HERPESVIRIDAE

Ms.C. MILLY OTINIANO GARCA

DPTO. DE MICROBIOLOGA Y PARASITOLOGA UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO

 Grupo diverso de virus con genoma DNA, que comparten: Morfologa comn, Modo bsico de replicacin, La capacidad para establecer infecciones latentes/recurrentes. La importancia de la inmunidad mediada por clulas para controlar la infeccin y causar sntomas.

CARACTERSTICAS GENERALES
Familia: Herpesviridae

Subfamilias:
Tamao: Genoma:

Alpha, Beta, Gamma

150 - 300 nm linear ds-DNA, 120-230 kb

Envoltura:
Cpside:

envuelto
Icosadrica

Rasgos importantes:

Ubicuo, causa infecciones latentes y recurrentes

Los Herpesvirus tiene una nica estructura de cuatro capas:

1. 2. Core, que contiene el genoma DNA bicatenario. Cpside icosadrica: 162 capsmeros. 150 son hexagonales (hexmeros) y 12 son pentagonales (pentmeros). Tegumento, es una cubierta proteica amorfa. Envoltura (derivada de membranas celulares), compuesta de una doble capa lipdica y glicoprotenas.

3. 4.

El genoma de todos los HSV codifica numerosas enzimas implicadas en: El metabolismo de los cidos nucleicos
timidina quinasa, sintetasa, dUTPasa, ribonucleotido reductasa

sntesis del DNA

DNA polimerasa, helicasa, primasa

procesamiento de protenas
proteina quinasa, etc.

 El genoma codifica 11 glicoprotenas de superficie, involucradas en:

Adsorcin (gB, gC, gD y gH) Fusin de la membrana viral con la de la clula husped (gB) Escape inmunolgico y otras funciones (gC, gE y gI).

 Mecanismos de escape inmunolgico

Permanecer latentes en clulas del SNC y del propio sistema inmune, Disminuir la expresin del MHC-1 al unir la fraccin B2 microglobulina al interior de la clula infectada,

Fusionar membranas celulares, permitiendo su diseminacin por contigidad.

Expresar glicoprotenas en el manto que pueden ser receptor del fragmento Fc de las inmunoglobulinas y de C3b del complemento

Clasificacin
Se reconocen tres subfamilias: Alphaherpesvirinae, Betaherpesvirinae y Gammaherpesvirinae.

Esta clasificacin se basa: En aspectos moleculares:organizacin del genoma y la secuencia de nucletidos y de aminocidos.
En propiedades biolgicas: tropismo celular durante la replicacin activa o durante la latencia, variabilidad de huspedes y potencial patgeno.

 Alpha herpesviruses: Ciclo replicativo corto, amplio rango de husped Herpes simplex virus-1 Herpes simplex virus-2 Varicella zoster virus (HHV-3)

Beta herpesviruses: Ciclo replicativo largo, rango de husped restringido Citomegalovirus (HHV-5) Herpesvirus Humano-6 Herpesvirus humano-7
Gamma herpesvirus: Rango de husped muy restringido Epstein-Barr virus (HHV-4) Herpesvirus humano -8

Designacin

Nombre comn Herpes simplex virus-1 (HSV-1) Herpes simplex virus-2 (HSV-2) Varicella Zoster virus (VZV)

Sub familia

Tamao genoma (kb)

Enfermedades asociadas

HHV-1

alfa

~150

Infecciones de la cavidad oral

HHV-2

alfa

~150

Infecciones del rea genital;

HHV-3

alfa

~130

Varicela, Herpes Zoster Mononucleosis infecciosa (MI); Linfoma de Burkitt; Carcinoma nasofaringeo; Enfermedades linfoproliferativas

HHV-4

Epstein-Barr virus (EBV)

gamma

~170

Designacin

Nombre comn
Cytomegalo virus (CMV)

Sub familia

Tamao genoma (kb)

Enfermedades asociadas
Mononucleosis Infecciosa (IM); Retinitis; rechazo de transplantes; infecciones congnitas. Mononucleosis; Roseola infantil (exantema sbito);

HHV-5

beta

~230

HHV-6

Herpesvirus humano-6 (HHV-6) Herpesvirus humano-7 (HHV-7)

Herpesvirus Humano-8 (HHV-8)

beta

150-170

HHV-7

beta

~150

Mononucleosis?; Roseola infantil (exantema sbito); Pityriasis rosea ?

