BIOQUIMICA

GLUCONEOGÉNESIS Y CONTROL DE GLUCOSA EN LA SANGRE

El término gluconeogénesis abarca todas las vías encargadas de convertir

los precursores que no son carbohidratos en glucosa o glucógeno. Los
sustratos principales son los aminoácidos glucogénicos y el lactato, el
glicerol y el propionato. El hígado y los riñones son los principales tejidos
gluconeogénicos. Con la gluconeogénesis se cumplen las necesidades
corporales de glucosa cuando no hay la cantidad suficiente de
carbohidratos provenientes de la dieta o de las reservas de glucógeno. El
abastecimiento de glucosa es necesario en particular para el sistema
nervioso y los eritrocitos. A la falla de la gluconeogénesis sigue la muerte. La
hipoglucemia ocasiona disfunción cerebral, que causa coma y la muerte.
Asimismo, la glucosa es importante para conservar el nivel de los
intermediarios del ciclo del ácido cítrico, incluso cuando los ácidos grasos
son la fuente principal de acetil-CoA en los tejidos. Además, mediante la
gluconeogénesis se elimina el lactato que producen los músculos y los
eritrocitos y el glicerol que produce el tejido adiposo. El propionato, principal
ácido graso glucogénico que se genera en la digestión de los carbohidratos
en los rumiantes, es un sustrato fundamental para la gluconeogénesis en
estas especies.

EN LA GLUCONEOGÉNESIS SE REQUIERE GLUCÓLISIS, EL CICLO DEL ÁCIDO

CÍTRICO Y ALGUNAS REACCIONES ESPECIALES

Las barreras termodinámicas evitan una inversión simple de a glucólisis

Tres reacciones irreversibles, catalizadas por la hexoquinasa, la

fosfofructocinasa y la piruvato cinasa, son las que previenen invertir
simplemente la vía de la glucólisis para la síntesis de la glucosa. Las maneras
de rodear estas reacciones son como sigue.

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A. Piruvato y fosfoenolpiruvato

La piruvato carboxilasa mitocondrial cataliza la carboxilación del piruvato a

oxalacetato, una reacción en la que se requiere ATP y en donde la vitamina
biotina es la coenzima. La biotina se une al CO2 del bicarbonato como
carboxibiotina antes de la adición del CO2 al piruvato. Una segunda enzima,
la fosfoenolpiruvato carboxicinasa, cataliza la descarboxilación y la
fosforilación del oxalacetato a fosfoenolpiruvato usando GTP (o bien, ITP)
como donador de fosfato. Por consiguiente, intervienen dos reacciones
endergónicas en la inversión de la reacción que cataliza la piruvato cinasa
en la glucólisis.

La fosfoenolpiruvato carboxicinasa es una enzima que se halla en las

mitocondrias del hígado de palomas, los pollos y los conejos; por otro lado,
el fosfoenolpiruvato es transportado al citosol para la gluconeogénesis. En
las ratas y ratones, la enzima es citosólica. El oxalacetato no atraviesa la
membrana interna de las mitocondrias; se transforma en malato, el cual es
transportado al citosol, donde la malato deshidrogenasa citosólica lo
convierte de nuevo en oxalacetato. La enzima está igualmente distribuida
entre las mitocondrias y el citosol en el hombre, los cobayos y las reses.

La fuente principal de GTP para la fosfoenolpiruvato carboxicinasa en la

mitocondria es la reacción de la succinil-CoA sintetasa. Ésta proporciona un
enlace y un límite entre la actividad del ciclo del ácido cítrico y la cantidad
de oxalacetato que se toma para la gluconeogénesis.

B. Fructosa 1,6-bifosfato y fructosa 6-fosfato

La fructosa 1,6-bifosfatasa cataliza la conversi6n de fructosa 1,6-bifosfato a
fructosa 6-fosfato para lograr invertir la glucólisis. La presencia de esta
enzima determina si el tejido es capaz o no de sintetizar glucógeno no sólo
a partir del piruvato, sino también a partir de fosfatos de triosa. Se le
encuentra en el hígado, los riñones y el músculo esquelético, y es probable
que falte en el corazón y el músculo liso.

