 2 meses hasta progresión) en los
pacientes que han recibido R-CHOP como inducción, aunque aún no está aprobada esta
indicación (uso compasivo).
 El tratamiento de mantenimiento con rituximab en los pacientes que han
recibido R-Bendamustina como inducción no parece aportar beneficio (Rummel et al,
ASCO 2016, abstract 7503) y no se conoce en el momento actual si aporta beneficio tras
VR-CAP.

4.4 TRATAMIENTO DE RESCATE

A) Tratamiento de re-inducción a la remisión (independiente de la edad)

Clara recomendación de incluir a los pacientes en ensayos clínicos. Fuera de ensayo,
valorar el tratamiento recibido previamente, duración de la respuesta, edad, comorbilidades,
perfil de toxicidad de cada fármaco, etc.
En estudios fase 3, Ibrutinib en monoterapia ha demostrado superioridad sobre
temsirolimus, y R-Bendamustina superioridad sobre R-Fludarabina, por lo que estas podrían
ser los tratamientos de elección por su perfil eficacia / toxicidad. Estas son las opciones que
parecen más recomendables (basadas en estudios prospectivos):
• Ibrutinib. Aprobado por la AEMPS, EMA y FDA. Es el fármaco que en monoterapia ofrece el
mejor perfil de eficacia y toxicidad. La combinación con rituximab parece mejorar la tasa de
respuestas en un estudio fase 2, por lo que puede ser una buena opción en pacientes candidatos a
trasplante alogénico.
• Bendamustina + rituximab (uso compasivo). Elevadas tasas de respuesta.
• Esquema que contenga altas dosis de Ara-C, si no lo han recibido previamente o la
respuesta anterior fue duradera, como la combinación de rituximab, bendamustina y Ara-C (R-
BAC, uso compasivo), que ha mostrado elevada eficacia en un pequeño estudio fase 2 (N=20). Por
su elevada toxicidad hematológica, el grupo italiano ha disminuido la dosis de Ara-C de 800 a 500
mg/m2 en pacientes >65 años en un ensayo posterior (en curso).
• Combinaciones de gemcitabina (uso compasivo). En España, mayor experiencia con R-
GEMOX según ensayo GEL-TAMO/R-GemOx-08-04/v2. Buena tolerancia y elevadas tasas de
respuesta en los análisis preliminares (López et al, SEHH 2013).
• Lenalidomida está aprobada por la EMA (tras al menos 1 línea) y FDA (tras 2 líneas).
Eficacia moderada en monoterapia, aunque las respuestas son duraderas. La combinación con
rituximab parece mejorar la eficacia en un estudio fase 2.
• Temsirolimus está aprobado por la AEMPS y la EMA. Eficacia moderada en monoterapia con
toxicidad significativa. Mayor eficacia si se combina con rituximab, según los resultados de un
estudio fase 2.
• Bortezomib (uso compasivo), aprobado por FDA. Eficacia moderada en monoterapia.
Toxicidad elevada cuando se combina con rituximab en varios estudios fase 2. Buenos resultados
de la combinación CHOP-Bortezomib en un pequeño estudio fase 2 (N=23), podría ser una opción
para pacientes que no hayan recibido CHOP en 1ª línea.

B) Trasplante de progenitores hematopoyéticos (pacientes < 70 años)

En los ensayos prospectivos con nuevos fármacos (Ibrutinib, lenalidomida, bortezomib y
temsirolimus), la mediana de SG oscila entre 1-3 años, por lo que debería proponerse la
realización de un trasplante de consolidación a los pacientes <70 años con linfoma del manto
refractario o en recaída:
o Con trasplante alogénico con acondicionamiento no mieloablativo se han obtenido
resultados prometedores en series cortas de pacientes. Debe considerarse en pacientes <65-70
años con donante compatible y enfermedad quimiosensible.
o El trasplante autólogo ofrece peores resultados que en primera línea y no parece
muy recomendable. Se puede ofrecer a pacientes no trasplantados previamente con remisión

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 previa duradera y que alcanzan RC con el tratamiento de rescate. También a pacientes que
alcanzan una 1ª RC tras 2 líneas de tratamiento.

4.5 SEGUIMIENTO
La evaluación de la respuesta se realizará según los criterios de Lugano (Cheson, 2014), 4-6
semanas tras la quimioterapia de inducción (salvo sospecha de progresión precoz) y 3 meses tras
el TAPH, con repetición de las pruebas que fueron patológicas al diagnóstico. Se debe realizar
PET/TC en los pacientes candidatos a trasplante.
La frecuencia del seguimiento no ha sido validada en estudios prospectivos. Posible estrategia:
Visitas cada 3 meses los 2 primeros años y después cada 6 meses de forma indefinida, con historia
clínica, exploración física y analítica en cada visita. TAC cada 6 meses los 2 primeros años y anual
los años 3, 4 y 5 de seguimiento. Después sólo si sospecha de recaída. Confirmar recaídas con
biopsia siempre que sea posible.

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 5. LINFOMAS DE LA ZONA MARGINAL EXTRANODALES ASOCIADOS A MUCOSAS
(MALT)

MALT GASTROINTESTINTALES

1. VALORACIÓN INICIAL
- Gastroscopia y si es posible Ecoendoscopia con biopsias múltiples (8-12 tomas) y visión en fresco
de Helicobacter pylori (Hp). Si la histología no confirma Hp realizar test no invasivos: test del
aliento, serología, detección en heces.
- Determinar t(11;18) (q21; q21), gen BIRC3-MALT1, por FISH en muestra histológica en caso de
resistencia a antibióticos.
- Examen ORL.
- MALT Intestinal: Campilobacter jejuni en la biopsia del tumor (PCR, inmunohistoquímica o FISH)
proteinograma /detección de cadenas pesadas.

2. ESTADIFICACIÓN
Clasificación de Lugano y/o Ann- Arbor modificado

Clasificación de Lugano
Estadio I: El tumor confinado al tracto gastrointestinal. Puede ser lesión única o múltiple no
contigua
Estadio I1: limitado a mucosa-submucosa
Estadio I2: hasta muscularis y serosa
Estadio II: El tumor se extiende al abdomen. Se subdivide en:
Estadio II1: afectación de ganglios locales (paragástricos en el linfoma gástrico y
paraintestinales en linfoma intestinal)
Estadio II2: afectación de ganglios distales (paraaórticos, paracava, pélvicos o inguinales;
ganglios mesentéricos en el caso de linfoma intestinal)
Estadio IIE: El tumor penetra en la serosa e implica órganos adyacentes o tejidos
Estadio III-IV: Hay enfermedad extranodal diseminada o concomitante nodal supradiafragmática

3. TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DE MALT GASTRICOS

A) ESTADIOS INCIALES (I/II) (ver gráfico)

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B) ESTADIO AVANZADO (IV)
- El tratamiento es la erradicación de Hp (en los casos en que este sea negativo también se puede
intentar)
- Sólo se iniciará tratamiento en caso de clínica presente (sangrado, progresión, afectación función
de órganos, etc). y ante la falta de consenso y de estudios se puede iniciar tratamiento
Quimioterápico +/- Ac monoclonales.
- No hay consenso en cuanto a la QT utilizada pero los casos con t (11; 18) no responden a
alquilantes.
- La cirugía sólo está indicada en casos de las infrecuentes complicaciones (perforaciones,
sangrados...)
- Seguimiento no consensuado, semejante a Linfomas foliculares.

4. TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DE MALT GI NO GASTRICOS (intestinales)

- En estadios iniciales se puede utilizar RT o tratamiento antibiótico contra C. jejuni o H pylori que si
pueden llevar a la RC (Ampicilina 500 mg-1 gr /6 horas o metronidazol - 500 mg/12 horas- o
según cultivos) con tiempo prolongado de administración. Estadio avanzado semejante a los
gástricos pero el tratamiento de soporte nutricional es básico.
- No hay consenso en cómo hacer el seguimiento. Semejante a los gástricos.
- En el caso de recaída (más frecuente que en el caso de los gástricos) es frecuente constatar la
trasformación a LNH con histologías más agresivas y en cualquier caso de debe administrar RT y/o
QT más tratamiento antibiótico y soporte nutricional.

MALT NO GASTROINTESTINALES

1. VALORACIÓN INICIAL
- Peticiones generales.
- Determinación de Chlamydia psitacci (Cp) en caso de MALT de anejos oculares sobre la muestra
histológica si es posible o en células mononucleares de sangre periférica (PCR) + examen
oftálmico + Resonancia magnética nuclear.
- Pruebas de función pulmonar y broncoscopia en caso de afectación pulmonar o función tiroides en
caso de afectación del mismo.
- Ac anti SSA y SSB en los casos de afectación salivar (descartar Sd. Sjögren) y examen ORL.
- Fibrogastroscopia.

2. ESTADIFICACION: Clasificación de Ann Arbor.

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3. TRATAMIENTO
A) ESTADIOS LOCALIZADOS I-II (único lugar extralinfático afecto o un ganglio o tejido afectado
contiguo al órgano extralinfático):
• RT loco regional (30-40 Gy en 15-20 fracciones, aunque se describen casos de hasta 50
Gy). En caso de MALT ocular vigilar las cataratas y efectos locales adversos de RT.
• La cirugía se reserva en casos de lesión muy localizada y que se pueda realizar escisión
completa (en caso de afectación pulmonar língula o lóbulo medio y en afectación cutánea en
lesiones solitarias en zonas no radiables).
• Antibióticos como la doxiciclina en el caso de afectación ocular con o sin confirmación de
Cp son una opción en pacientes muy ancianos con resultados variables, así como la adición de
cefalosporinas al tratamiento en caso de MALT cutáneos con Bb.

B) ESTADIOS AVANZADOS (III-IV)

• La utilización de antraciclinas está más en relación con la mejora de la respuesta que con el
aumento de la supervivencia, dado que son indolentes.
• Puede emplearse rituximab con o sin QT (similar a linfoma folicular).

6. LINFOMA ESPLENICO DE LA ZONA MARGINAL

6.1 PRUEBAS DIAGNÓSTICAS

- Peticiones generales.
- No es imprescindible para el diagnóstico la esplenectomía. El diagnóstico puede realizarse en la
mayoría de casos integrando el estudio de la morfología y citometría en SP y la histología e
inmunohistoquímica en MO.
- Biopsia y aspirado de médula ósea con citogenética y FISH: característica deleción 7q.
- Casos concretos: crioglobulinas.

6.2 ESTADIFICACIÓN
No es útil la estadificación de Ann-Arbor porque la MO y la SP están habitualmente afectas.

Índice pronóstico:
 Intergrupo italiano
Factores de riesgo
Hb < 12 g/dl.
LDH >normal.
Albúmina < 3,5 g/dl.
Grupos de riesgo
Bajo riesgo: ningún factor de riesgo (83% supervivencia a los 5 años).
Intermedio: un factor de riesgo (72% supervivencia a los 5 años).
Alto: dos o más factores de riesgo (56% supervivencia a los 5 años).

 Índice pronóstico español: HPLL

Índice pronóstico:
0,02 x Hb (g/dl) + 0,006 x plaquetas (109/l) – 1 x LDH (1 si es alta; 0 si es normal) – 1
x adenopatías extrahiliares
(1 si hay; 0 si no hay).
Grupos pronósticos
A: bajo riesgo: IP > 2,6 supervivencia a los 5 años: 94%.
44
B: intermedio: IP >0,9 y < 2,6 supervivencia 5 años: 78%.
C: alto riesgo: IP < 0,9 supervivencia 5 años: 69%.

 HPLLs ( simplificado)

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 Establecen puntos de corte para facilitar su uso en la práctica clínica:
-Hb< 9.5 g/dL
- Plaquetas < 80000/uL
- Aumento de LDH
- Presencia de linfadenopatías extrahiliares
Grupos pronósticos:
A: Bajo riesgo: ningun factor adverso. Supervivencia a los 5 años: 95%
B: Intermedio riesgo: 1 o 2 factores: Supervivencia a los 5 años 87%
C: alto riesgo: 3 o 4 factores: Supervivencia a los 5 años: 68%

6.3 TRATAMIENTO DE PRIMERA LINEA

Un tercio de los pacientes no precisan tratamiento al diagnóstico. La indicación más
frecuente de tratamiento es el desarrollo de esplenomegalia masiva y citopenias
secundarias.

En el momento del diagnóstico:

Si el VHC es positivo: Consultar con hepatólogo y tratamiento (en el 75% de los casos el
linfoma remite paralelamente a la aclaración del ARN viral del VHC).

Si el VHC es negativo o no hay respuesta al tratamiento del VHC o hay

contraindicación:
-Enfermedad asintomática: watch and wait.
-Enfermedad activa o sintomática*:
**rituximab.
La guía GEL-TAMO recomienda en grupo de alto riesgo: inmunoquimioterapia

* Enfermedad activa: Hb < 10 g/dl; plaquetas< 80.000/ul; disconfort abdominal; síntomas

constitucionales.
**La dosis de rituximab en monoterapia es de 375 mg/m2 semanal durante 4-6 semanas.

6.4 TRATAMIENTO DE SEGUNDA LÍENA: Recaídas o progresión

Considerar la esplenectomía si no se efectuó en 1.ª línea.
Si fue esplenectomizado: rituximab en monoterapia.
Si recibió monoterapia con rituximab algunos vuelven a responder a rituximab, o asociar al
rituximab quimioterapia tipo R-Bendamustina.

6.5 SEGUIMIENTO
-Pacientes no tratados
Si el paciente está asintomático y es de bajo riesgo: cada 6 meses.
Si el paciente está asintomático, pero el riesgo es intermedio o alto: seguimiento cada 3
meses.

-Pacientes tratados
Seguimiento clínico cada 6 meses durante 5 años. Pruebas de imagen según hallazgos
clínicos.

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 7. LINFOMA BURKITT

7.1 VALORACIÓN INICIAL

- TAC o RMN de cabeza si hay afectación mandibular, de la órbita, nasal, nasofaríngea, paranasal.
- Punción lumbar: estudio citológico y por citometría de flujo.
- Valoración por ORL si hay afectación del cuello.
- Valoración oftalmológica, si hay afectación de la órbita.
- Mamografía bilateral si hay afectación de la mama.
- PET/TC en <70 años, TC t-a-p (y cervical si sospecha de infiltración), en >70 años.

7.2 ESTADIFICACIÓN
En pacientes adultos suele emplearse la clasificación de Ann-Arbor. No obstante, en niños y
adultos jóvenes está muy extendida la clasificación del St. Jude/Murphy.

 Clasificación de Murphy:
• Estadio I: afectación extraganglionar aislada o de una sola cadena ganglionar, con exclusión de
mediastino, abdomen o espacio epidural.
• Estadio II: afectación extraganglionar única asociada a afectación ganglionar regional. Afectación
de dos o más cadenas ganglionares en el mismo lado del diafragma. Dos localizaciones
extraganglionares con o sin afectación ganglionar regional, en el mismo lado del diafragma. Tumor
gastrointestinal primario, generalmente en la región íleo-cecal, con o sin afectación ganglionar
mesentérica.
• Estadio III: localización a ambos lados del diafragma. Todas las localizaciones intratorácicas
(mediastino, pleura, timo). Todas las localizaciones abdominales extensas. Todas las localizaciones
epidurales o paraespinales.
• Estadio IV: afectación del SNC o invasión de MO inicial, sean cuales sean las otras localizaciones.

7.3 VALORACIÓN PRONÓSTICA

– Bajo riesgo: estadios localizados I y II, no masa bulky (> 10 cm), ECOG 0 o 1 y LDH
normal, masa abdominal única o enfermedad abdominal completamente
resecada.
– Alto riesgo: resto.

 Nuevo score publicado en 2013 a partir de un estudio de registro:

- Puntuación:
* Edad 40 a 59 años o raza negra: 1 punto.
* Edad 60 a 79 años o estadio III/IV: 2 puntos
* Edad igual o mayor 80 años: 4 puntos
- Grupos de riesgo:
* Bajo (supervivencia a 5 años: 71%): 0-1 puntos.
* Intermedio-bajo (supervivencia a 5 años: 55%): 2 puntos.
* Intermedio-alto (supervivencia a 5 años: 41%): 3 puntos.
* Alto (supervivencia a 5 años: 29%): 4 o más puntos.

7.4 TRATAMIENTO PRIMERA LÍNEA

- Protocolo Pethema/GELTAMO Burkimab (distingue pacientes menores y mayores de 55 años).
- En pacientes mayores de 70 años el R-DA-EPOCH con profilaxis de SNC puede ser una alternativa
adecuada.
- En pacientes muy mayores o con grandes comorbilidades, valorar tratamiento con R-CHOP con
triple intratecal.

7.5 TRATAMIENTO EN RECAÍDA O REFRACTARIOS

- Si es posible, ensayo clínico.

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 - Quimioterapia a altas dosis (R-EPOCH dosis ajustada –pacientes sin afectación SNC-;
RICE, RIVAC, RGDP), seguida de trasplante autólogo o alogénico si la enfermedad es
quimiosensible.
- Si la enfermedad es quimio-resistente no parece beneficiarse de trasplante autólogo:
tratamiento paliativo o ensayo clínico.

7.6 SEGUIMIENTO
• Tras el tratamiento: al mes de finalizar el tratamiento se realizará:
– Anamnesis, exploración física.
– Estudios analíticos.
– Repetir todas las exploraciones alteradas (PET/TC o TC, biopsia medular, etc.).

• Seguimiento si RC: en líneas generales, hemos de tener en cuenta que: 1) la mayoría de

las recaídas ocurren en los primeros 12 meses después de terminar el
tratamiento y son raras tras el segundo año y 2) las recaídas habitualmente son
sintomáticas y raramente son solo identificadas por estudios de imagen.
Así:
– Cada mes: el primer año.
– Cada tres meses el segundo año,
– Cada 6 meses tres años más.
– Anualmente a partir de 5 años.

Pruebas a realizar:
– Anamnesis, exploración física.
– Estudios analíticos.
– No recomendado TCs de seguimiento en pacientes en RC. En pacientes con hallazgos
equívocos en el PET/TC de reevaluación, se valorará repetir la prueba a las 4-12
semanas. PET/TC sin contraste si sospecha de recaída, antes y después de
cada línea de rescate y antes y después (día +100) del trasplante de progenitores
hematopoyéticos.

7.7 ENTIDADES ESPECIALES

 LINFOMA BURKITT-LIKE con aberración 11q

Nueva entidad provisional: morfológica y fenotípicamente similar a L. Burkitt clásico pero con
ausencia de reordenamiento MYC. Diferencias con LB clásico: cariotipo más complejo, bajos
niveles de expresión MYC, cierto grado de pleomorfisfo citológico y frecuente presentación nodal.
Valoración, tratamiento y seguimiento como Linfoma Burkitt.

 LINFOMA B ALTO GRADO, NOS

Incluiría los Linfomas B difusos de apariencia blastoide y ausencia de translocaciones MYC, BCL-2 o
BCL-6, que en clasificación OMS 2008, eran incluidos en Linfomas intermedios entre LBCGD y LB.
Valoración, tratamiento y seguimiento: como Linfoma Burkitt.

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 8. LINFOMAS TRANSFORMADOS

8.1 VALORACIÓN INICIAL

 Considerar la posibilidad de transformación de un linfoma indolente cuando se produzca:
- Aumento rápido de LDH.
- Crecimiento rápido de adenopatías.
- Afectación extraganglionar.
- Empeoramiento del estado general o aparición de síntomas B.
- Hipercalcemia.
-
 El diagnóstico debe realizarse por histopatología siempre que sea posible, por biopsia incisional o
escisional mejor que por biopsia con aguja. Es aconsejable analizar la muestra del paciente al
diagnóstico y a la transformación a nivel molecular.

 Papel de la PET/TC: La realización de PET puede seleccionar regiones con SUV elevado y
elegir el sitio a biopsiar, por lo que se recomienda su realización siempre que se sospeche
transformación o recaída en un linfoma folicular o en otras neoplasias linfoproliferativas indolentes
en las que se sospeche transformación.

8.2 TRATAMIENTO:
A) Paciente candidato a trasplante:
o Pacientes que no han recibido antraciclinas:
- R-CHOP x 6 ciclos. A continuación, considerar consolidación con TASPE para los pacientes
que han recibido tratamiento previo para LF. En los pacientes no tratados previamente que
alcanzan RC metabólica con R-CHOP, el TASPE no está claro que aporte beneficio.
o Pacientes que han tenido exposición a antraciclinas previamente:
- R-ESHAP o similar y consolidación con TASPE.
B) Pacientes no candidatos a trasplante:
- Considerar R-CHOP o R-miniCHOP en pacientes que no han recibido antracicilinas,
- Han recibido antraciclinas: regímenes como R-CEOP (sustituyendo doxorrubicina por etopósido) o
R-CVP + gemcitabina o R-GEMOX.

Sospecha clínica
de LT

PET/TC

Biopsia zona con

SUV alto

LT confirmado

Paciente joven Pac. mayores /

Fit Comorbilidades

No antraciclinas Sí antraciclinas No antraciclinas Sí antraciclinas

previas previas previas previas

CEOP ó
Qt (con Platino) R-CHOP CVP+Gemcitabina
RCHOP x 6
+ R-MiniCHOP x 6
ó R-GEMOX
HDT/TAPH

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 9. SÍNDROME DE RICHTER

Definición: transformación de LLC en un linfoma agresivo, en la mayoría de casos en LDCGB.

