UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA

DE HONDURAS EN EL VALLE DE SULA

Escuela Universitaria de Ciencias
Medicas.
Farmacología II

ANTICOAGULANTES, ANTI – PLAQUETARIOS Y

TERAPIA TROMBOLITICA.
Aspectos generales de la Hemostasia
• La hemostasia es el proceso dinámico
de regulación fina de mantenimiento
de la fluidez de la sangre, reparación
de las lesiones vasculares y limitación
de la pérdida sanguínea, al tiempo que
se evitan también la oclusión vascular
(trombosis) y la perfusión inadecuada
de órganos vitales.

• Cualquier extremo, hemorragia o

trombosis excesiva, representa una
alteración en el mecanismo de la
hemostasia.
Mecanismos de la Hemostasia
 MECANISMOS DE LA COAGULACIÓN SANGUÍNEA
Los factores de
coagulación son todas
aquellas proteínas
originales de la sangre que
participan y forman parte
del coágulo sanguíneo.

Existen tres vías de

iniciación de la
coagulación sanguínea:
 Vía intrínseca
(complicada)
 Vía extrínseca (simple)
 Vía final común (vía
común)
 I. VÍA
INTRINSECA:
 II. VÍA
EXTRINSECA
III. VÍA FINAL
COMUN:
 Fibrinólisis y Trombolisis

El sistema Fibrinoliticos disuelve coágulos intravasculares

como resultado de la acción de la plasmina, una enzima que
digiere a la fibrina. El tratamiento con Fibrinoliticos tiende a
disolver trombos patológicos como depósitos de fibrina en
sitios de lesión vascular.
Mecanismos anticoagulantes naturales

La trombosis se evita mediante varios mecanismos reguladores

entre ellos:
1. Las Prostaglandinas I2 metabolito del acido araquidónico
inhibe la agregación y secreción plaquetarias.
2. la antitrombina es una proteína plasmática que inhibe los
factores de coagulación de la vía intrínseca y común.
3. Los proteoglucanos de sulfato de heparan sintetizados por
células endoteliales estimulan la actividad antitrombina.
4. La proteína C que al unirse a su cofactor desintegra los
cofactores Va y VIIIa en la cascada de coagulación.
ANTICOAGULANTES
PARENTERALES
INHIBIDORES INDIRECTOS DE LA
TROMBINA

• Los inhibidores indirectos de la trombina se denominan

así por su efecto antitrombótico que se ejerce por la
interacción con una proteína separada, la antitrombina.
• La heparina no fraccionada, la heparina de bajo peso
molecular y el pentasacárido sintético fondaparinux se
unen a la antitrombina y refuerzan su inactivación del
factor Xa.
Heparina

Es un glucosaminoglucano que se encuentra en los gránulos

secretores de las células cebadas. Se sintetiza a partir de
precursores 5- disfofato de uridina.
El sulfato de heparan se sintetiza a partir del mismo
precursor, este en la superficie de las células endoteliales
vasculares interactúa con antitrombina circulante para
proporcionar un mecanismo antitrombotico natural.

La heparina por lo general se extrae de la mucosa intestinal

de cerdos o pulmones de bovinos.
Mecanismo de acción
La heparina cataliza la inhibición de varias proteasas de la
coagulación mediante antitrombina. Esta se sintetiza en el hígado
y circula a una concentración plasmática de 2.6uM. Inhibe los
factores de la coagulación activados de las vías intrínsecas y
común entre ellos la trombina Xa, IXa. La antitrombina es un
«sustrato suicida» para esas proteasas.
La heparina aumenta en por lo menos 1000 veces la tasa de
reacción entre trombina y antitrombina al servir como una
plantilla catalítica a la cual se unen tanto el inhibidor como la
proteasa.
Cuando las concentraciones de heparina en el plasma es de 0.1 a 1
U/ml, la antitrombina inhibe con rapidez a la trombina, al factor
IXa y al factor Xa.
 Aplicación clínica de la Heparina

La heparina se utiliza para comenzar tratamiento de trombosis

venosa y embolia pulmonar por su inicio de acción rápida. Suele
administrase al mismo tiempo un anticoagulante oral y continuarse la
heparina 4 o 5 días a fin de permitir que el primero realice su efecto
terapéutico completo.
La heparina también se utiliza en el tratamiento de pacientes
seleccionados con coagulación intravascular diseminada.

