Medullary Thyroid Cancer - Clinical Manifestations, Diagnosis, and Staging - UpToDate

14/6/23, 23:21 Medullary thyroid cancer: Clinical manifestations, diagnosis, and staging - UpToDate
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Cáncer medular de tiroides: manifestaciones clínicas,

diagnóstico y estadificación
AUTOR: Dr. Michael Tuttle
REDACTOR DE SECCIÓN: Douglas S. Ross, MD
REDACTOR ADJUNTO: Jean E. Mulder, MD
Todos los temas se actualizan a medida que se dispone de nueva evidencia y se completa nuestro proceso de revisión por pares .
Revisión de la literatura vigente hasta: mayo de 2023.

Última actualización de este tema: 29 de agosto de 2022.
INTRODUCCIÓN
El cáncer medular de tiroides (CMT) es un tumor neuroendocrino de las células parafoliculares o

C de la glándula tiroides. El MTC representa aproximadamente del 1 al 2 por ciento de los
cánceres de tiroides en los Estados Unidos [ 1 ]. La producción de calcitonina es un rasgo
característico de este tumor.
La mayoría de los carcinomas medulares de tiroides son esporádicos. Sin embargo,

aproximadamente el 25 por ciento son familiares como parte del síndrome de neoplasia
endocrina múltiple tipo 2 (MEN2). Las manifestaciones clínicas, el diagnóstico, la evaluación y la
estadificación clínica del MTC se cubrirán en esta revisión de tema. El tratamiento de este
trastorno se analiza por separado. MEN2 se revisa en detalle en otra parte.
● (Consulte "Cáncer medular de tiroides: tratamiento quirúrgico y pronóstico" .)

● (Ver "Clasificación y genética de la neoplasia endocrina múltiple tipo 2" .)
● (Ver "Manifestaciones clínicas y diagnóstico de la neoplasia endocrina múltiple tipo 2" .)
● (Ver "Abordaje de la terapia en la neoplasia endocrina múltiple tipo 2" .)
PRESENTACIÓN CLÍNICA
MTC esporádico : el cáncer medular de tiroides (MTC) esporádico representa

aproximadamente el 75 por ciento de todos los casos de la enfermedad ( tabla 1 ). La edad
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típica de presentación es entre la cuarta y sexta décadas de la vida [ 1 ].
● Síntomas y signos : la presentación más común del CMT esporádico es la de un nódulo

tiroideo solitario, que ocurre en el 75 al 95 por ciento de los pacientes [ 2-5 ]. Las células C
se localizan predominantemente en la porción superior de cada lóbulo tiroideo; por lo
tanto, la mayoría de los tumores se localizan en esta región. En la mayoría de los pacientes
con MTC, la enfermedad ya ha hecho metástasis en el momento del diagnóstico.
Aproximadamente el 70 % de los pacientes tienen afectación de los ganglios linfáticos
cervicales clínicamente detectable, hasta el 15 % tienen síntomas de compresión o invasión
del tracto aerodigestivo superior, como disfagia o ronquera, y aproximadamente del 5 al 10
% tienen enfermedad metastásica a distancia [1,6] .]. Las metástasis a distancia pueden
ocurrir en el hígado, los pulmones, los huesos y, con menor frecuencia, en el cerebro y la
piel. Las metástasis ganglionares son más comunes en pacientes con enfermedad
multifocal [ 7 ]. Sin embargo, como el cribado de calcitonina da como resultado la
identificación de más "micro" cánceres medulares, el número de pacientes con metástasis
en el momento de la presentación parece estar disminuyendo [ 8-10 ]. La detección de
calcitonina para MTC en pacientes con nódulos tiroideos es controvertida. (Consulte
"Diagnóstico" a continuación y "Estrategia de diagnóstico y tratamiento de los nódulos
tiroideos", sección sobre "Concentración de calcitonina sérica" .)
Los síntomas sistémicos pueden ocurrir debido a la secreción hormonal por parte del
tumor. La secreción tumoral de calcitonina, péptido relacionado con el gen de la calcitonina
u otras sustancias puede causar diarrea o enrojecimiento facial en pacientes con
enfermedad avanzada. Además, algunos tumores secretan corticotropina (ACTH), lo que
provoca el síndrome de Cushing ectópico.
● Pruebas bioquímicas : las concentraciones de calcitonina sérica basal generalmente se

correlacionan con la masa tumoral, pero también reflejan la diferenciación tumoral, y casi
siempre son altas en pacientes con un tumor palpable [ 6 ]. La mayoría de los MTC también
secretan antígeno carcinoembrionario (CEA), que, al igual que la calcitonina, puede usarse
como marcador tumoral [ 11,12 ]. Además, la expresión de CEA en células MTC ha llevado al
uso de anticuerpos anti-CEA para inmunoterapia. (Consulte "Cáncer medular de tiroides:
terapia sistémica e inmunoterapia", sección "Inmunoterapia" .)
Las pruebas de función tiroidea son normales en pacientes con CMT.
● Imágenes : hay varias características ecográficas de los nódulos tiroideos (p. ej.,
hipoecoicas, microcalcificaciones) que están asociadas con el riesgo de cáncer de tiroides.
Sin embargo, no hay características de ultrasonido que sean patognomónicas para el

