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Revista de investigación biomédica, 2022 36(2): 77–97

Artículo de revisión

Terapéutica del melanoma: una revisión de la literatura

Pavan Kumar Dhanyamraju1, , Trupti N. Patel2

1Departamento de Pediatría y Farmacología, Facultad de Medicina de la Universidad Estatal de Pensilvania, Hershey, PA 17033, EE. UU.; 2Escuela de

Biociencias y Tecnología, Instituto de Tecnología de Vellore, Campus de Vellore, Vellore, Tamil Nadu 632014, India.

Abstracto

El melanoma es un tipo implacable de cáncer de piel que involucra innumerables vías de señalización que regulan muchos procesos celulares.
Esto hace que el melanoma sea difícil de tratar, especialmente cuando se identifica tarde. En la actualidad, las terapias incluyen quimioterapia,
resección quirúrgica, bioquimioterapia, inmunoterapia, fotodinámica y enfoques dirigidos. Estas intervenciones generalmente se administran como
un solo medicamento o en combinación, según la ubicación del tumor, el estadio y el estado de salud general de los pacientes. Sin embargo, la
eficacia del tratamiento generalmente disminuye a medida que los pacientes desarrollan resistencia al tratamiento. El perfil genético de los
melanocitos y el descubrimiento de nuevos factores moleculares implicados en la patogénesis del melanoma han ayudado a identificar nuevas
dianas terapéuticas. En esta revisión de la literatura, examinamos varias terapias recientemente aprobadas y describimos brevemente varias
terapias que se están evaluando para el melanoma. El objetivo es proporcionar una visión global de los avances recientes y considerar direcciones
futuras en el campo del melanoma.

Palabras clave: cáncer, melanoma, intervención, diana, resistencia.

Introducción órganos[2,6] . El melanoma es más común en personas caucásicas[7]

El melanoma se describe mejor como una enfermedad implacable,
agresiva y heterogénea[1–2] . Lamentablemente, la prevalencia
mundial del melanoma también está aumentando rápidamente[3–4] .
La Sociedad Estadounidense del Cáncer estimó que en 2021 solo en
Estados Unidos habría
Se produjeron aproximadamente 106.110 nuevos casos de melanoma y
7.180 personas murieron como resultado de la progresión de la enfermedad[5] .
Con una mortalidad global de aproximadamente el 20%, el melanoma
es responsable del 80% de las muertes relacionadas con el cáncer
de piel en todo el mundo, lo que se atribuye en gran medida a su
capacidad para evadir el tratamiento y metastatizar a otros.
y se produce a través
, de mutaciones en las células productoras de
pigmentos, conocidas como melanocitos. Estos melanocitos
normalmente se encuentran en el oído interno, los ojos, las
leptomeninges y la piel[8–11] , pero pueden encontrarse en otros
lugares. El diagnóstico precoz es clave para el éxito de las
intervenciones porque, una vez que metastatiza, el melanoma
rápidamente se vuelve apto para evadir las terapias dirigidas[12­14] .
Para mejorar estos deprimentes resultados, la
Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) ha evaluado y
aprobado periódicamente una serie de intervenciones para esta
insidiosa enfermedad (Fig. 1). Estos tratamientos incluyen resección
quirúrgica, radioterapia,

Autor correspondiente: Pavan Kumar Dhanyamraju, Departamento de Número CLC: R739.5, Código de documento: A

Pediatría y Farmacología, Facultad de Medicina de la Universidad Los autores no informaron ningún conflicto de intereses.
Estatal de Pensilvania, Hershey, PA17033, EE. UU. Tel: Este es un artículo de acceso abierto bajo la licencia Creative Commons Attribu­tion
+1­6096474712, correo electrónico: pdhanyamraju@pennstatehealth.psu.edu.
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Recibido: 29 de septiembre de 2021; Revisado: 12 de diciembre de 2021; trabajo, para uso comercial, siempre que el trabajo original esté debidamente citado.
Aceptado: 21 de diciembre de 2021; Publicado en línea: 28 de febrero de 2022

© 2022 por la Revista de Investigación Biomédica. https://doi.org/10.7555/JBR.36.20210163