En el 80-90% de los casos el SR está relacionado con el clon original de LLC (SR clonalmente
relacionado). Sin embargo, puede encontrarse SR no relacionado clonalmente.
Se han descrito transformaciones a otras histologías como a Linfoma de Hodgkin (variante
Hodgkin de SR, HVRS) aunque mucho menos frecuente.
La determinación de relación clonal es importante en este tipo de linfomas, pues de ello
puede depender el pronóstico y el tratamiento. El SR no relacionado clonalmente tiene mejor
pronóstico (SG ∼5 a.), comportándose como LDCGB de novo. En el SR clonalmente relacionado, la
supervivencia media varía entre los 8 y 24 meses.
La PET en este caso puede ayudar a seleccionar pacientes para realizar biopsia, pues SUV >5 es
sugerente de SR .

9.1 TRATAMIENTO:
- SR clonalmente relacionado: R-CHOP seguido de trasplante alogénico si donante apropiado.
- SR clonalmente no relacionado: Tratamiento igual al LDCBG de novo.

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 10. LINFOMAS T PERIFÉRICOS

10.1 VALORACIÓN INICIAL

- La histología debe revisarse por un patólogo experto siempre que existan dudas diagnósticas.
- Puede ser precisa la confirmación por biología molecular de clonalidad T en la biopsia ganglionar.
- Biopsia ósea con CMF y biología molecular si hay sospecha de infiltración y el paciente es
candidato a trasplante.
- La PET/TC puede realizarse al diagnóstico y al final del tratamiento en pacientes candidatos a
tratamiento con intención curativa. No debe cambiarse el tratamiento precozmente en base a la
misma fuera de ensayos clínicos.
- RM en casos de afectación de partes blandas, sobre todo en pacientes con afectación de cabeza y
cuello.

10.2 VALORACIÓN PRONÓSTICA

 En los linfomas T periféricos existe un índice (PIT) que parece ser más útil que el IPI. Este
índice otorga un punto a cada un punto a cada uno de los siguientes factores:
! Edad > 60 años
! ECOG ≥ 2
! Elevación de LDH
! Infiltración de M.ósea
Grupo 1: puntuación 0
Grupo 2: puntuación 1
Grupo 3: puntuación 2
Grupo 4: puntuación 3-4

 Índice de Korea para linfoma extranodal T/NK nasal: síntomas B, estadio III/IV, LDH alta,
ganglios regionales:
Grupo 1: puntuación 0
Grupo 2: puntuación 1
Grupo 3: puntuación 2
Grupo 4: puntuación 3-4

 En el linfoma extranodal T/NK nasal es importante realizar la PCR de VEB en sangre; su

persistencia es sinónimo de recaída o progresión de la enfermedad.

10.3 TRATAMIENTO
A) Tratamiento de Primera Línea.
Inclusión de los pacientes en ensayos clínicos siempre que sea posible.
Quimioterapia:
Los regímenes con antraciclinas permanecen como el estándar a pesar de sus resultados
poco satisfactorios:
- CHOP 21 x 6 ciclos.
- CHOEP 21 x 6, según estudio retrospectivo del grupo alemán, es más eficaz en pacientes con
linfoma T anaplásico ALK+ en pacientes jóvenes de bajo riesgo.

 Subtipos específicos:
1. Linfoma extranodal T/NK nasal
Esquemas con altas dosis de MTX y L –Asparaginasa. Recomendamos el esquema
SMILE.

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 2. Linfoma T asociado a Enteropatía
Los resultados publicados por el grupo inglés con IVE /MTX seguido de trasplante
autólogo son prometedores. Recomendamos este tratamiento.

3. LNH T Anaplásico
El LNH Anaplásico ALK positivo es de mejor pronóstico dentro de los linfomas T; sin
embargo, los pacientes con IPI elevado tienen peor pronóstico. Quizás en ellos deba plantearse un
trasplante autólogo de consolidación.

 Radioterapia
-Tratamiento de elección en pacientes con subtipo NK/nasal localizado, combinado con QT
tipo SMILE.
-En otros subtipos de LNH-T, la RT se recomienda como parte de la terapia combinada en
pacientes es estadio I.

 Trasplante Autólogo (Ver inidicaciones en PNT correspondiente)

-Se realizará en 1ª RC, salvo en el anaplásico ALK+ con IPI bajo o intermedio y en estadios
localizados (candidatos a QT + RT).
-Si el paciente no alcanza RC tras el primer régimen se recomienda realizar el trasplante
autólogo tras obtener RC con la terapia de rescate.

 Trasplante Alogénico (ver indicaciones en PNT correspondiente)

i) Pacientes que no alcanzan RC tras dos líneas de QT, ii) en aquellos que recaen tras
trasplante autólogo, iii) y en algunos pacientes como parte de la terapia de primera línea (linfoma
hepatoesplénico y paniculítico gamma delta). La edad límite del trasplante alogénico puede
considerarse los 70 años.

B) Terapia de rescate
-Siempre que sea posible, incluir a los pacientes en ensayos clínicos.
-En aquellos pacientes en los que la primera RC fue larga y que alcanzan 2º RC tras terapia
de rescate puede plantearse un trasplante autólogo si antes no se ha realizado; para el resto de
pacientes se recomienda un trasplante alogénico, si se encuentra un donante emparentado o no
emparentado adecuados; en ausencia de donante idéntico o si el trasplante es urgente se puede
plantear un trasplante haploidéntico.
-Los esquemas de rescate que se pueden emplear son: ESHAP, GEMOX, esquemas con
MTX/LASN y los resultados recientemente publicados por el grupo francés con bendamustina son
prometedores. Para el linfoma T anaplásico en recaída o refractario es de elección el brentuximab
(aprobado por FDA y EMA).
-Nuevos fármacos que pueden intentarse en linfomas T periféricos a partir de 3ª línea:
pralatrexate (aprobado en EEUU), romidepsina, brentuximab (si expresan CD30) o belinostat.

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10.4 SEGUIMIENTO
La valoración de la respuesta se hará con PET/TC ó TC, según la prueba realizada al diagnóstico, y
con el resto de pruebas que fueron patológicas al diagnóstico.
La mayoría de las recaídas se producen durante los primeros tres años por lo que debe hacerse un
seguimiento clínico estricto.
Fuera de ensayos clínicos o tratamientos con intención curativa se recomienda un TC tras la RC
cada 6 meses el primer año y revisión clínica como en el LBDCG (cada 3 meses los dos primeros
años y después cada 6 meses). Si se sospecha progresión se realizará TC y/o PET/TC.

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 11. LINFOMA CEREBRAL PRIMARIO

VALORACIÓN INICIAL

• Peticiones generales según PNT-HG-01 ANALITICA Y PRUEBAS COMPLEMENTARIAS

• Exploración neurológica (realizada por Neurología).
• RM cerebral (y medular si presentase síntomas que sugieran afectación).
• Biopsia estereotáctica (se recomienda retrasar el tratamiento con corticoides hasta que se haya
obtenido la muestra). Además del estudio histológico con los marcadores para definir la célula de
origen (CD10, BCL6 y MUM1) se realizarán estudios genéticos dando prioridad a las mutaciones de
MYD88, CD79B, CARD11, y ganancias de 9p24
• Exploración oftalmológica.
• Punción lumbar con CMF si no existe contraindicación.
• Estadificación: PET-CT y biopsia ósea para descartar enfermedad sistémica.

VALORACIÓN PRONÓSTICA

Emplearemos la escala del IELSG:

− Edad > 60 años.
− Elevación de LDH.
− Estado general (escala ECOG) 1 o superior.
− Elevación de proteínas en el LCR.
− Afectación de estructuras profundas en el cerebro.

A cada ítem se le asigna un punto. Se estratifica en tres grupos de riesgo:

− Bajo riesgo: 0-1 puntos.
− Riego intermedio: 2-3 puntos.
− Alto riesgo: 4-5 puntos.

TRATAMIENTO

Pacientes candidatos a consolidación con trasplante autólogo (<70 años)

Tratamiento de inducción:

Los regímenes basados en altas dosis de metotrexato (MTX) se consideran en la actualidad el

tratamiento estándar. Es crucial su administración en infusión rápida de 2-4 horas a una dosis de
al menos 3 gramos/m2, para conseguir la máxima concentración terapéutica en LCR.
El grupo IELSG demostró en un primer estudio que la incorporación de citarabina prolongaba
significativamente la SLP, y posteriormente en un segundo trabajo, que la adición de tiotepa y
rituximab (esquema MATRix) permitía alcanzar una SLP de 61% y una SG de 67% a los 2 años.
Estos resultados se han reproducido en “estudios de vida real”.
La recomendación actual sería la utilización del esquema MATRix del IELSG1, puesto que
el grado de evidencia corresponde al de un estudio aleatorizado: rituximab (375 mg/m2, los días -
5 y 0; la dosis del día -5 se puede trasladar el día -1); MTX (3,5 g/m2, día 1, infundiendo 0,5 g/m2
en 15 minutos y 3 g/m2 en tres horas), citarabina (2 g/m2, cada 12 horas, en infusión de una
hora, días 2 y 3) y thiotepa (30 mg/m² el día 4). Se administran 4 ciclos, cada 3 semanas.
En aquellos pacientes que presenten mayor riego de padecer toxicidades se recomienda utilizar el
mismo esquema con reducción de citarabina y/o tiotepa (25% por ejemplo): para el caso de la
citarabina se conseguiría omitiendo la última dosis.
Otras alternativas empleadas en la inducción son: el protocolo B-RAM (carmustina, MTX, Ara-C y
rituximab) del GELTAMO, elaborado en 2015; R-MPV (rituximab, MTX, procarbacina y vincristina);
R-MBVP + R-AraC (rituximab, MTX, carmustina, etopósido, prednisona y citarabina) y R-MT2
(rituximab, MTX y temozolomida).

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 No está indicada la terapia intratecal en los pacientes que completan el tratamiento de inducción.

Tratamiento de consolidación:

Se recomienda la consolidación con trasplante autólogo en los pacientes que alcancen algún
grado de respuesta con el tratamiento de inducción. Esta estrategia incrementa las tasas de
supervivencia sin provocar toxicidades significativas.
El régimen de acondicionamiento debe basarse en dosis altas de tiotepa. El utilizado por el grupo
IELSG3 es: carmustina, 400 mg/m2 día -6; y thiotepa 5 mg/kg/12 horas los días -5 y -4 (en el
protocolo del grupo GELTAMO, la dosis de tiotepa es casa 24 horas). Si la respuesta al tratamiento
es adecuada se recomienda no esperar a movilizar las CPSP al final de la inducción, para evitar
fallos de movilización.
El régimen de acondicionamiento BEAM no debe utilizarse.

Si el paciente finalmente no es candidato a trasplante autólogo la consolidación se puede hacer

con radioterapia (36 Gy fraccionada en 20 sesiones). Sin embargo, la neurotoxicidad limita
notablemente su utilización. Se podría reducir la dosis a 23,4 Gy si es prioritario minimizar la
toxicidad.

Pacientes no candidatos a tratamiento intensivo

Si la funciones renal y cardiaca son adecuadas se recomienda utilizar también esquemas

basados en altas dosis de metotrexato (MTX), combinado con rituximab y un alquilante oral:
- R-MP (estudio PRIMAIN4): rituximab, MTX y procarbacina.
- R-MT: rituximab, MTX y temozolomida.
En los pacientes >80 años o que no puedan recibir dosis altas de MTX se puede recurrir a
corticosteroides o alquilantes orales como la temozolomida.

Tratamiento de pacientes en recaída o refractarios

El pronóstico tanto de las recaídas como de la enfermedad refractaria es muy pobre y no existe un
tratamiento óptimo de rescate. Se debe tener en cuenta el tiempo hasta la recaída y el tratamiento
empleado en primera línea. Si la duración de la respuesta a altas dosis de MTX fue superior a 2
años, se puede considerar repetir esquemas que incluyan altas dosis de MTX. También pueden
beneficiarse del trasplante si no se había efectuado previamente. En caso contrario, regímenes de
inmunoquimioterapia basados en ifosfamida pueden ser una alternativa (R-IE: rituximab,
ifosfamida y etopósido; R-ICE: rituximab, ifosfamida, carboplatino y etopósido).

Se han publicado datos alentadores con nuevas drogas, como ibrutinib5, nivolumab6 y
lenalidomida7.

SEGUIMIENTO

Se recomienda un seguimiento con RM durante los 5 primeros años: cada 6 meses los 2 primeros
años y anual los años siguientes.

BIBLIOGRAFÍA

1. Ferreri AJ, et al. Chemoimmunotherapy with methotrexate, cytarabine, thiotepa, and rituximab
(MATRix regimen) in patients with primary CNS lymphoma: results of the first randomisation of the
International Extranodal Lymphoma Study Group-32 (IELSG32) phase 2 trial. Lancet Haematol
2016; 3: e217–27

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2. Glass J, et al. Phase I and II study of induction chemotherapy with methotrexate, rituximab, and
temozolomide, followed by whole-brain radiotherapy and postirradiation temozolomide for primary
CNS lymphoma: NRG Oncology RTOG 0227. J Clin Oncol 2016; 34:1620-1625.
3. Ferreri AJ, et al. Whole-brain radiotherapy or autologous stem-cell transplantation as consolidation
strategies after high-dose methotrexate-based chemoimmunotherapy in patients with primary CNS
lymphoma: results of the second randomisation of the International Extranodal Lymphoma Study
Group-32 phase 2 trial. Lancet Haematol 2017; 4(11):e510-e523.
4. Fritsch K, et al. High- dose methotrexate-based immuno-chemotherapy for elderly primary CNS
lymphoma patients (PRIMAIN study). Leukemia 2017; 31,846–852.
5. Grommes C, et al. Phase 1b trial of an ibrutinib-based combination therapy in recurrent/refractory
CNS lymphoma. Blood 2019; 133(5):436-445
6. Nayak L, et al. PD-1 blockade with nivolumab in relapsed/refractory primary central nervous
system and testicular lymphoma. Blood 2017; 129(23):3071-3073.
7. Rubenstein JL, et al. Phase 1 investigation of lenalidomide/rituximab plus outcomes of
lenalidomide maintenance in relapsed CNS lymphoma. Blood Adv 2018; 10;2(13):1595-1607.

Página 76 de 134
 MIELOMA MULTIPLE

Los esquemas terapéutico mencionados a continuación y las dosis aparecen recogidos en la

ONCOGUÍA MIELOMA MÚLTIPLE 2017 versión 3.1 del Grupo Cooperativo de Gammapatías
Monoclonales de Castilla y León.

1. EVALUACIÓN PACIENTES CON GAMMAPATÍAS MONOCLONALES (GMSI, MMQ, MM,

AMILOIDOSIS AL)

En nuestro servicio se recomienda la realización de las siguientes pruebas:

Electroforesis sérica Al diagnóstico en todos los pacientes y en reevaluaciones

IFE Al diagnostico
Reevaluaciones: si ha desaparecido el CM
sFLC Al diagnostico en todos los pacientes
Reevaluaciones: si ha desaparecido el CM para confirmar RCe
Siempre en reevaluaciones de MM oligosecretor y amiloidosis (dif
sFLC)
Proteina BJ (orina 24h) Al diagnóstico en todos los pacientes.
En seguimiento sólo si es BJ positivo.
En el resto de pacientes, cada 3-4 meses para descartar escape
BJ.
Medulograma En todos sólo diagnóstico y para confirmar RC.
GMSI: No hacer si tiene >85 años y CM <1,5 g/dl
Inmunofenotipo (CMF) MM: Diagnóstico y monitorización de respuesta al tratamiento en
pacientes con RC para determinar EMR inmunofenotípica.
MGUS: Diagnóstico si <70 años. En enfermos de >70 años sólo
investigación.
Citogenética Mieloma: Diagnóstico. En recaída solo si la citogenética no era de
alto riesgo.
Amiloidosis: t(11;14) al diagnóstico.
MGUS: sólo investigación.
Serie ósea No se recomienda, por disponibilidad de pruebas de mayor
sensibilidad. Valorar en pacientes mayores frágiles.
RMN de columna y En SMM de nuevo diagnóstico y en plasmocitoma solitario.
pelvis Sospecha de sd. compresión medular.
PET/TC Mieloma: todos al diagnóstico para evaluar lesiones óseas (TC) y
focos de captación en el PET..
Reevaluaciónes con PET/TC: para aquéllos pacientes en que el
PET sea positivo cuando alcance RC a nivel medular.
PAAF grasa abdominal Clínica sugerente de amiloidosis AL. Si amiloide negativo valorar
bx glándulas salivales, MO, rectal u órgano afecto. Siempre
solicitar tipificación para confirmar restricción cadena ligera.
GMSI con albuminuria >0.5 g/24h o sFLC alteradas.
Troponina T y proBNP Al diagnóstico si sospecha de amiloidosis AL.
Evaluaciones si afección cardíaca por AL para monitorizar
respuesta orgánica tras cada ciclo.
Ecocardiograma Sospecha de amiloidosis AL o pacientes con antecedentes de
cardiopatía
RMN cardíaca Si ecocardiograma no concluyente o clínicamente indicado

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2. TRATAMIENTO MIELOMA MÚLTIPLE DE NUEVO DIAGNÓSTICO

2.1 Consideraciones generales

1. En el momento actual, está indicado iniciar tratamiento a los pacientes con MM activo, para lo
cual tienen que cumplir los siguientes criterios indicados en la Tabla 1 (Lancet Oncol
2014;15(12):e538-48).

Tabla 1. Criterios diagnósticos de las gammapatías monoclonales (2014). Adaptado de

Rajkumar et al.

Característica GMSI MM asintomático MM activo

Componente ≥ 3g/dL
<3g/dL
monoclonal y/o CMor ≥500 mg en 24 h Presente o ausenteb
Y
sérico (CMs) Y/o
Células ≥ 10% o
plasmáticas en <10 % 10-60 % plasmocitoma
confirmado
médula ósea histológicamente
MDEa Ausentes Ausentes Presentes

a. MDE: eventos que definen el mieloma. Se incluye:

(1) Sintomatología CRAB: Hipercalcemia: calcio sérico > 0.25 mmol/L (> 1 mg/dL) del
límite alto de la normalidad o 2.75 mmol/L (> 11 mg/dL); insuficiencia renal: creatinina sérica
> 177 μmol/L (2 mg/dL) o aclaramiento de creatinina < 40 ml/min; anemia: hemoglobina >
2g/dL por debajo del límite inferior de la normalidad, o hemoglobina < 10 g/dL; lesiones óseas:
una o más lesiones osteolíticas detectadas en la serie ósea, tomografía computerizada (TC) o
tomografía por emisión de positrones (PET-TC).
(2) Al menos uno de los biomarcadores de malignidad:
≥ 60% de CP en MO
Ratio de cadena ligera libre implicada/no implicada ≥ 100
> 1 lesión focal en estudio de RMN.

b. Incluye a los MM no secretores.

2. Para decidir un esquema de tratamiento en pacientes de nuevo diagnóstico, la primera

estratificación deberá hacerse en función de la edad: los pacientes con edad igual o inferior a 65
años serán candidatos a trasplante autólogo (TASPE), siempre que no presenten comorbilidad
asociada (ECOG ≥ 3, patología cardiaca, respiratoria,….). En general, no serán candidatos a TASPE
los pacientes de edad superior a 65 años, aunque entre 65-70 años puede reconsiderarse si el
estado general es excelente.

3. Con respecto al tratamiento de los pacientes candidatos a TASPE (inducción, trasplante,

consolidación y mantenimiento), se detalla en el PNT-TPH 05, última versión actualizada, en la
sección 7 de gammapatías, punto 7.1.

4. En el grupo de pacientes de nuevo diagnóstico no candidatos a TASPE, esto es, los

pacientes de edad superior a 65-70 años o jóvenes no candidatos a TASPE. En este capítulo por
tanto nos centraremos en este grupo de pacientes.

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3. TRATAMIENTO MM DE NUEVO DIAGNÓSTICO EN NO CANDIDATOS A TASPE (>65-70
AÑOS)

3.1 Consideraciones generales:

- Sólo debe iniciarse tratamiento en pacientes que cumplan criterios de MM activo.
- Siempre que exista un ensayo clínico se debería ofrecer al paciente.
- La población anciana es muy heterogénea, a pesar de la misma edad cronológica, no todos los
pacientes mayores tienen el mismo grado de salud. Se podrían dividir en tres grandes grupos:
aquellos ancianos con buena salud o "fit", aquellos con deterioro o "unfit" y por último, los
pacientes “frágiles” cuyo deterioro es significativo. Para definir ante qué tipo de paciente estamos
es de utilidad realizar tanto una valoración general que incluya la edad biológica del paciente,
como una valoración funcional teniendo en cuenta la presencia de discapacidades (artrosis,
demencia...), así como sus comorbilidades (afectación renal, cardíaca, respiratoria, diabetes...) y
ECOG. La utilización de herramientas de valoración geriátrica puede ser de ayuda, aunque no
siempre hay tiempo suficiente para realizarlas en la práctica clínica. El Grupo IMWG ha publicado
una escala de evaluación geriátrica simplificada que puede utilizarse para valorar a cada paciente
en la actividad clínica diaria, tiene en cuenta la capacidad de realizar de forma independiente las
actividades básicas de la vida diaria (escala ADL de Katz), las actividades instrumentales (escala
IADL de Lawton), así como la gravedad y número de comorbilidades (CCI). EL IMWG ha puesto a
disposición esta herramienta online para realizar la clasificación del paciente en fit/unfit/frágil en
base a la puntuación obtenida en la escala de valoración geriátrica:
http://www.myelomafrailtyscorecalculator.net/

 La selección del tratamiento más adecuado debe basarse en los siguientes puntos:
-La valoración realizada fit/unfit/frágil.
-Los antecedentes del paciente:
 Si hay antecedente de enfermedad tromboembólica venosa (ETV), el bortezomib será el
tratamiento de elección.
 En caso de neuropatía periférica (NP) previa, se prefieren esquemas basados en lenalidomida
(MPR ó Len/dex) ó la combinación bendamustina-prednisona.
 Si existe fallo renal se podrían utilizar esquemas con bortezomib, talidomida o bendamustina que
no precisan ajuste de dosis. La lenalidomida también es posible con insuficiencia renal leve o
moderada (ClCr>30 ml/min), ajustando la dosis en función del aclaramiento de creatinina.