cáncer de tiroides. Además, la mayoría de los estudios que evaluaron las características
ecográficas sospechosas de los nódulos se centraron en el cáncer papilar de tiroides (ver
"Descripción general de la utilidad clínica de la ecografía en la enfermedad de la tiroides",
sección sobre "Criterios para identificar el cáncer"). En un pequeño estudio retrospectivo
que examinó la característica de ultrasonido de los nódulos que se demostró
histológicamente que eran MTC y cáncer de tiroides papilar, el 50 % de los MTC eran
sólidos e hipoecoicos y el 16 % mostraba microcalcificaciones, en comparación con el 69,2 y
el 69,2 %, respectivamente, para los cánceres de tiroides papilar [ 13 ]. La presencia de al
menos una característica ecográfica sospechosa fue casi igual en pacientes con MTC (58,3
por ciento) y controles con nódulos benignos (55,5 por ciento), mientras que fue
significativamente más frecuente en pacientes con cáncer papilar de tiroides (100 por
ciento). En otras series, la hipoecogenicidad estuvo presente en 50 a 89 por ciento y
microcalcificaciones en 30 a 70 por ciento [ 14-16], y no hubo diferencia en la ecogenicidad
o la presencia o el tipo de calcificaciones entre el CMT y el cáncer papilar de tiroides [ 15,16
]. Se observaron grandes áreas de calcificación (macrocalcificación) en 16 a 30 por ciento [
13,15,16 ].
En raras ocasiones, el diagnóstico de MTC se sugiere por la presencia de calcificaciones

densas observadas en radiografías o imágenes de la parte anterior del cuello.
MTC hereditario : la neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (MEN2) se subclasifica en dos
síndromes distintos (MEN2A y MEN2B) ( tabla 2 ), cada uno de los cuales se transmite de
manera autosómica dominante y se asocia con MTC. Estos síndromes resultan de diferentes
mutaciones en el protooncogén RET . En el pasado, el MTC familiar (FMTC, un síndrome
hereditario caracterizado por la presencia de solo MTC sin hiperparatiroidismo o
feocromocitoma) se consideraba una entidad separada, pero ahora se considera una variante de
MEN2A [ 1 ] . El MTC hereditario suele ser bilateral y multicéntrico (ver "Manifestaciones clínicas
y diagnóstico de la neoplasia endocrina múltiple tipo 2" ):
● La MEN2A clásica se asocia con MTC, feocromocitoma e hiperplasia paratiroidea primaria.

Si bien la penetración de MTC es casi del 100 por ciento, existe una variabilidad
interfamiliar e intrafamiliar en el patrón específico de las otras manifestaciones de la
enfermedad.
● MEN2B comparte la predisposición hereditaria a MTC y feocromocitoma presente en

MEN2A clásico, pero no incluye hiperparatiroidismo. El MTC ocurre en casi todos los
pacientes. El tumor se desarrolla a una edad más temprana y puede ser más agresivo que
en MEN2A. Los pacientes suelen tener un hábito marfanoide (pero no tienen el síndrome
de Marfan), neuromas de las mucosas y ganglioneuromatosis intestinal.

En el caso índice, la presentación clínica y las manifestaciones del MTC relacionado con MEN2
son similares a las del MTC esporádico. La presentación más común es la de un nódulo tiroideo
solitario o linfadenopatía cervical. El diagnóstico temprano (antes de cualquier manifestación
clínica) mediante la detección de familiares "en riesgo" en familias MEN2 es importante porque
el MTC es una enfermedad potencialmente mortal que puede curarse o prevenirse mediante
una tiroidectomía temprana. (Ver "Clasificación y genética de la neoplasia endocrina múltiple
tipo 2" y "Manifestaciones clínicas y diagnóstico de la neoplasia endocrina múltiple tipo 2",
sección sobre 'Detección de miembros de la familia en parentesco MEN2' y "Enfoque de la
terapia en la neoplasia endocrina múltiple tipo 2" .)
DIAGNÓSTICO
El diagnóstico de cáncer medular de tiroides (MTC) generalmente se realiza después de una

biopsia por aspiración con aguja fina (FNA) en un paciente que tiene un nódulo tiroideo solitario
(o un nódulo dominante dentro de un bocio multinodular) (imagen 1 ) . La sensibilidad de la
FNA es del 50 al 80 por ciento, aunque se puede obtener una mayor sensibilidad mediante la
adición de tinción inmunocitoquímica para la calcitonina [ 17,18 ]. Ocasionalmente, el
diagnóstico de MTC se realiza mediante pruebas moleculares de nódulos citológicamente
indeterminados, ya que muchos de los ensayos moleculares incluyen marcadores para MTC [ 19
]. Si la sospecha clínica de MTC es alta (p. ej., paciente con diarrea, sofocos y un nódulo tiroideo),
se puede medir la calcitonina en el lavado de la aguja de biopsia FNA [ 20], aunque esto puede
no estar fácilmente disponible en muchos laboratorios comerciales.
En algunos casos, el diagnóstico de MTC se realiza después de una lobectomía tiroidea por una
biopsia FNA sospechosa o indeterminada. Las muestras quirúrgicas de pacientes con MTC
muestran células en forma de huso y con frecuencia pleomórficas sin desarrollo de folículos
porque estas células se originan a partir de las células C parafoliculares productoras de
calcitonina de la tiroides (imagen 2 ).
El uso de detección de calcitonina sérica para complementar la ecografía y la FNA en el

diagnóstico de rutina de los nódulos tiroideos es controvertido en los Estados Unidos [ 21 ]. La
medición de calcitonina sérica no ha sido parte de la evaluación de rutina de pacientes con
nódulos tiroideos en los Estados Unidos. La alta frecuencia de valores de calcitonina sérica
falsamente altos, la incapacidad de confirmar la calcitonina alta mediante la estimulación con
pentagastrina en los Estados Unidos y la precisión de la biopsia FNA argumentarían en contra de
un cambio en esta recomendación. Además, los pacientes ocasionales con metástasis
locorregionales o CMT localmente invasivo tendrán concentraciones normales de calcitonina
sérica no estimulada [ 2] .]. Sin embargo, en algunos países (p. ej., países europeos) donde se
dispone de pentagastrina, los niveles séricos basales y de calcitonina estimulada se usan de

