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Mariano Galvez de Guatemala
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Goodman & Gilman: Las bases farmacológicas de la terapéutica, 14e

CAPÍTULO 69: Principios generales en la farmacoterapia para cáncer

Anton Wellstein

INTRODUCCIÓN
La farmacología del cáncer ha cambiado de manera drástica en el pasado reciente con la mejor comprensión de la biología del cáncer y un conjunto
siempre creciente de nuevos fármacos dirigidos a los puntos vulnerables en los cánceres específicos. Con anterioridad se habían desarrollado
tratamientos efectivos para algunas neoplasias malignas letales, como el cáncer testicular, linfomas y leucemia. La quimioterapia adyuvante y el
tratamiento hormonal pueden prolongar la supervivencia general y prevenir la recurrencia de la enfermedad después de la resección quirúrgica de
tumores mamarios, colorrectales y pulmonares localizados. La quimioterapia también se usa como parte del tratamiento multimodal de los cánceres
locales avanzados de cabeza y cuello, pulmón y esófago, sarcomas de tejidos blandos y tumores sólidos en población pediátrica, lo que permite la
cirugía neoadyuvante más limitada y con resultados favorables (Chabner y Roberts, 2005).

En los últimos 10 años, la capacidad para aprovechar el poder del sistema inmunitario en el tratamiento del cáncer ha producido un cambio en el
modelo en el que pueden erradicarse enfermedades temibles, como el melanoma y el cáncer pulmonar, e incluso la enfermedad metastásica en
etapas avanzadas. Para algunos cánceres, las tasas de respuesta son sorprendentemente altas: 87% en el linfoma de Hodgkin, incluso en pacientes
con múltiples tratamientos previos (Ansell et al., 2015) y 50% en pacientes con melanoma metastásico tratado con combinaciones de anticuerpos
contra el punto de verificación inmunitaria anti­PD­1 y anti­CTLA4. Hoy en día, los inhibidores del punto de verificación inmunitaria se han aprobado
para el tratamiento de más de una docena de diferentes cánceres, que incluyen melanoma y cánceres de la vejiga, riñones, hígado, pulmones y linfoma
de Hodgkin. Además de estas neoplasias malignas definidas por sus características histológicas, también se ha aprobado el tratamiento contra
cualquier cáncer con deficiencias en la reparación de errores de emparejamiento del DNA (p. ej., cánceres colorrectal, ovárico, pancreático,
endometrial).

A pesar de estos grandes éxitos terapéuticos, pocas categorías de fármacos tienen un índice terapéutico más estrecho y una mayor capacidad para
producir efectos nocivos como los fármacos antineoplásicos. Es esencial la comprensión minuciosa de sus mecanismos de acción, incluida su
farmacocinética clínica, interacciones farmacológicas y efectos secundarios, para su uso seguro y eficaz. Los fármacos antineoplásicos tienen
estructuras y mecanismos de acción muy variados. El grupo incluye compuestos alquilantes; análogos antimetabolitos del ácido fólico, pirimidina y
purina; productos naturales; hormonas y antagonistas hormonales y diversos fármacos de molécula pequeña y anticuerpos dirigidos a objetivos
moleculares específicos, como receptores extracelulares, cinasas intracelulares o los puntos de verificación inmunitaria. La figura 69–1 muestra los
objetivos celulares de estas clases de fármacos y los capítulos 70, 71, 72, 73 presentan información sobre ellos.

Figura 69–1

Mecanismos y sitios de acción de algunos de los fármacos usados en el tratamiento del cáncer.

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objetivos celulares de estas clases de fármacos y los capítulos 70, 71, 72, 73 presentan información sobre ellos.
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Figura 69–1
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Mecanismos y sitios de acción de algunos de los fármacos usados en el tratamiento del cáncer.

Los fármacos antineoplásicos se usan cada vez más en diversas enfermedades no oncológicas y se han convertido en estándares terapéuticos, por
ejemplo para enfermedades autoinmunitarias (rituximab), artritis reumatoide (metotrexato y ciclofosfamida), enfermedad de Crohn (6­
mercaptopurina), trasplante de órganos (metotrexato y azatioprina), anemia drepanocítica (hidroxiurea), psoriasis (metotrexato) y degeneración
macular húmeda (ranibizumab y aflibercept).

ABREVIATURAS

ABREVIATURAS

ABL: homólogo del oncogén viral de leucemia murina de Abelson

ALK: cinasa de linfoma anaplásico

BCR: región del cúmulo del punto de quiebre

BRAF: proteína cinasa de serina/treonina del protooncogén B­Raf

CAR(T): linfocito T con receptor para antígeno quimérico

CDK: cinasa dependiente de ciclina

ctDNA: DNA tumoral mutante acelular circulante

CTLA4: proteína 4 relacionada con linfocito T citotóxico

EGF(R): factor de crecimiento epidérmico (receptor) [HER1, ErbB­1]

ER: receptor para estrógenos

FDA: Food and Drug Administration

GI: gastrointestinal

HER1: EGFR humano (ErbB­1)

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HER2: EGFR 2 humano (ErbB­2)
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MEK: cinasa de la proteína cinasa activada por mitógeno

MHC: complejo mayor de histocompatibilidad (proteína)
mercaptopurina), trasplante de órganos (metotrexato y azatioprina), anemia drepanocítica (hidroxiurea), psoriasis (metotrexato) y degeneración
macular húmeda (ranibizumab y aflibercept). Universidad Mariano Galvez de Guatemala
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ABREVIATURAS

ABREVIATURAS

ABL: homólogo del oncogén viral de leucemia murina de Abelson

ALK: cinasa de linfoma anaplásico

BCR: región del cúmulo del punto de quiebre

BRAF: proteína cinasa de serina/treonina del protooncogén B­Raf

CAR(T): linfocito T con receptor para antígeno quimérico

CDK: cinasa dependiente de ciclina

ctDNA: DNA tumoral mutante acelular circulante

CTLA4: proteína 4 relacionada con linfocito T citotóxico

EGF(R): factor de crecimiento epidérmico (receptor) [HER1, ErbB­1]

