RECOMENDACIONES INICIALES EN EL MANEJO DE HEPATITIS AGUDA GRAVE

DE ORIGEN DESCONOCIDO EN PEDIATRÍA

6 de mayo 2022

1. Antecedentes 1

El 15 de abril de 2022, la Organización Mundial de la Salud (OMS) emitió un alerta por

un aumento de casos de hepatitis aguda grave de origen desconocido en Reino Unido
en niños previamente sanos.

2. Situación internacional 1,2,4

Al primero de mayo, la notificación de casos de hepatitis aguda grave de origen

desconocido aumentó a 228 y otros 50 casos se encuentran en estudio. La mayoría de
los casos se han reportado en Europa, pero hay reportes en América, el Pacífico
Occidental y el Sudeste Asiático. Los casos se presentaron en niños con un rango
etario de 1 mes a 16 años.
La presentación clínica es de una hepatitis aguda con transaminasas hepáticas
marcadamente elevadas (mayor 500 U/I), frecuentemente con ictericia clínica, en
ocasiones precedida por síntomas gastrointestinales como dolor abdominal, diarrea,
vómitos. La mayoría no ha presentado fiebre. No se ha detectado ninguno de los
virus que comúnmente causan hepatitis ni antecedentes de viajes u otras causas que
justifiquen el cuadro. Respecto a la evolución, casi el 10 % (17) requirieron trasplante
de hígado y un niño ha fallecido.
Tres países han notificado un número de casos superior al esperado de hepatitis
aguda de etiología desconocida en población pediátrica: el Reino Unido, los Países
Bajos e Irlanda. En otros países, el número de estos casos se mantiene dentro del
rango esperado.
Dentro de los casos analizados, en al menos 74 se ha detectado Adenovirus,
tipificándose 18 casos como tipo F 41. Se ha detectado infección por SARS-CoV-2 en
20 casos y coinfección SARS-CoV-2-adenovirus en 19 de los casos evaluados. En el
Reino Unido, donde se han notificado la mayoría de los casos hasta la fecha, se ha
observado recientemente un aumento significativo de infecciones por adenovirus en
la comunidad (particularmente detectados en muestras fecales de población
pediátrica) tras los bajos niveles de circulación a principios de la pandemia.
El Adenovirus tipo F 41 comúnmente causa gastroenteritis aguda en la edad
pediátrica, con síntomas típicos como diarrea, vómitos y fiebre. En algunas
oportunidades, puede acompañarse de síntomas respiratorios. Si bien ha habido
reporte de casos de hepatitis causada por Adenovirus F 41 en población pediátrica con
inmunocompromiso, no es una causa frecuente de hepatitis en inmunocompetentes
por lo cual no es estudiado de forma rutinaria.
La hipótesis principal al momento es que la hepatitis aguda grave está relacionada
con el adenovirus. El mecanismo del daño hepático podría ser causado por lesión viral
directa o inmunomediado. Otras hipótesis descritas son la existencia de un cofactor
que se asociaría a un adenovirus habitual produciendo una presentación clínica más
grave en niños pequeños; también podría tratarse de una susceptibilidad aumentada
debido a la menor exposición durante la pandemia u otra infección, o incluso una
coinfección no descubierta aún o una toxina. De forma alternativa, podría haber
emergido un nuevo tipo de adenovirus con características alteradas.

3. Situación Nacional 5,6,7

El 27 de abril de 2022 el Ministerio de Salud de la Nación emite una alerta

epidemiológica de hepatitis aguda grave de origen desconocido en población
pediátrica y se incorpora como evento de notificación obligatoria en el Sistema
Nacional de Vigilancia de la Salud.
El 4 de mayo las autoridades nacionales comunican el primer caso sospechoso
detectado en Santa Fe, en un niño de 8 años con hepatitis aguda grave.
En la provincia de Buenos Aires, el 5 de mayo se recibe la notificación del primer caso
con clasificación pendiente. Corresponde a un niño de 1 año y 7 meses con hepatitis
aguda grave con pruebas negativas para hepatitis virales (A, B, C) y con resultado
positivo por pruebas moleculares para adenovirus en sangre e influenza en
secreciones faríngeas.
El 5 de mayo las autoridades nacionales informaron que han registrado ocho casos
sospechosos en nuestro país que se encuentran bajo estudio e investigación
epidemiológica por parte de las jurisdicciones y aún no han sido clasificados como
hepatitis graves de origen desconocido.