forma rutinaria en la evaluación de nódulos tiroideos para facilitar el diagnóstico preoperatorio
de MTC. Este tema se trata en detalle por separado. (Consulte "Estrategia de diagnóstico y
tratamiento de los nódulos tiroideos", sección "Concentración de calcitonina sérica" .)
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
El diagnóstico diferencial en un paciente que presenta una masa en el cuello es amplio y varía
según la edad del paciente en el momento de la presentación. La mayoría de estas masas
representan nódulos y quistes tiroideos benignos (ver "Abordaje diagnóstico y tratamiento de
los nódulos tiroideos" ). Las masas en el cuello que no son de origen tiroideo pueden deberse a
trastornos congénitos (es decir, anomalías vasculares), inflamatorios (agrandamiento de los
ganglios linfáticos) u otros trastornos neoplásicos (enfermedad primaria o metastásica). El
diagnóstico diferencial de una masa en el cuello se revisa por separado. (Consulte "Diagnóstico
diferencial de una masa en el cuello" .)
Además del cáncer medular de tiroides (MTC), también se pueden observar resultados elevados
de calcitonina en pacientes con hipercalcemia, hipergastrinemia, tumores neuroendocrinos,
insuficiencia renal, carcinomas de tiroides papilares y foliculares, bocio y tiroiditis autoinmune
crónica [22,23 ] . Además, el tratamiento prolongado con omeprazol (más de dos a cuatro
meses), bloqueadores beta y glucocorticoides se ha asociado con hipercalcitoninemia [ 24 ].
Además, la presencia de anticuerpos heterófilos contra la calcitonina puede elevar falsamente
los niveles séricos de calcitonina [ 25 ].
Los niveles elevados de antígeno carcinoembrionario (CEA) también pueden ocurrir en pacientes
con anticuerpos heterófilos, enfermedad inflamatoria del tracto gastrointestinal, enfermedad
pulmonar benigna y tumores malignos no tiroideos [ 1 ]. Fumar cigarrillos también puede elevar
el CEA.
EVALUACIÓN
Para los pacientes diagnosticados con cáncer medular de tiroides (MTC) sobre la base de la
evaluación citológica de un nódulo tiroideo, la evaluación debe incluir la medición de la
calcitonina sérica, el antígeno carcinoembrionario (CEA), la ecografía del cuello (si aún no se ha
realizado), las pruebas genéticas para la línea germinal. Mutaciones de RET y evaluación
bioquímica de tumores coexistentes, especialmente feocromocitoma. Nuestro enfoque descrito
a continuación es en gran medida coherente con las Directrices para el tratamiento del cáncer

de tiroides medular de la Red Nacional Integral del Cáncer (NCCN) y la Asociación Americana de
la Tiroides (ATA) (algoritmo 1 ) [ 1,26 ].
Calcitonina sérica y CEA : las concentraciones séricas de calcitonina y antígeno

carcinoembrionario (CEA) deben medirse en pacientes diagnosticados con MTC sobre la base de
la evaluación citológica de un nódulo tiroideo. Estas pruebas pueden establecer que el tumor es
capaz de hipersecretar las hormonas y, de ser así, los valores pueden compararse con los
valores posoperatorios. Después de la operación, los resultados pueden proporcionar un factor
pronóstico o indicar una cura bioquímica [ 27 ].
En un estudio de 226 pacientes con MTC (50 por ciento de MTC esporádico, 33 por ciento de
neoplasia endocrina múltiple [MEN] tipo 2A [MEN2A], 1 por ciento de MEN tipo 2B [MEN2B] y 16
por ciento de MTC familiar [FMTC]), la calcitonina sérica preoperatoria Las concentraciones se
correlacionaron significativamente con el tamaño del tumor tanto en los casos esporádicos
como en los familiares [ 28].]. Además, entre 45 pacientes que tenían una concentración de
calcitonina sérica preoperatoria de 50 pg/mL o menos, 44 tenían concentraciones normales
después de la cirugía. Por el contrario, solo 50 de 120 pacientes con concentraciones de
calcitonina sérica preoperatoria superiores a 50 pg/mL tenían concentraciones normales
después de la cirugía. En un segundo estudio de 224 pacientes con MTC, 28 de 45 pacientes (62
%) sin metástasis ganglionares tenían calcitonina normal después de la operación, mientras que
solo 18 de 177 (10 %) de los pacientes con ganglios positivos tenían niveles normales de
calcitonina postoperatoria [29 ] .
La evaluación de los tiempos de duplicación de calcitonina y CEA después de la operación

proporciona marcadores sensibles para la progresión y agresividad del MTC metastásico [ 30,31
]. Por ejemplo, el tiempo de duplicación de la calcitonina posoperatoria fue un factor pronóstico
de supervivencia en un estudio de 65 pacientes seguidos durante 3 a 30 años [ 30 ]. La
supervivencia a diez años fue del 8, 37 y 100 por ciento para los tiempos de duplicación menores
de seis meses, entre seis meses y dos años, y mayores de dos años, respectivamente.
Evaluación radiológica : el MTC puede diseminarse por invasión local o metástasis dentro del
cuello o a distancia [ 4,6 ]. Cuando el MTC se diagnostica mediante biopsia por aspiración con
aguja fina (FNA), está indicada la ecografía del cuello para buscar compromiso de los ganglios
linfáticos cervicales.
Para los pacientes con metástasis en los ganglios linfáticos locales en la ecografía o con
calcitonina basal sérica preoperatoria >500 pg/mL (lo que indica un alto riesgo de enfermedad
metastásica local o distante), se requieren imágenes adicionales para evaluar la enfermedad
metastásica [ 32 ] . En este contexto, sugerimos imágenes transversales que incluyen tomografía

computarizada (TC) de tórax, TC de cuello, TC de hígado con contraste trifásico o resonancia

magnética (RM) de hígado con contraste, RM axial y gammagrafía ósea.
En pacientes con sospecha de metástasis esqueléticas, la RM puede ser superior a otras

modalidades de imagen [ 33 ].
No recomendamos la tomografía por emisión de positrones con 18-fluoro-2-desoxiglucosa (FDG-