ER: receptor para estrógenos

FDA: Food and Drug Administration

GI: gastrointestinal

HER1: EGFR humano (ErbB­1)

HER2: EGFR 2 humano (ErbB­2)

MEK: cinasa de la proteína cinasa activada por mitógeno

MHC: complejo mayor de histocompatibilidad (proteína)

NCCN: National Comprehensive Cancer Network

NSCLC: cáncer pulmonar no microcítico

PARP: poli(ADP­ribosa) polimerasa

PD­1: muerte celular programada 1

PD­L1: ligando de muerte celular programada 1

SARS­CoV­2: síndrome respiratorio agudo grave por coronavirus 2

TMB: carga mutacional del tumor

EL CICLO CELULAR
La comprensión del ciclo celular es esencial para el uso racional de fármacos citotóxicos contra el cáncer que actúan en células en proliferación (fig.
69–2). Muchos compuestos citotóxicos actúan dañando el DNA. Por tanto, su eficacia es mayor durante la fase S, la fase de síntesis del DNA en el ciclo
celular. Otros compuestos, como los alcaloides de la pervinca y los taxanos, bloquean la formación de un huso mitótico funcional en la fase M. Estos
fármacos son más efectivos en células que entran en mitosis, la fase más vulnerable del ciclo celular. Por consiguiente, los cánceres humanos más
susceptibles a la quimioterapia son los que tienen un alto porcentaje de células en proliferación. Sin embargo, los tejidos normales que proliferan con
rapidez (médula ósea, folículos pilosos y epitelio intestinal) también son susceptibles al daño por los fármacos citotóxicos. Además, los tumores de
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crecimiento lento con una fracción de crecimiento pequeña (p. ej., carcinomas de colon o el cáncer pulmonar no microcítico [NSCLC, non­small cell
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lung cancer]) tienen menor respuesta a los fármacos con efecto específico en el ciclo celular.
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Figura 69–2
La comprensión del ciclo celular es esencial para el uso racional de fármacos citotóxicos contra el cáncer que actúan en células en proliferación (fig.
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69–2). Muchos compuestos citotóxicos actúan dañando el DNA. Por tanto, su eficacia es mayor durante la fase S, la fase de síntesis del DNA en el ciclo
celular. Otros compuestos, como los alcaloides de la pervinca y los taxanos, bloquean la formación de un huso mitótico funcional en la fase M. Estos
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fármacos son más efectivos en células que entran en mitosis, la fase más vulnerable del ciclo celular. Por consiguiente, los cánceres humanos más
susceptibles a la quimioterapia son los que tienen un alto porcentaje de células en proliferación. Sin embargo, los tejidos normales que proliferan con
rapidez (médula ósea, folículos pilosos y epitelio intestinal) también son susceptibles al daño por los fármacos citotóxicos. Además, los tumores de
crecimiento lento con una fracción de crecimiento pequeña (p. ej., carcinomas de colon o el cáncer pulmonar no microcítico [NSCLC, non­small cell
lung cancer]) tienen menor respuesta a los fármacos con efecto específico en el ciclo celular.

Figura 69–2

Especificidad en el ciclo celular de fármacos usados en el tratamiento del cáncer.

Aunque las células de diferentes tumores presentan diferencias en la duración de su tránsito por el ciclo celular y en la fracción de células que se
encuentran en proliferación activa, todas las células muestran un patrón similar de progresión en el ciclo celular (fig. 69–2):

Una fase que precede a la síntesis de DNA (G1).

Una fase de síntesis de DNA (S).

Un intervalo después del final de la síntesis de DNA (G2).

La fase mitótica (M), en la que la célula, que contiene un complemento doble de DNA, se divide en dos células hijas en fase G1.

Una probabilidad de pasar a un estado latente (G0) por periodos prolongados de tiempo.

Algunos fármacos antineoplásicos actúan en fases específicas del ciclo celular, sobre todo en las fases S y M; otros fármacos son citotóxicos en
cualquier momento del ciclo celular y se denominan inespecíficos para una fase del ciclo celular.

Cada punto de transición en el ciclo celular requiere la activación de cinasas dependientes de ciclina (CDK, cyclin­dependent kinases) específicas, que
en sus formas activas se acoplan con las proteínas reguladoras correspondientes, llamadas ciclinas. El efecto estimulante de la proliferación de las
CDK se amortigua a su vez por proteínas inhibidoras, como p16INK4A, un supresor tumoral llamado así por su masa molecular (proteína de 16 kDa) y la
inhibición de CDK4. Las células tumorales a menudo muestran cambios en la regulación del ciclo celular que conduce a la proliferación incesante (p.
ej., mutaciones o pérdida de p16INK4A o de otros componentes inhibidores de la llamada vía del retinoblastoma, de ciclina intensificada o actividad de
CDK aumentada).

La familia CDK consiste en más de 20 proteína cinasas de serina/treonina que han estado entre los primeros objetivos farmacológicos estudiados para
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el tratamiento del cáncer. Sin embargo, las diferentes selectividades hísticas y los periodos de actividad específicos en el ciclo celular distintivos de las
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diversas CDK representan un desafío para el desarrollo de inhibidores de las CDK. Las CDK4/6 se han vuelto objetivos farmacológicos atractivos
porque controlan la progresión del ciclo celular de la fase G1 a la fase S. La interacción de la ciclina D con CDK4/6 aumenta la fosforilación y la
CDK se amortigua a su vez por proteínas inhibidoras, como p16INK4A, un supresor tumoral llamado así por su masa molecular (proteína de 16 kDa) y la
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inhibición de CDK4. Las células tumorales a menudo muestran cambios en la regulación del ciclo celular que conduce a la proliferación incesante (p.
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ej., mutaciones o pérdida de p16INK4A o de otros componentes inhibidores de la llamada vía del retinoblastoma, de ciclina intensificada o actividad de
CDK aumentada).

