CAPÍTULO
12
Activación del linfocito B
y producción de anticuerpos
GENERALIDADES DE LAS RESPUESTAS INMUNITARIAS
HUMORALES, 261
RECONOCIMIENTO DEL ANTÍGENO Y ACTIVACIÓN
DEL LINFOCITO B INDUCIDA POR EL ANTÍGENO, 264
Captura del antígeno y entrega a los linfocitos B, 264
Activación de los linfocitos B por antígenos y otras señales, 265
RESPUESTAS DE ANTICUERPOS DEPENDIENTES DEL LINFOCITO T
COOPERADOR FRENTE A ANTÍGENOS PROTEÍNICOS, 266
Secuencia de acontecimientos durante las respuestas
de anticuerpos dependientes del linfocito T, 266
Activación inicial y migración de linfocitos B
y de linfocitos T cooperadores, 267
Presentación del antígeno por los linfocitos B
y efecto hapteno-transportador, 268
Papel de la interacción CD40L:CD40 en la activación del linfocito B
dependiente del linfocito T, 269
Activación del linfocito B extrafolicular, 270
Linfocitos T cooperadores foliculares, 270
Reacción del centro germinativo, 272
Cambio de isotipo (clase) de cadena pesada, 274
Maduración de la afinidad: mutación somática de los genes
de las inmunoglobulinas y selección de linfocitos B de afinidad alta, 277
Diferenciación de los linfocitos B en células plasmáticas secretoras
de anticuerpos, 280
Generación de linfocitos B de memoria, 281
Papel de los reguladores de la transcripción en la determinación
del destino de los linfocitos B activados, 282
RESPUESTAS DE ANTICUERPOS FRENTE A LOS ANTÍGENOS
INDEPENDIENTES DEL LINFOCITO T, 282
Subpoblaciones de linfocitos B que responden a los antígenos
independientes de T, 282
Mecanismos de las respuestas de anticuerpos independientes de T, 283
Protección mediada por anticuerpos independientes de T, 283
RETROALIMENTACIÓN POR EL ANTICUERPO: REGULACIÓN
DE LAS RESPUESTAS INMUNITARIAS HUMORALES
POR RECEPTORES PARA EL Fc, 283
RESUMEN, 285
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La inmunidad humoral está mediada por anticuerpos
secretados que son producidos por las células de la línea del
linfocito B. Este capítulo describe los acontecimientos mole­
culares y celulares de la respuesta inmunitaria humoral, en
particular los estímulos que inducen la proliferación y dife­
renciación del linfocito B, y cómo estos estímulos influyen en
el tipo de anticuerpo que se produce. Los mecanismos por los
que los anticuerpos eliminan a los microbios se describirán en
el capítulo 13.
GENERALIDADES DE LAS RESPUESTAS
INMUNITARIAS HUMORALES
La activación de los linfocitos B induce su proliferación y
su posterior diferenciación en células plasmáticas secreto­
ras de anticuerpos y linfocitos de memoria (fig. 12.1). Las
respuestas inmunitarias humorales empiezan con el reco­
nocimiento específico del antígeno por el linfocito B en
los órganos linfáticos secundarios. El antígeno se une a la
inmunoglobulina M (IgM) y a la IgD de membrana situadas
en los linfocitos B vírgenes maduros, lo que genera señales
necesarias para su proliferación y diferenciación en células
plasmáticas. El anticuerpo que secreta la célula plasmática
tiene, en esencia, la misma especificidad que el anticuerpo
original que sirvió de receptor para el antígeno en la super­
ficie del linfocito B virgen. Un solo linfocito B puede, en
1 semana, llegar a dar lugar a 5.000 células secretoras de
anticuerpo, cada una de las cuales puede secretar cerca
de 2.000 moléculas de anticuerpo cada segundo. Esta expan­
sión celular y la notable velocidad de secreción de anti­
cuerpos son necesarias para equipararse a los microbios en
rápida división.
Las respuestas de anticuerpos son dependientes o inde­
pendientes de T según la naturaleza del antígeno y la par­
ticipación de linfocitos T cooperadores (fig. 12.2). La mayor
parte de las respuestas a los antígenos proteínicos exigen la
ayuda del linfocito T, de modo que estos antígenos se deno­
minan dependientes de T. El término linfocito T cooperador
procede del conocimiento de que los linfocitos T estimulan
o ayudan a los linfocitos B a producir anticuerpos. En las
respuestas dependientes de T, algunos linfocitos B activados
empiezan a producir anticuerpos diferentes a la IgM; este
proceso se denomina cambio de isotipo (clase) de cadena
pesada (v. fig. 12.1). A medida que se desarrolla la respuesta,
los linfocitos B activados producen anticuerpos que se unen
a los antígenos con una afinidad cada vez mayor, y estos
261
262 Capítulo 12 – Activación del linfocito B y producción de anticuerpos

Reconocimiento Proliferación y
del antígeno diferenciación del linfocito B
Linfocitos T Célula IgM
Secreción
cooperadores, plasmática de
otros estímulos Proliferación anticuerpo
Antígeno
Linfocito B que
expresa IgG IgG

Cambio
de isotipo

Linfocito B IgM+, Linfocito B

IgD+ virgen activado Maduración
de la afinidad

Linfocito B IgG de
que expresa Ig afinidad alta
de afinidad alta Linfocito B
de memoria
FIGURA 12.1 Fases de la respuesta inmunitaria humoral. La activación de los linfocitos B la inicia el
reconocimiento específico de antígenos por los receptores de superficie inmunoglobulínicos (Ig) de estas
células. El antígeno y otros estímulos, como los linfocitos T cooperadores, estimulan la proliferación y dife-
renciación del clon específico de linfocitos B. La progenie del clon puede diferenciarse en células plasmáticas
que producen IgM u otros isotipos de Ig (p. ej., IgG), realizar una maduración de la afinidad o persistir como
linfocitos de memoria (que han sufrido habitualmente un cambio de clase y la maduración de la afinidad).

linfocitos B dominan progresivamente la respuesta; este pro­ de vida larga y la generación de linfocitos B de memoria.
ceso se llama maduración de la afinidad. Además del cambio Los antígenos multivalentes con determinantes repetiti­
de isotipo y la maduración de la afinidad, los linfocitos T vos, como los polisacáridos, pueden activar los linfocitos B
cooperadores estimulan la producción de células plasmáticas sin la ayuda del linfocito T. Estos antígenos se denominan

Dependiente de T Anticuerpos de afinidad

Antígeno proteínico Linfocito T alta con cambio de isotipo;
cooperador linfocitos B de memoria,
células plasmáticas
de vida larga

IgG
IgM IgA
Linfocitos B IgE
foliculares
Independiente de T
Principalmente anticuerpos
Antígeno IgM de afinidad baja; células
IgM polisacárido plasmáticas de vida corta

Linfocitos IgM
B-1,
linfocitos de la Otras señales
zona B marginal (p. ej., proteínas
del complemento)
FIGURA 12.2 Respuestas de anticuerpos dependientes e independientes de T. Las respuestas de
anticuerpos dependientes de T a los antígenos proteínicos implican a los linfocitos B foliculares. Las respues-
tas independientes de T a antígenos multivalentes están mediadas, sobre todo, por linfocitos B de la zona
marginal en el bazo y en los linfocitos B-1 de las mucosas. Ig, inmunoglobulina.
 Generalidades de las respuestas inmunitarias humorales 263

Respuesta de Respuesta de
anticuerpos primaria anticuerpos secundaria
Primera Infección
infección repetida Células
plasmáticas
IgG IgG

IgM
Células plasmáticas
de vida corta Linfocito B
en órganos
Linfocitos B o anticuerpos

Producción de memoria
específicos de antígeno

linfáticos de anticuerpos Células

de baja plasmáticas
Linfocitos B intensidad de vida larga
activados en médula ósea
Linfocito B
virgen Células plasmáticas
de vida larga en Linfocito B
en médula
médula óseaósea de memoria

0 7 >30 0 3 10 >30
Días después de la
exposición al antígeno
Característica Respuesta primaria Respuesta secundaria
Magnitud Menor Mayor
Isotipo de anticuerpo Habitualmente IgM > IgG Aumento relativo de IgG, a
menudo de IgA, a veces de IgE
Afinidad Afinidad media menor, Afinidad media mayor
del anticuerpo más variable (maduración de la afinidad)
Inducida por Todos los antígenos Solo antígenos proteínicos

FIGURA 12.3 Respuestas inmunitarias humorales primarias y secundarias. En una respuesta inmu-
nitaria primaria, los linfocitos B vírgenes son estimulados por el antígeno, se activan y se diferencian en
células secretoras de anticuerpos que producen anticuerpos específicos frente al antígeno desencadenante.
Se desencadena una respuesta inmunitaria secundaria cuando el mismo antígeno estimula a estos linfocitos B
de memoria, lo que lleva a la producción de mayores cantidades de anticuerpos específicos que los que se
producen en la respuesta primaria. Observe que las características de las respuestas secundarias de anticuer-
pos resumidas en la tabla son típicas de las respuestas de anticuerpos dependientes de T frente a antígenos
proteínicos. Ig, inmunoglobulina.

independientes de T. Las respuestas independientes de T hay más IgG y otros isotipos que IgM, y la afinidad del anti­
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son rápidas, pero relativamente simples, y consisten, en su
mayor parte, en anticuerpos IgM de afinidad baja, mientras
que las respuestas dependientes de T son de desarrollo más
lento, pero producen anticuerpos de alta afinidad y más du
raderos que suelen ser de los isotipos IgG, IgA o IgE.
Las respuestas primarias y secundarias de anticuerpos
frente a los antígenos proteínicos difieren de forma cuali­
tativa y cuantitativa (fig. 12.3). Las respuestas primarias se
deben a la activación de linfocitos B vírgenes no estimula­
dos antes, mientras que las respuestas secundarias se deben
a la estimulación de clones expandidos de linfocitos B de
memoria. Por tanto, la respuesta secundaria se desarrolla
con mayor rapidez que la respuesta primaria y se producen
mayores cantidades de anticuerpos en la respuesta secun­
daria. Además, puesto que los linfocitos de memoria ya han
sufrido el cambio de isotipo y la maduración de la afinidad,
cuerpo es mayor en las respuestas secundarias.
Distintas subpoblaciones de linfocitos B responden de
forma preferente a diferentes tipos de antígenos (v. fig. 12.2).
Los linfocitos B foliculares en los órganos linfáticos se­
cundarios (periféricos) producen, sobre todo, respuestas
de anticuerpos a antígenos proteínicos y estas respuestas de
los linfocitos B requieren la colaboración de los linfocitos T
cooperadores. Los linfocitos B de la zona marginal del bazo
(y en otros tejidos linfáticos en los seres humanos) y los lin­
focitos B 1 de los tejidos mucosos reconocen antígenos multi­
valentes, como polisacáridos transportados por la sangre, y
montan, sobre todo, respuestas de anticuerpos independien­
tes del linfocito T. Estas preferencias no son absolutas. Algu­
nos linfocitos B de la zona marginal participan en respuestas
dependientes de T, y algunos linfocitos B foliculares pueden
generar respuestas independientes de T.
264 Capítulo 12 – Activación del linfocito B y producción de anticuerpos
Con esta información general, procederemos a exponer
la activación del linfocito B, comenzando con la interacción
del antígeno con los linfocitos B. Después describiremos la
función de los linfocitos T cooperadores en las respuestas del
linfocito B frente a los antígenos proteínicos y los mecanis­
mos de cambio de isotipo y de maduración de la afinidad.
Concluiremos con una exposición de las respuestas de anti­
cuerpos independientes de T.
RECONOCIMIENTO DEL ANTÍGENO Y ACTIVACIÓN
DEL LINFOCITO B INDUCIDA POR EL ANTÍGENO
Para iniciar las respuestas de anticuerpos, los antígenos
deben ser capturados y transportados a las zonas de linfocitos B
de los órganos linfáticos secundarios. Los antígenos inician
entonces el proceso de activación del linfocito B, actuando
a menudo en colaboración con otras señales que se generan
durante las respuestas inmunitarias innatas desencadenadas
por los microbios o con adyuvantes en las vacunas. A conti­
nuación, describiremos estos primeros acontecimientos en la
activación del linfocito B.
Captura del antígeno y entrega a los linfocitos B
El antígeno puede llegar a los linfocitos B vírgenes en los
órganos linfáticos por múltiples vías (fig. 12.4). Los antígenos
que desencadenan respuestas de anticuerpos pueden variar
en tamaño y composición (pueden ser pequeños, solubles,
grandes o en partículas) y pueden estar libres o unidos a
anticuerpos. Las principales vías de llegada del antígeno para
los diferentes tipos de antígenos incluyen las siguientes:
• La mayoría de los antígenos procedentes de los tejidos
llegan a los ganglios linfáticos a través de los vasos lin­
fáticos aferentes que drenan en el seno subcapsular de
Seno
subcapsular
El antígeno llega
de los tejidos a través de
los linfáticos aferentes
Pequeños antígenos
que llegan a los
folículos aa través
folículos través
de los conductos
Macrófago
en el seno Conducto
subcapsular
Antígenos mayores
capturados por macrófagos
en el seno subcapsular
FIGURA 12.4 Vías de llegada de los antígenos a los linfocitos B foliculares. Los antígenos pequeños
se llevan hasta los linfocitos B en los folículos por medio de los linfáticos aferentes y los conductos, y los antí-
genos de mayor tamaño por medio de los macrófagos del seno subcapsular o células dendríticas en la médula.
los ganglios. Los antígenos solubles, generalmente meno­
res de 70 kDa, pueden alcanzar así la zona de linfocitos B
a través de conductos que se extienden entre el seno sub­
capsular y los folículos subyacentes (v. cap. 2). En algu­
nos casos, los antígenos pequeños pueden llegar a los
folículos mediante difusión.
• Los macrófagos del seno subcapsular capturan microbios
grandes y complejos antígeno anticuerpo y los llevan
a los folículos.
• Los antígenos de los inmunocomplejos que entran en el
bazo pueden unirse a receptores para el complemento (en
particular, el receptor para el complemento tipo 2 [CR2,
CD21]) situados en los linfocitos B de la zona marginal
y estas células pueden transferir los antígenos conteni­
dos en los inmunocomplejos a los linfocitos B foliculares.
Los linfocitos B foliculares que recirculan también pue­
den capturar antígenos a través de CR2 y transportarlos
hasta los folículos. Los inmunocomplejos que llegan a los fo
lículos linfáticos pueden unirse a CR2 o receptores para
el Fc de la IgG en la superficie de las células dendríticas
foliculares (FDC, follicular dendritic cells) y los antígenos de
estos complejos son presentados entonces a linfocitos B
específicos de antígeno de una manera mantenida (a lo
largo de días o semanas).
• Los antígenos polisacáridos pueden ser capturados por los
macrófagos en la zona marginal de los folículos linfáticos
esplénicos y mostrarse o transferirse a los linfocitos B en
esta zona.
En todos estos casos, el antígeno que se presentó a los lin­
focitos B está generalmente en su estructura tridimensional
original intacta y no ha sido procesado por las células presen­
tadoras de antígenos. Esta es, por supuesto, una diferencia
importante entre las formas de los antígenos reconocidas por
los linfocitos B y T (v. cap. 6). Aunque se ha descrito la pre­
sentación del antígeno a los linfocitos B por los macrófagos
Los antígenos pequeños
también pueden difundir
hasta el folículo
Célula
dendrítica folicular
Folículo
 Reconocimiento del antígeno y activación del linfocito B inducida por el antígeno 265

del seno capsular, los macrófagos de la zona marginal esplé­
nica y las células dendríticas (DC, dendritic cells) de la médula
de los ganglios linfáticos en modelos experimentales, sigue
sin conocerse cómo estas células impiden que los antígenos
proteínicos que capturan sean engullidos y degradados.
Activación de los linfocitos B por antígenos
y otras señales
El complejo del receptor del linfocito B (BCR, B cell recep-
tor) de los linfocitos B maduros está compuesto de moléculas
Ig de membrana, que se unen a los antígenos, y las proteínas
asociadas Igα e Igβ, que transmiten señales para la acti­
vación de los linfocitos B. El complejo del BCR tiene dos
funciones clave en las respuestas de los linfocitos B. Primero,
la unión del antígeno al receptor produce señales bioquímicas
a los linfocitos B que inician el proceso de activación. Como
se expuso anteriormente, las señales son más fuertes con
los antígenos multivalentes independientes de T que con los
antígenos proteínicos dependientes de T. Las señales bioquí­
micas iniciadas por el antígeno empiezan con la fosforilación
mediada por la cinasa de la familia SRC de las tirosinas de las
estructuras de activación tirosínica del receptor inmunitario
(ITAM, immunoreceptor tyrosine-based activation motif) de la Igα
y la Igβ, y continúan con el reclutamiento y activación de
SYK (v. cap. 7). En segundo lugar, el BCR interioriza el antí­
geno unido en vesículas endosómicas y, si el antígeno es una
proteína, se procesa en péptidos que pueden ser presentados
por moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad
(MHC, major histocompatibility complex) clase II en la superfi­
cie del linfocito B para su reconocimiento por los linfocitos T
cooperadores. Esta función presentadora del antígeno de los
linfocitos B se considerará más adelante en el contexto de la
activación del linfocito B dependiente de T.
Aunque el reconocimiento del antígeno puede iniciar res­
puestas del linfocito B, por sí solo es habitualmente inade­
cuado para estimular una proliferación y diferenciación
importantes del linfocito B, incluso en el caso de los antíge­
nos independientes de T. Para inducir respuestas completas,
otros estímulos cooperan con la unión del BCR al antígeno,
como las proteínas del complemento, los receptores de reco­
nocimiento del patrón y, en el caso de los antígenos proteí­
nicos, los linfocitos T cooperadores (que se expondrán más
adelante).
La activación del linfocito B la facilita el correceptor CR2
situado en los linfocitos B, que reconoce fragmentos del com­
plemento unidos de forma covalente al antígeno o que for­
man parte de inmunocomplejos que contienen el antígeno
(fig. 12.5A). Los linfocitos B foliculares y los linfocitos B de
la zona marginal expresan el receptor para el complemento
CR2; las cantidades de CR2 en los linfocitos B de la zona
marginal son mucho mayores. Los microbios activan el sis­
tema del complemento sin los anticuerpos por las vías alter­
nativa y de la lectina, y en presencia de anticuerpos por la
vía clásica (v. caps. 4 y 13). En todas estas situaciones se
generan fragmentos del complemento que se unen a los
microbios. Uno de estos fragmentos, denominado C3d, es