PET) ni la imaginología del receptor de somatostatina para la detección inicial de rutina de la
enfermedad metastásica. La sensibilidad de la exploración FDG-PET para detectar enfermedad
metastásica es variable [ 34,35 ] pero mejora con niveles más altos de calcitonina (sensibilidad
del 78 frente al 20 por ciento para el valor de calcitonina basal superior o inferior a 1000 pg/mL,
respectivamente) [ 36]. Sin embargo, la tomografía por emisión de positrones (PET) con
trazadores alternativos (p. ej., 18F-dihidroxifenilalanina [18F-DOPA]) está mostrando resultados
prometedores para la detección de enfermedad recurrente/persistente en pacientes con niveles
elevados de calcitonina y para la selección de pacientes que pueden beneficiarse de la terapia
con radionúclidos de receptores de péptidos dirigida a los receptores de somatostatina,
utilizando péptidos 68Ga-DOTA (p. ej., [68Ga]Ga-DOTANOC, [68Ga]Ga-DOTATOC, [68Ga]Ga-
DOTATATE) [37-40 ] . No se recomienda el uso de imágenes de radionúclidos con 111-In-
octreotida o 99m-Tc-DMSA [ 41,42 ] para la detección sistemática inicial de enfermedad
metastásica [ 43 ].
Detección genética en MTC esporádico : sugerimos la prueba de RET de línea germinal en
todos los pacientes con hiperplasia de células C recién diagnosticada o MTC aparentemente
esporádico. Las pruebas iniciales de línea germinal en pacientes con hiperplasia de células C o
MTC aparentemente esporádico deben incluir la secuenciación de los exones 10, 11 y 13 a 16 del
gen RET . Se debe considerar la secuenciación de los exones restantes en el gen RET en pacientes
con características clínicas o antecedentes familiares muy sugestivos de síndromes medulares
hereditarios que no muestran mutaciones en los exones 10, 11 o 13 a 16 [ 44]. Si bien es posible que
los médicos soliciten directamente pruebas genéticas de laboratorios de referencia,
recomendamos enfáticamente consultar con asesores genéticos que estén familiarizados tanto
con los problemas éticos como con los requisitos legales de consentimiento informado (que
pueden variar significativamente en diferentes regiones) que están involucrados en las pruebas
de línea germinal. [ 1 ].
Cuando el paciente índice es positivo para una mutación de la línea germinal, se debe ofrecer
asesoramiento genético y exámenes genéticos a los miembros de la familia. (Consulte
"Manifestaciones clínicas y diagnóstico de la neoplasia endocrina múltiple tipo 2", sección
"Evaluación de miembros de la familia en parentesco MEN2" .)

Una pregunta importante es qué proporción de pacientes con MTC aparentemente

esporádico tienen mutaciones de línea germinal no sospechadas en el protooncogén RET (el
defecto subyacente en MEN2) y, por lo tanto, tienen enfermedad hereditaria. Estudios de pacientes
no seleccionados con MTC han encontrado, en promedio, que aproximadamente 6 a 7 por
ciento (rango 1.5 a 24 por ciento) tienen mutaciones de RET en la línea germinal [ 45-49 ]. En un
informe, 35 de 482 pacientes (7,3 por ciento) con MTC aparentemente esporádico tenían
mutaciones, y en 18 de estos 35, se identificaron portadores de genes en familiares [ 49 ]. El
setenta y cinco por ciento de los casos medulares familiares no tenían antecedentes familiares
previos.
Un porcentaje mucho mayor (aproximadamente el 60 por ciento) de pacientes con CMT

esporádico tienen mutaciones somáticas (adquiridas) en el gen RET dentro de las células
tumorales ( tabla 1 ) [ 50-53 ]. Estas mutaciones están presentes únicamente en las células
tumorales y no se detectan mediante pruebas genéticas estándar, es decir, utilizando ADN de
leucocitos. La presencia de mutaciones somáticas en RET se correlaciona con metástasis en los
ganglios linfáticos, enfermedad persistente y menor supervivencia [ 54 ]. Sin embargo, en un
estudio, solo las mutaciones en los exones 15 y 16 del gen RET se asociaron con el peor
pronóstico, mientras que las de otros exones tuvieron un curso más indolente [ 52] .]. Dado que
no está claro cómo el conocimiento de una mutación RET somática (adquirida) específica debería
afectar el control clínico inicial y el seguimiento, no evaluamos de forma rutinaria las muestras
de tumores primarios para determinar el estado mutacional de RET. Sin embargo, en pacientes
con enfermedad estructuralmente progresiva o sintomática que se está considerando para una
terapia sistémica (inhibidores de quinasa multidirigidos o inhibidores selectivos de RET en
tumores con mutación de RET), realizamos de manera rutinaria un perfil mutacional somático
del tejido tumoral.
Pruebas para tumores coexistentes : la mayoría de los pacientes requieren una evaluación
bioquímica para tumores coexistentes (particularmente feocromocitoma e hiperparatiroidismo)
antes de la tiroidectomía. Incluso cuando la evaluación genética se realiza antes de la operación,
los resultados rara vez se conocen antes de la cirugía.
Para pacientes con estado de mutación RET desconocido y para pacientes que tienen una
mutación RET de línea germinal , medimos:
● Calcio sérico (para descartar hiperparatiroidismo que requiera intervención quirúrgica

concomitante).
● Metanefrinas fraccionadas en plasma (como detección inicial de feocromocitoma).

