NOMBRE SEDE: Osorno

NOMBRE CARRERA: Técnico de Nivel Superior en Farmacia

Nombre Asignatura: Farmacología Básica

Investigación para Resumen respecto de Anticoagulantes

Nombre Estudiante: Andrés Müller González

Fecha: noviembre de 2008

ANTICOAGULANTES
Esta investigación se realizó para preparar un resumen respecto de los anticoagulantes. No se
presentan las referencias bibliográficas, porque se debía preparar un simple resumen.

INTRODUCCION: coagulación de la sangre

La coagulación de la sangre se inicia cuando las plaquetas se contactan y adhieren a partes
lesionadas de un vaso sanguíneo, como el colágeno del tejido conectivo subyacente (adhesión
plaquetaria).
Esta adhesión activa a las plaquetas. Las plaquetas liberan los factores de coagulación y otras
moléculas (liberación plaquetaria). Factores liberados también producen vaso-espasmo para
disminuir el flujo sanguíneo por el vaso lesionado (vaso-constricción). El fibrinógeno (soluble e
inactivo) es transformado en fibrina (insoluble y activo).
Las fibras de fibrina se adhieren a estas plaquetas activadas dando mayor firmeza al tapón
plaquetario. Un tapón plaquetario puede detener el sangrado si la lesión del vaso no es
demasiado grande.
La coagulación es una serie de reacciones de activación de cimógenos (inactivos). En cada
etapa, una proteína precursora, cimógeno, se convierte en una proteasa activa mediante
desdoblamiento de uno o más enlaces peptídicos. La trombina es uno de estos cimógenos.
Estos cimógenos activados se unen a la fibrina.
La coagulación puede ocurrir en ausencia de plaquetas. La superficie activadora puede ser una
emulsión de fosfolípidos, factor hístico (‘tissue factor’) subendotelial o vidrio, en vez de colágeno.
Algunas personas tienen propensión a la coagulación y es necesario administrarles
anticoagulantes. Los anticoagulantes deben impedir o enlentecer la activación de uno más
cimógenos.
Los agregados de fibrina, con o sin plaquetas, se denominan trombos.

ANTICOAGULANTES PARENTERALES
HEPARINA
La heparina es un polisacárido sintetizado por las células cebadas (mastocitos).

Mecanismo de acción de heparina

La heparina cataliza la inhibición de varias proteasas de la coagulación mediante antitrombina
(polipéptido glicosilado). La antitrombina se sintetiza en el hígado. La antitrombina se une con
esas proteasas en complejos 1:1, impidiendo su activación. La heparina aumenta mucho la tasa
de reacción entre trombina y antitrombina, y luego la heparina se separa.

Aplicación clínica de heparina

La heparina endovenosa (EV) se utiliza para comenzar el tratamiento de trombosis venosa y
embolia pulmonar (4 ó 5 días). Al mismo tiempo se administra un anticoagulante oral, esperando
que éste logre su efecto terapéutico completo. También, la heparina se utiliza en el tratamiento
inicial de pacientes con angina o infarto agudo de miocardio, durante angioplastía o colocación
de prótesis coronarias y después de ellas, y en el curso de cirugía que requiere circulación
extracorpórea.
Se prefiere la administración de heparina de bajo peso molecular. Porque tiene un perfil
farmacocinético más previsible y permite la administración por vía subcutánea (SC) ambulatoria,
sin vigilancia de laboratorio.
La heparina no atraviesa la placenta (warfarina sí) y es el mejor anticoagulante durante el
embarazo.

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Absorción y farmacocinética de heparina
La heparina no se absorbe por la mucosa gastro-intestinal. Por eso se administra por vía EV
continua o por inyección SC. EV tiene acción inmediata. SC tiene acción 1 a 2 horas después de
la administración.
La semivida de la heparina en el plasma depende de la dosis. La actividad anticoagulante de
100, 400 u 800 U/Kg de peso de heparina EV es de 1, 2.5 ó 5 horas, respectivamente. Al
parecer, la heparina se depura y desintegra de manera primaria en el sistema reticuloendotelial
(¿hígado y riñón?); también aparece una pequeña cantidad de heparina no desintegrada en la
orina. La semivida del anticoagulante puede estar un poco acortada en sujetos con embolia
pulmonar, y prolongada en aquéllos con cirrosis hepática o nefropatía en etapa terminal. Las
heparinas de bajo peso molecular tienen semividas biológicas más largas que los preparados
estándares del compuesto.

