Respuest as inmunit ar ias humor al es
La inmunidad humoral esta mediada por
anticuerpos. Sirve para neutralizar y eliminar los
microbios extracelulares y las toxinas microbianas;
también es esencial para responder contra los
microbios con capsulas ricas en polisacáridos y
lípidos (respuestas independientes de linfocitos T).
Los anticuerpos los producen los linfocitos B y su
descendencia. Los linfocitos B vírgenes reconocen
antígenos, pero no pueden secretar anticuerpos.
Fases y t ipos de r espuest as
inmunit ar ias humor al es
La activación de los linfocitos B da lugar a la
proliferación de células especificas frente al antígeno,
lo que conduce a su expansión clonal y diferenciación
en células plasmáticas, que secretan de forma activa
anticuerpos y se convierten así en las células efectoras
de la I. humoral.
Linfocitos B vírgenes
→Expresan IgM e IgD en su membrana, donde actúan
como receptores de antígenos.
→ Se activan por la unión de los antígenos a la Ig de
membrana y por otras señales.
Los anticuerpos secretados en respuesta a un antígeno =
especificidad que los receptores de superficie que
iniciaron la respuesta.
Los linfocitos B activado pueden generar miles de
células plasmáticas, y durante su diferenciación algunos
pueden empezar a producir anticuerpos de diferentes
isotipos de cadena pesada (cambio de isotipo de cadena
pesada). La exposición repetida a un antígeno proteico
da lugar a la producción de anticuerpos con una afinidad
creciente (maduración de la afinidad).
Las respuestas de anticuerpos frente a diferentes
antígenos se clasifican en:
→Dependientes de T: Los antígenos proteicos se
procesan en las APC y son reconocidos por los
linfocitos T cooperadores. Que participan en la
activación del linfocito e induce el cambio de isotipo de
cadena pesada y la maduración de la afinidad.
1 1
Concept os Cl ave
→Cambio de isotipo en cadena pesada
Proceso por el que el linfocito B cambia el
isotipo de los anticuerpos que producen IgM
a IgG, IgE o IgA, sin cambiar la
especificidad por el antígeno. Estimulados
por citocinas/CD40L expresados por los
linfocitos T cooperadores e implica la
recombinación de VDJ del linfocito B con
segmentos genéticos de cadena pesada
situados en sentido 3’.
→Maduración de la afinidad
Proceso que lleva a cabo una ↑ afinidad de
los anticuerpos hacia un antígeno particular
a medida que la respuesta de anticuerpos T
progresa. Tiene lugar en los centros
germinales de los tejidos linfáticos y es el
resultado de la mutación somática de los
genes Ig, seguida de la supervivencia
selectiva de los linfocitos B que producen
los anticuerpos de ↑ afinidad.
→Hapteno Pequeña sustancia que puede
unirse a un anticuerpo, pero debe unirse a
una macromolécula (transportador) para
estimular una respuesta inmunitaria
adaptativa especifica frente a esa sustancia
química.
Sin la ayuda del linfocito T, los antígenos
proteicos desencadenan respuestas de
anticuerpos débiles o ninguna respuesta.
→Independiente de T: Los polisacáridos,
lípidos y otros antígenos no proteicos
estimulan la producción de anticuerpos sin la
participación de los linfocitos T cooperadores.
Dado que los anticuerpos producidos en
respuestas a proteínas muestran más cambio
isotipo y maduración de la afinidad, las
respuestas mas avanzadas y eficaces se general
bajo la influencia de los linfocitos T
cooperadores, mientras que las respuestas
independientes de T son simples.
 Dif er ent es subgr upos de l inf ocit os B
→Linfocitos B foliculares
Son la mayoría de los linfocitos B, y producen la
mayor parte de las respuestas de los anticuerpos
con afinidad ↑ (dependientes de T). Dan lugar a
las células plasmáticas de vida larga.
→Linfocitos B de la zona marginal
Responden a los antígenos polisacáridos
vehiculados en sangre. Sus receptores tienen una
diversidad limitada.
→Linfocitos B-1
Responden a los antígenos no proteicos en los
tejidos mucosos y en el peritoneo. Sus receptores
tienen una diversidad limitada, y puede producir
IgM de forma espontánea (anticuerpos
naturales), que ayudan a eliminar células
apoptóticas y proteger contra algunas bacterias.