Las preparaciones de Heparina de bajo peso molecular se aprobaron

primero para tratar tromboembolia venosa. También son eficaces en
embolia pulmonar, trombosis venosa y angina inestable. Entre sus
ventajas están: se puede administrar por vía subcutánea y tiene baja
incidencia de trombocitopenia.
Absorción y farmacocinética

La heparina no se absorbe por la mucosa gastrointestinal,

de ahí que se de por la vía intravenosa o por inyección
subcutánea. La heparina por vía intravenosa tiene acción
inmediata.
La semivida de la heparina en el plasma depende de la
dosis. Cuando se inyectan por vía intravenosa 100, 400 u
800 U/kg. La semivida es alrededor de 1, 2.5 y 5hrs.
La heparina se depura y desintegra de manera primaria en
el sistema reticuloendotelial y también aparece en pequeñas
cantidades de heparina no desintegrada en la orina.
 Administración

• El tratamiento con dosis completas

de heparina suele administrarse
por vía intravenosa lenta y
continua.
• El tratamiento de tromboembolia
venosa se inicia con una inyección
rápida de 5000 U, seguida por
1200 a 1600 U/h suministradas por
una bomba para administración.
• Puede usarse la vía subcutánea
para el tratamiento a largo plazo de
pacientes a quienes están
contraindicado la warfarina.
Preparados de Heparina de peso molecular bajo
Entre estos tenemos:
1. Enoxaparina (lovenox)
2. Dalteparina (Fragmin)
3. Tinzaparina (innohep)
4. Ardeparina (normiflo)
5. Nodraparina (fraxiparine)
6. Reviparine (clivarine)
Las propiedades farmacocinéticas mas predecibles de las heparinas de
bajo peso molecular permiten administrar un régimen con dosis fijas o
ajustadas al peso o dos veces al día mediante inyección subcutánea.

Derivados de la Heparina sinteticos: El Fondaparinux (arixtra),

este media la inhibición del factor Xa por antitrombina. Se
administra por inyección subcutánea y este se aprobó para el
tratamiento de tromboembolia pulmonar y trombosis venosa
profunda.
Toxicidades
1. Hemorragias: es el principal efecto indeseable. Ocurren entre el 1 a
5% de los pacientes que se tratan con heparina intravenosa por
tromboembolia venosa. Si ocurre hemorragia que pone en peligro la
vida, el efecto de la heparina puede revertirse con rapidez mediante
la administración por vía intravenosa lenta de sulfato de protamina.

2. Trombocitopenia inducida por heparina: se caracteriza por un

recuentro de plaquetas <150,000/ml o un decremento de 50% en
comparación con el valor previo a la terapia. Ocurre en un 0.5% de
los pacientes en 5 o 10 días del inicio del tratamiento estándar . Esta
se puede acompañar de necrosis suprarrenal bilateral, lesiones
cutáneas y diversas reacciones. Para contrarrestar el efecto se debe
administrar un anticoagulante alternativo como lepidurina,
argatroban o danaparoide.
INHIBIDORES PARENTERALES DIRECTOS
DE LA TROMBINA
Lepidurina
O Refludan es un recombinante de
la hidurina, inhibidor directo de la
trombina presente en las glándulas
salivales de las sanguijuela
medicinal. Esta aprobada para el
tratamiento por trombocitopenia
inducida por heparina. Se
administra por vía intravenosa en
dosis ajustada , se excreta por los
riñones y tiene una semivida de
alrededor de 1.3hrs. Se debe
utilizar con precaución en
pacientes con Insuficiencia renal.
Bivalirudina
O Angiomax, inhibe
directamente la trombina por
mecanismo similar a la
lepidurina. Se administra por
via intravenosa y se utiliza
como una alternativa de la
heparina a quienes se ha
llevado acabo angioplastia
coronaria. La semivida del
fármaco con pacientes de
función renal normal es de
25min.
 Argatroban
Es un compuesto sintético basado
en la estructura de la L-arginina y
se une de manera reversible al
sitio catalítico de la trombina. Se
administra por vía intravenosa y
su acción es inmediata, su
semivida es de 40 a 50 min. Se
metaboliza en el hígado y se
excreta por las bilis. Se puede
utilizar como tratamiento de
trombocitopenia inducida por
heparina o como alternativa de la
lepirudina.
Danaparoide
O arogaran es una mezcla de
glucosaminoglucanos no
heparinicos aislados de la
mucosa intestinal porcina. Esta
aprobado para la profilaxis de
trombosis venosa profunda. Se
administra por vía subcutánea
en una dosis fija de uso
profiláctico o intravenosa en
dosis ajustada al peso para
anticoagulación completa. Su
semivida es de 24hrs.
Anticoagulantes Orales
Warfarina
En 1939, Campbell y Link identificaron el agente
hemorrágico tras un trastorno hemorrágico en ganado tras
consumo de trébol de silos descompuesto.
En 1948, se introdujo en congénere sintético mas potente
como un raticida muy eficaz llamado Warfarina. pero no se
utilizaba en humanos por miedo a su toxicidad.
hasta que en 1951 un recluta del ejercito sobrevivió sin
problema a un intento suicidio con dosis masivas de un
preparado de warfarina para controlar roedores. Desde
entonces se ha utilizado como fármaco fundamental para
prevenir enfermedades tromboembolicas.
Mecanismo de Acción
Los anticoagulantes orales son antagonistas de la vitamina K.
los factores de coagulación II, VII, IX y X y las proteínas
anticoagulantes C y S se sintetizan en el hígado y son
biológicamente inactivas a menos que se carboxilen. La
carboxilacion es acoplada de forma directa a la vitamina K.
La vitamina K reducida debe regenerarse a partir del epóxido
por carboxilacion sostenida y síntesis de proteína. La enzima
que cataliza el paso anterior es la reductasa de epóxido de
vitamina K, y se inhibe por dosis terapéuticas de warfarina.

