GLUCONEOGENÉSIS

GLUGENOLISIS

Y VÍA DE LAS PENTOSA-FOSFATOS

dr. Gustavo Bruges

 METABOLISMO DE GLÚCIDOS
Gluconeogénesis. Precursores y reacciones. Etapas de la
conversión del piruvato en glucosa-6P. Regulación conjunta de
glucolisis y gluconeogénesis. Ciclos fútiles

GLUCONEOGÉNESIS: Síntesis neta de

glucosa a partir de sustratos no
glucídicos: lactato, glicerol, aa,
propionato ( proviene de ácidos
grasos y aa ramificados)

-Tiene lugar en el citosol aunque

algunos sustratos se generan en la
mitocondria y se transportan al citosol

- Es una ruta anabólica clásica que utiliza

energía en forma de ATP, NADH

- Ocurre principalmente en el hígado y en

menor extensión en la corteza renal

Tomado del Mathewa,3ª ed

Principales
sustratos
 Aminoácidos glucogénicos (exepto leucina y
lisina)
 Lactato
 Piruvato
 Glicerol:
 Precursores gluconeogénicos y vías
implicadas

2 PIRUVATO + 4 ATP + 2 GTP + 2 NADH + 2 H+

GLUCOSA + 4 ADP + 2 GDP + NAD+,, G’º = -16 kJ ( Proceso exergónico)
Descripción de la vía
 Es una serie de 11 reacciones, se
convierte 2 moléculas de piruvato
en una de glucosa

• Es el proceso inverso de la
gluconeogénesis
 7 de las 10 reacciones (reversibles) son
conservadas en la gluconeogénesis.
 3 irreversibles, son sustituidas por
enzimas especificas (2 reacciones
mitocondriales y 1 citosólica).

2 piruvato + 4 ATP + 2 GTP + 2 NADH + Glucosa + 4 ADP + 2 GDP + 6 Pi + 2

2H+ NAD+
Importanci
a
 Se activa cuando el almacén de Glucógeno esta
por agotarse o son insuficientes.

• Mantiene la glucemia normal.

• Una falla en la gluconeogénesis provoca Hipoglucemias,

que causa disfunción cerebral, coma y muerte.
Tomado del Lehninger
Localizació
n El hígado (90%) y los riñones (10%) son
los principales tejidos Gluconeogénicos.
El epitelio intestinal (intestino delgado)
puede aporta 5%

Algunos tejidos como el cerebro, el riñón ,

la cornea, los músculos, cuando el
individuo realiza actividad
requieren de extenuante aporte
un
glucosa obteniéndola continuo de
a partir de glucógeno
proveniente del hígado
 CICLO DE CORI
En el hígado el principal sustrato gluconeogénico es el lactato, procedente del
músculo o de los eritrocitos. Se establece un ciclo entre los dos tejidos que se
denomina ciclo de Cori
2 LACTATO + 6 ATP GLUCOSA+ 6ADP + 6 Pi
 Ciclo de Cori

• El ciclo de Cori relaciona

la glucolisis muscular o
eritrocitaria con la
gluconeogenesis
hepática.
• El músculo en ejercicio
genera lactato que sale a
sangre y llega a hígado
donde es utilizado para la
síntesis de glucosa
• En este ciclo la enzima
clave es la lactato DH
(LDH)
 Ciclo de la alanina
• El ciclo de la alanina es una variante del
ciclo de Cori. El aminoácido Ala procedente
de las proteínas musculares se convierte en
piruvato mediante una reacción de
transaminación
 Transaminación

• Las transaminasas tienen interés clínico

 Glicerol como sustrato gluconeogénico
• Los trigliceridos en su hidrólisis rinden ácidos grasos y glicerol (Tejido adiposo)
• Glicerol mediante la enzima glicerol-quinasa se fosforila en la posición 3 y este se oxida a
DHAP para seguir la vía de la gluconeogénesis
 Propionil CoA: Sustrato
gluconeogénico
• La incorporación del propionil CoA a la vía
gluconeogénica tiene interés en los
rumiantes
 REACCIONES DE LA GLUCONEOGÉNESIS

• Mitocondria
y citosol
 GLUCOSA
Gluconeogénesis desde lactato

Lactato se convierte en piruvato por

la LDH en el citosol
Piruvato entra en la mitocondria
para empezar la gluconeogénesis
El piruvato mitocondrial se
convierte en OAA y este o bien se
transforma en malato por la malato
DH o en PEP por la PEP
carboxiquinasa
Reacción 1. Carboxilación del Piruvato
(reacción mitocondrial)
 Piruvato es carboxilado por la piruvato carboxilasa,
para producir oxalacetato (OOA).

La piruvato carboxilasa
contiene biotinina como
coenzima (enlace covalente
biocticitina).

La ruptura de este enlace de

alta energía del ATP, forma
la apoenzima biotina CO2,
que carboxila al Piruvato

La piruvato carboxilasa esta

regulada alostericamente
por la acetil-CoA
Reacción 2 y 3. Transporte de
oxalacetato al citosol

 El oxalacetato de reduce a malato

(salir de la mitocondria) y el malato
se reconvierte el oxalacetato
(citosol).

