Interacciones medicamento – nutriente y medicamento – planta

medicinal en el tratamiento farmacológico de la epilepsia: revisión

sistemática
Erick Mosquera, Michelle Bustamante, Adriana Orellana, Daniela Vintimilla, Gicela Palacios, Gabriela
Machado, Cristina Espinoza

Resumen

Antecedentes. La combinación inadecuada de medicamentos con nutrientes o plantas puede

generar efectos adversos o resultados terapéuticos inesperados. La revisión sistemática sobre este
tema favorecerá el acceso a información compilada, de carácter científico, sobre las potenciales
interacciones derivadas de la administración conjunta de medicamentos con nutrientes o plantas.

Metodología. Revisión sistemática cualitativa de artículos científicos de origen primario sobre la

interacción entre fenitoína y nutrientes o plantas.

Resultados. Se obtuvieron 816 artículos mediante la aplicación de ecuaciones de búsqueda

diseñadas para este estudio y se seleccionaron 14 según los criterios establecidos. En cinco de ellos
se reportó ausencia de interacciones; en tres, la mejora en la absorción del medicamento; en uno,
toxicidad incrementada; en tres, se identificaron interacciones de sinergismo y en dos, la inhibición del
efecto anticonvulsivo.

Conclusiones. La administración conjunta de macronutrientes con fenitoína no genera interacciones

farmacológicas en algunos casos, aunque existen excepciones en las que se produce sinergismo,
inhibición del efecto farmacológico o absorción mejorada. En referencia a los micronutrientes, la
piridoxina y el ácido fólico producen sinergismo. Además el ácido fólico suplementado y la piperina,
un constituyente de la pimienta negra, mejoran la absorción del anticonvulsivo mientras que la
administración conjunta de fenitoína con el producto comercial “Noni Juice” (Morinda citrifolia L.)
genera inhibición del efecto anticonvulsivo. Por otra parte, Rhodiola rosea produce toxicidad
incrementada de la fenitoína.

Palabras clave: interacción medicamento-nutriente. Interacción medicamento-planta medicinal.

Interacción farmacológica. Epilepsia. Fenitoína

Antecedentes

Una interacción farmacológica se produce cuando la actividad o el efecto de un medicamento se altera

debido a la administración conjunta de otros fármacos (medicamentos, nutrientes o principios activos de
plantas medicinales) (1).
La combinación inadecuada de medicamentos con alimentos o plantas medicinales aumenta la
probabilidad de presentar efectos adversos o de que el efecto farmacológico de los medicamentos se
inhiba o potencie (1,2). En el Ecuador, la ingesta de infusiones de plantas medicinales, medicamentos
herbales y alimentos conjuntamente con los medicamentos prescritos es una práctica común debido a la
limitada disponibilidad de información confiable y orientativa para una correcta administración.
Aunque se han reportado interacciones farmacológicas con efecto positivo (p.ej. sulfato ferroso se
absorbe mejor con la ingesta de alimentos con alto contenido de vitamina C), existen también otros casos
en los que su acción terapéutica se ve afectada (p.ej, el efecto farmacológico de los medicamentos
anticoagulantes disminuye por la ingesta de alimentos como la espinaca, brócoli o col, los cuales
presentan un alto contenido de vitamina K) (3).
La fenitoína es un fármaco eficaz en el tratamiento de la epilepsia parcial y generalizada (4). Su acción
antiepiléptica se debe al bloqueo de los canales de sodio voltaje-dependiente. Los canales de sodio
voltaje-dependiente se encuentran distribuidos ampliamente en las neuronas del sistema nervioso central
y son indispensables para la generación y diseminación del potencial de acción eléctrico mediante el
ingreso de sodio al interior de la neurona (5).
La reacción de inactivación que transforma la fenitoína en hidroxifenitoína [5- (4'-hidroxifenil) -5-
fenilhidantoína] está catalizada por las enzimas CYP2C19 y CYP2C9 (6), siendo la última la principal
responsable de la inactivación de la fenitoína. Al ser la fenitoína un medicamento de índice terapéutico
estrecho (7), la relevancia clínica que produce la inducción o inhibición de estas enzimas es crítico. Así,
en la presente investigación se analizaron las interacciones farmacológicas reportadas de acuerdo a su
tipo.

Método

Se ejecutó una revisión estructurada de artículos científicos de origen primario publicados en revistas
indexadas incluidas en las bases de datos de Pubmed, Scopus y BVS.

Técnicas

La búsqueda, identificación y selección de los artículos científicos se realizó mediante el siguiente

procedimiento (8):

Identificación de artículos potenciales

Se eligió la mayor cantidad de artículos científicos de origen primario publicados en los idiomas inglés y
español, presentes en las bases de datos electrónicas Pubmed, Scopus y BVS, a fin de reducir el error
aleatorio y el sesgo. Se eligieron estas bases de datos electrónicas en función de que recopilan un gran
número y variedad de revistas científicas indexadas con publicaciones en el área de la salud
(farmacología, nutrición y medicina). Además, los artículos científicos publicados entre 1960 hasta 2018
fueron incluidos en la investigación. La búsqueda se ejecutó mediante el empleo de términos mesh y la
creación de ecuaciones de búsqueda específicas para cada una de las tres bases de datos electrónicas 1.
Las estrategias de búsqueda se desarrollaron conforme a las recomendaciones PICO (Patient/Problem,
Intervention, Comparison group and Outcome) (9). Con la finalidad de evitar la duplicación de artículos se
empleó el gestor bibliográfico “Zotero”.