A B

C3d unido

Antígeno Antígeno
microbiano microbiano

BCR CR2 PAMP

de microbio
CD19

Igα Igβ TLR

CD81
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Señales Señales
del BCR del BCR
Señales
Aumento del TLR
de las
Proliferación y Proliferación y
diferenciación señales diferenciación
del BCR

FIGURA 12.5 Papel del receptor para el complemento tipo 2 y de los receptores tipo Toll en la acti-
vación del linfocito B. En las respuestas inmunitarias a los microbios, la activación de los linfocitos B a través
del receptor del linfocito B (BCR) puede aumentar gracias al antígeno cubierto por el complemento, que pue-
de unirse al BCR y al receptor para el complemento 2 (CR2) (A), y también se pueden activar los receptores
tipo Toll (TLR) situados en los linfocitos B por moléculas (patrones moleculares asociados a microorganismos
patógenos [PAMP]) derivadas del microbio (B).
266 Capítulo 12 – Activación del linfocito B y producción de anticuerpos
reconocido por CR2, que aumenta la fuerza de las señales
del BCR y así funciona como un correceptor para los lin­
focitos B (v. cap. 7). Algunos polisacáridos no microbianos
activan también el complemento por la vía alternativa o de
la lectina, y esta es una de las razones por las que esos antí­
genos son capaces de inducir respuestas de anticuerpos sin
la ayuda del linfocito T.
Los productos microbianos se unen a receptores tipo Toll
(TLR, Toll-like receptors) situados en los linfocitos B, lo
que aumenta la activación del linfocito B (fig. 12.5B). Los
linfocitos B humanos expresan varios receptores tipo Toll,
como el TLR5, que reconoce la flagelina bacteriana, el TLR7
endosómico, que reconoce el ARN unicatenario, y el TLR9,
que es específico del ADN sin metilar rico en CpG en
los endosomas (v. cap. 4). Los linfocitos B murinos (pero
no los linfocitos B humanos) también expresan TLR4 en la
superficie celular, que reconoce al lipopolisacárido. Estos
receptores de reconocimiento del patrón facilitan señales
que potencian o cooperan con las procedentes del complejo
del BCR durante la activación del linfocito B. Además, la
activación de las células mielocíticas a través de receptores
de reconocimiento del patrón puede promover la activación
del linfocito B indirectamente de dos formas. Las DC activa­
das a través del TLR contribuyen de manera importante a la
activación de los linfocitos T cooperadores y estos estimulan
a los linfocitos B en respuesta a los antígenos proteínicos. Las
células mielocíticas activadas por el TLR pueden secretar un
ligando inductor de la proliferación (APRIL, a proliferation-in-
ducing ligand) y el factor activador de linfocitos B (BAFF, B
cell-activating factor), citocinas que pueden inducir respuestas
del linfocito B independientes de T.
La interacción de diferentes tipos de antígenos (estructu­
ras multivalentes o proteínas) con el BCR inicia la prolife­
ración y diferenciación del linfocito B de diferentes formas.
Las señales procedentes del BCR pueden ser suficientes
para mantener vivos los linfocitos B, inducir cambios en
la expresión de los receptores de quimiocinas y favorecer la
endocitosis del antígeno (tabla 12.1). La importancia de las
señales producidas por el complejo BCR para las respues­
tas consiguientes de las células varía con la naturaleza del
antígeno. La mayoría de los antígenos independientes de T,
como los polisacáridos, contienen múltiples epítopos idén­
ticos en cada molécula. Por tanto, esos antígenos multiva­
lentes pueden entrecruzar con eficacia muchos receptores
del linfocito B para el antígeno e inician respuestas, aunque
no sean reconocidos por los linfocitos T cooperadores. Por
el contrario, muchos antígenos proteínicos globulares natu­
rales poseen solo una copia de cada epítopo por molécula.
Por tanto, esos antígenos proteínicos y sus formas mono­
valentes funcionales no pueden unirse simultáneamente a
múltiples moléculas de Ig y entrecruzarlas, y su capacidad
TABLA 12.1 Efectos de la unión del receptor para el antígeno a su antígeno en los linfocitos Ba
Cambio fenotípico
Mayor expresión de CCR7
Mayor expresión de coestimuladores B7
Mayor expresión de receptores para citocinas del linfocito T
Mayor expresión de proteínas antiapoptósicas
aEstos cambios pueden inducirse por la unión de antígenos proteínicos al receptor del linfocito B y preparan a los linfocitos B para responder
a la ayuda del linfocito T. Los antígenos proteínicos también son interiorizados, procesados y presentados a los linfocitos T cooperadores.
para activar directamente los linfocitos B; no suelen inducir
señales que puedan dirigir la proliferación y diferenciación
del linfocito B. Algunos antígenos proteínicos pueden mos­
trarse en forma de series multivalentes en las superficies de
los microbios o las células, o pueden ser multivalentes por­
que están en agregados; en estos casos, los antígenos proteí­
nicos pueden inducir la proliferación y la diferenciación de
los linfocitos B.
Después de que los linfocitos B específicos reconocen a
los antígenos, los pasos posteriores en las respuestas inmu­
nitarias humorales son muy diferentes en las respuestas
dependientes e independientes de T. A continuación, des­
cribiremos la activación de los linfocitos B por los antígenos
proteínicos y los linfocitos T cooperadores.
RESPUESTAS DE ANTICUERPOS DEPENDIENTES
DEL LINFOCITO T COOPERADOR FRENTE A ANTÍGENOS
PROTEÍNICOS
La función cooperadora de los linfocitos T se descubrió en
experimentos realizados a finales de la década 1960, que
demostraron que las respuestas de anticuerpos requerían la
cooperación entre los linfocitos B y los linfocitos T. Estos estu­
dios experimentales clásicos se encontraron entre los prime­
ros en demostrar la importancia de las interacciones entre
dos poblaciones celulares diferentes en el sistema inmunita­
rio. Más tarde se estableció que la mayoría de los linfocitos T
cooperadores son linfocitos T CD4+CD8− que reconocen
antígenos peptídicos presentados por moléculas clase II del
MHC. Uno de los logros importantes de la inmunología ha
sido la aclaración de los mecanismos de las interacciones
entre los linfocitos T y B, y las acciones de los linfocitos T
cooperadores en las respuestas de anticuerpos.
Secuencia de acontecimientos durante las respuestas
de anticuerpos dependientes del linfocito T
A los antígenos proteínicos los reconocen independien­
temente los linfocitos B y T específicos en los órganos lin­
fáticos secundarios y los dos tipos de células activadas se
reúnen para iniciar las respuestas inmunitarias humorales
(fig. 12.6). Los linfocitos T CD4+ vírgenes se activan en las
zonas de los linfocitos T mediante el antígeno (en forma de
péptidos procesados asociados al MHC) presentados por DC.
Los linfocitos B vírgenes se activan en los folículos por el
mismo antígeno (en su conformación original) que ha sido
transportado hasta allí. Los linfocitos T cooperadores acti­
vados y los linfocitos B activados migran los unos hacia los
Consecuencia funcional
Migración a zona de linfocitos T
Mayor capacidad de activar los linfocitos T cooperadores
Mayor respuesta a señales procedentes de linfocitos T
cooperadores
Mayor supervivencia de linfocitos B
 Respuestas de anticuerpos dependientes del linfocito T cooperador frente a antígenos proteínicos 267

A Antígeno proteínico
Epítopo de
linfocito B

Epítopo de
Célula dendrítica linfocito T

Interacción inicial T-B

Epítopo
de linfocito T

Linfocito B Epítopo
Linfocito de linfocito B
T CD4+ Linfocito T Zona de Zona de linfocitos B
virgen cooperador (folículo primario)
linfocitos T
B

Foco
Célula
extrafolicular dendrítica
folicular
Células
plasmáticas
de vida corta Linfocito T
cooperador
Linfocito T cooperador folicular (Tfh)
Linfocitos B
del centro
germinativo Reacción de
centro germinativo

FIGURA 12.6 Secuencia de acontecimientos en las respuestas inmunitarias humorales a los antí-
genos proteínicos dependientes del linfocito T. A, Las respuestas inmunitarias las inicia el reconocimiento
de los antígenos por los linfocitos B y T cooperadores. Los linfocitos activados migran los unos hacia los otros
e interactúan en la interfase de las zonas de los linfocitos T y B. B, La proliferación y diferenciación depen-
dientes de T iniciales del linfocito B da lugar a la formación de un foco extrafolicular en el que los linfocitos B
proliferan, pueden sufrir el cambio del isotipo y diferenciarse en células plasmáticas (sobre todo de vida corta).
Parte de los linfocitos T activados en el foco extrafolicular dan lugar a linfocitos T cooperadores foliculares y
migran de nuevo a los folículos, junto con algunos linfocitos B activados, para formar un centro germinativo
Los acontecimientos tardíos en las respuestas de los linfocitos B ocurren en los centros germinativos y com-
prenden la mutación somática y la selección de células de afinidad alta (maduración de la afinidad), cambios
adicionales de isotipo, la generación de linfocitos B de memoria y la generación de células plasmáticas de vida
larga, como se describe en las figuras.

otros en los bordes de los folículos, donde surge la primera
respuesta de anticuerpos. Algunos de los linfocitos T y B
activados migran a los folículos para formar centros germi­
nativos, donde se inducen respuestas de anticuerpos más
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para generar respuestas fuertes de anticuerpos. Esto se con­
sigue en parte mediante el movimiento regulado de las
células después del reconocimiento del antígeno. Antes del
encuentro con el antígeno, los linfocitos T vírgenes residen

