Determinados tejidos NECESITAN un aporte CONTINUO de glucosa:

 Cerebro: depende de glucosa como combustible primario

 Eritrocito: utiliza glucosa como único combustible

Consumo glucosa Reservas de glucosa

Cerebro: 120 g/dia Líquidos corporales: 20 g
Organismo: 160 g/dia Glucógeno: 160 g

Las reservas directas de glucosa solo son suficientes para cubrir las
necesidades de un día!!!: períodos más largos de ayuno implican
la necesidad de sistemas alternativos de obtener glucosa

GLUCONEOGENESIS: síntesis de glucosa a partir de precursores que no sean hidratos de carbono:

ƒ LACTATO: músculo esquelético activo cuando Glicolisis > fosforilación oxidativa
ƒ AMINOACIDOS: degradación de proteínas de la dieta o proteínas de músculo esquelético.
ƒ GLICEROL: hidrólisis triacilglicéridos en células adiposas.
• Cualquier metabolito que pueda ser convertido
a piruvato u oxalacetato puede ser un precursor
de glucosa.

• Los precursores gluconeogénicos se convierten a

piruvato, o bien entran en la ruta por conversión a
Oxalacetato o dihidroxiacetona fosfato
 Durante ejercicio físico vigoroso, cuando se contrae el músculo esquelético:
NADH es regenerado a NAD+ por
LACTATO DESHIDROGENASA
Glicolisis > Ciclo del ácido cítrico

Formación de Regeneración a NAD+ por

NADH por la > el metabolismo aerobio
Glicolisis (Ciclo del ácido cítrico +
cadena transporte)

Lactato como tal queda como punto muerto en el metabolismo:

debe convertirse de nuevo en piruvato para poder ser
metabolizado: es reconvertido a piruvato en el hígado
 • Hígado (90%) y riñón (10%) • En Cerebro, músculo esquelético y
son los órganos donde tiene músculo cardíaco tiene lugar muy
lugar principalmente la poca gluconeogénesis
gluconeogénesis

GLUCONEOGENESIS CEREBRO
GLUCOSA EN
HIGADO/RIÑON MUSCULO ESQUELETICO
SANGRE
MUSCULO CARDIACO

• La gluconeogénesis en hígado y riñón ayuda a mantener el nivel de

glucosa necesario en sangre para que cerebro y músculos puedan extraer
la suficiente glucosa para atender a sus demandas energéticas
GLICOLISIS: Glucosa Piruvato
GLUCONEOGENESIS: Piruvato Glucosa
 Sin embargo, la gluconeogénesis no es el proceso inverso de la glicolisis
 Razón termodinámica: 3 reacciones de la glicolisis están muy desplazadas del
equilibrio, prácticamente irreversibles:
Glucosa + ATP Hexoquinasa Glucosa-6-fosfato + ADP + Pi + 2H+ ∆G= -8 Kcal/mol

Fructosa-6-fosfato+ATP Fosfofructoquinasa Fructosa-1,6-bifosfato + ADP ∆G= -5.3 Kcal/mol

Fosfoenolpiruvato + ADP Piruvato quinasa Piruvato + ATP ∆G= -4 Kcal/mol

En la Gluconeogénesis estas reacciones son sustituidas por reacciones nuevas:

 Formación de Fosfoenolpiruvato:
Piruvato + CO2 + ATP + H2O Piruvato carboxilasa
Oxalacetato + ADP + Pi + 2H+
Oxalacetato + GTP Fosfoenolpiruvato carboxiquinasa Fosfoenolpiruvato + GDP + CO2
 Formación de Fructosa-6-fosfato:
Fructosa-1,6-Bifosfato + H2O Fructosa 1,6 Bifosfatasa Fructosa-6-fosfato + Pi
 Formación de Glucosa:
Glucosa-6-fosfato + H2O Glucosa 6-fosfatasa Glucosa + Pi
Se realiza en dos pasos:

a) Carboxilación del piruvato, b) Descarboxilación y fosforilación del

consumiendo ATP oxalacetato, consumiendo GTP
Se realiza en la matriz mitocondrial.
Catalizado por PIRUVATO CARBOXILASA:
Estructura:
 Región N-terminal 300-350 aa : Dominio de captación de ATP
 Región C-terminal: dominio de unión de Biotina