Sarcoma de Kaposi; Linfoma de las cavidades

HHV-8

gamma

~140

Caractersticas biolgicas de todos los herpesvirus

1. La sntesis del DNA y el ensamblaje de la cpside ocurre en el ncleo. 3. La produccin de la progenie viral va siempre acompaada de la destruccin celular. Las dianas de infeccin pueden variar enormemente (neuronas, linfocitos u otros tipos celulares distintos). 4. Estos virus son capaces, tras una infeccin aguda, de producir latencia en el husped infectado.

REPLICACIN VIRAL

Entrada
Consiste en 2 eventos principales independientes de pH:
Unin a la superficie celular: gB y gC se unen a un residuo de heparn sulfato (proteoglicano de la superficie celular) . gD juega tambin un papel en este paso Fusin con la membrana plasmtica: Mediante las glicoprotenas gB, gD, gH y gI (la gI y gE estaran implicadas en un posterior paso del virus desde una clula infectada a otra).

Glicoprotenas virales, que interaccionan con los receptores celulares

 Actualmente se conocen hasta 3 tipos diferentes de receptores celulares para HSV:

Uno perteneciente a la familia del TNF (factor de necrosis tumoral) denominado HveA (mediador A del ingreso de herpesvirus). Dos molculas denominadas HveB y C, o ms recientemente PRR1 y PRR2 (poliovirus receptor related protein), relacionadas con el receptor celular de poliovirus).

REPLICACIN
La transcripcin, replicacin del genoma y ensamblaje de la cpside ocurren en el ncleo de la clula husped.
Los genes son replicados en un orden especfico. 1. Genes muy precoces (inmediaty early antigensIEA-): Codifican protenas reguladoras. Timidin kinasa, y ADN polimerasa viral 2. Genes precoces (early antigens-EA-): Codifican enzimas para la replicacin del ADN viral. 3. Genes tardos (late antigens-LA-): Codifican protenas estructurales

 El tegumento y la envoltura se adquieren por gemacin a travs de la membrana nuclear o del retculo endoplsmtico. Los viriones son transportados a la membrana celular va el complejo Golgi y la clula husped muere a medida que los viriones maduros son liberados.

Alternativamente, en ciertos tipos de clulas, el virus puede mantenerse en estado latente.

Las clulas donde persisten latentes estos virus, pueden ser nerviosas (HSV, VZV) o sanguneas (CMV, EBV).

 El genoma viral latente puede reactivarse en cualquier tiempo, el mecanismo de reactivacin an es desconocido. Las reactivaciones son mucho ms frecuentes cuando hay dficit de la inmunidad celular:
En sujetos transplantados, Afectados de SIDA o Enfermedades malignas hematolgicas.

Alphaherpesvirinae
Virus herpes simple (VHS 1 y 2)

Virus Herpes Simple

Existen dos serotipos de virus Herpes Simple: Virus Herpes Simple tipo 1 (HSV1) y virus herpes simple tipo 2 (HSV2).
Los dos tipos de VHS 1 y 2 comparten:
Homologa del ADN. Determinantes antignicos. Sntomas de enfermedad

No poseen ms que un 50% de homologa y se distinguen por su poder patgeno, su epidemiologa y la localizacin de las manifestaciones clnicas cutneo mucosas habituales.

 El VHS causa infeccin ltica en la mayora de las clulas, la infeccin persistente de los linfocitos y macrfagos e infeccin latente de las neuronas

 Durante la citlisis se produce:

Inhibicin inducida de la sntesis de macromolculas celulares Degradacin del ADN de la clula husped. Permeabilidad de la membrana. Alteracin del citoesqueleto y senescencia de la clula.