Los valores normales de metanefrinas fraccionadas en plasma excluyen una neoplasia

secretora de catecolaminas sintomática, pero los valores levemente elevados de
normetanefrina podrían ser falsos positivos, en cuyo caso se pueden requerir evaluaciones
adicionales que incluyan metanefrinas fraccionadas en orina de 24 horas, catecolaminas e
imágenes suprarrenales para descartar de manera efectiva o descartar feocromocitoma
antes de la cirugía. No se deben realizar imágenes suprarrenales a menos que haya
evidencia bioquímica que sugiera un posible feocromocitoma. (Consulte "Presentación
clínica y diagnóstico del feocromocitoma" .)
En un paciente con prueba de protooncogén RET negativa y sin antecedentes familiares de

síndrome MEN2, por lo general no se requieren pruebas bioquímicas para tumores coexistentes.
PUESTA EN ESCENA
Estadificación TNM : los criterios patológicos de tumor, ganglio y metástasis (pTNM) para la
estadificación clinicopatológica de tumores (octava edición) adoptados por la Unión para el
Control Internacional del Cáncer (UICC) y el Comité Conjunto Estadounidense sobre el Cáncer
(AJCC) se basan en el tamaño del tumor y la presencia o ausencia de invasión extratiroidea,
metástasis ganglionares locales y regionales y metástasis a distancia ( tabla 3 ) [ 55 ]:
● Etapa I : cánceres de tiroides medulares (MTC) que tienen menos de 2 cm de diámetro sin
evidencia de enfermedad fuera de la glándula tiroides
● Estadio II : tumores >2 cm confinados a la tiroides o tumores de cualquier tamaño sin

metástasis en los ganglios linfáticos que muestran una extensión extratiroidea
macroscópica que invade solo los músculos de la correa (músculos esternohioideo,
esternotiroideo, tirohioideo u omohioideo)
● Etapa III : tumores de cualquier tamaño que muestran afectación metastásica de los
ganglios linfáticos en la parte central del cuello (niveles VI o VII; ganglios linfáticos
pretraqueales, paratraqueales o prelaríngeos/delfianos o mediastínicos superiores) con o
sin invasión macroscópica de los músculos de la correa (esternohioideo, esternotiroideo ,
tirohioideo u omohioideo)
● Etapa IV : cualquier metástasis a distancia o compromiso de los ganglios linfáticos fuera

del cuello central (nivel VI/VII) o invasión macroscópica en otras estructuras del cuello (más
allá del compromiso del músculo de la correa)

Un estudio evaluó la importancia pronóstica de un esquema de estadificación TNM previo en

pacientes con CMT, la mayoría de los cuales fueron tratados mediante tiroidectomía total y
luego seguidos durante una mediana de cuatro años [3 ] . Aunque el seguimiento fue breve, la
mortalidad por CMT fue del 0 % en pacientes con enfermedad en estadio I, del 13 % en estadio
II, del 56 % en estadio III y del 100 % en estadio IV [3] .]. Un análisis posterior de pacientes de
MTC utilizando la base de datos nacional del cáncer y el conjunto de datos SEER (vigilancia,
epidemiología y resultados finales) demostró que las ediciones séptima y octava del sistema de
estadificación del AJCC se asociaron con tasas de supervivencia general a cinco años del 95 por
ciento en etapa I, 91 por ciento en etapa II, 89 por ciento en etapa III y 68 por ciento en etapa IV.
Además, las tasas de supervivencia específicas de la enfermedad fueron del 100 % en el estadio
I, del 99 % en el estadio II, del 97 % en el estadio III y del 82 % en el estadio IV [ 56 ] .
Estratificación dinámica del riesgo : utilizando los mismos conceptos que se desarrollaron
inicialmente para el cáncer de tiroides diferenciado (consulte "Cáncer de tiroides diferenciado:
estadificación clínico-patológica", sección sobre "Estratificación dinámica del riesgo" ), la
estratificación dinámica del riesgo para el CMT permite a los médicos modificar las estimaciones
de riesgo de estadificación iniciales del AJCC con el tiempo en función del comportamiento
biológico del tumor y la respuesta a la terapia en pacientes individuales [ 57,58 ]. Para la
aplicación en MTC, las definiciones de las categorías de respuesta a la terapia debían
modificarse para utilizar la calcitonina y el antígeno carcinoembrionario (CEA) como marcadores
tumorales (en lugar de tiroglobulina). En cada visita de seguimiento, los pacientes se clasifican
según uno de los siguientes resultados clínicos:
● Excelente respuesta : una calcitonina indetectable y un CEA de rango normal en ausencia

de una enfermedad estructuralmente identificable
● Respuesta bioquímica incompleta : calcitonina detectable o CEA elevado en ausencia de

enfermedad estructuralmente identificable
● Respuesta estructural incompleta : la presencia de una enfermedad identificable

estructuralmente recurrente o persistente
En tres estudios retrospectivos que examinaron pacientes con CMT con una mediana de cinco a
siete años de seguimiento, una excelente respuesta a la terapia se asoció con una tasa de
recurrencia de la enfermedad estructural del 1 al 4 por ciento y una tasa de recurrencia
bioquímica del 11 al 15 por ciento, con una mortalidad específica de la enfermedad de <3 por
ciento [ 59-61 ]. Sin embargo, los pacientes con una respuesta bioquímica incompleta
demostraron una mortalidad específica de la enfermedad del 11 por ciento y la gran mayoría
demostró evidencia bioquímica persistente de enfermedad (51 a 53 por ciento) o evidencia
https://www.uptodate.com/contents/medullary-thyroid-cancer-clinical-manifestations-diagnosis-and-staging/print?search=Carcinoma medular de tiroi… 10/27

estructural de enfermedad (32 a 37 por ciento). Los peores resultados se observaron en aquellos
pacientes con una respuesta estructural incompleta a la terapia inicial con tasas de mortalidad
específicas de la enfermedad del 38 al 56 por ciento.
Como se señaló anteriormente, los tiempos de duplicación de calcitonina y CEA también pueden
proporcionar información significativa sobre el pronóstico y el curso esperado de la progresión
de la enfermedad que puede refinar aún más estas evaluaciones de respuesta a la terapia [
30,31 ]. (Consulte 'Calcitonina sérica y CEA' más arriba).
ENLACES DE LA GUÍA DE LA SOCIEDAD
Los enlaces a las pautas patrocinadas por la sociedad y el gobierno de países y regiones
seleccionados de todo el mundo se proporcionan por separado. (Consulte "Enlaces de las pautas
de la sociedad: cáncer de tiroides medular" .)
RESUMEN Y RECOMENDACIONES
● Presentación clínica – El cáncer medular de tiroides (CMT) es un tumor neuroendocrino

