DAÑO CELULAR.

DR CARLOS OCTAVIO CASTILLO CANTO.

 La célula, dentro de unos límites, es capaz de
adaptarse a estímulos nocivos exógenos o
endógenos.
 La lesión celular es el resultado de un estrés
celular tan intenso que las células ya no son
capaces de adaptarse o de una exposición a
agentes inherentemente lesivos.
DAÑO CELULAR.

 Daño celular se define como un conjunto de

cambios bioquímicos y morfológicos que
ocurren cuando el estado de homeostasis es
perturbado, puede ser reversible e irreversible.
LESIÓN CELULAR REVERSIBLE.

 Se manifiesta como cambios funcionales y

morfológicos reversibles si se elimina el
estimulo lesivo. Hay reducción de la
fosforilación oxidativa, depleción del ATP e
hinchazón celular.
LESIÓN CELULAR IRREVERSIBLE.

 Con el daño intenso o continuo llega un

momento en que la célula no puede
recuperarse, estas células sufren cambios
morfológicos que se reconocen como muerte
celular.
 Esta se puede manifestar como muerte celular
por oncosis o apoptosis.
CAUSAS DE DAÑO CELULAR.

 Hipoxia.
 Agentes tóxicos.
 Microorganismos.
 Factores medioambientales, como trauma,
calor, frío, altitud, radiaciones.
 Respuesta inmune.
 Defectos genéticos.
 Desequilibrios nutricionales.
MECANISMOS
GENERALES DE DAÑO
CELULAR.
MECANISMOS DE LESION CELULAR.

 Cada uno de los agentes lesivos provoca daño

por diversos mecanismos, sin embargo existen
unos mecanismos fundamentales relacionados
entre si, que son los que habitualmente
determinan el daño celular:
 Depleción de ATP de la célula.
 Exceso de radicales libres.
 Exceso de calcio libre citosólico.
MECANISMOS DE LESION CELULAR.

 La lesión celular por estos mecanismos es el

resultado de anomalías funcionales o
bioquímicas a uno o más componentes
celulares esenciales que incluyen: membrana
celular, mitocondrias, genoma y proteínas.
MECANISMOS DE LESION CELULAR.

 La lesión celular depende del tipo de estimulo

lesivo, su duración e intensidad.
 La respuesta celular a estímulos lesivos
dependen del tipo celular afectado, su estado y
adaptabilidad.
DEPLECION DE ATP.
 Se asocia frecuentemente con hipoxia y daño
por químicos.
 Puede ocurrir por daño mitocondrial y falta de
oxígeno a la célula.
 En ambos casos se consumen las reservas de
ATP, lo que condiciona el fracaso de los
mecanismos de transporte activo de moléculas.
 La disminución de oxígeno provoca detención
de la fosforilación oxidativa y cambio a un
metabolismo anaerobio.
 Esto agota las reservas de glucógeno y produce
acumulo de ácido láctico, lo que disminuye el
pH de intracelular, activando enzimas
hidrolíticas.
 El fallo de la bomba de calcio provoca acumulo
de calcio que activa enzimas y afecta a las
mitocondrias.
 La falta de ATP afecta la síntesis proteica.
 Se producen plegamientos anómalos de las
proteínas.
RADICALES LIBRES.
 Un radical libre es toda molécula que contiene
uno o más electrones no apareados en su
última orbita, lo que le confiere inestabilidad,
con tendencia a adquirir electrones de
moléculas vecinas.
 Las moléculas atacadas sufren una pérdida de
electrones (oxidación), alterando la estructura
de la que forman parte y convirtiéndose a su
vez en radicales libres.
REACCIONES DE OXIDACION Y
REDUCCION.

 OXIDACIÓN: Significa
perdida de electrones
 REDUCCIÓN: Significa
ganancia de electrones
 REDUCTOR: Es el
donador de electrones
 OXIDANTE: Es el
aceptor de electrones.
¿COMO SE GENERAN LOS RADICALES
LIBRES?