Se producen cambios en la estructura nuclear y marginacin de la cromatina, aparecen cuerpos de inclusin intranucleares acidfilos tipo A de Cowdry

MANIFESTACIONES CLNICAS
Pueden presentarse formas clnicas menores:
Primoinfeccin Recurrencia

Formas clnicas graves

Herpes ocular Encefalitis herptica Gingivoestomatitis Keratitis herptica Herpes genital Herpes neonatal Panadizo herptico

Formas clnicas graves

 El interfern y las clulas NK limitan la progresin de la enfermedad. La hipersensibilidad tarda de las respuestas de las clulas T citotxicas y los macrfagos activados matan las clulas infectadas y resuelven la enfermedad. La inmunopatologa causada por respuestas inflamatorias y mediada por clulas son causa importante de sntomas.

Recurrencia Las infecciones recurrentes son menos graves, ms localizadas y de menor duracin que los episodios primarios (clulas de memoria, respuesta de Ac., y presencia de inmunidad local).
La reactivacin del virus ocurre a pesar de la presencia de anticuerpos.

Enfermedades producidas por VHS

Enfermedad Primaria (P) Recurrente (R)
P P R P, R P, R P, R P, R P P, R

Edad

Frecuencia

Tipo de VHS
1 1>2 1>2 2>1 1 1,2 1>2 2>1 1>2

Gingivoestomatitis Faringoamigdalitis Herpes labial Herpes genital Queratoconjuntivitis Infeccin cutnea Encefalitis Herpes neonatal Herpes diseminado

Nios Adultos Cualquiera > 15 aos Cualquiera Cualquiera Cualquiera Neonatos Cualquiera

Comn Comn Comn Comn Comn Rara Rara Rara Rara

Lesiones drmicas Gingivoestomatitis

Herpes neonatal

HSV 2

Herpes perianal Eczema herpeticum

Patogenesis de las infecciones por HSV.

PATOGNESIS
El virus replica inicialmente en las clulas epiteliales produciendo las caractersticas vesculas sobre una base eritematosa. Luego asciende por los nervios sensoriales a la raz de los ganglios dorsales, donde despus de un periodo inicial de replicacin, establece la latencia.

Durante la infeccin reactivada, el virus se esparce a distancia del ganglio para iniciar nuevas lesiones mucosas y/o cutneas.

 Efectos citopticos:
Las clulas se redondean, se hinchan y se aglutinan. Formacin de clulas gigantes multinucleadas

Evita los anticuerpos mediante diseminacin de clula a clula (sincitios)

Coloracin histolgica

DIAGNSTICO
Clnico Muestra: Liquido vesicular, raspado de lceras, frotis de garganta o saliva. Examen directo: Tincin Demostracin de antgenos por inmunofluorescencia o inmunoperoxidasa). ADN (hibridacin in situ del virus en una biopsia o extensin.

EPIDEMIOLOGA
Virus Herpes Simple 1: transmisin primariamente oral. Virus Herpes Simple 2: Transmisin primariamente genital, requiere contacto ntimo. La enfermedad recurrente es una fuente de contagio .

 Las infecciones por herpes son de distribucin mundial y ocurren durante todo el ao.

El hombre es el nico reservorio de los Herpesvirus humanos. Las partculas virales infecciosas presentes a nivel de las lesiones cutneomucosas o en las mucosas sanas son inoculadas por contacto directo.

 La primoinfeccin por HSV1 sobreviene a una edad ms precoz cuando las condiciones socioeconmicas son ms desfavorables.

Afecta habitualmente la orofaringe pudiendo dar gingivoestomatitis o puede pasar inadvertida.

La primoinfeccin por HSV2 predomina a partir de la pubertad.

Factores predisponentes que favorecen la infeccin con HSV2.

Sexo: Es ms frecuente entre las mujeres que entre los hombres. Raza: Ms frecuente en la raza negra que en la blanca. Estado civil: Ms frecuente en las divorciadas que en las solteras o casadas. Lugar de residencia: Ms frecuente en las grandes ciudades que en las pequeas. Nmero de compaeros sexuales: A mayor nmero mayor riesgo de infeccin.