Selección de artículos potenciales

Para la selección de los artículos potenciales se ejecutó la lectura del resumen (“abstract”) de cada uno
de los artículos identificados previamente. En caso de dudas sobre algún estudio en esta etapa, se
realizó la lectura completa del artículo. A fin de incrementar la confiabilidad del proceso, dos revisores
independientes seleccionaron los artículos potenciales. El análisis de selección se reportó por medio de
una matriz en Excel en la que constaban los artículos identificados, los artículos eliminados y las causas
de la eliminación, lo cual permitió a un tercer revisor del estudio evaluar la concordancia de los criterios

1
Ecuación para búsqueda en PubMed: phenytoin [Mesh] AND (epilepsy [Mesh] OR epilep* OR seizure OR aura) AND ("food-drug
interaction" [Mesh] OR “food drug interaction” OR “food-drug” OR “drug-food” OR “food interaction”) OR
(“herb-drug interaction"[Mesh] OR “herb drug interation” OR “herb-drug” OR “drug-herb” OR “plant-drug interaction" OR “plant drug
interaction” OR “plant-drug” OR “drug-plant” OR "herbal drug interaction" OR “herbal-drug interaction” OR “herbal-drug” OR “drug-
herbal”)
Ecuación para búsqueda en BVS: tw:(w:((tw:(phenytoin)) AND (tw:(epilepsy OR epilep* OR seizure OR aura)) AND (tw:("food-drug
interaction" OR “food drug interaction” OR “food-drug” OR “drug-food” OR “food interaction”)) OR (tw:(“herb-drug interaction" OR
“herb drug interaction” OR “herb-drug” OR “drug-herb” OR “plant-drug interaction" OR “plant drug interaction” OR “plant-drug” OR
“drug-plant” OR "herbal drug interaction" OR “herbal-drug interaction” OR “herbal-drug” OR “drug-herbal”))) AND
(instance:"regional") AND ( fulltext:("1") AND type_of_study:("case_reports" OR "case_control" OR "cohort" OR "clinical_trials") AND
limit:("humans" OR "adult" OR "middle aged" OR "adolescent" OR "child" OR "aged" OR "child, preschool"))) AND
(instance:"regional")
Ecuación para búsqueda en SCOPUS: phenytoin AND epilepsy OR epilep* OR seizure OR aura AND "food-drug interaction" OR
"food drug interaction" OR "drug-food" OR "food-drug" OR "food interaction" OR "herb-drug interaction" OR "herb drug interaction"
OR "drug-herb" OR "herb-drug" OR "plant-drug" OR "plant drug" OR "herbal-drug" OR "drug-herbal"
de selección de ambos revisores. En caso de haber inconsistencias entre los resultados del primer y el
segundo revisor, la inclusión o exclusión del estudio dependió del criterio del tercer revisor.

Extracción de datos de los artículos seleccionados

De igual manera que en el proceso de obtención de los artículos seleccionados, la extracción de los datos
estuvo a cargo de dos revisores para garantizar la confiabilidad en los resultados obtenidos. Para el
reporte de extracción de datos de los artículos seleccionados se empleó una matriz en Excel en la que se
incluyó la siguiente información: métodos de reclutamiento, participantes, métodos de recolección de
datos, objetivos del estudio, los resultados obtenidos, y la calidad metodológica de los estudios. La
valoración de la calidad metodológica de los artículos seleccionados se realizó mediante la aplicación de
la escala GRADE (10).

Análisis y presentación de los resultados

Los resultados se presentan en este trabajo mediante resúmenes de la información obtenida. La

interpretación de resultados incluye una discusión sobre las limitaciones del estudio y los posibles
sesgos. Adicionalmente se discute sobre la solidez de los resultados y su aplicabilidad, junto con
recomendaciones para el desarrollo de futuros estudios.

Resultados

Resultados de búsqueda

Tras la búsqueda en las bases de datos electrónicas PubMed, Scopus y BVS se obtuvieron 823 artículos:
261 de Pubmed, 129 de Scopus y 433 de BVS. Al eliminar siete estudios duplicados se obtuvo un total de
816 artículos. Luego de la revisión de los 816 artículos conforme a los criterios de inclusión de este
estudio, se seleccionaron 16 artículos de los cuales dos fueron excluidos de la revisión bibliográfica
debido a que el texto completo no estaba disponible en las bases de datos electrónicas de acceso a
través de la Universidad de Cuenca y tampoco se pudo obtener su versión completa mediante solicitud
directa a los autores de los artículos. Por lo tanto, el total de estudios seleccionados fue de 14. Fígura 1.
Interacciones identificadas

Tras realizar el análisis individual de cada artículo científico seleccionado e incluido en este estudio, se
estableció que en cinco artículos (11–15) se reporta la ausencia de interacciones farmacológicas entre la
fenitoína y los nutrientes/alimentos o plantas medicinales investigadas. En tres investigaciones, los
resultados demuestran que existen interacciones farmacocinéticas de absorción mejorada (16–18),
mientras que en un estudio se reportó toxicidad incrementada (19). En relación a las interacciones
farmacodinámicas, se identificaron tres artículos (20–22) en los cuales se reportan efectos
farmacológicos sinérgicos y dos en los que se describe inhibición del efecto anticonvulsivo (23,24). Tabla
1.
Artículos que no presentaron ninguna interacción

Artículo Autor(es) / Tipo Objetivos Resultados Medicamento Interacción Tipo de Limitaciones