 Otro aspecto muy importante, especialmente en el paciente "unfit" y “frágil”, es la tolerabilidad y

el ajuste de dosis de tratamiento cuando sea necesario por aparición de efectos adversos (AE) (
Tabla 2).

 La optimización del tratamiento de soporte:

-Buen control del dolor (analgésicos, bifosfonatos...)
-Prevención y manejo de las infecciones: antibióticos y G-CSF si neutropenia febril;
aciclovir 400-800 mg/12 vo en pacientes con inhibidores de proteasoma; valorar Septrim F
1 comp/12h en los pacientes que reciban altas dosis de corticoide y con buena reserva medular.
-Profilaxis antitrombótica cuando esté indicada y salvo contraindicación por antecedentes
hemorrágicos graves: con HBPM a dosis profilácticas en los primeros ciclos de tratamiento
hasta reducción del CM; con AAS a dosis de 100 mg diarios bajo tratamiento con IMIDs.

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 Tabla 2. Ajuste de dosis en función del deterioro funcional
Fármaco Nivel de dosis 0 Nivel de dosis -1 Nivel de dosis -2
Bortezomib 1.3mg/m2 bisemanal 1.3 mg/ m2 semanal 1 mg/ m2 semanal sc
sc +1,+4,+8,+11 sc +1,+8,+11,+22 +1,+8,+11,+22
Ciclos de 3 semanas Ciclos de 5 semanas Ciclos de 5 semanas
Talidomida 100mg/24h vo 50 mg/24h vo 50mg/48h vo
Lenalidomida 25mg/24h vo 15mg/24h vo 10mg/24h vo
21 días 21 días 21 días
Ciclos de 4 semanas Ciclos de 4 semanas Ciclos de 4 semanas
Dexametasona 40mg vo 20mg vo 10mg vo
Semanal Semanal Semanal
Prednisona 50 mg/48h vo 25 mg/48h vo 12.5 mg/48h vo
Melfalán 0.25mg/Kg (9mg/ m2) 0.18mg/Kg vo 4 días 0.13mg/Kg vo 4 días
vo Ciclos: 4-5 semanas Ciclos: 4-5 semanas
4 días
Ciclos: 4-5 semanas
Ciclofosfamida 100mg/24h vo 50mg/24h vo 50mg/48h vo
21 días 21 días 21 días
Ciclos 4 semanas Ciclos 4 semanas Ciclos 4 semanas

 En el momento actual, en nuestro medio los estándares para el tratamiento de pacientes no

candidatos a trasplante serían melfalán-prednisona-velcade (MPV),
Lenalidomida/dexametasona, velcade-lenadexa (VRD) y bendamustina-prednisona
(BP).

3.2 Opciones de tratamiento en los pacientes "fit"

-Los pacientes fit podrían recibir MPV, bien en esquema VISTA (cuatro ciclos de
bortezomib dos veces por semana seguido de cinco ciclos con bortezomib semanal, siempre
subcutáneo). Este esquema sería una opción si la tolerancia es buena, sin embargo, se
recomiendan las dosis semanales en pacientes mayores y/o tras la aparición de NP en cualquier
grado con esquemas como los utilizados en los ensayos GEM2005MAS65 o GEM2010MAS65.
Recomendamos no administrar el Melfalán durante más de 9 ciclos. Se puede sustituir por
Ciclofosfamida sobre todo en pacientes con reserva medular pobre (Neu<1.0x109 ó
plaq<75x109/L). La dosis recomendada es de 50 mg cada 24-48 hs.

-Len/dex continuo (Rd) fue superior a Rd-18 y MPT (estudio FIRST), por lo que Len/dex
como tratamiento continuo está aprobado en 1ª línea en este grupo de pacientes. Es importante
destacar que el beneficio de esta combinación se obtiene principalmente cuando los pacientes se
mantienen en tratamiento continuo.

-Los buenos resultados obtenidos con la asociación secuencial utilizado en el ensayo

GEM2010MAS65 [9 ciclos VMP (1+8) seguido de 9 ciclos LenDex] convierten a este
esquema en una opción valorable, especialmente en el grupo de 65-80 años, con un aceptable
perfil de toxicidad, lo que le podría convertir en una opción factible para administrar a pacientes
entre 65 y hasta 80 años que no tuvieran comorbilidades.

-BP es otra combinación aprobada indicada en los casos de neuropatía periférica que
impida la administración de bortezomib o talidomida.

-Aunque por el momento no está aprobado en Europa, VRd fue superior a Rd en un

ensayo desarrollado en EEUU por lo que se convierte en una opción a tener en cuenta en
los pacientes fit entre 65-75 años.

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 -Otra opción para pacientes con una edad comprendida entre 65-70 años con un excelente
estado general y sin comorbilidades puede ser TASPE, con una inducción sin alquilante, con
bortezomib y/o IMID, seguida de una consolidación con altas dosis de quimioterapia adaptadas.

-MPR-R (mantenimiento) fue superior a MP y MPR (estudio MM-015). Aunque tiene la

indicación aprobada, se observó un aumento de incidencia de segundas neoplasias, por lo que
no se aconseja esta combinación.

-En pacientes con MM de nuevo diagnóstico que debutan con insuficiencia renal
(requiriendo o no diálisis), considerar iniciar directamente tratamiento con Bortezomib-
Dexametasona, dados los resultados obtenidos en este grupo de pacientes en que BTZ-Dex
es capaz de recuperar la función renal, llegando los pacientes incluso a hacerse independientes de
la diálisis. Bortezomib-Adriamicina liposomal-Dexametasona (PAD) es otra opción ya que no
precisan ajustes de dosis según el filtrado glomerular.

3.3 Opciones de tratamiento en los pacientes "unfit"

Como se ha indicado anteriormente, en este grupo de pacientes los ajustes de dosis para
mejorar la tolerabilidad son imprescindibles. Además se debe evaluar en cada ciclo la
toxicidad y la eficacia del tratamiento con el fin de obtener el máximo beneficio con la
mínima toxicidad. Algunas consideraciones relacionadas con los fármacos son:
1. El bortezomib debe ser administrado en esquema semanal y subcutáneo, en combinación
con bajas dosis de esteroides (la prednisona es mejor tolerada) y con bajas dosis de melfalán ó
ciclofosfamida, siendo esta última una alternativa probablemente mejor.
2. La lenalidomida puede ser administrada a dosis estándar si la función renal lo permite,
asociándola a bajas dosis de dexametasona, pero vigilando la toxicidad para reducir la dosis si es
necesario, pues de nuevo, el beneficio aparece cuando se administra como tratamiento continuado
y es importante intentar mantener un equilibrio entre la eficacia y la toxicidad para que los
pacientes estén en tratamiento el mayor tiempo posible.
3. La talidomida, si se usa, debería ser en dosis reducidas no superiores a 50-100 mg diarios y
probablemente en combinación con ciclofosfamida y prednisona a días alternos.

3.4 Opciones de tratamiento para los pacientes “frágiles”

- Aproximadamente un tercio de los pacientes son "frágiles" al diagnóstico. Una consideración
importante en este grupo, debido a la presencia de comorbilidades (DM, HTA, osteoporosis, déficit
nutricional...), es iniciar tratamiento del MM cuando la sintomatología CRAB detectada se deba
claramente al MM, (deterioro rápido de la función renal por nefropatía cast, ausencia de otras
causas de anemia, detección de lesiones líticas mediante TC...).
- Dado que estos pacientes no suelen ser incluidos en los ensayos clínicos, los tratamientos
probados en pacientes "fit" producen toxicidad excesiva sobre los pacientes frágiles, lo que se
traduce habitualmente en discontinuaciones del tratamiento y en consecuencia, poca eficacia del
mismo y mala calidad de vida. Por ello, en este grupo de pacientes las consideraciones indicadas
en el grupo "unfit" así como los ajustes de dosis son imprescindibles (ver Tabla 2). Se
recomienda iniciar tratamiento a dosis bajas o en un esquema más atenuado y si la tolerancia es
buena y ausencia de toxicidad relevante, se podría potencialmente aumentar la dosis a un nivel
superior para mejorar la respuesta.
- Los nuevos agentes han aumentado las opciones de tratamiento y resultan atractivos en este
grupo de pacientes gracias a su buena tolerabilidad, como son el bortezomib en esquema semanal
y subcutáneo, lenalidomida y talidomida a dosis reducidas.
-Por último, en pacientes con deterioro muy grave de la función cognitiva o situación de
dependencia grave, el objetivo debe ser el control sintomático de la enfermedad. En estos
casos, se recomiendan dosis bajas de corticoides, MP o ciclofosfamida y prednisona, así como un
adecuado control del dolor y apoyo psicosocial de los pacientes y familiares.

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4. TRATAMIENTO DE LOS PACIENTES CON MM EN RECAÍDA/PROGRESIÓN O
REFRACTARIOS
Antes de iniciar un tratamiento en un paciente con MM en recaída/refractario (MMRR),
independientemente de la edad, es necesario consultar los ensayos clínicos disponibles en el
Servicio.

-Sólo debe iniciarse tratamiento en los pacientes con Progresión Clínica o Progresión
Significativa de la Paraproteína. Dado que los pacientes en Recaída Biológica se pueden beneficiar
del inicio de tratamiento de forma precoz, se debe evaluar individualmente.
-El tratamiento de la recaída/progresión se aconseja individualizar en base a las características
del pacientes (edad, comorbilidades y reserva medular), los tratamientos previos empleados (tipo
de tratamiento, respuesta alcanzada y duración de la misma, toxicidades previas y residuales) y
otras consideraciones como la disponibilidad de fármacos, facilidad de acceso al hospital y
conveniencia de la administración.

4.1 Esquemas aprobados para el MMRR

En todos los casos se recomienda un adecuado tratamiento de soporte: profilaxis antitrombótica,
infecciosa, G-CSF según lo indicado en apartados anteriores.

A) Basados en IMIDs
-Esquemas con combinaciones triples basados en Lenalidomida + dexametasona (Lendex): Las
combinaciones triples basadas en lendex tienen mayor eficacia que lendex sólo.

KRd (carfilzomib lenalidomida y dexametasona):

 Krd en MMRR fue superior a Lendex, con una PFS de 26m vs. 18m (Stewart et al. NEJM 2015) y
también ha demostrado beneficio en OS (47m vs 40m)
 Indicación: en nuestro servicio, salvo contraindicación, será la opción para los
pacientes en primera recaída, si no han recibido previamente, y que hayan progresado
bajo lenalidomida en la primera línea o como parte del mantenimiento.

2. Lendex;
 La combinación de lenalidomida con dexametasona fue superior a dexametasona a altas dosis en
un EC fase 3 (Dimopoulos et al. NEJM 2007). Sin embargo, ya no es un estándar en la recaída ya
que las combinaciones triples basadas en lendex tienen mayor eficacia
 Indicación: en pacientes con MMRR no candidatos a triple combinación de fármacos
 Esquema (ajustar dosis según estado fit/unfit):
-Lenalidomida 25 mg del +1 al + 21 en ciclos de 28 días hasta recaída/progresión o
intolerancia.
-Dexametasona 40 mg vo del 1 al 4, 9 al 12, y 17 al 20 primeros cuatro ciclos y en
los ciclos siguientes: dexa únicamente del 1 al 4.

3. Pomdex (pomalidomida y dexametasona):

 Indicación: está indicado en pacientes con MMRR que hayan recibido al menos 2 tratamientos
previos, incluyendo Lenalidomida y Bortezomib y que hayan experimentado una progresión de la
enfermedad tras el último tratamiento. (San Miguel et al, Lancet Oncol 2013. PFS 4m con Pomdex
vs 2 m con dexa).
 Esquema:
-Pomalidomida (4 mg/dia del 1-21, vo) + dexametasona (40 mg vo días 1, 8, 15, y
22).
-La combinación con Ciclofosfamida (Baz, Blood 2015) mejora las tasas de
respuesta y PFS a 10 m, sin aumento sustancial de toxicidad.

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 -Existen distintos estudios / ensayos con combinaciones que incluyen pomalidomida
e inhibidores de proteasoma como bortezomib/ carfilzomib/ daratumumab/ ixazomib/
isatuximab con resultados prometedores, pero por el momento no están aprobados.
-Precaución con Ciprofloxacino ( inh CYP1A2 isoforma de cit P450) ya que podría
aumentar la actividad de Poma. No precisa ajuste por insuficiencia renal. Vigilar neutropenia.

Otras combinaciones con Lendex:

 La EMA ha aprobado también: ixazomib mas lendex y daratumumab en combinación con lendex
que serán incorporados al algoritmo de tratamiento a medida que tengan reembolso.

C) Basados en Inh. proteasoma

1. Bortezomib + dexametasona (VD):
 VD no tiene papel en la recaída como doblete debido a la superioridad de carfilzomib más
dexametasona (KD).
 Indicación: Sólo en pacientes con MMRR con insuficiencia renal.

Panobinostat+ VD
 MMRR que hayan recibido al menos dos líneas previas de tratamiento incluyendo bortezomib y un
IMID. (San Miguel et al. Lancet 2014)). Esta combinación no ha sido reembolsado en España y no
se va a utilizar.

Daratumumab+VD (Palumbo et al. NEJM 2016)

 Esta combinación esta aprobada por la EMA, pendiente de reembolso, y tendría su principal
indicación en pacientes en recaída tras recibir una línea de tratamiento previo, ya que son los que
más beneficio obtienen.

Carfilzomib+ dexametasona (KD)

 Indicación: MMRR que hayan recibido de 1-3 líneas de tratamiento previas. KD ha mostrado
superioridad a VD. PFS: 19 vs 9 m (Dimopoulos et al. Lancet 2015).
 Esquema
-Carfilzomib (20 mg/m2 días 1 y 2 del ciclo 1; 56 mg/m2 en los ciclos siguientes;
en infusión de 30 min iv) + dexametasona (20 mg vo o iv día +1).

C) Basados en AcMo
1. Daratumumab (anti-CD38)
 Indicaciones:
-Monoterapia: MMRR que hayan recibido previamente un inhibidor del proteasoma
y un IMID y que hayan presentado progresión de la enfermedad en el último tratamiento.
(Lonial et al. Lancet 2016)
- Combinación con lendex, o bortezomib-dexa en MMRR que han recibido al menos
un tratamiento previo. (Dimopoulos et al. NEJM 2016; Palumbo et al. NEJM 2016).

 Consideraciones previas al tratamiento con Daratumumab:

-Informar al servicio de transfusión y enviar muestra de SP estudio inmunohematológico
previo al inicio de tratamiento (grupo ABO, T. Coombs...).
-En pacientes con sospecha de broncopatía realizar espirometría y en caso de
confirmación/diagnóstico previo de EPOC/asma bronquial... administrar 3 días antes de la
infusión Montelukast 10 mg/24h vo hasta 2-3 días después de la infusión del fármaco.
-Profilaxis con Aciclovir 800 mg /12h, salvo contraindicación hasta 1 mes después de
finalizado el tratamiento.
-Valorar la posibilidad de ingresar al paciente para la administración del primer ciclo
porque la primera infusión dura aproximadamente 7-8 horas para controlar la posible aparición de

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 reacciones en la infusión, que la mayoría son de grado 1-2. En los ciclos posteriores se podrá
realizar la infusión en H. Día.

 Esquema Daratumumab en monoterapia:

Daratumumab 16 mg/kg de peso, administrado iv conforme a la pauta posológica indicada
a continuación, Tabla 3, y a la velocidad indicada en Tabla 4.
Premedicación (1 hora antes del inicio de la perfusión):
-Metilprednisolona 100 mg, o equivalente, administrada por vía iv.
Después de la segunda perfusión, se puede reducir la dosis del corticosteroide
(metilprednisolona 60 mg, por vía oral o iv).
-Paracetamol 1.000 mg vo.
-Difenhidramina 25 mg a 50 mg o equivalente por vo o iv.
-Metilprednisolona 20 mg o dosis equivalente de un corticosteroide de acción intermedia o
prolongada en los dos días siguientes de la perfusión.

Tabla 3. Pauta posológica de daratumumab en monoterapia. Ciclos de 4 semanas.

Tabla 4. Velocidades de infusión para la administración de Daratumumab.

 Esquema Daratumumab en combinación con lendex o bortezomib-dexa:

-Lenalidomida 25mg +1 al +21 vo, mismo esquema que Tabla 3.
-Bortezomib, 1.3 mg/m2 sc. ver Tabla 5.
Premedicación en tratamiento combinado:
-Dexametasona 20 mg, administrada antes de cada perfusión de daratumumab, vía
iv antes de la primera perfusión y vo para las perfusiones subsiguientes.
-Paracetamol 1.000 mg vo.
-Difenhidramina 25 mg a 50 mg o equivalente por vo o iv.
-Metilprednisolona oral en dosis bajas (≤ 20 mg) o equivalente el día siguiente a la
perfusión de daratumumab.

Tabla 5. Pauta posológica de Daratumumab en combinación con bortezomib y dexametasona.

Página 84 de 134
 Recomendaciones en caso de reacción infusional a Daratumumab (de acuerdo a ficha técnica):
Grado 1-2 (leve a moderado): Una vez resueltos los síntomas de la reacción, se
debe reanudar la perfusión con una velocidad no superior a la mitad de la velocidad con la que se
produjo la reacción. Si el paciente no presenta más síntomas de RRP, se puede reanudar el
aumento escalonado de la velocidad de perfusión con los incrementos e intervalos clínicamente
adecuados hasta una velocidad máxima de 200 ml/h.
Grado 3 (grave): Una vez resueltos los síntomas de la reacción, se puede
considerar la posibilidad de reanudar la perfusión con una velocidad no superior a la mitad de la
velocidad con la que se produjo la reacción. Si el paciente no presenta más síntomas, se puede
reanudar el aumento escalonado de la velocidad de perfusión con los incrementos e intervalos
oportunos.
Suspender de forma permanente daratumumab en caso de aparición de una tercera
reacción relacionada con la perfusión de Grado 3 o superior .
Grado 4 (potencialmente mortal): Suspender de forma permanente el tratamiento
con daratumumab.

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Página 86 de 134
 AMILOIDOSIS

1. DEFINICIÓN
Son un grupo de enfermedades caracterizadas por el deposito extracelular de un material proteico
fibrilar. La amiloidosis AL o primaria asociada a cadenas ligeras es la más común.

DIAGNOSTICO
- Criterios diagnósticos:
 Síndrome clínico relacionado con el deposito de amiloide.
 Demostración del déposito de amiloide en una biopsia con tinción rojo Congo positiva o de las
fibrilas amiloides por microscopia electrónica.
 Caracterización del tipo de amiloide mediante inmunohistoquímica, inmunomicroscopía electrónica
o espectometría de masas.
 Evidencia de gammapatía monoclonal en suero u orina (ratio FLCs en suero alterada o células
plasmáticas en MO).

- Pruebas a realizar:
 Sangre:
-Hemograma y bioquímica completa con PFH (suele existir elevación de la
fosfatasa alcalina y en algunos casos de Br).
-Estudio de coagulación y en caso de existir alteración solicitar determinación del
factor X.
-Componente monoclonal sérico: proteinograma, inmunofijación, cadenas
ligeras. Actualmente la determinación de las FLCs en suero es el método más sensible
sirviendo además para la monitorización de la respuesta.
-Marcadores cardiacos: proBNP y troponinas cardiacas (Troponina I)

 Orina: Orina de 24h para determinación de proteinuria

 Estudio de MO: Morfología y citometría para cuantificación de células plásmaticas

 Depósito de amiloide: mediante tinción de rojo Congo: PAAF de grasa abdominal (80%),
biopsia rectal (70%), MO (55%). Si resultan negativas y existe alta sospecha clínica valorar biopsia
del órgano afectado (renal, hígado, nervio periférico, endomiocardica).

 Pruebas de imagen:
-Ecocardiograma: patrón restrictivo con hipertrofia concéntrica de VI, aumento del
grosor del tabique interventricular (>15mm asociándose a un pronostico adverso).
-RMN cardiaca: Si el ecocardio no es concluyente.

 Otros: según la afectación orgánica:

-Holter
-Electromiograma.
-Endoscopia.