BIOTINA:
 Transportador de CO2 activado.
 Unida al enzima por una cadena larga y flexible.
Mecanismo de tres etapas:
1. Activación del CO 2

2. Unión del CO2 activado a la biotina

3. Paso del CO2 desde biotina al piruvato. El brazo unido a
biotina permite el transporte del CO2 entre los dos centros
activos del enzima.
La etapa de carboxilación de biotina depende de la unión
previa de Acetil CoA: ACTIVACION ALOSTERICA
La presencia de Acetil CoA: control fisiológico
-carga energética alta: oxalacetato glucosa
-carga energética baja: oxalacetato ciclo del ácido cítrico
Piruvato carboxilasa es un enzima mitocondrial, mientras que el
resto de enzimas de la gluconeogénesis son citosólicos:
Se debe transportar el oxalacetato producido fuera de la
mitocondria:
1. Oxalacetato es reducido a malato por una malato
deshidrogenasa mitocondrial ligada a NADH
2. Malato es transportado al citosol por el sistema lanzadera
malato-aspartato
3. Una vez en el citosol, el malato es reoxidado a oxalacetato
por una malato deshidrogenasa citosólica ligada a NAD+
Oxalacetato es descarboxilado y fosforilado simultáneamente por
FOSFOENOLPIRUVATO CARBOXIQUINASA (PEP carboxiquinasa).
La hidrólisis del GTP y liberación de CO2 desplazan al reacción
hacia la formación de PEP
 Una vez formado, el Fosfoenolpiruvato es metabolizado por los enzimas de la
glicolisis pero en sentido inverso (reacciones en equilibrio).
 El siguiente paso irreversible es la hidrólisis de Fructosa-1,6-bifosfato en Fructosa6-fosfato
y Pi:

Catalizado por FRUCTOSA-1,6-BIFOSFATASA, enzima alostérica.

Requiere Mg2+.
Inhibida por AMP, fructosa 2,6-bifosfato
Activada por ATP, citrato
 La Fructosa-6- fosfato formada se convierte rápidamente en Glucosa-6-fosfato

 En la mayoría de tejidos: Glucosa-6-fosfato Síntesis de glucógeno

 Razón principal: Glucosa-6-fosfato NO DIFUNDE
fuera de la célula, mientras que glucosa si
 El mantenimiento de la glucosa dentro de la célula se realiza por dos sistemas:
 Regulación de la glucosa-6-fosfatasa:

 Glucosa-6-fosfatasa solo se encuentra presente en tejidos cuya función sea

mantener los niveles de glucosa en sangre: HIGADO y en menor grado RIÑON
Glucosa no es sintetizada en el citosol.
 Glucosa-6-fosfato es transportada al lumen del retículo
endoplasmático, en hidrolizada por Glucosa-6-fosfatasa
unida a la membrana.

 Vesículas del RE difunden, liberando glucosa a la sangre

al fusionarse con la membrana plasmática

 Glucosa-6-fosfatasa precisa de la presencia de una proteína estabilizadora que une Ca2+ (SP).
 Es necesaria también la utilización de transportadores específicos de glucosa-6-fosfato (T1), así como
de Pi (T2) y glucosa (T3)
2 Piruvato + 4 ATP + 2 GTP + 2 NADH + 6 H2O Glucosa + 4 ADP + 2 GDP + 6 Pi + 2 NAD+ + 2H+
∆G= -9 Kcal/mol
mientras que la reacción inversa de la glucolisis seria :

Piruvato + 2 ATP + 2 NADH + 2 H2O Glucosa + 2 ADP + 2 Pi + 2 NAD+ + 2H+

∆G= 20 Kcal/mol

 El costo extra de la gluconeogénesis es de 4 moléculas de alto potencial de transferencia

de grupos fosforilo (2 ATP y 2 GTP): Se usa la energía del ATP y GTP para convertir una
reacción energéticamente desfavorable como es la reacción inversa de la glicolisis (∆G=
20 Kcal/mol) en una reacción energéticamente favorable ( ∆G= - 9 Kcal/mol)
 Gluconeogénesis y glicolisis están coordinadas: una de las
vías esta relativamente inactiva y la otra funciona a
velocidad elevada

 Razón: ambas rutas son altamente exergónicas y podrían

estar funcionando al mismo tiempo, con un resultado final de
consumo de 2 ATP y 2 GTP por cada ciclo de reacción.