Año de de del estudio del estudio de farmacológic interacción del estudio
publicació estudi prescripción a
n o
Association of Espinosa Estudi Determinar El uso de Carbamazepi Nutriente - Ninguna Los criterios
antiepileptic et al 2011 o de si la calcio y na, medicamento de inclusión
drugs, vitamin D, cohort suplementac vitamina D, en Clonazepam, (Calcio y no fueron
and calcium e ión de calcio pacientes con gabapentina, Vitamina D, bien
supplementation y vitamina D epilepsia que lamotrigina, no se definidos, ya
with bone fracture reduce el usan levetiracetam, específica la que para
occurrence in riesgo de fármacos fenitoína, cantidad calcular el
epilepsy patients. padecer antiepilépticos primidona, administrada) tiempo y uso
fracturas , no topiramato. de fármacos
óseas en proporciona (No hay datos antiepiléptico
pacientes un beneficio sobre las sy
adultos de prevención cantidades suplementos
diagnosticad de fracturas, administradas de calcio y
os con eran igual de ) vitamina D se
epilepsia y propensos a debe
tratados con tener considerar la
medicament fracturas primera y
os óseas como última fecha
antiepiléptic los pacientes de
os. que no administració
consumían n de los
suplementos. medicamento
- El uso de sy
fenitoína se suplementos,
asoció con sin embargo
riesgo se "asume" el
estadísticame uso continuo
nte de los
significativo mismos. No
de fracturas se cuantifica
óseas. la dosis de
calcio,
vitamina D y
medicamento
s
antiepiléptico
s. No hay
información
sobre la
causa y el
tipo de
fracturas. No
hay
información
sobre los
marcadores
serológicos
del
metabolismo
óseo.
Bioavailability of Doak et al Ensay Comparar la No existe Fase A: Nutriente - Ninguna La técnica de
phenytoin acid 1998 o biodisponibili diferencia Solución de medicamento administració
and phenytoin control dad de la significativa fenitoína (Isocal 240 ml n de fenitoína
sodium with ado solución de en la sódica (435 fórmula diferente a la
enteral feedings aleator fenitoína biodisponibilid mg) vía polimérica, utilizada en el
io sódica y ad de la intravenosa. - por sonda ámbito
suspensión solución de Fase B: nasogástrica) clínico. - Una
ácida de fenitoína Suspención dosis única
fenitoína en sódica y de la ácida de puede no
voluntarios suspención fenitoina (400 predecir
sanos que ácida de mg) mediante adecuadame
reciben fenitoina al tubo nte la
alimentación ser nasogástrico biodisponibili
enteral administradas Fase C: dad del
infundida de conjuntament Solución de medicamento
forma e con fenitoína en estudio. -
continua alimentación sódica (435 El estudio se
enteral mg) mediante realizó
continua. tubo únicamente
nasogástrico en pacientes
sanos

Disminución de Hernández Ensay Describir el Elevación Grupo Nutriente - Ninguna Posible

ácido fólico y et al 2005 os efecto de la estadísticame experimental: medicamento alteración del
alteraciones control disminución nte Dosis media (Ácido fólico 5 comportamie
cognitivas en ados del ácido significativa de mg/día nto de los
pacientes con aleator fólico en la de los niveles Difenilhidantoí durante 6 sujetos de
epilepsia tratados ios cognición de sanguíneos na fue de 340 meses) estudio
con fenitoína o pacientes de ácido fólico mg/día. - debido a la
carbamazepina, con en el grupo Grupo vigilancia
estudio piloto epilepsia experimental placebo: estrecha
tratados con en Dosis media realizada
difenilhidant comparación de mensualment
oína y al grupo de Difenilhidantoí e.
carbamazepi control. - No na 360
na. hubo mg/día.
diferencia
estadísticame
nte
significativa
en los niveles
de vitamina
B12 ni intra o
inter grupo. -
No existe
alteración de
las
concentracion
es séricas de
los
medicamento
s
antiepilépticos
tras la
administració
n de ácido
fólico durante
6 meses. -
Menores
concentracion
es de ácido
fólico, se
relacionaron
con menores
puntajes en
las pruebas
de memoria.
Effect of Reizenstei Estudi Estudiar en El promedio Se administró Nutriente - Ninguna Diseño
Anticonvulsive n et al o profundidad de la 0,1 g de medicamento metodológico
Drugs on Folate 1973 cuasi- la frecuencia concentración fenitoina tres (Folato 5 mg confuso e
Absorption and experi y el de folato en veces por día como incompleto
the Cerebrospinal mental mecanismo suero y por una monoglutamat (selección de
Folate Pump de la líquido semana. - Se o / Folato sujetos de
deficiencia cefalorraquíde administró 0,2 como estudio,
de ácido o fue g de fenitoina poliglutamato administració
fólico en la significativam conjuntament no se n de fenitoina
epilepsia ente menor e con una específica la y folato,
en el grupo de comida rica cantidad) descripción
pacientes en folato del análisis
tratados con estadístico
fenitoina utilizado)

Effect of food on Cook et al Ensay Investigar el Los valores Régimen de Nutriente - Ninguna El estudio se
the bioavailability 2001 os posible de prueba y medicamento realizó
of 100-mg Dilantin control efecto de concentración régimen de (Se únicamente
kapseals ados una comida máxima y el referencia: administró un en pacientes
aleator con alto grado de 100 mg de desayuno que considerados
ios contenido de absorción fenitoína consistía en saludables. -
grasa en la fueron (Dilantin 150 kcal de Una dosis
biodisponibili similares en Kapseal) proteínas, única puede
dad y condiciones 250 kcal de no predecir
farmacocinét de carbohidratos, adecuadame
ica de la alimentación y 500 a 600 nte la
fenitoína en kcal de biodisponibili
(Dilantin condiciones grasas) dad del
Kapseals) de ayuno medicamento
en en estudio
voluntarios
sanos

Artículos que presentan absorción mejorada

Artículo Autor(es) / Tipo Objetivos Resultados Medicamento Interacción Tipo de Limitaciones