 Energía del medio ambiente puede romper un

enlace covalente entre dos átomos, de forma
que un electrón permanece unido a cada lado
(fisión homolítica).
 Esto ocurre por radiación (radiolísis) o por
energía solar (fotolisis).
 Las enzimas involucradas en las reacciones
redox contienen metales como Fe, Cu y Zn,
llamados metales de transición, que cambian
de valencia y toman parte en estos procesos
como aceptores o donantes de electrones.
 A veces, el sustrato se aleja de la enzima antes
de que pueda ser oxidado o reducido de
manera completa produciendo radicales libres.
 Cuando se liberan a los tejidos como
consecuencia de trauma o hemorragia, estos
metales continúan con este papel, produciendo
radicales libres de una manera incontrolada.
 La muerte de bacterias por leucocitos y
enfermedades inflamatorias involucran la
formación de radicales libres.
 La formación de derivados del ácido
araquidónico incluye procesos de peroxidación
y formación de radicales libres.
 Después de un proceso isquémico, en la
reperfusión, se generan radicales libres
derivados del oxígeno.
 Los rayos X usados en radioterapia generan
estos radicales.
 Muchas drogas, contaminantes y agentes
tóxicos causan daño al ser metabolizados y
formar radicales libres.
 En la ateroesclerosis hay peroxidación de las
LDL.
RADICALES LIBRES EN SISTEMAS
BIOLÓGICOS.

 Las células obtienen su ATP de la reducción de

oxígeno a agua por el sistema de transporte
mitocondrial.
 Cada electrón pasa por una cadena de enzimas
que se encuentra en la membrana mitocondrial.
 A pesar de que cada oxígeno necesita 4
electrones para reducirse a agua, puede
aceptar cantidades menores de electrones y al
hacer esto se convierte en uno de muchos
radicales libres tóxicos.
 Si el oxígeno acepta un electrón se convierte en
el anión superóxido:
 O2 + 2e- O2- (anión superóxido)
 El superóxido puede donar su electrón a
cualquier átomo de Fe3+, reduciéndolo a Fe
divalente
 O2- + Fe 3+ O2 + Fe++
 Si el O2 acepta 2 electrones produce peróxido
de hidrógeno
 O2 + 2e- + 2H+ H2O2
 En presencia de Fe divalente el peróxido de
oxígeno produce el radical hidroxilo OH., que es
el mas reactivo de los radicales libres y el más
potente agente oxidante biológico conocido
(reacción de Fenton).
 H2O2 + Fe++ HO. + OH- + Fe3+
 El radical hidroxilo (HO.) es el verdadero villano
de la mayoría de las reacciones de radicales
libres en biología, ya que puede reaccionar con
casi todas las moléculas orgánicas.
 Estas reacciones ocurren en presencia de
hierro y se pueden resumir como:
 O2- + H2O2 Fe OH. + OH- + O2
 Esto se conoce como reacción de Haber-Weiss.
¿COMO CAUSAN DAÑO?

 Cuándo están en o cerca de las células, estas

sustancias inician una serie de reacciones que
tienen efectos irreparables en las
macromoléculas.
 Lípidos, proteínas, carbohidratos y DNA
pueden cambiar su configuración tridimensional,
se rompen o pueden formar enlaces cruzados.
 Polímeros comerciales como el teflón y el
linóleum se generan por estos enlaces
cruzados.
 El las células, la peroxidación de los lípidos
provoca el mismo fenómeno, dando lugar al
pigmento lipofuscina.
 Los lípidos son en especial vulnerables a los
radicales libres.
 El oxígeno es más difusible en solventes no
polares que en agua, lo que significa que es
fácil encontrarlo en la porción central de una
bicapa lipídica, aquí están los ácidos grasos poli
insaturados, que forman parte de los
fosfolípidos.
 Los hidrógenos de los carbonos con doble
enlaces pueden ser fácilmente substraídos por
los radicales libres, cambiando la configuración
de la molécula de cis a trans (cadena recta).
 Esta reacción se auto propaga.
MECANISMOS DE DEFENSA.

