LICENCIATURA EN

HIGIENE Y SEGURIDAD
DEL TRABAJO

ASIGNATURA:
TOXICOLOGÍA

UNIDAD 3

Evaluación del Riesgo Toxicológico

1
 ÍNDICE DE LA UNIDAD

Contenido
3. INTODUCCIÓN .......................................................................................................................... 3
3.1 DOSIS ....................................................................................................................................... 4
3.1.1 Dosis y Dosis Respuesta .................................................................................................. 4
3.1.2 Dosis Letal 50 ................................................................................................................... 8
3.1.3 Noael y Loael .................................................................................................................... 9
3.2 Tipos de exposición ............................................................................................................... 11
3.3 Tipos de Toxicidad ................................................................................................................. 15
3.3.1 Toxicidad Aguda.............................................................................................................. 16
3.3.2 Toxicidad Subcrónica ..................................................................................................... 16
3.3.3 Toxicidad Crónica ........................................................................................................... 17
3.3.4 Carcinogenicidad ............................................................................................................ 17
3.3.5 Toxicidad del Desarrollo ................................................................................................. 18
3.3.6 Toxicidad Genética ......................................................................................................... 19
3.4 Interacciones Químicas ......................................................................................................... 19
4.4.1 Tipos de Interacciones................................................................................................... 20
3.5 Evaluación de riesgo toxicológico ....................................................................................... 23
3.6 Caracterización del riesgo.................................................................................................... 29
3.6.1 Formas Prácticas de Caracterización del Riesgo: ......................................................... 29
3.7 Referencias Bibliográficas ..................................................................................................... 31

2
 3. INTODUCCIÓN
En esta unidad reforzaremos lo que usted ya ha visto en cuanto al concepto de riesgo,
focalizando en el concepto de dosis y toxicidad, así como los tipos de toxicidad que existen
según las sustancias. Focalizaremos en las sustancias y en sus interacciones químicas.
Finalmente, en este caso puntual, dentro de la evaluación de riesgos, nos dedicaremos a los
riegos toxicológicos.

Introducción a la Evaluación de Riesgos

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3
 3.1 DOSIS
3.1.1 Dosis y Dosis Respuesta

Dosis Respuesta
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Dosis puede definirse como la cantidad de una sustancia a la que se expone una persona
durante un período de tiempo. Se expresa corrientemente en miligramos (cantidad) por kilo
(medida del peso corporal) por día (medida del tiempo). En general, cuanto mayor es la dosis,
mayor es la probabilidad de un efecto.

Una "dosis de exposición" es la cantidad de una sustancia que se encuentra en el

medioambiente. Una "dosis absorbida" es la cantidad de sustancia que ha entrado realmente
en el cuerpo a través de los ojos, la piel, el estómago, los intestinos o los pulmones.

La relación dosis-efecto es la relación entre la dosis y el efecto a nivel individual. Un

incremento de la dosis puede incrementar la intensidad de un efecto o su gravedad. Puede
obtenerse una curva de dosis-efecto a nivel de todo el organismo, de la célula o de la
molécula. Hay algunos efectos tóxicos, como la muerte o el cáncer, que no tienen grados,
sino que son efectos “de todo o nada”.

La relación dosis-respuesta es la relación entre la dosis y el porcentaje de individuos que

presentan un determinado efecto. Al incrementarse la dosis lo normal es que aumente el
número de individuos afectados en la población expuesta. El establecimiento de las

4
relaciones dosis-efecto y dosis-respuesta es esencial en toxicología. En los estudios médicos
(epidemiológicos) suele utilizarse como criterio para aceptar una relación causal entre un
agente y una enfermedad el hecho de que el efecto o la respuesta sean proporcionales a la
dosis. Pueden establecerse varias curvas de dosis-respuesta respecto de una misma sustancia
química —una curva para cada tipo de efecto. En la mayoría de los efectos tóxicos (cuando
se estudian en poblaciones grandes), la curva de dosis-respuesta tiene una forma sigmoidea.

Hay por lo general un intervalo de dosis bajas en el que no se detecta respuesta alguna; al
aumentar la dosis, la respuesta sigue una curva ascendente que normalmente llega a una
meseta cuando la respuesta es del 100 %. La curva de dosis-respuesta refleja las variaciones
entre individuos de una misma población.

La pendiente de la curva varía según la sustancia química de que se trate y también entre los
diferentes tipos de efectos.

5
Como se puede ver en este gráfico, el tóxico A posee un umbral más alto, pero con una
pendiente más pronunciada que el tóxico B al aumentar la dosis. Con una curva dosis
respuesta se puede estimar las dosis de las sustancias químicas que causan un efecto
determinado en un ser vivo.

En el caso de algunas sustancias que tienen efectos específicos (carcinógenos, iniciadores,

mutágenos) la curva de dosis-respuesta podría ser lineal desde la dosis cero dentro de un
determinado intervalo de dosis. Esto significa que no hay un umbral y que hasta las dosis
pequeñas representan un riesgo. Por encima de ese intervalo de dosis, el riesgo puede
incrementarse a una tasa superior a la lineal.

La variación de la exposición a lo largo del día y la duración total de la exposición a lo largo

de toda la vida del sujeto pueden ser importantes para el resultado (respuesta) ya sea como
un nivel de dosis media, promediado o incluso integrado. Los picos de exposición muy altos
pueden ser más nocivos que un nivel de exposición más uniforme. Así ocurre en el caso de
algunos disolventes orgánicos.

En el de algunas sustancias carcinógenas, en cambio, se ha demostrado experimentalmente

que el fraccionamiento de una única dosis en varias exposiciones con la misma dosis total
puede ser más eficaz en la producción de tumores.

6
Como ya se mencionó, la dosis suele definirse como la cantidad de un xenobiótico que entra
en un organismo (en unidades como mg/kg de peso corporal). La dosis puede expresarse de
diferentes maneras (más o menos informativas): dosis de exposición, que es la concentración
en el aire del contaminante que se inhala durante un determinado período de tiempo (en el
ámbito de la higiene industrial, normalmente ocho horas), o dosis absorbida o retenida
(llamada también carga corporal en higiene industrial), que es la cantidad presente en el
cuerpo en un determinado momento durante la exposición o después de ella.