La familia CDK consiste en más de 20 proteína cinasas de serina/treonina que han estado entre los primeros objetivos farmacológicos estudiados para
el tratamiento del cáncer. Sin embargo, las diferentes selectividades hísticas y los periodos de actividad específicos en el ciclo celular distintivos de las
diversas CDK representan un desafío para el desarrollo de inhibidores de las CDK. Las CDK4/6 se han vuelto objetivos farmacológicos atractivos
porque controlan la progresión del ciclo celular de la fase G1 a la fase S. La interacción de la ciclina D con CDK4/6 aumenta la fosforilación y la
desactivación de la proteína de retinoblastoma (Rb), seguida por la transcripción de los factores que controlan la transición a la fase S. Por tanto, la
inhibición de CDK4/6 producirá un paro en G1 en las células susceptibles que utilicen esta vía. Los inhibidores de CDK4/6 fueron aprobados hace poco
tiempo para el tratamiento del cáncer de mama (cap. 71).

Debido a la importancia central del DNA para la identidad y funcionalidad de una célula, se han desarrollado mecanismos celulares elaborados
(“puntos de verificación del ciclo celular”) para vigilar la integridad del DNA. En cada punto de transición en el ciclo celular, proteínas específicas, como
p53 y chk­1 y chk­2, vigilan la integridad del DNA y en cuanto detectan daño al DNA, pueden iniciar procesos para repararlo, o en presencia de daño
masivo, dirigen a las células por una vía de muerte celular (apoptosis). Si una célula tiene una función normal en el punto de verificación, el daño en el
DNA inducido por un fármaco activará la apoptosis cuando la célula llegue al límite G1/S o G2/M. Sin embargo, si el producto del gen p53 o las
proteínas de otro punto de verificación están mutados o ausentes o si falla la función del punto de verificación, las células dañadas no se dirigen a la
vía de la apoptosis, sino que avanzan por la fase S y la mitosis. Entonces, la progenie celular surgirá como una subpoblación mutada y potencialmente
resistente a fármacos (fig. 69–3A).

Figura 69–3

Evolución de la resistencia al tratamiento; carga mutacional de los cánceres humanos. A . Resistencia al tratamiento. Los cánceres acumulan
mutaciones durante su evolución. Las subpoblaciones de células cancerosas se seleccionan con base en su capacidad de crecimiento, adaptación al
microambiente tumoral en el sitio primario o metastásico y la evasión de la vigilancia inmunitaria. El tratamiento farmacológico agrega presión
evolutiva y selecciona las subpoblaciones resistentes. Los puntos de distintos colores indican subpoblaciones tumorales con diferente conformación
genética o epigenética. B . Carga mutacional. Los datos son valores de la media ± intervalo del número de mutaciones somáticas por millón de bases
observadas en algunos de los cánceres principales. Nótese que el ordinal está en escala logarítmica. Entre 7 042 especímenes de cáncer se detectaron
entre 100 y 1 000 000 de mutaciones por espécimen tumoral, con un intervalo de 30 a 1000 veces entre los especímenes individuales de un solo tipo de
cáncer (véanse los datos originales en Alexandrov et al., 2013). Una carga mutacional tumoral (TMB) de 10 mutaciones somáticas por megabase (= 30
000 mutaciones en el genoma humano de 3 × 109 pares de bases) ocasiona casi 150 mutaciones en secuencias de aminoácidos que pueden alterar la
función de una proteína, la sensibilidad farmacológica y el carácter antigénico. En muchos tipos de cáncer, la mayor carga mutacional tumoral se
relaciona con menor supervivencia. Por otra parte, la formación de neoantígenos tumorales específicos debido a mutaciones en el DNA permite que el
sistema inmunitario distinga entre las células tumorales y las normales y contribuye a la eficacia de la inmunoterapia contra el cáncer (Schumacher y
Schreiber, 2015). Por tanto, en pacientes tratados con inhibidores del punto de verificación inmunitaria, una mayor TMB se relaciona con mayor
supervivencia. Adeno, adenocarcinoma; SCC, carcinoma epidermoide; SCLC, cáncer pulmonar microcítico.

EVOLUCIÓN DEL CÁNCER Y DESCUBRIMIENTO DE FÁRMACOS
El conocimiento en rápido crecimiento sobre la biología del cáncer y la capacidad para analizar las alteraciones en el genoma del cáncer en miles de
muestras de pacientes han llevado a una mejor comprensión de la evolución molecular del cáncer y al descubrimiento de objetivos farmacológicos
específicos en los tumores malignos: receptores para factor de crecimiento, vías de señalización intracelulares, procesos epigenéticos, vascularidad
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tumoral, defectos en la reparación del DNA, vías de muerte celular y mecanismos de escape inmunitario (Hanahan y Weinberg, 2011). Las neoplasias
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malignas humanas son un grupo muy diverso de enfermedades que varían incluso dentro de las clasificaciones definidas, como órgano de origen
(pulmón, mama, próstata, colon, etc.), histología o marcadores moleculares. Además, la población de células tumorales que constituyen un cáncer
determinado al momento del diagnóstico ha evolucionado durante muchos años a partir de unas cuantas células precursoras que acumularon
EVOLUCIÓN DEL CÁNCER Y DESCUBRIMIENTO DE FÁRMACOS Universidad Mariano Galvez de Guatemala
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El conocimiento en rápido crecimiento sobre la biología del cáncer y la capacidad para analizar las alteraciones en el genoma del cáncer en miles de
muestras de pacientes han llevado a una mejor comprensión de la evolución molecular del cáncer y al descubrimiento de objetivos farmacológicos
específicos en los tumores malignos: receptores para factor de crecimiento, vías de señalización intracelulares, procesos epigenéticos, vascularidad
tumoral, defectos en la reparación del DNA, vías de muerte celular y mecanismos de escape inmunitario (Hanahan y Weinberg, 2011). Las neoplasias
malignas humanas son un grupo muy diverso de enfermedades que varían incluso dentro de las clasificaciones definidas, como órgano de origen
(pulmón, mama, próstata, colon, etc.), histología o marcadores moleculares. Además, la población de células tumorales que constituyen un cáncer
determinado al momento del diagnóstico ha evolucionado durante muchos años a partir de unas cuantas células precursoras que acumularon
mutaciones con el tiempo, lo que genera la heterogeneidad dentro del tumor primario y en sitios metastásicos (fig. 69–3).