de las células parafoliculares o C de la glándula tiroides; representa aproximadamente del
1 al 2 por ciento de los carcinomas de tiroides. La producción de calcitonina es un rasgo
característico de este tumor. La mayoría de los casos son esporádicos ( tabla 1 ). (Ver
'Presentación clínica' arriba.)
Un nódulo tiroideo solitario es la presentación más común de MTC esporádico (en 75 a 95

por ciento de los pacientes). En la mayoría de los pacientes, la enfermedad ya ha hecho
metástasis en el momento del diagnóstico. Las concentraciones basales de calcitonina
sérica por lo general se correlacionan con la masa tumoral, pero también reflejan la
diferenciación tumoral y casi siempre son altas en pacientes con un tumor palpable. (Ver
'Presentación clínica' arriba.)
● Diagnóstico : el diagnóstico de MTC esporádico generalmente se realiza después de una

biopsia por aspiración con aguja fina (FNA) en un paciente que tiene un nódulo tiroideo
solitario (o un nódulo dominante dentro de un bocio multinodular) (imagen 1 ) . La
sensibilidad de FNA mejora con la adición de tinción inmunohistoquímica para calcitonina.
El uso rutinario de detección de calcitonina sérica para complementar la FNA en el
diagnóstico de rutina de nódulos tiroideos es controvertido en los Estados Unidos.
(Consulte 'Diagnóstico' más arriba y "Enfoque de diagnóstico y tratamiento de los nódulos
tiroideos", sección sobre 'Concentración de calcitonina sérica' ).

● Evaluación : para los pacientes diagnosticados con MTC sobre la base de la evaluación
citológica de un nódulo tiroideo, la evaluación incluye pruebas bioquímicas, radiológicas y
genéticas ( algoritmo 1 ). (Ver 'Evaluación' arriba.)
• Calcitonina sérica y CEA : las pruebas bioquímicas iniciales deben incluir la medición
de la calcitonina sérica y el antígeno carcinoembrionario (CEA). Estas pruebas pueden
establecer que el tumor es capaz de hipersecretar las hormonas y, de ser así, los valores
pueden compararse con los valores posoperatorios. Después de la operación, los
resultados pueden proporcionar un factor de pronóstico o indicar una cura bioquímica.
(Consulte 'Calcitonina sérica y CEA' más arriba).
• Evaluación radiológica : cuando el MTC se diagnostica mediante una biopsia por

aspiración con aguja fina (FNA), se indica una ecografía del cuello (si aún no se ha
realizado) para buscar compromiso de los ganglios linfáticos cervicales. Para los
pacientes con metástasis en los ganglios linfáticos locales en la ecografía o con
calcitonina basal sérica preoperatoria >500 pg/mL (lo que indica un alto riesgo de
enfermedad metastásica local o distante), se requieren imágenes adicionales para
evaluar la enfermedad metastásica. (Consulte 'Evaluación radiológica' más arriba).
• Pruebas genéticas para mutaciones de RET de línea germinal: algunos pacientes con
MTC aparentemente esporádico tienen mutaciones de RET de línea germinal no
sospechadas (el defecto subyacente en la neoplasia endocrina múltiple tipo 2 [MEN2]) y,
por lo tanto, enfermedad hereditaria. Sugerimos la prueba de RET de línea germinal a
todos los pacientes con hiperplasia de células C recién diagnosticada o MTC
aparentemente esporádico. (Consulte 'Evaluación genética en MTC esporádico' más
arriba).
• Pruebas para tumores coexistentes : dada la posibilidad de que cualquier paciente

con MTC pueda tener MEN2, si los resultados de las pruebas de RET de la línea germinal
son desconocidos (o positivos), las pruebas preoperatorias también deben incluir la
medición del calcio sérico (para descartar hiperparatiroidismo que requiera una
intervención quirúrgica concomitante) y prueba de feocromocitoma. Sugerimos
metanefrinas fraccionadas en plasma como la detección inicial de feocromocitoma.
(Consulte 'Pruebas para tumores coexistentes' más arriba).
● Estadificación : la estadificación inicial se basa en el tamaño del tumor y la presencia o

ausencia de invasión extratiroidea, metástasis ganglionares locales y regionales y
metástasis a distancia ( tabla 3 ). La estratificación de riesgo dinámico para MTC permite
a los médicos modificar las estimaciones de riesgo de estadificación inicial a lo largo del

tiempo en función del comportamiento biológico del tumor y la respuesta a la terapia en

pacientes individuales. (Consulte 'Estadificación' más arriba).
● Gestión : la gestión de MTC se analiza en detalle por separado. MEN2 también se revisa
por separado. (Ver "Cáncer medular de tiroides: tratamiento quirúrgico y pronóstico" y
"Manifestaciones clínicas y diagnóstico de la neoplasia endocrina múltiple tipo 2" y
"Clasificación y genética de la neoplasia endocrina múltiple tipo 2" y "Abordaje terapéutico
en la neoplasia endocrina múltiple tipo 2" . )
El uso de UpToDate está sujeto a los Términos de uso .
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Topic 7848 Version 24.0

GRAPHICS
Clasificación de MTC
MTC hereditario ( mutación de RET de la línea 25%

germinal presente)
MTC esporádico (sin mutación de RET de línea 75%

germinal identificada)
MTC esporádico (sin mutación de RET de línea

germinal identificada)
• No se encontraron mutaciones somáticas de 35%

RET
• Se encontraron mutaciones somáticas en RET sesenta y cinco%
- Exón 16, codón 918 60%
- Exón 11, codón 630, 634 21%
- Exón 10, codón 609, 620 9%
- Exón 15, codón 891 9%
CMT: cáncer medular de tiroides.
Gráfico 85653 Versión 4.0

Clasificación de la neoplasia endocrina múltiple tipo 2
Tipo 2A
MEN2A clásica (cáncer medular de tiroides, feocromocitoma, hiperparatiroidismo primario)
MEN2A con amiloidosis de liquen cutáneo
MEN2A con enfermedad de Hirschsprung
Cáncer medular familiar sin feocromocitoma o hiperplasia paratiroidea
Tipo 2B
Cáncer medular de tiroides
Feocromocitoma
Otro
neuromas de la mucosa
Intestinal ganglioneuromas
Marfanoid habitus
MEN2A: multiple endocrine neoplasia type 2A.
Graphic 101551 Version 4.0

Medullary thyroid cancer: Findings on fine-needle aspirate
(A) Fine-needle aspirate showing medullary cancer of the thyroid. The nuclei of
the tumor cells are placed eccentrically and are larger and more pleomorphic
than those of normal follicular cells.
(B) Immunocytochemical staining is positive for calcitonin (brown staining).
Courtesy of Oscar Lin, MD.