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78 Dhanyamraju PK et al. J Biomed Res, 2022, 36(2)
quimioterapia, inmunoterapia, terapia fotodinámica o terapias
dirigidas basadas en estadios, perfiles genéticos y ubicación
específicos del tumor. Sin embargo, para las personas en las
etapas ­ , la opción de tratamiento más común es la
resección quirúrgica [4,15­16] y para el melanoma metastásico
solitario, la metastasectomía sigue siendo la intervención
principal. Por supuesto, para algunos pacientes con melanoma
metastásico, también se considera la quimioterapia[4,17] . Por
otro lado, la radioterapia rara vez se recomienda para el
tratamiento de tumores primarios, pero puede ser beneficiosa
como intervención adyuvante para aquellos con metástasis
cerebrales, óseas o cutáneas[18] . Las dos principales
limitaciones del tratamiento del melanoma parecen ser los
efectos adversos (EA), que se manifiestan como toxicidades
gastrointestinales y cutáneas, y la falta de especificidad de las
células tumorales[19] . Una limitación adicional
es la resistencia a la quimioterapia, los tratamientos dirigidos,
las inmunoterapias y las terapias intralesionales[17] .
Se han adoptado perfiles genéticos para abordar estas
limitaciones y han ayudado a identificar moléculas clave
implicadas en la fisiopatología de la transformación de
melanocitos malignos[19] . Aquí describimos lo que se sabe
sobre la patogénesis del melanoma cutáneo y analizamos las
intervenciones recientemente aprobadas y otros avances
terapéuticos en la biología del melanoma.
Patogenia del melanoma cutáneo.
Se cree que la transformación neoplásica de los melanocitos
derivados de la cresta neural es responsable del melanoma[20] .
Entre otras cosas, los caucásicos se diferencian de los
individuos expuestos intermitentemente o crónicamente al sol,
pero el melanoma puede aparecer en cualquier parte de la
superficie de la piel. Esto sugiere que existe un componente
evolutivo, aunque la ubicación del melanoma también parece
estar influenciada por la edad y el sexo del paciente. También
sabemos que aproximadamente el 20% de todos los melanomas
en la zona del cuello y la cabeza tienen un peor pronóstico en
comparación con los melanomas de otras regiones.
dacarbazina Interleucina­2
1974 1995 1998 1999
Interferón α­2b Ontak
Fig. 1 Cronología de las intervenciones contra el melanoma aprobadas por la Administración de Alimentos y Medicamentos.
Esto puede ser el resultado de mutaciones en múltiples genes,
incluido el protooncogén B­Raf (BRAF), la neurofibromina 1
(NF1), NRAS, el homólogo de fosfatasa y tensina (PTEN), el
inhibidor de quinasa dependiente de ciclina 2A (CDKN2A), la
ciclina. ­quinasa 4 dependiente (CDK4), telomerasa transcriptasa
inversa (TERT) y proteína tumoral p53 (TP53), que se han
informado en el melanoma [20­22] . Las mutaciones en estos
genes afectan principalmente dos vías clave en el melanoma,
es decir, la vía fosfoinositol­3­quinasa (PI3K)/AKT y la cascada
de señalización RAS/RAF/MEK/ERK, que es una vía de
proteína quinasa activada por mitógenos. Los más importantes
se analizan aquí[20] .
BRAF es un protooncogén que codifica la serina/treonina­
proteína quinasa y desempeña un papel crucial en la
proliferación y el crecimiento celular. BRAF también participa
en la quinasa RAS­RAF­MEK­ERK
vía[20] y según los informes, se puede encontrar una mutación
BRAF activa en el 40% al 60% de todos los casos de melanoma.
En respuesta a las señales de crecimiento, BRAF normalmente
forma homo o heterodímeros con otra quinasa RAF [20,23] .
La activación de mutaciones en BRAF crea autosuficiencia y
monómeros constitutivamente activos que apoyan la
proliferación celular incontrolada y, en última instancia, resulta
en el desarrollo de tumores [24] . Entre las muchas mutaciones
que ocurren en BRAF, la mutación sin sentido V600E, que
causa la conversión de valina en ácido glutámico, es la mutación
que se encuentra con más frecuencia y representa alrededor
del noventa por ciento de todas las mutaciones activadoras en
BRAF[25­26] . . La segunda mutación más común
es la V600K, en la que la valina se convierte en lisina. Además,
la investigación ha demostrado que se pueden observar
mutaciones BRAF como V600E.
en el 68% de todos los nevos benignos, lo que sugiere que las
mutaciones BRAF pueden no desempeñar un papel en la
carcinogénesis del melanoma[27] . Como los nevos
generalmente son estables después de su formación, algunos
investigadores creen que las mutaciones BRAF tienen un papel
en el desarrollo de la neoplasia melanocítica[27] . Investigaciones recientes han
Nivolumab
ipilimumab pembrolizumab
vemurafenib Trametinib
Peginterferón α­2b +Dabrafenib
2011 2013 2014 2015
dabrafenib talimogén
Trametinib Laherparepvec
cobimetinib+
vemurafenib
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Opciones terapéuticas para el melanoma
demostró que las etapas iniciales del desarrollo del melanoma,
también conocidas como fase de crecimiento radial, tienen una tasa
de mutación BRAF baja, de alrededor del 10%. Esto apoya la hipótesis
de que BRAF no desempeña un papel en el inicio del melanoma[28] .
En el otro
Por otro lado, entre el 60% y el 70% de las lesiones de crecimiento
vertical y los melanomas que han hecho metástasis portan mutaciones
BRAF, lo que implica que estas mutaciones en la progresión del
cáncer [27­28] . Debido a la alta prevalencia de las mutaciones BRAF
V600E en pacientes con melanoma, los investigadores también lo
consideran un objetivo principal para las terapias antimelanoma y se
ha desarrollado una gran cantidad de fármacos dirigidos a esta
mutación[20] .
Las mutaciones activadoras de NRAS son las segundas mutaciones
más comunes y provocan una señalización aberrante a través de la
vía MAPK en el melanoma[20] . En 15 a
30 % de los pacientes con melanoma, NRAS está mutado y la mayoría
de ellas son mutaciones sin sentido en los codones 12, 13 o 61[29–
29] . Por lo tanto, el estado de unión a GTP activo
de NRAS se prolonga cuando estos codones están mutados, lo que
mantiene de manera anormal la señalización de NRAS en las vías
PI3K y MAPK [30­31] . Es importante destacar que se cree que las
mutaciones BRAF y NRAS son mutuamente excluyentes; sin embargo,
en ocasiones se producen co­mutaciones[20] .
El supresor de tumores NF1 está alterado en 10% a 15% de los
pacientes con melanoma, lo que lo convierte en el tercer gen mutado
con mayor frecuencia en el melanoma[32­33] . La proteína NF1 inhibe
la señalización de RAS al convertir el trifosfato de guanosina RAS
activo (RAS­GTP) en la forma difosfato de guanosina RAS inactivo
(RAS­GDP) [34] . Como resultado, la pérdida de función de NF1
causa hiperactivación de NRAS y mejora la señalización de las vías
PI3K y MAPK [32] .
Las
perturbaciones genómicas de NF1 son más comunes en melanomas
relacionados con la exposición continua al sol y frecuentemente se
asocian con una gran variedad de otras mutaciones genómicas,
incluidas las de NRAS y BRAF [35­36]
. Dadas estas alteraciones moleculares, la inhibición de CDK4 sería el
El receptor tirosina quinasa c­Kit se ha implicado en la proliferación
y supervivencia del melanoma mediada por las vías RAS/RAF/MEK/
ERK y PI3K/AKT [37–38] . La frecuencia de mutaciones de c­Kit es
de alrededor del 2% al 5% en los melanomas acral.
que se encuentran en las plantas de los pies y las palmas[39] .
También se han informado duplicaciones cromosómicas en el gen c­
Kit en el 2% de los casos de melanoma cutáneo y en el 23% de los
melanomas acral[37] . El aumento de la producción de la proteína KIT
generalmente ocurre debido a mutaciones puntuales y duplicaciones
genéticas en el gen c­Kit, que afecta la proliferación de melanocitos,
la muerte celular, la quimiotaxis y la adhesión, además de contribuir
a la tumorigénesis [40] . Como resultado, podrían desarrollarse
terapias antimelanoma.
79
usando c­Kit como objetivo[41] .
El gen supresor de tumores P53 se ha relacionado con una amplia
gama de cánceres humanos, incluidos los de pulmón, mama, próstata
y colorrectal [42–50] . El estrés celular o el daño del ADN activan la
proteína p53, lo que a su vez provoca la muerte celular[51] . Se han
realizado muchas investigaciones sobre p53, pero en el melanoma el
papel de este gen aún no está claro[52] . Los estudios de
inmunohistoquímica revelan una amplia gama de mutaciones de p53,
y los investigadores informaron tasas de expresión del 11% al
85%[52] . El locus del gen P53 no parece tener mutaciones y la
expresión de p53 de tipo salvaje se conserva, según los análisis de
secuencia[42] . Las células de melanoma generalmente no sufren
apoptosis en respuesta a fármacos quimiotóxicos o radiación gamma,
a pesar de la falta de mutaciones en p53, lo que sugiere que es
posible que p53 no esté funcionando de manera efectiva [41] . Otra
teoría es que otras proteínas inactivan p53, impidiéndole realizar sus
acciones supresoras de tumores [41] .
También se ha descubierto que los genes que codifican p16INK4a
y CDK4 desempeñan un papel en el desarrollo del melanoma
familiar[53] . Existe una predisposición hereditaria a desarrollar
melanoma en el caso del melanoma familiar y aproximadamente entre
el 5% y el 10% de los pacientes con melanoma tienen un familiar al
que también se le ha diagnosticado la enfermedad [54­55] .
Un modo autosómico dominante
de herencia se ha observado para este
predisposición con una tasa de penetrancia del 53% en la octava
década[54] . CDK4 y p16INK4a gobiernan la progresión del ciclo
celular desde la fase G1 a la fase S, junto con otras ciclinas de tipo D,
CDK6 y pRb[56] . CDK4 es un protooncogén que promueve el paso
de la fase G1 a la fase S, permitiendo la proliferación celular, cuando
es activado por la ciclina D1, mientras que p16INK4a inhibe la función
de CDK4, deteniendo la proliferación celular[56] . Según los estudios,
se puede detectar una mutación p16INKA inactivada en 9p21 entre el
25 % y el 60 % de los pacientes con melanoma con antecedentes
familiares de melanoma, aunque se han descubierto mutaciones en
el gen CDK4 con una incidencia significativamente menor[53–54,57 ] .
siguiente paso lógico para prevenir una mayor progresión del ciclo
celular y limitar el desarrollo incontrolado del melanoma[41] .
PTEN es un gen supresor de tumores que regula el ciclo
celular[22] . Se ha encontrado una desregulación de PTEN en entre