Las lesiones de cáncer detectables en la clínica representan alrededor de 1 g de tejido tumoral o 109 células y pueden contener varias subpoblaciones
y una gran variedad de alteraciones genéticas (véase el pie de la fig. 69–3). La evolución dinámica de los genomas individuales malignos y sus
implicaciones para el desarrollo de tratamientos se confirmó a partir de los análisis de muestras de diversos cánceres (Yates y Campbell, 2012). Esta
dinámica se ejemplificó en el análisis detallado de una serie de múltiples biopsias paralelas de diferentes sitios en pacientes con melanoma
metastásico durante el tratamiento con inhibidores de BRAF mutante. El análisis genómico de las biopsias reveló estructuras ramificadas complejas y
con evolución distintiva debidas a la selección de subpoblaciones resistentes a fármacos durante el tratamiento (Shi et al., 2014).

No obstante, en muchos tumores, la proliferación y supervivencia de la mayor parte de las subpoblaciones depende de la actividad constitutiva
compartida (ancestral) de una sola vía de factor de crecimiento o la llamada adicción al oncogén. La inhibición de esa vía conduce a la muerte celular
de las poblaciones sensibles. Por lo tanto, el imatinib ataca la traslocación única y específica bcr­abl en la leucemia mielocítica crónica. El imatinib
también inhibe c­kit y produce un control extendido de los tumores del estroma gastrointestinal (GI) que expresan una forma mutada y con activación
constitutiva de c­kit. Los anticuerpos monoclonales actúan de manera efectiva en los antígenos tumorales, como el receptor HER2 amplificado en las
células cancerosas mamarias (Slamon et al., 2001). Los inhibidores de la proteína cinasa que actúan en el receptor para el factor de crecimiento
epidérmico (EGFR, epidermal growth factor receptor) o la cinasa del linfoma anaplásico (ALK, anaplastic lymphoma kinase) mutantes de los cánceres
pulmonares mejoran los desenlaces de la enfermedad respecto al uso de la quimioterapia convencional.

Estos ejemplos subrayan que a partir de los nuevos conocimientos sobre la biología del cáncer, se obtendrán nuevas estrategias para el
descubrimiento y desarrollo de fármacos y se lograrán avances en la atención del paciente. Una respuesta al modelo de la adicción al oncogén ha sido
agrupar los cánceres por sus vulnerabilidades compartidas, incluir a los pacientes en los llamados estudios de concentración (basket trials) para
valorar un fármaco con base en su objetivo farmacológico, más que en entidades nosológicas particulares y considerar la sensibilidad y resistencia a
los tratamientos en ese contexto.

Sin embargo, en el futuro próximo continuará el uso de fármacos dirigidos y citotóxicos en combinación. Por ejemplo, los citotóxicos combinados con
anticuerpos monoclonales como trastuzumab o bevacizumab mejoran la eficacia. Al mismo tiempo, los efectos tóxicos de los fármacos citotóxicos se
han vuelto más controlables con el desarrollo de mejores fármacos contra la náusea (cap. 54) y con factor estimulante de la colonia de granulocitos
para restaurar la función de la médula ósea función (cap. 45 y 71).

Por último, los fármacos dirigidos ayudan a superar la resistencia a los agentes quimioterapéuticos al normalizar el flujo sanguíneo, promover la
apoptosis e inhibir las señales que favorecen la supervivencia de las vías de factores de crecimiento. La angiogénesis tumoral genera una mayor
presión intersticial y disminuye el suministro de fármacos a las células tumorales; los inhibidores de la angiogénesis (p. ej., bevacizumab) normalizan
el flujo sanguíneo y la presión intersticial, mejoran el suministro de fármaco y así pueden tener un efecto sinérgico con los fármacos citotóxicos en el
tratamiento de los cánceres pulmonar, colónico y otros. También se cree que la combinación de fármacos citotóxicos o inhibidores de vías pueden
inducir la muerte celular tumoral y la liberación de antígenos, lo que intensifica las respuestas a los inhibidores del punto de verificación inmunitaria u
otros inmunomoduladores. Este concepto es parte de una recomendación para el tratamiento de pacientes con melanoma (Kaufman et al., 2013) y
debe ser relevante para diversos cánceres (Sharma y Allison, 2015). El desarrollo continuo de fármacos activadores e inhibidores de vías adicionales
de puntos de verificación inmunitaria proporcionará nuevas opciones para combinaciones farmacológicas (Anderson et al., 2016).

