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apoptosis cuando la célula alcance el límite G1/S o G2/M.
-Si el producto del gen p53 u otras proteínas de control están mutados o ausentes, o la función del
control falla, las células dañadas pasarán a través de la fase S y la mitosis.
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-El desarrollo de fármacos: resultarán del nuevo conocimiento de la biología del cáncer.
-En futuro previsible: los fármacos dirigidos y citotóxicos se seguirán utilizando en combinación.
-Citotóxicos con anticuerpos monoclonales (trastuzumab o bevacizumab): mejoran la eficacia.
-Los citotóxicos se ha vuelto más manejable con el desarrollo de:
1-mejores medicamentos antináuseas.
2-factor estimulante de colonias de granulocitos (restauran la función de la médula ósea).
-Fármacos dirigidos, ayudan a superar la resistencia a agentes quimioterapéuticos: normalizando el
flujo sanguíneo, promoviendo apoptosis e inhibiendo señales de las vías del factor de crecimiento.
-Angiogénesis tumoral: ↑ presión intersticial y ↓ suministro de fármacos a células tumorales.
-Inhibidores de angiogénesis (bevacizumab): normalizan el flujo sanguíneo y la presión intersticial,
mejoran la administración del fármaco y, por tanto, pueden crear sinergias con citotóxicos.
-La combinación de fármacos citotóxicos puede inducir muerte de células tumorales y liberación de
antígenos, mejorando las respuestas a inhibidores del control inmune u otros inmunomoduladores.
-El desarrollo de fármacos activadores e inhibidores de vías de control inmunológico, proporciona
nuevas opciones para las combinaciones de fármacos.
Resistencia a los fármacos
-La resistencia sigue siendo el principal obstáculo para el éxito del tratamiento del cáncer.
-Mecanismos de resistencia a los medicamentos: Entrega y absorción deficientes del fármaco;
variabilidad genética en transporte, activación y liberación del medicamento; mutaciones,
amplificaciones o eliminaciones de los blancos hacia los cuales van dirigidos los fármacos.
-El proceso de resistencia se comprende mejor para los fármacos dirigidos a vías.
-Los tumores que desarrollan resistencia a inhibidores de bcr-abl e inhibidores de EGFR, manifiestan
mutaciones en la enzima objetivo.
-Las células que presentan mutaciones farmacorresistentes preexisten en el tumor de un paciente
antes del tratamiento con el fármaco y se seleccionan por exposición al fármaco.
-La resistencia a los inhibidores de EGFR también puede desarrollarse a través de la expresión de un
receptor alternativo, c-met, que evita el bloqueo al nivel de EGFR y estimula la proliferación.
-Defectos en el reconocimiento de roturas del DNA y la sobreexpresión de enzimas de reparación:
produce resistencia a fármacos citotóxicos; y la pérdida de las vías apoptóticas puede conducir tanto
a dicha resistencia como a la de los tratamientos dirigidos.
-La resistencia a los fármacos inhibidores del control inmune parece seguir patrones distintos.
-Las células T que transportan receptores de antígenos quiméricos (CAR): pueden dirigirse contra
células cancerosas que expresan antígenos específicos.
-CAR: diseñados con un dominio de reconocimiento de antígeno de un anticuerpo monoclonal en la
porción extracelular y dominios de señalización intracelular, capaces de activar células T con
independencia de la vía fisiológica de presentación de antígeno por una molécula MHC.
-CAR-dirigidas a CD19 alcanzaron una respuesta de 70-90% en leucemias de células B recidivas con
previo tto. (2016), lo que indica una falta de resistencia cruzada con terapias convencionales.
Pruebas moleculares para seleccionar los fármacos apropiados
-Los ensayos clínicos emplean cada vez más análisis de biomarcadores para identificar pacientes
que se beneficien de tratamientos particulares, y a las personas con mayor riesgo de toxicidad.
-Aprobadas por FDA como “diagnósticos complementarios” de terapias farmacológicas específicas.
-Las pruebas de pretratamiento con muestras tumorales son una práctica estándar en la selección de
pacientes para la terapia antihormonal del cáncer de mama y para el tratamiento con anticuerpos.