La dosis terapéuticas de warfarina disminuye hacia 30 a 50% la

cantidad total de cada factor de la coagulación pendiente de
vitamina K.
Posología

La dosis habitual de warfarina (coumadin) es de 5 mg/dia

durante dos o cuatro días, seguidos por 2 o 10 mg/dia según
este indicado por las mediciones de la razón normalizada
internacional.

La wuarfarina suele administrase de forma oral, pero

también se puede administrar por vía intravenosa. No se
recomienda la inyección intramuscular por el riesgo a
formación de hematomas
Absorción: la biodisponibilidad es casi completa cuando el
fármaco se administra por vía oral, intramuscular, intravenosa
o rectal. Los alimentos en el tubo digestivo también pueden
disminuir la tasa de absorción. La warfarina suele ser detectada
en el plasma 1hr luego de su administración oral y las
concentraciones alcanzan un máximo en 2 a 8hrs.

Distribución: la warfarina esta unida casi por completo 99% a

proteínas plasmáticas principalmente la albumina.

Eliminación: los metabolitos inactivos de la warfarina se

eliminan por la orina y las heces.
La semivida varia de 25 a 60hrs. Con una media de 40 hrs.
La acción de la wuarfarina dura dos a cinco días.
Toxicidad
1. Hemorragia: es la principal toxicidad de los anticoagulantes por
vía oral.
2. Defectos Congénitos: el empleo durante el embarazo es casusa
de defectos congénitos y abortos. Si se ingiere en el primer
trimestre de embarazo puede ocasionar un síndrome que se
caracteriza por hipoplasia nasal y calcificaciones epifisarias
punteadas. Durante el segundo y tercer trimestre del embarazo
produce anormalidades del SNC. Igual pueden sobrevenir
hemorragia fetal o neonatal y muerte intrauterina.
3. Necrosis de la piel: es una complicaciones que se caracteriza por
la aparición de lesiones en la piel de 3 a 10 días después de iniciar
el tratamiento. Son mas frecuentes en las extremidades pero puede
haber afección en le tejido adiposo, el pene y las mamas
femeninas. Pueden difundir rápidamente a veces se hacen
necróticas y requieren desbridamiento desfigurante o en ocasiones
amputación.
Aplicación Clínica