RESISTENCIA FARMACOLÓGICA
La resistencia persiste como el principal obstáculo al tratamiento exitoso del cáncer. La resistencia se debe a diversos cambios moleculares adquiridos
durante la evolución de un cáncer determinado y puede superar a los tratamientos mejor diseñados. Los mecanismos de resistencia farmacológica
incluyen absorción y suministro deficientes del compuesto, variabilidad del transporte, activación y eliminación del fármaco determinada por factores
genéticos y mutaciones, amplificaciones o deleciones en los objetivos farmacológicos (Holohan et al., 2013). Se comprenden mejor los procesos de
resistencia a los fármacos dirigidos a una vía. Los tumores que desarrollan resistencia a los inhibidores de bcr­abl y a los inhibidores del EGFR casi
siempre expresan mutaciones en la enzima blanco. Las células que tienen mutaciones de resistencia farmacológica ya existen en el tumor de un
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paciente antes del tratamiento farmacológico y son seleccionadas por la exposición al mismo (fig. 69–3A). La resistencia a inhibidores del EGFR
CAPÍTULO 69: Principios generales en la farmacoterapia para cáncer, Anton Wellstein Page 6 / 12
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también puede desarrollarse por expresión de un receptor alternativo, c­met, que evita el paso por el bloqueo del EGFR y estimula la proliferación
(Engelman et al., 2007). Los defectos en el reconocimiento de roturas en el DNA y la sobreexpresión de enzimas de reparación específicas pueden
contribuir a la resistencia a compuestos citotóxicos y la pérdida de las vías apoptósicas puede generar resistencia tanto a los fármacos citotóxicos
La resistencia persiste como el principal obstáculo al tratamiento exitoso del cáncer. La resistencia se debe a diversos cambios moleculares adquiridos
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durante la evolución de un cáncer determinado y puede superar a los tratamientos mejor diseñados. Los mecanismos de resistencia farmacológica
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incluyen absorción y suministro deficientes del compuesto, variabilidad del transporte, activación y eliminación del fármaco determinada por factores
genéticos y mutaciones, amplificaciones o deleciones en los objetivos farmacológicos (Holohan et al., 2013). Se comprenden mejor los procesos de
resistencia a los fármacos dirigidos a una vía. Los tumores que desarrollan resistencia a los inhibidores de bcr­abl y a los inhibidores del EGFR casi
siempre expresan mutaciones en la enzima blanco. Las células que tienen mutaciones de resistencia farmacológica ya existen en el tumor de un
paciente antes del tratamiento farmacológico y son seleccionadas por la exposición al mismo (fig. 69–3A). La resistencia a inhibidores del EGFR
también puede desarrollarse por expresión de un receptor alternativo, c­met, que evita el paso por el bloqueo del EGFR y estimula la proliferación
(Engelman et al., 2007). Los defectos en el reconocimiento de roturas en el DNA y la sobreexpresión de enzimas de reparación específicas pueden
contribuir a la resistencia a compuestos citotóxicos y la pérdida de las vías apoptósicas puede generar resistencia tanto a los fármacos citotóxicos
como a los dirigidos a vías específicas.

La resistencia a los inhibidores del punto de verificación inmunitaria parece seguir patrones diferentes a los de otros fármacos oncológicos, como lo
demuestra su eficacia en algunos pacientes con múltiples tratamientos previos. Una variable tumoral reconocida de sensibilidad al tratamiento es el
intervalo > 30 veces en la carga mutacional tumoral (TMB, tumor mutational burden) entre las muestras de pacientes con un tipo determinado de
cáncer (fig. 69–3); por tanto, la TMB se usa como un marcador para valorar la probabilidad de respuesta o resistencia a la inmunoterapia (cuadro 69–
1). Un hecho sorprendente es que se observó que la composición del microbioma intestinal, así como sus alteraciones con antibióticos están
relacionados con la respuesta de diferentes cánceres a los inhibidores del punto de verificación inmunitaria, lo que sugiere una posible vulnerabilidad
(Finlay et al., 2020; véase también cap. 6). En realidad, estudios recientes en pacientes con melanoma sugieren que el trasplante de microbiota fecal de
los donadores apropiados puede superar la resistencia a la inmunoterapia (Woelk y Snyder, 2021). Una dificultad sustancial en la inmunoterapia es la
escasa predictibilidad, en los pacientes individuales, de las respuestas inmunitarias que regulan el éxito del tratamiento. Las vacunas basadas en
mRNA que contienen las secuencias codificantes de las mutaciones antigénicas detectadas en un tumor determinado son la estrategia más reciente
para inducir una respuesta inmunitaria y para intensificar la eficacia de los tratamientos con inhibidores del punto de verificación inmunitaria (Sahin y
Türeci, 2018; Sahin et al., 2020). Vale la pena señalar que esta estrategia de vacuna basada en mRNA también se usó para generar las primeras vacunas
exitosas contra el SARS­CoV­2 (COVID­19).

CUADRO 69–1
PRUEBAS DIAGNÓSTICAS EN MUESTRAS DE TEJIDOS CON CÁNCER PARA GUIAR LAS DECISIONES TERAPÉUTICAS

INDICACIÓN
MARCADOR MOLECULAR INDIVIDUAL (DNA, mRNA, PROTEÍNA) OBJETIVO FARMACOLÓGICO: fármaco CAPÍTULO
ONCOLÓGICA

Traslocación de ALK ALK: alectinib, ceritinib, crizotinib NSCLC 71

Mutación BRAF V600 BRAF: dabrafenib, vemurafenib Melanoma 71

Mutación BRAF V600 MEK: trametinib Melanoma 71

Mutación BRCA PARP: olaparib, rucaparib, talazoparib Mamario, 71

ovárico,
pancreático,
prostático

Deleción del exón 19 o mutación L858R de EGFRa EGFR: imatinib, dacomitinib, erlotinib, gefitinib NSCLC 71

Mutación T790M en EGFRa EGFR: osimertinib NSCLC 71

Expresión de receptor estrogénico (ER) Antiestrógenos (tamoxifeno, raloxifeno, Mamario 73

fulvestrant) o inhibidores de la aromatasa
(anastrozol, letrozol, exemestano)

Amplificación de HER2; sobreexpresión de HER2 HER2: trastuzumab, ado­trastuzumab Mamario, 71

emtansina, pertuzumab gástrico

KRAS tipo nativo EGFR: cetuximab, panitumumab Colorrectal 71

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Expresión de PD­L1 PD­1, PD­L1: pembrolizumab NSCLC, etc. 72
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Paneles de marcadores
Türeci, 2018; Sahin et al., 2020). Vale la pena señalar que esta estrategia de vacuna basada en mRNA también se usó para generar las primeras vacunas
exitosas contra el SARS­CoV­2 (COVID­19). Universidad Mariano Galvez de Guatemala
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CUADRO 69–1
PRUEBAS DIAGNÓSTICAS EN MUESTRAS DE TEJIDOS CON CÁNCER PARA GUIAR LAS DECISIONES TERAPÉUTICAS