Administración de heparina
El tratamiento de tromboembolia venosa se inicia con una inyección EV rápida de 5000 U,
seguida por 1200 a 1600 U/hora, suministradas por medio de una bomba para administración.
Puede usarse heparina SC para el tratamiento a largo plazo de pacientes en quienes está
contraindicada la warfarina, por ejemplo durante el embarazo. Una dosis total diaria de 35000 U,
dividida en 2 ó 3 administraciones suele ser suficiente.

Heparina de peso molecular bajo

Esta heparina tiene propiedades farmacocinéticas más predecibles que permiten administrar un
régimen de dosis fijas o ajustadas al peso una o dos veces al día mediante inyección SC.
Pacientes con insuficiencia renal terminal deben efectuar exámenes de laboratorio para controlar
el valor de la dosis (la semivida puede extenderse).

Derivados sintéticos de heparina

Estos se administran por vía SC, alcanzan valores máximos en plasma en 2 horas y se excretan
por orina con una semivida de 17 a 21 horas. No interactúan de manera significativa con células
sanguíneas ni proteínas del plasma aparte de antitrombina.

Toxicidades de heparina
Hemorragias: el principal efecto adverso de la heparina es la hemorragia. Ocurren hemorragias
mayores en 1 a 5% de los pacientes por tromboembolia venosa. La incidencia de hemorragia es
un poco menor con heparina de bajo peso molecular.
Debe observarse las causas subyacentes de hemorragia: cirugía, traumatismo reciente,
enfermedad ulcerosa péptica o disfunción plaquetaria. La hemorragia leve debida a heparina por
lo general puede controlarse sin la administración de un antagonista. Si ocurre hemorragia grave,
el efecto de heparina se puede revertir con sulfato de protamina (EV, 1 mg por cada 100 U de
heparina). La protamina también interactúa con plaquetas, fibrinógeno y con otras proteínas
plasmáticas, y puede causar un efecto anticoagulante por sí misma.
Trombocitopenia: se caracteriza por recuento de plaquetas < 150.000/µL o de un decremento
de 50% en comparación con el valor previo a la terapéutica. La trombocitopenia ocurre en 0,5%
de pacientes, 5 a 10 días después del inicio del tratamiento con heparina estándar. La heparina
debe suspenderse de inmediato si 5 o más días después de iniciado el tratamiento aparece
trombocitopenia inexplicable. Deberá usarse un anticoagulante alternativo: lepirudina, argatrobán
o danaparoide. La warfarina puede causar gangrena venosa en pacientes con trombocitopenia
inducida por heparina, y no debe utilizarse hasta que la trombocitopenia se haya resuelto.
Otras toxicidades: La tromboembolia venosa es frecuente. Pero, también ocurren trombosis
arteriales que suscitan isquemia de las extremidades, infarto de miocardio y apoplejía. Deberá
usarse un anticoagulante alternativo.
Aumentos leves de las actividades de transaminasas hepáticas en el plasma. Osteoporosis por
fracturas con poca frecuencia. La heparina puede inhibir la síntesis de aldosterona por
suprarrenales y a veces hiperpotasemia. Reacciones alérgicas a la heparina son raras.

Otros anticoagulantes por vía parenteral, distintos de heparina

LEPIDURINA
Inhibidor directo de la trombina presente en las glándulas salivales de la sanguijuela medicinal.
Polipéptido de 65 aminoácidos. Aprobada para el tratamiento de trombocitopenia inducida por
heparina. Se administra EV. El fármaco se excreta por los riñones y tiene semivida alrededor de
1,3 horas. Debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal porque puede
acumularse y causar hemorragia. Pueden presentarse anticuerpos. No hay antídoto para
lepirudina.

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BIVALIRUDINA
Es un polipéptido sintético de 20 aminoácidos que inhibe directamente la trombina, similar a
lepirudina. Se administra EV y se utiliza como alternativa de heparina para angioplastía
coronaria. Semivida de 25 minutos. Se recomienda disminuir la dosis en pacientes con deterioro
renal.