-La detección de gen KRAS mutado, indica que el tumor de cáncer colorrectal no responderá a los
anticuerpos anti-EGFR; en cáncer de pulmón y mutaciones de EGFR, el tratamiento con el erlotinib,
el gefitinib o el afatinib da respuesta de 70%, y en pacientes con translocaciones de ALK, las tasas de
respuesta son similares para el tratamiento con los inhibidores de ALK crizotinib y ceritinib.
-Una mutación T790M en EGFR genera 60% de la resistencia adquirida a inhibidores de primera y
segunda generación, pero es sensible al osimertinib, inhibidor EGFR de tercera generación (2015).
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-La introducción del análisis molecular y elección apropiada de inhibidores dirigidos a vías en el
tratamiento del NSCLC ha aumentado la supervivencia media: de menos de 1 año hasta 3 años.
-Las diferencias heredadas en los polimorfismos de la secuencia de proteínas, o los niveles de
expresión de RNA, también pueden influir en la toxicidad y la respuesta antitumoral.
-Ejemplo: repeticiones en tándem en región promotora del gen que codifica la timidilato sintasa, el
objetivo del 5-fluorouracilo, determinan el nivel de expresión de la enzima.
-Un número mayor de repeticiones se asocia con una mayor expresión génica, una menor incidencia
de toxicidad y una menor tasa de respuesta en pacientes con cáncer colorrectal.
-Los polimorfismos del gen de la dihidropirimidina deshidrogenasa, responsable de degradación del
5-fluorouracilo, se asocia con actividad enzimática disminuida y riesgo de toxicidad del fármaco.
-Los perfiles de expresión génica, en los que se estudian los niveles de RNA mensajero de miles de
genes utilizando matrices de genes, han revelado perfiles tumorales que están muy asociados con
resultados deficientes y justifican la quimioterapia coadyuvante (2009).
-Alternativa a este análisis: pequeños conjuntos de genes pueden ser identificados y utilizados.
-Ejemplo: conjunto de 21 genes empleados en el análisis de cáncer de mama en etapa inicial.
-El análisis de muestras de pacientes puede predecir el riesgo de recaída de la enfermedad.
-Por tanto: se puede identificar a pacientes en alto riesgo, para quimioterapia adyuvante.
Análisis molecular y heterogeneidad tumoral
-Una de las advertencias de las conclusiones extraídas del análisis molecular de muestras tumorales
es la evolución dinámica de los cánceres descritos antes.
-Las mutaciones importantes en subclones pueden ignorarse debido a un muestreo geográfico
inadecuado y proporcionar una orientación equivocada para las decisiones de tratamiento.
-La respuesta al tratamiento de diferentes subpoblaciones representa un desafío adicional y
requeriría un muestreo longitudinal en sitios múltiples (2014).
Biopsias líquidas
-La tecnología reciente permite medir la circulación de ctDNA en sangre (biopsias líquidas) y seguir
los cambios en la abundancia de KRAS mutante durante el tratamiento del cáncer de colon (2008).
-El análisis de ctDNA también ha demostrado que durante la terapia antiestrógeno del cáncer de
mama, la aparición de receptores de estrógenos mutantes coincide con la resistencia posterior al
tratamiento con inhibidores de la aromatasa (2015).
-El DNA KRAS mutante se incrementó en la circulación durante el tratamiento de cáncer de colon
con anticuerpos contra EGFR pero, se revirtió a los valores basales después del cese del tratamiento.
-Esto muestra la evolución dinámica de subpoblaciones de cáncer durante tratamiento. (2015).
-La FDA aprobó un análisis para la presencia de DNA EGFR mutante en sangre con NSCLC para
seleccionar candidatos al tratamiento con erlotinib, y evitar la necesidad de una biopsia de tejido.
-Las biopsias líquidas en la monitorización del tratamiento futuro podría proporcionar información
molecular adicional sobre la eficacia del fármaco y el inicio de la resistencia al mismo.
Lograr integración terapéutica y eficacia
-Beneficio de citotóxicos: efectos del fármaco sobre el tamaño del tumor (radiología).
-Los agentes dirigidos a vía: pueden detener el crecimiento tumoral, por lo que sus efectos se
pueden medir en la evaluación del tiempo en el que impiden la progresión de la enfermedad.