INDICACIÓN
MARCADOR MOLECULAR INDIVIDUAL (DNA, mRNA, PROTEÍNA) OBJETIVO FARMACOLÓGICO: fármaco CAPÍTULO
ONCOLÓGICA

Traslocación de ALK ALK: alectinib, ceritinib, crizotinib NSCLC 71

Mutación BRAF V600 BRAF: dabrafenib, vemurafenib Melanoma 71

Mutación BRAF V600 MEK: trametinib Melanoma 71

Mutación BRCA PARP: olaparib, rucaparib, talazoparib Mamario, 71

ovárico,
pancreático,
prostático

Deleción del exón 19 o mutación L858R de EGFRa EGFR: imatinib, dacomitinib, erlotinib, gefitinib NSCLC 71

Mutación T790M en EGFRa EGFR: osimertinib NSCLC 71

Expresión de receptor estrogénico (ER) Antiestrógenos (tamoxifeno, raloxifeno, Mamario 73

fulvestrant) o inhibidores de la aromatasa
(anastrozol, letrozol, exemestano)

Amplificación de HER2; sobreexpresión de HER2 HER2: trastuzumab, ado­trastuzumab Mamario, 71

emtansina, pertuzumab gástrico

KRAS tipo nativo EGFR: cetuximab, panitumumab Colorrectal 71

Expresión de PD­L1 PD­1, PD­L1: pembrolizumab NSCLC, etc. 72

Paneles de marcadores

MSI­H (alta inestabilidad de microsatélites) o dMMR (reparación PD­1: pembrolizumab Tumores 72

deficiente de discrepancias) sólidos

Carga mutacional tumoral (TMB) > 10 DNA mutaciones por millón de PD­1: pembrolizumab Tumores 72

basesb solidos

Expresión de mRNA de un panel de genes (puntuación de riesgo de Quimioterapia Mamario 73

recurrencia)

Secuenciación de siguiente generación del DNA de muestras Los genes secuenciados incluyen los blancos Tumores 71

tumorales para detectar presencia de variantes génicas (sustitución, mencionados antes y sus alteraciones. Los sólidos
inserción, deleción), número de copias, reordenamiento fármacos respectivos se listan arriba

Las pruebas aprobadas por la FDA se actualizan en forma continua: www.fda.gov “List of cleared or approved companion diagnostic devices”. (Acceso el 19 de
marzo de 2022)

aTambién detectable como DNA tumoral circulante DNA (ctDNA) en muestras de sangre.

b Véase la figura 69–3.
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Por último, los linfocitos T portadores de receptores para antígeno quimérico (CAR, chimeric antigen receptors) pueden dirigirse contra células
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neoplásicas que expresan antígenos específicos. Los CAR se diseñan para que contengan un dominio de reconocimiento de antígeno de un anticuerpo
monoclonal en la porción extracelular y dominios de señalización intracelulares capaces de activar a los linfocitos T de manera independiente de la vía
 Las pruebas aprobadas por la FDA se actualizan en forma continua: www.fda.gov “List of cleared or approved companion diagnostic devices”. (Acceso el 19 de
Universidad Mariano Galvez de Guatemala
marzo de 2022) Access Provided by:

aTambién detectable como DNA tumoral circulante DNA (ctDNA) en muestras de sangre.

b Véase la figura 69–3.

Por último, los linfocitos T portadores de receptores para antígeno quimérico (CAR, chimeric antigen receptors) pueden dirigirse contra células
neoplásicas que expresan antígenos específicos. Los CAR se diseñan para que contengan un dominio de reconocimiento de antígeno de un anticuerpo
monoclonal en la porción extracelular y dominios de señalización intracelulares capaces de activar a los linfocitos T de manera independiente de la vía
fisiológica de presentación de antígenos mediante una molécula MHC (fig. 72–6, 38–2 y 38–4). Los linfocitos CAR dirigidos contra CD19 alcanzaron una
tasa de respuesta de 70% a 90% en pacientes con leucemia de linfocitos B recidivante ya tratada (Khalil et al., 2016), lo que indica una falta de
resistencia cruzada con los tratamientos convencionales. Este resultado es consistente con el requerimiento para los regímenes combinados
efectivos; es decir, con mecanismos de acción complementarios y sin superposición de sus principales efectos tóxicos. Se están valorando
combinaciones de inmunomoduladores con fármacos dirigidos a vías y compuestos citotóxicos en estudios nacionales e internacionales para generar
combinaciones terapéuticas eficaces (Hughes et al., 2016).

PRUEBAS MOLECULARES PARA SELECCIONAR LOS FÁRMACOS APROPIADOS
Los estudios clínicos y los tratamientos usan cada vez más los resultados del análisis de biomarcadores para identificar a los pacientes con
probabilidad de beneficiarse con tratamientos particulares y a los individuos con mayor riesgo de efectos tóxicos. Algunas de las pruebas han sido
aprobadas por la FDA como “diagnóstico acompañante” junto con tratamientos farmacológicos específicos (cuadro 69–1). Las pruebas
preterapéuticas de muestras tumorales es una práctica estándar a fin de seleccionar a los pacientes para el tratamiento antihormonal en el cáncer de
mama y para el tratamiento con anticuerpos como trastuzumab (anti­HER2). La detección de un gen KRAS mutado indica que el tumor de un paciente
con cáncer colorrectal no responderá a los anticuerpos contra EGFR; en pacientes con cánceres pulmonares y mutaciones en EGFR, el tratamiento con
erlotinib, gefitinib o afatinib conlleva tasas de respuesta de 70% y en pacientes con traslocaciones de ALK, las tasas de respuesta son similares a las del
tratamiento con los inhibidores de ALK crizotinib y ceritinib. Una mutación “gatekeeper” T790M en EGFR (Kobayashi et al., 2005) explica cerca de 60%
de la resistencia adquirida a los inhibidores de primera y segunda generación, pero es sensible a osimertinib, un inhibidor de EGFR de tercera
generación (Thomas et al., 2015). En general, la introducción del análisis molecular y la elección apropiada de los inhibidores dirigidos a una vía en el
tratamiento de NSCLC ha aumentado la mediana de supervivencia de menos de un año a más de tres años y la tasa de respuesta de 30% a 80% (Ke y
Wu, 2016).