el 10% y el 30% de los pacientes con melanoma cutáneo en la fase
de crecimiento vertical y metástasis[22] . Los cambios más comunes
observados en PTEN son mutaciones sin sentido y de cambio de
marco, así como deleciones cromosómicas; sin embargo, también se
ha descubierto que mecanismos epigenéticos, incluidos los microARN,
regulan la expresión de PTEN postranscripcionalmente [58] .
Las mutaciones de
PTEN y las mutaciones de NRAS son mutuamente excluyentes;
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80 Dhanyamraju PK et al. J Biomed Res, 2022, 36(2)
sin embargo, suelen coexistir con la ganancia de función
BRAF[20] . La pérdida de PTEN se asocia con una mayor
activación de la vía PI3K/AKT en el melanoma[59] . De hecho,
la pérdida de función de PTEN y las mutaciones BRAF activan
juntas las vías PI3K y MAPK, lo que equivale a la activación de
NRAS sola [59­60] .
La deficiencia de PTEN es uno de los mecanismos
detrás de la resistencia adquirida en el melanoma mutante
BRAF tratado con inhibidores de BRAF en el contexto clínico[61] .
Es bien sabido que la radiación ultravioleta (UV) de la luz
solar es un factor ambiental responsable del desarrollo del
melanoma [62­64] . La exposición al sol aumenta el riesgo de
desarrollar melanoma, que está relacionado con la intensidad
de los rayos UV y, en particular, con el espectro UV­B[63] .
Además, se ha informado que los patrones y el momento de
exposición al sol se han relacionado con un riesgo elevado de
melanoma[20] . En comparación con un patrón crónico continuo
de exposición al sol, que generalmente se relaciona con
queratosis actínica y neoplasias malignas de la piel no
melanoma, la exposición intensa e intermitente al sol se asocia
con un mayor riesgo de desarrollar melanoma[20,65] . Además,
un historial de quemaduras solares durante la infancia o la
adolescencia está relacionado con una mayor probabilidad de
contraer melanoma, mientras que las personas que han tenido
más de cinco incidentes de quemaduras solares graves tienen
un riesgo dos veces mayor de desarrollar melanoma[65] . Se
ha demostrado que las personas expuestas a fuentes artificiales
de UV­A tienen un mayor riesgo de desarrollar melanoma[20] .
Según varios informes, los pacientes con psoriasis que recibieron
fototerapia con radiación UV­A, así como aquellos que utilizaron
camas solares, tenían un riesgo elevado de desarrollar
melanoma[66] . Varios informes, incluidos metanálisis, han
demostrado una relación positiva entre el uso de camas
solares y el riesgo de melanoma, especialmente en niños, lo
que representa un grave problema de salud pública[67] .
La radiación ultravioleta de las camas solares ha sido designada
carcinógena para los seres humanos[68] . Otros determinantes
relacionados con el estilo de vida, como el tabaco o la adicción al humo,
no se han relacionado directamente con el melanoma[69] .
Además, los factores de riesgo del huésped, como la
frecuencia de nevos melanocíticos congénitos y adquiridos, la
predisposición genética y los antecedentes familiares,
desempeñan un papel en el desarrollo del melanoma [70] . El
melanoma se desarrolla sobre un nevo preexistente en
alrededor del 25% de los casos. No sólo el número total de
nevos sino también su tamaño y tipo están relacionados con un
mayor riesgo de melanoma[71] . Los polimorfismos del gen del
receptor de melanocortina 1 son responsables de los diversos
fenotipos del color de la piel humana en términos de vulnerabilidad genética[72]
Las personas con rasgos como ojos claros, tez clara y cabello
rojo tienen una pigmentación deficiente, lo que los hace más
sensibles a la radiación ultravioleta [72] .
También se ha descrito la aparición de melanomas en
familias que están predispuestas a ciertos tipos de neoplasias
malignas, como el síndrome de melanoma­astrocitoma y el
síndrome familiar de lunar múltiple atípico­melanoma. El
retinoblastoma familiar, el xeroderma pigmentoso, el síndrome
de cáncer de Li­Fraumeni y el síndrome de Lynch tipo son
otros trastornos genéticos relacionados con un riesgo elevado
de melanoma[20,73] .
Cirugía
El tratamiento principal para el melanoma es la resección
quirúrgica, donde se extirpa la lesión junto con tejido adicional
para eliminar las células cancerosas presentes en el área[5] .
Los procedimientos quirúrgicos varían dependiendo de las
características clínicas y patológicas del tumor.
Para el melanoma in situ, la escisión incluye márgenes de
seguridad de 0,5 cm, los tumores que tienen un espesor de
hasta 2 mm, los márgenes de seguridad de la escisión son de
1 cm y para los tumores mayores de 2 mm, el margen de
seguridad de la escisión es de 2 cm[15 ] . Para mejorar la
supervivencia general, a menudo se administran terapias
adyuvantes, como inmunoterapia y terapia dirigida[15,17] .
Quimioterapia
Para el melanoma avanzado, la quimioterapia es la opción
principal. Se han evaluado varias
combinaciones de tratamientos quimioterapéuticos para ver si
podrían mejorar los resultados clínicos, pero la supervivencia
general (SG) no ha mejorado[74] . Una de las principales
razones de la resistencia a los medicamentos a la quimioterapia
en el melanoma es la resistencia a la apoptosis [75] . La
quimioterapia sigue siendo crucial en los cuidados paliativos de
los melanomas avanzados, refractarios o en recaída a pesar
de que se complementa con opciones adicionales[74] .
dacarbazina
La dacarbazina (DTIC) es un agente alquilante que se ha
utilizado como tratamiento estándar para el melanoma
metastásico durante más de treinta años. El modo de acción se
produce a través del daño al ADN, lo que provoca la detención
del crecimiento celular y la muerte celular. Las investigaciones
también han demostrado que se puede lograr una respuesta
completa utilizando DTIC en <5 % de los pacientes, con una
tasa de SG a 5 años del 2 % al 6 % de los pacientes[76] . Se
están realizando múltiples ensayos clínicos que utilizan DTIC
solo o junto con otras quimioterapias, terapias dirigidas e
inmunoterapias (para obtener más detalles, consulte ClinicalTrials.gov).
El tratamiento con DTIC no está exento de efectos secundarios,
los eventos. adversos más comunes son náuseas y
vómitos. También se ha informado que el uso de DTIC provoca
la supresión de la producción de células sanguíneas en la
médula ósea, lo que provoca neutropenia y anemia.
Además, también se han presentado síntomas parecidos a los de la gripe y diarrea.
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Opciones terapéuticas para el melanoma
Se ha informado en relación con el tratamiento con DTIC[77] .
Temozolomida
La temozolomida (TMZ) es una molécula lipófila que pertenece
a la clase de imidazotetrazina de agentes alquilantes del ADN y se
ha utilizado para tratar varios tipos de tumores sólidos, incluidos
tumores cerebrales y melanoma avanzado. TMZ es un profármaco
oral que es un derivado del agente alquilante DTIC y se prescribe
como un metabolito activo [76,78] .
TMZ es una
molécula estable a valores de pH ácidos, pero se ha demostrado
que es lábil por encima de un pH de 7. Se ha informado una vida
. parecen similares a las observadas en DTIC y TMZ, que oscilan
media plasmática de 1,8 horas a pH 7,4 para TMZ [79 ]
En comparación con DTIC, TMZ parece producir menos mejora
en la mediana de supervivencia libre de progresión (SSP), pero no
se observaron cambios en la SG ni en las tasas de respuesta
TMZ tiene una clara ventaja
objetiva[80] .
sobre otros medicamentos utilizados para tratar el melanoma
avanzado, como el cisplatino y el DTIC, debido al tamaño molecular
y la capacidad de atravesar la barrera hematoencefálica sin dejar
de exhibir actividad antitumoral. Esto es especialmente intrigante
porque se ha informado de una penetración sustancial en el
sistema nervioso central en casos de melanoma avanzado, que
generalmente resulta en la muerte[81] .
cisplatino
El cisplatino es uno de los fármacos quimioterapéuticos
estándar que se utilizan para tratar diversos cánceres, incluido el
melanoma avanzado. Es un derivado del cis­diaminodicloroplatino
( ) (CDDP)[82] . El modo de acción es mediante la inducción de
daño en el ADN que conduce a la detención proliferativa o la
inducción de la vía apoptótica mitocondrial. Informes recientes
indican que las funciones citotóxicas y citostáticas del CDDP
implican mecanismos citoplasmáticos y nucleares que promueven
el estrés oxidativo y que eventualmente conducen a funciones
citotóxicas directas o, indirectamente, aumentan el daño al ADN .
5­fluorouracilo
El 5­fluorouracilo (5­FU) es otro fármaco quimioterapéutico
recomendado para el tratamiento del melanoma avanzado. El 5­
FU se dirige a la enzima timidina monofosfato y a la timidilato
sintasa (TS). La inhibición del TS provoca un déficit de timidilato,
desequilibra el conjunto de nucleótidos y perjudica la reparación y
replicación del ADN. En general, se acepta que la inhibición de TS
produce la detención del ciclo celular y, por lo tanto, daño al ADN
[86­87] . Desafortunadamente, la sobreexpresión intratumoral de
TS se estimula extremadamente en pacientes con melanoma en
respuesta al 5­FU y otros inhibidores de TS, lo que limita su uso
[82] .
81
Alcaloides y taxanos de la vinca.
Además del uso de agentes alquilantes para tratar el melanoma,
también se han probado muchos otros fármacos quimioterapéuticos
para el melanoma. Por ejemplo, los alcaloides de la vinca fueron
la primera clase de agentes descubiertos dirigidos a los
microtúbulos. Estos fármacos previenen la polimerización de
tubulina, lo que provoca la detención celular en la metafase y
posteriormente conduce a la apoptosis. Varios miembros de esta
clase, incluida Vinorelbina[88] ,
Vincristina[89] , y vinblastina, han sido evaluados como
agentes únicos. Las tasas de respuesta a estos medicamentos
entre el 10 y el 20 por ciento, con una SSP de 2 a 4 meses y
ninguna mejora en la SG. Se han observado con mayor frecuencia
la supresión de la médula ósea, la neuropatía y la toxicidad
gastrointestinal [90] . Otra clase de agentes utilizados en el
tratamiento del melanoma son los taxanos. Los taxanos estabilizan
los microtúbulos e interfieren.
con su desmontaje. Tanto el docetaxel como el paclitaxel se han
estudiado como tratamientos únicos en pacientes con melanoma
metastásico y ambos han demostrado tener una actividad limitada,
similar a la de los alcaloides de la vinca[83] .
Terapia fotodinámica