La dosis tisular es la cantidad de sustancia en un determinado tejido, y la dosis diana es la

cantidad de sustancia (por lo general un metabolito) unida a la molécula crítica. La dosis diana
puede expresarse en mg de sustancia química unida por mg de una determinada
macromolécula del tejido. Para la aplicación de este concepto se precisa información sobre
el mecanismo de la acción tóxica a nivel molecular. La dosis diana está asociada con más
precisión al efecto tóxico. La dosis de exposición y la carga corporal pueden obtenerse con
más facilidad, pero su relación con el efecto es menos precisa. En el concepto de dosis se
suele incluir un elemento temporal, aun cuando no se exprese siempre.

Según la ley de Haber, la dosis teórica es D = ct, donde D es la dosis, c es la concentración del
xenobiótico en el aire y t la duración de la exposición a la sustancia química. Cuando este
concepto se utiliza al nivel de órganos o moléculas diana, puede utilizarse la cantidad por mg
de tejido o de molécula en un período de tiempo determinado.

Estos temas los desarrollaremos más adelante en este capítulo, pero el aspecto temporal
suele ser más importante para comprender las exposiciones reiteradas y los efectos crónicos
que en el caso de las exposiciones únicas y los efectos agudos.

Se producen efectos aditivos cuando hay una exposición a una combinación de sustancias
químicas en la que simplemente se suman las diversas toxicidades individuales (1+1= 2).
Cuando varias sustancias actúan a través del mismo mecanismo se presupone la aditividad
de sus efectos, aunque no siempre ocurre así en la realidad. La interacción entre varias
sustancias puede tener como resultado una inhibición (antagonismo), en la que el efecto es
menor de lo que sería la suma de los efectos individuales (1+1< 2). También puede ocurrir lo
contrario, es decir, que una combinación de sustancias produzca un efecto mayor que la

7
suma de los efectos individuales (mayor respuesta entre individuos o incremento de la
frecuencia de respuesta en una población), y entonces se habla de sinergismo (1+1>2).

El tiempo de latencia es el tiempo que transcurre entre la primera exposición y la aparición

de un efecto o respuesta observable. Esta expresión suele utilizarse en el caso de los efectos
de los carcinógenos, en los que los tumores pueden aparecer mucho tiempo después del
comienzo de la exposición y a veces mucho tiempo después de que ésta haya cesado.

Un umbral de dosis es un nivel de la dosis por debajo del cual no hay ningún efecto
observable. Se cree que existen umbrales en el caso de determinados efectos, como los
efectos tóxicos agudos, pero no en el de otros, como los efectos carcinógenos (por
iniciadores de la formación de aductos de ADN). No obstante, la mera ausencia de respuesta
en una población dada no debe entenderse como prueba de la existencia de un umbral. La
ausencia de respuesta podría deberse a sencillos fenómenos estadísticos: es posible que un
efecto adverso que se produce con baja frecuencia no sea detectable en una población
pequeña.

3.1.2 Dosis Letal 50

Otro concepto importante es el de la DL50 (dosis letal) es la dosis que produce una
mortalidad del 50 % en una población animal. La DL50 solía considerarse en la bibliografía más
antigua como una medida de la toxicidad aguda de las sustancias químicas. A mayor DL50,
menor toxicidad aguda. De una sustancia química muy tóxica (con una DL50 baja) se dice que
es potente. No hay una correlación necesaria entre la toxicidad aguda y la toxicidad crónica.

Algunos ejemplos:

DL50 de sal: 3000mg/kg en ratas.

DL50 de nicotina: 50mg/kg en ratas.

DL50 de Polonio 210: 0,005mg/kg en ratas.

8
La Sal es una sustancia que no falta en la mesa de ningún comensal, experimentalmente se
comprobó que 3 gramos de sal por kilo de peso en ratas es suficiente para matarlas. No
parece una sustancia muy tóxica de acuerdo a su DL50.

Por el contrario, la nicotina, que se encuentra en cualquier cigarrillo, posee un valor más bajo,
más peligroso. Si tenemos en cuenta que cada cigarrillo posee entre 1 y 2 mg de nicotina,
estamos en presencia de un compuesto al que nos exponemos diariamente y es más dañino.

Pero sí vamos a hablar de una sustancia muy peligrosa, el Polonio 210, es un metal radioactivo
extremadamente tóxico.

La dosis letal 50 es de 0,005 mg /kg, o sea, 50 nanogramos por kilogramo de peso. Es una
dosis letal tan peligrosa que 1 gramo de esta sustancia podría envenenar 100 millones de
personas, y la mitad moriría.

De esta manera, podemos ver cómo utilizar a la DL50 como un parámetro para definir la
peligrosidad de una sustancia.

La DE50 (dosis efectiva) es la dosis que produce en el 50 % de los animales un efecto

específico no letal.

3.1.3 Noael y Loael

El NOEL (NOAEL) es el nivel sin efecto (adverso) observado, o la dosis más alta que no
produce efecto tóxico. Para establecer un NOEL se necesitan múltiples dosis, una población
amplia e información complementaria para garantizar que la ausencia de respuesta no es un
mero fenómeno estadístico.

El LOEL (LOAEL) es la mínima dosis efectiva (adverso) observada en una curva de dosis-
respuesta, (es decir, la dosis mínima) que produce un efecto.

En la siguiente figura podemos apreciar dónde se encuentran ubicados estos términos en un

gráfico dosis-respuesta:

9
En este gráfico dosis respuesta, podemos apreciar que el NOAEL de esta sustancia es de 5mg,
la dosis más baja desde la cual todavía no se observarán efectos adversos. En este caso el
NOAEL se encuentra en la parte de la curva donde todavía no hay respuesta (que puede ser
un efecto tóxico, por ejemplo) por parte del individuo o de una población. En cambio, cerca
de los 10 miligramos podemos encontrar la dosis más baja que causará un efecto adverso
observable. Por debajo de los 10mg no se puede observar el efecto adverso. Recién en este
valor, puede llegar a apreciarse. Este punto se llama LOAEL, es el punto de la curva dosis-
respuesta donde se puede apreciar la respuesta, el efecto

adverso, con la dosis más baja. Estos son 2 conceptos muy importantes para una sustancia.
Si la curva posee una pendiente muy pronunciada, es probable que la diferencia de dosis que
nos lleve del NOAEL al LOAEL sea muy baja, con lo cual, esa sustancia es potencialmente más
peligrosa. En cambio, si la pendiente es muy chata, la diferencia entre el NOAEL y el LOAEL
puede ser más grande, esto implica una sustancia menos riesgosa.