3. TRATAMIENTO DEL PACIENTES CON AMILOIDOSIS AL CANDIDATO A TASPE

Se detalla en el PNT-TPH 05, última versión actualizada, en la sección 7 de gammapatías, punto
7.1.

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4. TRATAMIENTO DEL PACIENTES CON AMILOIDOSIS AL NO CANDIDATO A TRASPLANTE
Es necesario consultar los ensayos clínicos disponibles en el Servicio.

• BMDex (Palladini et al, OP-646; ASH 2016)

o BORTEZOMIB sc a dosis de 1,3 mg/m2, los días 1, 4, 8 y 11 durante los 2 primeros ciclos y
los días 1, 8, 15 y 22 durante los siguientes ciclos. Reducir la dosis a 1,0 mg/m2 en pacientes con
afección cardíaca grave, con la opción de aumentarla si la tolerancia es buena. Valorar también
reducir dosis en pacientes con neuropatía clínicamente significativa.
o MELFALÁN oral a dosis de 0,22 mg/kg/día durante 4 días consecutivos (equivalente a 9
mg/m2 durante 4 días).
o DEXAMETASONA oral a dosis de 40 mg/día durante 4 días consecutivos (pauta alternativa:
20-40 mg semanal durante 4 semanas).

Se considerará finalizado el tratamiento si ocurre cualquiera de lo siguiente:

− Tras el ciclo 6, si se ha alcanzado una respuesta hematológica parcial estable (con plateau) y
respuesta orgánica asociada
− Si respuesta hematológica progresiva, mantener el tratamiento con el objetivo de alcanzar la
respuesta completa.
− Si respuesta hematológica completa, administrar 2 ciclos más y suspender.
− Si se han completado 8-12 ciclos de tratamiento (máximo recomendado).

• MDex (ciclos de 28 días)

o MELFALÁN oral a dosis de 0,22 mg/kg/día, los días 1-4
o DEXAMETASONA oral a dosis de 20 ó 40 mg a la semana, durante 4 semanas
 Duración: 12 ciclos

• MP (ciclos de 28 días)
o MELFALÁN oral a dosis de 0,22 mg/kg/día, los días 1-4
o PREDNISONA oral a dosis de 60 mg/m2/día, los días 1-4
o Duración: 12 ciclos

• CP (ciclos de 28 días), preferible en pacientes con insuficiencia renal

o CICLOFOSFAMIDA intravenosa a dosis de 650 mg/m2, día 1 o oral 50 mg/24 ó 48h.
o METILPREDNISOLONA intravenosa a dosis de 125 mg el día 1 de ciclo, seguido de PREDNISONA
oral a dosis de 30 mg cada 48 horas o bien 15 mg/día de forma continua.

En los pacientes más frágiles con amiloidosis AL, se recomienda tratar con un régimen tipo
MP o CP (a criterio del médico responsable y según aspectos logísticos del centro), de acuerdo a
factores como la edad, comorbilidad o función renal del paciente. En casos seleccionados, con muy
mal pronóstico a pesar de tratamiento, considerar sólo paliación con tratamiento sintomático y de
las complicaciones.

 Consideraciones tratamiento del pacientes con amiloidosis AL con afección cardíaca

La base fundamental del tratamiento se basa sobre todo en la restricción de sal y el uso adecuado
de diuréticos, como furosemida sola o asociada a espironolactona, pero cuidando de no agravar la
depleción de volumen intravascular que pueda estar ocasionando la presencia simultánea de un
síndrome nefrótico
En pacientes con afección cardíaca se recomienda la administración de doxiciclina 100mg/24 vo
asociada a la quimioterapia de inducción. Estudio retrospectivo mostró mejor tasa de respuestas y
SG, con especial beneficio en estadio IIIa de la Mayo. (Wechalekar, Blood Cancer Journal 2017).
La digoxina no es eficaz habitualmente, excepto en los pacientes con fibrilación auricular con
rápida respuesta ventricular.

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5. TRATAMIENTO DE LA AMILOIDOSIS AL EN RECAÍDA/PROGRESIÓN

1. Valorar si es posible la inclusión en un ensayo clínico.

2. Considerar retratamiento con el mismo esquema terapéutico utilizado en primera línea si la

duración de la respuesta fue prolongada (superior a 2 años o, tras el trasplante autólogo, superior
a 3 años) con toxicidad aceptable.

3. Alternativas terapéuticas (no existe un tratamiento estándar):

a. Bortezomib en monoterapia o asociado a dexametasona (6 ciclos)

b. Lenalidomida/dexametasona
− Lenalidomida 15 mg/d oral, durante 21 días.
 Dexametasona 20-40 mg/día oral, semanal durante 4 semanas.
 Duración: ciclos de 28 días hasta progresión o toxicidad inaceptable.
 Profilaxis: ácido acetil-salicílico (100 mg/día) o heparina de bajo peso molecular, como profilaxis
de eventos tromboembólicos.
 Precaución: monitorizar función renal (ajustar la dosis de lenalidomida si es preciso) y tener en
cuenta la posibilidad de incrementos asintomáticos de NT-proBNP ó BNP (no necesariamente
progresión de la afección orgánica cardíaca)

c. Ciclofosfamida/prednisona
− Ciclofosfamida 650 mg/m2, vía intravenosa, día 1 del ciclo.
− Metilprednisolona 125 mg, vía intravenosa, día 1 del ciclo. Posteriormente prednisona a
dosis de 30 mg cada 48 horas.
 Duración: ciclos de 28 días hasta progresión o toxicidad inaceptable.
 Profilaxis: levofloxacino 500 mg/día durante 5-7 días a partir del día 5 del ciclo en casos
seleccionados.

d. Fármacos en fase de investigación (posible uso compasivo en casos excepcionales):

pomalidomida asociada a dexametasona, carfilzomib asociado a dexametasona (desaconsejado en
pacientes con afección cardíaca), ixazomib associado a dexametasona, daratumumab (precaución
en pacientes broncópatas).

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 MACROGLOBULINEMIA DE WALDESTROM

1. DEFINICIÓN
La Macroglobulinemia de Waldenström es una neoplasia poco frecuente en la que hay un clon de
células linfoides B pequeñas (linfocitos), linfoplasmocitos y células plasmáticas que infiltran a
médula ósea (MO) y ocasionalmente ganglios linfáticos, bazo u otros órganos, capaces de producir
y liberar al suero inmunoglobulina M (IgM) monoclonal.1,2 Para un diagnóstico completo es
necesario descartar otras neoplasias linfoides de células B pequeñas en las que también puede
haber cierta diferenciación plasmocítica, en especial leucemia linfática crónica/linfoma linfocítico de
células pequeñas (LLC) y linfomas de la zona marginal (LZM). También es necesario descartar el
diagnóstico de linfoma linfoplasmocítico (LLP) puro, que se asocia a paraproteína monoclonal en
2/3 de los casos. En este caso, el LLP carecería de la infiltración de la MO o el componente
monoclonal no sería IgM.
No obstante, la presencia de un componente IgM añade otros problemas diagnósticos, ya
que hay situaciones como la gammapatía monoclonal de significado incierto (GMSI) tipo IgM que
se diferencia de la MW por unos límites muy difíciles de precisar. Además, hay casos con criterios
de MW que carecen de sintomatología y no requieren tratamiento. Estos problemas fueron
soluciondos en 2002 en Atenas, donde se delimitó el concepto de MW con mucha exactitud como
entidad clínico-patológica con varios criterios diagnósticos (Tablas 1 y 2),1 que han sido aceptados
en la clasificación actual de la OMS.3

2. EPIDEMIOLOGÍA Y ETIOPATOGENIA
La MW es una enfermedad poco frecuente. En España, se ha estimado su incidencia en 3,1 por
millón de habitantes y año.4 No obstante, su aumento paulatino con la edad hace que llegue a casi
30 a los 80 años. Representa el 3% de todas las gammapatías monoclonales (17% de las
gammapatías IgM), el 2% de los linfomas, y el 6% de los SLP-B leucémicos. Afecta sobre todo a
pacientes de edad avanzada (mediana 71 años) y es más frecuente en varones (70%) de raza
blanca.
No se conoce la causa de la MW, pero hay una influencia genética o familiar. Así, se sabe que
hasta el 19% de los pacientes con MW tiene con algún familiar con MW u otro SLP y se ha llegado
a estimar que los familiares de primer grado de los pacientes con MW tienen un riesgo 20 veces
mayor que la población general para padecer esta enfermedad.5 En mayores de 80 años ello
supondría hasta 55 casos nuevos por 100.000 habitantes y año. También puede haber una
etiología relacionada con estimulación antigénica persistente (infección por VHC,
autoinmunidad,…).
Hoy se piensa que la MW podría originarse en un proceso multifásico de transformación
neoplásica que acumula fenómenos oncogénicos secuenciales. Ello se ve apoyado por cambios
genéticos entre diagnóstico y progresión (evolución clonal) y la aparición de subclones cada vez
menos secretores, más proliferativos y más resistentes al tratamiento,6 probablemente fruto de la
aparición de más y más mutaciones en el clon tumoral.7 El primer evento oncogénico sería la
aparición de la mutación MYD88 L265P en una célula reordenada.8-10 El reordenamiento de los
genes de las Igs indica que la célula clonogénica de la MW es un linfocito B que han sufrido
hipermutación somática pero que es incapaz de llevar a cabo el proceso de cambio de clase con
preferencia por ciertos segmentos VH en el reordenamiento, como VH3-23.11 Así, se van
acumulando mutaciones en numerosos genes como CXCR4 (40%), CD79B (8%), HIST1H1E (7%),
MYBBP1A (5%), ARID1A and HIST1H1B (3% para ambos).12,13

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 3. DIAGNÓSTICO
-Anamnesis y exploración física.
-Analítica completa: hemograma con frotis (fenómeno Rouleaux), bioquímica completa con
pruebas de función hepática y VSG, coagulación (puede haber déficit de factores) y estudio del
hierro.
-Proteinograma con inmunoglobulinas, trazado electroforético e inmunofijación: identificar una
banda monoclonal de IgM. A diferencia del MM, los niveles de las restantes Igs (IgG e IgA) suele
ser normales aunque pueden estar ligeramente disminuidas.4Proteinuria BJ (poco frecuente y
escasa <2g/24h), Beta2microglobulinemia.
La determinación de cadenas ligeras libres (FLC) también es un estudio útil en la MW, ya que evita
los problemas derivados de la polimerización de la cadena IgM. De momento ya se sabe que tiene
valor pronóstico, puesto que los pacientes con más de 60 mg/L de la cadena ligera involucrada
tienen menos Hb y más beta-2M, pero no una asociación con el nivel de IgM. Por otro lado,
Itzykson et al, observaron que los pacientes con >80 mg/L de cadena ligera afecta tenían
enfermedad más progresiva y menor supervivencia libre de tratamiento.
-Biopsia Medular: es OBLIGATORIA la demostración de LNH linfoplasmocítico en la biopsia ósea
para el diagnóstico de MW. El patrón de infiltración más frecuente es el intertrabecular y
generalmente difuso,3 aunque hay casos con infiltración nodular o intersticial, caracterizado por la
presencia de linfocitos pequeños mezclados con una proporción variable de plasmocitos y
linfoplasmocitos. Es muy característica la presencia de mastocitos o células cebadas en la biopsia
ósea en la MW, y probablemente tienen algún papel en la patogenia de la enfermedad.

 Morfología: vemos una población linfoide polimorfa, en cantidad variable, con linfocitos,
linfoplasmocitos y células plasmáticas (CP). En los linfoplasmocitos puede haber cuerpos de Russell
y Dutcher. Si hay más de un 10% de CP, hay que descartar un MM IgM. Son frecuentes los
mastocitos.
 CMF: no es patognomónica pero facilita el diagnóstico. Es característica la coexistencia de
linfoplasmocitos y CP junto a los linfocitos tumorales, cuyo patrón inmunofenotípico es el
siguiente:16 expresión constante de antígenos pan B (CD19++, CD20++, CD22+ y CD79a+) y de
inmunoglobulinas de superficie (sIg) (más frecuentemente IgM y kappa, nunca IgD) y, en el caso
de linfoplasmocitos y células plasmáticas, de citoplasma (generalmente IgM); CD5- y CD23- en
∼80% de los casos (diferencia con LLC y LNH del manto); CD10- (diferencia con el linfoma
folicular); CD103- y CD11c- (diferencia con tricoleucemia); y FMC7+. Hay que remarcar el patrón
CD25+/CD22+débil muy característico de la MW y que permite el diagnóstico diferencial con otros
SLPc semejantes, como el LEZM. Finalmente, CP de la MW tienen un perfil antigénico
(CD38++CD19++/-CD56-CD45++ CD20+) prácticamente normal, muy diferente al de las células
plasmáticas mielomatosas.
 Citogenética: El bajo índice proliferativo de la célula tumoral hace que la información cariotípica
sea pobre en la MW. La mayoría de los estudios han utilizado la técnica de Hibridación In Situ
Fluorescente (HISF). Aunque no existen alteraciones específicas de la MW, la del(6q) es la
alteración más recurrente (22-60% de los casos). Menos frecuentes (5-10%) son traslocaciones en
IgH (14q32)(3-15%) y deleción del gen del Retinoblastoma y de P53, esta última de mal
pronóstico.17 En la actualidad estos hallazgos están quedando atrás por la importancia que están
adquiriendo las mutaciones en la MW. Todos estos hallazgos sugieren que la contrapartida normal
es probablemente, una célula B post-foliculares previas a la diferenciación a célula plasmática,
probablemente una célula B de memoria.11
 Biología molecular: presencia de la mutación MYD88 L265P en el 80-90% de los casos,18 aunque
esta anomalía está también está presente en el 50-80% de las GMSI de tipo IgM, así como de un

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 2% de las LLC y un 20% de los linfomas difusos de célula B grande, en especial de tipo ABC y en
especial de subtipo especiales (testicular, cerebral, ocular). Las mutaciones del gen CXCR4
aparecen en aproximadamente el 40% de los casos de MW,13 y apenas se han descrito fuera de la
MW.2
-Pruebas de imagen: TC toraco-Abdominal.
-Biopsia ganglionar: Es recomendable biopsiar c adenopatía accesible para descartar otros tipos de
linfoma. En tal caso, el diagnóstico de MW exige que la histología ganglionar sea de linfoma
linfoplasmacítico.1 Para diagnosticar un LLP no puede haber centros de proliferación como los
típico de la LLC/linfoma de linfocitos pequeños, ni zonas de diferenciación de aspecto pálido
propios del LZM. También es necesario descartar la presencia de áreas de linfoma difuso de célula
B grande, en especial si hay adenopatías hipercaptantes en el PET-TC..
-Estudios inmunohematologicos: estudio de crioglobulinas y autoinmunidad. Tests de coombs si
hay datos de hemolisis.
-PAAF de grasa abdominal para estudio de amiloide (si sospecha clínica). Tambien en la biopsia de
la medula ósea, en la grasa peritoneal o en la mucosa rectal;
-Pruebas según las manifestaciones clínicas: Estudio de fondo de ojo para valorar signos de
hiperviscosidad; estudio neurológico mediante electromiograma y biopsia del nervio sural con
búsqueda de Ac, tanto depositados en el nervio como circulantes en el suero, serie ósea para
descartar lesiones líticas (indicativas de MM) en caso de dolores osteo-musculares y un estudio
radiológico baritado intestinal y biopsia de mucosa intestinal si existen datos de malabsorción.

a:
-Tabla 1: Criterios diagnósticos
 Absolutos:
-CM Ig M (cualquier cuantía).
-Infiltración en BO por linfoma linfoplasmocitico (>10%)b.
 Relativos c:
-Patrón infiltración intertrabecular en BO.
-Inmunofenotipo característico.
a
Definidos en el panel de consenso de la 2ª reunión internacional de MW.
b
En aquellos casos en que no es posible realizar BO, es preciso demostrar infiltración en el
aspirado MO. En nuestra opinión, aunque en la reunión de Atenas no se fijo un limite determinado,
probablemente un punto del corte del 20% permite discriminar con fiabilidad la MW de las
linfocitosis reactiva.
c No son imprescindibles para el diagnóstico, pero su presencia puede ayudar en casos dudosos.

- Tabla 2: DIAGNOSTICO DIFERENCIAL:

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 4. MANIFESTACIONES CLINICAS
- La MW tiene un curso crónico y puede permanecer estable durante años sin síntomas
importantes. Ello obliga a clasificar la MW entre formas sintomáticas y asintomáticas, con
importantes implicaciones pronósticas y terapéuticas.14
-El SÍNTOMA INICIAL más frecuente es la astenia progresiva, seguido de hemorragias,
manifestaciones neurológicas y adenopatías.4 Hasta un 20% de los casos tienen manifestaciones
iniciales inusuales: respiratorias, oculares, insuficiencia renal, síntomas cutáneos, etc. El
diagnóstico también puede ser casual, al ver un proteinograma con componente M o una VSG
elevada en un estudio realizado por otra causa (hasta el 25% de lo pacientes están asintomáticos
en el momento del diagnostico). Finalmente, un 10% de las MW provienen de una de GMSI-IgM
previa.
- Es necesario hacer una evaluación detallada por sistemas para tener un buen control de los
pacientes (tablas 3 y 4). Los síntomas y signos clínicos de la MW se deben al crecimiento e
infiltración tumoral o a la presencia de la paraproteína IgM.

4.1 Síntomas relacionados con la proliferación tumoral: La enfermedad es poco

agresiva por lo que los síntomas suelen ser leves:

 Cuadro constitucional y síntomas B: astenia, anorexia, pérdida de peso más o menos evidente (25-
50% pacientes).4
 Anemia (hasta el 40% de los pacientes): Signo más frecuente de la MW sintomática. Tiene un
origen multifactorial: por infiltración de MO, asociada a trastornos crónicos, hemolítica por
autoanticuerpos (10%), por hemodilución (secundaria a hipervolemia o hiperviscosidad)…
 Otras citopenias: Son poco frecuentes:Trombopenia (20%) y neutropenia (<10%). Son debidas a
infiltración de la MO.
 Adenopatías y organomegalias: El 15-30% de los casos tiene infiltración de órganos linfoides:
hepatomegalia, esplenomegalia o adenopatías palpables, moderadas en casi todos los casos.

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 Infiltración extraganglionar: es poco frecuente y generalmente con poca repercusión clínica.4 Se
han descrito casos aislados de afectación en pleura y pulmón, parénquima renal (aumento
asintomático del volumen renal) y piel. La afectación infiltrativa de hueso, tracto gastrointestinal y
tejido nervioso son raras.

4.2 Síntomas relacionados con la paraproteína: La molécula de IgM es muy grande y

tiene a formar pentámeros, por lo que si la concentración sérica es alta, aumenta la viscosidad
sanguínea. Además, la IgM por sí sola o con otras proteínas, puede comportarse como
crioglobulina o Ac, provocando clínica específica.2

 Síndrome de hiperviscosidad: La alteración más llamativa por componente M que aparece en el

10-20% del total de las MW.2 No hay una relación directa entre cantidad de paraproteína y el
desarrollo del síndrome, peo no suele aparecer con concentraciones de IgM inferiores a 30 g/L.
Las manifestaciones clínicas pueden resumirse en: i) Manifestaciones neurológicas y oculares:
cuadro clínico progresivo, con cefalea, confusión, vértigo, somnolencia y estupor, y al final
convulsiones y coma paraproteinémico. El cuadro se agrava si aparecen trombosis o hemorragias
intracraneales. Puede aparecer neuropatía periférica por oclusiones vasculares de los vasa
nervorum (Síndrome de Bing & Neel).15 En la retina es posible observar imágenes vasculares con
dilataciones y restricciones (en “ristra de salchichas”), así como exudados, hemorragias,
desprendimientos serosos, microaneurismas, papiledema y oclusión de la vena central. ii)
Manifestaciones cardíacas: insuficiencia cardiaca, sobre todo en ancianos, importante si se
transfunden concentrados de hematíes. iii) Manifestaciones hemorrágicas por estasis sanguínea y
lesión de capilares, más graves cuando hay trombopenia, trombopatía o coagulopatía.
 Crioglobulinemia: La IgM puede formar complejos proteicos que precipitan a bajas temperaturas.
El 10-20% de los pacientes presentan una paraproteína con características de crioglobulina, pero
sólo 1/4 tienen clínica: fenómeno de Raynaud, necrosis acra (oreja, nariz, dedos) y púrpura
vascular en extremidades inferiores. Raramente aparece urticaria, acrocianosis, úlceras
supramaleolares, “livedo reticularis”, artralgias o insuficiencia renal.
 La IgM puede tener actividad anticuerpo e interactuar con otras proteínas: i) Manifestaciones
hematológicas: tendencia hemorrágica por alteraciones plaquetarias, defectos de coagulación
(interacción IgM vs. Factores), actividad antifosfolipídica (se comporta como anticoagulante lúpico
dando riesgo trombótico), aglutinina fría (actividad Ac frente a Ag eritrocitarios, dando fenómeno
de Raynaud y anemia hemolítica) o interferencia con proteínas del complemento. ii)
Manifestaciones neurológicas: actividad Ac frente a glicoproteína asociada a mielina (MAG):
polineuropatía periférica desmielinizante crónica, simétrica, sensitiva y de predominio en
extremidades inferiores. iii) Manifestaciones renales: alteración predominantemente glomerular
(muy rara). iv) Amiloidosis: 2-5% de las gammapatías IgM, con predominio por corazón, pleura y
pulmón. v) Otras manifestaciones: poliartralgias, edema angioneurótico, malabsorción intestinal y
lesiones cutáneas (depósito intradérmico o urticaria conocida como “síndrome de Schnitzler”.4

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5. TRATAMIENTO
-Los pacientes con MW asintomática NO deben ser tratados solo deben ser revisados cada 2-3
meses el primer año para controlar la aparición de síntomas. A partir de año se deben controlar
cada 3-6 meses.
-La cantidad de IgM per se no es criterio para iniciar el tratamiento, aunque el aumento progresivo
de la paraproteína podría hacer razonable el inicio de alguna terapia.2,4
-Criterios para inicio de tratamiento: PRESENCIA DE SINTOMAS:
-Stmas B o fatiga.
-Stmas de hiperviscosidad.
-Adenopatías sintomáticas o voluminosas (>5cm).
-Hepato y/o esplenomegalia sintomática.
-Organomegalia sintomática y/o infiltración de tejidos y órganos.
-Neuropatía periférica o SNC (Sme Bing-Neel).
-Crioglobulinemia sintomática o anemia por crioaglutinina.