 La transmisin neonatal se realiza con frecuencia a partir de las mucosas genitales de la madre en el momento de la expulsin del feto por el canal del parto. Raramente el feto es infectado por va transplacentaria o amnitica. La frecuencia de la infeccin por HSV2 durante el embarazo es de aproximadamente un 1%.

 Luego de la curacin el virus persiste durante toda la vida del sujeto a nivel de los ganglios sensitivos anexados a las races nerviosas del territorio infectado (ganglio de Gasser para el HSV1 y ganglios lumbosacros para el HSV2).

Durante las reactivaciones el virus se distribuir por va nerviosa a nivel de los mismos territorios.

TRATAMIENTO
Los antiherpticos son anlogos de los nucletidos o inhibidores de la polimerasa vrica. Frmacos: Aciclovir, Arabinsido de adenosina (vidarabina), Yododesoxiuridina, Tifluridina.

VIRUS DE VARICELA Y ZOSTER (VZV)

Chicken pox (varicela)

Herpes Zoster

Varicella-Zoster Virus (VHS-3)

Genoma ms pequeo entre HHV. Replicacin: Fibroblastos diploides humanos in vitro, y clulas epiteliales in vivo.

 Transporte intracelular y maduracin del VVZ.

MANIFESTACIONES CLNICAS

La infeccin primaria, causa Varicela (pstulas de pollo). Reactivacin causa Herpes Zoster, que se manifiesta como rash vesicular con distribucin dermatomal y neuritis aguda.

Propiedades antignicas
Las glicoprotenas del VZV (gpI, II, III , IV) tienen un papel importante en la reaccin inmunolgica.

Ellas ocasionan la formacin de anticuerpos neutralizantes, fundamentalmente la gpI, que es la ms abundante, la ms inmunognica y est asociada a la citotoxicidad dependiente de anticuerpos.

VARICELA

CLNICA
Perodo de incubacin: 12 a 20 das, es asintomtico. Perodo prodrmico, dura de horas a 3 das, los sntomas son inespecficos:
Fiebre poco elevada, Cefaleas, Anorexia, Vmitos.

Perodo de estado: Erupcin cutneo-mucosas: lesiones mculo-ppulo eritematosas que en 24 horas se transforman en vesculas de tamao y forma variable, tensas, con contenido lquido claro, simulando "gotas de roco" y estn rodeadas de una arola rosada.

Posteriormente pierden tensin y el contenido se hace turbio, aunque no purulento. A los 2 a 4 das se convierten en costrosas y en 4 a 6 das ms se desprenden sin dejar cicatriz.

 Es caracterstico de la varicela el polimorfismo lesional regional. En el paciente inmunocompetente a los 5 das del comienzo de la erupcin ya no presenta lesiones nuevas. La duracin de la enfermedad es de 2 a 4 semanas.

Aspecto de la erupcin en un adulto. Se observa el tpico polimorfismo lesional regional con ppulas, vesculas y costras en la misma zona

COMPLICACIONES

Por accin directa del virus, Por mecanismo inmune Por sobreinfeccin bacteriana. Se encuentran con mayor frecuencia en: piel, aparato respiratorio y sistema nervioso. Es frecuente la sobreinfeccin de las lesiones cutneas por Streptococcus beta hemoltico, o por S. aureus . A nivel del pulmn puede producirse una neumonitis viral.

 En ocasiones no se diagnostica ya que puede cursar asintomtico y revelarse slo por la radiografa de trax. Las neumonas bacterianas son ms tardas y la entrada del germen est facilitada por las lesiones virales de la mucosa respiratoria. En lo que respecta a las complicaciones neurolgicas se describen:
Encefalitis, Cerebritis, Meningitis, Mielitis transversas, Sindrome de Guillain Barr, Sindrome de Reye.

 Varicela hemorrgica: Vesculas con contenido hemorrgico, petequias, sufusiones hemorrgicas y plaquetopenia, con mecanismo de coagulacin intravascular diseminada (CID) . Varicela en el inmunodeprimido:
Neoplasias hematolgicas o slidas, Uso de corticoides en altas dosis, Citostticos o radioterapia, Inmunodepresin que sigue a los transplantes, Sida.