10
 3.2 Tipos de exposición

Evaluación de la exposición
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Los efectos agudos son los que se producen tras una exposición limitada y poco tiempo
después de ésta (horas, días), y pueden ser reversibles o irreversibles. Los efectos crónicos
se producen tras una exposición prolongada (meses, años, decenios) y/o persisten después
de que haya cesado la exposición.

La exposición aguda es una exposición de corta duración, mientras que la exposición crónica
es una exposición de larga duración (a veces toda la vida).

Muchas sustancias, se distribuyen en el organismo ya menudo afectan solamente órganos

blanco específicos. Otras, sin embargo, pueden producir daños en cualquier tejido o célula
donde lleguen.

Los órganos blancos que son afectados pueden variar dependiendo de la dosis y de la ruta
de exposición.

Por ejemplo, el blanco de una sustancia química luego de la exposición aguda puede ser el
sistema nervioso, pero luego de una exposición crónica puede afectar al hígado también, que
se encontraba procesando a la sustancia extraña.

11
Al exponerse a una sustancia química su toxicidad depende de los siguientes factores:

 La naturaleza y actividad química innata de la sustancia

 La dosis que se suministra, en especial la relación dosis tiempo
 La ruta de exposición
 La edad y el sexo de la persona expuesta a la sustancia
 La capacidad de la sustancia para ser absorbida
 La distribución dentro del organismo
 El metabolismo que pueda sufrir la sustancia
 Como la sustancia pueda excretarse
 La presencia de otras sustancias químicas

La naturaleza de una sustancia puede tener un impacto profundo en su toxicidad. Este es el

caso de los elementos metálicos. Por ejemplo, la toxicidad del vapor de mercurio difiere
mucho de la del metilmercurio.

Otro ejemplo lo da el cromo; la valencia III es relativamente no tóxica mientras que el Cromo
(VI) causa corrosión de la piel y de la cavidad nasal y también cáncer de pulmón.

La actividad química innata de las sustancias también varía ampliamente. Algunas pueden
dañar rápidamente a las células causando inmediatamente su muerte. Otras interfieren
levemente sólo con alguna función celular. Por ejemplo:

 El cianuro de hidrógeno se une al citocromo oxidasa, resultando en hipoxia celular y

una muerte rápida
 La nicotina se une a receptores colinérgicos en el sistema nervioso central, alterando
la conducción nerviosa e induciendo una respuesta gradual de parálisis.

La dosis es el factor más importante y crítico para determinar si una sustancia será un tóxico
agudo o crónico. Virtualmente todas las sustancias químicas pueden ser tóxicos agudos, si se
administran en la dosis suficiente. A menudo los mecanismos de toxicidad y los órganos
blanco de la toxicidad son diferentes para la toxicidad aguda y para la toxicidad crónica:

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 Tóxico Efecto agudo Efecto crónico
etanol Depresión del SNC Cirrosis hepática
arsénico Daño gastrointestinal Cáncer de piel y hepático

La vía de exposición es importante para determinar la toxicidad. Algunas sustancias

pueden ser muy tóxicas por una ruta, pero no por otras. Las dos razones principales para
explicar esto son las diferencias en la absorción y en la distribución dentro del organismo.
Por ejemplo:
 Las sustancias químicas que se ingieren, cuando son absorbidas en el intestino, se
distribuyen primero hacia el hígado y pueden detoxificarse allí con gran eficiencia
 Los tóxicos que se inhalan entran inmediatamente en la circulación general y
pueden distribuirse por el organismo antes de llegar al hígado para detoxificarse

Frecuentemente hay diferentes órganos blancos para diferentes rutas de exposición.

La toxicidad selectiva se refiere a las diferencias entre especies cuando dos especies se
exponen simultáneamente. Esta es la base racional para la efectividad de pesticidas y de
fármacos. Ejemplos:
 Un insecticida es letal para los insectos, pero relativamente no tóxico para otros
animales
 Los antibióticos son tóxicos selectivamente hacia los microorganismos mientras
que son virtualmente no tóxicos para humanos

La edad puede ser otro factor importante para determinar la respuesta a los tóxicos.
Algunas sustancias son más tóxicas en los niños o en los ancianos que en los adultos
jóvenes, por ejemplo:
 El parathion (un insecticida organofosforado) es más tóxico en animales jóvenes
 Las nitrosaminas (compuestos formados a partir de ciertos aditivos alimentarios
en el cuerpo humano) son más carcinogénicas en el recién nacido o en animales
jóvenes

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 Si bien es menos común, las respuestas tóxicas pueden variar dependiendo del sexo.
Ejemplos:
 Las ratas macho son diez veces más sensibles que las hembras al daño hepático
por DDT (un insecticida organoclorado, prohibido actualmente para su uso)
 Las ratas hembras son dos veces más sensibles al parathion que las ratas macho

La capacidad para absorberse es esencial para que pueda ocurrir una toxicidad
sistémica (o sea, en todo el organismo). Algunas sustancias químicas se absorben
fácilmente y otras lo son pobremente. Por ejemplo, prácticamente todos los alcoholes se
absorben rápidamente cuando son ingeridos, mientras que la mayoría de los polímeros
virtualmente no se absorben. La velocidad y magnitud de la absorción puede variar
ampliamente dependiendo de la forma de la sustancia química y de la ruta de exposición.
Por ejemplo:
 El etanol se absorbe fácilmente en el tracto gastrointestinal pero muy pobremente
a través de la piel
 El mercurio orgánico se absorbe fácilmente en el tracto gastrointestinal; el sulfato
de plomo no.