Los anticoagulantes por vía oral se utilizan para evitar la

progresión de trombosis venosa profunda o embolia
pulmonar aguda.
También son eficaces para prevenir tromboembolia venosa
en pacientes en quienes se practican intervenciones
quirúrgicas ortopédicas o ginecológicas y embolizacion
generalizada en sujetos con infarto agudo de miocardio,
válvulas cardiacas protésicas o fibrilación auricular crónica.
Otros Anticoagulantes orales
Fenprocumon y
acenocumarol
El Fenprocumon (marcumar)
tiene una semivida plasmática
mas larga (5dias) que la
warfarina. Su inicio de acción
es lento y duración mas
prolongada (7-14dias) se
administra en dosis de sostén
diarias de 0.75 a 6mg.
Acenocumarol Tiene semivida
breve. Menor duración 2 días.
La dosis de sostén 1 a 8mg/dia.
Derivados de la Indandiona
Ansidiona: Tiene cinética
similar a la warfarina, sin
embargo no ofrece ventajas
claras y puede causar con
mayor frecuencia efectos
adversos.
Fenidiona: a las pocas semanas
de iniciar el tratamiento puede
despertar hipersensibilidad
graves, a veces letales. No se
recomienda su uso.
 Raticidas
Bromadiliona, Brodifacum,
difenadiona, clorofacinona y
pindona. Son fármacos de
acción prolongada su
importancia radica en que se
les encuentra en algunos
casos de envenenamiento
accidental o intencional. Y
para su reversión suele
requerir dosis grandes de
vitamina K durante semanas
o meses.
Ximelagatran
Medicamento nuevo que se
absorbe fácilmente después
de su administración oral y
se metaboliza con rapidez
en melagatran, un inhibidor
directo de trombina. Inicia
con mayor rapidez que la
warfarina. Se administra dos
veces al día en dosis fijas. Y
se excreta principalmente
por los riñones.
Fibrinoliticos
La acción Fibrinolitica se comprende mejor cuando se conocen
mejor las características de los componentes fisiológicos.
Plasminogeno: proteína de cadena única, se convierte en
proteasa activa por segmentación en la arginina. Cuando se une
el Plasminogeno a residuos de lisina en el carboxilo terminal
aumenta la Fibrinólisis.
Antiplasmina alfa2: es una glucoproteina. Forma un complejo
estable de plasmina, con lo que la inactivan. Cuando ocurre
activación masiva del Plasminogeno, el inhibidor se agota y la
plasmina libre causa un estado lítico generalizado. Se destruye
el fibrinógeno y los productos de desintegración de este alteran
la formación de fibrina e incrementa la hemorragia de heridas.
La antiplasmina alfa2, inactiva a la plasmina de manera casi
instantánea.
Fármacos de uso para fibrinólisis

Activador del
Estreptocinasa plasminogeno histico
La estreptoquinasa es una enzima es una proteína proteolítica implicada
extracelular producida por el en la disolución de coágulos de
estreptococo beta hemolítico, sangre. Específicamente, es una serina
usado como medicamento proteasa que se encuentra en las
efectivo y económico que células endoteliales, las células que
disuelve coágulos sanguíneos, recubren el interior de los vasos
indicado en algunos casos de sanguíneos. Como una enzima,
infarto de miocardio1 y cataliza la conversión de
embolismo pulmonar.2 plasminógeno a plasmina, que es la
Por lo general se acostumbra enzima principal para la disolución de
administrar una dosis inicial coágulos de sangre. El t-PA es
como bolus de 250.000 Uds y empleado en medicina para el
luego una dosis de tratamiento de ictus (isquemia
mantenimiento de 100.000 cerebral), infarto de miocardio
Uds/hora cada 24 horas provocado por un coágulo de sangre.
Toxicidad

El principal efecto toxico de los tromboliticos es la hemorragia

que depende de dos factores:
1. La lisis de fibrina en ¨trombos fisiológicos¨ en sitios de
lesión vascular.
2. Un estado lítico general derivado de la formación
generalizada de plasmina, que produce fibrinogenolisis y
destrucción de otros factores de coagulación.
Contraindicaciones para el tratamiento trombolitico
1. Intervención quirúrgica en los 10 días previos, incluso
biopsia de órganos, punción de vasos, traumatismo grave y
reanimación cardiopulmonar.
2. Hemorragias gastrointestinal profusa en los 3 meses
previos.
3. Antecedente de HTA.
4. Hemorragia activa o trastornos hemorrágicos.
5. Enfermedad cerebrovascular previa.
6. Disección aortica.
7. Pericarditis aguda.
Antiplaquetarios
Las plaquetas establecen el tapón hemostático inicial en sitios
de lesión vascular. También participa en trombosis
patológicas. Estos fármacos, en combinación son aditivos o
sinérgicos. Su disponibilidad han conducido a una revolución
de la medicina cardiovascular.