ARGATROBAN
Compuesto sintético, se une de manera reversible al sitio catalítico de la trombina. Se administra
EV y su acción se inicia de inmediato. Semivida de 40 a 50 minutos. Es metabolizado por el
hígado y se excreta por la bilis. Disminuir dosis en pacientes con insuficiencia hepática. Se usa
en vez de lepirudina para la profilaxis y el tratamiento de trombocitopenia inducida por heparina.

DANAPAROIDE
Mezcla de polisacáridos no heparínicos aislados de mucosa intestinal porcina. Aprobado para
profilaxis de trombosis venosa profunda SC. Anticoagulante para trombocitopenia inducida por
heparina EV. Se administra SC para profilaxis, y EV a dosis alta ajustada por peso para
anticoagulación completa. Semivida de 24 horas. Semivida prolongada en pacientes con
insuficiencia renal. No se dispone de antídoto. No se comercializa en EE.UU.

DROTECOGIN
Recombinante de proteína C activa humana que inhibe la coagulación por inactivación
proteolítica de algunos factores.
Una venoclisis continua durante 96 horas disminuye la mortalidad de pacientes adultos que
tienen alto riesgo de muerte por sepsis grave. Principal efecto adverso: hemorragia.

ANTICOAGULANTES ORALES
Los derivados de la cumarina son muy usados a altas dosis en raticidas, y a bajas dosis en
humanos. Algunos de ellos son warfarina, fenprocumón y acenocumarol. Sus enantiómeros
difieren en características de todo tipo (ejemplo: absorción y metabolismo). Los preparados
comerciales de estos anticoagulantes son mezclas racémicas (mitad componente muy activo
más enantiómero inactivo).

WARFARINA
Mecanismo de acción de Warfarina
Los anticoagulantes orales son antagonistas de la vitamina K. Los cimógenos coagulantes
requieren de una enzima activadora, CO2, O2 y vitamina K reducida para activarse. La warfarina
inhibe la regeneración de vitamina K reducida disponible para la activación de cimógenos.
Las dosis terapéuticas de warfarina disminuyen hacia 30 a 50% la cantidad total de cada factor
de la coagulación dependiente de vitamina K sintetizado por el hígado. Los anticoagulantes
orales no tienen efecto sobre la actividad de moléculas activadas en la circulación. Las semividas
aproximadas en horas son: factor VII -> 6; factor IX -> 24; factor X -> 36; factor II -> 50; proteína
C -> 8 y, proteína S -> 30. Debido a la semivida prolongada de algunos factores coagulantes, el
efecto antitrombótico completo después del inicio del tratamiento se alcanza después de varios
días.

Posología de warfarina
La dosis habitual de warfarina es de 5 mg/día durante 2 a 4 días, seguidos por 2 a 10 mg/día. Se
debe administrar una dosis inicial más baja a pacientes con un riesgo mayor de hemorragia,
entre ellos personas de edad avanzada.
La warfarina suele administrarse por vía oral. También puede administrarse EV sin modificar la
dosis. Intramuscular (IM) puede formar hematomas.

Absorción de warfarina
La biodisponibilidad de la warfarina es casi completa cuando el fármaco se administra por vía
oral, IM, EV o rectal.
Sobreviene hemorragia por contacto repetido de la piel con soluciones de warfarina utilizadas
como raticidas.
Las tabletas (de distintos laboratorios) de warfarina tienen distintas velocidades de disolución; lo
que conlleva a variación en la tasa de absorción. Los alimentos en el tubo digestivo también
pueden disminuir la tasa de absorción. La warfarina suele ser detectable en el plasma antes de 1
hora luego de su administración oral, y las concentraciones máximas se alcanzan en 2 a 8 horas
después.

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Distribución de warfarina
La warfarina está unida casi por completo (99%) a proteínas plasmáticas, principalmente
albúmina, y el fármaco se distribuye con rapidez en un volumen equivalente al espacio de
albúmina (0,14 L/Kg). Las concentraciones en el plasma fetal se aproximan a las cifras maternas.
Pero, no se encuentra warfarina activa en la leche (al contrario de otras cumarinas). Las mujeres
que amamantan la pueden consumir sin problemas.