• La enzima en estas reacciones es

la Malato deshidrogenasa
mitocondrial y citosólica.
 El oxalacetato es
reducido a malato por
una deshigrogenasa
ligada a NADH

Malato es
transportado al
citosol por el sistema
lanzadera malato-
aspartato

En el citosol el
malato es reoxidado
a oxacelato por una
deshidrogenasa
citosólica ligada a
NAD +
 Reacción 4. Descarboxilación del
oxalacetato citoplasmático

Oxalacetato es
deacarboxilado y
fosforilado en el
citoplasma por la
enzima
fosfoenolpiruvato
caboxicinasa
(PEPCK), para
producir
fosfoenolpiruvato.
 Cuenta con hidrolisis de GTP,
acción en conjunto del
fosfoenolpiruvato
carboxicinasa con el priruvato
carboxinasa, proporcionan un
via para transformar piruvato
es fosfoenolpiruvato (PEP).

• El PEP participa en las

reacciones reversas de la
glucolisis hasta que se obtiene
la frustosa1,6-bifosfato
 Reacción 11. Desfosforilación de la
fructosa 1,6- bifosfato
 La hidrolisis de la fructosa 1,6-bifosfato por lala fructosa
1.6 bifosfatada sustituyen la reacción irreversible.

• Catalizada por la fosfofructocinasa 1, proporciona una via

energeticamente viable para la formación de la fructosa 6-
fostato.

Es el sitio principal de regulación de la

gluconeogénesis
Reacción 13. Desfosforilación de la
Glucosa 6 fosfato
 La hidrolisis de la glucosa 6-fosfato para dar glucosa
libre.
 Catalizada por la glucosa 6 fosfatada, sustituye a la
reacción de la glucolisis por la hexocinasa u glucocinasa

Es la ultima reacción de la
gluconeogénesis
Esta actividad enzimática solo se encuentra en el
hígado
Balance Global de la
Gluconeogénesis
 La estequeometría de la gluconeogénesis ΔG=-9 Kcal/mol
es:
2 Piruvato+ 4 ATP + 2 GTP + 2 NADH + 6 Glucosa + 4 ADP + 2 GDP + 6 Pi+ 2 NAD++ 2H+
H2O

 Mientras que la reacción inversa de la glucolisis seria: ΔG=20 Kcal/mol

2 Piruvato+ 2 ATP + 2 NADH + 2 Glucosa + 2 ADP + 2 Pi+ 2 NAD++

H2O 2H+

El coste extra de la gluconeogénesis es de 4 moléculas de alto potencial

de transferencia de grupos fosforilo (2 ATP y 2 GTP): Se usa la energia
del ATP y GTP para convertir una reacción energéticamente
desfavorable como es la reacción inversa de la glicolisis(ΔG= 20
Kcal/mol) en una reacción energéticamente favorable (ΔG= -9 Kcal/mol)
Ciclo de
Cori
• En situaciones de trabajo intenso las fibras
musculares obtienen ATP por glucólisis anaerobia,
transforman glucosa en lactato.
• El lactato y su precursor el piruvato son liberados a la
sangre y transportados al hígado.
• El hígado el piruvato y lactato son metabolizados en
glucosa, por gluconeogénesis por consumo de ATP.
• La glucosa del hígado regresa al musculo para ser
utilizada como fuente de energía.
Enzimas de la gluconeogénesis

Enzimas:
1ª.- Piruvato carboxilasa (mitocondria)
2ª.- PEP carboxiquinasa (citosol)
3ª.- Enolasa (citosol)
4ª.- Fosfoglicerato mutasa (citosol)
5ª.- Glicerato quinasa (citosol)
6ª.- Gliceraro DH (citosol)
7ª.- Aldolasa (citosol)
8ª.- Fructosa-1,6-bifosfatasa (citosol)
9ª.- Fructosa isomerasa (citosol)
10ª.- G-6-P fosfatasa (RE). Solo en
hígado y riñón
Ciclos fútiles o de
sustrato
Existen tres puntos en
los que las reacciones
glucolíticas se rodean
en la gluconeogénesis
(en naranja en el dibujo
del Lenhinger). Se les
denomina ciclos fútiles
porque en si mismo
suponen derroche de
energía
Regulación recíproca de la gluconeogénesis y glucolisis
Page
848Voet
Regulación por la F- 2,6-difosfato
- Activa la glucólisis
- Inhibe la gluconeogénesis
- Mecanismo de modificación covalente
- Glucagón y adrenalina a través de AMPc activan
las formas fosforiladas de la enzima y activan la
gluconeogénesis (inhiben la glucólisis)
- Insulina activa la glucólis, inhibe la
gluconeogénesis
 Regulación gluconeogénesis y glucolisis
• Punto importante
de regulación
Cadena transportadora de electrones,
gluconeogénesis glucogenólisis y
regulación hormonal del proceso
 Matriz
mitocondrial

ATP
H+ ADP
Espacio intermembrana

H+
Matriz mitocondrial F1
FAD H+ H2O
NAD + F0
NADH _ _
FAH2 2 H+ + 1/2 O 2 _ _
2e-
2e-