 En primera línea están moléculas que eliminan

al O-2 y al H2O2, para que no interactúen por la
reacción de Haber-Weiss y generen el peligroso
OH.
 La superóxido dismutasa elimina al O-2 . Esta
enzima se encuentra en muchas isoformas,
libre en el citoplasma y en la mitocondria, pero
no en el medio extracelular.
 Las catalasas y las peroxidasa eliminan en
H2O2 .
 La segunda línea de defensa son moléculas
antioxidantes hidrosolubles y liposolubles que
se encuentran en la membrana y en el citosol,
para que el hidroxilo y derivados que se lleguen
a formar se inactiven: Vitamina E, beta
caroteno, acido ascórbico, glutatión.
 En el plasma se encuentra la ceruloplasmina.
 Estas moléculas antioxidantes toman parte en
estas reacciones de radicales libres, pero no las
propagan.
 Posteriormente, estas moléculas se regeneran
al interactuar con el glutatión.
EJEMPLO.

 Aparte de los rayos X, los rayos solares

producen radicales libres, algunos
microorganismos se protegen de estos con beta
caroteno que actúa como filtro solar.
 La protoporfiria es un trastorno genético debido
a una anormalidad del metabolismo de las
porfirinas sanguíneas. Estos pacientes
acumulan protoporfirina en la piel sangre y
tejidos.
 Al contacto con la luz, se generan radicales
libres, por lo que la exposición a la luz le causa
a estos pacientes comezón, quemaduras,
vesículas y ulceración y cicatrices.
 Para estos pacientes condenados a una vida
nocturna, el tratamiento con beta caroteno les
posibilita el exponerse a la luz solar.
PERDIDA DE LA HOMEOSTASIA
DEL CALCIO.
 En condiciones normales el calcio citosólico se
mantiene bajo, solo se encuentran
concentraciones altas en la mitocondria y
retículo endoplásmico.
 Estos gradientes están regulados por una
bomba de Ca2+ dependiente de ATP.
 La depleción energética y la acción directa de
los agentes lesivos pueden producir aumento
de la concentración citosólica de Ca2+.
 El aumento de Ca2+ activa varias enzimas como
fosfolipasas, proteasas, endonucleasas y
ATPasas, que dañan a la membrana celular y
de organelos, citoesqueleto, material genético y
provocan depleción de ATP.
DAÑO MITOCONDRIAL.
 Las mitocondrias pueden dañarse por falta de
oxigeno, radicales libres, toxinas y aumento de
Ca2+ citosólico.
 El daño mitocondrial provoca la formación de un
canal de alta conductancia en su membrana,
que provoca pérdida del potencial de
membrana necesario para la fosforilación
oxidativa y por tanto depleción de ATP.
 Esto también provoca la salida de proteínas
como el citocromo c que son capaces de
activar a las caspasas y provocar muerte celular
por apoptosis.
DAÑO A LA MEMBRANA.
 Se puede afectar a la membrana plasmática,
mitocondrial y de otros organelos.
 La lesión celular grave provoca perdida de
fosfolípidos por acción de fosfolipasas activadas
por calcio, también por disfunción mitocondrial
hay disminución en la síntesis de fosfolípidos.
 Los radicales libres de oxigeno causan daño en
las membranas.
 La activación de proteasas daña al
citoesqueleto haciendo susceptible a la
membrana a distención y ruptura.
 Los productos de descomposición de los lípidos
tienen efecto detergente.
 Virus, toxinas bacterianas, componentes del
complemento son capaces también de producir
daño.
 Todo esto puede comprometer la formación de
ATP por daño a la mitocondria, pérdida del
balance osmótico e influjo de fluidos y
electrolitos por lesión de la membrana
plasmática y liberación de enzimas lisosómicas
por daño a la membrana de este organelo.
MECANISMOS
ESPECIFICOS DE DAÑO
CELULAR.
HIPOXIA.

 Deficiencia de oxígeno que se reconoce como

una desproporción entre la demanda de
oxígeno y su disponibilidad.
 A la ausencia definitiva de oxígeno se le llama
anoxia.
 Cuando existe perdida del riego sanguíneo
(oxigeno y glucosa) se habla de isquemia.
CAUSAS DE HIPOXIA.

 Inadecuada concentración de oxigeno en el

ambiente.
 Obstrucción de vías aéreas.
 Inadecuada oxigenación de la sangre en los
pulmones.
 Transporte inadecuado de oxígeno en la
sangre.
 Inadecuada perfusión sanguínea a los tejidos.
 Inhibición de la respiración celular.
DAÑO POR INFLAMACION.