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C. Glucosa-6-fosfato y glucosa
La glucosa 6-fosfafasa cataliza la conversión de glucosa 6-fosfato en
glucosa. Está presente en el hígado y riñones, pero no en músculo y el tejido
adiposo, que, por tanto, no exportan glucosa hacia el torrente sanguíneo.

D. Glucosa 1-fosfato y glucógeno

La fosforilasa se emplea como catalizador en la descomposición del
glucógeno en glucosa 1-fosfato. La síntesis de glucógeno requiere una vía
distinta por medio de la uridindifosfato-glucosa y la glucógeno sintasa.

Después de la transaminación o de la desaminación, los aminoácidos

glucogénicos producen piruvato o intermediarios del ciclo del ácido cítrico.
Por tanto, las reacciones antes descritas explican la conversión tanto de los
aminoácidos glucogénicos como del lactato en glucosa o glucógeno. El
propionato es una fuente fundamental de glucosa en los rumiantes, e
ingresa a la gluconeogénesis por medio del ciclo del ácido cítrico; además,
se esterifica con la CoA, luego el propionil-CoA se carboxila a D-metilmalonil-
CoA, con la propionil-CoA Carboxilasa como catalizador, una enzima
dependiente de biotina. La metilmalonil-CoA racemasa cataliza la
conversión del D-metilmalonil-CoA en L-metilmalonil-CoA, que luego se
isomeriza en succinil-CoA, donde el catalizador es la metilmalonil-CoA
isomerasa. Esta enzima requiere vitamina B12 como coenzima; la carencia
de esta vitamina causa excreción de metilmalonato (aciduria
metilmalónica).

Los ácidos grasos C15 y C17 se encuentran sobre todo en los lípidos de
rumiantes. Los ácidos grasos con número de carbonos impar de la dieta
producen propionato en la oxidación. El propionato es un sustrato para la
gluconeogénesis en el hígado del hombre.

El tejido adiposo libera glicerol como resultado de la lipólisis, y sólo lo pueden

utilizar los tejidos que poseen glicerol cinasa, como el hígado y los riñones,
porque cataliza la conversión de glicerol en glicerol-3-fosfato. En ocasiones,
el NAD+ oxida este compuesto a fosfato de dihidroxiacetona por medio de
la glicerol 3-fosfato deshidrogenasa como catalizador.

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 Glucosa Glucosa

Glucolisis Gluconeogénesis
Anaeróbica

2 Láctico SANGRE Láctico

La reacción neta es:

2PIRUVATO + 4ATP + 2GTP + 2NADH +2H + 2H2O --- GLUCOSA + 4ADP + GDP
+ 6Pi + 2NAD
CO2 CO2
PIRUVATO ---- OXALACETATO ---- 2-FOSFOENOLPIRUVATO
2ATP 2ADP + Pi 2GDP 2GTP
FRUCTOSA 1-6-BIFOSFATO --- FRUCTOSA 6-P --- GLUCOSA 6-P ---
H2O Pi H2O Pi
1. ENZIMAS
a. Piruvato carboxilasa
b. Fosfoenolpiruvato carboxilasa
c. Fructosa 1-6 bifosfatasa
d- Glucosa 6- Fosfatasa

PUESTO QUE LA GLUCÓLISIS Y LA GLUCONEOGÉNESIS COMPARTEN LA MISMA

VIA, PERO EN DIRECCIONES OPUESTAS, SU REGULACION DEBE SER RECIPROCA

Los cambios en la disponibilidad de los sustratos son la causa de la mayoría

de las alteraciones en el metabolismo, y actúan directa o indirectamente
por medio de la gluconeogénesis. Además, los glucocorticoides inhiben el
uso de glucosa en los tejidos extrahepáticos. En todas estas acciones, los
glucocorticoides contrarrestan a la insulina.