El metabolismo, también conocido como biotransformación, es un factor clave para

determinar la toxicidad. Los productos del metabolismo se conocen como metabolitos.
Hay dos tipos de metabolismo; la detoxificación y la bioactivación.
Por detoxificación entendemos al proceso por el cual un xenobiótico se transforma en
una especie química menos tóxica. Este es un mecanismo natural de defensa del
organismo. Generalmente, los procesos de detoxificación convierten compuestos solubles
en lípidos (lipofílicos) en compuestos más polares. La bioactivación es el proceso por el
cual un xenobiótico puede convertirse en una forma más reactiva o tóxica.
La distribución de los tóxicos y de sus metabolitos a través del organismo determina en
última instancia los sitios donde ocurre la toxicidad. Un factor determinante de si una
sustancia tóxica dañará las células es su solubilidad en lípidos. Si un tóxico es soluble en
lípidos, penetrará rápidamente las membranas celulares. Muchos tóxicos son
almacenados en el organismo. La grasa, el hígado, los riñones y los huesos son los

14
depósitos de almacenamiento más comunes. La sangre sirve como la vía principal de
distribución. La linfa también distribuye algunas sustancias.
El sitio y la velocidad de excreción es otro de los factores principales que afectan la
toxicidad de un xenobiótico. El riñón es el órgano excretor principal, seguido por el tracto
gastrointestinal y los pulmones (para gases y sustancias volátiles). Los xenobióticos
también pueden excretarse en el sudor, las lágrimas y la leche.
Como ya se mencionó, la presencia de otras sustancias químicas puede disminuir la
toxicidad (antagonismo), aumentar la toxicidad (aditividad) o incrementarla
significativamente (sinergismo o potenciación).
Por ejemplo:
 El alcohol puede aumentar el efecto de muchos antihistamínicos y sedantes
 Los antídotos funcionan antagonizando la toxicidad de un veneno (la atropina
contrarresta el envenenamiento por pesticidas organofosforados)

3.3 Tipos de Toxicidad

Los efectos tóxicos se clasifican generalmente de acuerdo con el sitio donde tienen lugar. En
algunos casos, el efecto puede ocurrir solamente en una localización. Este sitio se refiere
como órgano blanco específico. En otros casos, los efectos tóxicos pueden ocurrir en sitios
múltiples. Esto se refiere como toxicidad sistémica. Veamos algunos tipos de toxicidad
sistémica:

 Toxicidad aguda
 Toxicidad subcrónica
 Toxicidad crónica
 Carcinogenicidad
 Toxicidad del desarrollo
 Toxicidad genética (células somáticas)

15
3.3.1 Toxicidad Aguda
Por toxicidad aguda entendemos un efecto que ocurre casi inmediatamente (horas / días)
luego de una exposición. Una exposición aguda usualmente es una única dosis o una serie de
dosis recibidas en un período corto de tiempo. La muerte es lo más grave que puede ocurrir
en casos de exposición aguda.

Ejemplos:

 En 1984, unas 5.000 personas murieron y decenas de miles quedaron con secuelas
permanentes, debido a la exposición a isocianato de metilo, en un accidente
industrial en India.
 Mucha gente muere cada año por inhalación de monóxido de carbono de
quemadores defectuosos.

Por supuesto, también pueden ocurrir efectos agudos no letales, ej. Convulsiones e irritación
respiratoria.

3.3.2 Toxicidad Subcrónica

La toxicidad subcrónica resulta de las exposiciones repetidas por varias semanas o meses.
Este es un perfil de exposición común en seres humanos para algunos fármacos y agentes
ambientales.

Ejemplos:

 La ingestión de tabletas de acenocumarol (anticoagulante) por varias semanas,

como un tratamiento para la trombosis venosa, puede causar hemorragias internas
en caso de no ajustar correctamente la dosis. 
 La exposición ocupacional al plomo por un período de varias semanas en una
persona que trabaja en una fábrica de baterías para autos y no se protege
correctamente, puede provocar anemia. 

16
3.3.3 Toxicidad Crónica
Por toxicidad crónica entendemos un daño acumulativo sobre blancos específicos y que
puede llevar meses o años antes de evidenciarse como una enfermedad reconocible
clínicamente.

El daño debido a las exposiciones individuales subclínicas puede pasar inadvertido. Con
exposiciones repetidas o una exposición continua o de largo plazo, el daño de estas
exposiciones subclínicas lentamente se acumula (daño acumulativo) hasta que excede el
umbral para la toxicidad crónica. En última instancia, el daño se vuelve tan severo que el
órgano ya no puede funcionar normalmente y entonces puede resultar una variedad de
efectos tóxicos crónicos.

Ejemplos:

 La cirrosis en alcohólicos que han ingerido etanol por varios años

 Enfermedad renal crónica en trabajadores con varios años de exposición a plomo
 Bronquitis crónica en fumadores de cigarrillos, a largo plazo
 Fibrosis pulmonar en mineros de carbón (enfermedad de pulmón negro)

3.3.4 Carcinogenicidad
La carcinogenicidad es un proceso multietapa complejo de crecimiento celular y
diferenciación anormales, que puede conducir al cáncer. Por lo menos pueden reconocerse
dos etapas:

La iniciación, en donde una célula normal sufre cambios irreversibles y la promoción, en

donde las células iniciadas son estimuladas para progresar hacia el cáncer. Las sustancias
químicas pueden actuar como iniciadores o como promotores.

La transformación neoplástica inicial resulta desde la mutación de los genes celulares que
controlan las funciones celulares normales. La mutación puede conducir a un crecimiento
celular anormal. Puede involucrar la pérdida de genes supresores, que usualmente restringen
el crecimiento celular anormal. Otros varios factores también pueden estar involucrados (ej.,
factores de crecimiento, supresión inmune y hormonas). Un tumor (neoplasma) es
simplemente un crecimiento de células descontrolado. Los tumores benignos crecen en el
sitio de origen; no invaden tejidos vecinos ni metastatizan; y generalmente son tratables. Los
17
tumores malignos (cáncer) invaden tejidos adyacentes o migran a sitios distantes
(metástasis). Son a menudo más difíciles de tratar, causando la muerte.