La terapia fotodinámica (TFD) es un método utilizado para
pacientes con melanoma metastásico en estadios La.
/ [17,91]
TFD es un procedimiento mínimamente invasivo que implica un
fotosensibilizador (PS) y luz de una determinada longitud de onda
para activar el PS [17] . Cuando el PS se excita, genera una
especie reactiva de oxígeno (ROS) [92] e induce un daño
irreversible a las células tumorales, así como a los vasos
sanguíneos asociados con estos tumores (Fig. 2).
Además, ROS activa respuestas antitumorales e inflamatorias.
Una nueva PS utilizada en líneas celulares de melanoma y en
modelos de ratón es el Acai
Aceite en nanoemulsión. Los resultados de esta investigación básica.
han demostrado que esta PS causa un 85% de muerte celular de
melanoma por necrosis y apoptosis tardía, preservando al mismo
tiempo las células normales[93] . También se ha descubierto
que una combinación de quimioterapia, por ejemplo, DTIC y PDT,
es un tratamiento eficaz para reducir la resistencia en el melanoma
metastásico pigmentado y no pigmentado[94] .
Una combinación de nuevas terapias
inmunoestimulantes y TFD podría ser más eficaz para erradicar
los tumores iniciales y las micrometástasis.
Esta intervención también puede reducir las recurrencias del
melanoma[91] , pero se están realizando más ensayos de TFD
(NCT02685592) y estamos a la espera de los resultados.
Electroquimioterapia
La electroquimioterapia (TEC) es un método en el que
El cisplatino y la bleomicina se usan junto con medicamentos de alto contenido
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82 Dhanyamraju PK et al. J Biomed Res, 2022, 36(2)
PD
estado emocionado
PD
Estado fundamental
Activación de luz
Fig. 2 La activación del fotosensibilizador (PS) conduce a la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS), que dañan las células tumorales y
provocan respuestas inmunitarias antitumorales.
pulsos eléctricos de intensidad para facilitar la entrega de
fármacos a las células [95­96] . Además, la TEC es beneficiosa
en el tratamiento del melanoma cutáneo y subcutáneo[97–98] .
En una revisión de los procedimientos
operativos estándar europeos para electroquimioterapia se
informó una tasa de respuesta general del 85 % y no se
observaron EA importantes[98] . Otra característica interesante
de la TEC es que los nódulos tratados normalmente no recurren
en el mismo lugar, presumiblemente porque el procedimiento
destruye el flujo linfático[95] . Sin embargo, la evidencia es
escasa y es necesario realizar más investigaciones antes de
llegar a una conclusión.
Inmunoterapia
El melanoma es un cáncer que responde razonablemente
bien a la modulación inmune[99] . Se han encontrado múltiples
factores que explican la sensibilidad de las células de melanoma
a la activación del sistema inmunológico. Estos incluyen una alta
carga mutacional tumoral debido a la exposición a la luz
ultravioleta, la producción de antígenos de cáncer de testículo y
la imitación de proteínas del linaje de melanocitos con antígenos
asociados a patógenos [65,100­101] . Los linfocitos infiltrantes
de tumores (TIL) desempeñan un papel importante en la
generación de una respuesta inmunitaria antitumoral, y un
subconjunto de TIL en el melanoma ha mostrado actividad
citolítica contra tumores autólogos[102] . Su presencia también
está relacionada con un mejor pronóstico y una menor probabilidad
de metástasis[99] . Múltiples estudios clínicos que utilizan
fármacos inmunomoduladores locales o sistémicos como la
interleucina­2 (IL­2), el interferón alfa (IFN­α)[103­104] , técnicas
adoptivas de transferencia celular[105] y vacunas contra el
cáncer[106­107] se han llevado a cabo en experimentos
recientes[99] . A pesar de algunas pruebas iniciales de
Daño a las células tumorales
y al tumor.
vasos
sanguíneos asociados
Especies de oxígeno
reactivas
(ROS)
Activa respuestas
antitumorales e
inflamatorias contra
las células tumorales.
actividad, estos ensayos no han encontrado un beneficio a largo
plazo para los pacientes con melanoma metastásico[99] .
Investigaciones recientes también han encontrado que el sistema inmunológico
Los inhibidores de puntos de control (ICI) dirigidos al antígeno
4 asociado a linfocitos T citotóxicos (CTLA­4) y a la proteína de
muerte celular programada 1 (PD­1) han revolucionado el
tratamiento del melanoma irresecable y metastásico, así como
de aquellos con alto riesgo de recurrencia después de
resección[108–109] . Desafortunadamente, los tratamientos con
ICI se ven afectados por problemas como la resistencia primaria
y secundaria[110] .
El objetivo de combinar inmunoterapias es mejorar las
respuestas y eliminar la resistencia, mientras que la identificación
de biomarcadores es fundamental para optimizar la selección de
pacientes[99] . Se estableció por primera vez en el siglo XIX
que el sistema inmunológico y el cáncer están asociados,
basándose en observaciones frecuentes de tumores en sitios
inflamatorios crónicos y la presencia de células inmunes dentro
y alrededor de los tejidos tumorales[111] .
Las células T identifican antígenos específicos de tumores
durante las respuestas antitumorales, luego inician la activación,
proliferan y se diferencian. Esto permite a las células T destruir
células que expresan antígenos específicos de tumores.
Además, las vías de señalización inhibidoras y estimulantes que
restringen las respuestas antitumorales de las células T y las
células cancerosas también escapan a la detección de las células
T porque generalmente no expresan moléculas B7 [112] . En
varios cánceres, las interacciones complejas entre el tumor y el
sistema inmunológico desempeñan un papel crucial en la
propagación metastásica a diferentes sitios remotos. Hasta
donde sabemos, la principal razón de las muertes relacionadas
con el cáncer es la metástasis, por lo que se necesitan
marcadores pronósticos más precisos[113] .
Machine Translated by Google
Opciones terapéuticas para el melanoma
Los TIL son marcadores de metástasis en los ganglios linfáticos[114] .
Los TIL pueden modular las respuestas inmunitarias del huésped
contra las células cancerosas y están relacionados con una mejor
supervivencia y resultados positivos en pacientes con melanoma
maligno [114­115] . Según estos hallazgos, la inmunoterapia
parece ser un tratamiento viable para personas con melanoma
metastásico en etapa avanzada, en comparación con las terapias
de atención estándar anteriores [114,116–118] . El microambiente
tumoral (TME), junto con varios efectores celulares de la
inflamación y mediadores, determinan la tasa de éxito de las
inmunoterapias[116] . Las vías de transducción de señales
también están implicadas en la inflamación relacionada con los
tumores y ahora se comprenden mejor.
Por lo tanto, se han identificado más moléculas diana que podrían
mejorar el diagnóstico y tratamiento temprano del cáncer[115] .
Independientemente de los resultados positivos, la recaída de los
cánceres y el éxito diferencial entre varios tipos de cáncer no son
sorprendentes. La tasa de éxito de las ICI, incluso en cánceres
con alta respuesta, es sólo del 50%[119] .
La resistencia a la inmunoterapia primaria y adquirida es común
y podría deberse a la falta de reconocimiento por parte de las
células T. Además, también puede incluir diversos componentes
del ciclo inmunológico del cáncer (como macrófagos M2, células
supresoras derivadas de mieloides (MDSC) y células T
reguladoras (Treg), e interacciones entre numerosas moléculas
de señalización, así como vías que inhiben la infiltración de
células inmunes. o funcionar dentro del TME[120–121]
. Un mejor conocimiento
de la fisiopatología y una mayor comprensión del papel del
sistema inmunológico en la evolución de los tumores ha llevado
a la aprobación y desarrollo de diversas inmunoterapias. Los
pacientes con melanoma de sitio primario desconocido muestran
tasas de supervivencia y resultados más altos en comparación
con el melanoma de sitio primario conocido en estadios similares
debido a una mayor inmunogenicidad, como se refleja en la
regresión del sitio primario mediada inmunológicamente [122] .
Interleucina­2
IL­2 es un factor de crecimiento utilizado para la propagación
de células T in vitro [123] . Se ha demostrado que la IL­2 en dosis
altas presenta actividad antitumoral y fue aprobada por la FDA
en 1998 para el tratamiento del melanoma metastásico[124] .
En un metanálisis reciente, la evidencia
sugiere que la tasa de respuesta general para el tratamiento con
IL­2 fue del 19,7%, la respuesta parcial fue del 12,5% y la
respuesta completa fue solo del 4%. Las dosis intermedias y
altas no mostraron diferencias en la respuesta completa. , por lo
que se debe reevaluar la dosis terapéutica[125] . La fibronectina
y el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) sérico se
han identificado como biomarcadores de interés para la IL­2
respuesta terapéutica; por lo tanto, los pacientes deben ser
83
evaluados según estos biomarcadores antes de someterse a
terapias basadas en IL­2[126] . Los EA son taquicardia,
hipotensión, edema periférico, arritmias cardíacas e insuficiencia
orgánica multisistémica reversible [127] . Al igual que los
interferones (IFN), la IL­2 todavía está bajo investigación a través
de ensayos clínicos, en combinación con radioterapia,
quimioterapia, terapias dirigidas e inmunoterapia (para obtener
más detalles, consulte ClinicalTrials.gov).
Peginterferón α­2b
En 2011, la FDA aprobó el peginterferón α­2b (Peg­IFN) como
terapia adyuvante para el melanoma en estadio [128] . El
peginterferón es una fusión de IFN α­2b con una molécula de
polietilenglicol (PEG). Se ha informado que esta molécula permite
que el compuesto permanezca en la sangre por más tiempo,
mejorando así el efecto terapéutico[129] . Los EA más comunes
fueron toxicidad hepática de grado 1, erupción cutánea, anemia
y neutropenia. Sin embargo, las únicas toxicidades de grado 3/4
observadas fueron hiponatremia y linfopenia[7] .
Inhibición de Treg
Se ha demostrado que las Treg suprimen las células T
efectoras activadas (Teffs) e inhiben las respuestas inmunitarias
antitumorales [127,130] . Las Treg aparecen en TME y en la
circulación periférica en el melanoma y están relacionadas con
malos resultados clínicos[131] . La estrategia terapéutica implica
la supresión de Treg y, por tanto, mejora la inmunidad antitumoral.
En 1999, la FDA aprobó Ontak [132] , que es la fusión de la