Medullary thyroid cancer: Findings on surgical histology
(A) H&E low power: Medullary thyroid carcinoma with the typical solid nested architecture.
(B) H&E high power: Medullary thyroid carcinoma with the typical solid nested architecture. The tumor cells
have neuroendocrine type nuclei and can be plasmacytoid (center of the nest).
(C) Calcitonin immunostain: In almost all cases, the tumor is diffusely positive for calcitonin.
H&E: hematoxylin and eosin stain.
Courtesy of Ronald A Ghossein, MD.

Evaluation and management of patients with medullary thyroid cancer

diagnosed on the basis of fine needle aspiration biopsy of a thyroid nodule
ADX: adrenalectomy; Ctn: calcitonin; CEA: carcinoembryonic antigen; EBRT: external beam
radiotherapy; FNA: fine needle aspiration; HPTH: hyperparathyroidism; LND: lymph node dissection;
MTC: medullary thyroid cancer; M: metastatic MTC; PHEO: pheochromocytoma; TKI: tyrosine kinase
inhibitor; TTX: total thyroidectomy; US: ultrasound.
* Ctn and CEA are measured to determine whether they are produced by the tumor, and if so, as a
baseline for comparison with the results obtained after surgery. In addition, patients with preoperative
Ctn >500 pg/mL require additional preoperative imaging.
Modified with permission from: Wells Jr SA, Asa SL, Dralle H, et al. Revised American Thyroid Association guidelines for the
management of medullary thyroid carcinoma. Thyroid 2015; 25:567. Copyright © 2015 Mary Ann Liebert, Inc. Publishers. All

rights reserved.

Medullary thyroid carcinoma TNM staging AJCC UICC 8th edition
Primary tumor (T)
T category T criteria
TX Primary tumor cannot be assessed
T0 No evidence of primary tumor
T1 Tumor ≤2 cm in greatest dimension limited to the thyroid
T1a Tumor ≤1 cm in greatest dimension limited to the thyroid
T1b Tumor >1 cm but ≤2 cm in greatest dimension limited to the thyroid
T2 Tumor >2 cm but <4 cm in greatest dimension limited to the thyroid
T3 Tumor ≥4 cm or with extrathyroidal extension
T3a Tumor ≥4 cm in greatest dimension limited to the thyroid
T3b Tumor of any size with gross extrathyroidal extension invading only strap
muscles (sternohyoid, sternothyroid, thyrohyoid or omohyoid muscles)
T4 Advanced disease
T4a Moderately advanced disease.

Tumor of any size with gross extrathyroidal extension into the nearby
tissues of the neck, including subcutaneous soft tissue, larynx, trachea,
esophagus, or recurrent laryngeal nerve.
T4b Very advanced disease.

Tumor of any size with extension toward the spine or into nearby large
blood vessels, gross extrathyroidal extension invading the prevertebral
fascia, or encasing the carotid artery or mediastinal vessels.
Regional lymph nodes (N)
N category N criteria
NX Regional lymph nodes cannot be assessed
N0 No evidence of locoregional lymph node metastasis
N0a One or more cytologically or histologically confirmed benign lymph nodes
N0b No radiologic or clinical evidence of locoregional lymph node metastasis
N1 Metastasis to regional nodes
N1a Metastasis to level VI or VII (pretracheal, paratracheal, or

prelaryngeal/Delphian, or upper mediastinal) lymph nodes. This can be
unilateral or bilateral disease.
N1b Metastasis to unilateral, bilateral, or contralateral lateral neck lymph nodes

(levels I, II, III, IV, or V) or retropharyngeal lymph nodes

Distant metastasis (M)
M category M criteria
M0 No distant metastasis
M1 Distant metastasis
Prognostic stage groups

When T is... And N is... And M is... Then the stage group
is...
T1 N0 M0 I
T2 N0 M0 II
T3 N0 M0 II
T1-3 N1a M0 III
T4a Any N M0 IVA
T1-3 N1b M0 IVA
T4b Any N M0 IVB
Any T Any N M1 IVC
TNM: tumor, node, metastasis; AJCC: American Joint Committee on Cancer; UICC: Union for
International Cancer Control.
Usado con permiso del Colegio Americano de Cirujanos, Chicago, Illinois. La fuente original de esta información es el Manual
de estadificación del cáncer del AJCC, octava edición (2017), publicado por Springer International Publishing. Corregido en la
4ª impresión, 2018.
Gráfico 110636 Versión 6.0

Contributor Disclosures
R Michael Tuttle, MD No hay relación(es) financiera(s) relevante(s) con compañías no elegibles para
revelar. Douglas S Ross, MD Consultor/Consejos asesores: Consorcio de registro de cáncer medular de
tiroides [cáncer de tiroides]. Todas las relaciones financieras relevantes enumeradas han sido mitigadas.
Jean E Mulder, MD No hay relación(es) financiera(s) relevante(s) con compañías no elegibles para revelar.
El grupo editorial revisa las divulgaciones de los contribuyentes en busca de conflictos de intereses.
Cuando se encuentran, estos se abordan mediante la investigación a través de un proceso de revisión de
múltiples niveles y mediante los requisitos para que se proporcionen referencias para respaldar el
contenido. Todos los autores deben tener referencias adecuadas de contenido y deben cumplir con los
estándares de evidencia de UpToDate.
Política de conflicto de intereses

Medullary Thyroid Cancer - Clinical Manifestations, Diagnosis, and Staging - UpToDate

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14/6/23, 23:21 Medullary thyroid cancer: Clinical manifestations, diagnosis, and staging - UpToDate

Reimpresión oficial de UpToDate ®

Cáncer medular de tiroides: manifestaciones clínicas,

Revisión de la literatura vigente hasta: mayo de 2023.