Las respuestas de anticuerpos frente a la primera

(primaria) y las posteriores (secundarias)
exposiciones a un antígeno, difieren cuantitativa y
cualitativamente. Las cantidades producidas en la
respuesta primaria son menores, y las respuestas
secundarias muestran un mayor cambio de isotipo
de cadena pesada y maduración de la afinidad.

Est imul ación de l os l inf ocit os B por el ant ígeno

Las respuestas inmunitarias humorales empiezan cuando los linfocitos B específicos frente al antígeno
en el bazo, los ganglios y los tejidos linfáticos mucosos reconocen los antígenos. Algunos de los
antígenos son transportados a los folículos y a zonas marginales de los órganos linfáticos periféricos, y
se concentran allí. Los macrófagos que recubren el seno subcapsular pueden capturar antígenos y
llevarlos a los folículos adyacentes. Los linfocitos B usan sus Ig receptoras para reconocer directamente
al antígeno sin necesidad de procesarlo, de modo que los Ig que secretan pueden unirse al microbio o
producto microbiano original (es decir, el mismo que activó al linfocito B en primer lugar).

El reconocimiento del antígeno desencadena vías de transmisión de señales que inician la

activación del linfocito B. Las reacciones inmunitarias innatas frente a los microbios también
producen segundas señales necesarias para la activación del linfocito B.

1 1
 T r ansmisión de senal es inducidas por el ant ígeno en l os l inf ocit os B

La agrupación inducida por el antígeno de

receptores Ig de membrana desencadena señales
bioquímicas que son transducidas por moléculas
de transmisión de señales asociadas al receptor.
La transducción de la señal mediada por el
receptor Ig requiere el acercamiento de dos o más
moléculas de Ig de membrana, que se produce
cuando dos o más moléculas de antígeno en un
agregado se unen a moléculas de Ig de membrana
adyacentes en un linfocito B. Los polisacáridos,
los lípidos y otros antígenos no proteicos tienen
múltiples epítopos idénticos en cada molécula y
son, por tanto, capaces de unirse al mismo tiempo
a numerosos receptores Ig.
Las señales iniciadas por el entrecruzamiento son Cuando dos o más receptores se agrupan, se
transducidas por proteínas asociadas al receptor. fosforilan las tirosinas de las ITAM gracias a
IgM e IgD tienen regiones extracelulares muy cinasas asociadas al complejo del BCR. Estas
variables de unión al antígeno y colas tirosinas fosforiladas reclutan la tirosina cinasa Syk
citoplasmáticas cortas, que se asocian de forma no (equivalente a ZAP -70) que a su vez fosforila
covalente a Ig α e Ig β formando el complejo tirosinas en proteínas adaptadoras. Estas reclutan a
BCR. Ig α e Ig β tienen estructuras tiro sínicas de su vez enzimas que ponen en marcha cascadas de
activación del receptor inmunitario (ITAM) transmisión de señales que activan factores de
conservadas, que se encuentran en las transcripción. La activación de estos factores de
subunidades de transmisión de señales de otros transcripción desencadena la expresión de genes
muchos receptores activadores del sistema cuyos productos proteínicos participan en la
inmunitario. proliferación y diferenciación del linfocito B.

Papel de l as senal es inmunit ar ias innat as en l a act ivación de l inf ocit o B

Los linfocitos B expresan un receptor para una proteína del sistema del complemento que proporciona
señales para la activación de estas células. Cuando el sistema del complemento es activado por un
microbio, este queda cubierto por fragmentos proteolíticos de la proteína más abundante de
complemento, C3. Uno de los fragmentos es C3d, al que se une un receptor para el complemento de tipo
2 (CR2 o CD21) expresado por linfocitos B. Cuando los linfocitos B reconocen al antígeno por sus
receptores Ig y a la vez reconocen el C3d, aumentan mucho las respuestas de activación de los linfocitos
B que dependen del antígeno.
Los productos microbianos también activan directamente los linfocitos B al unirse a receptores
de reconocimiento del patrón innatos, pues los linfocitos expresan numerosos TLR (tipo toll).
La unión de los TLR a los productos microbianos desencadena señales activadoras que actúan
en coordinación con las señales procedentes del receptor para el antígeno.