toxina diftérica y la, proteína IL­2 que erradica selectivamente las
Treg que expresan el receptor de IL­2 de la sangre periférica.
En un ensayo de fase de pacientes con melanoma en estadio
, se observó una respuesta parcial del 16,7 %, una respuesta
mixta del 15 % y una enfermedad estable del 5 %[133] . En el otro
Por otro lado, otro informe sugirió que los pacientes con
melanoma metastásico a los que se administró Ontak no
mostraron regresión de la enfermedad, ni eliminación de células
T reguladoras ni respuesta clínica objetiva[134] .
Bloqueo del antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos
CTLA­4 es un receptor de punto de control inhibidor de la
superficie celular que bloquea la activación de las células T y
conduce a la inducción de tolerancia inmune. En 2011, la FDA
aprobó el ipilimumab, un anticuerpo anti­CTLA­4 para el
tratamiento de melanomas avanzados[135­136] . Los anticuerpos
CTLA­4 bloquean el efecto inhibidor, mejorando así la producción
de citoquinas proinflamatorias[137] y aumentando la expansión e
infiltración clonal de células T[138] . Se han estudiado múltiples
terapias combinadas, pero no se ha demostrado ninguna mejora
con respecto a la monoterapia con ipilimumab[139] .
Machine Translated by Google
84 Dhanyamraju PK et al. J Biomed Res, 2022, 36(2)
En un estudio de terapia combinada, se administró Peg­IFN
junto con ipilimumab y mostró una tasa de respuesta general
del 40 % y una mediana de SSP de 5,9 meses[140] . Del mismo
modo, en el ensayo clínico de fase , a los pacientes con
melanoma avanzado se les administró aleatoriamente solo
ipilimumab, o ipilimumab combinado con la vacuna del péptido
gp100, o solo la vacuna. La monoterapia con ipilimumab pareció
producir una tasa de respuesta superior con una mediana de
SG de 10,1 meses. Ipilimumab junto con gp100 tuvieron una
mediana de SG de 10 meses.
Estos datos sugieren que ipilimumab es útil debido a sus
buenas tasas de SG en comparación con la monoterapia con
vacuna, que tuvo una mediana de SG de 6,4 meses[141] . Los
EA relacionados con Ipilimumab incluyen endocrinopatías,
alteraciones autoinmunes como colitis, dermatitis, hepatitis y,
muy raramente, neuritis[142] . Se pueden utilizar fármacos
inmunosupresores intensos o corticosteroides para controlar
estos EA[4] . Actualmente, se están llevando a cabo varios
ensayos clínicos con ipilimumab en combinación con
inmunoterapia, radioterapia, quimioterapia y terapias dirigidas
(para obtener más detalles, consulte ClinicalTrials.gov).
Tremelimumab es un anticuerpo contra CTLA­4 y se encuentra
en ensayos clínicos como monoterapia (NCT00378482) y en
combinación con otras inmunoterapias (NCT02535078/
NCT02643303 y NCT01103635).
con
Proteína de muerte celular programada 1/bloqueo del ligando
PD­1
El receptor PD­1 actúa como molécula coinhibidora de las
células T y suprime la activación de las células T.
APC
PD­L1
pembrolizumab
CD80/86
MHC
CD28
TCR
Fig. 3 Mecanismo de acción de PD­1/PD­L1. APC: célula presentadora de antígeno; MHC: complejo mayor de histocompatibilidad; TCR: receptor de
células T; PD­1: proteína 1 de muerte celular programada; PD­L1: ligando­1 de muerte programada.
células mediante la unión a ligandos PD­1: PD­L1 y PD­L2.
Estos ligandos se expresan en células presentadoras de
antígenos (APC), en innumerables tumores humanos, así como
en células presentes en TME, en respuesta a estímulos inflamatorios.
Un informe reciente sugirió que los niveles de PD­1 soluble en
el plasma se pueden utilizar para predecir el pronóstico y los
resultados clínicos en pacientes con melanoma avanzado que
reciben inmunoterapia. Como PD­1 se expresa principalmente
en TIL activados, podemos plantear la hipótesis de que los
niveles bajos de PD­1 en plasma indican un enriquecimiento de
TIL en el TME. Mientras que los niveles plasmáticos elevados
de este punto de control inmunológico pueden representar un
empobrecimiento por parte del TME del infiltrado linfocítico[143] .
Sin embargo, la utilidad de la inmunotinción de PD­L1 para el
tratamiento anti­PD­1 como biomarcador predictivo aún no está
clara[144] . Nivolumab, un anticuerpo monoclonal anti­PD­1 de
alta afinidad, fue aprobado por la FDA en 2014 para el
tratamiento de pacientes con melanoma metastásico[145] .
Nivolumab inhibe la unión que se produce entre PD­L1 y PD­L2
a su receptor PD­1 (Fig. 3) [146]
. El bloqueo de la interacción
entre PD­1 y sus ligandos inicia respuestas inmunes y activa
una respuesta antitumoral que hace retroceder el tumor [147] .
Por otro lado, los individuos PD­L1 negativos pueden
beneficiarse de la terapia anti­PD­1 o anti­PD­L1. De hecho, se
han registrado respuestas objetivas en individuos PD­L1
negativos (normalmente entre el 11 % y el 20 %) [148­149]
. Nivolumab,
con una SSP de 6,9 meses, parece ser muy eficaz en
comparación con la monoterapia con ipilimumab, lo que demuestra
Célula
avelumab tumoral
PD­L1
atezolizumab
Durvalumab
Nivolumab MHC
PD­1 PD­1
activación de células T
TCR
Citotoxicidad
Proliferación
CD8+
Célula T
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Opciones terapéuticas para el melanoma
2,9 meses de SSP o quimioterapia con una mediana de SSP de
2,2 meses[147] . La terapia combinada de ipilimumab y nivolumab
produjo una mediana de SSP de 11,5 meses en pacientes PD­L1
negativos, lo que es muy superior a las monoterapias[147,150] .
En 2015, la FDA aprobó pembrolizumab para el tratamiento del
melanoma en estadios avanzados y puede utilizarse como opción
de tratamiento estándar para el melanoma refractario a
ipilimumab[151–153] . El tratamiento con pembroli­zumab produjo
una SG y una SSP prolongadas en pacientes con melanoma
avanzado con una toxicidad más baja que la de Ipilimumab[151] .
Se observó una correlación importante en
un ensayo clínico en el que los pacientes con melanoma que
respondieron al tratamiento con pembrolizumab tuvieron un
aumento en varios genes inflamados de células T, incluidos HLA­
DRB1, HLA­DQA1, HLA­E, STAT1, TIGIT, CD8A, CXCR6, CXCL9,
CCL5, LAG3, PSMB10, IDO1, CD27, CD276, CD274, NKG7,
CMKLR1 y PDCD1LG2 en comparación con los que no
respondieron[154] .
La combinación de Peg­IFN con pembrolizumab es clínicamente
activa y bien tolerada por pacientes con melanoma avanzado en
los que no es posible la extirpación quirúrgica[155] .
Diarrea, erupción cutánea, fatiga, dolores de cabeza, náuseas y
artralgias son los EA más frecuentes relacionados con esta terapia[4] .
Hay múltiples ensayos clínicos en curso (Tabla 1) que utilizan
Pembrolizumab y Nivolumab como monoterapia o en combinación
con radioterapia, inmunoterapia, quimioterapia y terapias dirigidas
(para obtener más detalles, consulte ClinicalTrials.gov). JS100 es
otra molécula anti­PD­1 que se está investigando en ensayos
clínicos como monoterapia (NCT03013101) y también en
combinación con terapias dirigidas (NCT03086174).
Avelumab, Atezolizumab, Durvalumab (Fig. 3), PDR001, CK­301 y
REGN2810 son algunos de los otros fármacos que se están
investigando como monoterapias o en combinación con
inmunoterapia o terapia dirigida.
Agonistas de los receptores tipo peaje
Los receptores tipo Toll (TLR) son miembros de la superfamilia
IL­1R y son glicoproteínas de membrana de tipo capaces de
inducir la producción local de citoquinas como IL­12 e IFN­α, que
mejoran las respuestas inmunes locales [156] . Además, los TLR
aumentan la inmunidad antitumoral[157] . Los agonistas de TLR
son potentes adyuvantes de vacunas y pueden estimular el sistema
inmunológico en TME. Resiquimod es un agonista de TLR­7/8 y
puede estimular las células dendríticas plasmocitoides (pDC,
TLR7), así como las células dendríticas mieloides (mDC, TLR8) en
pacientes con melanoma en estadio avanzado. Los pacientes que
recibieron Resiquimod mostraron una regulación positiva de IFN e
IFN­γ en el sitio de la vacunación, mediante la activación de mDC/
pDC y una mejora en la respuesta antitumoral.
85
con regresión de metástasis de melanoma en tránsito[158] .
Se encuentran en curso ensayos clínicos que utilizan agonistas de
TLR en combinación con inmunoterapias (NCT00960752 y
NCT02320305) y quimioterapia (NCT02650635).
Terapia con virus oncolíticos.
La FDA permitió el uso de virus oncolíticos para tratar el
melanoma en 2015; Talimogene laherparepvec (T­VEC) es un virus
del herpes simple modificado genéticamente tipo 1 [150,159­160] .
Esta cepa viral no patógena modificada se inserta específicamente
en nódulos de melanoma metastásico y, si bien invade células
tanto sanas como malignas, se replica solo en células de melanoma.
Esto contribuye a la lisis de las células tumorales y a la liberación
de antígenos específicos del tumor[159] . Las APC identifican estos
antígenos liberados, lo que desencadena respuestas de células T
específicas del melanoma. En un ensayo clínico de fase , se
administró T­VEC a pacientes con melanoma en estadio
irresecable o refractario en estadio , y se informó una respuesta
clínica objetiva del 28%[159] . Este enfoque parece seguro, con
efectos adversos leves, como náuseas, escalofríos, pirexia, fatiga,
dolor en el lugar de la inyección y enfermedades similares a la
gripe[150] . T­VEC solo o junto con radioterapia, quimioterapia,
terapias dirigidas e inmunoterapias todavía se encuentran en
ensayos clínicos (para obtener más detalles, consulte
ClinicalTrials.gov).
CAVATAK o Coxsackievirus (CVA21) es un virus oncolítico clínico
en etapa tardía que ha mostrado actividad lítica contra el melanoma
tanto en condiciones in vitro como in vivo [160­162] . CAVATAK se
está evaluando en combinación con pembrolizumab en melanomas
avanzados en ensayos clínicos. Además, CAVATAK también se
está evaluando en melanoma en estadio irresecable ­ junto
con ipilimumab[161] . Otros virus oncolíticos que muestran
resultados prometedores y que se encuentran en ensayos clínicos
son el HF10 en conjunto con otras inmunoterapias (NCT03259425,
NCT02272955 y NCT03153085) y la monoterapia con GLONC1
antes de la cirugía (NCT002714374).
Terapia adoptiva de células T
En la terapia adoptiva de células T (ACT), se infunden en los
pacientes varias células T específicas del melanoma, pero producir
dichas células es un desafío y lleva mucho tiempo. El efecto
antitumoral de ACT no es
Se entiende completamente, pero puede implicar la supresión de
las células T reguladoras, la eliminación de los factores
inmunosupresores del tumor del huésped y la eliminación de los