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 -Trombopenia y/o anemia de origen inmune.
-Citopenias: Hb <10g/dl, plaq <100x109/L.
-Nefropatía relacionada con la MW.
-Síntomas amiloidosis.
-Valorar si Ig M >6000mg/dl (riesgo de hiperviscosidad).
-Otro aspecto importante es determinar el mejor esquema terapéutico para los pacientes con MW,
para lo que se han definido recomendaciones de tratamiento.23 Quizá lo más importante del último
consenso es que como primera opción de tratamiento se recomienda el uso de Anti-CD20,
en monoterapia, o mejor combinado, para el tratamiento de primera línea en pacientes con MW, y
por primera vez se empieza a recomendar consensuadamente el uso de Ibrutinib en 2ª línea, e
incluso en 1ª, donde se puede utilizar cuando se considera que los pacientes no son buenos
candidatos a quimioinmunoterapia inicial, por ejemplo cuando no se puede usar la vía I.V., hay
comorbilidades, o la edad es muy avanzada. En esta revisión se consideran dos grupos de
tratamiento: 1) los tratamientos convencionales, que se dividen en tratamiento con Anti-CD20 sólo
y tratamientos con andti-CD20 asociado, incluyendo alquilantes (clorambucilo y ciclofosfamida),
análogos de las purinas (fludarabina y cladribina), bendamustina o inhibidores del proteasoma
(bortezomib y carfilzomib); y 2) los nuevos tratamientos, que incluyen agentes
inmunomoduladores, inhibidores de la diana de rapamicina en mamíferos (mTOR inhibitors,
everolimus), y los inhibidores de la vía del receptor de célula B, en especial los inhibidores de la
Tirosín Kinasa de Bruton (Ibrutinib, Acalabrutinib y Zanubrutinib).
-Aparte de la inducción en 1ª línea se puede considerar también el mantenimiento y el
trasplante, si bien no hay nada definitivo al respecto. Así, el trasplante de progenitores
hematopoyéticos tanto autólogos como alogénicos son posibilidades que sólo se deberán tener en
cuenta después de la primera línea.
-El tratamiento de rescate se basa en los mismos fármacos, con variantes según si es una
recaída tardía o si por el contrario se trata de una recaída precoz o resistencia primaria. En el
primer caso, se reutiliza el mismo agente si la respuesta previa fue buena, aunque se puede
cambiar a un régimen alternativo. En el segundo caso es necesario pasar a otro régimen, pero
aquí es muy recomendable usar Ibrutinib, el fármaco con mejores resultados publicados en 2ª
línea.

5.1 Fármacos y combinaciones activas

5.1.1 Anti-CD20
El clon tumoral de la MW expresa CD20 de forma intensa, lo que permite la utilización de
anti-CD20. En monoterapia en la MW, el rituximab proporciona respuestas del 30% al 60%.
Además, facilita la recuperación hematológica y es mucho menos tóxico que la quimioterapia
convencional. Sin embargo, la duración de la respuesta es corta (7-16 meses) 24,25 En ocasiones,
las respuestas al rituximab tardan meses en aparecer y se han descrito aumentos transitorios de la
IgM al principio del inicio del rituximab (“flare” o “llamarada”), que dura 1-3 meses.23 Es
importante no olvidarlo porque si el componente monoclonal inicial es muy alto, la “llamarada”
puede provocar un síndrome de hiperviscosidad, y no hay que caer en el error de interpretar este
incremento paradójico como progresión bajo tratamiento.
Ofatumumab también ha dado buenas respuestas en pacientes con MW, pero hoy por hoy
está restringido a 2ª línea, en especial en pacientes en los que ha habido toxicidad con
Rituximab.23 El otro AcMo anti-CD20 disponible, Obinutuzumab, todavía no tiene resultados en
MW.

5.1.2 Anti-CD20 con agentes Alquilantes

Son fármacos muy utilizados por su comodidad y escaso coste. El principal fue el
Clorambucilo como agente único, pero ya se usa muy poco,25 sobre todo porque produce

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neoplasias a largo plazo.26 Sin embargo, el preferido actual es la ciclofosfamida, en especial
combinada con rituximab en incluso con purinas, dando proporciones de respuestas globales sube
de más del 90%. Se han descrito incluso respuestas completas (∼20%) cuando se combinan los
tres,27 aunque con mucha toxicidad. Con el tradicional R-CHOP la proporción de respuestas
globales es del 91% (9% completas) con una duración >4 años. No obstante, la utilidad de la
adriamicina es cuestionable ya que algunas comparaciones retrospectivas muestran similar eficacia
para CHOP-R, COP-R y CP-R con evidente menor toxicidad al eliminar dos fármacos.25 Así, el
esquema más aceptado es DRC: respuesta global, 83% (7% completas) y duración del 80% a 2
años.28

5.1.3 Anti-CD20 con Análogos de las Purinas.

Tras dar buenos resultados en 2ª línea, los análogos de las purinas (fludarabina y 2-CdA)
pasaron a formar parte de la primera línea, donde han mostrado ser superiores a clorambucil.26
Cuando se asocian con rituximab, tanto fludarabina como fludarabina y ciclofosfamida son muy
eficaces en 1ª y 2ª línea. Sin embargo, debido al riesgo de citopenias de larga duración y tumores
malignos secundarios con estas combinaciones, en la actualidad no se recomiendan en el
tratamiento de primera línea, aunque podrían ser una opción en pacientes con un alto riesgo de
recaída.23

5.1.4. Anti-CD20 y Bendamustina

Rituximab y bendamustina (R-Benda) se comparó con R-CHOP en 546 pacientes con linfoma
no Hodgkin indolente. El ensayo incluyó 41 pacientes con MW: 22 con R-Benda y 19 con R-CHOP.
Todos tuvieron una respuesta global similar (95%), pero los tratados con R-Benda tuvieron una
mayor SLP (mediana, 69 vs. 28 meses) y mejor tolerancia (menos neutropenia grado ≥3,
complicaciones infecciosas, neuropatía periférica y alopecia).29
En recaída la proporción de respuesta globales con Benda sola es del 83%, pero la SLP baja
a 13 meses.30 No obstante, si se asocia a rituximab las respuestas con de mayor calidad (75% RP)
y duración (mediana no alcanzada a los 19 meses de seguimiento).31,32

5.1.5 Anti-CD20 e inhibidores del proteasoma

Asociado a bortezomib en 2ª línea y posteriores proporciona respuestas del 35 al 70%,
aunque con importante neurotoxicidad.33 Sin embargo, en primera línea y combinado con
Dexametasona y Rituximab (BDR) los resultados superan el 85% de respuesta global, ~20%
completas, y supervivencia libre de progresión en torno a los 4-5 años, con poca toxicidad si se
utilizan esquemas semanales.23
Con carfilzomib, un inhibidor del proteasoma de segunda generación, la neurotoxicidad baja,
lo que favorece su uso con rituximab y dexametasona.34 Usando un esquema matizado respecto al
mieloma, no hubo neuropatía grado 3 y la respuesta global fue del 87% (con 35% tenía muy
buena respuesta parcial o mejor). La supervivencia libre de progresión fue superior al 65% a los
15 meses.

5.1.6 Otras alternativas

Las altas dosis de quimioterapia y TPH autólogos o alogénicos son factibles, pero resulta
muy complejo interpretar sus resultados. En casos bien seleccionados la mortalidad del
procedimiento es <4% y la SG y SLE a 5 años es del 69% y 40%, respectivamente. Con alogénico
la mortalidad no derivada de recaída es mayor (33% a 3 años con acondicionamiento convencional
y 23% con el de intensidad reducida); la respuesta global es del 76% (17% completas) y tasa de
recaída/progresión a 3 años del 11% para alo convencional y 25% para alo-TIR. Estos daos

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necesitan ser corroborados en ensayos prospectivos, pero son suficientes para considerar el TPH
como una alternativa posible en MW a partir de 2ª ó 3ª línea.

5.2 Nuevos tratamientos

Aunque hay varias posibilidades (inmunomoduladores, inhibidores de mTOR), hoy en día todo está
muy condicionado por la gran eficacia de los inhibidores de la vía del BCR, en especial los
inhibidores de BTK.
5.2.1 Inhibidores de la BTK
Ibrutinib es un inhibidor de BTK eficaz en con leucemia linfoide crónica (LLC) y el linfoma de
células del manto. Hay mucha justificación para su uso pacientes con MW, ya el MYD88 mutado es
un potente estimulante de BTL, condicionando una sobre-activación de la vía de NF-kB. El grupo
de Boston 35mostró excelentes resultados con ibrutinib en 63 pacientes sintomáticos que habían
recibido al menos una línea de tratamiento previo. La respuesta global fue nada menos que de un
91%, con una proporción de respuesta mayores (≥RP) del 73%, con una SLP del 69% y una SG
del 95% a los 2 años. Además, la toxicidad fue muy baja con neutropenia y trombocitopenia G2-3
en el 22% y 14% de los pacientes, respectivamente. Estos resultados con ibrutinib como agente
único son impresionantes, pero estas proporciones y tolerancia han sido luego confirmados en el
estudio Innovate con ibrutinib como agente único en 31 pacientes con MW en
recaída/refractaria.36 En este segundo estudio, se observó una respuesta global del 90%, con SLP
y SG a 18 meses del 86% y 97% respectivamente, que han llegado al 61% y 84% a los 3 años,
todo ello con muy escasa toxicidad.37 Además, la actualización del fase I ha demostrado que las
respuestas son muy duraderas, con varios pacientes sobreviviendo libres de progresión más de 5
años después de iniciar el tratamiento.38
Estos excelentes resultados han estimulado la realización de un ensayo fase III en el que se
compararon dos grupos, uno que al ser tratado con rituximab actuó de grupo control, y otro que al
recibir rituximab combinado con ibrutinib actuó como experimental. Como era de esperar, las
respuestas fueron superiores en el grupo experimental (Globales, 95% vs 48%; Mayores, 78% vs
32%), así como la SLP (76% vs. 31% a tres años), si bien todavía es pronto para apreciar
diferencias en SG (93% vs 90%, p>0.05).38,39 Los resultados son mejores en los pacientes MYD88
positivos y peores en los CXCR4 positivos.

5.3 Tratamiento de soporte

-Corrección de la anemia: Si déficit de hierro iniciar tratamiento (preferiblemente via oral) y/o EPO
si niveles bajos.
-Plasmaferesis: En los pacientes con síntomas de hiperviscosidad el tratamiento de elección es la
plasmaféresis precoz. Las plasmaféresis deben ser diarias, hasta mejoría y posteriormente espaciar
(cada 2-3 días) hasta que desaparezca la sintomatología; después cada 1 ó 2 semanas
especialmente si no se puede administrar tratamiento citostático o ha sido ineficaz.
Otras indicaciones: han demostrado ser eficaces en la neuropatía por IgM y previo al tratamiento
con Rituximab en casos con un elevado componente monoclonal para evitar el desencadenamiento
de un síndrome de hiperviscosidad secundario al “flare” del AntiCD20.
-En caso de asociarse datos de hemólisis, el tratamiento siempre debe incluir esteroides asociados
o no a Rituximab.

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6. CRITERIOS DE RESPUESTA.
-Remisión completa: Desaparición del componente monoclonal (por inmunofijación), de la
infiltración de médula ósea, de las adenopatías y visceromegalias y de los síntomas de la
enfermedad. Una 2ª inmunofijación deber ser realizada 6 semanas tras la primera para confirmar
la respuesta.
-Muy Buena Respuesta Parcial: Reducción ≥ 90% del componente monoclonal, disminución de las
adenopatías y/o visceromegalias ( a la EF o en TAC). No aparición de nuevos síntomas de
enfermedad.
-Respuesta parcial: Reducción del componente monoclonal y de las adenopatías/visceromegalias
≥50%. No aparición de nuevos síntomas de enfermedad activa.
-Respuesta menor: Reducción del componente monoclonal ≥25% y <50%. No aparición de
nuevos síntomas de enfermedad activa.
-Enfermedad estable: No cambios en el componente monoclonal (incremento o disminución
<25%) y no progresión de los síntomas, adenopatías/viceromegalias
-Progresión de la enfermedad: Aumento del componente monoclonal ≥25% (confirmado en una
segunda medición) o progresión de los síntomas o signos atribuidos a la enfermedad.

7. RESUMEN
Las pruebas que hay que pedir en MW se ven en la tabla 3. El esquema de tratamiento se
puede ver resumido en la figura 1, donde la primera opción para los pacientes con MW se
mantiene en DCR. Rituximab puede ser considerado como tratamiento único en pacientes con
trastornos inmunológicos asociados a la WM, como la neuropatía anti-glicoproteína asociada a la
mielina, o en pacientes frágiles poco propensos a tolerar quimioinmunoterapia, siempre que
puedan tolerar las 3-4 horas de la infusión I.V. del AcMo. Para estos pacientes, sobre todo si son

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mayores, 2-4 mg/día de clorambucil son una opción alternativa. No obstante, Rituximab debe ser
evitado o retrasado tras una plasmaféresis en pacientes con niveles elevados de IgM, debido a la
posibilidad de provoca un ascenso paradójico de IgM que podría producir una hiperviscosidad
sintomática. Las combinaciones de rituximab con ciclofosfamida y dexametasona, con
Bendamustina o con bortezomib y dexametasona proporcionan respuestas duraderas y aún se
indican en la mayoría de los pacientes en 1ª línea. La aprobación de la ibrutinib, un inhibidor de
BTK en Estados Unidos y Europa representa una nueva opción terapéutica eficaz para el
tratamiento tanto en 1ª como 2ª línea. Otros inhibidores de la vía del BCR, los inhibidores del
proteasoma de 2ª generación y los inhibidores de mTOR son prometedores y su uso puede
expandirse para el futuro. Dada la infrecuencia de la enfermedad, se debe favorecer el
reclutamiento activo de pacientes con MW en ensayos clínicos siempre que sea posible. Solo así
podremos progresar en el control de esta enfermedad.

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Página 102 de 134

Página 103 de 134
 NEOPLASIAS MIELOPROLIFERATIVAS Ph
NEGATIVAS

Las neoplasias mieloproliferativas crónicas son trastornos clonales de la hematopoyesis

caracterizados por la proliferación en la MO de uno o más de las líneas mieloides.
Estas recomendaciones están basadas en la guía de NMPc Ph neg de la SEHH del 2016.

Algoritmo de las técnicas de Biología Molecular aplicables al diagnostico de las NPMc Ph negativas:

Adapatado A. Tefferi et al. Am J Hematol. 2015

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 I ) MIELOFIBROSIS PRIMARIA
La MF es una enfermedad clonal de la célula stem caracterizada por fibrosis medular y
hematopoyesis extramedular. La mediana de supervivencia es de 7 años en fase crónica y de 3-6
meses en fase leucémica.

1. DIAGNOSTICO
Se debe sospechar la posibilidad de una MFP ante la presencia de Sme
leucoeritroblástico+hepatoesplenomegalia. Para su diagnostico definitivo se deben solicitar los
siguientes estudios:

-Anamnesis y exploración física.

-Estudios de sangre:
Hemograma con frotis.
Bioquímica general incluyendo perfil hepático, LDH, PCR y ácido úrico.
Metabolismo de hierro.
Vitamina B12 y ácido fólico.
ANA.

-Pruebas de imagen:
Ecografía abdominal.

-Estudio de Médula Ósea:

Biopsia Ósea: medulograma y anatomía patológica (cuantificación grado de fibrosis
medular).
Estudios citogenéticos/FISH (BCR-ABL)
Biología Molecular: JAK-2, CALR, MPL. BCR-ABL.

Criterios Diagnósticos OMS

La nueva clasificación de la OMS 2016 diferencia dos entidades: MFP en fase prefibrótica y
establecida debido a su diferente curso clínico; la MFP establecida tiene una evolución agresiva y
peor pronostico (SG 38% vs 75% a 10 años).

A) Mielofibrosis primaria en fase prefibrótica o inicial:

CRITERIOS MAYORES (se requiere la presencia de todos ellos)

1. Biopsia medular con proliferación de megacariocitos atípicos, SIN fibrosis
reticulinica >1 con incremento en la celularidad medular ajustada según la edad,
proliferación granulocítica y con disminución de la eritropoyesis en mucho casos.
2. NO cumplir los criterios OMS para LMC BCR-ABL+, PV, TE, SMD u otras neoplasias
mieloides
3. Demostración de mutación JAK-2, CALR o MPL o en ausencia de estas mutaciones
presencia de otro marcador clonal o ausencia de fibrosis leve medular reactiva
CRITERIOS MENORES (se requiere al menos 1)
a) Anemia no atribuible a comorbilidad
b) Leucocitois ≥ 11x109/l
c) Esplenomegalia palpable
d) Aumento del nivel de LDH sérica.

B) Mielofibrosis en fase establecida

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 CRITERIOS MAYORES (se requiere la presencia de todos ellos)
1. Biopsia medular con proliferación de megacariocitos atípicos, CON fibrosis
reticulinica y/o colágena grado 2 ó 3.
2. NO cumplir los criterios OMS para LMC BCR-ABL+, PV, TE, SMD u otras neoplasias
mieloides
3. Demostración de mutación JAK-2, CALR o MPL o en ausencia de estas mutaciones
presencia de otro marcador clonal o ausencia de fibrosis leve medular reactiva
CRITERIOS MENORES (se requiere al menos 1, confirmado en 2 determinaciones
consecutivas)
a) Anemia no atribuible a comorbilidad
b) Leucocitois ≥ 11x109/l
c) Esplenomegalia palpable
d) Aumento del nivel de LDH sérica
e) Sme leucoeritroblastico en SP

2. CLASIFICACIÓN PRONOSTICA
Actualmente existen diversos índices pronósticos que se pueden aplicar en MFP:

IPSS DIPSS DIPSS-Plus

Edad > 65 años Edad > 65 años Edad > 65 años
Stmas Constitucionales Stmas Constitucionales Stmas Constitucionales
Hb<10g/dl Hb<10g/dl Hb<10g/dl
Leucocitosis >25x109/l Leucocitosis >25x109/l Leucocitosis >25x109/l
Blastos en SP ≥ 1% Blastos en SP ≥ 1% Blastos en SP ≥ 1%
Citogenética adversa**
Dependencia transfusional
Plaquetas <100x109/l
* Todas las variables puntúan con 1 punto
**Cariotipo adverso: cariotipo complejo, +8,-7/7q-, i(17q), -5/5q, 12p-, inv (3) o 11q23.

Según la puntuación los grupos de riesgo serian:

- IPSS: Bajo riesgo (0 puntos), intermedio-1 (1punto), intermedio-2 (2puntos), alto riesgo
(3-5 puntos).
- DIPSS: Bajo riesgo (0 puntos), intermedio-1 (1-2punto), intermedio-2 (3-4puntos), alto
riesgo (5-6 puntos).
- DIPSS-plus: Bajo riesgo (0 puntos), intermedio-1 (1punto), intermedio-2 (2-3 puntos),
alto riesgo (4-6 puntos).

- Recientemente se ha descrito como factor pronostico independiente el perfil mutacional,

creándose un nuevo score Mutation-Enhanced International Prognostic Scoring System for Primary
Myelofibrosis (MIPSS) (Vannucchi AM et al. Mutation-enhanced International Prognostic Scoring
System (MIPSS) for primary myelofibrosis: An AGIMM and IWGMFRT project. Blood 2014): las
mutaciones en CALR supondrían un pronostico favorable mientras que las mutaciones en ASLX1
(Tefferi A et al. CALR and ASXL1 mutations-based molecular prognostication in primary
myelofibrosis: An international study of 570 patients. Leukemia 2014) y los triples negativos
(CALR,JAK-2,MPL) pronóstico adverso.

3. TRATAMIENTO.
El único tratamiento curativo es el alo-TPH (ver indicaciones en PNT correspondiente). Los
pacientes asintomáticos no requieren tratamiento; en general las opciones de terapéuticas deben
ser dirigidas en función de la manifestación clínica:

3.1 Manifestaciones proliferativas.

Síntomas constitucionales, leucocitosis y/o trombocitosis, molestias derivadas de la

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esplenomegalia.