especializadas. A continuación, describiremos cada uno de
estos pasos con detalle.
Activación inicial y migración de linfocitos B
y de linfocitos T cooperadores
La activación simultánea de los linfocitos B y T específicos
frente al mismo antígeno por una proteína induce cam­
bios que los acerca para aumentar la posibilidad de que los
linfocitos B y T específicos frente al antígeno se localicen e
interaccionen entre sí (fig. 12.7). La frecuencia de linfocitos B
vírgenes o de linfocitos T específicos frente a un epítopo
determinado de un antígeno es tan solo de 1 cada 105 a
1 cada 106 linfocitos, y los linfocitos B y T específicos tienen
que encontrarse los unos a los otros e interactuar físicamente
en la zona de linfocitos T porque expresan el receptor de
quimiocinas CCR7, que se une a las quimiocinas CCL19 y
CCL21 producidas en estas zonas, y los linfocitos B vírgenes
permanecen en los folículos porque expresan CXCR5, que
reconoce CXCL13 producido por las FDC y por otras células
de los folículos (v. cap. 2). Tras la activación, los linfocitos T
cooperadores reducen CCR7 y aumentan la expresión del
CXCR5, y como resultado de ello abandonan la zona del lin­
focito T y migran al folículo, en respuesta a CXCL13 presente
en el folículo. Los linfocitos B responden a la activación del
BCR mediada por el antígeno reduciendo la expresión en
la superficie celular del receptor para quimiocina CXCR5 y
aumentando la expresión del CCR7. Estos linfocitos también
activan EBI2, un receptor quimioatrayente que responde a
los ligandos oxiesterólicos sintetizados en la zona de con­
tacto folículo zona T. (EBI2 recibe este nombre porque se
268 Capítulo 12 – Activación del linfocito B y producción de anticuerpos
CCR7 ,
Presentación CXCR5
del antígeno: y migración
activación de linfocitos T a los linfocitos T del linfocito B; EBI2 y CCR7
del linfocito T activados al
borde del folículo
Célula dendrítica Antígeno Linfocito T CD40L
Ganglio
linfático proteínico cooperador
Linfocito T
CD4+ virgen
B7 CD28
FIGURA 12.7 Migración de los linfocitos B y de los linfocitos T cooperadores e interacción entre
linfocitos T y B. Los linfocitos T cooperadores y los linfocitos B, activados ambos por el antígeno, se mueven
el uno hacia el otro en respuesta a las señales de las quimiocinas y entran en contacto junto al borde de los
folículos primarios. CD40L, ligando de CD40.
descubrió como gen inducido por el virus de Epstein Barr.)
Como resultado de ello, los linfocitos B activados van a la
zona del linfocito T arrastrados por un gradiente de CCL21,
el principal ligando del CCR7, y de oxiesteroles. El resultado
neto de estos cambios es que los linfocitos T y B activados
por el antígeno se ven arrastrados los unos hacia los otros.
Los antígenos proteínicos los interioriza por endocito­
sis el linfocito B y los presenta en una forma que pueden
reconocer los linfocitos T cooperadores, y esto constituye el
siguiente paso en el proceso de la activación dependiente de
T del linfocito B.
Presentación del antígeno por los linfocitos B
y efecto hapteno-transportador
Los antígenos proteínicos que reconocen BCR específicos del
linfocito B son interiorizados por endocitosis y procesados
para generar péptidos que se unen a moléculas clase II del
MHC y son presentados a los linfocitos T CD4+ (fig. 12.8).
Esta vía clase II del MHC de presentación del antígeno se des­
cribió con detalle en el capítulo 6. Los péptidos presentados
por el linfocito B al linfocito T cooperador son los mismos
péptidos que inicialmente activaron los linfocitos T CD4+ vír­
genes cuando le fueron presentados por las DC en la zona de
los linfocitos T. Puesto que el BCR reconoce un epítopo de la
proteína natural con elevada afinidad, los linfocitos B ligan
el antígeno con mucha mayor eficiencia (es decir, en concen­
traciones mucho menores) que otros linfocitos B que no son
específicos frente al antígeno. Por tanto, los linfocitos B espe­
cíficos frente al antígeno son mucho más eficientes presen­
tando péptidos derivados del antígeno que otros linfocitos B
que no expresan receptores membranarios para el antígeno.
Esta es la razón por la que los linfocitos B específicos frente
a un antígeno son más capaces de interaccionar con los lin­
focitos T cooperadores específicos frente a ese antígeno y de
recibir señales de ayuda, mientras que los linfocitos B con
otros BCR permanecen en un estado de reposo
En una respuesta del linfocito B dependiente del linfocito T
a un antígeno proteínico específico participan, al menos
dos epítopos diferentes de la proteína participan en el pro­
ceso: un epítopo de superficie de la proteína natural es reco­
nocido por un linfocito B con elevada especificidad y un
Los linfocitos B
presentan Captación y procesamiento
el antígeno del antígeno; activación
cooperadores y migración de linfocitos B
activados activados al borde del folículo
Antígeno proteínico
CD40
Linfocito B
CCR7 Zona
CXCR5 de linfocitos B
Zona de linfocitos T (folículo primario)
epítopo peptídico lineal, que puede ser cualquier parte de la
proteína intacta, es liberado posteriormente por proteolisis,
se une a moléculas clase II del MHC y es reconocido por los
linfocitos T cooperadores (v. fig. 12.8). Los anticuerpos que
se secretan posteriormente suelen ser específicos frente a los
determinantes tridimensionales del antígeno natural, por­
que la Ig de membrana en los linfocitos B es capaz de unirse
a epítopos tridimensionales de las proteínas y las células
plasmáticas derivadas de esos linfocitos B secretan la misma Ig.
Esta característica del reconocimiento del antígeno por
los linfocitos B determina la especificidad fina de la respuesta
de anticuerpos y es independiente del hecho de que los lin­
focitos T cooperadores reconozcan solo epítopos lineales de
los péptidos procesados. De hecho, un solo linfocito B espe­
cífico frente a un epítopo natural puede ligar e interiorizar
por endocitosis una proteína y presentar múltiples péptidos
diferentes unidos a moléculas clase II del MHC a diferentes
linfocitos T cooperadores, pero la respuesta de anticuerpos
resultante continúa siendo específica de la proteína natural.
Los principios perfilados en este punto sobre la cola­
boración entre los linfocitos T y B ayudan a explicar un
fenómeno que se conoce como el efecto hapteno-trans-
portador. Los haptenos, como el dinitrofenol, son sustan­
cias químicas pequeñas que pueden ser reconocidas por
anticuerpos específicos, pero que no son inmunógenos por sí
mismas. Sin embargo, si los haptenos se acoplan a proteí­
nas, que sirven de transportadores, los conjugados pueden
inducir respuestas de anticuerpos frente a los haptenos. Los
haptenos son equivalentes a los epítopos tridimensionales
que son reconocidos por los linfocitos B en una respuesta
dependiente de linfocitos T a cualquier antígeno proteínico.
El análisis de las respuestas de anticuerpos a los conjugados
hapteno transportador fue uno de los primeros métodos de
demostración de cómo la presentación del antígeno por los
linfocitos B contribuye al desarrollo de las respuestas inmu­
nitarias humorales. Hay tres importantes características de
las respuestas contra el hapteno de los anticuerpos frente a
los conjugados hapteno proteína. En primer lugar, esas res­
puestas requieren linfocitos B específicos frente al hapteno
y linfocitos T cooperadores específicos frente a la proteína
(transportador). En segundo lugar, para estimular una res­
puesta, el hapteno y el transportador deben estar unidos
 Respuestas de anticuerpos dependientes del linfocito T cooperador frente a antígenos proteínicos
Receptor del linfocito B
específico frente
a epítopo tridimensional
Antígeno
de antígeno
proteínico
Péptido
lineal
Linfocito B
Endocitosis del antígeno
mediada por el receptor
Procesamiento
y presentación
del antígeno
Complejo clase II
del MHC-péptido
Linfocito T
CD4+ activado
Reconocimiento
del antígeno
por el linfocito T
FIGURA 12.8 Presentación del antígeno de los linfocitos B a los
linfocitos T cooperadores. Los antígenos proteínicos reconocidos por
la inmunoglobulina de membrana son interiorizados por endocitosis y
procesados, y los fragmentos peptídicos se presentan asociados a mo-
léculas clase II del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC). Los
linfocitos T cooperadores reconocen complejos MHC-péptido en los lin-
focitos B y después estimulan las respuestas del linfocito B.
físicamente y no pueden administrarse por separado. En
tercer lugar, la interacción está restringida por MHC clase II,
es decir, que los linfocitos T cooperadores cooperan solo
con los linfocitos B que expresan moléculas clase II del
MHC idénticas a las implicadas en la activación inicial de
los linfocitos T vírgenes por las DC. Todas estas característi­
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito
cas de las respuestas de anticuerpos frente a los conjugados
hapteno proteína pueden explicarse por las funciones pre­
sentadoras del antígeno de los linfocitos B. Los linfocitos B
específicos frente al antígeno se unen al antígeno a través
del determinante hapténico, interiorizan por endocitosis el
conjugado hapteno transportador, digieren el componente
proteínico y presentan los péptidos derivados de la proteí
na transportadora a los linfocitos T cooperadores específicos del
transportador (v. fig. 12.8). De este modo, los dos linfoci­
tos que cooperan reconocen diferentes epítopos del mismo
antígeno. El hapteno es responsable de la interiorización efi­
ciente de la proteína transportadora en el linfocito B, lo que
explica por qué el hapteno y el transportador deben estar
unidos físicamente. Dado que los linfocitos T reconocen pép­
tidos asociados al MHC propio, su interacción con los linfoci­
tos B está restringida por el MHC.
269
Las características de las respuestas humorales aclara­
das por los conjugados hapteno transportador se aplican a
todos los antígenos proteínicos en los que los linfocitos B
reconocen un determinante intrínseco, habitualmente un
determinante tridimensional natural (y es, por tanto, aná­
logo al hapteno), y en los que los linfocitos T cooperado­
res reconocen otro determinante, en forma de un péptido
lineal asociado a la clase II del MHC (y es análogo a un pép­
tido derivado de la proteína transportadora). El efecto hap­
teno transportador es la base del desarrollo de las vacunas de
conjugados contra bacterias encapsuladas; estas vacunas
contienen epítopos glucídicos reconocidos por linfocitos B
unidos a proteínas reconocidas por linfocitos T y se expon­
drán más adelante en este capítulo.
Papel de la interacción CD40L:CD40 en la activación
del linfocito B dependiente del linfocito T
Al activarse, los linfocitos T cooperadores expresan el ligando
para el CD40 (CD40L), que se une a su receptor, el CD40,
situado en los linfocitos B estimulados por el antígeno e
induce la proliferación y diferenciación de los linfocitos B,
al principio en focos extrafoliculares y después en los cen­
tros germinativos (fig. 12.9). El CD40 es un miembro de la
superfamilia del receptor para el factor de necrosis tumoral
(TNF, tumor necrosis factor) (v. cap. 10). Su ligando, el CD40L
(CD154), es una proteína de membrana trimérica homóloga
al TNF. El CD40 se expresa de forma constitutiva en los lin­
focitos B y el CD40L se expresa en la superficie de los linfo­
citos T cooperadores que han sido activados recientemente
por el antígeno y los coestimuladores. Cuando estos linfo­
citos T cooperadores activados interactúan físicamente con
los linfocitos B presentadores del antígeno, el CD40L se une
al CD40 en la superficie del linfocito B. Esto da lugar a una
alteración en la estructura tridimensional de los trímeros de
CD40 preformados, que induce la asociación de proteínas
citosólicas denominadas factores asociados al receptor para
el TNF (TRAF, TNF receptor-associated factors) con el dominio
citoplasmático del CD40. Los TRAF reclutados por el CD40
inician cascadas enzimáticas que llevan a la activación y
translocación nuclear de factores de transcripción, como el
factor nuclear κB (NF κB, nuclear factor κB) y proteína de
activación 1 (AP1, activator protein 1), que en conjunto esti­
mulan la proliferación del linfocito B y aumentan la síntesis
y secreción de Ig. Los receptores para el TNF activan vías
de transmisión de señales análogas (v. cap. 7). Las señales
inducidas por el CD40 son también fundamentales para las
reacciones consiguientes del centro germinativo, como se
expondrá más adelante. Además, la activación de la DC y del
macrófago inducida por el linfocito T también participa en la
interacción del CD40L situado en los linfocitos T activados
cooperadores con el CD40 situado en las DC y los macrófa­
gos (v. caps. 6 y 10).
Las mutaciones en el gen del CD40L dan lugar a una
enfermedad denominada síndrome de la hipergamma
globulinemia M ligada al cromosoma X, que se carac­
teriza por defectos en la producción de anticuerpos, sobre
todo el cambio de isotipo y la maduración de la afinidad y
una inmunidad celular defectuosa (v. cap. 21). Se observan
alteraciones análogas en los ratones con los genes del CD40
o del CD40L inactivados. Un virus ADN, denominado virus
de Epstein Barr (VEB), infecta a los linfocitos B humanos e
induce su proliferación, lo que es interesante. Esto puede lle­
var a la inmortalización de las células y al desarrollo de linfo­
mas. La cola citoplasmática del VEB conocida como proteína
latente de la membrana 1 (LMP1, latent membrane protein 1)
270 Capítulo 12 – Activación del linfocito B y producción de anticuerpos
Linfocito T
cooperador activado
expresa CD40L,
secreta citocinas
Ligando
CD40 de CD40
Linfocito B Linfocito T
Receptor
para citocinas Citocinas
FIGURA 12.9 Mecanismos de la activación del linfocito B mediada por el linfocito T cooperador. Los
linfocitos T cooperadores que se activan al reconocer los antígenos presentados por los linfocitos B expre-
san el ligando de CD40 (CD40L), que se une al CD40 situado en los linfocitos B y estimula la proliferación y
diferenciación del linfocito B. Las citocinas producidas por los linfocitos T cooperadores también contribuyen
a las respuestas del linfocito B.
se asocia a las mismas moléculas TRAF que el dominio cito­
plasmático del CD40 y esto induce, en apariencia, la pro­
liferación del linfocito B. De este modo, la LMP1 del VEB
tiene una función homóloga a una molécula transmisora de
señales fisiológica del linfocito B y el VEB ha usado aparen­
temente una vía normal de activación del linfocito B para su
propio aprovechamiento, lo que promoverá la supervivencia
y la proliferación de las células en las que se puede replicar
el virus.
Además de la activación de los linfocitos B a través del
CD40L de los linfocitos T cooperadores, los linfocitos T coope­
radores también secretan citocinas que contribuyen a las
respuestas del linfocito B. Las citocinas derivadas del linfocito T
son esenciales para las reacciones del centro germinativo,
que se describirá más adelante. También se ha implicado a
varias citocinas en los primeros pasos de la proliferación y
diferenciación del linfocito B, pero no está claro si alguna es
realmente esencial para estas respuestas.
Después de la interacción inicial entre los linfocitos B y
los linfocitos T cooperadores en la interfaz entre el folículo y
la zona del linfocito T, los linfocitos T cooperadores pueden
activar después los linfocitos B en dos localizaciones diferen­
tes, una fuera de los folículos en un foco extrafolicular y la
otra en los centros germinativos de los folículos. La natura­
leza de la respuesta del linfocito B difiere en estas localiza­
ciones (tabla 12.2).
Activación del linfocito B extrafolicular
La activación del linfocito B en el foco extrafolicular genera
una respuesta temprana de anticuerpos frente a los antíge­
nos proteínicos y determina la consiguiente reacción del cen­
tro germinativo. Focos extrafoliculares de la activación del
linfocito B dependiente de T generan anticuerpos de afini­
dad baja que pueden circular y limitar la propagación de una
infección. Cada uno de estos focos puede producir de 100 a
200 células plasmáticas secretoras de anticuerpos. En el bazo,
los focos extrafoliculares surgen en las porciones externas de
la vaina linfática periarteriolar (PALS, T periarteriolar linfoid
Linfocitos B son Proliferación y
activados por la diferenciación
unión a CD40L, de
citocinas linfocitos B
sheath) rica en linfocitos T (o entre la zona del linfocito T y
la pulpa roja, y estos cúmulos de células se denominan tam­
bién focos PALS. Se observan focos dependientes de T simi­
lares en los cordones medulares de los ganglios linfáticos.
Los linfocitos B que se activan por los linfocitos T coope­
radores por medio del CD40L en los focos extrafolicula­
res sufren cambio de isotipo. De hecho, los focos extracelulares
son el lugar en el que tiene lugar la mayor parte del cambio
de isotipo durante las respuestas humorales a los antígenos
proteínicos. Las células secretoras de anticuerpos que se
generan en los focos extrafoliculares, como los plasmoblas­
tos y las células plasmáticas tisulares, son en su mayor parte
de vida corta, y estas células no adquieren la capacidad de
migrar a lugares alejados como la médula ósea. En los órga­
nos linfáticos secundarios, los plasmoblastos inhiben CXCR5
y CCR7, activan CXCR4 y migran hacia la pulpa roja (en
el bazo) o los cordones medulares (en los ganglios linfáti­
cos) en respuesta al ligando de CXCR4, CXCL12. En lugar de
adoptar las propiedades de los plasmoblastos, algunos de los
linfocitos B activados en la zona de contacto folículo zona T
se transforman en precursores de los linfocitos B del cen­
tro germinativo. Las FDC liberan CXCL13, que atrae peque­
ños números (de unos pocos hasta cien) de estos linfocitos.
Estas células precursoras inhiben EBI2 y activan receptores
que favorecen su confinamiento en el centro del folículo,
e inician la reacción del centro germinativo. La respuesta
extrafolicular también ayuda a generar linfocitos T coope
radores foliculares (Tfh, T follicular helper cells) que
migran al folículo y son necesarios para la formación del
centro germinativo.
Linfocitos T cooperadores foliculares
Al cabo de 4 7 días de la exposición al antígeno, los linfocitos
B específicos frente al antígeno activados fuera del folículo
inducen a linfocitos T previamente activados a diferenciarse
en linfocitos Tfh, que expresan cantidades elevadas del recep­
tor para quimiocina CXCR5, son atraídos a los folículos lin­
fáticos por el CXCL13, el ligando para CXCR5, y desempeñan
 Respuestas de anticuerpos dependientes del linfocito T cooperador frente a antígenos proteínicos 271

TABLA 12.2 Respuestas del linfocito B extrafolicular y del centro germinativo

Característica Extrafolicular Centro germinativo

Localización Cordones medulares de ganglios linfáticos Centros germinativos de folículos
y en uniones entre la zona del linfocito T secundarios
y la pulpa roja del bazo
Señales del CD40 Requeridas Requeridas
Ayuda de linfocito T especializado Linfocitos T cooperadores extrafoliculares Linfocitos Tfh en el centro germinativo
Expresión de AID Sí Sí
Cambio de isotipo Sí Sí
Hipermutación somática Baja Elevada
Maduración de la afinidad del anticuerpo Baja Alta
Linfocitos B diferenciados en último Células plasmáticas de vida corta (vida Células plasmáticas de vida larga,
estadio de ∼3 días) que migran a la médula ósea y células
de memoria
Factores de transcripción en linfocito B BLIMP1 BCL-6
AID, citidina-desaminasa inducida por la activación; BCL-6, linfoma de linfocito B 6; BLIMP1, proteína de maduración inducida por el linfocito B 1;
Tfh, linfocito T cooperador folicular.
Datos tomados de Vinuesa CG, Sanz I, Cook MC: Dysregulation of germinal centres in autoimmune disease. Nat Rev Immunol. 2009;9:845–857.