sumideros de citoquinas[163] . Las células T deben poder proliferar,
completar funciones efectoras y formar células T de larga vida, que
son esenciales para una respuesta inmune eficaz[164] . Los
estudios in vitro han demostrado que Teffs más diferenciados
Machine Translated by Google
86
Tabla 1 Los 10 principales ensayos clínicos en curso para melanoma metastásico y melanoma metastásico avanzado
No. Título
1 Adquisición dinámica de
cuerpo entero PET/CT en
FDG para melanoma
metastásico bajo
inmunoterapia
2 IN10018
Monoterapia y terapia
combinada para el melanoma
metastásico.
3 Seguridad de AV­MEL­1 con
terapia anti­PD­1 en
melanoma metastásico
4 Ipilumumab y
Nivolumab con o sin
radioterapia
hipofraccionada en
pacientes con
melanoma
metastásico
5 TIL­ACT después de NMA
Quimio con IL­2 y
Rescate de Nivo en
melanoma metastásico
(mMEL)
6 Terapia combinada con
Nivolumab y
Vacuna peptídica PD­L1/
IDO para pacientes con
melanoma metastásico
7 Un estudio para evaluar la seguridad
y actividad terapéutica de
RO6874281 en
combinación con
Pembrolizumab, en
participantes con
melanoma
avanzado o metastásico
8 Fase Ensayo clínico de
Tremelimumab más
MEDI3617 en pacientes
con melanoma
irresecable en estadio o Centro de Boston, Massachusetts,
9 Comparación de dosis altas
de IL­2 e IL­2 en dosis
altas con radioterapia
en pacientes con melanoma
metastásico
10 Cabozantinib y
Pembrolizumab para
el melanoma
metastásico avanzado
PD­1: proteína 1 de muerte celular programada; PD­L1: ligando­1 de muerte programada; TIL­ACT: Terapia con células adoptivas de linfocitos infiltrantes de tumores;
NMA: no mieloablativo; IDO: Indolamina 2,3­dioxigenasa; IL­2: interleucina­2.
Dhanyamraju PK et al. J Biomed Res, 2022, 36(2)
Estado Resultados del estudio Condiciones Intervenciones Ubicaciones
Reclutamiento No hay resultados Melanoma metastásico Prueba diagnóstica: valor Hospital Universitario de Brest, del 4D
disponibles cuerpo­todo Brest, Finisterre, Francia
adquisición dinámica en
FDG
Reclutamiento No hay resultados Melanoma metastásico Medicamento: lN10018 Cáncer integral de Sylvester
disponibles Medicamento: cobimetinib Centro, Miami, Florida, Estados Unidos
Estados
Hospital General de Massachussets,
Boston, Massachusetts, Estados Unidos
Estados
Instituto del Cáncer Dana­Farber,
Boston, Massachusetts, Estados Unidos
Estados
Universidad Médica de Columbia
Centro, Nueva York, Nueva York,
Estados Unidos
MD Anderson, Houston, Texas,
Estados Unidos
Reclutamiento No hay resultados Melanoma metastásico Medicamento: AV­MEL­l Hospital Hoag ­ Irvine, Irvine,
disponibles California, Estados Unidos
Hospital Conmemorativo Hoag
presbiteriano, playa de Newport,
California, Estados Unidos
Reclutamiento No hay resultados Melanoma metastásico Radiación: Centro Oncológico Abramson,
disponibles radioterapia Filadelfia, Pensilvania,
hipofraccionada Estados Unidos
Fármaco: Nivolumab
Medicamento: ipilimumab
Activo, no No hay Melanoma metastásico Otros: TIL Departamento de Oncología del CHUV,
reclutando resultados disponibles Droga: Lausana, Vaud, Suiza
ciclofosfamida
Medicamento: fludarabina
Fármaco: linterleucina­2
Fármaco: Nivolumab
Reclutamiento No hay resultados Melanoma metastásico Fármaco: Nivolumab Centro de inmunoterapia contra el
disponibles Biológico: PD­ cáncer, Departamento
Vacuna peptídica L1/ de Oncología/Hematología, Herlev,
IDO Dinamarca
Hospital Herlev, Herlev, Dinamarca
Activo, no No hay Melanoma metastásico Medicamento: RO6874281 Yale University, New Haven, Medicamento:
reclutando resultados disponibles Pembrolizumab Connecticut, Estados Unidos University of Iowa, Iowa
City, Iowa, Estados Unidos Beth Israel
Deaconess Med Ctr,
Boston, Massachusetts, Estados Unidos
Dana Farber Cancer Institute, Boston,
Massachusetts, Estados Unidos
Melanoma Institute Australia, North
Sydney,
New South Wales, Australia Peter
Maccallum Cancer Institute; Unidad de
Ensayos
Clínicos, Melbourne.
Victoria, Australia UZ
Antwerpen, Edegem, Bélgica y 16
más…
Activo, no No hay Melanoma metastásico Fármaco: Tremelimumab Instituto del Cáncer Dana Farber,
reclutando resultados disponibles Medicamento: MEDI3617 Boston, Massachusetts, Estados Unidos
Estados
Beth Israel Diaconisa Médica
Estados Unidos
Activo, no No hay Melanoma metastásico Otros: radiación Terapia del Providence Cancer
reclutando resultados disponibles Center y dosis altas Portland, Oregón, Estados Unidos
IL­2
Fármaco: IL­2 en dosis altas
Reclutamiento No hay resultados Melanoma metastásico Medicamento: Cabozantinib Hospitales de la Universidad de Iowa y
disponibles avanzado Medicamento: pembrolizumab Clínicas, Iowa City, Iowa, Estados Unidos
Estados
Machine Translated by Google
Opciones terapéuticas para el melanoma
tienen mayores propiedades antitumorales, pero en condiciones in
vivo , estas células T son menos efectivas[165] . El control del
metabolismo de las células T puede ser una herramienta
beneficiosa para promover la formación de memoria de las células
T en lugar de Teffs más diferenciados. Esto se debe a que las
células T de memoria presentan una absorción restringida de
glucosa y la inhibición del metabolismo glucolítico contribuye al
desarrollo de células precursoras de la memoria y, por tanto,
mejora las funciones antitumorales[166] .
En el melanoma metastásico, este
tipo de inmunoterapia parece correlacionarse con respuestas
duraderas y completas, así como con respuestas parciales y
estabilización sostenida de la enfermedad[167] .
La ACT condujo a una regresión completa estable en el 24% de
los pacientes estudiados con melanoma metastásico, con una
mediana de supervivencia >3 años[168] .
Las terapias combinadas son efectivas y los estudios han
demostrado que la metastasectomía en pacientes con melanoma
progresivo que se someten a terapia ACT mostró una SSP de 11
meses y una SG a 5 años del 57 %[167] . Los EA de esta terapia
incluyen cambios autoinmunes, como la destrucción de los
melanocitos normales en la piel y los ojos, y en ocasiones es
necesaria la inmunosupresión para controlar estos EA[169] . Se
están realizando múltiples ensayos clínicos con ACT en
combinación con radioterapia, inmunoterapia, quimioterapia y
terapias dirigidas (para obtener más detalles, consulte
ClinicalTrials.gov). La ACT con receptores de antígenos quiméricos
(CAR) de células T es un nuevo método de tratamiento para
tumores sólidos como el melanoma[170] . Los CAR constan de un
dominio extracelular, un fragmento variable de anticuerpo
monocatenario que identifica un antígeno específico (proteína,
antígenos de carbohidratos o lípidos), un dominio transmembrana
y un dominio de señalización intracelular que a menudo es la
cadena ζ del receptor CD3 de células T que Activa las células T
para destruir las células tumorales [171­172] .
En este enfoque, a los pacientes se les
inyectan células T premodificadas que se estimulan y modifican
genéticamente con vectores retrovirales o plásmidos para generar
células CAR­T para el tratamiento. Recientemente se demostró
que es un tratamiento[171,173 ] .
La manipulación del gen basado en Cas­9 puede mejorar la
eficacia de las células CAR­T [174] . La selección del antígeno
diana debe tener el máximo efecto en las células tumorales y en el
efecto mínimo en células normales como criterio[171,175] .
A pesar de pocos estudios en melanomas, el gangliósido GD2 es
un ejemplo de una molécula que se expresa fuertemente en
células de melanoma y puede ser atacada por CAR[175­176] .
En adultos jóvenes y niños con melanomas (NCT02107963), se
realizó un estudio de fase de células T que expresan un CAR
anti­GD2, pero no se observaron hallazgos definitivos. Un estudio
celular de fase de aumento de dosis de CAR­T en tumores
sólidos, incluidos melanomas, contra el receptor 2 del antígeno
VEGF, demostró una respuesta parcial (4%) en 24
87
pacientes[175] . No obstante, las células CAR­T también están
sujetas a señales inhibidoras de puntos de control inmunológico
del TME. Por lo tanto, las terapias combinadas de CAR­T con el
anticuerpo CTLA­4 o el anticuerpo PD­1 pueden superar las
características de TME[171,175,177] . Ensayos clínicos
Se están utilizando células CAR­T que expresan cMET
(NCT03060356) y anti­CD70 CAR­T (NCT02830724).
vacuna peptídica gp100
La glicoproteína gp100 sólo se expresa en la retina, las células
epidérmicas sanas y las células de melanoma; no se expresa en
otros tejidos sanos[178­179] . Los CTL reconocen la gp100 y
estimula su actividad, lo que la convierte en una opción de
tratamiento. Sin embargo, la gp100 como monoterapia ha mostrado
un rendimiento deficiente e insatisfactorio en la investigación
preclínica, por lo que sólo puede utilizarse como terapia
adyuvante[178] . La terapia combinada de IL­2 y la vacuna del
péptido gp100 demostró una mejora general en la SSP y una
respuesta clínica completa del 5%[125] . En comparación con la
monoterapia con IL­2, la terapia combinada mostró una mediana
de SG más prolongada. Se están llevando a cabo varios ensayos
clínicos utilizando gp100 como monoterapia (NCT02889861 y
NCT01744171) o en combinación con diferentes inmunoterapias
(NCT01176474, NCT00470015, NCT01176461, NCT02535078 y
NCT00960752).
Bioquimioterapia
La bioquimioterapia (BCT) es un enfoque en el que se combinan
la quimioterapia y la inmunoterapia para mejorar los beneficios
clínicos. Muchas quimioterapias modernas funcionan en parte
mediante mecanismos que estimulan el sistema inmunológico[180] .
Uno de los procedimientos BCT utilizados habitualmente implica
el uso de vinblastina, que se dirige a los microtúbulos[181],
mientras que el cisplatino mejora el daño del ADN[182] con IFN­α
2b o IL­2 como inmunoterapia. En comparación con la quimioterapia
sola, la BCT produjo una mayor tasa de respuesta y una mejora
general en la mediana de la SSP. Sin embargo, la BCT no produjo
ninguna mejora en la SG y se relacionó con una toxicidad
significativa y un riesgo de metástasis cerebrales[183] .
Terapias contra el microambiente tumoral
Uno de los factores que desempeña un papel clave en la
malignidad del melanoma es el TME. El TME es una red compleja
de células, factores paracrinos, moléculas que sostienen a las
células del melanoma, regulando así su génesis, desarrollo y
resistencia a diversas modalidades terapéuticas. Considerando la
importancia del melanoma TME, centrarse en sus componentes
se ha vuelto
Machine Translated by Google