-Hidroxiurea (HU): Respuesta globales del 40% con una mediana de duración de un año.
Las dosis iniciales deben ser 500mg al día y aumentar según tolerancia, se considera no
respondedores aquellos pacientes que reciben dosis máximas de HU (2g) durante 3 meses sin
respuesta. Los principales efectos adversos son las úlceras mucocutáneas y la mielosupresión.
-Ruxolitinib: Es el único inhibidor de JAK1/2 aprobado en MF (primaria y secundaria) tanto
por la FDA (pacientes con riesgo intermedio-2 ó alto), como por la EMA (pacientes con
esplenomegalia y síntomas constitucionales); a raíz de los estudios COMFORT-I (ruxo vs placebo)
y COMFORT-II (ruxo vs mejor tratamiento disponible).
El principal efecto adversos son las citopenias, Respecto a complicaciones infecciosas se han
descrito reactivaciones de herpes zoster y VHB (recomendada profilaxis en pacientes VHB*), por lo
que es recomendable estudios serológicos incluido tuberculosis antes de su inicio.
La dosis de inicio depende de la cifra de plaquetas: según la EMA 20 mg/12h si > 200.000; 15
mg/12h si 100.000-200.000 y 5 mg/12h si 50.000-100.000, debiendo ser suspendido si las cifra es
<50.0000.
Si no hay respuesta a los 6 meses (mejoría de síntomas constitucionales o reducción de
esplenomegalia 25%) se debería suspender el fármaco. La suspensión se debe de realizar de
forma progresiva (evitar el sme de liberación de citoquinas).

3.2 Anemia:
-EPO o Darbepoetina alfa: Se obtiene alrededor de un 50% de respuestas (aumento >2g/dl
de Hb y/o independencia transfusional) con una mediana de duración de 12 meses. La dosis
iniciales de Darbepoetina son de 150-300mcg a la semana, si no hay respuesta tras a los 3 meses
debe ser suspendida.
-Andrógenos (Danazol): Estaría recomendado su uso cuando los niveles de EPO son altos,
ya que el 40% de los pacientes responden con una mediana de duración de 14 meses. Antes de
su inicio en varones es necesario descartar afectación prostática. La dosis inicial es de 600mg al
día con disminución a dosis de mantenimiento (200mg) si existe respuesta. Las respuestas suelen
aparecer entre los 3-6 meses. Los principales efectos adversos son: hirsutismo, alteración de PFH,
tumores de próstata e hígado (realizar controles periódicos de PFH, PSA y ecografía abdominal)
-Inmunomoduladores: Respuestas en un 25% de los pacientes. Talidomida: a dosis de
50mg al día en combinación con dosis bajas de corticoides (30mg/día el primer y retirada
progresiva en los 2 meses siguientes) disminuye la toxicidad de dosis mas altas con similares tasas
de respuesta. Lenalidomida: dosis iniciales de 5-10mg al día según esquema estándar (21 días
cada 4 semanas), también en combinación con prednisona a dosis bajas para disminuir los efectos
adversos y junto con AAS para prevenir efectos trombotícos. La Lenalidomida seria el tratamiento
de elección en MF con del 5q.
-Corticoides: Tratamiento de elección en caso de anemia hemolítica autoinmune asociada a
MF, aunque también pueden ser eficaces en caso de anemia de origen no inmune. En general a
una dosis baja (0,5mg/kg/día) y dosis de mantenimiento de 15-20mg/día en caso de respuesta, en
caso de ausencia de respuesta a los 3 meses se deben suspender. En la mayoría de los casos las
respuestas no se mantienen al suspender el tratamiento.

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 * Niveles de EPO < 125mU/ml
How I treat myelofibosis: F.Cervantes, Blood 2014.
3.3 Esplenomegalia sintomática:
-Esplenectomía: alta morbimortalidad (5-10%), por lo que deben ser pacientes muy
seleccionados con sintomatología importante a pesar de recibir, al menos, un tratamiento médico
(p.e. hydroxiurea) y sin comorbilidad importante ni coagulopatía.
-Drogas citoreductoras: (HU, Ruxolitinib).
-Radioterapia: Puede ser una opción en pacientes refractarios a Ruxolitinib que no sean
candidatos a cirugía

II) TROMBOCITEMIA ESENCIAL

La TE es una neoplasia mieloproliferativa caracterizada por trombocitosis persistente (>
450x109/L) e hiperplasia megacariocitica. El 60% de ellos presenta mutación para JAK2.

1. DIAGNOSTICO
-Anamnesis y exploración física: Enfocadas hacia la identificación de posibles causas secundarias
de trombocitosis, siendo las más frecuentes: ferropenia, procesos inflamatorios o infecciosos,
hemorragia, hemólisis o más infrecuentemente la asplenia.
Es importante identificar antecedentes trombóticos en el paciente y familiares, así como la
presencia de factores de riesgo cardiovascular.

-Estudios de sangre:
Hemograma con frotis.
Bioquímica general incluyendo perfil hepático, LDH, PCR y ácido úrico.
Metabolismo de hierro.
Niveles de EPO (si sospecha de PV).
Coagulación (recomendable determinación del FvW/cofactor de la ristocetina si trombosis >
1000x109/L, para evaluar mejor el riesgo de sangrado).
Vitamina B12, ácido fólico y perfil lipídico.
ANA.

-Pruebas de imagen:
Rx de tórax y ecografía abdominal.

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-Estudios moleculares en SP: Ante trombocitosis persistente no explicada, el 85% de los pacientes
con TE presenta alguna mutación (JAK2 55-60%, CALR y MPL 20-25% y 5% respectivamente; el
10% restante son las denominadas TE triples negativas).

-Estudio de Médula Ósea: es necesaria para el diagnostico diferencial de un MFP en fase

prefibrótica.
Biopsia Ósea: medulograma y anatomía patológica.
Estudios citogenéticos/FISH (BCR/ABL)
Biología Molecular: JAK-2, CALR, MPL. BCR-ABL

Criterios Diagnósticos OMS 2016

CRITERIOS MAYORES
1. Trombocitosis persistente ≥ 450x109/L
2. Biopsia medular con predominio de megacariocitos maduros y de gran tamaño con
núcleos hiperlobulados, sin incremento significativo o desviación a la izquierda de la
granulopoyesis o de la eritropoyesis y muy infrecuentemente incremento de la trama
reticulinica (grado 1).
3. NO evidencia según criterios diagnósticos de la OMS, de PV, MFP, LMC, SMD u otra
neoplasia mieloide
4. Demostración de la mutación JAK2V617F, CALR o MPL
CRITERIOS MENORES
a) Presencia de un marcador clonal o ausencia de evidencia de trombocitosis reactiva
*Diagnóstico requiere el cumplimiento de los 4 criterios mayores o de los primeros 3 mayores y del
criterio menor.
Diagnostico diferencial con MFP en fase prefibrótica:

TROMBOCITEMIA ESENCIAL MFP EN FASE PREFIBRÓTICA

Incremento leve o ausente de la Incremento marcado de la celularidad en
celularidad en relación a la edad del relación a la edad del paciente
paciente
NO incremento de la eritropoyesis ni Incremento marcado de la
granulopoyesis granulopoyesis, con disminución de la
eritropoyesis
Megacariocitos de gran tamaño, maduros Megacariocitos de tamaño variables con
con núcleos hiperlobulados y dispersos. núcleos hipolobulados y cromatina
No suele existir agregación hipercomática y agrupados, con defectos
en la maduración.
Incremento mínimo o ausente de la Incremento mínimo o ausente de la
fibrosis fibrosis

2. ESTRATIFICACIÓN DEL RIESGO

-Según las recomendaciones de la ELN los pacientes se categorizan en:
Alto riesgo: edad > 60 años y/o historia de trombosis previa
Bajo riesgo: edad < 60 años y ausencia de trombosis previa.

-IPSET-trombosis: nueva estratificación del riesgo trombotico en TE, basado en datos

retrospectivos. en el grupo de “ riesgo intermedio” no se ha analizado ningún esquema
terapéutico.

Factores de riesgo Puntuación

Edad >60 años 1
Trombosis previa 2

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 FR cardiovascular 1
JAK2V617F 2
*Bajo riesgo: puntuación 0-1; Riesgo intermedio: puntuación = 2; Alto riesgo: puntuación >2

3. TRATAMIENTO Y SEGUMIENTO
-Objetivos del tratamiento:
-Prevenir la aparición de complicaciones trombóticas y hemorrágicas: En todos los
pacientes es esencial el control estricto de los factores de riesgo cardiovascular. Si el paciente ha
tenido antecedentes tromboticos se debe instaurar tratamiento citorreductor independientemente
del riesgo.
-Controlar síntomas asociados a la enfermedad.
-Minimizar el riesgo de transformación a LA o MF.
-Manejar situaciones de riesgo (embarazo o cirugía).

3.1 Pacientes de bajo riesgo:

-Antiagregación: La incidencia de trombosis es similar al de la población general, con aumento del
riesgo de sangrado tras la administración de antiagregantes. El AAS a dosis de 100mg al día
estaría indicado en pacientes JAK-2 positivo o presencia de factores riesgo cardiovascular si la cifra
de plaquetas es <1000x109/L.

-Tratamiento citorreductor: Si presencia de síntomas vasculares a pesar de tratamiento

antiagregante (cefalea, parestesias, eritromelagia).

3.2 Pacientes de alto riesgo:

-Tratamiento citorreductor:
- HU: tratamiento de primera línea. La dosis inicial 15mg/kg/día aprox. 1g, debiendo
ajustar según respuesta y tolerancia. El objetivo es mantener un recuento plaquetar
<600x109/L, siendo el nivel ideal entre 150x109 y 400x109/L.
El 20% de los pacientes desarrollan resistencia o intolerancia, esta viene definida por la presencia
de uno de los siguientes criterios:
a) Plaquetas >600x109/L tras 3 meses de HU (>2,5g/día).
b) Plaquetas >400x109/L y leucocitos <2,5x109/L o HB <10g/dl a cualquier
dosis de HU.
c) Úlceras en extremidades u otras manifestaciones cutáneo-mucosas graves.
d) Fiebre relacionada con HU
-Anagrelide: Tratamiento de segunda línea para paciente con resistencia o intolerancia a
HU. La dosis inicial es 0,5mg/12h durante al menos una semana y posterior ajuste según
respuesta (el aumento de dosis no puede superar los 0,5mg/día en una semana ), la dosis única
máxima recomendada es 2,5 mg (5mg/día)
Hasta un 30% de los pacientes deben suspender el tratamiento por efectos secundarios:
palpitaciones, cefalea, edemas, anemia, miocardiopatía o insuficiencia cardiaca.
-Interferón-alfa: Es una opción en pacientes jóvenes que no toleran la HU o el anagrelide.
Tratamiento de elección durante el embarazo.
-Busulfan: Alternativa para pacientes mayores con contraindicaciones para el anagrelide o
que han fracasado al mismo.

-Tratamiento antiagregante: En pacientes con AP de trombosis arterial.

-Tratamiento anticoagulante: En pacientes con AP de trombosis venosa.

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Algoritmo tratamiento TE guía SMP Ph negativo. SEHH 2016.

III) POLICITEMIA VERA

1. DIAGNOSTICO
-Anamnesis y exploración física.

-Estudios de sangre:
Hemograma con frotis.
Bioquímica general incluyendo perfil hepático, LDH, PCR y ácido úrico.
Metabolismo de hierro.
Niveles de EPO (antes de las flebotomías)
Coagulación.
Vitamina B12 y ácido fólico.
Marcadores tumorales: CEA y alfafetoproteina.

-Pruebas de imagen:
Rx de tórax y ecografía abdominal.

-Estudios moleculares: Determinación de JAK2V617F.

-Estudio de Médula Ósea: NO es necesaria si es JAK-2 positiva y EPO baja. Su interés es establecer

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el diagnostico diferencial con la TE JAK-2 positiva.
Biopsia Ósea: medulograma y anatomía patológica.
Estudios citogenéticos/FISH (BCR/ABL)
Biología Molecular: JAK-2.
Estudios de colonias in vitro.

-Otros: Saturación de oxigeno (descartar neumopatía), determinación isotópica de volumen

sanguíneo (sospecha de PV o TE sin valores de Hb necesarios para el diagnostico)

- Criterios Diagnósticos OMS 2016

CRITERIOS MAYORES
1. Hb > 16,5g/dL o Hto >49% en hombre y Hb >16g/dL o Hto >48% en mujeres o
masa eritrocitaria aumentada*
2. Biopsia medular con hipercelularidad trilineal (panmielosis), para la edad del
paciente, con proliferación prominente eritroide, granulocitica y megacariocítica, con
megacariocitos maduros de aspecto pelomórfico.**
3. Presencia de la maduración JAK2V617F u otra mutación activadora de JAK2, como
las del exón 12.
CRITERIOS MENORES
a) EPO sérica por debajo de la referencia normal.
Para el diagnostico se requiere: 3 criterios mayores o la presencia de los dos primeros mayores
junto con el criterio menor.

*Elevación de la masa eritrocitaria > 25% del límite superior de la normalidad.

** El criterio de la BO puede no ser necesario en caso de eritrocitosis mantenida ( Hombres: Hb
>18,5g/dl o Hto >55.5%; Mujeres: Hb >16,5 G/dl o Hto > 49,5%) en caso de estar presentes el
criterio 3 y el menor. Sin embargo la presencia de fibrosis (hasta en el 20% de los pacientes) se
relaciona con una progresión más rápida a MF post-PV, por lo que la BO sería necesaria en este
caso.

- Criterios Diagnósticos de MF secundaria a PV

Se requiere los dos criterios obligatorios más dos criterios adicionales.

CRITERIOS OBLIGADOS
A1. Diagnóstico previo de PV según la OMS
A2. Fibrosis medular grado 2-3 (escala de 0 a 3) o grado 3-4 (escala 0 a 4)
CRITERIOS ADICIONALES
B1. Anemia o disminución mantenida de flebotomías o del tratamiento citorreductor
B2. Síndrome leucoeritroblástico
B3. Aumento de esplenomegalia (>5cm del valor basal o esplenomegalia palpable de
nueva aparición
B4. Aparición de síntomas constitucionales: Pérdida de peso >10% en 6 meses,
sudación nocturna, fiebre no explicada (más de uno)

2. ESTRATIFICACIÓN DEL RIESGO

Las complicaciones tromboticas y hemorrágicas son la principal causa de morbimortalidad. En la
estratificación de riesgo trombotico se incluye edad >60años y AP de trombosis:

Bajo riesgo: Edad < 60 años y no historia de trombosis

Alto riesgo: Edad ≥ 60 años y/o historia de trombosis

3. TRATAMIENTO

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 -En todos los pacientes se debe prevenir complicaciones tromboticas y hemorrágicas: corregir y
controlar los factores de riesgo cardiovascular en todos los pacientes.

·3.1 Pacientes de bajo riesgo:

-Flebotomias: El objetivo es reducir de forma rápida el riesgo trombotico asociado a la
hiperviscosidad. Se efectúan cada 3-4 días (450ml) hasta alcanzar el objetivo: Hto < 45% en
varones y <42% en mujeres. En pacientes mayores o problemas cardiacos reducir el hto más
lentamente 200-300ml 2 veces por semana. Tras alcanzar el objetivo reevaluar a las 4-8 semanas.

-Antiagregantes plaquetarios (AAS 100mg): En todos lo pacientes: prevención primaria y

profilaxis secundaria.

3.2 Pacientes de alto riesgo:

-Tratamiento citorreductor: Esta indicado además de en pacientes de alto riesgo en los siguientes
casos:
 Pacientes con trombocitosis extrema (>1500x109/L).
 Mala tolerancia a las sangrías o alta frecuencia de flebotomías para controlar hto.
 Síntomas de PV a pesar de tratamiento antiagregante.
 Aparición de complicaciones tromboticas o hemorrágicas.
-Opciones de tratamiento:
1) HU: Tratamiento de primera línea, consiguiendo controlar la enfermedad en el 90% de
los pacientes. La dosis iniciales de 500-1000mg al día con ajuste según la tolerancia. Los pacientes
con intolerancia o resistentes al tratamiento son candidatos a 2º línea.
DEFINICION DE RESISTENCIA/INTOLERANCIA A HU
Necesidad de flebotomías para mantener hto <45% tras 3 meses de HU≥ a 2g/día
Plaquetas >400x109/L y leucocitosis >10x109/L tras 3 meses de HU≥ a 2g/día
No reducción >50% de esplenomegalia palpable (>10cm desde reborde costal) o
stmas relacionados.
Neutrófilos <1x109/L o plaquetas<100x109/L o Hb <10g/dl con la mínima dosis de HU
para obtener RC/RP
Úlceras en EEII u otras toxicidades no hematológicas graves.

2) Ruxolitinib: Aprobado recientemente en pacientes con PV como tratamiento de 2º línea,

a raíz del estudio RESPONSE. El 60% de los pacientes consiguen controlar el hto sin febotomías en
la mayoría de los casos de forma mantenida. La dosis inicial es 10mg/12h con ajuste según hto.
3) INF alfa pegilado: Consigue un 70-95% de respuestas hematológicas, mantenidas tras la
suspensión y con una baja tasa de complicaciones tromboticas y adecuada tolerancia. Es una
buena opción en pacientes jóvenes que requieren tratamiento citorreducto, esta siendo evaluado
su papel en primera línea. Dosis inicial de 90micrg/semanal.
4) Anagrelide: Indicado en pacientes jóvenes con trombocitosis como único criterio para
iniciar tratamiento citorreductor. Se puede combinar con flebotomías
5) Busulfán: En pacientes de edad avanzada (>75 años) que han presentado toxicidad a la
HU.

3.3 Medidas complementarias:

-Alopurinol si hiperuricemia o síntomas a pesar de ácido úrico normal.
-Prurito: Evitar factores desencadenantes (agua caliente, fricción intensa cutánea..),
antihistamínicos, inhibidores de la recaptación de serotonina, fototerapia. El tratamiento
citorreductor especialmente el ruxolitinib y el INF mejoran la sintomatología.
-EVITAR administración de hierro

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 PURPURA TROMBOPÉNICA INMUNE (PTI)

1. DEFINICIÓN
Enfermedad adquirida autoinmune definida por una trombocitopenia aislada (< 100 x109/L) con
número normal o aumentado de megacariocitos en la médula ósea y en ausencia de
enfermedades subyacentes que podrían asociarse a trombocitopenia.

2. DIAGNOSTICO
Su diagnóstico se establece por exclusión.

2.1 Diagnostico Diferencial

El diagnóstico de PTI primaria requiere la presencia de trombocitopenia aislada (sin anemia ni
leucopenia) sin causa secundaria aparente. La PTI secundaria se trataría de una PTI con presencia
de una enfermedad subyacente (por ejemplo: infecciones, neoplasias, autoinmunidad, fármacos o
vacunación). El diagnóstico diferencial incluye, hepatopatía, enfermedades de la médula ósea
(SMD, leucemias, anemia aplásica, anemia megaloblástica, mielofibrosis, síndromes

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 linfoproliferativos), fármacos que producen trombocitopenia no inmune, microangiopatías o
trombocitopenias congénitas (Síndrome de Wiskott-Aldrich, Síndrome de Bernard-Soulier,
Enfermedad de Von Willebrand tipo IIb, trombocitopenia amegacariocítica congénita, sinostosis
radiocubital, trombocitopenia con ausencia de los radios, enfermedad relacionada con MYH9).
2.2 Pruebas a solicitar ante la sospecha de PTI
- Estudio básico inicial:
- Hemograma con frotis, reticulocitos , IPF
- Bioquímica general incluyendo perfil hepático, LDH, ácido úrico y PCR.
- Proteinograma con inmunoglobulinas
- Coombs directo
- Coagulación: TP, TTPa y fibrinógeno
- Estudios de autoinmunidad: ANA
- Estudios microbiológicos: VIH, VHC, VHB y Test de aliento para el H. pylori.
- Aspirado de médula ósea (en casos seleccionados):
a) mayores de 60 años (descartar mielodisplasia)
b) presencia de anemia y/o leucopenia;
c) frotis patológico;
d) pacientes refractarios a tratamiento de primera línea.
- Otros test, según manifestaciones clínicas: perfil tiroideo, anticuerpos antifosfolípido, otras
serologías, B12, fólico, ecografía abdominal (historia de hepatopatía, alteración de pruebas de
función hepática).
La determinación de anticuerpos antiplaquetarios específicos tiene baja sensibilidad (49 – 66%) y
pueden ser positivos en trombocitopenias no inmunes. Por tanto, son de escasa utilidad.

3. TRATAMIENTO
-Consideraciones generales: El objetivo del tratamiento es conseguir un nivel de plaquetas que
evite una hemorragia grave más que normalizar la cifra de plaquetas.
Es recomendable que cada paciente con PTI sea llevado por el mismo médico y que se discuta con
el paciente los pros y contras del tratamiento.
Reposo relativo para minimizar en lo posible el riesgo traumático.
Requerirán ingreso los casos con trombopenia grave aguda y/o sangrado (<20-30 x 109/L).
Interrumpir, siempre que sea posible, los fármacos que alteran la función plaquetaria o tienen
efecto anticoagulante.
-Criterios de tratamiento:
• < 20 x109/L: indicado iniciar tratamiento independiente de la presencia de hemorragia.
• 20-50 x109/L: si diátesis hemorrágica, factores de riesgo hemorrágico (enfermedad ulcerosa, HTA
no controlada, cirugía reciente, etc.) o previo a cirugía, necesidad de anticoagulación. También,
puede indicarse el tratamiento si afecta a la calidad de vida (por ejemplo, paciente joven
deportista, etc.)
• >50 x109/L: en general no está indicado el tratamiento, salvo cirugía SNC u ocular de alto riesgo
hemorrágico.
-Observaciones: En pacientes refractarios o en recaída el criterio de iniciar tratamiento debe ser
fundamentalmente clínico.