4. Vigilancia epidemiológica

Objetivo: Detectar en forma oportuna la aparición de casos de hepatitis aguda grave

de origen desconocido a través de la vigilancia epidemiológica, incluida la
investigación inmediata de casos y la recolección de muestras para estudio etiológico,
con el fin de lograr una completa caracterización de los mismos.

Notificación:
Modalidad de vigilancia
● Nominal inmediata ante todo caso probable.
● Grupo de eventos: Otros eventos de importancia para la Salud Pública.
● Evento: Hepatitis de etiología desconocida.

Definición de caso 1
● Caso confirmado: no disponible en la actualidad
 ● Caso probable: persona que presenta una hepatitis aguda (no hep A-E*) con
transaminasas séricas >500 UI/L (TGO o TGP), que tiene 16 años o menos,
desde el 1 de octubre de 2021
*Si se esperan los resultados de la serología de hepatitis A-E, pero se cumplen
otros criterios, estos se pueden informar y se clasificarán como "clasificación
pendiente". Se descartan los casos con otras explicaciones para su presentación
clínica.
● Caso probable con adenovirus positivo: Todo caso que cumpla la definición de
probable, en el que se haya detectado adenovirus.
● Descartado: Caso probable con diagnóstico diferencial (hepatitis autoinmune,
medicamentosa, etc).

5. Evaluación diagnóstica 3,4,8,9

La mayor parte de las hepatitis agudas diagnosticadas tradicionalmente en pediatría
son indeterminadas, o sea sin una causa comprobada, luego de haberse descartado
las causas más comunes: virus de Hepatitis A-B-C-E, virus de Epstein-Barr (EBV),
Citomegalovirus (CMV), toxicidad, autoinmunidad. En menores de 7 meses, las
principales causas identificadas de Fallo Hepático Agudo son representadas por
enfermedades metabólicas hereditarias con afectación hepática o infecciones. En
niños mayores de 7 meses, predominan las hepatitis virales, autoinmune o tóxicas.
Ante la evaluación de un paciente con sospecha de hepatitis de causa desconocida, se
deben profundizar el interrogatorio y los estudios diagnósticos para identificar las
posibles etiologías infecciosas, tóxicas o metabólicas.
Por un lado, deben realizarse los tests de laboratorio para descartar hepatitis virales
agudas de etiología más frecuente (serología hepatitis A, B, C y E), así como estudio
serológico para EBV, CMV y VIH. En el contexto epidemiológico actual, se deben
considerar los virus respiratorios (Influenza A y B, Adenovirus, VSR, SARS-CoV-2) y
patógenos específicos gastrointestinales (realización de coprocultivo, identificación de
Adenovirus y Rotavirus en materia fecal). Además, se debe realizar la anamnesis
dirigida a identificar diferentes hepatotóxicos (paracetamol, por ej.) y/o antecedentes
familiares de enfermedades metabólicas relacionadas al daño hepático.
Se presenta el siguiente manejo secuencial de exámenes complementarios ante la
sospecha de hepatitis aguda:

a. Evaluación inicial

Interrogatorio ● Cronología de síntomas y signos: ictericia, fiebre, dolor

abdominal, náuseas, vómitos, aparición de petequias o
sangrados, características de la orina y la deposición,
cambios comportamentales.
● Antecedentes personales. Internaciones en las últimas 4
semanas. Estado de vacunación. Infección reciente por
SARS-CoV-2. Historia de transfusiones.
● Uso de medicamentos en los últimos 3 meses, medicinas
tradicionales y/o consumo de sustancias psicoactivas. (ver
anexo medicamentos hepatotóxicos)
● Antecedentes familiares de hepatopatías crónicas y
metabolopatías.
● Viajes en las últimas 4 semanas a zonas dónde se describe
esta hepatitis de causa desconocida
● Contacto con personas con hepatitis u otras enfermedades
infecciosas.
● Condiciones socioeconómicas: residencia urbana o rural,
actividad laboral de los padres, hacinamiento, acceso a agua
potable y redes cloacales, presencia de roedores en la
vivienda.