funciones cruciales en la formación y función del centro ger­
minativo. Además del CXCR5, los linfocitos Tfh expresan
coestimulador inducible (ICOS, inducible costimulator), pro­
teína de muerte celular programada 1 (PD 1, programmed cell
death protein-1), la citocina interleucina 21 (IL 21) y el factor
de transcripción BCL 6. Los linfocitos Tfh tienen un fenotipo
que les hace distintos a las subpoblaciones Th1, Th2 y Th17
de linfocitos T efectores descritos en el capítulo 10.
La diferenciación de los linfocitos Tfh a partir de los lin­
focitos T CD4+ vírgenes exige dos pasos: activación inicial
por las DC presentadoras de antígeno y activación poste­
rior por los linfocitos B (fig. 12.10). La elección entre un des­
tino Th1, Th2 o Th17, por un lado, y un destino Tfh, por el
otro, depende en parte de la fuerza de la interacción inicial
entre los complejos péptido clase II del MHC en las DC y el
receptor del linfocito T (TCR, T cell receptor) en los linfoci­
tos T CD4+ vírgenes. La activación fuerte del TCR por las DC
induce linfocitos Tfh al promover la expresión del represor
de la transcripción BCL 6 y reducir las cantidades de la
cadena α del receptor para la IL 2 (IL 2R). Esta expresión
inicial de BCL 6 combinada con señales débiles proceden­
tes del IL 2R inhibe la adquisición de un destino Th1, Th2
o Th17. Algunos de estos linfocitos T activados empiezan a
expresar CXCR5 y su diferenciación final en los linfoci­
tos Tfh requiere interactuar con los linfocitos B activados.
Se sabe que varias de las moléculas situadas en los linfocitos B
y en los linfocitos T cooperadores desempeñan funciones
clave en la generación de los linfocitos Tfh. La unión del
ligando de la molécula coestimuladora ICOS de los linfocitos
B activados a su receptor ICOS (perteneciente a la familia de
CD28) de los linfocitos T promueve la diferenciación de los
linfocitos T en linfocitos Tfh. La generación de linfocitos Tfh
también depende de las interacciones entre los linfocitos B
activados y los linfocitos T cooperadores, que están mediadas
por miembros de la familia SLAM. Una molécula transmi­
sora de señales que se asocia a estas proteínas de la familia

Linfocito B Linfocito B del

Linfocito activado centro germinativo
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T CD4+
virgen CD40
Célula
dendrítica CD40L
ICOS-L
Célula IL-21
CXCR5 ICOS dendrítica
folicular
Linfocito T Linfocito Tfh
activado Linfocito
Tfh
FIGURA 12.10 Generación de linfocitos T cooperadores foliculares. La generación de linfocitos T coope
radores foliculares (Tfh) requiere la activación secuencial de los linfocitos T, primero por células dendríticas
y después por linfocitos B activados. Las interacciones entre el ligando del coestimulador inducible (ICOS-L)
y el ICOS son esenciales para la diferenciación de los linfocitos Tfh. Los linfocitos Tfh diferenciados migran
hasta los centros germinativos, en los que activan los linfocitos B. IL, interleucina.
272 Capítulo 12 – Activación del linfocito B y producción de anticuerpos

SLAM en los linfocitos Tfh se denomina proteína asociada
a SLAM (SAP) y las señales de SAP estabilizan la expresión de
reguladores de la transcripción, en particular de BCL 6, que
son necesarios para el desarrollo del linfocito Tfh. SAP está
mutado en los pacientes con el síndrome linfoprolifera-
tivo ligado al cromosoma X (LPX, X linked lymphoproli­
ferative syndrome), que se asocia a defectos en las respuestas
de anticuerpos y de linfocitos T citotóxicos (v. cap. 21).
La citocina definidora producida por los linfocitos Tfh
es la IL 21. Esta citocina es necesaria para el desarrollo del
centro germinativo y contribuye a la generación de células
plasmáticas en la reacción del centro germinativo. La IL 21
secretada por los linfocitos Tfh también facilita la selección
del linfocito B en el centro germinativo B y la diferenciación de
los linfocitos B activados en plasmoblastos. Además de la
IL 21, los linfocitos Tfh secretan otras citocinas, como la IL 4
y la IL 13, y probablemente también pequeñas cantidades
de IFN γ; se sabe que algunas de estas citocinas participan
en el cambio de isotipo, como se señala más adelante. Algu­
nos linfocitos Tfh extrafoliculares pueden expresar citocinas
como IL 4 e IL 21, que estimulan el cambio de isotipo fuera
del centro germinativo, como se describe más adelante.
Reacción del centro germinativo
Los acontecimientos característicos de las respuestas de anticuer­
pos dependientes de linfocitos T cooperadores, como la madu­
ración de la afinidad, la generación de células plasmáticas de
vida prolongada y linfocitos B de memoria, y el cambio de isotipo
continuo, tienen lugar en estructuras organizadas denominadas
centros germinativos que se crean en el interior de los folículos
linfáticos durante las respuestas inmunitarias dependientes
de linfocitos T. El complejo proceso de diferenciación de los
linfocitos B y selección de los linfocitos con los receptores
para el antígeno de máxima afinidad que tiene lugar en estos
lugares se denomina reacción del centro germinativo.
Los centros germinativos se desarrollan en los órganos
linfáticos secundarios aproximadamente 4 7 días después
del inicio de una respuesta de linfocitos B dependiente de
linfocitos T. Mucho antes de que se conociera el significado
funcional de esta estructura anatómica recibió de los morfó­
logos el nombre de centro germinativo porque la presencia
de muchas figuras mitóticas en la región sugería que en él se
generaban nuevas células o que «germinaban». Los centros
germinativos están formados por dos regiones diferentes:
una zona oscura, que está densamente poblada por linfo­
citos B en proliferación rápida y tiene un aspecto oscuro en
los cortes histológicos teñidos con hematoxilina, y una zona
clara, en la que se seleccionan los linfocitos B de alta afini­
dad para sobrevivir y seguir diferenciándose, pero muchas
células mueren, lo que da una tinción débil con el mismo
colorante (fig. 12.11). La composición celular de estas zonas
es diferente. Los linfocitos Tfh están presentes solamente
en la zona clara. La zona clara también contiene un tipo de
célula del estroma denominada célula dendrítica folicu-
lar (FDC, follicular dendritic cell). Las FDC no proceden de
precursores de la médula ósea y, desde el punto de vista del
desarrollo, se relacionan con las células reticulares fibroblás­
ticas. Se encuentran únicamente en los folículos linfáticos y
expresan receptores para el complemento (CR1, CR2 y CR3)
y receptores para Fc. Estas moléculas intervienen en la pre­
sentación de antígenos para la selección de los linfocitos B de
los centros germinativos, como se describe más adelante. Las
FDC no expresan moléculas del MHC clase II y, a pesar de su
nombre, son diferentes de las DC que expresan MHC clase II,
que presentan péptidos a los linfocitos T. Las largas prolon­
gaciones citoplasmáticas de las FDC constituyen una malla
alrededor de la cual se forman los centros germinativos. Los
linfocitos B de las zonas oscura y clara se denominan a veces
centroblastos y centrocitos, respectivamente. Estas zonas no
son fijas porque los linfocitos B se mueven entre la zona
oscura y la zona clara. El reborde de linfocitos B vírgenes del
folículo que rodea al centro germinativo constituye la zona
del manto.
La reacción del centro germinativo consta de diversos
pasos secuenciales (fig. 12.12).

A B
BCL-6 AID
Zona
del manto

Centro
germinativo
Zona ICOS AID ICOS
clara

Zona ZO
oscura
ZC

FIGURA 12.11 Centros germinativos en los órganos linfáticos secundarios. A, El centro germinativo
está dentro del folículo y comprende una zona oscura (ZO) basal y una zona clara (ZC) adyacente. B, Los linfo-
citos B del centro germinativo expresan BCL-6 (linfoma de linfocitos B 6) (igual que los linfocitos cooperadores
foliculares); los linfocitos T cooperadores que expresan ICOS (coestimulador inducible) residen principalmente
en la zona clara y el área extrafolicular; la AID (citidina desaminasa inducida por la activación) se expresa a
sus máximas concentraciones en los linfocitos B de la zona oscura del centro germinativo. (A, Por cortesía
del Dr. James Gulizia, Department of Pathology, Brigham and Women′s Hospital, Boston, Massachusetts;
B, Por cortesía del Dr. Naoki Kaneko, Ragon Institute of MGH, MIT and Harvard, Cambridge, Massachusetts.)
 Respuestas de anticuerpos dependientes del linfocito T cooperador frente a antígenos proteínicos 273

Activación de linfocitos B Linfocito B

Linfocito T
y migración cooperador
a centro germinativo
Centro
germinativo

Proliferación
de linfocitos B
Zona
e hipermutación somática oscura

Célula Zona
dendrítica folicular clara
Selección de linfocitos B
de alta afinidad; Linfocito Tfh
cambio de isotipo

Linfocito B de Célula
memoria plasmática
Salida de células
secretoras de anticuerpos
de afinidad alta y de
linfocitos B de memoria

FIGURA 12.12 Acontecimientos secuenciales en la reacción del centro germinativo. Los linfocitos B
activados migran al folículo y proliferan, lo que forma la zona oscura del centro germinativo. Estos linfoci
tos B sufren la hipermutación somática de los genes V de las inmunoglobulinas (Ig) y migran hacia la zona clara,
donde se encuentran con las células dendríticas foliculares que presentan el antígeno y con los linfocitos T
cooperadores foliculares (Tfh). Se selecciona a los linfocitos B con los receptores Ig de afinidad más alta para
que sobrevivan y vuelven a la zona oscura, en la que experimentan hipermutación somática adicional. Los
linfocitos seleccionados se desplazan en uno y otro sentido muchas veces, y mutan y son seleccionados re-
petidas veces hasta que finalmente se diferencian en linfocitos secretores de anticuerpos. Los linfocitos B de
memoria derivan de linfocitos B que pasan por menos tandas de hipermutación somática y selección, y salen
del centro germinativo antes que las células secretoras de anticuerpos. Las células secretoras de anticuerpos
salen y residen en la médula ósea en forma de células plasmáticas de vida larga y los linfocitos B de memoria
entran en la reserva linfocítica recirculante.

1. Inicio del centro germinativo por los linfocitos Tfh: la reacción
del centro germinativo comienza con la migración de los
linfocitos Tfh hacia el folículo, guiados por la unión de la
quimiocina CXCL13 a CXCR5 en los linfocitos T.
2. Entrada de los linfocitos B en el centro germinativo: los linfocitos B
estimulados por el antígeno que han sido activados a cé­
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4. Mutaciones somáticas de los genes de las Ig: en los linfocitos B
de la zona oscura en proliferación mutan los genes de la
región V de las Ig como parte de un proceso denominado
hipermutación somática. Este proceso se inicia por la en­
zima citidina desaminasa inducida por la activación (AID,
activation-induced cytidine deaminase), que se expresa a nive­