1 1

Función de l os l inf ocit os Y cooper ador es en l a RIH
Los linfocitos B y los linfocitos T cooperadores
específicos frente a un antígeno deben llegar
juntos a los órganos linfáticos e interaccionar de
forma que estimulen la proliferación y
diferenciación del linfocito B. Los antígenos
proteínicos desencadenan excelentes respuestas
de anticuerpos entre 3 y 7 días después de la
exposición.
1 1
Consecuencias f uncional es de l a act ivación del
l inf ocit o B por el ant ígeno
La activación del linfocito B por el antígeno (y otras
señales) inicia la proliferación y diferenciación de
las células y las prepara para interaccionar con los
linfocitos T cooperadores, si el antígeno es una
proteína. Las células también pueden empezar a
sintetizar más IgM y a producir parte de esta IgM en
una forma secretar. Así, el estímulo del antígeno
induce la fase temprana de la respuesta; esta es
mayor cuando el antígeno es multivalente,
entrecruza muchos receptores y activa con fuerza al
complemento y los receptores inmunitarios innatos.
Esto suele cumplirse con los polisacáridos y otros
antígenos independientes de T, mientras que los
antígenos proteínicos solubles no contienen
múltiples epítopos idénticos en general.
Los linfocitos B activados introducen por
endocitosis los antígenos proteínicos, los degradan y
muestran los péptidos resultantes unidos a moléculas
de la clase II del MHC. Los linfocitos B activados
salen de los folículos hacia donde se concentran los
linfocitos T. De esta forma, los linfocitos B pueden
interaccionar con los linfocitos T cooperadores e
interactuar con ellos.
 Act ivación y migr ación de l os l inf ocit os T cooper ador es

Los linfocitos T cooperadores que han sido activados por las células dendríticas migran hacia la zona del
linfocito B e interaccionan con los linfocitos B estimulados por el antígeno en las zonas parafoliculares
de los órganos linfáticos periféricos.
La activación requiere el reconocimiento del antígeno y la estimulación. Los antígenos suelen derivar
de microbios extracelulares interiorizados, y se muestran unidos a moléculas de la clase II del MHC en
las APC. La activación del linfocito T la inducen mejores antígenos proteínicos microbianos, y en el caso
de las vacunas se deben administrar con adyuvantes. Los linfocitos T CD4+ se diferencian en células
efectoras capaces de producir varias citocinas, y algunos linfocitos migran a los bordes de los folículos
linfáticos. Los linfocitos B son activados por el antígeno en los folículos, tras lo cual empiezan a salir de
los folículos hacia los linfocitos T.
La migración depende de cambios en la expresión de ciertos receptores para quimiocinas situados en los
linfocitos activados. Los linfocitos T reducen la expresión del receptor para quimiocinas CCR7 y
aumentan la expresión del receptor para quimiocinas CXCR5 (producido en los folículos). Los linfocitos
B sufren los cambios opuestos (disminuye CXCR5 y aumenta CCR7, presente en las zonas del linfocito
T). De esta forma, migran los unos hacia los otros y se encuentran en los bordes de los folículos linfáticos
o en las zonas perifoliculares.

Pr esent ación de ant ígenos por l inf ocit o

B a Linf ocit os T cooper ador es
Los linfocitos B que ligan antígenos proteínicos
gracias a sus receptores Ig de membrana (con alta
afinidad) para el antígeno introducen por
endocitosis estos antígenos, los procesan en
vesículas endosómicas y muestran péptidos
asociados a la clase II del MHC para su
reconocimiento por los linfocitos T CD4+
cooperadores. Por tanto, los linfocitos B son APC
eficientes.
Cualquier linfocito B puede unirse a un epítopo
tridimensional de un antígeno proteínico natural y
mostrar múltiples péptidos de esa proteína al
linfocito T; es decir, linfocito B y linfocito T
reconocen diferentes epítopos del mismo antígeno
proteínico Los linfocitos B pueden activar los
linfocitos T efectores previamente diferenciados,
pero no pueden iniciar las respuestas de los
linfocitos T vírgenes.