 Sistema de control: las CANTIDADES Y ACTIVIDADES de las enzimas

características de cada ruta están controladas de tal manera que no pueden
ser ambas rutas activas simultáneamente:

-Velocidad de la glicolisis: controlada por concentración de glucosa

-Velocidad de la gluconeogénesis: controlada por concentración de lactato y otros precursores
 Nivel elevado de AMP: carga energética baja, necesidad de síntesis de ATP GLICOLISIS
 Nivel bajo de AMP/citrato: carga energética alta, desconexión de la glicolisis GLUCONEOGENESIS
 Ambas enzimas son regulados en el hígado por los niveles de la molécula señal Fructosa-2,6- bifosfato
cuyos niveles son: - Bajos en ayuno
- Altos en alimentación
Debido a efectos antagonistas entre insulina/glucagón
En ayuno, se activa la gluconeogénesis en hígado para suministrar los niveles de
glucosa en sangre necesarios para cerebro, y músculo.
  Fructosa-2,6-bifosfato:
Activador alostérico de la fosfofructoquinasa
Inhibidor alostérico de fructosa-1,6-bifosfatasa
 Una concentración alta de Fructosa-2,6-bifosfato: estimula la glicolisis
 Una concentración baja de Fructosa-2,6-bifosfato: estimula la gluconeogénesis
 La concentración de Fructosa-2,6-bifostato en la célula depende del balance entre su síntesis
(catalizada por fosfofructocinasa-2 PFK-2) y su degradación (catalizada por fructosa
bifosfatasa-2 FBPasa-2)

Las dos actividades enzimáticas forman parte de un enzima

bifuncional y están controladas por fosforilación/defosforilación
 Carga energética alta o niveles de precursores de glucosa altos:

Glicolisis Gluconeogénesis
 Las cantidades de las enzimas clave de glicolisis y gluconeogénesis también están reguladas:
por control de su expresión génica
 INSULINA: aumenta después de la ingesta de alimentos
Estimula expresión de :
 FOSFOFRUCTOQUINASA
 PIRUVATO QUINASA
 ENZIMA BIFUNCIONAL PFK-2/ FBPasa-2
 GLUCAGON: aumenta en ayuno
Inhibe expresión de :
FOSFOFRUCTOQUINASA
PIRUVATO QUINASA
ENZIMA BIFUNCIONAL PFK-2/ FBPasa-2
Estimula expresión de:
FOSFOENOLPIRUVATO CARBOXIQUINASA
FRUCTOSA-1,6-BIFOSFATASA
  El lactato producido en músculo esquelético activo y en eritrocitos (carecen de mitocondrias)
es una FUENTE de ENERGÍA para OTROS ORGANOS.
 Durante ejercicio físico vigoroso, cuando se contrae el músculo esquelético:
NADH es regenerado a NAD+ por
LACTATO DESHIDROGENASA
Glicolisis Ciclo del ácido cítrico

Formación de Regeneración a NAD+ por

NADH por la el metabolismo aerobio
Glicolisis (Ciclo del ácido cítrico +
cadena transporte)

Lactato como tal queda como punto muerto en el metabolismo: debe convertirse
de nuevo en piruvato para poder ser metabolizado.
  El lactato producido en músculo esquelético activo permea a la sangre:

 Este lactato puede

permear a célula s
del hígado donde
es de nuevo
oxidado a piruvato
y convertido a
glucosa por
gluconeogénesis,
que es liberada al
torrente sanguíneo
para que puede
ser utilizada en
músculo (CICLO DE
CORI).

 El lactato puede también permear a células del músculo cardíaco donde es también oxidado a piruvato,
pero pasando posteriormente al ciclo del ácido cítrico y cadena de transporte electrónico para producir ATP.