lulas de focos extracelulares por las interacciones CD40L
CD40 regulan a la baja EBI2 y se desplazan hasta el folículo
para formar el centro germinativo. Cada centro germina­
tivo contiene linfocitos B derivados de una cifra variable
de clones específicos de antígeno, desde unos pocos hasta
aproximadamente un centenar. Diferentes clones de linfo­
citos B específicos de antígeno pueden dar lugar a linfocitos B
de memoria y células plasmáticas de vida prolongada.
3. Proliferación de linfocitos B: los linfocitos B que han sido
activados por los linfocitos B Tfh mediante interacciones
CD40L CD40 proliferan de forma repetida, formando
la zona oscura del centro germinativo. Se estima que el
tiempo de duplicación de estos linfocitos B del centro ger­
minativo en proliferación es de 6 12 h, por lo que en un
plazo de 5 días un único linfocito pueda dar lugar a una
progenie de hasta 5.000.
les elevados en los linfocitos B de la zona oscura. El meca­
nismo de la mutación somática se describe más adelante.
5. Migración de los linfocitos B en el centro germinativo: después
de múltiples divisiones, los linfocitos B de la zona oscu
ra dejan de dividirse y desaparece la expresión del receptor
de quimiocinas CXCR4. El ligando del CXCR4, CXCL12,
es más abundante en la zona oscura que en la clara. La
pérdida de la expresión del CXCR4 lleva a la migración
de estos linfocitos B, con muchas mutaciones, pero sin
capacidad de dividirse, hasta la zona clara adyacente que
contiene linfocitos Tfh y FDC. Estos linfocitos B de la zona
oscura, que no se dividen, todavía expresan CXCR5, y se
ven arrastrados hacia la mayor concentración de CXCL13
en la zona clara.
6. Selección de linfocitos B de alta afinidad: en la zona cla­
ra se verifica la capacidad de los linfocitos B que han
274 Capítulo 12 – Activación del linfocito B y producción de anticuerpos
experimentado hipermutación somática de reconocer
el antígeno presentado por las FDC y el antígeno libre en
el centro germinativo. Los linfocitos B que han adquirido
BCR de alta afinidad tienen más probabilidad de capturar
el antígeno, presentarlo a los linfocitos Tfh y recibir seña­
les procedentes de los linfocitos T mediadas por CD40 y
por citocinas. En consecuencia, se seleccionan estos linfo­
citos B para sobrevivir y seguir diferenciándose. Los lin­
focitos B pueden no superar la selección y sufrir muerte
por apoptosis en la zona clara. Este proceso de selección
también se describe con más detalle a continuación.
7. Mutación repetitiva y selección: los linfocitos B selecciona­
dos positivamente en la zona clara expresan el factor de
transcripción MYC, vuelven a expresan el receptor de
quimiocinas CXCR4 y, por tanto, regresan a la zona oscu­
ra. Los linfocitos B del centro germinativo pueden pasar
por tandas repetidas de mutación y selección, migrando
una y otra vez de la zona clara a la oscura si son objeto de
selección positiva. Este proceso contribuye a la madura­
ción de la afinidad de la respuesta de anticuerpos.
8. Diferenciación en células plasmáticas de vida prolongada: des­
pués de algunas tandas de selección, los linfocitos B de
alta afinidad salen de los centros germinativos en forma de
plasmoblastos, que se alojarán en la médula ósea y se dife­
renciarán a células plasmáticas de vida prolongada. No se
conoce la manera en la que se toma la decisión de que los
linfocitos B de alta afinidad de la zona clara no vuelvan a
Ligando de CD40
Linfocito
B IgM+ CD40
¿?
IL-21>IL-4
Cambio
de isotipo
Subclases de
IgM IgG (IgG1, IgG3)
Principales Activación Opsonización
funciones del y fagocitosis;
efectoras complemento activación
del complemento;
inmunidad
neonatal
(transferencia
placentaria)
FIGURA 12.13 Cambio de isotipo de cadena pesada de las inmunoglobulinas. Los linfocitos B acti-
vados por las señales del linfocito T cooperador (CD40, citocinas) presentan un cambio a isotipos de inmu-
noglobulinas diferentes, que median distintas funciones efectoras. Se muestran ejemplos seleccionados de
isotipos cambiados. Todos los isotipos pueden neutralizar a los microbios en división y a sus toxinas. APRIL,
ligando inductor de la proliferación; BAFF, factor activador de linfocitos B; Ig, inmunoglobulina; IL, interleucina;
TGF-β, factor de crecimiento transformante β.
zona oscura y, por el contrario, salgan del centro germina­
tivo. Lo que se sabe es que, una vez que se ha tomado esta
decisión, los linfocitos B de alta afinidad de la zona clara
vuelven a expresar EBI2 y salen del centro germinativo.
9. Formación de linfocitos B de memoria: desde el centro germina­
tivo, los linfocitos B que han experimentado una hipermu­
tación somática limitada y tienen una afinidad relativamen­
te baja salen precozmente como linfocitos B de memoria.
Los linfocitos de memoria tienen la capacidad de recircular
y migrar de un órgano linfáticos secundario a otro.
En los seres humanos y los ratones con defectos genéti­
cos en el desarrollo o la activación de los linfocitos T, o con
mutaciones del CD40 o de su ligando, como se ha señalado
antes, hay defectos en la formación de centros germinativos.
Una vez que se han descrito las características básicas y los
pasos de la reacción del centro germinativo, se analizarán
algunos de los acontecimientos celulares y moleculares indi­
viduales que tienen lugar durante este proceso.
Cambio de isotipo (clase) de cadena pesada
En las respuestas dependientes de T, parte de la progenie
de linfocitos B activados que expresan IgM e IgD sufre el
cambio de isotipo (clase) de cadena pesada y produce anti­
cuerpos con cadenas pesadas de diferentes clases, como γ, α
y ɛ (fig. 12.13). El cambio de isotipo fuera del folículo está
Linfocito T cooperador
Linfocito B activado
Tejidos mucosos;
citocinas (p. ej.,
IL-4, IL-13 TGF-β, APRIL,
BAFF, otros)
IgE IgA
Inmunidad frente Inmunidad mucosa
a helmintos (transporte de IgA
a través
Desgranulación de epitelios)
del mastocito
(hipersensibilidad
inmediata)
 Respuestas de anticuerpos dependientes del linfocito T cooperador frente a antígenos proteínicos
dirigido por los linfocitos Tfh extrafoliculares precentro ger­
minativo y el proceso continúa ocurriendo en los centros
germinativos, dirigido por los linfocitos Tfh en la zona clara.
La capacidad de los linfocitos B de producir diferentes iso­
tipos de anticuerpo proporciona una especialización notable
a las respuestas inmunitarias humorales, al generar anti­
cuerpos que realizan funciones efectoras diferentes y que
participan en la defensa contra diferentes tipos de micro­
organismos infecciosos. Los linfocitos B cambian los isotipos
de los anticuerpos que producen modificando las regiones
constantes de las cadenas pesadas, pero no la especificidad
de los anticuerpos (que determinan las regiones variables).
A continuación, se describen los mecanismos moleculares
responsables del cambio de las regiones constantes de la
cadena pesada.
El cambio de isotipo en la respuesta a diferentes tipos de
microbios patógenos está regulado por citocinas producidas
por los linfocitos T cooperadores activados por estos micro­
bios patógenos.
• El cambio de IgM a IgG es un aspecto destacado de las
respuestas de anticuerpos dependientes de T frente a
muchas bacterias y virus. Los anticuerpos IgG no solo
favorecen la fagocitosis de los microbios opsonizados y
activan el complemento, sino que también se transfieren
a través de la placenta para proteger a los recién naci­
dos y tienen semividas más largas en la sangre que otros
isotipos, de modo que la producción de IgG contribuye
de muchas formas a la capacidad protectora de la inmu­
nidad humoral. En los ratones, el cambio a las subclases
de la IgG es inducida por la citocina IFN γ, que puede
ser producido por los linfocitos Tfh activados por estos
microbios. Sin embargo, no hay datos de que en los seres
humanos el IFN γ intervenga en el cambio de isotipo a
la IgG. Los linfocitos Tfh humanos que expresan mayores
concentraciones de IL 21 que de IL 4 dirigen el cambio
de clase de IgM a IgG, pero aún se deben determinar los
detalles de qué citocinas dirigen el cambio diferencial a
IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4.
• La respuesta humoral frente a muchos parásitos helmín­
ticos está dominada principalmente por los anticuerpos
IgE, que participan en la eliminación de los helmintos
(v. caps. 13 y 16); los anticuerpos IgE también median en
las reacciones de hipersensibilidad inmediata (alérgicas)
(v. cap. 20). Los helmintos influyen probablemente en la
diferenciación Tfh e inducen a estos linfocitos T coopera­
dores a producir las citocinas tipo Th2 IL 4 e IL 13, que
dirigen el cambio de isotipo de IgM a IgE.
• Además, los linfocitos B de diferentes zonas anatómicas
cambian a isotipos diferentes, en parte por las citocinas
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producidas en estos lugares. En concreto, los linfocitos B
en los tejidos mucosos cambian a la IgA, que es la clase
de anticuerpo que mejor se transporta a través del epite­
lio a las secreciones mucosas, donde impide a los micro­
bios entrar a través del epitelio (v. cap. 14). El cambio a
la IgA lo estimula el factor de crecimiento transforman
te β (TGF β, transforming growth factor-β), que producen
muchos tipos celulares, como los linfocitos T cooperado­
res, en los tejidos mucosos y de otros tipos. Las citocinas
de la familia del TNF, BAFF y APRIL también estimulan el
cambio a la IgA. Puesto que estas citocinas las producen
las células mielocíticas, pueden estimular las respuestas
IgA sin la ayuda del linfocito T. Algunos individuos que
heredan versiones mutadas del gen TACI, que codifica un
receptor para estas citocinas, tienen una deficiencia selec­
tiva en la producción de IgA (v. cap. 21).
275
Las señales del CD40 trabajan junto con las citocinas para
inducir el cambio de isotipo. La unión del CD40 a su ligando
induce la expresión de la enzima AID, que, como veremos
después, es crucial para el cambio de isotipo y la maduración
de la afinidad. La necesidad de las señales del CD40 y de la
AID para promover el cambio de isotipo en los linfocitos B
está muy bien estudiada mediante análisis de ratones y seres
humanos que carecen del CD40, del CD40L o de la AID. En
todos estos casos, la respuesta de anticuerpos a los antígenos
proteínicos está dominada por los anticuerpos IgM y hay un
cambio limitado a otros isotipos.
El mecanismo molecular de cambio de isotipo es un pro­
ceso denominado recombinación para el cambio, en el que
el ADN de la cadena pesada de la Ig en los linfocitos B se
corta y recombina de tal modo que un exón VDJ formado
previamente que codifica el dominio V se coloca junto a una
región C situada en sentido 3′ y se elimina el ADN inter­
medio (fig. 12.14). Esta recombinación del ADN afecta a
secuencias de nucleótidos denominadas regiones de cambio,
que se localizan en los intrones entre los segmentos J y C
en los extremos 5′ de cada locus CH, que no sean del gen δ.
Las regiones de cambio tienen una longitud de 1 a 10 kb,
contienen numerosas repeticiones en tándem de secuencias
de ADN ricas en centros germinativos y se encuentran en
sentido 5′ a los genes de las cadenas pesadas. En sentido 5′
a cada región de cambio hay un pequeño exón I (por ini­
ciador de la transcripción) precedido de un promotor de la
región I. Las señales de las citocinas inducen la transcripción
de un promotor particular de la región I que lee a través
del exón I, la región de cambio y los exones CH adyacentes.
Estos transcritos se conocen como transcritos en línea germi­
nativa porque no se traducen en proteínas, pero son nece­
sarios para que prosiga el cambio de isotipo. Los transcritos
en línea germinativa se encuentran en el locus μ y en los
locus de cadena pesada situados en sentido 3′ a los cuales se
induce a cambiar en un linfocito B activado. En cada región
de cambio que participa, el transcrito de línea germinativa
facilita la generación de roturas en el ADN bicatenario, como
se describirá más adelante. La rotura del ADN en la región
de cambio situada en sentido 5′ (μ) se une a la rotura en la
región de cambio seleccionada en sentido 3′. Como resul­
tado de ello, el exón VDJ reordenado justo en sentido 5′ a
la región de cambio μ en el linfocito B productor de IgM se
recombina con el gen de la cadena pesada de la Ig localizado
inmediatamente después de la región de cambio en senti
do 3′ con la transcripción activa.
Las citocinas determinan qué región CH se transcribirá
en línea germinativa. Por ejemplo, la IL 4 induce la trans­
cripción en línea germinativa a través del locus Iɛ Sɛ Cɛ
(v. fig. 12.14). Esto lleva primero a la producción de transcri­
tos de ɛ en línea germinativa en un linfocito B que exprese
IgM y después a la recombinación de la región de cambio
Sμ con la región de cambio Sɛ. El ADN situado en medio
se pierde y el exón VDJ queda entonces adyacente a Cɛ. El
resultado final es la producción de IgE con el mismo dominio V
que la IgM original producida por ese linfocito B.
La enzima clave requerida para el cambio de isotipo (y la
hipermutación somática, descrita más adelante) es la AID.
Ya se ha mencionado que la expresión de AID la inducen en
los linfocitos B activados, sobre todo, las señales del CD40
de los linfocitos Tfh. La enzima elimina un grupo amino
de citosinas en plantillas de ADN bicatenario convirtiendo las
citosinas (C) en uracilos (U) (fig. 12.15). No se conoce bien
cómo la AID se dirige a las regiones de cambio. Esta enzima
muestra afinidad por algunas estructuras de tetranucleótidos
que contienen centros germinativos. Las regiones de cambio
276 Capítulo 12 – Activación del linfocito B y producción de anticuerpos

ADN VDJ Iµ Sµ Cµ Cδ Iγ Sγ Cγ Iε Sε Cε
reordenado
en linfocitos
productores
Señales de linfocitos T cooperadores
de IgM
(ligando de CD40, citocinas)

Transcrito de ε
Transcripción en línea germinativa
del locus ε

Iµ
Escisión y
recombinación V DJ Cε
de Sµ con Sε;
eliminación
de genes C
intermedios V DJ Cε

Transcripción; corte VDJ Cε

y empalme de ARN AAA
ARNm de ε

Traducción
Proteína ε

IgE

FIGURA 12.14 Mecanismos del cambio de isotipo de cadena pesada. Cuando los linfocitos B acti-
vados por el antígeno se encuentran con las señales del linfocito T cooperador (CD40L y, en este ejemplo,
interleucina 4), los linfocitos B realizan un cambio a isotipos de inmunoglobulina (Ig) que no son IgM (en
este ejemplo, IgE). Estos estímulos inician la transcripción en línea germinativa a través del locus Iɛ-Sɛ-Cɛ y
los genes de CH proximales se eliminan en un círculo de ADN, lo que lleva a la recombinación del exón VDJ
en dirección 5′ al gen Cɛ. Las regiones de cambio se indican por círculos etiquetados Sμ o Sγ y Sɛ. Iμ, Iγ e Iɛ
representan el lugar de inicio para la transcripción de la línea germinativa. (Observe que hay múltiples genes Cγ
localizados entre Cδ y Cɛ, y genes Cα situados en sentido 3′ respecto a Cɛ, pero estos no se muestran.)

son ricas en estas estructuras y la transcripción inducida por
citocinas a través de estas regiones las hace accesibles a la
AID. La especificidad relativa de la AID por las regiones de
cambio, en comparación con otras regiones del genoma que
también contienen estructuras similares, puede explicarse
en parte por el hecho de que estas regiones ricas en cen­
tros germinativos contribuyen al mayor estancamiento de
la ARN polimerasa II que, cuando se estanca aquí, recluta
eficazmente la AID. Los transcritos de la región de cambio
tienden a formar híbridos ADN ARN estables que involu­
cran a cadenas plantilla de ADN, lo que libera la cadena que
no es plantilla, que forma un asa de ADN unicatenario deno­
minada asa R. La generación de ADN unicatenario por la
formación del asa R es fundamental porque la AID solo puede
dirigirse hacia ADN unicatenario. El asa R es, por tanto, una
región donde un gran número de C en la secuencia de cam­
bio del ADN se convierten en U por la acción de la AID. Una
enzima denominada uracilo N glucosilasa (UNG) elimina
los U, dejando lugares abásicos. Una endonucleasa deno­
minada APE1 escinde estos lugares abásicos, lo que genera
una muesca en cada posición. Aunque las asas R facilitan
la formación de discontinuidades en la cadena de ADN que no
es plantilla, una rotura en el ADN bicatenario exige que
también se generen muescas en la cadena plantilla opuesta
de ADN. La región de cambio de ARN rica en centros ger­
minativos que permanece estrechamente unida a la cadena
 Respuestas de anticuerpos dependientes del linfocito T cooperador frente a antígenos proteínicos 277

Transcrito en línea Cadena de ADN plantilla es degradada por un complejo proteínico

Iµ germinativa de la región plantilla denominado exosoma ARN, exponiendo así residuos C tran­
de cambio sitoriamente en la cadena plantilla y permitiendo a la AID,
la UNG y la APE1 generar algunas muescas en esta cadena
ADN ARN
AT también. Las muescas que se generan en las dos cadenas
C
GC C TG contribuyen a las roturas en la doble cadena en la región de
Asa R GCACTCGA cambio Sμ «donante» y en la región de cambio «aceptora»
situada en sentido 3′ que participa en un acontecimiento de
(cadena que no El transcrito rico en
es plantilla) cambio de isotipo particular. Las roturas bicatenarias en las
centros germinativos dos regiones de cambio se unen (ligan) usando la maquina­
permite que se forme ria implicada en la reparación de roturas de la doble cadena
un asa R de ADN de ADN mediante una unión de extremos no homóloga. En
monocatenario. este proceso, el ADN situado entre las dos regiones de cam­
La AID actúa solo sobre bio se elimina y el resultado neto es que la región V de ADN
ADN monocatenario reordenada se fusiona con una nueva región constante.
ADN ARN
AID
Maduración de la afinidad: mutación somática
La AID
convierte C en
de los genes de las inmunoglobulinas
U por desaminación y selección de linfocitos B de afinidad alta
La maduración de la afinidad es el proceso que lleva a una
mayor afinidad de los anticuerpos por un antígeno particu­
ADN ARN
AT lar a medida que la respuesta humoral dependiente de T pro­
G
UNG TG gresa y es el resultado de la mutación somática de los genes de
G A T GA Ig seguida de la supervivencia selectiva de los linfocitos B que
producen los anticuerpos con las mayores afinidades. El pro­
La uracilo ceso de maduración de la afinidad genera anticuerpos con
N-glucosilasa crea una capacidad creciente de unirse a antígenos y, por ello,
zonas abásicas
neutralizan y eliminan microbios y sus toxinas de forma más
eficiente (fig. 12.16). Los linfocitos T cooperadores y las inter­
ADN ARN
AT acciones CD40:CD40L son necesarias para iniciar la muta­
G TG ción somática y, como resultado de ello, la maduración de
G A T GA la afinidad se observa solo en las respuestas de anticuerpos
APE1 frente a antígenos proteínicos dependientes de T.
En los linfocitos B en proliferación del centro germina­
tivo de la zona oscura, los genes V de Ig reordenados sufren
La endonucleasa APE1 mutaciones puntuales con una frecuencia sumamente alta.
genera muescas Después
en la cadena de la separación del ARN,
que no es plantilla la AID, la UNG y la APE1
hacen muescas también V C
en la cadena plantilla

ADN
AT
G TG
G A T GA Mutaciones somáticas
en los genes V de Ig Anticuerpo de
selección de linfocitos B afinidad baja
de afinidad alta
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ADN
Múltiples roturas en la doble cadena en la región
de cambio
FIGURA 12.15 Mecanismo por el cual la desaminasa inducida por
la activación genera roturas bicatenarias en las regiones de cambio.
Los transcritos en línea germinativa forman híbridos de ADN-ARN en la
región de cambio y la citidina desaminasa inducida por la activación (AID)
desamina los nucleótidos C para generar nucleótidos U en el ADN uni-
catenario. La uracilo N-glucosilasa (UNG) elimina nucleótidos U para ge-
nerar lugares abásicos donde la endonucleasa APE1 crea muescas que
lleven a roturas de la doble cadena. Mientras que esta figura solo ilustra
la generación de una rotura en la doble cadena en la región de cambio μ,
se produce una rotura similar en la doble cadena más o menos al mismo
tiempo en la región de cambio para un isotipo situada en sentido 3′, lo
que facilita la recombinación para el cambio y el cambio de isotipo.
V C
Mutaciones
Anticuerpo de
afinidad alta
FIGURA 12.16 Generalidades sobre la maduración de la afinidad.
Al principio de la respuesta inmunitaria se producen anticuerpos de afini-
dad baja. Durante la reacción del centro germinativo, la mutación somáti-
ca de genes V de las inmunoglobulinas (Ig) y la selección de linfocitos B
con receptores de afinidad alta para el antígeno dan lugar a la producción
de anticuerpos con elevada afinidad por el antígeno.
278 Capítulo 12 – Activación del linfocito B y producción de anticuerpos

Se calcula que esta frecuencia es de, aproximadamente, 1 de
cada 103 pares de bases del gen V por división celular, que es
unos miles de veces superior a la frecuencia de mutaciones
espontáneas en otros genes de mamíferos. Por esta razón,
la mutación en los genes V de Ig reordenada se denomina
también hipermutación somática. Los genes V de cadenas
pesadas y ligeras expresadas en cada linfocito B contienen
un total de unos 700 nucleótidos; por tanto, se acumularán
mutaciones en regiones V expresadas a una frecuencia media
de casi una por división celular. Las mutaciones del gen V
de Ig continúan ocurriendo en la progenie de linfocitos B.
Como resultado de ello, cualquier clon de linfocitos B puede
acumular más y más mutaciones durante su vida en el cen­
tro germinativo. Se calcula que, como consecuencia de las
mutaciones somáticas, las secuencias de nucleótidos de los
anticuerpos IgG derivados de un clon de linfocitos B pue­
den divergir, como mucho, el 5% de la secuencia original en
línea germinativa. Esto se llega a traducir habitualmente en
10 sustituciones de aminoácidos. Las mutaciones se agrupan
en las regiones V, sobre todo en las regiones determinantes
de la complementariedad (CDR, complementarity-determining
regions) que se unen al antígeno (fig. 12.17). La presencia de
mutaciones se correlaciona con afinidades crecientes de los
anticuerpos hacia el antígeno que indujo la respuesta.
La enzima AID, que se expuso antes en el contexto del
cambio de isotipo, también desempeña un papel esencial
en la maduración de la afinidad. La actividad del ADN de
la AID convierte los C en U en puntos clave específicos
de tetranucleótidos (AGCT) que se encuentran en todo
el genoma, pero son objetivos principales en las regiones V
reordenadas (o en las regiones de cambio expuestas antes). La
AID puede reconocer secuencias en la localización del exón
VDJ reordenado, que explica, al menos parcialmente, por
qué las regiones reordenadas son muy proclives a las muta­
ciones. No obstante, el mecanismo por el que estos exones
VDJ reordenados son objetivo específico no está aún claro.
Las U que se generan de las C pueden cambiarse a T cuando
se produce la replicación del ADN, lo que genera un tipo fre­
cuente de mutación de C a T, o la UNG puede eliminar el U
y se repara así el lugar abásico mediante un proceso de repa­
ración del ADN que tiende al error, lo que genera finalmente
sustituciones con cada uno de los cuatro nucleótidos de ADN
en cada lugar de desaminación de la citidina inducida por la
AID. Dos enzimas, MSH2 y MSH6, implicadas normalmente
en el proceso de reparación de desemparejados del ADN, son
participantes importantes en la hipermutación somática. MSH2
y MSH6 pueden reclutar nucleasas que eliminan no solo los
nucleótidos de uridina (que están presentes normalmente tam­
bién en el ARN), sino nucleótidos adyacentes. Esta secuencia
mutada es reparada después por una ADN polimerasa que
tiende al error, lo que extienden las mutaciones a otros nucleó­
tidos, además de los residuos C a los que se dirige la AID. Se
sigue sin saber cómo dos mecanismos de reparación del ADN
bien conocidos, la reparación de la escisión de bases y la repa­
ración de errores de emparejamiento, que son normalmente
procesos muy fiables, reclutan ADN polimerasas tendentes al
error en los linfocitos B de los centros germinativos en el con­
texto de la hipermutación somática.