Las diferencias heredadas en los polimorfismos en la secuencia de proteínas o los niveles de expresión de RNA también influyen en la toxicidad y
respuesta contra los tumores. Por ejemplo, las repeticiones en tándem en la región promotora del gen que codifica la timidilato sintasa, el objetivo
farmacológico del 5­fluoruracilo, determinan el nivel de expresión de la enzima. Un mayor número de repeticiones se relaciona con una mayor
expresión génica, menor incidencia de toxicidad y una menor tasa de respuesta en pacientes con cáncer colorrectal (Pullarkat et al., 2001). Los
polimorfismos en el gen de la dihidropirimidina deshidrogenasa, cuyo producto causa la degradación del 5­fluoruracilo, se relacionan con una menor
actividad enzimática y un riesgo significativo de toxicidad farmacológica abrumadora, en particular en los individuos raros que son homocigóticos
para los genes polimorfos (Van Kuilenburg et al., 2002).

El perfilamiento de la expresión génica, en el que se examina el nivel del RNA mensajero de miles de genes mediante matrices génicas, ha revelado
perfiles tumorales muy relacionados con resultados deficientes y que ameritan quimioterapia adyuvante (Sotiriou y Pusztai, 2009). Como alternativa a
este análisis amplio, pueden identificarse pequeños conjuntos de genes informativos para usarlos en la clínica. Un ejemplo es un conjunto de 21
genes usados en el análisis de muestras de pacientes con cáncer de mama en etapa temprana. Con base en la relación conocida entre el patrón de
expresión de los 21 genes y los desenlaces de la enfermedad, el análisis de las muestras de un paciente puede predecir el riesgo de recaída de la
enfermedad. Por tanto, es posible identificar a los pacientes con alto riesgo que se beneficiarían con la quimioterapia adyuvante (Paik et al., 2004).

Análisis molecular y heterogeneidad tumoral

Una de las limitaciones a las conclusiones derivadas del análisis molecular de muestras de tejido tumoral es la evolución dinámica de los cánceres
señalada antes (fig. 69–3). Es posible que pasen inadvertidas mutaciones de importancia clínica en algunas subclonas debido al muestreo en el sitio
incorrecto, lo que podría proporcionar una guía errónea para las decisiones terapéuticas. Las respuestas terapéuticas de diferentes subpoblaciones
en un tumor o en diferentes lesiones metastásicas representan un desafío adicional y necesitarían biopsias de tejido de múltiples sitios (Shi et al.,
2014). El análisis molecular de muestras sanguíneas obtenidas en serie (“biopsias líquidas”) proporciona una estrategia alternativa para la vigilancia
del tratamiento.

Biopsias líquidas
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Los avances tecnológicos más recientes han hecho posible la secuenciación y cuantificación de DNA tumoral circulante (ctDNA, 
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derived DNA) en muestras sanguíneas de pacientes con cáncer (“biopsias líquidas”), como se demostró por primera vez para la abundancia cambiante
de KRAS mutante durante el tratamiento del cáncer colónico (Diehl et al., 2008). El análisis de ctDNA ha mostrado que durante el tratamiento
incorrecto, lo que podría proporcionar una guía errónea para las decisiones terapéuticas. Las respuestas terapéuticas de diferentes subpoblaciones
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en un tumor o en diferentes lesiones metastásicas representan un desafío adicional y necesitarían biopsias de tejido de múltiples sitios (Shi et al.,
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2014). El análisis molecular de muestras sanguíneas obtenidas en serie (“biopsias líquidas”) proporciona una estrategia alternativa para la vigilancia
del tratamiento.

Biopsias líquidas

Los avances tecnológicos más recientes han hecho posible la secuenciación y cuantificación de DNA tumoral circulante (ctDNA, circulating, tumor­
derived DNA) en muestras sanguíneas de pacientes con cáncer (“biopsias líquidas”), como se demostró por primera vez para la abundancia cambiante
de KRAS mutante durante el tratamiento del cáncer colónico (Diehl et al., 2008). El análisis de ctDNA ha mostrado que durante el tratamiento
antiestrogénico para el cáncer de mama, la aparición de un receptor estrogénico mutante coincide con la resistencia subsiguiente a los inhibidores de
la aromatasa (Schiavon et al., 2015). Además, el DNA de KRAS mutante en la circulación aumentó durante el tratamiento de pacientes con cáncer
colónico con anticuerpos contra EGFR, pero de manera sorprendente regresó a valores basales después de suspender el tratamiento. Esta
observación demuestra la evolución dinámica de las subpoblaciones del cáncer durante el tratamiento farmacológico, como se indica en la figura 69–3
(Siravegna et al., 2015). Como consecuencia de estos avances tecnológicos, la FDA aprobó una prueba para la presencia de DNA de EGFR mutante en
muestras sanguíneas de pacientes con NSCLC para seleccionar a los individuos elegibles para el tratamiento con erlotinib o osimertinib y así evitar la
necesidad de una biopsia. La incorporación de biopsias líquidas en la vigilancia terapéutica puede aportar información molecular adicional sobre la
eficacia y efectos adversos del fármaco y revelar el inicio de resistencia al tratamiento elegido (Kilgour et al., 2020).