Año de de del estudio del estudio de farmacológic interacción del estudio
publicació estudi prescripción a
n o
Folic Acid Berg et al Ensay Examinar la Los niveles Fase A y B: Nutriente - Absorción El estudio se
improves 1995 os interdepend séricos de 300mg de medicamento mejorada realizó
Phenytoin control encia de ácido fólico fenitoína (Fase 1: No (reduce el únicamente
Pharmacokinetics ados fenitoína y disminuyeron (Dilantin) se administró tiempo en pacientes
aleator ácido fólico en la fase 1 durante 22 ninguna dosis requerido sanos. -
ios en seis del estudio días de ácido para Selección de
mujeres en (administració consecutivos fólico / Fase alcanzar el sujetos de
edad fértil en n de fenitoína) 2: Se estado estudio
un estudio y aumentaron administró estacionario incomprensibl
cruzado en la fase 2 una dosis oral de e. - Bajo
aleatorizado del estudio de 1mg/día fenitoína) control sobre
(administració de ácido la
n de fenitoína fólico ) alimentación
y ácido fólico). diaria de los
-Sujetos de sujetos de
estudio estudio, la
alcanzaron variable
con mayor dependiente
prontitud el e
estado de independient
equilibrio de e pueden
fenitoína en la afectarse por
fase 2 otras
(administració variables no
n de ácido tomadas en
fólico y cuenta
fenitoína) en
relación a la
fase 1
(administració
n de fenitoína)
Influence of food Melander Estudi Determinar El consumo Fase 1: 300 Nutriente - Absorción Una dosis
on the absorption et al 1979 o la posible conjunto de mg de medicamento mejorada única puede
of phenytoin in cuasi influencia de un tiempo de fenitoína (Fase 1: 50 no predecir
man – un tiempo de comida de conjuntament ml de agua / adecuadame
experi comida en la 440 kcal (20% e con 50 ml Fase 2: 150 nte la
mental biodisponibili proteina, 35% de agua tras ml de leche biodisponibili
dad del grasa, 45% un ayuno de baja en grasa, dad del
agente carbohidratos) 10 horas. - 100 ml de medicamento
antiepiléptic con fenitoína Fase 2: 300 jugo de en estudio. -
o fenitoína aparentement mg de naranja, 1 El estudio se
e acelera la fenitoína huevo, 2 realizó
absorción del conjuntament rodajas de únicamente
medicamento, e con 150 ml pan, 5 g de en pacientes
en de leche baja margarina, 20 sanos
comparación en grasa, 100 g de
al consumo ml de jugo de mermelada
del naranja, 1 de naranja,
medicamento huevo, 2 20 g de
en estado de rodajas de queso, y 100
ayuno pan, 5 g de ml de café sin
margarina, 20 endulzar)
g de
mermelada de
naranja, 20 g
de queso, y
100 ml de
café sin
endulzar

Piperine in food: Velpandian Estudi Explorar el Se encontró Fase A y B: Nutriente - Absorción El estudio se
Interference in the et al 2001 o efecto que que la 300 mg de medicamento mejorada realizó
pharmacokinetics cuasi- produce el constante de fenitoína (3 (Grupo únicamente
of phenytoin experi consumo de absorción tabletas de experimental: en pacientes
mental comida que calculada 100 mg - 200 ml de sanos.
contiene para la Eptoin), 30 sopa que
piperina fenitoína en el minutos de contiene
(Piper grupo después del tomate,
nigrum) en alimentado desayuno tamarindo,
la alteración con pimienta cilantro,
farmacocinét era mayor leguminosas,
ica de la que la del ajo, pimiento,
fenitoína grupo que no hinojo,
consumió asefétida y 1
pimienta gr pimienta /
Grupo control:
200 ml de
sopa que
contiene
tomate,
tamarindo,
cilantro,
leguminosas,
ajo, pimiento,
hinojo,
asefétida)

Artículos que presentan inhibición del efecto farmacológico

Artículo Autor(es) / Tipo Objetivos Resultados Medicamento Interacción Tipo de Limitaciones

Año de de del estudio del estudio de farmacológic interacción del estudio
publicació estudi prescripción a
n o
Phenytoin Longe et al Report Describir a La Pre- Nutriente - Inhibición Resultados
Interaction with an 1988 e de un paciente , alimentación hospitalizació medicamento del efecto no
Oral Feeding caso adulto oral causaba n: 300 mg de (Se farmacológi extrapolables.
Results in Loss of mayor, niveles fenitoína administraron co - No existe
Seizure Control hospitalizad plasmáticos (Dilatin tres dosis anticonvulsi posibilidad de
o por subterapéutic Kapseals) diarias de 240 vo establecer
neumonía os de antes de ml de una relación
que fenitoína, lo dormir y 120 Ensure,fórmul de causa-
experimentó que resultaba mg de a polimérica, efecto.
una pérdida en una fenobarbital durante 7
 del control pérdida de antes de días
de control de las dormir. -
convulsiones convulsiones Hospitalizació
debido a una n: (Día 1 y 2:
interacción 300 mg de
entre un fenitoína y
suplemento 120 mg de
oral y la fenobarbital),
fenitoína (Día 3: 200
mg de
fenitoína vía
intravenosa),
(Día 4 -7: 300
mg de
fenitoína y
120 mg de
fenobarbital) -
Pos-
hospitalizació
n: (Día 1: 300
mg de
fenitoína, 100
mg de
fenitoína vía
intramuscular
y 30mg de
fenobarbital),
(Día 2: 300
mg de
fenitoína, 100
mg de
fenitoína vía
intramuscula)
(Día 3: 350
mg de
fenitoína)
(Dosis final:
300 mg de
fenitoína
(Dilatin
Kapseals))
Potentially Unsafe Kang et al Report Reportar El consumo Sin "Noni Nutriente - Inhibición Resultados
Herb-drug 2015 e de una de jugo de juice": medicamento del efecto no
Interactions caso interacción Noni Durante los (El paciente farmacológi extrapolables.
Between a hierba - comercial primeros 7 en estudio co - No existe
Commercial medicament (Noni juice) días se refirió anticonvulsi posibilidad de
Product of Noni o insegura generaba administraron consumir de vo establecer
Juice and entre un niveles de 600 mg/día de 80 a 100 ml una relación
Phenytoin- A producto fenitoína fenitoína. A de "Noni de causa-
Case Report comercial subterapéutic partir del día juice" dos efecto
"noni juice" y os, lo que 11 se reajustó veces al día
fenitoína resultaba en la dosis a 500 durante los 10
una pérdida mg/día. - Con últimos años)
de control de "Noni juice":
las durante los
convulsiones primero 14
días se
administró
500 mg/día de
fenitoína

Artículos que presentaron toxicidad incrementada

Artículo Autor(es) / Tipo Objetivos Resultados Medicamento Interacción Tipo de Limitaciones