Regiones V de Regiones V de
Mutación puntual
cadena pesada cadena ligera
Kd
CDR1 CDR2 CDR3 CDR1 CDR2 CDR3 10-7 M
3,6
Día 7
4,0
primaria
6,0

0,4
Día 14 0,1
primaria 0,2

0,9
Secundaria 0,02
1,1

≤0,03
Terciaria ≤0,03
≤0,03
(D) J
FIGURA 12.17 Mutaciones somáticas en genes V de las inmunoglobulinas. Los hibridomas se pro-
dujeron a partir de células esplénicas de ratones inmunizados 7 o 14 días antes con un hapteno, la oxazolona,
acoplada a una proteína, y de células esplénicas obtenidas después de inmunizaciones secundaria y terciaria
con el mismo antígeno. Se aislaron los hibridomas que producen anticuerpos monoclonales específicos fren-
te a la oxazolona y se determinaron las secuencias de nucleótidos de los genes V que codifican las cadenas
pesada y ligera de las inmunoglobulinas (Ig). Las mutaciones en los genes V aumentan con el tiempo tras
la inmunización y con las inmunizaciones repetidas, y se agrupan en las regiones determinantes de la com-
plementariedad (CDR). La localización del CDR3 en las cadenas pesadas es aproximada. Las afinidades de
los anticuerpos producidos también tienden a aumentar con más mutaciones, como indican las constantes
de disociación (Kd) menores de la unión al hapteno. (Modificado de Berek C, Milstein C. Mutation drift and
repertoire shift in maturation of the immune response. Immunol Rev. 1987;96:23-41.)
 Respuestas de anticuerpos dependientes del linfocito T cooperador frente a antígenos proteínicos 279

El estímulo repetido de los antígenos proteínicos depen­
dientes del linfocito T (en la zona clara, como se describe
más adelante) lleva a la migración de los linfocitos B hacia
la zona oscura y un número creciente de mutaciones en los
genes de Ig de los linfocitos B específicos del antígeno del
centro germinativo. Algunas de estas mutaciones son proba­
blemente útiles, porque generarán anticuerpos con elevada
afinidad. Sin embargo, muchas de las mutaciones pueden
dar lugar a una declinación o, incluso, a la pérdida de la
unión al antígeno. Por tanto, el siguiente y crucial paso en
el proceso de maduración de la afinidad es la selección de
los linfocitos B con mayor afinidad y más útiles, un tipo de
selección natural darwiniana que asegura la supervivencia
de los mejores linfocitos B (los más capaces en términos de
unión al antígeno), y esto tiene lugar en la zona clara.
A los linfocitos B que se unen a los antígenos en los cen­
tros germinativos con afinidad alta se les selecciona para
que sobrevivan (fig. 12.18). La respuesta temprana al antí­
geno da lugar a la producción de anticuerpos, algunos de los
cuales forman complejos con antígenos residuales y pueden
activar el complemento. Las FDC expresan receptores para
la porción Fc de los anticuerpos y para los productos de acti­
vación del complemento, como C3b y C3d. Estos receptores
unen y muestran antígenos que forman complejos con anti­
cuerpos y productos del complemento. El antígeno también
puede mostrarse en su forma libre en el centro germinativo.

Linfocito B virgen

Activación del linfocito B por antígeno Antígeno

proteínico y linfocitos T cooperadores

Migración al centro germinativo

Linfocitos B con mutaciones

somáticas de los genes V e Ig
con afinidades variables
por el antígeno

Los linfocitos B con receptores

para el antígeno de afinidad
alta se unen a los antígenos
sobre las células dendríticas
foliculares (FDC), ingieren
los antígenos y presentan los
péptidos a los linfocitos T FDC
cooperadores Linfocito T
cooperador
folicular
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Los linfocitos B que reconocen (Tfh)

antígenos sobre las FDC o que
interactúan con los linfocitos T
cooperadores son seleccionados Linfocito B
para sobrevivir; otros linfocitos B de afinidad alta
mueren
FIGURA 12.18 Selección de los linfocitos B en los centros germinativos. La mutación somática de
los genes V en los linfocitos B del centro germinativo genera anticuerpos con diferentes afinidades frente al
antígeno. Es necesaria la unión de los linfocitos B al antígeno mostrado en las células dendríticas foliculares
para rescatar a los linfocitos B de la muerte celular programada. Los linfocitos B también pueden presentar el
antígeno a los linfocitos T cooperadores foliculares (Tfh) del centro germinativo, lo que promueve la supervi-
vencia del linfocito B. Los linfocitos B con la mayor afinidad por el antígeno tendrán una ventaja selectiva en
cuanto a la supervivencia, ya que la cantidad de antígeno disponible disminuye durante una respuesta inmu-
nitaria. Esto lleva a un incremento de la afinidad de los anticuerpos por el antígeno a medida que la respuesta
inmunitaria humoral progresa.
280 Capítulo 12 – Activación del linfocito B y producción de anticuerpos
Mientras tanto, los linfocitos B del centro germinativo que
han sufrido la mutación somática migran a la zona más
clara rica en FDC del centro germinativo. Estos linfocitos B
mueren por apoptosis, a no ser que el reconocimiento del
antígeno los reclute. Solo los linfocitos B con receptores de
afinidad alta por el antígeno son los más capaces de unirse
al antígeno cuando está presente en bajas concentraciones
y estos linfocitos B sobreviven preferentemente gracias a
varios mecanismos. Primero, el propio reconocimiento del
antígeno induce la expresión de proteínas antiapoptósicas
de la familia del BCL 2. Segundo, los linfocitos B de afini­
dad alta interiorizarán por endocitosis preferentemente
y presentarán el antígeno, e interactuarán con el número
limitado de linfocitos Tfh en el centro germinativo. Estos lin­
focitos Tfh pueden generar señales a través del CD40L y de
citocinas para promover la supervivencia de los linfocitos B
con los que interactúan.
A medida que se producen más anticuerpos, se elimina
más antígeno y queda menos disponible en los centros ger­
minativos. Por tanto, los linfocitos B, que serán capaces de
unirse específicamente a este antígeno y de ser rescatados
de la muerte, necesitan expresar receptores para el antígeno
con una afinidad cada vez mayor por el antígeno. Como
resultado de ello, a medida que progresa la respuesta de
anticuerpos a un antígeno, los linfocitos B que se seleccio­
nan para sobrevivir en los centros germinativos producen
Ig con una afinidad cada vez mayor por el antígeno. Este
proceso de selección da lugar a la maduración de la afinidad
del anticuerpo. Puesto que la mutación somática también
genera muchos linfocitos B, que no expresan receptores de
afinidad alta por el antígeno y no pueden, por tanto, ser
seleccionados para sobrevivir, los centros germinativos son
lugares de una tremenda muerte celular apoptósica de los
linfocitos B.
Las roturas del ADN asociadas a la hipermutación somá­
tica y el cambio de isotipo predisponen a las translocacio­
nes cromosómicas de varios oncogenes en los locus de los genes
de Ig, lo que produce tumores de linfocitos B (linfomas).
Esto explica por qué se desarrollan muchos linfomas a partir
de los linfocitos B del centro germinativo. Los centros ger­
minativos también pueden contribuir a la patogenia de la
autoinmunidad si la mutación somática impulsa a un clon de
linfocitos B en el centro germinativo a volverse muy auto­
rreactivo. La respuesta de los linfocitos B con mutaciones
somáticas a los antígenos propios está controlada por los lin­
focitos T reguladores, algunos de los cuales expresan CXCR5,
entran en los folículos y son conocidos como linfocitos T
reguladores foliculares. Es posible que una deficiencia de
estos linfocitos T reguladores produzca un incremento del
número de los linfocitos Tfh y de la supervivencia de los lin­
focitos B autorreactivos, lo que daría lugar a autoinmunidad.
Diferenciación de los linfocitos B en células
plasmáticas secretoras de anticuerpos
Las células plasmáticas son linfocitos B diferenciados en su
último estadio y con una forma diferente comprometidos
en la producción abundante de anticuerpos (v. cap. 2). Se
generan tras la activación de los linfocitos B a través de seña­
les del BCR, el CD40, el TLR y otros receptores como los
receptores para citocinas.
Hay dos tipos de células plasmáticas.
• Las células plasmáticas de vida corta se generan
durante las respuestas independientes de T y pronto du
rante las respuestas dependientes de T en los focos de
linfocitos B extrafoliculares, descritos antes. Estas células
suelen encontrarse en órganos linfáticos secundarios y en
tejidos extralinfáticos periféricos.
• Las células plasmáticas de vida larga se generan en
respuestas del centro germinativo dependientes de T
frente a antígenos proteínicos. Las señales del receptor
del linfocito B para el antígeno y la IL 21 cooperan para
generar células plasmáticas y sus precursores, denomina­
dos plasmoblastos. Los plasmoblastos son las primeras
células de la línea de células secretoras de anticuerpos.
Siguen proliferando (como los linfocitos B activados),
pero expresan una cantidad baja o nula de CD20, un
marcador de los linfocitos B maduros. Los plasmoblastos
generados en los centros germinativos entran en la cir­
culación y se alojan en la médula ósea donde dejan de
dividirse y se diferencian en células plasmáticas de vida
larga. Estas células plasmáticas se mantienen gracias a
citocinas de la familia BAFF que se unen a un receptor de
la membrana de la célula plasmática denominado BCMA,
que aporta señales que permiten a las células sobrevivir
durante periodos largos. Unas 2 o 3 semanas después de
la inmunización con un antígeno proteínico dependien
te de T, la médula ósea se convierte en un lugar importante de
producción de anticuerpos. Las células plasmáticas de la
médula ósea pueden continuar secretando anticuerpos
durante décadas después de que el antígeno ya no esté
presente. Estos anticuerpos pueden proporcionar pro­
tección inmediata si hay un encuentro posterior con el
antígeno. Se calcula que casi la mitad del anticuerpo en la
sangre de un adulto sano lo producen las células plasmá­
ticas de vida larga y es específico frente a antígenos que
se encontraron en el pasado. Los anticuerpos secretados
entran en la circulación y en las secreciones mucosas,
pero las células plasmáticas maduras no recirculan.
La diferenciación de los linfocitos B en células plasmáticas
secretoras de anticuerpos implica alteraciones estructurales
importantes de los componentes del retículo endoplasmático
y de la vía secretora, y un aumento de la producción de Ig,
así como un cambio en las cadenas pesadas de Ig de la forma
membranaria a la secretada. La célula aumenta de tamaño
de forma llamativa, el retículo endoplasmático y el complejo
de Golgi se vuelven llamativos (v. fig. 2.11), y la célula se
transforma en una célula secretora que se parece poco o
nada a un linfocito B.
La producción de Ig cambia de la forma membranaria
(característica de los linfocitos B) a la forma secretada (en
las células plasmáticas) por un cambio en extremo carboxilo
terminal de la cadena pesada de Ig (fig. 12.19). Por ejemplo,
en la μ de membrana, al Cμ4 le sigue un espaciador corto,
26 aminoácidos hidrófobos y una cola citoplasmática de tres
aminoácidos (lisina, valina y lisina). En la IgM secretada, por
otra parte, al dominio Cμ4 le sigue una pieza de cola que con­
tiene aminoácidos polares. Esta transición de la Ig de mem­
brana a la secretada se debe al procesamiento alternativo del
ARN mensajero (ARNm) de la cadena pesada. El transcrito
primario de ARN en todos los linfocitos B productores de
IgM contiene la secuencia VDJ reordenada, los cuatro exo­
nes Cμ que codifican los dominios de la región constan
te (C) y los dos exones que codifican los dominios transmem­
branario y citoplasmático. El procesamiento alternativo de
este transcrito, que está regulado por la escisión del ARN
y la elección de los lugares de poliadenilación, determina
si los exones transmembranario y citoplasmático se inclu­
yen o no en el ARNm maduro. Si se incluyen, la cadena μ
producida contiene los aminoácidos que conforman los
 Respuestas de anticuerpos dependientes del linfocito T cooperador frente a antígenos proteínicos 281

Transcrito L VDJ Cµ1 Cµ2 Cµ3 Cµ4 TP TM — CY

primario
de ARN Lugares de poliadenilación
Linfocito B Diferenciación
en reposo a linfocito B
Pieza
de cola
ARNm µ de membrana Transmembranaria ARNm µ secretado
AAA AAA

Citoplasmática

IgM secretada
IgM de membrana

FIGURA 12.19 Producción de cadenas μ de membrana y secretadas en los linfocitos B. El procesa-

miento alternativo del transcrito primario de ARN da lugar a la formación de ARNm para la forma membranaria
o secretada de la cadena pesada μ. La diferenciación del linfocito B da lugar a un incremento de la fracción
de proteína μ producida como forma secretada. TP, TM y CY se refieren a los segmentos de la pieza de cola,
transmembranario y citoplasmático, respectivamente, y AAA se refiere a la poliadenilación. Cμ1, Cμ2, Cμ3 y
Cμ4 son cuatro exones del gen Cμ. IgM, inmunoglobulina M.

segmentos transmembranario y citoplasmático y, por tanto,
se ancla en la bicapa lipídica de la membrana plasmática. Si,
por otra parte, el segmento transmembranario se excluye de
la cadena μ, el carboxilo terminal consta de unos 20 amino­
ácidos que constituyen la pieza de cola. Puesto que esta pro­
teína no tiene ninguna secuencia de aminoácidos hidrófobos
ni una cola citoplasmática con carga positiva, no puede per­
manecer anclada en la membrana del retículo endoplasmá­
tico. De este modo, cada linfocito B sintetiza Ig de membrana
y secretada. La mayor parte del ARNm de cadena pesada de
Ig en una célula plasmática es escindida en el lugar de poli­
adenilación situado en sentido 5′, de manera que la mayor
parte de este ARNm es de la forma secretora. Se desconoce
por qué la diferenciación de linfocitos B a células plasmáticas
se asocia a alteraciones en el corte y empalme del ARN de las
Ig. Todos los genes CH contienen exones transmembranarios
similares y todas las cadenas pesadas podrían expresarse en
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sobreviven durante periodos largos, en apariencia sin estimula­
ción antigénica continua, porque expresan cantidades altas de la
proteína antiapoptósica BCL 2. Algunos linfocitos B de memo­
ria pueden permanecer en el órgano linfático donde se gene­
raron, mientras que otros salen de los centros germinativos y
recirculan entre la sangre y los órganos linfáticos. Los linfocitos
de memoria se desarrollan a partir de linfocitos B específicos de
antígeno de menor afinidad que salen del centro germinativo
en fases relativamente tempranas después de un número bajo
de tandas de hipermutación somática y selección. La producción
de grandes cantidades de anticuerpos de afinidad alta con el isotipo
cambiado se acelera mucho tras la exposición secundaria a los
antígenos y esto puede atribuirse a la activación de las células de
memoria. Muchas de las características de las respuestas secun­
darias de anticuerpos frente a los antígenos proteínicos y sus
diferencias de las respuestas primarias (v. fig. 12.3) reflejan
las diferencias entre las respuestas de los linfocitos B de memo­

las formas membranaria y secretada. ria y los linfocitos B vírgenes, respectivamente.