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La médula suprarrenal secreta adrenalina como resultado de estímulos
estresantes (miedo, agitación, hemorragia, hipoxia, hipoglucemia, etc.), y
produce glucogenólisis en hígado y músculo debido a la estimulación de la
fosforilasa por medio de la generación de cAMP. La glucogenólisis origina
un aumento en la glucólisis en el músculo, en tanto que, en el hígado, la
glucosa es el principal producto que causa un incremento en la glucosa
sanguínea.

OTROS ASPECTOS CLÍNICOS

La glucosuria se presenta cuando se excede el umbral renal para la glucosa

Cuando la glucosa de la sangre aumenta a concentraciones relativamente

altas, los riñones ejercen también un efecto regulador. Los glomérulos filtran
glucosa de manera constante, pero por lo regular es reabsorbida por
completo en los túbulos renales por el transporte activo. La capacidad del
sistema tubular para reabsorber la glucosa está limitada a un ritmo de
alrededor de 350 mg/mm, y si hay hiperglucemia (como sucede en la
diabetes mellitus mal controlada) el filtrado glomerular podría contener más
glucosa de la que puede ser absorbida, lo que da lugar a la glucosuria. Esta
afección se presenta cuando la concentración de glucosa de la sangre
venosa sobrepasa entre 9.5 y 10.0 mmol/C; a esto se le llama el umbral renal
para la glucosa.

La hipoglucemia puede presentarse durante el embarazo y en los recién

nacidos

El consumo de glucosa fetal se incrementa durante el embarazo y hay riesgo

de que la madre y posiblemente el feto sufran hipoglucemia, sobre todo si
existen largos intervalos entre las comidas o por la noche. Además, los recién
nacidos prematuros y de peso bajo son más susceptibles a padecer
Hipoglucemia, ya que tienen poco tejido adiposo para generar otros
combustibles, como ácidos grasos libres o cuerpos cetónicos, durante la
transición desde la dependencia fetal hasta el estado de vida libre. Las
enzimas de la gluconeogénesis podrían no ser completamente funcionales
en este momento, y el proceso depende de un suministro de ácidos grasos

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libres para obtener energía. El glicerol, que podría liberar por lo regular el
tejido adiposo, está menos disponible para la gluconeogénesis.

La aptitud del cuerpo para utilizar glucosa podría ser determinada al medir
su tolerancia a la glucosa

La tolerancia a la glucosa es la aptitud para regular la concentración de la

glucosa sanguínea después de la administración de una dosis de prueba de
glucosa (por lo regular, 1 g/kg de peso corporal). La diabetes mellitus (tipo 1
o insulinodependiente, DMID) se caracteriza por poca tolerancia a la
glucosa debido a la baja secreción de insulina en respuesta al aumento de
la glucosa. La tolerancia a la glucosa está deteriorada también en la
diabetes mellitus tipo 2. (DMNID), la cual se relaciona a menudo con
obesidad y concentraciones elevadas de ácidos grasos libres en el plasma
y en afecciones donde el hígado sufre daños; en algunas infecciones, y en
respuesta a algunos fármacos. La mala tolerancia a la glucosa también es
de esperarse si hay hiperactividad de la pituitaria o de la corteza suprarrenal
debido al antagonismo de las hormonas que secretan estas glándulas ante
la acción de la insulina.

La administración de insulina (como en el tratamiento de la diabetes mellitus

tipo 1) disminuye la glucosa de la sangre y aumenta su uso y
almacenamiento en el hígado y músculo como glucógeno. El exceso de
insulina ocasionaría hipoglucemia, lo que puede provocar convulsiones y
hasta la muerte a menos que se administre oportunamente glucosa. Se
observa un aumento en la tolerancia a la glucosa si hay insuficiencia de la
pituitaria o deficiencia adrenocortical -atribuibles a que las hormonas
normalmente secretadas por estas glándulas disminuyen su antagonismo
hacia la insulina.