VARICELA Y EMBARAZO
Poco frecuente ya que 90 % de los adultos estn inmunizados. No se produce varicela fetal a partir de un herpes zoster de la embarazada.

El feto se contamina por va hematgena transplacentaria desde la segunda viremia materna.

Segn el momento de la gestacin en que la madre presente su primoinfeccin por el VVZ los riesgos para el feto o el recin nacido son diferentes.

 Varicela perinatal:
Se asocia a varicela materna ocurrida en las ltimas semanas de gravidez.

Primoinfeccion materna entre los 4 das previos al parto y los 2 das que le siguen: Varicela neonatal grave con toque multivisceral, a partir del dcimo da de vida. Viremia materna entre 5 y 22 das antes del parto: varicela neonatal benigna (Las IgG tuvieron tiempo de atravesar la placenta y protegen parcialmente al recin nacido).
Las manifestaciones clnicas en el feto son ms precoces, ocurriendo antes del quinto da de vida.

 Varicela congnita:
Las malformaciones: primoinfeccin materna en las primeras 20 semanas de gestacin. Herpes zoster en lactantes sanos, cuyas madres tuvieron varicela durante la segunda mitad de la gestacin, indica que la infeccin intrauterina puede ocurrir sin embriopata visceral.

El riesgo de malformaciones fetales secundarias a una primoinfeccin materna es de un 3%.

PATOGNESIS E INMUNIDAD
Periodo de incubacin: 11 a 13 das Usualmente es transmitido por aerosoles. Inicialmente replica en la orofaringe . En individuos seronegativos sobrevienen la viremia y las pstulas. La latencia se establece en las races de los ganglios dorsales o ganglios nerviosos craneales.

 Cuando el virus se reactiva se transporta hacia los nervios sensoriales, produciendo el exantema vesicular, fiebre y sntomas sistmicos.
La complicacin mas debilitante es la neuralgia post herptica. Su incidencia aumenta con la edad y de forma inversa con la competencia inmunolgica del paciente.

EPIDEMIOLOGA
Es una enfermedad cosmopolita, Muy contagiosa, Frecuente en nios; habitualmente benigna. Es una afeccin endmica con perodos en que se torna epidmica. Se estima que en el rea urbana 90 % de los mayores de 30 aos y casi todos los mayores de 60 tendran anticuerpos frente a VVZ. Se contagia: Por contacto directo con las lesiones cutneas Por inhalacin de secreciones respiratorias que contienen el virus.

 Perodo de contagio: Desde 1 o 2 das antes de comenzar la erupcin hasta la aparicin de las costras. En el adulto y en el menor de 2 aos la enfermedad suele ser ms grave, son frecuentes las complicaciones. Especialmente grave en personas de alto riesgo (enfermo hemato-oncolgico, receptor de transplante de rgano, paciente tratado con inmunosupresores, sida y diabtico) y en la embarazada. El porcentaje de infecciones subclnicas es solo de 4%.

DIAGNSTICO
Se diagnostica por sus signos clnicos tpicos, sin precisar de ningn tipo de anlisis. La erupcin vesiculosa y pruriginosa, especialmente si hay antecedente reciente de contacto con un enfermo de varicela, es suficiente para establecer el diagnstico. Para casos dudosos o con fines de investigacin se pueden emplear pruebas diagnsticas para detectar el virus en el lquido extrado de las vesculas, como el cultivo, la inmunofluorescencia o PCR. Para conocer si una persona es inmune a la varicela se utiliza la serologa.

HERPES ZOSTER

En general, se presenta en mayores de 60 aos que previamente se infectaron con varicela. El nmero de nios con herpes zoster es cada vez mayor Las erupciones ocurren frecuentemente a nivel torxico unilateral

 El dolor que afecta a un dermatoma predomina en una infeccin de carcter quemante y punzante.