Año de de del estudio del estudio de farmacológic interacción del estudio
publicació estudi prescripción a
n o
Effect of Thu et al Ensay Evaluar el Disminución Fase 1 y 2: Planta - Toxicidad La
commercial 2015 os efecto de la estadísticame Duración de 2 medicamento incrementad metodología
Rhodiola rosea on control hierba nte semanas, en (Rhodiela a empleado no
CYP enzyme ados Rhodiola significativa el día 14 se rosea una cuantifica
activity in humans aleator rosea en la en la relación administró tableta 2 precisamente
ios actividad de substrato/met 100 mg de veces al día el grado de
las enzimas abolito cafeína de 290 mg inhibición de
CYP1A2, (Losartan/EX (Koffein), 30 durante 14 la enzima
CYP2C9, P-3174) mg de días) CYP2C9.
CYP2C19, debido al losartán
CYP2D6 y efecto (Cozaar), 20
CYP3A4 del inhibitorio que mg de
complejo produce omeprazol
enzimático Rhodiola (omeprazole),
P-450 en rosea en la 30 mg
humanos enzima dextrometorfa
CYP2C9. no (Dexofan),
2 mg
midazolam
(Midazolam)

Artículos que presentaron sinergismo

Artículo Autor(es) / Tipo Objetivos Resultados Medicamento Interacción Tipo de Limitaciones

Año de de del estudio del estudio de farmacológic interacción del estudio
publicacIó estudi prescripción a
n o
Hyperhomocystei Chandrase Estudi Evaluar la 90% de los Los sujetos de Nutriente - Sinergismo No se pudo
naemia in children ka et al o prevalencia niños tomaron su medicamento (?) evaluar la
receiving 2016 transv de diagnosticado medicación de ( 5 mg/día de presencia de
phenytoin and ersal hiperhomoci s con acuerdo a sus ácido fólico polimorfismos
carbamazepine analíti steinemia en epilepsia requerimiento durante 1 del
monotherapy: a co niños del (grupo de s individuales. mes) metilentetrahi
cross-sectional norte de la estudio) No se les drofolato
observational India que presentaban administró reductasa
study reciben hiperhomocist ninguna dosis
fenitoína o einemia, específica.
carbamazepi mientras que
na durante 6 el 34% de
o más niños sin
meses de epilepsia
duración, y (grupo
el efecto de control)
la presentaban
suplementac hiperhomocist
ión de ácido einemia. -
fólico en la Después de 1
homocistein mes de
a plasmática suplementaci
ón con 5
mg/día de
ácido fólico en
los niños del
grupo de
estudio que
presentaban
hiperhomocist
eina, las
concentracion
es de
homocisteína
disminuyeron
de 18,9±10,2
umol/L a
14,2±8,2
umol/L.
Mientras que
las
concentracion
es de ácido
fólico
aumentaron
de 10,04±7,3
ng/mL a
31,7±27,9
ng/m.
Successful Martikaine Report Reportar el La Día 5: Nutriente - Sinergismo En el estudio
treatment of n et al e de caso clínico combinación Fenitoína por medicamento (?) no se
POLG-related 2012 caso en el que el de fenitoína, vía (Tratamiento describen las
mitochondrial uso de oxcarbazepin intravenosa. - dietético con dosis
epilepsy with fenitoína, a, Día 6: porcentaje administradas
antiepileptic drugs oxcarbazepi levetiracetam Oxcarbazepin bajo de de fenitoína,
and low glycaemic na y y el ay carbohidratos. oxcarbazepin
index diet levetiraceta tratamiento levetiracetam Los alimentos ay
m junto con dietético de que contienen levetiracetam.
una dieta de bajo índice carbohidratos Además no
bajo índice glicémico fue son de bajo se describe el
glucémico eficaz y bien índice patrón de
fue eficaz en tolerado en un glicémico (IG: alimentación
el paciente con <50 en de bajo índice
tratamiento episodios relación a la glicémico
de epilepsia graves de glucosa) administrado
relacionada POLG a la paciente.
con relacionado
mutaciones con la
en el gen epilepsia
mitocondrial mitocondrial
gama con estados
polimerasa epilépticos no
la (POLG) convulsivos
Vitamin B6 Gerlach et Report Describir la En los tres Paciente 1 Nutriente - Sinergismo Los casos
deficiency: a al 2011 e de presentación casos las (Día 8: 1000 medicamento (?) reportados
potential cause of caso clínica de 3 convulsiones mg de (Paciente 1 presentan
refractory seizures adultos con refractarias fenitoína (Día 8: 6 mg varios
in adults. convulsiones fueron intravenosa y de piridoxina) factores
refractarias solucionadas 100 mg de (Día 14: 4 mg confusores.
que se después de la fenitoína de piridoxina)
resolvieron suplementaci intravenosa (Día 22: 200
después del ón con cada 8 horas) mg de
tratamiento piridoxina (Día 14: 350 piridoxina
de (vitamina B6). mg de intravenosa
piridoxina. fenitoína cada 24
intravenosa horas) (Día
cada 24 25: 100 mg
horas) (Día de piridoxina
14: 500 mg por vía oral) -
levetiracetam Paciente 2:
por vía enteral (Día 7 : 100
cada 12 mg de
horas) (Día piridoxina
22: 500 mg de intravenosa
fenitoína cada dos veces al
24 horas) - día) (Día 70:
Paciente 2: 100 mg de
(Día 4: 1000 piridoxina
mg de cada 24
fosfenitoína horas) -
intravenosa, Paciente 3:
100 mg de (Día 3: 100
fenitoína mg de
intravenosa piridoxina
cada 8 horas intravenosa
y 250 mg cada 12
levetiracetam horas)
por vía enteral
cada 12
horas) (Día 5:
100 mg de
fenitoína
intravenosa
cada 8 horas
y 500 mg de
levetiracetam
por vía
nasogástrica
dos veces al
día) (Día 7:
Fenitoína,
levetiracetam
y dos dosis de
600 mg
fenobarbital
en dos horas
y 20 mg de
fenobarbital
dos veces al
día) -
Paciente 3:
(Día 2: 1.000
 mg de
fenitoína
intravenosa y
100 mg de
fenitoína
intravenosa
cada 8 horas)

Calidad metodológica de la evidencia obtenida

Uno de los cinco ensayos clínicos aleatorizados presenta calidad de evidencia alta (13), mientras que el
resto de ensayos clínicos aleatorizados contiene evidencia de baja calidad (12,15,16,19) . El 100% de los
estudios cuasi–experimentales y de cohorte presentan calidad de evidencia baja (11,14,17,18). La
evidencia del único estudio transversal analítico se considerado como de moderada calidad (20). Por
último, dos reportes de caso presentan evidencia de baja calidad (22,23). Un reporte de caso contiene
evidencia de calidad moderada (24), y otro reporte de caso cuenta con evidencia de muy baja calidad
(21). Tabla 2.