Clínica Astenia, vómitos, dolor Evaluar estado general, tamaño

abdominal, ictericia, hipocolia, hepático, signos de enfermedad
coluria, fiebre, epistaxis hepática aguda y crónica, signos
de infección, valoración
neurológica
Laboratorio Hemograma, glucemia,
hepatograma (TGO, TGP, GGT,
FAL, Bilirrubina Total, Bilirrubina
Directa), albúmina, colesterol,
urea y creatinina, medio interno.
Función hepática: Coagulograma
y RIN.

b. Evaluación en el segundo nivel de atención

Estudios microbiológicos Serologías: HAV, HBV, HCV, CMV, EBV, HIV

PCR SARS-CoV-2
En caso de clínica respiratoria
ASNF: Influenza A y B, ADV, VSR. PCR influenza (si
disponible)

Estudios por imágenes Ecografía abdominal

Radiografía de tórax

c. Evaluación en centro especializado o tercer nivel de atención

Se deberá realizar la interconsulta a los servicios de Hepatología e Infectología de
cada Hospital, a fin de que los especialistas determinen los estudios
correspondientes acorde al caso clínico.

Estudios microbiológicos De acuerdo al cuadro clínico y epidemiología

Serologías: Hepatitis E, leptospirosis, parvovirus B19,
VZV, HSV 1-2, HHV 6, SARS-CoV-2 (en no vacunados)
PCR SARS-CoV-2
En caso de síntomas respiratorios
 ASNF: PCR Influenza A y B, ADV, VSR.
PCR en sangre entera: Adenovirus, CMV, VEB, HSV
1-2, parvovirus B19, VVZ, HHV 6, enterovirus.
Detección en materia fecal: rotavirus, adenovirus y
coprocultivo

Estudios metabólicos Sangre: triglicéridos, metabolismo del hierro,

ceruloplasmina.
Orina: cobre, ácidos orgánicos, succinilacetona,
lactato, piruvato

Estudios por imágenes Ecografía abdominal

TAC de abdomen
Colangio Resonancia Magnética

Estudios inmunitarios Proteinograma electroforético

Autoanticuerpos.
Estudios inmunológicos específicos

Estudios toxicológicos Dosaje de tóxicos según corresponda

Estudios Biopsia de Hígado, médula ósea, músculo según

anatomopatológicos corresponda

Criterios de internación y derivación a centro de mayor complejidad:

● Intolerancia vía oral

● Deshidratación
● Alteración del sensorio
● Paciente con criterios de Fallo Hepático Agudo, definido como “tiempo de
pro­trombina ≥ 15 segundos o razón internacional normaliza­da (RIN) ≥ 1,5 en
 presencia de encefalopatía hepática (EH); o tiempo de protrom­bina ≥ 20
segundos o RIN ≥ 2 en pacientes sin EH sin respuesta a la administración de
vitamina K”

Criterios de derivación a centro de trasplante:

● Todo paciente que posea signos de falla hepática, con o sin encefalopatía, en
ausencia de respuesta a dosis de vitamina K, debe ser derivado a un centro de
trasplante hepático.

Recomendaciones:
Se recomienda la higiene de manos regular, evitar el contacto con personas enfermas,
cubrirse al toser o estornudar y evitar tocarse ojos, nariz y boca.
Se recomienda a los equipos de salud y a la población general controlar y completar
los esquemas del Calendario Nacional de Vacunación para cada edad, ya que dentro
de las causas de hepatitis virales graves en pediatría se encuentran la hepatitis A y
hepatitis B que son dos enfermedades inmunoprevenibles. Ambas vacunas están
incluidas en el Calendario Nacional de Vacunación con los siguientes esquemas:
Hepatitis A: una dosis aplicada a los 12 meses de vida (en personas nacidas a partir
del 1 de enero de 2004).
Los niños con inmunodeficiencias congénita o adquirida que deben vacunarse al
cumplir un año de vida, según el Calendario Nacional de Vacunación, deben recibir 2
dosis de vacuna contra la hepatitis A.
Hepatitis B:
● Esquema en pediatría: Dosis neonatal antes de las 12 horas de vida y quíntuple
o pentavalente (hepatitis b, difteria, tos convulsa, tétanos, haemophilus
influenzae b) a los 2, 4, 6 y 18 meses.
● Esquema universal: Tres dosis a los 0, 1 y 6 meses.
● Esquema acelerado para viajeros con alto riesgo: 0-1-2-12 meses.
ANEXO: LISTADO DE MEDICAMENTOS POTENCIALMENTE HEPATOTÓXICOS *