3.1 Tratamiento de primera línea:

• Corticoides +/- IGIV (hemorragia grave).
o Dexametasona: 40mg/día x 4 días, cada 2 semanas hasta 3 ciclos. Comparado con prednisona, los
ciclos de dexametasona muestran una respuesta más rápida y menos efectos adversos. Tasa de
respuesta 80-90% a los 5-7 días, 40-70% mantenidas.

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o Prednisona: 1 mg/kg/día: reevaluar la respuesta en 2 semanas e iniciar descenso hasta suspender
en 4-6 semanas (control diabetológico y TA). Tasa de respuestas 40-70% a los 5-10 días, 30%
mantenidas.
o Inmunoglobulinas I.V. (IgIV): 1 gr/kg/día por 1 o 2 días, 1 gr/hg un día es con frecuencia
suficiente. Más de 90% de respuestas en 24-48 horas. En la mayoría de los pacientes, la respuesta
a las IgIV es transitoria. Indicado en pacientes que requieren un aumento rápido en la cifra de
plaquetas (hemorragia vital, cirugía urgente) o si existe contraindicación absoluta al uso de
corticoides (p.e.: DM mal controlada, psicosis).

3.2 Tratamiento de segunda línea:

La terapia basada en esplenectomía, agonistas del receptor de la trombopoyetina (ARTPO),
inmunosupresores o rituximab es considerada en pacientes que continúan con hemorragia
clínicamente significativa, pacientes con recuentos plaquetarios inferiores a 10-20x109/L tras el
tratamiento de primera línea. Es conveniente revisar el diagnostico y excluir causas secundarias. El
uso de la esplenectomía ha disminuido considerablemente en los últimos años.
1) Esplenectomía: No se recomienda antes de los 12 meses del diagnóstico dada la posibilidad de
remisiones espontaneas en una pequeña proporción de pacientes. 60% de respuestas duraderas.
Evitar en mayores de 65 años o menores si comorbilidad.
-Antes de la esplenectomía:
 Realización de un TAC para definir tamaño de bazo y bazos accesorios.
 Cifra de plaquetas >20.000
 Las vacunaciones recomendadas dos semanas antes de la esplenectomía son:
o Vacunación frente gérmenes encapsulados (al menos 2 semanas antes) (neumococo, meningococo
C y haemophilus influenza B).
 Las vacunaciones recomendadas por el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad
(MSSSII) en personas con asplenia anatómica o funcional incluyen:

o Vacunas generales: DTP, VPI (polio inactivada), Hib (Hae- mophilus influenzae), VPH (virus del
papiloma humano), TV (triple vírica), VHB (virus de la hepatitis B), y MenC/ Men ACWY según
edad.
o Vacunas específicas: gripe anual, neumococo VPN-C-13 o VPN-P-23 según edad, VHA-VHB (virus
de la hepatitis A y B), Men B, varicela.
La indicación de las vacunaciones y su seguimiento (inmunización) será realizada por el servicio de
Medicina Preventiva.
-Postesplenectomía: Requiere profilaxis antitrombótica al menos durante un mes. Se debe
valorar de forma individualizada (plaquetas, otros factores hemorrágicos)

2) Paciente no candidato a esplenectomía, o rechaza la cirugía o necesidad de tratamiento en los

primeros 12 meses tras el diagnóstico:

2.1 Agonistas del receptor de la trombopoyetina (ARTPO):

a) Romiplostim (1-10 μg/kg/semana SC): dosis inicial de 1micrg/kg e ir incrementando
1micrg/kg/semana si plaquetas <50.000 (sin exceder dosis máxima de 10mcg/kg). Si las plaquetas
>150000 durante 2 semanas se debe disminuir 1mcgr/kg y si es > 250000 se debe suspender el
tratamiento (en caso de reanudarlo con una dosis reducida en 1mcg/kg).
b) Eltrombopag (25 - 75 mg/día VO): dosis inicial de 50mg hasta un máximo de 75mg (excepto si
presenta insuficiencia hepática que será 25mg la dosis inicial). Interfiere con alimentos que
contengan calcio.
c) Si no se alcanza respuesta a uno de los análogos o aparece un efecto adverso es factible cambiar
al otro ARTPO (switch).

2.2 Rituximab (Anti-CD20): Indicación no aprobada en PTI. A dosis de 375 mg/m2/semana durante

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 4 semanas. Respuestas del 40% y 33% a los 12 y 24 meses del inicio del tratamiento. Dosis
“planas” de 100 mg/semana x 4 semanas también han demostrado eficacia. Contraindicado en
hepatitis B activa. Los efectos adversos son leves o moderados con baja incidencia de infecciones.
Se han comunicado ≈ 50 casos de leucoencefalopatia multifocal progresiva asociada a rituximab.

3)Tratamientos posteriores:
a) Otros: azatioprina (1-2 mg/kg/día VO, max 150mg/día), danazol (200 mg/8-12 horas VO),
ciclofosfamida (1-2 mg/kg/día VO), ciclosporina A (5 mg/kg/día VO y después según niveles),
dapsona (75-100 mg/día), vincristina (1-2 mg/seman IV, max 6 mg), mofetilmicofenolato (1000
mg/12h VO y después según niveles)
b) En pacientes multirefractarios a esteroides, IgIV, ARTPO, esplenectomía y rituximab la
combinación de dosis máxima de ARTPO + inmunosupresor (p.e.: mofetil micofenolato) he
demostrado eficacia en más del 50% de los casos. Valorar en estos casos la presencia de PTI
secundaria (autoinmunidad o neoplasia – componente monoclonal, clon de SLP)

4)Tratamiento de emergencia: Sangrado en SNC, gastrointestinal, genitourinario o pulmonar

o realización de procedimiento quirúrgico de urgencia con alto riesgo hemorrágico.
Metilprednisolona: 1 gr/día por 2-3 días + IGIV: 1 gr/kg/día por 2 días ± Ácido tranexámico: 1 gr
2-3 veces día ± Transfusión de plaquetas ± Factor VII activado (sólo como última opción).

4. PTI en el embarazo
- Indicaciones para iniciar tratamiento:
1. Durante el 1º y 2º trimestre en mujeres asintomáticas si P <20 x 109/L.
2. En mujeres con diátesis hemorrágica.
3. Cuando se requieran niveles superiores de plaquetas para efectuar con seguridad procedimientos
invasores o antes del parto:
a. Vaginal: > 50x109/L.
b. Cesárea /anestesia epidural: > 80x109/L. (La indicación de la cesárea debe basarse únicamente en
criterios obstétricos).
-Tratamiento de primera línea: 1er y 2º trimestre: prednisona 20 – 30 mg/día y 3er trimestre
(previo a parto): IGIV 1g/kg/día x 2 días (según peso antes de embarazo).
-Tratamiento de segunda línea:
• Fallo a glucocorticoides: IGIV.
• Fallo a IGIV: Metilprednisolona 1 g + IGIV
• Esplenectomía en 2º trimestre si es absolutamente necesario (laparoscopia / vacunación previa)
- Los recuentos plaquetarios o la clínica hemorrágica de la madre no se correlacionan con el
desarrollo de trombocitopenia neonatal.
- Deben evitarse los procedimientos invasores, tales como la obtención de muestras de sangre del
cuero cabelludo, la cordocentesis y los partos instrumentados.
- En neonatos con clínica hemorrágica o cifras de plaquetas <20x109/L la administración de una
única dosis de IGIV produce una rápida respuesta.
- Si se considera el tratamiento con glucocorticoides, ajustar la dosis para alcanzar la mínima dosis
necesaria para conseguir una hemostasia eficaz

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 TRASTORNOS ADQUIRIDOS DE LA COAGULACIÓN

Las coagulopatías adquiridas son más frecuentes que las congénitas. Ausencia de historia familiar
ni personal de diátesis hemorrágica. Existe una enfermedad de base. Predomina la equimosis y
hematomas musculares. Existen 3 mecanismos: trastorno en la síntesis de factores de la
coagulación, consumo de factores o aparición de un anticoagulante circulante.

1. TRASTORNOS EN LA SÍNTESIS DE FACTORES DE LA COAGULACIÓN:

1. DÉFICITS DE VITAMINA K
La vitamina K es liposoluble y necesaria para la síntesis de factores de la coagulación (II, VII, IX
y X) proteína C y S. Los requerimientos diarios son de 1 mcg/kg/día (exógena = vegetales;
endógena = bacterias intestinales).

ETIOLOGÍA:
• Déficit de aporte: dieta insuficiente (hoja verde), nutrición parenteral prolongada, enfermedad
hemorrágica del recién nacido.
• Alteración en la absorción: Cirrosis biliar primaria, fibrosis quística, malabsorción intestinal
(resecciones, colitis ulcerosa, enfermedad celíaca).
• Fármacos: acenocumarol, warfarina, anticonvulsivantes, antibióticos (cefalosporinas).
• Hepatopatías: factores más sensibles a la afección hepática FVII y FX. La administración de
vitamina K no corrige el TP en las hepatopatías graves.

PRUEBAS COMPLEMENTARIAS:
• Prolongación TP y TTPa. Hipofibrinogenemia y trombocitopenia cuando asocian formas más graves
y/o hepatopatía crónica.

TERAPÉUTICA ESPECÍFICA:
• Tratamiento con vitamina K (amp. 10 mg/1 ml intravenoso, intramuscular, vía oral):
o Adultos: Vitamina K 10 mg durante 3 días.
o Recién nacidos: 0.5-1 mg intramuscular o 2-4 mg vía oral.
o Si malabsorción: vitamina K 10 mg intramuscular o intravenosa/24 horas.
o Si déficit grave: vitamina K 10 mg intravenosa/8-12 horas.

TRATAMIENTO SUSTITUTIVO (en situación de urgencia, con clínica de hemorragia y/o cirugía):
• Complejo protrombínico: 25-30 U/kg peso IV.
• Plasma fresco congelado: Dosis de10-15 ml/kg peso/6-8 horas.
• Fibrinógeno (vial 1 g): Bolo intravenoso de 1-2 g y después según niveles.

2. ENFERMEDAD HEPÁTICA

ETIOLOGÍA:
La hepatopatía crónica presenta una gran variedad etiopatogénica:
• Defecto de síntesis de FII, FV, FVII, FIX, FX, y ATIII, proteína C, proteína S.
• Deficiencia de vitamina K (cuando asocia colestasis).
• Hipo/disfibrinogenemia (insuficiencia hepática aguda)

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• Estado hiperfibrinolítico (descenso alfa2-antiplasmina).
• Trombocitopenia: destrucción y secuestro esplénico, distrombopoyesis.
• Disfunción endotelial e hipertensión portal.

CLÍNICA:
Baja tasa de hemorragias, a excepción de algunos hematomas o equimosis. El cuadro de diátesis
hemorrágica se precipita por propias complicaciones de la enfermedad (rotura de varices
esofágicas o CID). Aumento del riesgo de eventos trombóticos, por disminución de proteínas con
función anticoagulante (trombosis portal).

DIAGNÓSTICO:
• Prolongación TP y TTPa (Dosificación de factores ambas vías). FV predictor de fallo hepático.
Disminución de los niveles de proteína C, S y AT-III.
• Hipofibrinogenemia y trombocitopenia. Trombocitopatía.
• Aumento del D-dímero (si hiperfibrinolisis asociada).

TRATAMIENTO:
Los eventos hemorrágicos son infrecuentes, por lo que no es preciso tratamiento para su
prevención. Por el contrario, si aparecen o existe la necesidad de realización de maniobras o
procedimientos invasivos, es precisa la corrección de las alteraciones hemostáticas.
• Vitamina K (ver apartado previo).
• Pool de plaquetas +/- DDAVP (0.3 mcg/kg diluidos en 100cc de SF a pasar en 30 min).
• Plasma fresco congelado (cuidado con sobrecarga hídrica). No recomendable.
• Antifibrinolíticos en caso de procedimientos/sangrados menores.
• Complejo protrombínico (25-30 U/kg peso IV) en situaciones de sangrado vital.

2. COAGULACIÓN INTRAVASCULAR DISEMINADA (CID)

DEFINICIÓN
Activación intravascular de la coagulación que cursa con clínica de sangrado (mucocutánea, en
zonas de punción o cirugía), signos de trombosis microvasculares (acrocianosis, gangrena) y/o
anemia hemolítica microangiopática y trombocitopenia. Además de la clínica específica de la
enfermedad sistémica asociada.

ETIOLOGÍA:
• Sepsis: sobretodo G- (endotoxinas): sepsis meningocócicas (hemorragia suprarrenal) o G+ (S
pneumoniae y C perfringens).
• Traumatismos severos y grandes quemados (hipoxia, acidosis).
• Neoplasias sólidas (páncreas, próstata) y leucemia promielocítica aguda.
• Complicaciones obstétricas: desprendimiento prematuro de placenta, embolismo de líquido
amniótico, síndrome de HELLP, aborto séptico, retención fetal y preeclampsia.
• Hemolisis intravasculares, veneno de serpiente.

PRUEBAS COMPLEMENTARIAS:
• Trombocitopenia <100 x 109/L (generalmente <20 x 109/L).
• Consumo de los factores de la coagulación alargamiento TP y TTPa:
• FG: elevado al inicio (RFA) pero clave si <100 mg/dl.
• Aumento D-dímeros (>0,7 µg/ml, lisis de la fibrina).
• Descenso de antitrombina III y proteína C y S. Aumento de PAI-1

TERAPÉUTICA ESPECÍFICA:
• Tratamiento de la causa: fundamental.

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• Tratamiento sustitutivo (individualizar): En paciente que no están sangrando o que no tienen
un alto riesgo de sangrado, no se recomienda, en general, la administración profiláctica de
factores de la coagulación o plaquetas
o Fibrinógeno (vial 1 g): Administración profiláctica de fibrinógeno en caso de niveles de
fibrinógeno inferiores a 100 mg/dL. Bolo 1-2 g IV y mantener niveles superiores a 150 mg/dL.
o Plaquetas: Si sangrado o necesidad de procedimiento invasivo para mantener un recuento
plaquetario >50 x 109/L. En ausencia de hemorragia transfundir plaquetas profilácticas si recuento
< 10x109/L. Control cada 12 horas. Debido al consumo plaquetario, el incremento en el recuento
plaquetario puede ser menor al esperado
o Plasma fresco: En situaciones de hemorragia y alargamiento de los tiempos de coagulación. A
dosis de 10-15 ml/kg cada 6-8 horas intravenoso.
o Concentrado de complejo protrombínico (CCP): 25 UI/kg IV. No hay datos para el uso de
estos componente en CID. Por algunos autores el CCP esta contraindicado en CID.
o Agenges antifibrinolíticos (acido tranexámico o ácido epsiolon-aminocaproico). Contraindicado.
Pueden usarse en caso de sangrado por estado hiperfibrinolítico
o Heparina: uso controvertido.

3. ANTICOAGULANTE CIRCULANTE

La presencia de un anticuerpo dirigido contra determinados factores de la coagulación o su epítopo

funcional. Con predisposición al sangrado o la trombosis.

1. HEMOFILIA ADQUIRIDA:
Su incidencia ronda 1/106 de habitantes. La edad de aparición es bimodal. Un pico durante el
embarazo (15%) y segundo pico está en torno a los 70 años. En un 50% de los casos la causa es
idiopática.

ETIOLOGÍA:
• Enfermedades autoinmunes (30% de los casos): LES, enfermedad inflamatoria intestinal.
• Causa obstétrica (15%): Post-parto.
• Neoplasias sólidas (pulmón, próstata) y hematológicas (SLP, hemopatía mieloide)
• Farmacológicas: Penicilina y sulfamidas.

CLÍNICA:
Las hemorragias suelen ser graves. Múltiples equimosis y hematomas (partes blandas y
musculares). Sangrado a nivel urológico y gastrointestinal.

DIAGNÓSTICO:
 SOSPECHA DIAGNÓSTICA: No antecedentes hemorrágicos y hematomas (musculares) y/o
sangrado activo. Con prolongación aislada del TTPa. Test de mezclas + dosificación de factores +
Titulación del Ac (Test de Bethesda).

TRATAMIENTO (Extraer muestras: EDTA 10 cc y Citrato (congelar plasma) pre-tto:

• Control del sangrado: Factor VII recombinante activado (Novoseven) (dosis 90 mcg/kg,
inicialmente cada 2-3 horas.
• Eliminación del inhibidor: corticoides y ciclofosfamida (± rituximab).

2. ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND AQUIRIDA:

Asociada a procesos linfoproliferativos, mieloproliferativos, neoplásicos. Cuadro superponible a la
forma congénita, analíticamente se constata un descenso tanto del antígeno como del cofactor de
la ristocetina. El tratamiento suele ser doble, corrección de los procesos hemorrágicos y
tratamiento inmunosupresor contra el inhibidor.

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3. SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDO:

Criterios clínicos (1 criterio)

• Trombosis vascular: episodio de trombosis venosa, arterial o de pequeños vasos (sin vasculitis). La
trombosis superficial se excluye.
• Enfermedad gestacional:
- Una o más muertes fetales (>10 semana) con morfología fetal normal (ecografía o examen
directo).
- Uno o más prematuros (<34 semana) por eclampsia, preeclampsia o insuficiencia placentaria.
- Tres o más abortos espontáneos (<10 semana) consecutivos con exclusión de otras causas.
-
Criterios biológicos (1 criterio)
• Anticoagulante lúpico:
– En dos o más ocasiones, separadas 12 semanas.
– Anticuerpos anticardiolipina IgG o IgM.
– Títulos altos/medios (>2 determinaciones) separadas 12 semanas.
– Anti-β2-glicoproteína IgG o IgM (>2 determinaciones) separadas 12 semanas.

Tratamiento anticoagulante en SAF

Profilaxis primaria
- Anticuerpos antifosfolípido sin criterios de SAF: No se recomienda la profilaxis rutinaria con
agentes antitrombóticos (aspirina o anticoagulantes), a menos que se recomiende por otra razón
para reducir el riesgo cardiovascular.
- Control de los factores de riesgo cardiovascular.

Enfermedad tromboembólica venosa

- Anticoagulación con HBPM + acenocumarol.
- Duración indefinida
- INR 2-3
- Los anticoagulantes orales de acción directa están bajo investigación en SAF

Enfermedad tromboembólica arterial

- El manejo incial del ictus, IAM, oclusión arteria retina, trombosis arteria renal, trombosis arteria
mesentérica no difiere del realizado en pacientes sin SAF
- Profilaxis secundaria con bajas dosis de AAS (100 mg/día) + acenocumarol (INR 2-3)

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 TRATAMIENTO ANTICOAGULANTE

1. INDICACIONES DE ESTUDIO DE TROMBOFILIA HEREDITARIA:

• Edad joven (< 45 años)

• Áreas infrecuentes (esplácnicas, senos venosos cerebrales, etc.)
• Episodios recurrentes
• Historia familiar de enfermedad tromboembólica venosa (ETV)
• Necrosis cutánea con dicumarínicos (déficit de proteína C o S)
• Trombosis o púrpura fulminante neonatal (déficit de proteína C o S)
• Episodios de trombosis venosa y arterial

2. INDICACIONES Y DURACIÓN DE TRATAMIENTO ANTICOAGULANTE

Tipo de episodio Riesgo hemorrágico Duración

TVP proximal/EP provocada por cirugía - 3 meses

TVP proximal/EP provocada por factor

- 3 meses
transitorio no quirúrgico
TVP distal aislada provocada por cirugía - 3 meses*
TVP distal aislada provocada por factor
- 3 meses*
transitorio no quirúrgico
Bajo/moderado Indefinida
TVP/EP no provocada
Alto 3 meses
Bajo/moderado Indefinida
TVP/EP y cáncer
Alto Indefinida
Bajo/moderado Indefinida
2.º TEV no provocado
Alto 3 meses

Guías ACCP 2016. *En aquellos casos que se opte por anticoagular.

3. TIPOS DE TRATAMIENTO ANTICOAGULANTE

3.1 HEPARINA NO FRACCIONADA (HNF):

 Dosis inicial: Bolo I.V. de 80 U/kg, seguido de 18 U/kg/h en PC.

 Control de TTPA a las 6 horas:
o <35s: Bolo I.V. de 80 U/kg/h, e incrementar en 4U/kg/h de PC
o 35 a 40 s: Bolo I.V. de 40 U/kg/h, e incrementar en 2 U/kg/h de PC.
o 46 a 70 s: No realizar cambios.
o 71 a 90 s: Reducir la dosis en 2 U/kg/h de PC.