Calidad
Tipo de de
Artículo Justificación del GRADE asignado
estudio evidencia
GRADE

Association of
antiepileptic drugs,
vitamin D, and calcium
Estudio de
supplementation with Baja Control inadecuado de factores confusores
cohorte
bone fracture
occurrence in epilepsy
patients.

Bioavailability of Ausencia de enmascaramiento de la asignación a grupos de tratamiento. -

Ensayo
phenytoin acid and Falta de cegamiento de los sujetos de estudio, investigadores y evaluadores
controlado Baja
phenytoin sodium with de resultados a la asignación de tratamiento. - Seguimiento incompleto de
aleatorio
enteral feedings pacientes. (-2)

Disminución de ácido
fólico y alteraciones
cognitivas en pacientes Ensayos Ausencia de enmascaramiento de la asignación a grupos de tratamiento. -
con epilepsia tratados controlados Alta Falta de cegamiento de investigadores a la asignación de tratamiento. (-1) -
con fenitoína o aleatorios Existe un gradiente dosis respuesta. (+1)
carbamazepina, estudio
piloto

Effect of Anticonvulsive
Drugs on Folate Estudio Ausencia de enmascaramiento de la asignación a grupos de tratamiento. -
Absorption and the cuasi- Baja Falta de cegamiento de los sujetos de estudio, investigadores y evaluadores
Cerebrospinal Folate experimental de resultados a la asignación de tratamiento. (-2)
Pump
 Ausencia de enmascaramiento de la asignación a grupos de tratamiento. -
Effect of commercial
Ensayos Falta de cegamiento de los sujetos de estudio e investigadores a la
Rhodiola rosea on CYP
controlados Baja asignación de tratamiento. (-2) - Evidencia indirectamente relacionada con
enzyme activity in
aleatorios el objetivo de la revisión sistemática. (-1) - Existe un gradiente dosis
humans
respuesta. (+1)

Effect of food on the Ensayos Ausencia de enmascaramiento de la asignación a grupos de tratamiento. -

bioavailability of 100-mg controlados Baja Falta de cegamiento de los sujetos de estudio, investigadores y evaluadores
Dilantin kapseals aleatorios de resultados a la asignación de tratamiento. (-2)

Ausencia de enmascaramiento de la asignación a grupos de tratamiento. -

Folic Acid improves Ensayos Falta de cegamiento de los sujetos de estudio, investigadores y evaluadores
Phenytoin controlados Baja de resultados a la asignación de tratamiento. - Seguimiento incompleto de
Pharmacokinetics aleatorios pacientes. (-2) - Heterogeneidad no explicada de los resultados individuales.
(-1) - Existe un gradiente dosis respuesta. (+1)

Hyperhomocysteinaemia
in children receiving
phenytoin and Estudio
No se analizan los factores confusores. - Existe un gradiente dosis
carbamazepine transveral Moderada
respuesta. (+1)
monotherapy: a cross- analítico
sectional observational
study

Influence of food on the Estudio Estudio no cuenta con grupo control. - Falta de cegamiento de los sujetos
absorption of phenytoin cuasi – Baja de estudio, investigadores y evaluadores de resultados a la asignación de
in man experimental tratamiento. (-2)

Phenytoin Interaction
with an Oral Feeding Reporte de
Baja Estudio observacional
Results in Loss of caso
Seizure Control

Piperine in food:
Estudio Ausencia de enmascaramiento de la asignación a grupos de tratamiento. -
Interference in the
cuasi- Baja Falta de cegamiento de los sujetos de estudio, investigadores y evaluadores
pharmacokinetics of
experimental de resultados a la asignación de tratamiento. (-2)
phenytoin

Potentially Unsafe Herb-

drug Interactions
Between a Commercial Reporte de
Moderada Existe un gradiente dosis respuesta (+1)
Product of Noni Juice caso
and Phenytoin- A Case
Report
Successful treatment of
POLG-related
Descripción incompleta del tratamiento farmacológico y nutricional brindado.
mitochondrial epilepsy Reporte de
Muy baja (-1) - Evidencia indirectamente relacionada con el objetivo de la revisión
with antiepileptic drugs caso
sistemática. (-1)
and low glycaemic index
diet

Vitamin B6 deficiency: a
potential cause of Reporte de Evidencia indirectamente relacionada con el objetivo de la revisión
Baja
refractory seizures in caso sistemática. (-1) - Existe un gradiente dosis respuesta. (+1)
adults.

DISCUSIÓN

Interacción fenitoína - planta medicinal

Existe evidencia aportada por Thu et al de que la planta Rhodiola rosea produce un efecto inhibitorio de la
enzima CYP2C9 (19). Este reporte es importante no solo a nivel mundial sino también a nivel local puesto
que Rhodiola rosea es una planta medicinal andina conocida comúnmente como “raíz del Ártico” y
empleada tradicionalmente por sus propiedades antidepresiva, cardiovascular e inmunológica (25).
Por otro lado, se ha determinado que la hierba de San Juan 2 (Hypericum perforatum) induce la actividad
de la enzima CYP2C9 (26,27). El mecanismo de acción propuesto de la inducción enzimática consiste en
la unión de la hiperforina 3 con un receptor nuclear X de pregnano que estimula la acción enzimática de
CYP2C9 y CYP2C19 (28).
Echinacea purpurea y la berberina, un alcaloide extraído de la planta hidrasis 4 (Hydrastis canadensis),
producen un efecto inhibitorio de la CYP2C9 (26) mientras que el cardo mariano5 (Silybum marianum) y el
té verde (Camellia sinensis) no producen ningún efecto sobre la enzima CYP2C9 (29,30). Por último, la
suplementación con extracto de Ginkgo biloba produce una leve inducción de la enzima CYP2C9 (26,31).
Por lo tanto, la administración conjunta de estas plantas medicinales con fenitoína debe ser vigilado por el
médico con la finalidad de evitar el posible incremento del efecto farmacológico que pueda conducir a la
toxicidad o a una inhibición total o parcial del efecto anticonvulsivo.