CoQ

Cit c Sistema III

Sistema I Sistema II
H+

H+
H+ H+
H+
Espacio H+
H+ H+
intermembrana
 Gluconeogénesis
• Es la formación de glucosa a partir de precursores no
glicocídicos
• Los precursores no carbohidratos de la glucosa
(lactato, aminoácidos y glicerol) entran en esta vía
principalmente a nivel de piruvato, oxalacetato y
dihidroxiacetona fosfato
• Vía metabólica muy importante para algunos tejidos
(cerebro, eritrocitos) que son muy dependientes de
glucosa como combustible primario
• Es una ruta universal que se encuentra en todos los
animales, plantas hongos y microorganismos
• A pesar de compartir muchos pasos de la
glucolisis (7 de 10 pasos son la inversa de las
reacciones glucolíticas), no es la simple
inversión de la glicolisis
Hay 3 pasos de la glucolisis que son prácticamente
irreversibles in vivo ( G* muy negativa)
1. Glucosa en glucosa-6-fosfato(HK)
2. Fosforilacion de la fructosa-6-fosfato a fructosa-1,6-
bifosfato(PFK)
3. Conversión de fosfoenolpiruvato en piruvato(PK)
 Glucogenólisis
• En el músculo el objetivo de la glucolisis es la
producción de ATP, mientras que en el hígado sirve
para mantener los niveles de glucosa normales en la
sangre
• La adrenalina es una señalpara que el músculo ponga
en marcha los procesos conducentes a la producción
de ATP, requerido para la contracción muscular
• Una cascada de activaciones enzimáticas conduce a la
activación de la glucógeno fosforilasa por adrenalina
en músculo (y por glucagón en el hígado)
• Las unidades de la glucosa de las ramas
exteriores del glucógeno entran a la ruta
glucolítica a través de la acción secuencial de
2 enzimas:
Glucógeno fosforilasa: Actúa repetitivamente
sobre los extremos no reductores de las ramas del
glucogeno (enlace alfa 1-4)
Fosfoglucomutasa: glucosa-1-fosfato en glucosa-
6-fosfato
• La glucógeno fosforilasa actúa
repetitivamente sobre los extremos no
reductores de las ramas del glucógeno hasta
que se llega a la cuarta unidad de la glucosa
desde un punto de ramificación (enlace alfa
1-6)
• La degradación posterior sólo ocurre en
presencia de una enzima desramificante (con
actividad transferasa y alfa (1-6)-
glucosidasa
SITUACIÓN DE EJERCICIO
• Cuando se realiza
ejercicio físico las fuentes
de energía que se van
consumiendo suele ser
en el siguiente orden:

• La P-creatina es una
reserva de enlaces
fosfato de alta energía
que puede auxiliar a
reponer el ATP para el
comienzo de la actividad
física intensa.
Ciclo de la glucosa-
alanina
VIA DE PENTOSA FOSFATO
 DEFINICIÓN:
Vía que utiliza una
hexosa (glucosa) para
generar azúcares de 5 Vía citosólica
carbonos (pentosas) y
equivalentes reducidos.

30% de la oxidación de
Estimulada por la glucosa en el hígado y
insulina y en estado 10% en el eritrocito
pospandrial utiliza esta vía.
Se divide en 3 etapas:

Reacción de oxidación (produce NADPH y ribulosa 5-

P)

Reacciones de isomerización epimerización

(tranforma Ru5P en ribosa 5-P o xilulosa 5-P .

Reacción de ruptura y formación enlace c-c. (convierte

dos Xu5P y una R5P en dos de F6P y una GAP.
FASE
OXIDATIVA
H2O
H+

lactonasa
 Glucosa 6-P

Glucosa 6-P
deshidrogenasa

6-fosfogluconolactona

Lactonasa

6-fosfogluconato

6-
fosfogluconato
deshidrogenasa

Ribulosa 5-P
FASE DE INTERCONVERSIÓN
 Fosfopentosa
isomerasa
Ribulosa 5-
P
isomerasa
Transaldolasas
• catalizan transferencia de fragmentos de 2
carbonos.
Trancetolasas
• catalizan transferencia de fragmentos de 3
carbonos. Utilizan al pirofosfato de
tiamina como coenzima.
trancetolasa
transaldolasa
trancetolasa
FUNCIONES DE LA VIA
PENTOSA FOSFATO
 • Generar equivalentes reductores
(NADPH) que participan en
reacciones de biosíntesis.
• Proveer a la célula de ribosa 5-P
FUNCIONES: para la síntesis de nucleósido y
nucleótidos.
Para que se usa el NADPH?
Reducción del peróxido de
hidrógeno………..
Sistema monoxigenasa del
citrocromo P450
Fagocitos leucocitaria
Síntesis de Oxido Nítrico
GLUTATION REDUCTASA EN EL
ERITROCITOS
 DEFICIENCIA

Anemia hemolítica: deficiencia

de
glucosa 6-P deshidrogenasa

Síndrome de Wernicke-korsakoff por

deficiente función de la trancetolasa
al no haber fosfato de tiamina.