PATOLOGIA CLÍNICA EN CANCER: CLASE N° 10

CÁNCER DE CUELLO UTERINO

El cáncer de cuello uterino es el cuarto tipo de cáncer más frecuente en las mujeres de todo el
mundo y tiene la cuarta tasa de mortalidad más alta de los cánceres en las mujeres. La mayoría
de los casos de cáncer de cuello uterino se puede prevenir con exámenes de detección de rutina
y con el tratamiento de las lesiones precancerosas. Como consecuencia, la mayoría de los casos
de cáncer de cuello uterino se diagnostican en mujeres que viven en regiones desprovistas de
protocolos de detección adecuados.

Incidencia y mortalidad en el Perú y Mundo

El cáncer del Cuello Uterino es aún hoy en día, la primera causa de mortalidad por neoplasias
malignas en las mujeres de América Latina entre los 20 y los 40 años de edad y la tercera entre
las causas de mortalidad por cáncer en el género femenino, siendo solo superada por cáncer de
glándula mamaria y del pulmón. La Organización Mundial de la Salud en un informe del año
2007, admite que unas 529.409 mujeres reciben un diagnóstico de cáncer de Cuello Uterino en
el mundo y 274.883 mueren por esta enfermedad. No menos del 80% de esta carga se produce
en los países menos desarrollados.

Entre las mujeres residentes en Lima Metropolitana durante el periodo, el cáncer de cuello
uterino 2010-2012 fue el segundo más frecuente. Se registró 3.163 casos nuevos, y una tasa de
incidencia estandarizada de 21,1 casos por 100.000 mujeres. Asimismo, el cáncer de cuello
uterino representó el 9,6% de todas las neoplasias malignas en mujeres. La tasa de mortalidad
fue de 8,0 por 100.000 mujeres. A los 74 años, el riesgo acumulado de cáncer de cuello uterino
fue 2,20% (1 de 45 mujeres). La verificación histológica fue del 89% y el carcinoma epidermoide
el tipo histológico más frecuente.

Características anatómicas

El cuello uterino es contiguo al cuerpo del útero y actúa como su apertura. Es un órgano
cilíndrico y fibroso, cuya longitud promedio es de 3 a 4 cm. El hocico de tenca es la parte visible
del cuello uterino en un examen vaginal. La abertura del cuello uterino se denomina orificio
externo, que se encuentra al principio del conducto endocervical y forma la superficie interna
del cuello uterino. En la superficie superior del conducto endocervical, se encuentra el orificio
interno, que es un estrechamiento de este conducto. El estrechamiento señala la transición del
cuello uterino al cuerpo del útero. El conducto endocervical más allá del orificio interno se llama
conducto endometrial.

El cuello uterino está revestido por dos tipos de células epiteliales: células escamosas en la cara
más externa, y células cilíndricas y glandulares en el conducto interno. La zona de transición
entre las células escamosas y las cilíndricas se denomina unión pavimentoso-cilíndrica. La
mayoría de los cambios precancerosos y cancerosos se presentan en esta zona.

Patogenia

El carcinoma de cuello uterino se origina en la unión pavimentoso-cilíndrica; puede incluir las

células escamosas externas, las células glandulares internas o ambas. La lesión precursora es
una displasia: neoplasia intraepitelial cervical (NIC) o adenocarcinoma in situ, que
posteriormente se puede tornar en cáncer invasivo. Este proceso puede ser bastante lento. En
algunos estudios longitudinales se observó que, en pacientes de cáncer de cuello uterino in situ
que no se trataron, entre 30 y 70 % presentarán un carcinoma invasivo en un período de 10 a
12 años. Sin embargo, en alrededor de 10 % de las pacientes, las lesiones pueden progresar de
in situ a invasivas en un período menor de 1 año. En la medida en que se torna invasivo, el tumor
irrumpe a través de la membrana basal e invade el estroma del cuello uterino. La extensión del
tumor en el cuello uterino puede manifestarse, en último término, como una ulceración, un
tumor exofítico o la infiltración extensa del tejido subyacente, incluso la vejiga o el recto.

Factores de riesgo

La infección por el virus del papiloma humano (VPH) es un paso necesario para la presentación
de prácticamente todas las lesiones precancerosas y cancerosas. En algunos estudios
epidemiológicos se demuestra, de modo convincente, que el principal factor de riesgo del
carcinoma preinvasor o invasivo de cuello uterino es la infección por el VPH, que sobrepasa, en
gran medida, otros factores de riesgo conocidos.

Otros factores de riesgo del cáncer de cuello uterino son:

• Número elevado de partos e infección por el VPH.

• Tabaquismo e infección por el VPH.
• Consumo prolongado de anticonceptivos orales e infección por el VPH.
• Inmunodepresión.
• Edad temprana en el momento de la primera relación sexual.
• Número elevado de parejas sexuales.