1 1
 Un linfocito B al unirse a un hapteno, ingiere la proteína transportadora (conjugado) y muestra los
péptidos derivados del transportador a los linfocitos T cooperadores. Esta idea se ha explorado para
producir vacunas contra polisacáridos microbianos (que desencadenarían una respuesta
independiente de T). Si al polisacárido se acopla una proteína transportadora, péptidos procedentes
de esta se presentarían a los linfocitos T y se inducen una respuesta dependiente de T, más eficaz.
Las vacunas conjugadas son muy útiles contra microbios como Haemophilus inluenzae.

Reacciones ext r af ol icul ar es y en el

cent r o ger minal
La interacción T -B inicial, que tiene lugar en el
borde de los folículos linfáticos, da lugar a la
producción de cantidades bajas de anticuerpos.
Además, las células plasmáticas que se generan
suelen vivir poco tiempo, y se generan pocos
linfocitos B de memoria.
Muchos de los acontecimientos que tienen lugar
en las respuestas de anticuerpos completamente
desarrolladas se producen en los centros
germinales que se forman en los folículos
linfáticos y exigen la participación de un tipo
especializado de linfocito T cooperador.
Algunos de los linfocitos T cooperadores
activados expresan CXCR5, que los atrae a los
folículos adyacentes: son los linfocitos T
cooperadores foliculares (Tfh). Su generación y
función dependen de un coestimulador de la
familia del CD28 llamado ICOS, que se une a su
ligando expresado en linfocitos B. Los Tfh
pueden secretar citocinas como el IFN - γ, IL - 4
e IL -17. También secretan IL -21, cuyo papel
en la función del linfocito Tfh se está
investigando actualmente.
Algunos linfocitos B activados empiezan a
dividirse con rapidez en respuesta a señales de
los linfocitos Tfh. La región del folículo que
contiene estos linfocitos B en proliferación es el
centro germinal; aquí sufren un cambio de
isotipo y mutación somática de los genes Ig. Los
linfocitos B con mayor afinidad son los
seleccionados al final de la reacción del centro
germinal para diferenciarse en linfocitos B de
memoria y células plasmáticas de vida larga.
Mecanismo de act ivación de l os
l inf ocit os B mediados por l inf ocit os T
Los linfocitos T cooperadores que reconocen
antígenos presentados por linfocitos B usan el
ligando del CD40 (CD40L) y secretan
citocinas para activar los linfocitos B
específicos contra el antígeno. Este proceso es
análogo al proceso de activación del macrófago
mediado por el linfocito T en la inmunidad
celular. CD40L (de linfocitos T activados) se
une al CD40 de los linfocitos B, produciendo
señales que estimulan la proliferación y la
síntesis y secreción de anticuerpos. Además,
las citocinas producidas por los linfocitos T se
unen a receptores para citocinas situados en los
linfocitos s B y estimulan la proliferación de
estos y la producción de Ig.
Las señales del linfocito T cooperador también
estimulan un cambio de isotipo de cadena
pesada y la maduración de la afinidad, que se
observan de forma típica en las respuestas de
anticuerpos frente a antígenos proteínicos
dependientes de T.