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 o >90 s: Suspender la PC durante 1 hora y reanudarla posteriormente reduciendo la dosis en 3
U/kg/h de PC.
 Deberá realizarse control de TTPA 6h después de cambio de dosis.
 Cuando 2 controles consecutivos estén en rango terapéutico  controlar cada 24h.
COMPLICACIONES USO HNF:

Hemorragia: se revierte con Sulfato de protamina (Administración lenta <5 mg/min, y máx
50mg con dilución en suero fisiológico) Dosis:
o 1mg por cada 100 UI de heparina administrada en la primera hora tras suspender la perfusión de
heparina
o 0,5mg por cada 100 UI de heparina administrada a partir de la segunda hora tras suspender la
perfusión de heparina.
o 0,25mg por cada 100 UI de heparina administrada a partir de la segunda hora tras suspender la
perfusión de heparina.

Trombocitopenia inducida por heparina: si sospecha clínica hacer test 4T (Si Test 4T con
riesgo intermedio/alto) (ver tabla). Solicitar: Ac anti-Heparina (Tubo de citrato).
o No inmune: leve y transitoria, no requiere habitualmente la suspensión de HNF.
o Inmune: 3-15 días tras el inicio del tratamiento con heparina y asocia fenómenos
tromboembólicos. SUSPENDER heparina e iniciar tratamiento alternativo según experiencia,
disponibilidad y función renal o hepática:
 Argatroban: (Inh directo de la trombina, vía iv) (preferible si Insuf Ren):
• Ajustar según función hepática.
• Dosis de inicio: 2mcg/kg/min (IV en PC) con monitorización de TTPa (rango 1,5 - 3 veces el
basal) sin exceder 100s.
 Fondaparinux: Vía subcutánea. (preferible si Insuf Hepática)
• 2,5mg sc/día (profilaxis). En función de peso. Durante 6 m.
• Contraindicada si FG <30mL/min
• No precisa monitorización hemostática.
 No usar dicumarínicos como tratamiento inicial (contraindicado). Se pueden usar si plaquetas >
150000/mcL.

Otras complicaciones: Reacciones alérgicas, osteoporosis (uso prolongado), alopecia, alteración

de enzimas hepáticos, necrosis, hipoaldosteronismo con hiperpotasemia, priapismo, etc.

Test 4T:
Categoría 2 puntos 1 punto 0 puntos
Descenso >50% de cifra Descenso 30-50% desde cifra Descenso < 30% o
Trombopenia
basal o nadir >20 x109/L basal o nadir 10-19x109/L nadir < 10 x109/L
Inicio claro día 5 y 10 Inicio dudoso día 5 y 10 desde
Tiempo de Inicio < 4 días
desde heparina o ≤1 día heparina o descenso >10 días
inicio de desde Heparina sin
si exposición previa o <1 día si exposición previa
trombopenia exposición previa
reciente (30 días) en los 30-100 días previos
Trombosis progresiva o
Trombosis o necrosis
Trombosis u recurrente o lesiones cutáneas
cutánea o reacción No datos
otra secuela (No necrotizantes) o sospecha
sistémica aguda
de trombosis (No confirmada)
Otra causa
de Ninguna aparente Posible Definitiva
trombopenia

Resultados del Test:

• 0 – 3 puntos: Baja probabilidad.
• 4 – 5 puntos: Probabilidad intermedia.

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• 6 – 8 puntos: Alta probabilidad.

3.2 HEPARINAS BAJO PESO MOLECULAR

- Se obtienen por fragmentación de la heparina estándar.
- Actúan sobre el FIIa y FXa; tienen vida media mayor y menor riesgo hemorrágico.
- Eficacia en la profilaxis y tratamiento de ETV.
- Existen varias HBPM, siendo tres las más utilizadas: Bemiparina (Hibor®), Enoxaparina
(Clexane®) y Tinzaparina (Innohep®):
- Características según ficha técnica:

Bemiparina Enoxaparina Tinzaparina*

100 UI/kg/12h o
Terapéutica 115 UI/Kg/24h 175 UI/kg/24h
150 UI/Kg/24h**

Profilaxis
3500 UI/24h 4000 UI/24h 4500 UI/24h
(alto riesgo)
Profilaxis
(moderado- 2500 UI/24h 2000 UI/24h 3500 UI/24h
bajo riesgo)
Si FG < 30 mL/min Si FG 15 - 30 mL/min***
Ajuste por Si FG < 30 mL/min:
Terapéutica: 75% dosis Terapéutica: 100/kg/24h
función renal No recomendado
Profilaxis: 2500 UI/24h Profilaxis: 2000 UI/24h

*No incluida en guía de hospital; **Si bajo riesgo de recurrencia y paciente no complicado; ***No
recomendada si FG <15 mL/min.

COMPLICACIONES HBPM:
Hemorragia:
- No existe ningún antídoto. Sulfato de protamina neutraliza una parte variable de la actividad anti
factor Xa de la HBPM. Se usa si ha recibido HBPM en las 8 horas previas (1 mg/100 UI antiXa de
HBPM), si es ineficaz considerar una dosis adicional de 0,5 mg/100 UI antiXa (2C).
- Valorar el rFVIIa si sangrado de riesgo vital (2C).

Trombocitopenia inducida por heparina:

- Muy infrecuente (0,2% de los pacientes anticoagulados con HBPM).
- Ante sospecha diagnóstica seguir las mismas indicaciones que en HNF (Test 4T).

3.3 ANTICOAGULANTES ORALES ANTI-VITAMINA K (AVK)

- Acenocumarol (comp. 1 y 4 mg) y warfarina (comp. 3, 5, 10 mg).
- Su control mediante INR.
o INR 2-3: ETV (TVP, TEP) y prevención de embolia de origen cardíaco.
o INR 2,5 - 3,5: prótesis mecánicas, síndrome antifosfolípido.

Iniciar 1-3 mg diarios de acenocumarol (< 70 años, 2 mg/día; >70 años, 1 mg/día) y mantener
HBPM hasta INR en rango realizado y al menos hasta el 5º día de tto.

Algoritmo de ajuste de INR y actitud frente a hemorragia y cirugía:

INR + situación clínica Tratamiento
Sin hemorragia o con hemorragia menor
Reducción 5% de la dosis
3,5 – 5 Considerar si hemorragia: 2-3 mg de vit K (1B)
Descanso 1 día y/o 2-3 mg vitamina K (1B)

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5–8 Reducción 20% de la dosis
Acelerar próximo control
Descanso 2-3 días
>8 Vitamina K 2-3mg vo o iv (1B)
Reducción 20% dosis
Acelerar próximo control
Hemorragia riesgo vital
Suspender anticoagulación y reversión con vitamina K: 5-10mg iv + CCP 25-50UI/kg
(1B)
No se recomienda el uso de rFVII (1B) (salvo no control con medidas previas)
Cirugía
URGENTE URGENTE que puede demorarse 6-12h
Vitamina K 5-10 mg iv + CCP vitamina K 5-10 mg iv No se debe utilizar CCP
(2C)

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3.4 ANTICOAGULANTES DE ACCIÓN DIRECTA

DABIGATRAN RIVAROXABAN APIXABAN EDOXABAN

Mecanismo de acción Trombina FXa FXa FXa
Tiempo hasta efecto (h) 0.5 - 2 2-3 1-4 1-2
Vida media (h) 14 -17 7 – 12 8 – 15 8 - 10
Eliminación biliar / fecal
6 28 75 65
(%)
Eliminación renal (%) 85 66 25 35
Inductores / inhibidores Inductores / inhibidores Inductores / inhibidores Inductores / inhibidores
Interacciones
GP*, IBP GP*, y CYP3A4** GP*, y CYP3A4** GP*
Antídoto Idarucizumab Andexanet alfa Andexanet alfa Andexanet alfa
Indicaciones y dosis:
60mg/día
150 mg/12h 5 mg/12h
20 mg/24h
2,5 mg/12h:
30mg/día si ≥1 factor:
FA no valvular 110 mg/12h: >80 años, Cr>1.5mg/dL + una
15 mg/24h Si FG<50mL/Min
FG<50 mL/min, riesgo de: >80 años, <60kg
FG<50 mL/min Peso ≤ 60 kg
hemorrágico o verapamilo o FG<15-29 mL/min
Uso concomitante*
Prevención 1ª de TVP en 110 mg/12h
adultos con reemplazo 10 mg/24h 2,5 mg/12h No indicado
Qx de rodilla o cadera 75mg/12h si edad>75 años
HBPM en fase aguda 15 mg/12h x 21 días y 10mg/12h x 7 días y
luego se puede cambiar a después 20 mg/día (Prof luego 5 mg/12h HBPM a dosis terapéutica
Tratamiento TVP/TEP y 2ª) en fase aguda (5 días)
prevención 2*** 150 mg/12h Prevención 2ª: luego Edoxaban 60mg/día
Si Prevención 2ª: 15 mg/día si riesgo alto 2,5mg/12h siempre No conjunto
110mg/12h de sangrado o FG < tras 6 meses de

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 49mL/min tratamiento previo

FG <15 mL/min
FG <15 mL/min
FG <30 mL/min Hepatopatía + FG <15 mL/min o Diálisis
Hepatopatía +
Insuficiencia hepática grave coagulopatía Hepatopatía +
Contraindicaciones coagulopatía
Dronedarona, azoles, CsA y Antimicóticos azólicos, coagulopatía
Antimicóticos azólicos,
tacrólimus inhibidores proteasa Reducir dosis con * y **
inhibidores proteasa VIH
VIH
*Inhibidores de la glicoproteína P: quinidina, amiodarona, verapamilo, claritromicina, ritonavir, ciclosporina y otros; inductores de glicoproteína P:
rifampicina, hierba de San Juan y otros. La administración concomitante de dabigatrán y quinidina está contraindicada. **Inhibidores
potentes de CYP3A4: antimicóticos azoles e inhibidores de la proteasa del VIH (iritonavir); inductores potentes de CYP3A4: rifampicina, fenitoína,
carbamacepina, fenobarbital, hierba de San Juan. ***No financiado en la actualidad.

• CONTRAINDICACIONES GENERALES:
o Hipersensibilidad al principio activo
o Alteración de la hemostasia
o Embarazo y lactancia
o Hemorragia activa clínicamente significativa
o Lesiones orgánicas con riesgo de hemorragia
o Prótesis valvulares

• CONTROL Y SEGUIMIENTO:
o Las pruebas de coagulación básicas son útiles para valorar cualitativamente la acción anticoagulante pero son insuficientes para establecer
diferencias de concentraciones terapéuticas.
 Dabigatran: Prolonga el TTPa, TT y el tiempo de ecarina. El tiempo de trombina diluido es el mejor test para conocer la actividad del dabigatran.
 Rivaroxaban y Apixaban: Prolongan TTPa, TP y también afectan a la actividad anti-factor Xa la cual podría ser útil como monitorización en
situaciones de sobredosis o cirugía de urgencia (debe utilizarse calibradores específicos).
 No precisan monitorización, salvo estudio de función renal y hepática al menos cada 6 meses

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Página 128 de 134
 Guía planta Hematología

• ACTITUD ANTE SANGRADO o CIRUGÍA URGENTE NO DEMORABLE:

 Sangrado leve / moderado:

o Retrasar la dosis o suspender temporalmente.
o Si epistaxis o gingivorragia: antifibrinolíticos (Amchafibrin®) 15 mg/kg hasta 4 veces al día
(Contraindicado si hematuria).

 Sangrado grave:
o Suspender fármaco
o Tratamiento de soporte e identificación y control punto de sangrado.
o Carbón activado (2 primeras horas tras ingesta Dabigatran).
o Hemodiálisis / hemofiltración con carbón activado (Dabigatran).
o Antifibrinolíticos: ácido tranexámico (Amchafibrin®) 15-30 mg/kg iv.
o Si fibrinógeno <150 mg/dl, administrar 1 g de Haemocompletan® IV.
o Antídoto Dabigatran: Idarucizumab (Praxbind®) dosis 5g IV que revierte el efecto
anticoagulante en minutos. (Hemorragias moderadas / graves o necesidad de cirugía urgente) 
(protocolo Intranet).
o Tratamiento hemostático en hemorragias graves con compromiso vital y que no
responden a las medidas previas:
 Dabigatran: 1º antídoto. Concentrado complejo protrombínico activado (FEIBA® [No disponible
en nuestro hospital]. FVIIa recombinante (Novoseven®) 90 mcg/kg/2-3h
 Rivaroxaban/Apixaban/Edoxaban: Concentrado complejo protrombínico (CCP): 30-50 U/kg.

Si se requiere una intervención urgente:

 Suspender el fármaco y esperar, si es posible al menos 12h tras la última dosis (ideal el equivalente
a 2 vidas medias en cada caso) (Más si IRC).
 Pacientes con Dabigatran: Valorar el uso de Idarucizumab (Praxbind®) dosis 5g iv (No útil si
tratamiento anticoagulante con Rivaroxaban / Apixaban)
 No se recomienda administrar ningún componente hemostático sistemáticamente de forma
profiláctica salvo si la cirugía debe realizarse debido a una hemorragia como consecuencia del
propio tratamiento anticoagulante (valorar en este caso CCP/rFVIIa).
 Aunque los test de coagulación no sirven como monitorización del tratamiento anticoagulante, se
recomienda su realización.

• ACTITUD ANTE CIRUGÍA PROGRAMADA (ver protocolo intranet del hospital de terapia
puente).

4) PROFILAXIS ANTITROMBÓTICA:

• Paciente oncológico hospitalizado:

o Enfermedad médica aguda y/o limitación a la movilidad:
 Tromboprofilaxis farmacológica si no hay contraindicación y mecánica (medias de compresión,
sobretodo en inmovilización)
o Sin factores de riesgo asociados (individualizar):
 Se puede valorar tromboprofilaxis farmacológica en ausencia de contraindicación.
o Procedimientos menores, QT o trasplante: no evidencia suficiente.
• Paciente oncológico ambulatorio:

129
 Guía planta Hematología

o No se recomienda de rutina
o MM + IMiDs (+/- Dexa o QT): AAS o HBPM (bajo riesgo), HBPM (alto riesgo)
o PV y TE: AAS 10 mg/día
• Paciente oncológico con trombocitopenia. Sugerencia (ausencia de evidencia científica)
• ≥ 50x109/L: Dosis terapéutica de anticoagulación (HBPM)
• ≤ 50x109/L – 20x109/L: Reducción de dosis del 50% de HBPM
• ≤ 20x109/L:
o TEV > 30 días: Suspensión temporal de anticoagulación
o TEV < 30 días: Anticoagulación junto con transfusión de plaquetas (para mantener > 20x109/L y
administrar dosis reducida de anticoagulante).

130
 Guía planta Hematología

TROMBOSIS ASOCIADA A CATÉTER VENOSO

CENTRAL (CVC)

1. TIPOS DE CVC:
• Inserción central:
o CVC no tunelizados:
 Localización: yugular, subclavia, femoral.
 Duración corta (5-7 días)
 Inserción percutánea
 Luces: 2-3
 Más utilizados / Riesgo de infección
o CVC tunelizados (Hickman):
 Localización: yugular, subclavia.
 Duración larga (>30 días)
 Implantados
 Luces: 1-3
 Menor riesgo de infección / Requiere cirugía
o Reservorio (Port-a-cath):
 Localización: yugular, subclavia.
 Duración larga (>30 días)
 Subcutáneo (aguja)
 Luces: 1-2
 Menor riesgo de infección / Requiere cirugía

• Inserción periférica (PICC):

 Localización: vena cava superior.
 Duración intermedia (>7 días).
 Inserción percutánea desde venas basílica / braquial / cefálica.
 Luces: 1-3
 Fácil inserción / Obstrucción y colocación

2. FACTORES DE RIESGO DE LA TROMBOSIS DE CVC:
a) Relacionados con el CVC:
- Localización de la inserción: femoral > yugular > subclavia
- Tipo de catéter: PICC > CVC tunelizado o no > Reservorio
- Localización punta de catéter: no unión cava-AD >unión cava-AD*
- Múltiples intentos de inserción (daño endotelial)
- Ratio tamaño catéter / diámetro vena: braquial / cefálica (estasis)
- Nº luces y tamaño catéter: 6F x 3 luces > 5F x 2 luces > 4F x 1 luz
- Material: polietileno >silicona o poliuretano
- Colocación previa de CVC  cambio de localización
b) Relacionados con el paciente:
- Neoplasias: Metástasis > localizado
- Trauma / cirugía / inmovilización reciente (<30d)
- Historia ETV / Trombofilia
- Enfermedad renal terminal

131
 Guía planta Hematología

- Pacientes críticos / edad avanzada

- Infección sistémica / o relacionada con catéter
c) Relacionados con el tratamiento:
- Tratamiento QT activo
- Radioterapia en tórax
- Administración QT (Bolo > Diluido)
- Antiangiogénicos y platino
- Agentes estimuladores eritropoyesis
- Nutrición parenteral

3. CLÍNICA Y DIAGNÓSTICO:
 Asintomático o disfunción  más frecuente

 CRT sintomática  1-5% de los pacientes: Edema, malestar, eritema, palidez, cianosis, cefalea,
plétora, dolor en cuello y brazo, Venas colaterales en cuello, brazo, o tórax.

- Tromboflebitis  progresión de CRT

- Síndrome de Vena cava superior

 Diagnóstico: venografía con contraste (gold estándar). Compleja e irradiación.

 Eco-doppler: elección. En aquellos casos con alta sospecha clínica con ecografía normal se
recomienda TC con venografía asociada.

4. TROMBOPROFILAXIS: NO se recomienda de rutina

Guías clínicas Recomendación tromboprofilaxis

ACCP 2012 / ACCP Pacientes ambulatorios con cáncer y CVC sugieren

2016 NO tromboprofilaxis con HPBM (2B) or AVK (2C)

En pacientes con cáncer y CVC:

NO se recomienda tromboprofilaxis de rutina
ASCO 2013 Infusión salina de rutina para preservar CVC
No datos suficientes trombolíticos prevenir obstrucción
de CVC

En pacientes con cáncer y CVC:

NO se recomienda tromboprofilaxis de rutina
ESMO 2015
NO se recomienda profilaxis con trombolíticos (IA)
Si se recomienda la infusión salina (IIIC)

132
 Guía planta Hematología

En pacientes con cáncer y CVC:

NO se recomienda tromboprofilaxis de rutina (IA)
SSC/ISTH 2013
Si se recomienda CVC en lado derecho, vena yugular y
punta en la unión cava superior-AD (IA)

En pacientes con cáncer y CVC:

NCCN 2013
NO se recomienda tromboprofilaxis de rutina (IIA)

5. TRATAMIENTO:

 Objetivos:

- Síntomas / función catéter / recurrencia-progresión / sd post-trombótico

 Estrategias (basadas en EC y recomendación para TVP EEII y TEP):

- Anticoagulación (HBPM, AVK, ACODs) / Fibrinolisis / Trombectomía

- Retirada de CVC / Cirugía

ACCP 2012 ASCO ESMO SSC/ISTH

Guías clínicas NCCN 2013
ACCP 2016 2013 2015 2013

HBPM o FX
HBPM HBPM vs HBPM
Tipo vs HNF (2B)
+/- AVK (2A) puede --
tratamiento vs AVK (1B)
AVK AVK

Global -- 3-6 m 3-6 m Mín 3 m Mín 3 m

CVC 3 meses
-- 3-6 meses -- 3 meses
out (1B) y (2C)
Duración AC

Prolongada
Prolongada y dosis Px
CVC in -- -- Prolongada
(1B) y (2C) tras TAO
(1C)

133
 Guía planta Hematología

Recomendación de las guías clínicas: uso de HBMP, al menos 3 meses y prolongada si

el catéter permanece colocado.

6. RETIRADA DE CVC:

Guías ACCP 2012 ASCO ESMO SSC/ISTH NCCN

clínicas ACCP 2016 2013 2015 2013 2013

No si
NO salvo NO salvo No salvo
funciona,
disfunción no no resp,
Retirada NO salvo bien
o no respuesta disfunción
CVC disfunción colocado y
necesario a y no
no
(2C) fibrinolisis necesario
infectado

Anticoag
3-5 días
previo a -- -- -- --
(1A)
retirada

 Elección: anticoagulación sin retirada de CVC (inserción central de duración prolongada)

excepto que cumpla alguna de las siguientes características: no funcione, no sea necesario,
no haya respuesta al tratamiento, esté mal colocado o infectado.

 No hay datos si terapia anticoagulante previo a retirada:

- Se recomienda HBPM previo a la retirada (individualizar) (3-5 días)
 Localización y tamaño del trombo  riesgo de embolia (tratamiento previo)
 Infección asociada  riesgo de sepsis (retirada más precoz)

 Si Trombosis relacionada con PICC (duración intermedia) (No hay guías de actuación: actuación
según experiencia del centro:
o Anticoagulación previa 5 días y posterior retirada.
o Duración de anticoagulación al menos 3 meses (prolongada si situación protrómbótica asociada)

7. FIBRINOLISIS DE CVC: SÓLO SI CUMPLE TODOS LOS CRITERIOS (GUÍA ACCP 2016):
- Gravedad síntomas
- Extensión subclavia-axilar
- CRT <14 días
- ECOG-0 / esperanza vida >1 año
- Riesgo bajo de sangrado:
- NO sangrado activo o reciente, NO cirugía / traumatismo, NO disfunción hepática NO
trombocitopenia o trastorno hemostasia, NO RCP reciente y NO lesiones órganos (MTX).

134