Interacción fenitoína – nutriente

Alimentación enteral
Según la literatura, una de las interacciones más frecuentes es la que se da entre fenitoína y la
alimentación enteral. Doak et al, reporta en un ensayo controlado aleatorizado desarrollado en voluntarios
sanos que la administración conjunta de fenitoína ácida y fenitoína sódica con alimentación enteral no
generó variaciones significativas en la biodisponibilidad absoluta de las dos formas de fenitoína (12).

2
St John´s Worth
3
Constituyente de la hierba de San Juan
4
Goldenseal
5
Milk thistle
Alimentación oral
En un estudio controlado aleatorizado realizado por Cook et al se administraron 100 mg de Dilantin
Kapseals (fenitoína) en condiciones de alimentación y ayuno a fin de relacionar el efecto de los alimentos
sobre la absorción y la biodisponibilidad del medicamento. Los valores de concentración máxima y el
grado de absorción fueron similares en las dos situaciones (15). De acuerdo con un reporte de caso
realizado por Longe et al de un paciente con Síndrome Cerebral Orgánico y trastorno convulsivo, el
tratamiento simultáneo con fenitoína y alimentación oral produjo disminución de la concentración
plasmática de fenitoína lo cual generó la pérdida de control farmacológico de las convulsiones (23).
Además Melander et al, en un estudio cuasi–experimental reportaron que la ingesta simultánea de
fenitoína y alimentos incrementó la absorción y por tanto, las concentraciones máximas del fármaco. Esta
diferencia apenas alcanzó el límite significativo (17) por lo que no habría riesgo de toxicidad con este tipo
de administración conjunta sino al contrario, se favorecería la absorción del medicamento. En efecto, en
otra investigación realizada por Martikainen et al se sugirió acompañar el tratamiento farmacológico
anticonvulsivo con ciertos patrones de alimentación para obtener resultados más efectivos. Tal es el caso
de una paciente con diagnóstico de epilepsia mitocondrial relacionada con mutación en el gen POLG.
Después de que la paciente no respondiera a la medicación indicada para crisis convulsivas resistentes
(combinación de fenitoína, oxcarbazepina y levetiracetam), la adición de la dieta LGIT (Low Glucemic
Index Therapy o Terapia de Bajo Índice Glicémico) al tratamiento farmacológico, permitió observar el
efecto anticonvulsivos de los medicamentos (21). El beneficio de la ingesta simultánea de alimentos y
fenitoína se respalda también con los hallazgos de un estudio cuasi–experimental desarrollado por
Velpadian et al con voluntarios sanos en el que se investigó el efecto de los alimentos que contienen
piperina, un constituyente de la pimienta negra, sobre la farmacocinética de la fenitoína. Se encontró que
la piperina aumenta la constante de absorción sin alterar la concentración total de fenitoína libre
excretada en la orina (18).
Contrariamente a los resultados previamente discutidos, Kang et al reportó el caso de un paciente con
diagnóstico de convulsiones parciales y generalización secundaria. El tratamiento prescrito de fenitoína
se había administrado concomitantemente con un producto comercial de jugo de noni (Morinda citrifolia),
evidenciándose que esta interacción disminuyó la concentración plasmática de fenitoína llevándola hacia
niveles subterapéuticos con la consecuente pérdida del efecto anticonvulsivo del medicamento (24). Por
este motivo, este tipo de específico de administración conjunta debería evitarse.

Calcio y vitamina D
Existe una relación directa entre la administración de medicamentos anticonvulsivos y la disminución de
la concentración sérica de vitamina D (32). Se ha identificado que los pacientes con epilepsia tratados
con politerapia anticonvulsiva presentan menor concentración sérica de vitamina D comparados con los
que son tratados con monoterapia (33).
En efecto, es ampliamente reconocido que la administración de medicamentos 6 inductores de las
enzimas del citocromo P-450 (p.ej. fenitoína) incrementa el metabolismo de la vitamina D, reduciendo la
absorción de calcio e incrementando el riesgo de fracturas óseas en comparación con los pacientes
epilépticos a los que se les ha prescrito medicamentos 7 que no inducen la actividad enzimática del
citocromo P-450 (p.ej. levetiracetam, valproato) (11,33,34).
En un estudio de cohorte retrospectivo realizado por Espinoza et al, se concluyó que la suplementación
de calcio y vitamina D en pacientes epilépticos no previene la ocurrencia de fracturas óseas (11). Sin
embargo, en una revisión sistemática reciente los autores concluyeron que la suplementación con
vitamina D puede tener cierto efecto beneficioso sobre la salud ósea de adultos diagnosticados con
epilepsia (35). Considerando este último criterio y sabiendo que la suplementación con colecalciferol no

6
Fenitoína, fenobarbital, oxcarbazepina, topiramato >200mg/día, primidona, felbamato
7
Valproato, lamotrigina, gabapentina, tiagabina, pregabalina, levetiracetam, topiramato <200mg/día,
etosuximida, vigabatrina, acetazolamida, piracetam, clobazam, clonazepam, zonisamida, lacosamida
altera la farmacodinética o farmacodinámica de la fenitoína (33), se podría sugerir esta administración
conjunta con la finalidad de prevenir potenciales problemas óseos en los pacientes.