La infección transitoria por el VPH es frecuente, en particular, en las mujeres jóvenes, mientras
que el cáncer de cuello uterino es poco frecuente. La persistencia de una infección por VPH
conduce a un riesgo mayor de lesiones precancerosas y cancerosas. También es importante la
cepa de la infección por VPH para conferir el riesgo. Hay múltiples subtipos de VPH que infectan
a los seres humanos; de estos, los subtipos 16 y 18 son los que se han relacionado más
estrechamente con la presentación de displasia de grado alto y cáncer. Los estudios indican que
una infección aguda por los tipos 16 y 18 del VPH otorga un riesgo 11 a 17 veces más alto de que
se presente rápidamente una NIC de grado alto. En estudios posteriores, se observó que la
infección por el VPH 16 o 18 pronostica mejor una NIC de grado alto o una enfermedad más
grave que los exámenes de detección citológicos y que la capacidad pronóstica se observa hasta
por 18 años después de la prueba inicial.

Hay dos vacunas disponibles en el mercado que atacan cepas anogenitales del VPH. Las vacunas
se dirigen a niñas y mujeres jóvenes que nunca han tenido la infección por el VPH; aunque la
penetración de la vacuna en el mercado ha sido moderada, se han documentado disminuciones
significativas de las enfermedades relacionadas con el VPH.

Características clínicas

Es posible que el cáncer de cuello uterino en estadio temprano no cause signos ni síntomas
perceptibles. Los siguientes son los posibles signos y síntomas de cáncer de cuello uterino:

• Hemorragia vaginal.
• Flujo vaginal inusual.
• Dolor pélvico.
• Dispareunia.
• Hemorragia poscoital.

Diagnóstico

El estudio citológico cervical (frotis de Pap) ha sido el pilar de la detección del cáncer de cuello
uterino desde su introducción. Sin embargo, las técnicas moleculares para la identificación del
ADN del VPH son muy sensibles y específicas. Las siguientes son las opciones actuales de
exámenes de detección:

• Citología sola.
• Citología y prueba del VPH.

La prueba del VPH se indica cuando es probable que las pacientes se logren clasificar en grupos
de riesgo bajo y riesgo alto ante una displasia de grado alto o una lesión mayor.

Pacientes con estudio citológico de riesgo bajo e infección por el VPH de riesgo alto con tipos
16, 18 y 31 son más propensas a presentar NIC o características histopatológicas microinvasivas
en una biopsia. Hay un método que mostró que la integración de los tipos 16 y 18 del VPH en el
genoma, que conduce a la transcripción de mensajes víricos y celulares, puede pronosticar
cuáles pacientes tienen mayor riesgo de displasia de grado alto y cáncer invasivo.

En el caso de las mujeres mayores de 30 años, que son más propensas a presentar una infección
persistente por VPH, la tipificación del virus permite clasificar con éxito a las mujeres en grupos
de riesgo alto o riesgo bajo de NIC 3 o de una enfermedad más grave. En este grupo etario, las
pruebas de ADN del VPH son más eficaces que el estudio citológico solo para pronosticar el
riesgo de una NIC 3 o de menor grado.

Factores pronósticos

El pronóstico de las pacientes con cáncer de cuello uterino depende, en gran medida, de lo
avanzada que se encuentre la enfermedad en el momento del diagnóstico. Más de 90 % de los
casos de cáncer de cuello uterino se pueden detectar temprano mediante las pruebas de Pap y
del VPH. En cerca de 33 % de las mujeres aptas, no se realizan las pruebas de Pap y VPH, lo que
produce una tasa de mortalidad más alta de lo previsto.
En un análisis multifactorial del Gynecologic Oncology Group (COG) sobre variables pronósticas
en 626 pacientes con enfermedad localmente avanzada (principalmente en estadios II, III, y IV),
se identificaron las siguientes variables de importancia para determinar intervalos y
supervivencia sin progresión:

• Estado de los ganglios linfáticos periaórticos y pélvicos.

• Tamaño del tumor.
• Edad de la paciente.
• Estado funcional.
• Enfermedad bilateral.
• Estadio clínico.

En el estudio, se confirmó la importancia fundamental de los ganglios periaórticos afectados por

cáncer y se indicó evaluar más a fondo estos ganglios en los casos de cáncer de cuello uterino
localmente avanzado. El estado de los ganglios pélvicos fue importante solo si los ganglios
periaórticos eran negativos. Esto también fue cierto en relación con el tamaño del tumor.

Resulta polémico el hecho de que el adenocarcinoma de cuello uterino conlleve un pronóstico

significativamente más adverso que el carcinoma de células escamosas de cuello uterino. En
varios estudios retrospectivos poblacionales, se observa un desenlace más precario en las
pacientes de adenocarcinoma, en quienes se observa un aumento de metástasis a distancia en
comparación con aquellas con características histológicas escamosas.