1 1
 Cambio de isot ipo (cl ase) de cadena pesada
Los linfocitos T cooperadores estimulan la
descendencia de los linfocitos B que expresan
IgM e IgD para que produzcan anticuerpos de
diferentes isotipos de cadena pesad a; diferentes
isotipos de anticuerpos realizan funciones
distintas. Así, la opsonización (útil contra
bacterias y virus en sus estadios extracelulares)
es mediada mejor por IgG1 e IgG3, mientras que
las infestaciones por parásitos son erradicadas
gracias a los eosinófilos, que se unen a IgE (que
a su vez se unen a los parásitos).
El cambio de isotipo de cadena pesada es
inducido por una combinación de señales
mediadas por el CD40L y citocinas. El
mecanismo molecular del cambio de isotipo,
llamado recombinación del cambio, toma un
exón VDJ previamente formado que codifica el
dominio V de una cadena pesada µ y lo coloca
adyacente a una región C situada a continuación.
Los linfocitos B productores de IgM tienen en
sus locus un gen VDJ reordenado adyacente al
grupo de la primera región constante (C µ). El
ARNm de la cadena pesada se produce por el
empalme de un exón VDJ con exones C µ en el
ARN transcrito inicialmente, de forma que el
primer anticuerpo producido por los linfocitos B
es IgM. Las señales del CD40 y de los receptores
para citocinas estimulan la transcripción a través
de una de las regiones constantes en sentido 3’
de C µ. En el intrón 5’ de cada C (menos C δ)
hay una región de cambio.
La región de cambio de C µ se recombina con la
región de cambio adyacente a la región C situada
en sentido 3’ con actividad transcripcional y el
ADN intermedio es eliminado. La desaminasa
inducida por la activación (AID) convierte las
citosinas en uracilo, lo que tiene como
consecuencia la eliminación de uracilo por otras
enzimas y la creación de marcas en el ADN. El
resultado es la reparación de las regiones de
cambio y la eliminación de ADN intermedio, de
forma que el exón VDJ que antes estaba “pegado”
a C µ ahora está inmediatamente antes de la región
constante de un isotipo diferente, y, por tanto, los
linfocitos B empiezan a producir Ig de un isotipo
distinto con la misma especificidad por el antígeno
(VDJ no cambia en el proceso.
El síndrome de hipogammaglobulinemia M
ligado al cromosoma X se debe a mutaciones en
el gen del CD40L. Gran parte del anticuerpo
sérico es IgM, debido al defectuoso cambio de
clase de cadena pesada. Los pacientes tienen
además una inmunidad celular defectuosa contra
los microbios intracelulares, porque CD40L es
muy importante para la activación de los
macrófagos.

1 1
 Las citocinas producidas en el proceso por los
linfocitos T cooperadores foliculares
determinan qué isotipo de cadena pesada se
produce.
→IL-10: Estimula la producción de
anticuerpos IgG opsonizadores para promover
la fagocitosis de microbios.
→ IL - 4: Estimula el cambio de clase a IgE,
que actúa eliminando helmintos.
La naturaleza de la respuesta cooperadora del
linfocito T frente a un microbio guía la
respuesta de anticuerpos posterior, como se
puede deducir de los anterior (según las
citocinas producidas por los linfocitos Th, se
producirán unos Ig u otros). La naturaleza de
los isotipos de anticuerpos producidos también
depende del lugar de las respuestas
inmunitarias. Por ejemplo, IgA se produce en
los tejidos linfáticos asociados a mucosas,
gracias a que en esos tejidos se producen
citocinas como el factor de crecimiento
transformador β (TGF - β), que promueven el
cambio a IgA.
Madur acion de l a af inidad
La maduración de la afinidad es el proceso por el Así se generan diferentes clones de linfocitos B
que la afinidad de los anticuerpos producidos en cuyas moléculas de Ig pueden unirse con
respuesta a un antígeno aumenta con la exposición afinidades muy variables.
prolongada o repetida a él. Se debe a mutaciones
puntuales en las regiones V (sobre todo en las Los linfocitos B del centro germinal sufrirán
regiones hipervariables), y solo se observa en las apoptosis a menos que sean rescatados por el
respuestas dependientes de T. reconocimiento del antígeno y la ayuda del
linfocito T. El anticuerpo que fue secretado antes
La maduración de la afinidad tiene lugar en los durante la respuesta inmunitaria se une ahora al
centros germinales de los folículos linfáticos y es antígeno residual, formando complejos que
el resultado de la hipermutación somática de los pueden activar el complemento. Estos complejos
genes de Ig en los linfocitos B en división, seguida son mostrados por las células dendríticas
de la selección de los linfocitos B de afinidad alta foliculares (FDC) que los presentan a los
por los antígenos. Los genes de Ig de los linfocitos linfocitos B que han sufrido hipermutación
B en división rápida sufren numerosas mutaciones somática. Los que se unan, interiorizarán el
puntuales. La enzima AID produce uracilos en el antígeno, lo procesarán y presentarán péptidos a
ADN de la región V y durante la replicación se los linfocitos Tfh, que proporcionarán señales de
convierten con frecuencia en timidinas o son supervivencia cruciales. A medida que esto se
eliminados y reparados por mecanismos que desarrolla, cada vez hay menos antígeno
producen mutaciones de forma mucho más disponible, de forma que solo van proliferando
frecuente que los mecanismos normales (de ahí el los linfocitos B con mayor afinidad.
nombre “hipermutación”).