Aspirina (acido acetilsalicilico): los procesos incluyen

trombosis, inflamación, cicatrización y alergia están regulados
por metabolitos del acido araquidónico. La inhibición de la
síntesis de estos metabolitos es la base de los efectos de
muchos fármacos.
La aspirina impide la producción de tromboxano A2,que es un
inductor de agregación plaquetaria; por acetilación irreversible
de la enzima ciclooxigenasa
• La FDA aprobó el uso de 325 mg/día para profilaxis
primaria del infarto miocárdico, pero recomienda tener
precaución con ese uso del ácido acetilsalicílico por la
población general, excepto si se prescribe como
adyuvante en el tratamiento de factores de riesgo como la
cesación del tabaquismo y la disminución del colesterol
sanguíneo y la presión sanguínea.
Dipiridamol: es un vasodilatador que combinado con
warfarina, inhibe la embolizacion por válvulas cardiacas de
prótesis. Se dispone en una presentación que incluye
200mg, en forma extendida. Este fármaco interfiere con la
función de la plaqueta porque incrementa la concentración
de 3-5 monofosfato de adenosina. Bloquea la captación de
esta. En la actualidad se utiliza este fármaco junto con la
warfarina para la profilaxia posoperatoria de
tromboembolos en válvulas de prótesis.
• Ticlopidina:

Ha recibido aprobación para prevenir la apoplejía en sujetos con

antecedente de isquemia transitoria o apoplejía trombótica, y en
combinación con ácido acetilsalicílico para prevenir la trombosis
de las endoprótesi coronarias.

Los efectos adversos de la ticlopidina incluyen náusea, dispepsia y

diarrea hasta en 20% de los pacientes, hemorragia en 5% y
leucopenia, que es de máxima gravedad, en 1%.
La aparición de púrpura trombocitopénica trombótica también se
ha vinculado con la ingestión de ticlopidina.

La dosis de ésta es de 250 mg cada 12 h. La dosis de ticlopidina

menor de 500 mg/día puede ser eficaz con menos efectos adversos.
Clopidogrel:
Se relaciona muy de cerca con la ticlopidina. Tiene un perfil
de toxicidad ligeramente mas favorable con menor
frecuencia de trombocitopenia trombotica.
Es de inicio de acción lenta. La dosis usual es de 75 mg/dia
con una dosis de carga inicial.
Se utiliza con aspirina después de una angioplastia y debe
continuarse usando al menos durante un año.
Las indicaciones aprobadas por la FDA son para disminuir la
tasa de apoplejías y muertes en pacientes con infarto de
miocardio, arteropatía periférica o síndrome coronario agudo.
Inhibidores de Glucoproteinas IIb/IIIa:
Estas son integrinas de superficie de plaquetas, son receptores
para el fibrinógeno y el factor de von Willebrand, que fija a las
plaquetas a superficies extrañas y entre si, lo que media la
agregación. Tres fármacos están aprobados para uso:
1. Abciximab: eficaz para prevenir reaparición de estenosis, e
infarto recurrente de miocardio y muerte. Su efecto adverso
es la hemorragia.
2. Eptifibatido: bloquea agregación plaquetaria.se utiliza para
tratar angina inestable y angioplastia coronaria. Al igual
que abciximab su efecto secundario es la hemorragia.
3. Tirofiban: duración de acción breve y eficaz en el infarto
de miocardio y en angina inestable.
Función de la vitamina K
Es esencial en los mamíferos y en microorganismos con
fotosíntesis.
La vitamina K se relaciona al menos dos sustancias
naturales, designadas vitamina K1 y K2.
En los anormales y en las personas la vitamina K1 y K2
carecen virtualmente de actividad farmacodinamia. Pero en
personas con carencia de vitamina K, esta realiza su
función fisiológica en la biosíntesis de los factores II, VII
IX y X y las proteínas anticoagulantes C y Z.

Necesidades en el ser humano: no se define con precisión

la necesidad, pero en pacientes con déficit se estima que la
necesidad diaria mínima es de 0.03ug/kg de peso corporal.
Sintomas de Carencia: la principal manifestacion clinica es la
tendencia al aumento de Hemorragias. Son comunes equimosis,
epistaxis, hematuria, hemorragia gastrointestinal.
La vitamina K en el adulto ayuda en la conservación del esqueleto
adulto y la osteoporosis. La disminución de esta puede causar
fracturas.

Toxicidad: cuando se administra 500 veces las raciones diarias

producen toxicidad.

Absorción: se absorben de manera adecuada a partir del intestino.

Aplicación terapéutica: se utiliza para corregir la tendencia a

hemorragia o estas ultimas asociadas a su carencia.