LOGRO DE LA INTEGRACIÓN Y EFICACIA TERAPÉUTICAS
El beneficio clínico de los fármacos citotóxicos se ha medido sobre todo mediante la valoración radiográfica de sus efectos en el tamaño tumoral. Sin
embargo, los fármacos dirigidos a una vía pueden solo hacer más lento o detener el crecimiento del tumor, por lo que sus efectos pueden medirse en
la valoración del tiempo hasta la progresión de la enfermedad; sin embargo, para algunos inhibidores del punto de verificación inmunitaria, las
lesiones tumorales individuales pueden aumentar de tamaño debido a la infiltración con linfocitos citotóxicos, lo que se conoce como
seudoprogresión. Por tanto, una de las grandes dificultades es valorar la eficacia y ajustar los regímenes farmacológicos para alcanzar un resultado
terapéutico, pero no tóxico. El tratamiento de pacientes con cáncer requiere la interdigitación hábil de la farmacoterapia con otras modalidades de
tratamiento (p. ej., cirugía y radioterapia). Cada modalidad conlleva sus propios riesgos y beneficios, con la posibilidad de interacciones antagónicas y
sinérgicas entre las modalidades, en particular entre fármacos y radioterapia.

Las características individuales del paciente determinan la elección de las modalidades. No todos los pacientes toleran los fármacos de la primera
opción y no todos los regímenes farmacológicos son apropiados para un paciente determinado. La función renal y hepática, la reserva de la médula
ósea, el estado general y las enfermedades asociadas deben tomarse en consideración cuando se desarrolla un plan terapéutico. Otras
consideraciones menos cuantificables, como la evolución natural del tumor, la disposición del paciente a someterse a tratamientos difíciles y
potencialmente peligrosos y su tolerancia física y emocional para los efectos secundarios, también entran en la ecuación, con el objetivo de equilibrar
los riesgos y beneficios a largo plazo en cada paciente. En particular, los efectos adversos prolongados de los fármacos citotóxicos se han relacionado
con la inducción de senescencia celular en diferentes órganos que se asemejan a los síntomas del envejecimiento prematuro y que pueden afectar la
función orgánica y el bienestar general de las personas mucho tiempo después de completar los tratamientos (Childs et al., 2015; Couzin­Frankel,
2019). La elección del régimen terapéutico debe tomar en cuenta todos estos factores. Por último, en pacientes terminales, las elecciones terapéuticas
deben sopesarse con cuidado; pueden lograrse la máxima duración y mayor calidad de vida con atención paliativa y eso podría reducir la necesidad de
quimioterapia (Temel et al., 2010).

ADVERTENCIA
Aunque los avances en el descubrimiento de fármacos y de perfiles tumorales son muy prometedores para mejorar los resultados del tratamiento
oncológico, vale la pena hacer énfasis en una nota precautoria final sobre todo régimen terapéutico: la farmacocinética y la toxicidad de los fármacos
contra el cáncer varían entre los individuos. Es obligatorio reconocer en forma temprana los efectos tóxicos, modificar las dosis o suspender el
fármaco causante para aliviar los síntomas y reducir el riesgo y proporcionar tratamiento de sostén intensivo. La toxicidad que afecta el corazón, los
pulmones, el sistema nervioso o los riñones puede ser irreversible si se reconoce tarde, lo que conduce al daño permanente del órgano o la muerte.
Por fortuna, tales efectos tóxicos pueden reducirse con su identificación temprana y con la observancia de protocolos estandarizados y las guías de
uso de cada fármaco.

Advertencia sobre los regímenes terapéuticos

Los regímenes de tratamiento contra el cáncer cambian para reflejar los avances continuos en la ciencia básica y clínica: nuevos fármacos, tanto de
moléculas pequeñas como biológicos, métodos mejorados para focalizar y sincronizar el suministro del fármaco, compuestos con propiedades
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farmacocinéticas y selectividad modificadas, el uso de combinaciones farmacológicas racionales y el mayor conocimiento sobre la biología celular
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básica de la oncogénesis, metástasis y función inmunitaria, entre otros avances. Como consecuencia, este capítulo y los cuatro que siguen
presentan relativamente pocos regímenes terapéuticos detallados; en lugar de eso, se prefiere referir al lector a recursos en la red de la FDA y la
National Comprehensive Cancer Network (NCCN). El cuadro 71–1 presenta ejemplos que ilustran las complejidades de los regímenes terapéuticos
fármaco causante para aliviar los síntomas y reducir el riesgo y proporcionar tratamiento de sostén intensivo. La toxicidad que afecta el corazón, los
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pulmones, el sistema nervioso o los riñones puede ser irreversible si se reconoce tarde, lo que conduce al daño permanente del órgano o la muerte.
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Por fortuna, tales efectos tóxicos pueden reducirse con su identificación temprana y con la observancia de protocolos estandarizados y las guías de
uso de cada fármaco.

Advertencia sobre los regímenes terapéuticos

Los regímenes de tratamiento contra el cáncer cambian para reflejar los avances continuos en la ciencia básica y clínica: nuevos fármacos, tanto de
moléculas pequeñas como biológicos, métodos mejorados para focalizar y sincronizar el suministro del fármaco, compuestos con propiedades
farmacocinéticas y selectividad modificadas, el uso de combinaciones farmacológicas racionales y el mayor conocimiento sobre la biología celular
básica de la oncogénesis, metástasis y función inmunitaria, entre otros avances. Como consecuencia, este capítulo y los cuatro que siguen
presentan relativamente pocos regímenes terapéuticos detallados; en lugar de eso, se prefiere referir al lector a recursos en la red de la FDA y la
National Comprehensive Cancer Network (NCCN). El cuadro 71–1 presenta ejemplos que ilustran las complejidades de los regímenes terapéuticos
actuales para dos tipos de cáncer.

Reconocimiento:

Paul Calabresi y Bruce A. Chabner contribuyeron a este capítulo en ediciones anteriores de esta obra. Se conservó parte de su texto en la presente
edición.

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