3.3.5 Toxicidad del Desarrollo

Este tipo de toxicidad es el que se da en el embrión en desarrollo o feto. Esta puede resultar
de la exposición al tóxico por los padres antes de la concepción o de la madre con su feto en
desarrollo. Los tres tipos básicos de toxicidad del desarrollo son:

Embrioletalidad Falla para concebir, aborto espontáneo o nacidos

muertos (Ej: oxcarbacepina, un anticonvulsivo)
Embriotoxicidad Retardo en el crecimiento o crecimiento demorado de
sistemas u órganos específicos
(Ej: misoprostol, un protector de la mucosa gástrica,
también usado como inductor de parto y abortos)
Teratogenicidad Condiciones irreversibles que llevan a defectos de
nacimiento permanentes en la descendencia (talidomida,
un antiemético )

Las sustancias químicas pueden causar este tipo de toxicidad de dos modos. Pueden actuar
directamente sobre las células del embrión causando muerte o daños celular, que conduce a
un desarrollo anormal de los órganos. Una sustancia química también puede inducir una
mutación en las células germinales de los padres, que luego es transmitida al óvulo
fertilizado. Algunos de estos óvulos fertilizados mutados desarrollan embriones anormales.

18
3.3.6 Toxicidad Genética
La toxicidad genética resulta del daño al ADN y una expresión genética alterada. Este proceso
se conoce como mutagénesis. El cambio genético se refiere como una mutación y el agente
que la causa es un mutágeno. Pueden visualizarse tres tipos de cambio genético:

Mutación de genes Cambio en la secuencia del ADN dentro de un gen

Aberraciones cromosómicas Cambios en la estructura del cromosoma
Aneuploidía / poliploidía Incremento o disminución en el número de cromosomas

Si la mutación ocurre en una célula germinal el efecto es heredable. No veremos un efecto

en la persona expuesta; más bien ese efecto se traslada a las generaciones futuras. Si la
mutación ocurre en una célula somática, puede causar un crecimiento celular alterado (por
ejemplo: cáncer) o muerte celular (por ejemplo: teratogénesis) en la persona expuesta.

3.4 Interacciones Químicas

Las sustancias pueden producir diferentes efectos tóxicos y tener interacciones entre ellas.

Los seres humanos se exponen comúnmente a distintas sustancias químicas a la vez, más
que a sustancias en forma individual. El tratamiento médico y la exposición ambiental
consisten generalmente de exposiciones múltiples. Son ejemplos:

 Los pacientes de un hospital pueden recibir en promedio 6 drogas en conjunto

diariamente.
 El tratamiento de la influenza consiste en aspirina, antihistamínicos, y jarabe para la
tos, que se toman simultáneamente.
 El agua potable puede contener pequeñas cantidades de pesticidas, metales
pesados, solventes y otras sustancias orgánicas.
 El aire que respiramos a menudo contiene mezclas de cientos de sustancias tales
como las de los escapes de automóviles y el humo del cigarrillo.
 El vapor de la gasolina en las estaciones de servicio es una mezcla de 40 a 50
sustancias.

19
La toxicidad de una sustancia química específica se determina normalmente a través del
estudio de animales expuestos a un solo compuesto por vez. Los ensayos toxicológicos de
mezclas son muy raros debido a que usualmente es imposible predecir las combinaciones de
sustancias que pueden estar presentes en situaciones de exposiciones múltiples.

Las sustancias a las que uno se expone simultáneamente pueden actuar cada una
independientemente de la otra. Sin embargo, en muchos casos, la presencia de una sustancia
puede afectar drásticamente la respuesta a otras sustancias. La toxicidad resultante de una
combinación de sustancias químicas puede ser menor o mayor que lo que podría predecirse
desde los efectos conocidos para cada sustancia individual. El efecto que una sustancia tiene
sobre el efecto tóxico de otra se conoce como una interacción.

Por ejemplo: un medicamento por sí solo no es tóxico, pero si se lo combina con alcohol,
puede ser tóxico.

4.4.1 Tipos de Interacciones

Se pueden describir cuatro tipos básicos de interacciones. Cada uno está basado sobre los
efectos esperados, causados por las sustancias individuales. Los tipos de interacciones son:

Aditividad: Una combinación de dos o más sustancias que produce un efecto igual a la suma
de las respuestas individuales

Antagonismo: La exposición a una sustancia resulta en una reducción en el efecto de la otra

Potenciación: La exposición a una sustancia resulta en la producción de un efecto para la

otra, mayor que el esperado para ella sola

Sinergismo: La exposición a una sustancia causa un aumento dramático en el efecto del otro
compuesto

La siguiente tabla ilustra cuantitativamente el porcentaje de la población afectada por las

exposiciones individuales a la sustancia A y a la sustancia B, así como también la exposición a
la combinación de A y B. También nos menciona el tipo específico de interacción.

20
 Interacción Efecto tóxico de A Efecto tóxico de B Efecto tóxico de
A+B
Aditividad 20% 30% 50%
Antagonismo 20% 30% 5%
Potenciación 0% 20% 50%
Sinergismo 5% 10% 100%

Las interacciones descriptas pueden clasificarse por sus mecanismos como:

 Reacciones químicas entre las sustancias

 Modificaciones en la absorción, el metabolismo o la expresión
 Reacciones en los sitios de unión y receptores
 Cambios fisiológicos

Profundizando en cada una de ellas:

Aditividad

La aditividad es el tipo más común de interacción entre sustancias. Mencionemos como

ejemplos:

Dos depresores del sistema nervioso central (SNC) administrados al mismo tiempo, un
tranquilizante y el alcohol, a menudo causan una depresión igual a la suma de la ocasionada
por cada sustancia.

Los insecticidas organofosforados (como el fenitrotión) interfieren con la conducción

nerviosa. La toxicidad resultante de la combinación de dos insecticidas de este tipo es similar
a la suma de la toxicidad de cada una. Los insecticidas clorados (como el lindane) y los
solventes halogenados (como el percloroetileno utilizado en limpieza textil en seco)
producen ambos toxicidad hepática. La toxicidad hepática de una formulación que los
contiene es equivalente al efecto suma de la hepatotoxicidad de cada uno.