88 Dhanyamraju PK et al. J Biomed Res, 2022, 36(2)

una estrategia de tratamiento con potencial. Entre varias proteínas
en la TME, se ha descubierto que las metaloproteinasas de la matriz
(MMP) promueven la progresión tumoral al degradar los tejidos
circundantes, los receptores de membrana y la modulación de los
factores de crecimiento, así como los receptores de membrana, las
proteínas inflamatorias y las proteínas quimioatractivas [184] .
Múltiples estudios han destacado el papel de las MMP en el
melanoma y la desregulación de las MMP está relacionada con las
células tumorales y los cambios de TME. Se han desarrollado varios
inhibidores de MMP y se dividen en inhibidores sintéticos y
uniéndose a su sitio catalítico y bloqueando su acción proteolítica.
Las moléculas TIMP presentan 12 residuos de cisteína que crean
seis bucles mediante enlaces disulfuro, necesarios para el efecto
inhibidor contra las MMP [184] . El sitio N­terminal de TIMP puede
unirse a la mayoría de las MMP, mientras que el sitio C­terminal de
TIMP­1 y TIMP­2 se une al dominio de hemopexina de pro­MMP­2 y
pro­MMP­9, respectivamente[184] .
De esta forma, los inhibidores de MMP pueden
resultar útiles en el tratamiento del melanoma.

endógenos[184] .
La actividad de las MMP se inhibe
de diversas formas, la más frecuente de las cuales incluye la unión
de moléculas al átomo de zinc del dominio catalítico de la
proteína[184] . Rebimastat,
Tanomastat, Prinomastat[185] , Cipemastat, Marimastat,
Doxiciclina, 3­hidroxipiran­4­ona y Ro 28­2653 son algunos de los
ejemplos de compuestos inhibidores de MMP sintéticos[184] .
Los inhibidores endógenos de MMP incluyen la α2­macroglobulina
y los inhibidores tisulares de metaloproteinasas (TIMP) [184,186] .
La proteína sérica α2­macroglobulina se une a las MMP formando
un complejo inactivo. En una investigación innovadora, Kancha et al
investigaron los niveles de proteína para el receptor de α 2­
macroglobulina (LRP/2­MR). Observaron que sus niveles eran más
bajos en subclones invasivos derivados de PC­3 y
Células prostáticas humanas DU­145, así como la línea celular de
melanoma A2058, en comparación con las no invasivas[184] . Esto
respalda la teoría de que la regulación negativa del complejo LRP/2­
MR podría promover la invasividad de las células tumorales. Los
inhibidores de TIMP inhiben las MMP al
Terapia dirigida
Casi el 70% de los pacientes con melanoma cutáneo son
portadores de mutaciones en genes asociados con vías de
señalización clave. Estas mutaciones generalmente están asociadas
con la proliferación de células de melanoma y fenotipo maligno[187] .
El enfoque basado en terapia dirigida utiliza anticuerpos o inhibidores
de moléculas pequeñas que alteran estas proteínas mutadas que
son cruciales para la progresión de la enfermedad (Fig. 4).
Inhibidores de la quinasa dependientes de ciclina
Las mutaciones de la línea germinal CDK4 se asocian con el 2%
de los melanomas familiares[188] . El oncogén CDK4 participa en la
modulación de la proliferación celular y es inhibido por p16 [4,189–
191] . Además de CDK4, las ciclinas y CDK6 (D1, D2 o D3) también
controlan el punto de control G1[192] . La hiperactivación de la
ciclina D quinasa, las mutaciones asociadas con CDK4, la
amplificación de ciclina D o la eliminación de p16INK4a conducen a
un mayor riesgo de desarrollo de melanoma[193] .
Abemaciclib, Ribociclib y Palbociclib son

Terapias para el melanoma

Quimioterapia Terapia dirigida

Inmunoterapia inhibidores de CDK
dacarbazina Inhibidores de BRAF
Temozolomida Interleucina­2 Inhibidores de ErbB4
cisplatino Peginterferón α­2b Inhibidores de la vía PI3K­AKT­
5­fluorouracilo Inhibición de Treg mTOR
alcaloides de la vinca Bloqueo de CTLA­4 Inhibidores de c­Kit
Taxanos Bloqueo de PD1 Inhibidores de VEGF
Bloqueo de PD­L1 inhibidores de MEK
agonistas de TLR
Terapia con virus oncolíticos
vacuna peptídica gp100
Terapia adoptiva de células T