-Para algunos inhibidores del control inmune, las lesiones tumorales pueden aumentar de tamaño
en su inicio debido a la infiltración de linfocitos citotóxicos.
-Desafío: evaluar eficacia y ajustar regímenes, para lograr resultado terapéutico, pero no tóxico.
-El tratamiento de pacientes con cáncer requiere una hábil integración de la farmacoterapia con
otras modalidades de tratamiento (cirugía e irradiación).
-Cada modalidad conlleva sus riesgos y beneficios, con el potencial de interacciones antagónicas o
sinérgicas entre las modalidades, particularmente entre los medicamentos y la irradiación.
-Las características individuales del paciente determinan la elección de los modos.
-La función renal y hepática, la reserva de médula ósea, el estado funcional general y los problemas
médicos concurrentes, todo se toma en consideración al hacer un plan terapéutico.
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-Otras consideraciones: historia natural del tumor, voluntad del paciente a someterse a tratamientos
difíciles y peligrosos en potencia, la tolerancia física y emocional del mismo a los efectos adversos.
-Los efectos adversos a largo plazo de los fármacos citotóxicos se relaciona con la inducción de la
senescencia celular en diferentes órganos, que afecta la función del órgano y el bienestar general de
los pacientes mucho tiempo después de la finalización de los tratamientos (Childs et al., 2015).
-La elección del régimen de tratamiento debe tener todo esto en cuenta.
-En pacientes terminales: la duración máxima y la mejor calidad de vida se pueden lograr con
cuidados paliativos en lugar de la quimioterapia estándar (Temel et al., 2010).
Nota de advertencia
-La farmacocinética y toxicidad de medicamentos contra el cáncer varían entre pacientes.
-Reconocer toxicidades de manera temprana, modificar las dosis o suspender la medicación ofensiva
para aliviar los síntomas y reducir el riesgo, y para proporcionar una atención de apoyo vigorosa.
-Efectos tóxicos en: corazón, pulmones, sistema nervioso o riñones, pueden ser irreversibles si se los
reconoce al final de su evolución, puede causar daño permanente a dichos órganos, o la muerte.
-Afortunadamente, tales toxicidades se pueden minimizar mediante el reconocimiento temprano y
el cumplimiento de los protocolos estandarizados y las pautas para el uso de cada medicamento.
Una nota sobre los regímenes de tratamiento
-Los regímenes cambian para reflejar los avances continuos en la ciencia básica y clínica: nuevos
fármacos, moléculas pequeñas y biológicas, métodos mejorados de selección y tiempo de
administración de medicamentos, agentes con propiedades y selectividades farmacocinéticas
alteradas, uso de combinaciones multifarmacológicas racionales, y un mayor conocimiento de la
biología celular básica de la génesis tumoral, de la metástasis y de la función inmune.
-Este capítulo y los tres que siguen presentan pocos regímenes de tratamiento detallados.
-Remitimos al lector a los recursos basados en la web de la FDA en Estados Unidos y la NCCN.
A. Resistencia al tratamiento. Los cánceres acumulan mutaciones durante su evolución.
Las subpoblaciones de células cancerosas se seleccionan: capacidad de crecimiento, la adaptación al
microambiente tumoral en el sitio primario o metastásico, y la evasión de la vigilancia inmune.
El tratamiento farmacológico agregará presión evolutiva y seleccionará subpoblaciones resistentes.
B. Carga mutante. Los datos son el promedio de mutaciones somáticas por millón de bases.
En 7 042 muestras de cáncer se detectaron entre 100 y 1 000 000 mutaciones por muestra tumoral,
con un rango de 30 a 1 000 veces entre especímenes individuales de un solo tipo de cáncer.
Una carga de mutación típica de 10 mutaciones somáticas por megabase (=30 000 por genoma de 3
× 109 pares de bases) da como resultado 150 mutaciones en secuencias de aminoácidos que pueden
alterar la función de la proteína, la sensibilidad al fármaco y la antigenicidad.
Dichos datos se han analizado en términos de la probabilidad de formación de neoantígenos
específicos que permitan que el sistema inmune distinga entre células tumorales y normales, y son
factores putativos de importancia en la inmunoterapia del cáncer (2015).
Bibliografía