Biotransformación y eliminación de warfarina

Warfarina es una mezcla racémica de enantiómeros anticoagulantes R (débil) y S (potente). La
warfarina S se transforma en metabolitos inactivos por acción de enzimas citocromo P450, y la
warfarina R por otras citocromo P450 (vía menor).
Los metabolitos inactivos de la warfarina se secretan por la orina y las heces. El índice promedio
de depuración del plasma es de 0,045 mL/min/Kg. La semivida varía de 25 a 60 horas, con una
media de 40 horas; la acción de la warfarina dura 2 a 5 días.

Interacciones farmacológicas y de otros tipos de warfarina

Algunos factores que originan un efecto disminuido de los anticoagulantes orales son: absorción
reducida del fármaco causada por unión a colestiramina en el tubo digestivo; incremento del
volumen de distribución y semivida breve, a consecuencia de hipoproteinemia, como en el
síndrome nefrótico; aumento de la depuración metabólica del medicamento por inducción de
enzimas hepáticas por barbitúricos, carbamazepina o rifampicina; ingestión de grandes
cantidades de alimentos con alto contenido de vitamina K; y cifras aumentadas de factores de la
coagulación durante el embarazo.
Las interacciones que aumentan el riesgo de hemorragia en pacientes que toman
anticoagulantes son: disminución del metabolismo debido a inhibición de enzimas citocromo
P450 por amiodarona, antimicóticos del azol, cimetidina, clopidogrel, cotrimoxazol, disulfiram,
fluoxetina, isoniazida, metronidazol, sulfinpirazona, tolcapona o zafirlukast y desplazamiento de
los sitios de unión de proteínas causados por diuréticos de asa o valproato.
La carencia relativa de vitamina K puede resultar de una dieta inadecuada (por ejemplo:
pacientes en postoperatorio que reciben líquidos parenterales), en especial cuando se aúna a
eliminación de la flora intestinal por antimicrobianos. Las bacterias del intestino sintetizan la
vitamina K y en consecuencia son una fuente de la misma. Además de tener un efecto en la
disminución de la flora intestinal, las cefalosporinas también inhiben pasos en el ciclo de la
vitamina K. Las interacciones importantes que no alteran el tiempo de protrombina (PT) incluyen
inhibición de la función de las plaquetas por medicamentos como la aspirina y la gastritis o
ulceración franca inducida por antiinflamatorios. Los medicamentos pueden tener más de un
efecto; por ejemplo, el clofibrato aumenta el índice de recambio de factores de coagulación e
inhibe la función de las plaquetas. Los pacientes de edad avanzada son más sensibles a los
anticoagulantes orales.

Resistencia a la warfarina
Los pacientes que consumen exceso de vitamina K o complementos parenterales, suelen
requerir más de 20 mg/día. Otras causas de aparente resistencia a warfarina son la falta de
adaptabilidad y errores de laboratorio. Ocurre resistencia hereditaria (muy baja prevalencia).

Sensibilidad a warfarina
Alrededor de 10% de los pacientes requiere menos de 1,5 mg/día de warfarina. Estas personas
tienen más probabilidades de poseer uno o dos alelos variantes de enzima de citocromos
(inactivan con menor eficacia).

Toxicidades de warfarina
Hemorragia: es la principal toxicidad de los anticoagulantes por vía oral. El riesgo de hemorragia
aumenta con la intensidad del tratamiento anticoagulante y la duración del mismo, el uso de otros
medicamentos que interfieren con la hemostasia, y la presencia de una fuente anatómica
potencial de hemorragia. Los episodios especialmente graves comprenden sitios donde puede
sobrevenir daño irreversible por compresión de estructuras vitales (por ejemplo, intracraneal,
pericárdica, vaina de nervios o médula espinal) o por hemorragia interna abundante que no se
diagnostica pronto (gastrointestinal, intraperitoneal, retroperitoneal). Riesgo de hemorragia
copiosa es menos de 5% por año. El paracetamol potencia el riesgo de hemorragia por
warfarina. La vitamina K se usa para revertir la hemorragia o su riesgo. Pero su efecto se retrasa
por varias horas. Porque la reversión de la anticoagulación exige la síntesis de factores de la
coagulación por completo carboxilados. Si se requiere revertir la hemorragia o su riesgo de
inmediato debe transfundirse plasma fresco congelado hasta subir los niveles de los factores de