El cáncer medular de tiroides (CMT) es un tumor neuroendocrino de las células parafoliculares o

La mayoría de los carcinomas medulares de tiroides son esporádicos. Sin embargo,

● (Consulte "Cáncer medular de tiroides: tratamiento quirúrgico y pronóstico" .)

MTC esporádico : el cáncer medular de tiroides (MTC) esporádico representa

https://www.uptodate.com/contents/medullary-thyroid-cancer-clinical-manifestations-diagnosis-and-staging/print?search=Carcinoma medular de tiroid… 1/27

típica de presentación es entre la cuarta y sexta décadas de la vida [ 1 ].

● Síntomas y signos : la presentación más común del CMT esporádico es la de un nódulo

● Pruebas bioquímicas : las concentraciones de calcitonina sérica basal generalmente se

Las pruebas de función tiroidea son normales en pacientes con CMT.

https://www.uptodate.com/contents/medullary-thyroid-cancer-clinical-manifestations-diagnosis-and-staging/print?search=Carcinoma medular de tiroid… 2/27

En raras ocasiones, el diagnóstico de MTC se sugiere por la presencia de calcificaciones

● La MEN2A clásica se asocia con MTC, feocromocitoma e hiperplasia paratiroidea primaria.

● MEN2B comparte la predisposición hereditaria a MTC y feocromocitoma presente en

https://www.uptodate.com/contents/medullary-thyroid-cancer-clinical-manifestations-diagnosis-and-staging/print?search=Carcinoma medular de tiroid… 3/27

El diagnóstico de cáncer medular de tiroides (MTC) generalmente se realiza después de una

El uso de detección de calcitonina sérica para complementar la ecografía y la FNA en el

dispone de pentagastrina, los niveles séricos basales y de calcitonina estimulada se usan de

https://www.uptodate.com/contents/medullary-thyroid-cancer-clinical-manifestations-diagnosis-and-staging/print?search=Carcinoma medular de tiroid… 5/27

Calcitonina sérica y CEA : las concentraciones séricas de calcitonina y antígeno

La evaluación de los tiempos de duplicación de calcitonina y CEA después de la operación

https://www.uptodate.com/contents/medullary-thyroid-cancer-clinical-manifestations-diagnosis-and-staging/print?search=Carcinoma medular de tiroid… 6/27

computarizada (TC) de tórax, TC de cuello, TC de hígado con contraste trifásico o resonancia

En pacientes con sospecha de metástasis esqueléticas, la RM puede ser superior a otras

No recomendamos la tomografía por emisión de positrones con 18-fluoro-2-desoxiglucosa (FDG-

https://www.uptodate.com/contents/medullary-thyroid-cancer-clinical-manifestations-diagnosis-and-staging/print?search=Carcinoma medular de tiroid… 7/27

Una pregunta importante es qué proporción de pacientes con MTC aparentemente

Un porcentaje mucho mayor (aproximadamente el 60 por ciento) de pacientes con CMT

● Calcio sérico (para descartar hiperparatiroidismo que requiera intervención quirúrgica

● Metanefrinas fraccionadas en plasma (como detección inicial de feocromocitoma).

https://www.uptodate.com/contents/medullary-thyroid-cancer-clinical-manifestations-diagnosis-and-staging/print?search=Carcinoma medular de tiroid… 8/27

Los valores normales de metanefrinas fraccionadas en plasma excluyen una neoplasia

En un paciente con prueba de protooncogén RET negativa y sin antecedentes familiares de

● Estadio II : tumores >2 cm confinados a la tiroides o tumores de cualquier tamaño sin

● Etapa IV : cualquier metástasis a distancia o compromiso de los ganglios linfáticos fuera

https://www.uptodate.com/contents/medullary-thyroid-cancer-clinical-manifestations-diagnosis-and-staging/print?search=Carcinoma medular de tiroid… 9/27

Un estudio evaluó la importancia pronóstica de un esquema de estadificación TNM previo en

● Excelente respuesta : una calcitonina indetectable y un CEA de rango normal en ausencia

● Respuesta bioquímica incompleta : calcitonina detectable o CEA elevado en ausencia de

● Respuesta estructural incompleta : la presencia de una enfermedad identificable

https://www.uptodate.com/contents/medullary-thyroid-cancer-clinical-manifestations-diagnosis-and-staging/print?search=Carcinoma medular de tiroi… 10/27

ENLACES DE LA GUÍA DE LA SOCIEDAD

● Presentación clínica – El cáncer medular de tiroides (CMT) es un tumor neuroendocrino

Un nódulo tiroideo solitario es la presentación más común de MTC esporádico (en 75 a 95

● Diagnóstico : el diagnóstico de MTC esporádico generalmente se realiza después de una

https://www.uptodate.com/contents/medullary-thyroid-cancer-clinical-manifestations-diagnosis-and-staging/print?search=Carcinoma medular de tiroi… 11/27

• Evaluación radiológica : cuando el MTC se diagnostica mediante una biopsia por

• Pruebas para tumores coexistentes : dada la posibilidad de que cualquier paciente

● Estadificación : la estadificación inicial se basa en el tamaño del tumor y la presencia o

https://www.uptodate.com/contents/medullary-thyroid-cancer-clinical-manifestations-diagnosis-and-staging/print?search=Carcinoma medular de tiroi… 12/27

tiempo en función del comportamiento biológico del tumor y la respuesta a la terapia en

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