TEORICO 11 APLICACIÓN DE CONCEPTOS: HEMOGLOBINOPATÍAS

Hemoglobina

Está compuesta por cuatro cadenas poli peptídicas dos cadenas alfa y dos cadenas beta

Cada una de las cadenas es codificada por dos loci independientes en los cromosomas 16 y 11

Genes de la beta globinas ubicados en el cromosoma 11

Genes de la alfa globina ubicados en el cromosoma 16

Para el gen de las alfa globinas se tienen 4 alelos, dos copias del gen por cromosoma, se tienen 4
alelos disponibles para generar ARNm

Los genes de las beta y alfa globinas tienen una distribución particular.

Agrupamiento de genes

Están dispuestos como clauster, alfa y beta.

Expresión tiempo especifica

Del clúster alfa, el gen que estará siendo traducido en las primeras semanas es el Z va
disminuyendo hasta desaparecer en la semana 12.

Hemoglobinopatías

Son enfermedades hereditarias causadas por mutaciones en las cadenas de la globina

 Aprox el 7% de la población mundial es portador de algún alelo para la hemoglobinopatía

 Aprox 300 a 400000 nacimientos homocigotas o heterocigotos compuestos
 Migración y tráficos de esclavos expandieron las mutaciones en todo el mundo.

Clasificación

 Defectos cuantitativos: Talasemias, desbalance entre las cadenas alfa y beta

Alfa° y beta° talasemias: Síntesis nula

Alfa+ y beta+ talasemias: síntesis disminuida, en caso de ALFA depende de que tenga las copias
completas o no, o mutaciones en el gen beta

 Defectos cualitativos: sustituciones, adiciones o deleciones de uno o más aminoácidos

(variantes de la hemoglobina)
 Persistencia hereditaria de la hemoglobina fetal (HPFh)

Alfa-Talasemias

¿Cómo se genera la perdida de una o más copias del gen en una de las cromatidas?

Una recombinación no homologa, alfa2 recombina con alfa1 de la otra cromatida, da lugar a un
cromosoma, que tiene tres copias del gen alfa

En el caso de que la recombinación se diera en las regiones intergenicas, tendríamos una

cromatida que posee tres copias del gen y una cromatida que posee una sola copia.
Mutaciones sobre las betas globinas

Es un solo gen, miramos la mutación puntual sobre ese gen. Estas mutaciones permiten reconocer
el origen.

Beta-talasemias

Consecuencias de mutaciones puntuales. Estas mutaciones pueden generar

 B+ síntesis disminuida de una de las cadenas de beta-globina

 B° síntesis nula de una de las cadenas de ls beta-globinas

Clasificación fenotípica.

 Talasemia menor: es una heterocigota con un gen normar B y B+ o B y B°

 Talasemia intermedia: dos copias B+ o B° y B+
 Talasemia mayor: B+ y B+ o B° y B+ o B° y B°

Diagnóstico de Beta-talasemia

Anemia falciforme

 HbS se polimeriza cuando esta desoxigenada formando células falciforme y daño a la

membrana
 Anemia hemolítica
 Adhesión al endotelio vascular generando vaso oclusión
 Gran heterogeneidad clínica
 Heterocigotos compuestos los fenotipos son similares a homocigotos HbS y HbS
 HbF no se incorpora dentro de los polímeros.
 Etiología molecular Anemia falciforme

Cambio de glutamina por valina

Se puede reconocer el individuo homocigoto por sus eritrocitos, evidencia que la secuencia génica
tiene un efecto directo sobre la secuencia aminoacidica de las proteínas.

Ciclo de vida Plasmodium falciparum

Los individuos heterocigotos para el alelo BETA s generan un ambiente inhóspito para el parasito,
que se caracteriza por invadir a los eritrocitos. Esto genera un cambio en el cual no están fácil que
ingrese el plasmodium, los individuos heterocigotos estarían protegidos

Los individuos heterocigotos se ven favorecidos en un ambiente donde existe la malaria, se pasan
los alelos beta S

Efectos de mutaciones sin sentido

Dependiendo del sitio donde suceda la mutación, el fenotipo producido es diferente

Si la mutación sin sentido aparece muy cercano el extremo 5’ UTR produce la degradación del
ARNm por el mecanismo NMD. El mecanismo se mantiene unido al ARNm, viaja hacia el
citoplasma y el ribosoma cuando se une al ARNm detecta los complejos y también detecta a los
codones Stop previo a su traducción.

Si aparece un codón stop y el complejo está lejos sobre la regios 3’, lo detecta como que el ARNm
tiene algún problema

Si no tenemos el ARN siendo traducido, se mantiene la copia normal, sería un comportamiento del
tipo recesivo.

Una mutación sin sentido hacia el 3’ del mensajero no es reconocida por el sistema de
degradación de mensajeros MND. El mensajero que posee el STOP prematuro es traducido por los
ribosomas produciendo una proteína trunca que actúa como DOMINANTE NEGATIVO.

Efectos de las mutaciones sin sentido

La proteína trunca no funciona, va a conformar parte de la macromolécula del tetrámero y va a

bloquear el correcto funcionamiento de la hemoglobina.

Con solo un alelo mutado vemos el fenotipo, en una mutación dominante

Resumen

Existen mutaciones con efectos diferentes, hablando siempre del mismo gen.