Fig. 4 Terapias para el melanoma aprobadas por la Administración de Alimentos y Medicamentos. CTLA­4: antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos;
PD­1: proteína 1 de muerte celular programada; PD­L1: ligando­1 de muerte programada; CDK: cinasa dependiente de ciclina; TLR: receptor tipo peaje;
BRAF: serina/treonina­proteína quinasa B­raf; VEGF: factor de crecimiento endotelial vascular.
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Opciones terapéuticas para el melanoma
inhibidores de CDK4/6, que se dirigen selectivamente a los tumores.
También se ha descubierto que estos fármacos causan menos
efectos adversos y mejoran la eficacia[191] . En modelos de
melanoma resistente a vemurafenib, donde se observó la reactivación
de la vía MAPK y una alta expresión de ciclina D1, el tratamiento
con abemaciclib condujo a una regresión del crecimiento
tumoral[194] . Para un resultado terapéutico eficaz y exitoso, la
selección adecuada de pacientes con mutaciones en CDK4 parece
ser fundamental[191] . Se están estudiando varios inhibidores de
CDK4/6 mediante ensayos clínicos de melanoma, incluido
Abemaciclib en monoterapia (NCT02308020) o en combinación con
inmunoterapias (NCT02791334) y con quimioterapia (NCT02857270),
Ribociclib en combinación con terapias dirigidas (NCT01781572/
NCT02159066), monoterapia (NCT02671513). ), monoterapia
(NCT01037790) y en combinación con terapias dirigidas
(NCT02202200). SHR6390
palbociclib
Inhibidor de ErbB4
ErbB4 pertenece a la familia ErbB de receptores tirosina quinasas.
En el melanoma, se han identificado perturbaciones en ErbB4 y
están asociadas con una mayor
capacidad de transformación y muestran una mayor actividad
quinasa. Por tanto, la inhibición de los receptores ErbB4 podría
tener utilidad terapéutica en el tratamiento de los melanomas. Se ha
descubierto que la caída de
ErbB4 en las células de melanoma conduce a un crecimiento celular reducido.
Además, se ha demostrado que el tratamiento de las células con
Lapatinib (inhibidor de ErbB) potencia el efecto inhibidor[195] .
Inhibidores de la vía PI3K­AKT­mTOR
mTOR desempeña una función clave en la progresión y el
desarrollo de tumores, y se han desarrollado múltiples inhibidores
para regular negativamente la vía mTOR[11,196] . mTOR forma dos
complejos proteicos, el complejo mTOR1, que se activa mediante la
vía PI3K/AKT, y el complejo mTOR 2[196]
. En el melanoma
cutáneo, se ha descubierto que la hiperactivación de la vía mTOR
está asociada con mutaciones BRAF[197] .
Un estudio informó que las combinaciones de PI­103 (inhibidor de
PI3K) y rapamicina (inhibidor de mTOR) podrían inducir eficazmente
la autofagia e inhibir el crecimiento de células de melanoma en
comparación con medicamentos únicos solos (Fig. 4) [ 11,198 ]
. En un estudio de inhibidores de la
vía PI3K­AKT, hubo mayores tasas de apoptosis en comparación
con los inhibidores de BRAF[199] . Hay otros inhibidores de la vía
PI3K que se encuentran bajo investigación clínica, como BKM120
junto con otras terapias dirigidas (NCT02159066), INCB050465
junto con inmunoterapias y
89
otras terapias dirigidas (NCT02646748), GSK2636771 junto con
inmunoterapias (NCT03131908) y monoterapia con IPI­549 en
comparación con la combinación con inmunoterapias
(NCT002637531). MK2206, un inhibidor de AKT, también se
encuentra en ensayo clínico junto con quimioterapia (NCT01480154).
Cuando la inhibición de mTOR se combina con MAPK
inhibidores de la vía, se puede obtener un efecto antitumoral aditivo.
Las células transfectadas con el vector BRAF mostraron una mayor
activación de la vía mTOR, mientras que las células de melanoma
con mutación BRAF son sensibles a la inhibición de mTOR [200] .
Además, la inhibición de mTOR o AKT y la inhibición combinada de
mTOR y PI3K
han demostrado ser una alternativa eficaz
enfoques para superar la resistencia a los inhibidores de BRAF
[201­202] . En un ensayo clínico de inhibidores de mTOR,
a saber, Temsirolimus o Everolimus se utilizan junto con un inhibidor
de BRAF (NCT01596140), también en otro ensayo ASN003, un
inhibidor de BRAF con selectividad mejorada contra las quinasas
mTOR y PI3K (NCT02961283). La combinación de inhibidores de
mTOR en dosis bajas con inmunoterapia necesita validación clínica
porque la inhibición de mTOR puede
conducir a una activación o supresión inmunitaria según el modo de
administración, el momento y la dosis[203] .
Inhibidores de c­kit
Se han demostrado mutaciones de c­Kit en diferentes tipos de
melanoma. Por ejemplo, el 36% de los melanomas lentiginosos
acral, el 28% de los melanomas cutáneos y el 39% de los melanomas
mucosos muestran mutaciones en c­Kit [204­205] .
Las mutaciones en c­Kit que conducen a amplificaciones genéticas
provocan una activación constitutiva del receptor independiente del
ligando, lo que conduce a la regulación positiva de la vía PI3K/AKT
y MAPK [206­207] . Se han informado mutaciones en varios exones
de KIT y están relacionadas con el desarrollo de resistencia a los
medicamentos[208] .
Se descubrió que imatinib produce una actividad significativa en
pacientes con melanoma metastásico que albergan aberraciones en
c­Kit con una tasa de respuesta del 30 % y una mediana de SLP de
3 a 4 meses [209­211] . Dos estudios clínicos basados en Imatinib
Se están realizando ensayos en combinación con inmunoterapias
(NCT02812693) y con quimioterapia (NCT00667953). Los inhibidores
de multiquinasas como Nilotinib, Sunitilib y Dasatinib (Fig. 4) también
han mostrado actividad en pacientes con melanoma que tienen
mutaciones de c­Kit. Se están realizando ensayos clínicos con estas
intervenciones, junto con inmunoterapias (NCT01876212) y
quimioterapia (NCT01005472).
Hasta el momento, los EA notificados son fatiga, retención de
líquidos y mielosupresión[206] .
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90 Dhanyamraju PK et al. J Biomed Res, 2022, 36(2)

Inhibidores del factor de crecimiento endotelial vascular albergar melanoma metastásico irresecable[220] .
Se están llevando a cabo múltiples ensayos clínicos con una
VEGF, los receptores 1, 2 y 3 de VEGF se expresan altamente
combinación de Dabrafenib y Trametinib. Además, estos dos
en el melanoma y se asocian con un mal pronóstico, crecimiento
medicamentos también se combinan con inmunoterapias,
de la neovasculatura tumoral y supresión del sistema inmunológico
radioterapia y otras terapias dirigidas (para obtener más detalles,
[212­213] . La angiogénesis promovida por VEGF es fundamental
consulte ClinicalTrials.gov). En 2015, se aprobó una combinación
para la progresión del cáncer[214] . Por lo tanto, el bloqueo del
de Vemurafenib (inhibidor de la mutación BRAF) y Cobimetinib
VEGF podría ser un enfoque terapéutico eficaz para el tratamiento
(inhibidor de MEK) para el tratamiento de melanomas con
del melanoma (Fig. 4). Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal
mutaciones BRAF que no se pueden extirpar quirúrgicamente o
anti­VEGF capaz de atacar y neutralizar el VEGF e inhibir el
que muestran metástasis[220–221] . Náuseas, escalofríos, fatiga,
crecimiento tumoral[215] .
pirexia, vómitos y diarrea son algunos de los efectos adversos de
la terapia combinada con inhibidores de MEK y BRAF[206] .
La terapia combinada de TMZ y bevacizumab se utilizó para tratar
pacientes con melanomas metastásicos no tratados previamente
en un ensayo clínico de fase II de un solo grupo[216] Conclusión
. Se ha observado una tasa de respuesta
Comprender la patogénesis del melanoma es un factor clave en
objetiva del 16 %, un 52 % de la tasa general de control de la
el desarrollo de nuevas modalidades terapéuticas. El análisis de
enfermedad, una mediana de SSP de 4,2 meses, una SG de 9,6
las vías de señalización oncogénica, así como de las intrincadas
meses y una mejora de la SG en pacientes con melanoma con
interacciones entre varios módulos de señalización, nos permitirá
mutación BRAFV600E. Bevacizumab se administró en combinación
descubrir nuevas dianas terapéuticas. A su vez, esto nos permitirá
con IFN­α2b en otro ensayo clínico de fase II de un solo grupo. La
desarrollar tratamientos eficaces, pero cada tratamiento enfrenta
tasa mediana de ausencia de progresión fue de 4,8 meses y la una serie de desafíos. Describir los matices involucrados en cada
tasa de SG fue de 17 meses. Estos estudios ilustran el potencial
intervención o combinación nos ayudará a mejorar los resultados y
del VEGF como objetivo terapéutico, pero no lograron validar esta
avanzar en nuestro conocimiento de mutaciones únicas. Un factor
terapia para el melanoma. Se están realizando ensayos clínicos
clave es la tolerabilidad de los tratamientos que pueden inhibir el
que utilizan Bevacizumab en combinación con quimioterapia
crecimiento tumoral. Combinar intervenciones como inmunoterapia,
(NCT03175432) y con inmunoterapias (NCT00790010, NCT2158520,
quimioterapia y terapias dirigidas parece ser una estrategia eficaz
NCT02681549, NCT01950390 y NCT03167177).
para superar estas resistencias. Sin embargo, la heterogeneidad
de las muestras de pacientes y, de hecho, la diferenciación tumoral
se correlacionan con diferentes mecanismos de resistencia que
inhibidores de MEK

Dirigirse a los módulos transductores de señales aguas abajo

de los oncogenes es una estrategia creíble para superar la
resistencia a los inhibidores de BRAF[217] . El objetivo final de
BRAF es MEK. Se ha descubierto que los inhibidores de MEK
mejoran la actividad en el melanoma con mutaciones en
NRAS[218] . En 2013, Trametinib (inhibidor de MEK1/2)
(Fig. 4) fue aprobado como monoterapia para el melanoma maligno
o melanoma irresecable con BRAF
mutaciones[206,219] . El bloqueo de MEK1/2 conduce a
Los factores de crecimiento mediaron la inhibición de la señalización
celular y una disminución en la proliferación de células tumorales.
En comparación con la quimioterapia sola, los pacientes con
melanoma metastásico tratados con trametinib experimentaron
mejores tasas de SSP, SG y respuesta clínica[217] . El edema
periférico, las náuseas, la fatiga, la diarrea y los vómitos son
algunos de los EA más comunes de los inhibidores de MEK[206] .
Se ha descubierto que la combinación de dabrafenib (un inhibidor
mutante de BRAF) con trametinib produce una respuesta objetiva
duradera en un estudio multicéntrico, abierto y aleatorizado[23] .
Esta combinación fue aprobada por la FDA en 2014 para el
tratamiento de BRAF.
afectar negativamente los resultados. Recientemente, ha habido
un aumento en el número de inmunoterapias aprobadas.
Los resultados favorables pueden explicarse por las respuestas
inmunitarias desencadenantes que inician el repertorio de células T.
Las células T pueden adaptarse a tumores heterogéneos y generar
células T de memoria que pueden inhibir la recurrencia del tumor.
Basado en características moleculares y
Debido a las diferencias individuales entre los pacientes, así como
a las respuestas a la terapia, se requieren enfoques personalizados
para mejorar los resultados. Es crucial realizar más investigaciones
para comprender las complicadas vías de señalización oncogénica
y delinear el papel de la TME en los tratamientos del melanoma.
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