 El herpes zoster se inicia con parestesia, prurito o dolor en un dermatoma, 1 a 3 das antes de que se presenten las lesiones vesiculosas sobre un fondo eritematoso, de iguales caractersticas clnicas a las descritas en la varicela, pero circunscritas.
Las vesculas se forman en 2 a 5 das y en 2 a 3 semanas evolucionan a pstulas y costras. Con frecuencia se observa compromiso del nervio trigmino en su rama oftlmica, o de T3 o L4.

La mayor dificultad del herpes zoster es el manejo de la neuralgia post herptica (NPH).

Mecanismos patgenos del VVZ

Replicacin inicial en el tracto respiratorio. Puede formar sincitios y se disemina directamente de clula a clula. La diseminacin del virus por viremia hasta la piel, causa lesiones en fases sucesivas. Puede escapar a la eliminacin por anticuerpos. La inmunidad celular ayuda a controlar la infeccin. La recidiva (Herpes Zoster) puede ser provocada por inmunodepresin.

Alteraciones histolgicas
Degeneracin en globo Inclusiones Clulas gigantes multinucleadas Vescula temprana

EPIDEMIOLOGA
Varicella-zoster virus es altamente contagioso; alrededor de 95% de adultos muestra evidencia serolgica de infeccin. La infeccin dura toda la vida.

Transmisin: gotitas respiratorias y contacto directo.

DIAGNSTICO
El diagnstico de la varicela y del herpes zster generalmente es clnico. En situaciones particulares que requieran de estudio de laboratorio, se puede:
Realizar aislamiento viral en cultivo celular del contenido vesicular (el efecto citoptico se observa a los 7 das y la muestra debe ser reciente), Deteccin de antgenos virales mediante IF (generalmente como tcnica de confirmacin del aislamiento viral) o ELISA. PCR (tcnica rpida y muy sensible).

 El diagnstico diferencial incluye:

Pleuritis neurlgica del trigmino, Parlisis facial.

El dolor puede ser confundido con una apendicitis, clico renal, infarto de miocardio dependiendo de la localizacin del nervio afectado. Examen citolgico: Inclusiones intranucleares y sincitios.

 Diagnstico directo: Observacin de clulas de Tzanck. Observacin de viriones por microscopa electrnica. Deteccin de antgeno a partir de la muestra. Deteccin de antgeno a partir del cultivo (Shell-vial) Aislamiento en cultivo celular. Deteccin mediante PCR.
Diagnstico indirecto Demostracin de seroconversin Deteccin de IgM especficas.

Coloracin negativa de VVZ

Microscopa electrnica de VVZ

TRATAMIENTO
El aciclovir administrado hasta las 24 horas del inicio de la erupcin, disminuye la aparicin de nuevas lesiones y la diseminacin visceral. No est indicado en las personas inmunocompetentes. Se recomienda en:
Prematuros, Recin nacidos, Adolescentes, Adultos, Embarazadas, Pacientes con enfermedades pulmonares y cutneas crnicas Inmunodeprimidos.

 El valaciclovir tiene mayor biodisponibilidad y es igualmente eficaz que aciclovir. Se aconseja no administrar cido acetilsaliclico por el riesgo del sndrome de Reye.

El tratamiento debe complementarse con medidas generales de higiene

PROFILAXIS
Evitar los posibles contactos. La inmunizacin pasiva (con suero inmune o hiperinmune, incluyendo anticuerpos monoclonales) previene la enfermedad o atena los sntomas.

La globulina inmune frente al VVZ puede ser obtenida de enfermos convalecientes o de donantes sanos con altos ttulos de anticuerpos contra VVZ.

 La globulina humana inmune especfica e inespecfica es til en la poblacin de riesgo, no inmunizada, que tuvo contacto con un caso de varicela (embarazadas, inmunodeprimidos)s.
Debe ser administrada lo ms pronto posible, dentro de las 72 horas posteriores al contacto.

 La vacuna: en Amrica Latina es una vacuna a virus vivos atenuados procedente de la cepa OKA.
Es altamente inmunognica resultando eficaz para nios sanos y personas de alto riesgo.

Las reacciones adversas que produce son leves: enrojecimiento, hinchazn y dolor locales, exantema ppulo-vesicular.
En nios leucmicos el nmero de reacciones adversas es mayor.