 Se trata de una respuesta importante al daño en

todos los tejidos. Una consecuencia de la
inflamación es la formación de grandes
cantidades de radicales libres.
 Las citocinas y enzimas degenerativas liberadas
pueden dañar a las células parenquimatosas.
DAÑO POR INFECCION.

 Los agentes infecciosos pueden dañar

directamente a las células por la producción de
toxinas o enzimas hidrolíticas.
 Los virus pueden causar disfunción celular o
muerte
 Casi todos los agentes infecciosos producen
una respuesta inflamatoria.
DAÑO POR AGENTES FISICOS.

 El daño mecánico puede provocar lesión celular

de muchas formas:
 Puede causar infecciones al introducir
microorganismos o al destruir barreras.
 El trauma puede dañar órganos y tejidos al
trasmitir energía cinética provocando
disrupción.
 Puede provocar hemorragia.
DAÑO POR AGENTES FISICOS.

 La radiación ultravioleta daña al DNA

directamente formando dímeros de timina.
 Esto puede provocar mutaciones o apoptosis.
DAÑO POR AGENTES FISICOS.

 En la piel puede
provocar producción
de elastina anómala
por parte de los
fibroblastos, dando
lugar a la elastósis
solar.
DAÑO POR AGENTES FISICOS.

 Las radiaciones ionizantes pueden provocar

mutaciones por la formación de radicales libres
o interactuando directamente con el DNA.
 Altas concentraciones de estas provocan
muerte neuronal y de células progenitoras.
 El calor incrementa el metabolismo, inactiva
enzimas y provoca coagulación de proteínas.
DAÑO POR AGENTES FISICOS.

 El congelamiento deprime el metabolismo y

puede llevar a la formación de cristales
intracitoplasmáticos que rompen las
membranas.
DAÑO QUIMICO.

 Va desde daño directo a las células por agentes

cáusticos, a daño por toxinas que tienen
blancos específicos en poblaciones celulares
reducidas.
 También se pueden formar radicales libres.
DAÑO NUTRICIONAL.

 La falta de calorías o proteínas puede provocar

disfunción tisular o celular.
 La desnutrición calórica puede provocar fallo en
producir suficiente ATP para mantener las
funciones celulares normales.
 La desnutrición proteica puede provocar falla en
sintetizar componentes celulares normales.
 Las consecuencias de la desnutrición difieren
mucho en niños y en adultos.
SENECENCIA.

 Al envejecer la célula ocurren cambios

disfuncionales, casi siempre como resultado de
una capacidad disminuida de las células para
proliferar.
 Este decremento en la capacidad replicativa se
debe al acortamiento de los telómeros.
 Existe también daño acumulativo por radicales
libres que provoca apoptosis.
ALTERACIONES
MORFOLOGICAS.
ALTERACIONES MORFOLOGICAS EN
LESION REVERSIBLE.
 Los cambios ultraestructurales de la lesión
reversible incluyen:
 Alteraciones en la membrana como pérdida de
microvellosidades y formación de vesículas.
 Hinchazón mitocondrial y densidades amorfas
 Dilatación del retículo endoplásmico con
desprendimiento de ribosomas
 Alteraciones nucleares como disgregación de
elementos granulares y fibrilares.
 Las alteraciones histológicas mas comunes con
la lesión reversible son el cambio de volumen
celular y la presencia de vacuolas en el
citoplasma, secundarios a la incapacidad de la
célula de regular el metabolismo de líquidos y
electrolitos. A esto de le llama cambio hidrópico.
ACUMULACIONES INTRACELULARES.

DR. CARLOS OCTAVIO CASTILLO

CANTO.
 El resultado del daño celular es un anabolismo
y catabolismo alterado que pueden
manifestarse como acumulaciones celulares.
 Los acumulaciones se pueden dividir por su
naturaleza química en acumulación de lípidos,
carbohidratos, proteínas y pigmentos.
MECANISMOS.