1 1
 Gener ación de cél ul as pl asmát icas y
l inf ocit os B de memor ia
Los linfocitos B activados en los centros
germinales pueden diferenciarse en células
plasmáticas de vida larga o células de memoria.
Las células secretoras de anticuerpos entran en la
circulación y se denominan plasmoblastos; estos
migran a las mucosas o la médula ósea, donde
sobreviven durante años como células plasmáticas
productoras de anticuerpos de afinidad alta. Estos
anticuerpos proporcionan protección inmediata si
el antígeno vuelve a entrar al cuerpo.
Una parte de los linfocitos B activados, que suelen
ser los que han hecho el cambio de isotipo, se
convierte en células de memoria. Estas no
secretan anticuerpos, pero circulan en la sangre y
residen en mucosas, sobre todo. Si se vuelve a
introducir el antígeno, responderán con rapidez;
por ello, el recuerdo de una respuesta de
anticuerpos dependiente de T puede durar toda la
vida.
Respuest a de ant icuer pos a ant ígenos
independient es de T
Los polisacáridos, los lípidos y otros antígenos no
proteicos desencadenan respuestas de anticuerpos
sin la participación de los linfocitos T
cooperadores. Las bacterias con cápsulas ricas en
polisacáridos son dirigidas para su fagocitosis tras
su unión con anticuerpos (que se unen a los
polisacáridos). Dado que los antígenos
polisacáridos y lipídicos suelen contener series
multivalentes del mismo epítopo, estos antígenos
pueden entrecruzar muchos receptores para el
antígeno en un linfocito B específico. Esto es
suficiente para activar los linfocitos B con la
suficiente intensidad para estimular su
proliferación y diferenciación. Los polisacáridos
activan además el sistema del complemento, y
muchos antígenos independientes de T involucran
a los TLR.
Los antígenos proteínicos naturales no suelen
multivalentes, por eso dependen de los linfocitos T
cooperadores para estimular la producción de
anticuerpos.

1 1
Reg ul ación de l as r espuest as inmunit ar ias humor al es: Ret r oal iment ación por ant icuer pos

Una fracción de ellos sobreviven durante largos periodos, pero la mayoría de los linfocitos B activados
probablemente mueran por un proceso de muerte celular programada, lo que contribuye a la
declinación fisiológica de la respuesta inmunitaria humoral.
A medida que se producen anticuerpos IgG y circulan, se unen al antígeno que todavía está disponible
en la sangre y los tejidos. Al mismo tiempo, la cola Fc del IgG unido puede ser reconocida por un tipo
especial de receptor para el dominio Fc expresado en los linfocitos B llamado Fc γRIIB, que produce
señales inhibidoras que terminan las señales inducidas por el receptor para el antígeno. Esto se conoce
como retroalimentación por anticuerpos, y sirve para terminar las respuestas inmunitarias humorales
una vez que se ha producido suficiente cantidad de anticuerpos.

La inhibición de Fc γRIIB impide las respuestas de anticuerpos contra antígenos propios, y los
polimorfismos en el gen que lo codifica se asocian al lupus eritematoso-sistémicos (LES), una
enfermedad autoinmune.

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