Ácido fólico y piridoxina

Hernández et al y Reizenstein et al indican de que la administración de fenitoína produce disminución de
la concentración sérica de ácido fólico (13,14). Este problema terapéutico se puede contrarrestar con la
suplementación de ácido fólico (vitamina B9). Berg et al demostraron que la suplementación de 1 mg/día
de ácido fólico durante 22 días incrementó la concentración sérica de esta vitamina (16). En otro estudio
se observaron resultados similares mediante la administración de 5 mg/día de ácido fólico durante 30
días (13). Aunque Berg et al reportaron la absorción mejorada de fenitoína asociada a la co-
administración de ácido fólico (16), otros estudios han resaltado la ausencia de interacción medicamento–
nutriente en esta combinación específica y por tanto, ninguna modificación en el efecto terapéutico del
medicamento (13,36). Considerando ambos puntos de vista, por una parte la mejora en la absorción y por
tanto, potencial beneficio terapéutico, y por otro lado la probable no afectación del efecto anticonvulsivo,
se podría sugerir esta asociación específica con la finalidad de prevenir deficiencias de ácido fólico en los
pacientes bajo tratamiento anticonvulsivo así como por el posible beneficio en el tratamiento
farmacológico de las crisis epilépticas.
Adicionalmente Chandraseka et al han identificado que un gran porcentaje de pacientes con epilepsia
tratados con carbamazepina y fenitoína presentan hiperhomocisteinemia (20), la cual se ha asociado con
efectos pro-convulsivos en estudios experimentales con animales y en estudios observacionales
desarrollados en pacientes con enfermedades cardiovasculares (20,37). Además se ha asociado a la
hiperhomocisteinemia con la disminución de las concentraciones séricas de ácido fólico y vitamina B12
(20,38). Efectivamente, la suplementación con ácido fólico disminuye la concentración sérica de
homocisteina y aumenta la de esta vitamina (20,38). Aunque una revisión bibliográfica concluyó que el
reducir los niveles de homocisteina con suplementación de ácido fólico no brinda efecto preventivo de
enfermedades cardiovasculares, recomienda suplementar con vitaminas del complejo B (B6, B9 (ácido
fólico) y B12) a los pacientes con epilepsia como medida preventiva ante posibles deficiencias (39).
Adicionalmente otro estudio reportó la normalización de la hiperhomocisteinemia alcanzada mediante la
suplementación de ácido fólico en pacientes con epilepsia tratados con fenitoína o carbamazepina (38).
Así, los criterios previamente discutidos en torno a la acción beneficiosa de la suplementación de esta
vitamina en pacientes con epilepsia se suman a su efecto sobre la hiperhomocisteinemia, incrementando
el número de fundamentos científicos por los que podría recomendar la administración conjunta de
fenitoína y ácido fólico.
De igual manera, la administración de fenitoína también se ha asociado con la disminución de la
concentración sérica de piridoxina (vitamina B6) (40). En efecto, dos reportes de caso indican un posible
efecto sinérgico de la piridoxina en politerapias anticonvulsivas dirigidas a pacientes diagnosticados con
epilepsia refractaria (41,42). Aunque el mecanismo de acción y los perfiles farmacocinéticos y
farmacodinámicos de la piridoxina y los medicamentos antiepilépticos no están completamente
caracterizados hasta la fecha, en consideración a los potenciales efectos benéficos de esta vitamina en el
efecto farmacológic anticonvulsivo, su administración simultánea podría recomendarse conjuntamente
con el correspondiente monitoreo de la concentración plasmática de fenitoína.

CONCLUSIONES
Interacción fenitoína - planta medicinal

 Rhodiola rosea, una planta medicinal andina conocida localmente como “raíz del Ártico”, produce
inhibición de la enzima CYP2C9. Por lo tanto, con la administración conjunta existe la posibilidad de
que los pacientes con epilepsia tratados con fenitoína presenten concentraciones séricas tóxicas del
 medicamento así como efectos adversos clínicamente relevantes (Artículo No.234, calidad de la
evidencia baja). No obstante, es necesario el diseño y aplicación de ensayos clínicos que evalúen
directamente la influencia de Rhodiola rosea en este grupo específico de pacientes.

Interacción fenitoína - nutriente

 En referencia a las variaciones en la biodisponibilidad de fenitoína al administrarse simultáneamente

con alimentación enteral, los resultados indican ausencia de interacción (Artículo No.94, calidad de la
evidencia baja).
 De acuerdo a un ensayo clínico aleatorizado, los macronutrientes parecen no producir alteraciones
relevantes en la biodisponibilidad de la fenitoína (Artículo No.238, calidad de la evidencia baja), Sin
embargo, existen excepciones como es el reporte de caso enfocado en la “dieta de bajo índice
glicémico” (LGIT) que reportó mejora en el efecto farmacológico de la fenitoína de una paciente con
epilepsia mitocondrial por mutación del gen POLG (Artículo No.699, calidad de la evidencia muy baja).
Así como, un reporte de caso en el cual el sujeto de estudio presentó niveles terapéuticos disminuidos
de fenitoína al consumir tres dosis de 240 ml de Ensure durante siete días (Artículo No.547, calidad de
la evidencia baja).
 Por otra parte, se reportó absorción mejorada de la fenitoína con la administración simultánea de
piperina (Artículo No.566, calidad de la evidencia baja). El jugo comercial de noni disminuye la
concentración de fenitoína hasta niveles subterapéuticos (Artículo No.593, calidad de la evidencia
moderada) al administrarse simultáneamente.
 La fenitoína al ser un medicamento inductor de las enzimas del citocromo P-450 aumenta el
metabolismo de la vitamina D. A pesar de que la información obtenida en el estudio de cohorte
retrospectivo incluido en esta revisión bibliográfica indica que la suplementación con calcio y vitamina
D no provee un efecto protector ante fracturas óseas en pacientes tratados con fenitoína o
carbamazepina (Artículo No.75, calidad de la evidencia baja), una revisión bibliográfica realizada en el
2018 indica que la suplementación con vitamina D aporta un leve beneficio en la salud ósea en
pacientes adultos epilépticos tratados con medicamentos antiepilépticos.
 La fenitoína produce disminución de las concentraciones séricas de ácido fólico y el aumento
considerable de homocisteína. La suplementación con ácido fólico aumenta la concentración sérica de
ácido fólico y reduce la de homocisteína (Artículo No.382, calidad de la evidencia alta). Además, la
suplementación con ácido fólico no produce alteraciones en las concentraciones séricas de fenitoína
(Artículo No.193, calidad de la evidencia alta). Es posible que la piridoxina tenga un efecto sinérgico
en el tratamiento de pacientes con epilepsia refractaria tratados con politerapia (Artículo No.808,
calidad de la evidencia baja).

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