En una serie numerosa de pacientes con cáncer de cuello uterino tratadas con radioterapia, se
observó que la incidencia de metástasis a distancia (con más frecuencia a los pulmones, la
cavidad abdominal, el hígado y el tubo gastrointestinal) aumentaba con el estadio de la
enfermedad, de 3 % en el estadio IA a 75 % en el estadio IVA.

Histopatología

El carcinoma de células escamosas (epidermoide) y el adenocarcinoma representan cerca de 90

y 10 % de los cánceres de cuello uterino, respectivamente. Los carcinomas adenoescamosos y
los carcinomas de células pequeñas son relativamente poco frecuentes. También se notificaron
sarcomas primarios de cuello uterino y linfomas malignos de cuello uterino primarios y
secundarios.

Estadificación

El carcinoma de cuello uterino se puede diseminar por invasión local, a los ganglios linfáticos
regionales o el torrente sanguíneo. La diseminación del tumor es, por lo general, una función de
la extensión y la invasión de la lesión local. Aunque el cáncer de cuello uterino suele progresar
de manera ordenada, en ocasiones, se puede observar un tumor pequeño con metástasis a
distancia. Por este motivo, las pacientes se deben evaluar minuciosamente para detectar
enfermedad metastásica.

La estadificación prequirúrgica es el método más preciso para determinar la extensión de la

enfermedad, pero hay pocas pruebas que demuestren una mejor supervivencia general con el
uso rutinario de la estadificación quirúrgica. Se puede indicar la estadificación prequirúrgica en
el caso de enfermedad con gran masa tumoral, pero localmente curable, en casos seleccionados
si los resultados de la búsqueda de enfermedad metastásica por métodos que no son quirúrgicos
son negativos. Si se detectan ganglios anormales por tomografía computarizada (TC) o
linfangiografía, la aspiración con aguja fina debe ser negativa antes de que se lleve a cabo un
procedimiento quirúrgico de estadificación.

Tratamiento

Cirugía y radioterapia

La cirugía y la radioterapia son eficaces en el tratamiento de la enfermedad en estadio temprano

de volumen pequeño. Las pacientes más jóvenes se pueden beneficiar de la cirugía para
preservar los ovarios y evitar la atrofia y la estenosis vaginales.

Quimiorradioterapia

En cinco ensayos aleatorizados de fase III (GOG-85, RTOG-9001, GOG-120, GOG-123 y SWOG-
8797) se observó una ventaja de supervivencia general con la terapia a base de cisplatino,
administrada de forma simultánea con radioterapia. La población de pacientes en estos estudios
incluyó a mujeres con cáncer de cuello uterino en estadios IB2 a IVA de FIGO, tratadas con
radioterapia primaria y a mujeres con enfermedad en estadios I a IIA de FIGO con factores
pronósticos adversos (enfermedad metastásica en los ganglios linfáticos de la pelvis,
enfermedad en el parametrio o márgenes quirúrgicos afectados por cáncer) en el momento de
la cirugía primaria. El riesgo de muerte por cáncer de cuello uterino disminuyó en 30 a 50 % con
la administración simultánea de quimiorradioterapia.

Tratamiento del cáncer de cuello uterino in situ

Se han establecido pautas conjuntas para el tratamiento de las mujeres con neoplasia
intraepitelial de cuello uterino o adenocarcinoma in situ. Si se trata adecuadamente, el control
tumoral del carcinoma de cuello uterino in situ se deberá acercar a 100 %. Es necesaria una
biopsia dirigida con colposcopia o una biopsia en cono realizada por expertos para excluir la
enfermedad invasiva antes de iniciar el tratamiento. También es necesaria la correlación entre
las pruebas citológicas y la biopsia dirigida con colposcopia antes de comenzar la terapia ablativa
local.

Una enfermedad invasiva sin identificar, tratada con terapia ablativa insuficiente puede ser la
causa más frecuente de fracaso. El fracaso en la identificación de la enfermedad, la falta de
correlación entre el frotis de Pap y los hallazgos colposcópicos, un adenocarcinoma in situ, o la
extensión de la enfermedad al conducto endocervical hace que sea obligatoria una conización
con láser, asa o bisturí.

La elección del tratamiento depende de la extensión de la enfermedad y de varios factores

relativos a la paciente, como la edad, la intención de preservar la capacidad reproductiva y su
condición médica (Histerectomía para pacientes en edad no reproductiva, radioterapia interna
para pacientes médicamente inoperables).

La histerectomía es el tratamiento estándar para pacientes con adenocarcinoma in situ. La

enfermedad, que se origina en el conducto endocervical, puede ser más difícil de extirpar por
completo mediante un procedimiento de conización. Se puede ofrecer la conización a pacientes
de adenocarcinoma in situ seleccionadas que deseen mantener su capacidad reproductiva en el
futuro.

Conización: cuando está afectado el conducto endocervical, se puede utilizar la conización con
láser o bisturí en pacientes seleccionadas para preservar el útero, y evitar la radioterapia o una
cirugía más extensa.