Generación de linfocitos B de memoria
Los linfocitos B de memoria se generan durante la reacción
del centro germinativo y son capaces de realizar respuestas
rápidas a la introducción posterior del antígeno. Dado que
los linfocitos de memoria se desarrollan, sobre todo, en los
centros germinativos, se generan principalmente durante las
respuestas inmunitarias dependientes de linfocitos T. Aun­
que la mayoría de las células B de memoria se desarrollan
en los centros germinales por mecanismos dependientes de
linfocitos T, algunos linfocitos B de memoria que expresan
IgM se generan sin cooperación de los linfocitos T y con
una hipermutación somática escasa o nula, por mecanismos
independientes de linfocitos T. Los linfocitos de memoria
Las vacunas eficaces frente a los microbios y las toxinas
microbianas deben inducir la maduración de las células plas­
máticas de vida prolongada que producen anticuerpos de
alta afinidad y de los linfocitos B de memoria, y esto solo
ocurrirá si las vacunas son capaces de activar los linfocitos T
cooperadores. Esta idea se ha aplicado al diseño de vacunas
para algunas infecciones bacterianas en las que el antígeno
diana es un polisacárido capsular, que es incapaz de esti­
mular los linfocitos T. En estos casos, el polisacárido se une
de forma covalente a una proteína extraña para formar el
equivalente al conjugado hapteno transportador, que activa
los linfocitos T cooperadores. Esas vacunas, que se conocen
como vacunas conjugadas, inducen con mayor facilidad
anticuerpos de afinidad alta y células de memoria que las
vacunas de polisacáridos sin proteínas unidas (v. fig. 16.13).
282 Capítulo 12 – Activación del linfocito B y producción de anticuerpos
Las vacunas conjugadas han resultado particularmente efi­
caces en la inducción de una inmunidad protectora en los
lactantes y los niños pequeños, que son menos capaces que
los adultos de generar respuestas fuertes independientes de
T frente a los polisacáridos.
Papel de los reguladores de la transcripción
en la determinación del destino de los linfocitos B
activados
El resultado de la diferenciación del linfocito B está regu­
lado por la inducción y la activación de diferentes factores de
transcripción. Está claro, a partir de la exposición anterior,
que los linfocitos B activados pueden seguir varios destinos.
Pueden dar lugar a células plasmáticas de vida corta o larga,
que secretan grandes cantidades de anticuerpos, o a células
de memoria de vida larga, que no secretan anticuerpos, pero
sobreviven periodos prolongados y responden con rapidez al
antígeno. En el capítulo 10 expusimos la idea de que los des­
tinos del linfocito T están determinados en gran parte por la
expresión de varios activadores y represores de la transcrip­
ción. El mismo principio general se aplica a los destinos de
los linfocitos B activados. Los principales factores de trans­
cripción implicados en la determinación del destino de los
linfocitos B del centro germinativo son los siguientes:
• BCL 6. En los linfocitos B del centro germinativo, las
señales derivadas del CD40 y del receptor para la IL 21
inducen la expresión de BCL 6, que actúa como un repre­
sor de la transcripción para mantener la reacción del cen­
tro germinativo, en particular la proliferación masiva de
linfocitos B en el centro germinativo. El BCL 6 reprime
la expresión de los inhibidores de cinasa dependientes de
la ciclina y así coopera con activadores de la transcrip­
ción como c MYB para disponer la entrada rápida en el
ciclo celular de los linfocitos B del centro germinativo.
El BCL 6 también reprime p53, un factor de transcrip­
ción que media en la parada del ciclo celular y la muerte
celular apoptósica tras el daño del ADN. Debido a ello,
los linfocitos B de la zona oscura pueden tolerar las rotu­
ras del ADN que acompañan al cambio de isotipo y a la
hipermutación somática, y son relativamente resistentes
a la apoptosis. BCL 6 antagoniza a otro represor de trans­
cripción denominado proteína de maduración inducida
por el linfocito B 1 (BLIMP1, B lymphocyte-induced matu-
ration proteine 1), que es necesario para el desarrollo de
la célula plasmática (v. más adelante) y así impide a las
células del centro germinativo diferenciarse prematura­
mente en células plasmáticas durante la reacción del cen­
tro germinativo.
• BLIMP1 e IRF4. BLIMP1, un represor de la transcripción,
e IRF4, un activador de la transcripción, se inducen en
algunos linfocitos B activados y les comprometen en su
conversión a células plasmáticas. Además de suprimir el
BCL 6, el represor que mantiene la reacción de linfocitos B
en el centro germinativo, BLIMP1 suprime un segundo
factor de transcripción, PAX5, que es necesario para man­
tener a los linfocitos B maduros. De esta forma, BLIMP1
permite el desarrollo de la célula plasmática. IRF4 contri­
buye a la expresión de XBP1, un factor de transcripción
que desempeña una función esencial en la respuesta a
las proteínas mal plegadas. XBP1 protege a las células
plasmáticas de las consecuencias perjudiciales de las pro­
teínas sin plegar (que se producen como consecuencia del
aumento masivo de la síntesis de proteínas) y contribuye
a la maduración de las células plasmáticas y a la mayor
síntesis de Ig que se observa en estas células.
• HHEX. Los linfocitos B de afinidad relativamente baja
que reciben una cooperación escasa de los linfocitos T
de la zona clara regulan a la baja BCL 6, no inducen a
MYC, tienen una activación reducida de mTORC y se
diferencian en linfocitos B de memoria. Los linfocitos B
de memoria requieren el factor de transcripción HHEX,
que es inducido en ausencia de BCL 6, y a su vez induce
y mantiene la concentración de la proteína antiapoptó­
sica BCL 2, que es necesaria para la supervivencia de los
linfocitos B de memoria.
• Otros factores de transcripción. Se sabe que hay otros
muchos factores de transcripción que contribuyen a la
inducción y el mantenimiento de los linfocitos B de los
centros germinativos. Un regulador importante del pro­
grama de los linfocitos B de los centros germinativos que
representa otros destinos es BACH2. El factor de trans­
cripción FOXO1 es necesario para el desarrollo de los lin­
focitos B de los centros germinativos en la zona oscura.
Induce la expresión del CXCR4, que es necesario para la
migración a la zona clara. En la zona clara, la transmisión
de señales de la cinasa de PI 3 inhibe a FOXO1. Cuando
los linfocitos B son seleccionados positivamente en la zona cla
ra, expresan MYC y FOXO1, y migran hacia la zona
oscura.
RESPUESTAS DE ANTICUERPOS FRENTE
A LOS ANTÍGENOS INDEPENDIENTES DEL LINFOCITO T
Muchos antígenos no proteínicos, como polisacáridos, lípidos
y ácidos nucleicos, estimulan la producción de anticuerpos
sin los linfocitos T cooperadores y estos antígenos y las res­
puestas que desencadenan se denominan independientes del
timo o independientes de T (TI, T independent). Estas res­
puestas de anticuerpos difieren en varios aspectos de las
respuestas a los antígenos proteínicos dependientes del lin­
focito T (tabla 12.3). Los anticuerpos que se producen sin la ayuda
del linfocito T suelen ser de afinidad baja y consisten, sobre
todo, en IgM con un cambio limitado de isotipo a algunos
subtipos de IgG y también a IgA.
Subpoblaciones de linfocitos B que responden
a los antígenos independientes de T
La zona marginal y las subpoblaciones B 1 de linfocitos B
son especialmente importantes para las respuestas de anti­
cuerpos frente a los antígenos TI. Mientras que las respuestas
a antígenos proteínicos dependientes de T están mediadas,
en gran medida, por linfocitos B foliculares, otras subpobla­
ciones de linfocitos B pueden ser los principales responde­
dores a los antígenos TI (v. fig. 12.3). Los linfocitos B de la
zona marginal son una población diferente de linfocitos B
que responden, sobre todo, a los polisacáridos. Tras su acti­
vación, estas células se diferencian en células plasmáticas de
vida corta que produce, sobre todo, IgM. Los linfocitos B 1
son otra línea de linfocitos B que responde fácilmente a los
antígenos TI, sobre todo en el peritoneo y en las mucosas.
Las respuestas de anticuerpos independientes de T se ini­
cian principalmente en el bazo, la cavidad peritoneal y las
mucosas. Los macrófagos localizados en las zonas marginales
que rodean a los folículos linfáticos en el bazo atrapan parti­
cularmente bien los polisacáridos cuando estos antígenos se
 Retroalimentación por el anticuerpo: regulación de las respuestas inmunitarias humorales por receptores para el Fc
TABLA 12.3 Propiedades de los antígenos dependientes e independientes del timo
Antígeno dependiente del timo
Naturaleza química Proteínas
Características de la respuesta de anticuerpos
Cambio de isotipo Sí; IgG, IgE e IgA
Maduración de la afinidad Sí
Respuesta secundaria (linfocitos B Sí
de memoria)
inyectan por vía intravenosa. Los antígenos TI pueden per­
sistir periodos prolongados en las superficies de los macró­
fagos de la zona marginal, donde los reconocen linfocitos B
específicos.
Mecanismos de las respuestas de anticuerpos
independientes de T
Los antígenos independientes de T son capaces de estimular
la proliferación y diferenciación del linfocito B sin la ayuda
del linfocito T. Los antígenos TI más importantes, los polisa­
cáridos, los glucolípidos y los ácidos nucleicos, no pueden
procesarse ni presentarse asociados a moléculas del MHC
y, por tanto, no pueden ser reconocidos por los linfoci
tos T CD4+ cooperadores. La mayoría de los antígenos TI son
multivalentes; están compuestos de epítopos antigénicos
repetidos idénticos. Esos antígenos multivalentes pueden
entrecruzarse con muchas moléculas del BCR en linfocitos B
específicos, lo que lleva a su activación sin la necesidad de la
ayuda de un linfocito T afín. Además, muchos polisacáridos
activan el sistema del complemento por la vía alternativa de
la lectina, lo que genera C3d, que se une al antígeno y es
reconocido por el CR2, aumentando así la activación del lin­
focito B (v. fig. 12.5). Como se mencionó antes, las respues­
tas TI también pueden facilitarlas otras señales derivadas de
productos microbianos que activan el TLR en los linfocitos B.
Aunque las respuestas TI suelen exhibir poco cambio de
isotipo, algunos antígenos no proteínicos independientes
de T inducen isotipos de Ig diferentes a la IgM. En los seres
humanos, la clase de anticuerpo dominante inducida por el
polisacárido capsular neumocócico es la IgG2. En los ratones
que carecen de CD40, apenas se detectan en el suero la IgE
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito
y muchas subclases de IgG, pero se mantuvieron concen­
traciones bajas de IgG3 (que se parece a la IgG2 humana) e
IgA en el suero. Las citocinas producidas por células diferen­
tes a los linfocitos T pueden estimular el cambio de isotipo
en las respuestas independientes de los linfocitos T. Como
se describió antes, sin los linfocitos T, BAFF y APRIL pro­
ducidos por las células de origen mielocítico, como las DC
y los macrófagos, pueden inducir la síntesis de AID en los
linfocitos B activados por el antígeno a través de un recep­
tor de la familia del receptor para BAFF denominado TACI.
Esto puede facilitarlo también la activación del TLR en estos
linfocitos B. Además, citocinas como el TGF β, que ayudan
a mediar el cambio a la IgA en los linfocitos B, las secretan
muchas células no linfocíticas en las mucosas y pueden con­
tribuir a la generación de anticuerpos IgA dirigidos contra
antígenos no proteínicos (v. cap. 14).
283
Antígeno independiente
del timo
Antígenos poliméricos, especialmente
polisacáridos; también glucolípidos,
ácidos nucleicos
Cantidades bajas de IgG e IgA
No
Menos; solo se observa con algunos
polisacáridos
Protección mediada por anticuerpos
independientes de T
El significado práctico de los antígenos TI es que muchos
polisacáridos de la pared celular bacteriana pertenecen a
esta categoría y que la inmunidad humoral es el principal
mecanismo de defensa del hospedador contra las infecciones
producidas por estas bacterias encapsuladas. Por esta razón,
los individuos con deficiencias congénitas o adquiridas de
la inmunidad humoral son especialmente proclives a sufrir
infecciones graves por bacterias encapsuladas, como el neu­
mococo, el meningococo y Haemophilus.
Además, los antígenos independientes de T contribu­
yen a la generación de anticuerpos naturales, que están
presentes en la circulación de los individuos normales y se
producen aparentemente sin una exposición clara a micro­
organismos patógenos. La mayoría de los anticuerpos natura­
les son anticuerpos contra glúcidos de afinidad baja, que se
cree que producen linfocitos B 1 peritoneales que respon­
den a antígenos de bacterias que colonizan el tubo digestivo
y por linfocitos B de la zona marginal en el bazo. Una pro­
porción notablemente alta de los anticuerpos naturales en
los seres humanos y los ratones es específica frente a lípidos
oxidados como la lisofosfatidilcolina y la fosforilcolina. Estos
lípidos se encuentran en las membranas bacterianas y en las
células apoptósicas, pero no están expuestas en la superficie
de las células sanas del hospedador. Algunas pruebas expe­
rimentales indican que los anticuerpos naturales específicos
frente a esos fosfolípidos proporcionan protección frente a
infecciones bacterianas y facilitan la fagocitosis de las células
apoptósicas. Los anticuerpos frente al grupo sanguíneo ABO,
otro ejemplo de anticuerpos naturales, reconocen algunos
glucolípidos (antígenos del grupo sanguíneo) expresados en
la superficie de muchos tipos de células, como las células
sanguíneas (v. cap. 17). Los anticuerpos naturales específi­
cos frente a antígenos del grupo sanguíneo son importantes
barreras para las transfusiones sanguíneas y el trasplante,
pero no son importantes para la defensa del hospedador.
RETROALIMENTACIÓN POR EL ANTICUERPO:
REGULACIÓN DE LAS RESPUESTAS INMUNITARIAS
HUMORALES POR RECEPTORES PARA EL Fc
Los anticuerpos secretados inhiben la activación continua
del linfocito B mediante la formación de complejos antígeno
anticuerpos que se unen simultáneamente a receptores
para el antígeno y a receptores para el Fcγ inhibidores en los
284 Capítulo 12 – Activación del linfocito B y producción de anticuerpos

A B
Las señales del BCR La fosfatasa asociada
llevan a la formación al receptor para el Fc, SHIP,
de PIP3, que se une convierte PIP3 en PIP2 en el
a otras moléculas complejo del receptor del linfocito B,
transmisoras de señales lo que bloquea la transmisión
y lleva a la activación de señales en sentido distal
Antígeno Complejo
polivalente Antígeno antígeno-anticuerpo
polivalente

FcγRIIb

P P P P P P P P P P
PIP2 P P
PIP2 PIP3 P P
P P SHIP
PIP3 P
P P P P ITIM
BTK,
SYK PLCγ,
PI3K PDK1 Bloqueo de las señales
producidas por el
receptor del linfocito B,
Activación hay menos activación
del linfocito B

FIGURA 12.20 Regulación de la activación del linfocito B por el FcγRIIB. A, Los complejos antíge-
no-anticuerpo pueden unirse simultáneamente a la inmunoglobulina (Ig) de membrana (a través del antígeno)
y al receptor FcγRIIB a través de la porción Fc del anticuerpo. B, Como consecuencia de esta unión simultánea
de receptores, las fosfatasas asociadas a la cola citoplasmática del FcγRIIB inhiben las señales producidas por
el complejo del receptor del linfocito B (BCR) y bloquean la activación del linfocito B. ITIM, estructura tirosíni-
ca de inhibición del receptor inmunitario; PIP2, fosfatidilinositol bisfosfato; PIP3, fosfatidilinositol trisfosfato;
SHIP, inositol fosfatasa que contiene un dominio SH2.