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la coagulación dependientes de la vitamina K, más vitamina K EV. Quienes reciben dosis altas
de vitamina K pueden perder la capacidad de respuesta a la warfarina durante varios días.
Defectos congénitos: la warfarina durante el embarazo causa defectos congénitos y aborto.
Durante el primer trimestre puede originar un síndrome que se caracteriza por hipoplasia nasal y
calcificaciones epifisiarias. Anormalidades del sistema nervioso central después de exposición
durante el segundo y tercer trimestres, tal vez sobrevengan hemorragias fetal o neonatal, muerte
intrauterina.
La heparina se puede usar durante embarazo.
Necrosis de piel: la necrosis de piel inducida por warfarina es una complicación rara que
aparece 3 a 10 días después de iniciar el tratamiento. Las lesiones se caracterizan por trombosis
diseminada de la microvasculatura rápidamente, a veces se hacen necróticas y requieren
amputación. Pueden afectar extremidades, tejido adiposo, pene y mamas femeninas.
Otras toxicidades: 3 a 8 semanas después de iniciado el tratamiento con warfarina puede
aparecer una pigmentación reversible de tonalidad azul, a veces dolorosa, en las superficies
plantares y los dedos de los pies, que desaparece con la presión y disminuye al elevar las
piernas (‘síndrome de dedos morados’). Se ha atribuido su origen a émbolos de colesterol
liberados de la placa ateromatosa. Otras reacciones poco frecuentes son alopecia, urticaria,
dermatitis, fiebre, náusea, diarrea, cólicos abdominales y anorexia.
La warfarina parece precipitar los síndromes de gangrena venosa de las extremidades y de
necrosis cutánea multicéntrica que a veces se relacionan con trombocitopenia inducida por
heparina.

Aplicación clínica de warfarina

Los anticoagulantes por vía oral se utilizan para evitar la progresión de trombosis venosa
profunda o embolia pulmonar aguda, o la recurrencia de la misma, después de un período inicial
de tratamiento con heparina. También para prevenir tromboembolia venosa en pacientes en
quienes se practican intervenciones quirúrgicas ortopédicas o ginecológicas, y embolización
generalizada en sujetos con infarto agudo de miocardio, válvulas cardiacas protésicas, o
fibrilación auricular crónica.
La anamnesis y las pruebas de laboratorio ayudan a prever problemas de hemostasia que hacen
más peligrosa la administración de anticoagulantes orales. Para el tratamiento de tromboembolia
venosa aguda, la heparina por lo general se continúa durante al menos 4 a 5 días después que
se inicia anticoagulación por vía oral durante 2 días consecutivos. Esta superposición permite el
agotamiento adecuado de los factores de la coagulación dependientes de vitamina K que tienen
vida media prolongada.

Otros anticoagulantes orales, distintos de warfarina

FENPROCUMON y ACENOCUMAROL
Estos se prescriben en Europa y otros sitios (en EE.UU. es difícil encontrarlos).
El fenprocumón tiene semivida más larga (5 días) que la warfarina, así como inicio de acción un
poco más lento y duración más prolongada (7 a 14 días). Se administra en dosis de sostén
diarias de 0,75 a 6 mg.
Acenocumarol tiene semivida más breve (10 a 24 horas) y menor duración de acción (2 días). La
dosis de sostén es de 1 a 8 mg/día.

Derivados de INANDIONA
La aninsindiona tiene cinética de acción similar a la de la warfarina; sin embargo, no ofrece
ventajas claras y presenta mayor frecuencia de efectos adversos. La fenindiona a las pocas
semanas de tratamiento puede despertar reacciones de hipersensibilidad graves, a veces letales.

Raticidas
Ocurren envenenamientos accidentales o intencionales. Se requiere > 100 mg/día de vitamina K
para revertir la coagulopatía durante meses.

XIMELAGATRAN
No aprobado en EE.UU.; se absorbe fácilmente después de su administración oral y se
metaboliza con rapidez en megalatrán, un inhibidor directo de la trombina. Su acción se inicia
con mayor rapidez que la de la warfarina. Ximelagatrán se administra 2 veces por día en dosis
fija y al parecer no es necesario vigilar la coagulación. Se excreta principalmente por los riñones;
quizás sea necesario reducir las dosis en pacientes con insuficiencia renal. Se ha utilizado en
estudios clínicos para prevenir tromboembolias venosas. El Ximelagatrán aumenta las
transaminasas hepáticas en 6% de los pacientes. Pero este efecto secundario suele ser
asintomático y con frecuencia es pasajero.