Analgésicos Paracetamol, salicilatos, AINEs

Antituberculosos Isoniacida, rifampicina, pirazinamida

Antibióticos Amoxicilina-clavulánico, tetraciclinas, eritromicina,

sulfamidas, minociclina

Antifúngicos Ketoconazol, fluconazol

Antiepilépticos y fármacos Ácido valproico, carbamazepina, imipramina, haloperidol,

neurológicos permoline

Antineoplásicos e Azatioprina, ciclosporina, metrotexato, 6-mercaptopurina,

inmunosupresores L-asparraginasa, nitroureas, arabinósido de citosina, otras

Otras sustancias de empleo Anfetaminas (consumo de éxtasis), contraceptivos orales,

frecuente en adolescentes ác. retinoico (tratamiento del acné)

Tóxicos naturales y venenos Amanita phalloides, otras setas, alcohol, fósforo, hierbas
medicinales, disolventes, etc

*Adaptado Ministerio salud de la Nación.

Contacto
Hospital Interzonal de Agudos Especializado en Pediatría ( HIAEP) Sor María Ludovica
Calle 14 nº 1631 entre 65 y 66, La Plata
Teléfono: 0221 453-5901/ 4535902

Servicio de Gastroenterología- Unidad de Hepatología- HIAEP Sor María Ludovica:

hepatologiasml@gmail.com Interno: 1594

Servicio de Enfermedades Infecciosas- HIAEP Sor María Ludovica:

consultorioinfectoludovica@gmail.com Interno: 1167
Algoritmo sugerido según niveles de atención
Referencias
1
WHO. Acute hepatitis of unknown etiology – the United Kingdom of Great Britain
and Northern
Ireland. 15 de abril de 2020. Disponible online en:
https://www.who.int/emergencies/disease-
outbreak-news/item/multi-country-acute-severe-hepatitis-of-unknown-origin-in-chi
ldren

2
WHO. Multi-Country – Acute, severe hepatitis of unknown origin in children. 23 de
abril de 2022. Disponible online en:
https://www.who.int/emergencies/disease-outbreak-news/item/acute-
hepatitis-of-unknown-aetiology---the-united-kingdom-of-great-britain-and-norther
n-ireland

3
UK Health Security Agency. Investigation into acute hepatitis of unknown aetiology
in children in England Technical briefing 25 April 2022 Disponible online en:
https://assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachm
ent_data/file/1071198/acute-hepatitis-technical-briefing-1_4_.pdf

4
Baker JM, Buchfellner M, Britt W, et al. Acute Hepatitis and Adenovirus Infection
Among Children — Alabama, October 2021–February 2022. MMWR Morb Mortal Wkly
Rep 2022;71:638–640. DOI: http://dx.doi.org/10.15585/mmwr.mm7118e1external icon.

5
Casos de hepatitis aguda grave de origen desconocido en población pediátrica. 27 de
Abril 2022. Disponible online en:
Min. de Salud de la Nación. Alerta epidemiológica: Casos de hepatitis aguda grave de
origen desconocido en población pediátrica. DIsponible online en
https://bancos.salud.gob.ar/sites/default/files/2022-04/alerta-hepatitis.pdf
6

https://www.argentina.gob.ar/noticias/el-ministerio-de-salud-informa-que-se-detect
o-en-santa-fe-un-caso-de-hepatitis-aguda-grave
7

https://www.argentina.gob.ar/noticias/informacion-relevante-del-ministerio-de-salud
-de-la-nacion-ante-casos-sospechosos-de

8
PRONAP 2010. Insuficiencia Hepática Dra. Mirta Ciocca

9
Sociedad Argentina de Pediatría. Alerta y consideraciones sobre brote de hepatitis
aguda grave de origen desconocido en niños. 27 de abril 2022. Disponible online en
https://www.sap.org.ar/novedades/461/alerta-y-consideraciones-sobre-brote-de-hep
atitis-aguda-grave-de-origen-desconocido-en-ninos.html
Este documento fue realizado por el Ministerio de Salud de la Provincia de
Buenos Aires
● Dirección de Vigilancia Epidemiológica y Control de Brotes.
● Dirección de Investigación y Colaboración Técnica.
● Dirección de Niñez y Adolescencias.
● Dirección de Prevención de VIH, ITS y Hepatitis Virales.
● Programa de Control de Enfermedades Inmunoprevenibles.
● Servicios de Gastroenterología Unidad de Hepatología y de Enfermedades
Infecciosas del Hospital Interzonal de Agudos Especializado en Pediatría ¨Sor
María Ludovica¨ de la ciudad de La Plata