linfocitos B específicos frente al antígeno (fig. 12.20). Esta es
la explicación de un fenómeno denominado retroalimenta­
ción por el anticuerpo, que hace referencia a la reducción de
la producción de anticuerpos por los anticuerpos IgG secre­
tados. Los anticuerpos IgG inhiben la activación del linfocito B
al formar complejos con el antígeno y estos complejos se
unen a un receptor del linfocito B para las porciones Fc de la
IgG, denominado receptor II para el Fcγ (FcγRIIB o CD32).
(Comentaremos los receptores para el Fc en el cap. 13.) La
cola citoplasmática del FcγRIIB contiene una estructura tiro­
sínica de inhibición del receptor inmunitario (ITIM, immuno
receptor tyrosine-based inhibition motif) (v. cap. 7). Cuando
este receptor para el Fcγ se une a su ligando, se fosforilan
las tirosinas de la ITIM situada en la cola citosólica y forma
un lugar de acoplamiento para la inositol fosfatasa que con­
tiene un dominio SH2 (SHIP, SH2 domain-containing inositol
phosphatase). La SHIP reclutada hidroliza un fosfato en el
intermediario transmisor de señales fosfatidilinositol trisfos­
fato (PIP3, phosphatidylinositol trisphosphate) e inactiva esta
molécula. Mediante este mecanismo, la unión del FcγRIIB
a su ligando termina la respuesta al antígeno del linfocito B.
Los complejos antígeno anticuerpo interactúan simul­
táneamente con el receptor para el antígeno (a través del
antígeno) y con el FcγRIIB (a través del anticuerpo), y esto
acerca las fosfatasas inhibidoras a los receptores para el antí­
geno cuyas señales se bloquean.
La retroalimentación por anticuerpos mediada por el
receptor para el Fc es un mecanismo de control fisiológico
de las respuestas inmunitarias humorales, porque la induce
el anticuerpo secretado y bloquea la producción adicional
de anticuerpos. La importancia de la inhibición mediada por
el FcγRIIB se demuestra por la producción incontrolada de
anticuerpos que se observa en los ratones en que se ha anu­
lado el gen que codifica este receptor. Un polimorfismo en
el gen FcγRIIB se ha ligado a la propensión a la enfermedad
autoinmune sistémica lupus eritematoso sistémico en los
seres humanos.
Los linfocitos B expresan otro receptor inhibidor denomi­
nado CD22, que es una lectina ligadora del ácido siálico; no
se conoce su ligando natural, ni tampoco cómo se une exac­
tamente a su ligando el CD22 durante las respuestas del lin­
focito B. Sin embargo, los ratones con genes inactivados que
carecen del CD22 muestran mayor activación del linfocito B.
La cola citoplasmática de esta molécula contiene ITIM,
que, cuando es fosforilada por la cinasa LYN de la familia del
SRC, se une al dominio SH2 de la tirosina fosfatasa SHP1.
 Retroalimentación por el anticuerpo: regulación de las respuestas inmunitarias humorales por receptores para el Fc
La SHP1 elimina fosfatos de las tirosinas de varias enzimas y
proteínas adaptadoras implicadas en las señales producidas
por el BCR, y así anula la activación del linfocito B. Una cepa
murina denominada apolillada, que sufre una autoinmuni­
dad grave con una activación incontrolada del linfocito B y
la producción de autoanticuerpos, tiene una mutación natu­
ral en SHP1. La eliminación condicional de SHP1, así como
la pérdida provocada de LYN en los linfocitos B, interrumpe la
tolerancia del linfocito B periférico y lleva a la aparición
de la autoinmunidad.
RESUMEN
• En las respuestas inmunitarias humorales, el antíge
no activa los linfocitos B y estos secretan anticuerpos que
actúan para eliminar el antígeno. Los antígenos proteí­
nicos y los no proteínicos pueden estimular respuestas
de anticuerpos. Las respuestas del linfocito B frente
a los antígenos proteínicos requieren la contribución
de linfocitos T CD4+ cooperadores específicos frente al
antígeno.
• Las respuestas del linfocito B dependientes del linfo­
cito T cooperador frente a los antígenos proteínicos
requieren la activación independiente inicial de los
linfocitos T vírgenes en las zonas de linfocitos T y de
los linfocitos B en los folículos linfáticos de los órganos
linfáticos. Cada respuesta es específica de cada parte
del mismo antígeno proteínico.
• Un linfocito B que reconoce un epítopo tridimensional
de un antígeno proteínico natural interioriza la pro­
teína, la procesa y presenta un péptido derivado de la
proteína en sus moléculas clase II del complejo mayor
de histocompatibilidad (MHC) para su reconocimiento
por los linfocitos T cooperadores.
• Los linfocitos activados migran los unos hacia los otros
e interactúan en los bordes de los folículos, donde los
linfocitos B presentan el antígeno peptídico a los linfo­
citos T cooperadores específicos de antígeno.
• Los linfocitos T activados cooperadores expresan el
ligando de CD40 (CD40L), que se une al CD40 situado
en los linfocitos B, y los linfocitos T secretan citocinas
que se unen a receptores para citocinas situados en los
linfocitos B. La combinación de las señales del CD40 y
de las citocinas estimula la proliferación y diferencia­
ción del linfocito B.
• La estimulación de los linfocitos B activados en las
zonas extrafoliculares por los linfocitos T cooperadores
lleva a la formación de focos extrafoliculares donde se
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produce el cambio de isotipo y se generan células plas­
máticas de vida corta.
• Algunos linfocitos T activados cooperadores se dife­
rencian en linfocitos T cooperadores foliculares (Tfh)
especializados que expresan cantidades altas de co
estimulador inducible (ICOS) y CXCR5, y secretan
interleucina 21 (IL 21). Los linfocitos Tfh y los lin­
focitos B activados por el antígeno migran hacia el
folículo y los linfocitos Tfh activan estos linfocitos B
específicos para iniciar la formación de centros germi­
nativos. Los acontecimientos tardíos en las respuestas
de anticuerpos dependientes del linfocito T, como el
cambio adicional de isotipo, la mutación somática, la
maduración de la afinidad, la generación de linfocitos B
de memoria y la inducción de células plasmáticas de
vida larga, se producen dentro de los centros germi­
nativos.
285
• Las señales derivadas del linfocito T cooperador, inclui­
dos el CD40L y las citocinas, inducen un cambio de
isotipo en los linfocitos B mediante un proceso de recom­
binación de cambio, lo que conduce a la producción de
varios isotipos de inmunoglobulinas (Ig). El cambio de
isotipo requiere la inducción de desaminasa inducida
por la activación (AID), una citidina desaminasa que
convierte la citosina en uracilo en el ADN unicatenario,
y diferentes citocinas permiten a la AID acceder a un
locus de cadena pesada distinto en sentido 3′.
• La maduración de la afinidad tiene lugar en los centros
germinativos y lleva a un aumento de la afinidad de
los anticuerpos durante el curso de la respuesta humo­
ral dependiente del linfocito T. La maduración de la
afinidad es el resultado de una mutación somática de
genes de cadenas pesadas y ligeras de Ig inducida por
la AID, seguido de la supervivencia selectiva de los lin­
focitos B que producen anticuerpos de afinidad alta y
se unen al antígeno mostrado por la célula folicular
dendrítica en los centros germinativos. Los linfocitos B
de alta afinidad tienen una capacidad óptima de pre­
sentar antígenos a los linfocitos Tfh, lo que favorece la
supervivencia de los linfocitos B.
• Parte de la progenie de los linfocitos B del centro ger­
minativo se diferencia en células plasmáticas secretoras
de anticuerpos que migran a la médula ósea. Otra parte
de la progenie se convierte en linfocitos B de memoria
que viven durante periodos largos, recirculan entre los
órganos linfáticos y los tejidos periféricos, y responden
con rapidez a exposiciones posteriores al antígeno, dife­
renciándose en secretores de anticuerpos de afinidad
alta. La expresión de varios factores de transcripción
controla la diferenciación de los linfocitos B activados
en células plasmáticas o linfocitos de memoria.
• Los antígenos independientes de T (TI) suelen ser antí­
genos no proteínicos que inducen respuestas inmuni­
tarias humorales sin la participación de los linfocitos T
cooperadores. Muchos antígenos TI, como los poli­
sacáridos, los glucolípidos de membrana y los ácidos
nucleicos, son multivalentes, pueden entrecruzar
múltiples moléculas de Ig de membrana en un linfo­
cito B y activar el complemento, lo que activa a su vez
los linfocitos B sin la ayuda del linfocito T. La activa­
ción de los receptores tipo Toll (TLR) en los linfocitos B
por productos microbianos puede facilitar la activación
independiente de T del linfocito B.
• Los antígenos TI estimulan respuestas de anticuerpos en
las que hay un cambio limitado de clase de cadena pesada,
de maduración de la afinidad o de generación de linfocitos
B de memoria, porque estas características dependen, en
gran medida, de los linfocitos T cooperadores, a los que no
activan antígenos no proteínicos. Sin embargo, se puede
inducir algún cambio de isotipo independiente de T tras el
estímulo del TLR por los microbios, que puede llevar a la
producción de citocinas de la familia del TNF que activan
los linfocitos B para que induzcan la AID.
• La retroalimentación por anticuerpos es un meca­
nismo por el cual las respuestas inmunitarias humo­
rales disminuyen cuando se ha producido suficiente
anticuerpo y hay presentes complejos anticuerpo
antígeno solubles. La Ig de membrana del linfocito B y
el receptor para las porciones Fc del linfocito B, deno­
minado FcγRIIB, se agrupan gracias a los complejos
anticuerpo antígeno. Esto activa una cascada de seña­
les inhibidoras a través de la cola citoplasmática del
FcγRIIB que termina la activación del linfocito B.
286 Capítulo 12 – Activación del linfocito B y producción de anticuerpos
LE C TURAS RE C O M EN D A D A S
*Indica publicaciones de interés histórico, que generalmente
describen el descubrimiento de un fenómeno o un proceso que
posteriormente se mostró que tenía una importancia funda­
mental en el sistema inmunitario. Muchos de estos descubri­
mientos (pero no todos) hicieron merecedores del Premio Nobel
a sus descubridores. La naturaleza del descubrimiento se resume
brevemente en cada referencia.
Subpoblaciones de linfocitos B y activación
del linfocito B
*Claman HN, Chaperon EA, Triplett RF. Thymus marrow cell com­
binations. Synergism in antibody production. Proc Soc Exp Bio
Med. 1966;122:1167–1171. (Descripción inicial de que es necesaria
la cooperación entre linfocitos de los órganos linfáticos generadores para
la formación de anticuerpos.)
Cyster JG, Allen CDC. B cell responses: cell interaction dynamics
and decisions. Cell. 2019;177:524–540.
*Glick B, Chang TS, Jaap RG. The bursa of Fabricius and anti­
body production. Poult Sci J. 1956;35:224–225. (Descripción
inicial de la contribución de las células de la bolsa de Fabricio a
la producción de anticuerpos y de dónde procede el nombre de los
linfocitos B.)
Goodnow CC, Vinuesa CG, Randall KL, et al. Control systems
and decision making for antibody production. Nat Immunol.
2010;11:681–688.
*Hardy RR, Hayakawa K, Haaijman J, Herzenberg LA. B cell sub­
populations identified by two colour fluorescence analysis.
Nature. 1982;297:589–591. (Demostración original de las subpobla-
ciones de linfocitos B periféricos mediante citometría de flujo.)
Heath WR, Kato Y, Steiner TM, Caminschi I. Antigen presenta­
tion by dendritic cells for B cell activation. Curr Opin Immunol.
2019;58:44–52.
Heesters BA, van der Poel CE, Das A, Carroll MC. Antigen presenta­
tion to B cells. Trends Immunol. 2016;37:844–854.
*Mitchison NA, Rajewsky K, Taylor RB. Cooperation of antigenic
determinants and of cells in the induction of antibodies. In:
Sterzl J, Riha I, eds. Developmental aspects of antibody formation
and structure. Proceedings of a symposium held in Prague and Slopy
on June 1–7. Volume II. New York: Academia/Academic Press;
1969:547 561. (Demostración original del fenómeno hapteno-
transportador de la activación de los linfocitos B dependiente de
linfocitos T.)
Nutt SL, Hodgkin PD, Tarlinton DM, Corcoran LM. The gene­
ration of antibody secreting plasma cells. Nat Rev Immunol.
2015;15:160–171.
Yuseff MI, Pierobon P, Reversat A. Lennon Dumenil AM. How B
cells capture, process and present antigens: a crucial role for cell
polarity. Nat Rev Immunol. 2013;13:475–486.
Linfocitos T cooperadores foliculares y reacción
en el centro germinativo
Akkaya M, Kwak K, Pierce SK. B cell memory: building two
walls of protection against pathogens. Nat Rev Immunol.
2020;20:229–238.
Bannard O, Cyster JG. Germinal centers: programmed for affinity
maturation and antibody diversification. Curr Opin Immunol.
2017;45:21–30.
Chang HD, Tokoyoda K, Hoyer B, et al. Pathogenic memory plasma
cells in autoimmunity. Curr Opin Immunol. 2019;61:86–91.
Crotty S. T follicular helper cell biology: a decade of discovery and
diseases. Immunity. 2019;50:1132–1148.
De Silva NS, Klein U. Dynamics of B cells in germinal centres. Nat
Rev Immunol. 2015;15:137–148.
Higgins BW, McHeyzer Williams LJ, McHeyzer Williams MG. Pro­
gramming isotype specific plasma cell function. Trends Immunol.
2019;40:345–357.
Huang Q, Xu L, Ye L. T cell immune response within B cell follicles.
Adv Immunol. 2019;144:155–171.
Laidlaw BJ, Cyster JG. Transcriptional regulation of memory B cell
differentiation. Nat Rev Immunol. 2020;6:1–12 Oct.
Mesin L, Ersching J, Victora GD. Germinal center B cell dynamics.
Immunity. 2016;45:471–482.
Papa I, Vinuesa CG. Synaptic interactions in germinal centers. Front
Immunol. 2018;9:1858.
Phan TG, Tangye SG. Memory B cells: total recall. Curr Opin Immu-
nol. 2017;45:132–140.
Seth A, Craft J. Spatial and functional heterogeneity of follicular hel­
per T cells in autoimmunity. Curr Opin Immunol. 2019;61:1–9.
Shinnakasu R, Kurosaki T. Regulation of memory B and plasma cell
differentiation. Curr Opin Immunol. 2017;45:126–131.
Desaminasa inducida por la activación,
cambio de clase y mutación somática
Aiden EL, Casellas R. Somatic rearrangement in B cells: it's (mostly)
nuclear physics. Cell. 2015;162:708–711.
Casellas R, Basu U, Yewdell WT, et al. Mutations, kataegis and trans­
locations in B cells: understanding aid promiscuous activity. Nat
Rev Immunol. 2016;16:164–176.
Chen Z, Wang JH. Signaling control of antibody isotype switching.
Adv Immunol. 2019;141:105–164.
Hwang JK, Alt FW, Yeap LS. Related mechanisms of antibody soma­
tic hypermutation and class switch recombination. Microbiol
Spectr. 2015;3:MDNA3 0037 2014.
Kato L, Stanlie A, Begum NA, et al. An evolutionary view of the
mechanism for immune and genome diversity. J Immunol.
2012;188:3559–3566.
Methot SP, Di Noia JM. Molecular mechanisms of somatic hyper­
mutation and class switch recombination. Adv Immunol.
2017;133:37–87.
*Muramatsu M, Sankaranand VS, Anant S, et al. Specific expres­
sion of activation induced cytidine deaminase (AID), a novel
member of the RNA editing deaminase family in germinal cen­
ter B cells. J Biol Chem. 1999;274:18470–18476. (Descubrimiento
de la AID.)
*Peterson Mahrt SK, Harris RS, Neuberger MS. AID mutates E.
coli suggesting a DNA deamination mechanism for antibody
diversification. Nature. 2002;418:99–103. (Demostración ini-
cial de que la AID desamina citidinas en el ADN, lo que ofrece la
explicación mecanicista de la hipermutación somática y el cambio de
isotipo.)