Antagonismo

El antagonismo es a menudo un efecto buscado en Toxicología y es la base de muchos

antídotos. Es una sustancia que produce el efecto contrario a la sustancia tóxica que se
expuso previamente.
21
Algunos ejemplos incluyen:

 Antagonismo fisiológico:
Una caída importante en la presión sanguínea resultante de una sobredosis de barbitúricos
(un tipo de anestésico) puede revertirse por administración de un vasoconstrictor para
aumentar la presión.

 Antagonismo químico:
La toxicidad del mercurio puede reducirse por quelación (unión) del metal con dimercaprol.

 Antagonismo por disposición:

Un tóxico ingerido se absorbe introduciendo carbón en el estómago. El carbón lo captura y
se evita la incorporación de gran parte de la dosis, dependiendo del tipo de tóxico y el tiempo
en el que se administró el carbón.

 Antagonismo de receptores:
La intoxicación con monóxido de carbono se trata con oxígeno, que desplaza al CO
(monóxido de carbono) de la hemoglobina donde se unió.

Potenciación

La potenciación ocurre cuando una sustancia química que no tiene un efecto tóxico
específico hace que otras sustancias sean más tóxicas. Ejemplos:

La hepatotoxicidad del tetracloruro de carbono aumenta significativamente por la

presencia de isopropanol. Tal exposición múltiple puede ocurrir en el ámbito de
trabajo.
Normalmente, la warfarina (un anticoagulante de amplio uso en enfermedades
cardíacas) se une a la albúmina plasmática, de modo que sólo el 2% de la droga es
activa. Aquellas sustancias que compiten por los sitios de unión sobre la albúmina
aumentan el nivel de la warfarina en forma libre hasta 4%, causando hemorragias
fatales.
Sinergismo
El sinergismo puede tener serias consecuencias para la salud. Aquí, la exposición a
una sustancia puede aumentar drásticamente el efecto de otra, ejemplos:

22
  La exposición a humo de cigarrillo y radón aumenta el riesgo de cáncer de
pulmón que la suma de riesgos atribuidos a cada uno de esos factores.
 La combinación de la exposición a asbestos y a humo de cigarrillo aumenta
significativamente el riesgo de padecer cáncer de pulmón.
 La hepatotoxicidad de una combinación de etanol y tetracloruro de carbono
es mucho mayor que la suma de la hepatotoxicidad de cada uno.

Diferentes tipos de interacciones pueden ocurrir en diferentes localizaciones para

una misma combinación de sustancias químicas. Por ejemplo, los insecticidas
clorados y los solventes halogenados (que a menudo se utilizan juntos en las
formulaciones de insecticidas) pueden producir toxicidad hepática con una
interacción de tipo aditivo.
La misma combinación de sustancias produce un tipo diferente de interacción en el sistema
nervioso central. Los insecticidas clorados estimulan el sistema nervioso central mientras que
los solventes halogenados causan depresión. El efecto de la exposición simultánea es una
interacción antagonista.

3.5 Evaluación de riesgo toxicológico

¿Qué es una evaluación de riesgo?

En primer lugar, riesgo se define como la probabilidad de que algo ocurra. Se define también
como la probabilidad de que ocurra un efecto en la salud después de que una persona haya
estado expuesta a una cantidad específica de algo peligroso.

Riesgo  Es la probabilidad de que una sustancia (o situación) produzca un daño en

condiciones determinadas. Es una combinación de dos factores:

 La probabilidad de que un evento adverso ocurra (enfermedad

especificada o tipo de daño)
 Las consecuencias de ese evento adverso

23
El riesgo comprende los impactos sobre la salud pública y el ambiente y deriva de la
exposición y del peligro intrínseco de algo. El riesgo no existe si la exposición a una sustancia
o situación peligrosa no ocurre u ocurrirá. El peligro es determinado por si una sustancia o
situación particular tiene el potencial de causar efectos dañinos.

También se lo puede definir como “la magnitud del daño que un conjunto de factores de
riesgo producirá en un período de tiempo dado”.

La evaluación de riesgo es el proceso mediante el cual se recaba la información disponible

sobre los efectos tóxicos de una sustancia química y se la analiza a fin de determinar el riesgo
posible en relación con la exposición.

Se puede definir a la evaluación de Riesgos toxicológico como:

“Un proceso cuyo objetivo es estimar la probabilidad de que una sustancia produzca
efectos tóxicos en el organismo.
Es el procedimiento utilizado para sintetizar la información disponible y los juicios
científicos emitidos sobre dicha información, con el propósito de estimar el riesgo
asociado a la exposición a sustancias químicas.
Es la caracterización científica y sistemática de los efectos adversos potenciales
derivados de la exposición humana o ecológica a agentes o actividades peligrosas.”

Este proceso se divide en:

A. Identificación del riesgo: este primer paso en la evaluación del riesgo comprende la
recolección de datos de diferentes fuentes con el propósito de determinar si una sustancia
es tóxica. Comprende la recopilación y el examen de datos derivados de estudios
toxicológicos y epidemiológicos.

La epidemiología es el estudio de los factores que causan y están relacionados con la

manifestación y la aparición de casos de enfermedades y afecciones en una población
específica. La información de estos estudios debiera responder a las siguientes preguntas:

¿Tiene algún efecto perjudicial la exposición a una sustancia?

En caso afirmativo, ¿cuáles son las circunstancias asociadas con la exposición?