 Una sustancia endógena normal se produce a

un ritmo normal o aumentado pero el
metabolismo es inadecuado para eliminarla.
 Una sustancia endógena normal o anormal se
acumula por defectos genéticos o adquiridos en
el metabolismo, empaquetamiento transporte o
secreción de esta sustancia.
 Una sustancia exógena anormal se deposita y
se acumula porque la célula no tiene ni la
maquinaria enzimática para degradar la
sustancia ni la capacidad de transportarla a
otros sitios.
LIPIDOS: ESTEATOSIS
(TRIGLICERIDOS).

 El cambio graso es acumulo de triglicéridos en

células parenquimatosas, es signo de que la
célula esta enferma; hígado en alcoholismo,
isquemia, envenenamientos. El corazón en la
difteria y en anemia severa.
 La infiltración grasa es tejido adiposo en un
órgano donde usualmente no se encuentra.
LIPIDOS:COLESTEROL.

 En condiciones normales el colesterol se usa

para la síntesis de membranas sin acumularse
en las células, sin embargo se acumula en
varios procesos patológicos como:
Ateroesclerosis, xantomas, inflamación y
necrosis, colesterolosis y enfermedad de
Niemann-Pick tipo C.
PROTEINAS.

 Se manifiesta como gotas eosinofílas, vacuolas

o agregados en el citoplasma, en el caso de la
amiloidosis el acumulo es extracelular.
 Entre las causas se encuentra el acumulo en
las células tubulares debido al exceso de
excreción, síntesis de cantidades excesivas,
defectos de plegamiento de proteínas,
agregación de proteínas anormales.
PROTEINAS: CAMBIO HIALINO.

 Hialino es un término para masas acelulares de

proteína amorfas. Incluye inclusiones virales,
amiloide, cuerpos de Rusell, fibrina, hialina de
Mallory.
 La hialina de Mallory es una mezcla de
queratina con ubiquitina que se acumula en el
hígado en respuesta a la ingesta de alcohol.
GLUCOGENO.

 El glucógeno se almacena en varios órganos en

las enfermedades por deposito, en los núcleos
de los hepatocitos en los pacientes con
hiperglucemia y en los túbulos de los pacientes
con glicosuria.
 Ejemplos de esto son la Diabetes y
enfermedades por almacenamiento de
glucógeno (Enfermedad de Pompe).
PIGMENTOS: HEMOSIDERINA.

 La hemosiderina es un pigmento que contiene

hierro, se habla de hemoseiderosis cuando hay
exceso de hemosiderina en sitios de trauma
menor (várices).
 Hemocromatosis hay un exceso de hierro a
nivel sistémico, puede ser combinación de
dieta, genética y ser secundaria a exceso de
transfusiones.
PIGMENTOS: MELANINA.

 Melanina: Se trata del pigmento de la piel, es un

polímero basado en la tirosina.
 Ejemplos: Hiperpigmentación pos inflamatoria,
linfadenitis dermatopática.
PIGMENTOS: BILIRRUBINA.

 La bilirrubina se puede acumular debido a un

exceso de producción o a un defecto de
excreción. La ictericia es una coloración
amarilla de la piel debido a acumulo de
bilirrubina, el Kernicterus se debe al acumulo de
bilirrubina en los ganglios basales.
PIGMENTOS: LIPOFUSCINA.

 La lipofuscina es un pigmento inerte (pigmento

de desgaste) el exceso de esta se asocia a
atrofia, se trata de lípidos peroxidados.
PIGMENTOS: CARBON.

 Cuando el polvo de carbón se inhala se

acumula en los macrófagos alveolares y de la
región traqueobronquial, a esto se le llama
antracosis.
 En la piel el carbón se puede acumular a
consecuencia de tatuajes.
CAMBIOS MORFOLOGICOS EN LESION
CELULAR IRREVERSIBLE.
 La transición de lesión celular reversible a
irreversible es gradual y ocurre cuando los
mecanismos de adaptación se han agotado.
 Esto ha sido estudiado en modelos de muerte
celular por isquemia, las cuales muestran
hinchazón u oncosis.
 Los signos morfológicos que separan la lesión
reversible de la irreversible son solo
cuantitativos. Solamente la ruptura de la
membrana celular y las alteraciones nucleares
(picnosis, cariólisis y cariorrexis) pueden
asegurar que una célula esta muerta.