24
A continuación, se menciona la información que se recopila y tiene en cuenta a la hora de
evaluar el riesgo.

 Identificación de la sustancia (nombre)

 Propiedades físicas y químicas de la sustancia tóxica (¿Se disuelve? ¿Es reactiva
[explosiva, inflamable, etc.]? ¿Cuál es su tamaño?)
 Fuente de información sobre toxicidad
a. Estudios epidemiológicos: Los dos tipos principales de estudios
epidemiológicos son: retrospectivo y prospectivo. Con los estudios
retrospectivos se procura recabar información del pasado. Algunas veces la
información es incompleta por la manera en que se recabaron los datos. Por
ello, en ciertas instancias es difícil determinar si existe una relación entre los
efectos y un factor específico, como la exposición a cierta sustancia tóxica.
Los estudios prospectivos recaban información de las investigaciones que
están en curso. Por esta razón, los resultados son más completos y precisos
que los estudios retrospectivos. Ambos métodos son útiles en la
identificación de efectos adversos para la salud en relación con una sustancia
tóxica determinada.
b. Estudios toxicológicos: Los diferentes tipos de estudios se clasifican en la
categoría de estudios toxicológicos y entre ellos se encuentran los estudios
de toxicidad grave, que analizan las exposiciones a corto plazo y los estudios
de toxicidad crónica, que analizan las exposiciones en un período prolongado
de tiempo.
 Otros factores a considerar comprenden el tipo de especie animal en la cual se
realizaron las pruebas (si el estudio se realizó en ratas, ratones, seres humanos, etc.)
y otras variables que repercuten en la toxicidad (como edad, sexo y salud de la
población del estudio).
 Exposición a sustancias tóxicas, la exposición a sustancias tóxicas depende de
o La ruta de exposición (contacto cutáneo, inhalación, ingestión, inyección),
o La duración de la exposición (aguda o crónica),
o La frecuencia de la exposición y
o La exposición a otras sustancias tóxicas.

25
  Otros factores a considerar cuando se determinan las exposiciones potenciales a
sustancias tóxicas son el régimen alimentario, el estilo de vida y la ocupación de la
persona.

B. Evaluación del riesgo y evaluación de la relación dosis-efecto

La evaluación de riesgo se realiza una vez se ha descubierto la evidencia de un peligro a través

del proceso de identificación de riesgo. El propósito de este paso es calcular, en la medida de
lo posible, la dosis a la cual se presentarán efectos nocivos. Dado que los efectos causados
por una dosis pueden no ser los mismos en los animales que los que se observan en las
personas, se usan “factores de seguridad”. Los factores de seguridad incorporan las
diferencias en la respuesta de animales de laboratorio y las diferencias en toxicidad. La
evaluación de la relación dosis-efecto le permite saber al toxicólogo la dosis que produce una
respuesta, generalmente enfermedad o muerte, en el animal de laboratorio.

C. Evaluación de la exposición

Se evalúa la exposición a fin de identificar a la población afectada y, si es posible, calcular la

cantidad, la frecuencia, el período de tiempo y la ruta de exposición. La exposición se
presenta cuando “hay un contacto entre un punto del ser humano y del medio ambiente con
un (contaminante) específico durante un período determinado de tiempo”. La exposición se
expresa en unidades de “concentración por tiempo”. Los factores a considerar cuando se
evalúa la exposición incluyen

 Información general para cada sustancia química

o Identificación de una fórmula y estructura molecular (el aspecto de la
sustancia química y su composición) y otras características que permiten la
identificación.
o Propiedades químicas y físicas
 Fuentes
o Caracterización de la producción y distribución
o Usos
o Eliminación
o Resumen de las emisiones ambientales

26
 o Vías de exposición y destino en el medio ambiente
 Transporte y transformación
o Identificación de vías principales de exposición
o Pronóstico de la distribución en el medio ambiente
 Concentraciones medidas o calculadas
o Usos de las mediciones
o Cálculo de las concentraciones ambientales
 Poblaciones humanas expuestas
o Tamaño y características
o Ubicación
o Hábitos
 Análisis integrado de la exposición
o Para calcular la exposición se identifica a la población expuesta y las vías de
exposición.

D. Definición de cada componente en una evaluación de la exposición

 Información general sobre cada sustancia química: las propiedades físicas y químicas
de la sustancia tóxica afectan el modo de transporte, la acumulación en el medio
ambiente y en los tejidos, así como la manera en que ésta se transforma cuando se
libera al medio ambiente. Algunos ejemplos de las características son:
o Presión del vapor (¿Con cuánta facilidad puede una sustancia química pasar
de estado sólido a líquido o gaseoso?)
o Su capacidad para disolverse en agua
o Su capacidad para adherirse al suelo o a los sedimentosEl conocimiento de
estos factores ayudará a determinar la dosis y la ruta de exposición.
 Fuentes de exposición: la exposición a sustancias químicas puede ocurrir en cualquier
lugar, como en el hogar (productos de limpieza, pinturas, pesticidas, etc.). Fuera del
hogar, la exposición a contaminantes químicos en la atmósfera se da a través de la
inhalación.
 Vías de exposición y destino en el medio ambiente: una vez que se ha identificado la
fuente, se debe determinar la ruta y la naturaleza de la exposición. La exposición

27
 puede ocurrir en el agua potable (la ruta podría ser la ingestión de agua
contaminada).
 Concentraciones medidas o calculadas: en la medida de lo posible, es mejor obtener
muestras reales de la fuente de exposición con el propósito de calcular la cantidad de
la sustancia tóxica presente. No obstante, no siempre se cuenta con muestras y la
exposición se calcula con un modelo matemático. Estos modelos procuran calcular la
concentración de una sustancia en el punto de exposición. En general, los estudios
de modelaje se realizan para determinar las concentraciones de sustancias en la
atmósfera, pero pueden usarse para determinar la cantidad presente en lagos o en
otras masas de agua.
 Población expuesta: es importante identificar y caracterizar a la población expuesta
en términos de categorías como sexo, edad, cantidad de niños pequeños, mujeres
embarazadas y personas con enfermedades crónicas. También se necesita
información adicional como hábitos de alimentación, trabajo, rutina de ejercicios y
actividades de diversión o recreación. Algunas poblaciones son más vulnerables que
otras a las enfermedades, como los niños pequeños y los adultos de edad más
avanzada.
 Medición de las exposiciones: los efectos de la exposición a mezclas simples y
complejas son muy importantes, así como los efectos que estas sustancias causan en
la salud de poblaciones susceptibles (por ejemplo, niños, personas de edad avanzada,
personas de color). La exposición también varía ampliamente según las zonas
geográficas. La medición de la exposición suele determinarse a través de
cuestionarios o encuestas, registros de empleo y evaluación de datos sobre
contaminación ambiental para zonas en las que reside una población de estudio. Un
problema que se observa en la mayoría de las comunidades es la ausencia de datos
reales, debido a que no se realiza un seguimiento de la información personal. Esto
podría resultar en cálculos de la exposición que son demasiado altos o demasiado
bajos. La cantidad de la exposición y la cantidad de la dosis recibida por la persona
son importantes para documentar la exposición. Los dos enfoques principales para
evaluar la exposición total son los métodos indirectos y los métodos directos. Los
métodos indirectos son la vigilancia ambiental, el uso de la información del destino
de la sustancia y de su movilidad (migración) y los modelos computadorizados; (uso

28
 de cuestionarios o encuestas para residentes). Los métodos directos comprenden el
uso de equipos para la vigilancia del lugar de trabajo de la persona y los marcadores
biológicos. El grado de la exposición depende del tamaño de la población, su
proximidad a la fuente de contaminación, el grado de contacto personal de un
individuo con el sitio y el grado de liberación de las sustancias peligrosas. Los niños
conforman una población especialmente susceptible a los efectos tóxicos de los
contaminantes en vertederos de residuos peligrosos. Durante actividades recreativas
al aire libre, los niños pequeños entran en contacto con sustancias tóxicas en el medio
ambiente por medio del contacto cutáneo y la actividad posterior de llevarse las
manos a la boca. En consecuencia, los niños que juegan en zonas en las que la
cubierta vegetal es escasa o inexistente, como ocurre en muchas áreas urbanas, y los
niños con pica (aquellos que ingieren cantidades mayores a las promedio de
sustancias no comestibles [tierra o suciedad] por día) son especialmente sensibles a
los contaminantes en el suelo.
 Cálculo de la exposición: una vez que se cuenta con esta información, se puede
calcular la exposición. La exposición puede ocurrir a través de más de una ruta y, en
tal caso, la exposición total se mide a partir de la suma de las contribuciones de todas
las rutas. Cuando no hay datos disponibles, se realizan ciertas aproximaciones, con
valores de referencia estándar.

3.6 Caracterización del riesgo

El último paso implica utilizar toda la información recogida en los pasos anteriores para
determinar el riesgo real de exposición a una sustancia específica. Este paso depende del
conocimiento especializado que tenga el evaluador para hacer el análisis de esta información.

3.6.1 Formas Prácticas de Caracterización del Riesgo:

a) Caracterización del riesgo para sustancias no carcinógenas:
Hay que comparar la exposición actual del trabajador con la IDA (Ingesta Diaria
Admitida o el DRf (índice de peligro)
Pero primero veamos: ¿Que es la IDA? ¿Qué es el DRf?

29
IDA, Es la Ingesta Diaria Admisible. Es una estimación de la dosis diaria que es probable que
no provoque efectos adversos, incluso si la exposición ocurre durante toda la vida.

Y se calcula como el NOAEL / Factor de seguridad (por ejemplo: NOAEL / 100).

Exposición < IDA = Seguro.

Exposición >= IDA: ¡Peligroso!

Se expresa en miligramos de producto por kilo corporal. Se estima a partir de pruebas en

animales, y se calcula tras dividir por 100 la IDA teórica, para ofrecer un margen de seguridad
al aplicarla a poblaciones.

El DRf es la Dosis de Referencia. Es una estimación de una dosis que administrada toda la vida
es improbable que cause un riesgo significativo para la salud de poblaciones humanas.

Se calcula: DRf = NOAEL / Factor de seguridad x Factores modificadores.

Luego:

Exposición (índice de peligro): = Exposición Medida (mg/kg/día) / IDA o DRf (mg/kg/día)

Estimar el margen de exposición:

ME = NOAEL / Exposición actual.

b) Caracterización del riesgo para sustancias carcinógenas:

Hay que conocer cuál es la unidad de riesgo y de dosis para esa sustancia.

Hay que estimar el exceso de riesgo individual de por vida:

- Unidad de dosis (UD) x Exposición actual (dosis medida)

- Unidad de riesgo (UR) x concentración actual de la sustancia en el ambiente.

Estimar el riesgo poblacional de cáncer:

- Riesgo individual x Población Expuesta.

¿Cómo se calcula el riesgo individual?

30
 - La potencia de una sustancia según su unidad de dosis x Dosis medida en el
trabajador.
Y la potencia de la sustancia según la “unidad de riesgo” x Concentración de la sustancia en
el medio específico.

3.7 Referencias Bibliográficas

TOXICOLOGÍA FUNDAMENTAL. Manuel y Guillermo Repetto. 4° Edición. Editorial Díaz de
Santos, España, 2009.

COMPENDIO DE TOXICOLOGÍA BÁSICA Y AMBIENTAL. Luis A. Ferrari. Pre-Edición, Praia, 2011.

TRATADO DE TOXICOLOGÍA. R. Fabre y R.Truhaut.Ed. Paraninfo, 1976.

PRINCIPLES AND METHODS OF TOXICOLOGY. Hayes. 3rd.Edition. Raven Press. New York,
1994.

TOXICOLOGIA AVANZADA. Manuel Repetto y col. Ed. Diaz de Santos, Madrid ,1995.

MANUAL DE TECNICAS EN EL LABORATORIO DE TOXICOLOGÍA Y QUÍMICA FORENSE. Leda

Giannuzzi y Luis Ferrari Ed. 1° Edición, Ed Praia, 2006.

TOXICOLOGÍA LABORAL, Albiano Nelson, Editado por SRT, Buenos Aires, 2011

Sitios Web de Referencia

https://www.argentina.gob.ar/srt/capacitacion/toxicologialaboral/bibliograf%C3%ADa/apunt
es

https://www.argentina.gob.ar/srt/capacitacion/toxicologia-laboral/bibliograf%C3%ADa

https://www.argentina.gob.ar/srt/capacitacion/toxicologia-laboral/articulos-srt

http://www.sld.cu/galerias/pdf/sitios/insat/cap3.pdf

https://www.ucm.es/data/cont/docs/107-2014-03-18-Tema%2017

www.atsdr.cdc.gov/es/training/toxicology_curriculum/modules/3/es_module3.html

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