Escuela de Medicina, Segundo Año

Patógenos y Defensa: Farmacología – P.Perey

(21/07/ 2020)
Transcribe: Valentina M. – Agustín M. – Catalina M. – Camila O.
Edita: Audrey Heim.

EXCRECIÓN DE FÁRMACOS
OBJETIVOS
» Reconocer las distintas vías de excreción
» Caracterizar, calcular y aplicar parámetros farmacocinéticos y su importancia clínica

INTRODUCCIÓN

La excreción se define como el proceso mediante el cual un fármaco (hidrosoluble) o metabolito (fármaco liposoluble metabolizado)
se elimina del organismo. Puede verse influenciada por varios factores, entre ellos:

» Peso: Tiene relación con el tejido adiposo, provocando variaciones en la distribución de fármacos liposolubles
» Enfermedades: Renal y hepática
» Inducción e inhibición enzimática
» Cambios de pH urinario

EFECTOS DEL PH URINA RIO

La facilidad con la que un ácido o una base es eliminada a través de la vía urinaria tiene estrecha relación con el pH de la orina, en
este sentido, un pH acido favorece la eliminación de bases débiles, mientras que un pH básico favorece la eliminación de ácidos
débiles. Esto se basa en el concepto de ATRAPAMIENTO IÓNICO, especialmente relevante en el caso de una intoxicación de un paciente,
por ejemplo, con aspirina (ácido débil), donde es conveniente que la orina tenga un pH básico, y por lo tanto se procede a la
inyecciones de ampollas de bicarbonato graduadas. En un caso contrario como la anfetamina, una base débil, es conveniente
acidificar el medio, lo se logra mediante la administración de cloruro de amonio.

VÍAS DE EXCRECIÓN DE FÁRMACOS

Para realizar la excreción del fármaco, existen numerosas vías, desde un punto de vista
VÍAS MAYORES VÍAS MENORES
cuantitativo, se podrían clasificar en vías mayores y vías menores, dependiendo de qué tanto
Riñón Mamaria
fármaco puede excretarse por esa vía. Sin duda, la vía mas importante corresponde a la vía
Bilis Sudor
renal.
Heces Saliva
Pulmón Lágrimas
Pelo

VÍA RENAL
La nefrona, corresponde a la unidad estructural y funcional básica del riñón, y corresponde al lugar donde ocurre tres procesos que
definen la funcionalidad renal:
» Filtración (en cápsula)
» Reabsorción (a nivel de los túbulos o en el Asa de Henle)
» Secreción

1
La nefrona se compone de un corpúsculo renal en comunicación con un
túbulo renal. El CORPÚSCULO RENAL DE MALPIGHI corresponde a la una estructura
esfenoidal constituida por la cápsula de Bowman y el glomérulo en su
interior. La cápsula recibe a la arteriola aferente, y da origen a la arteriola
eferente.
La arteriola aferente trae la sangre que entrará al plexo capilar de la cápsula
para realizar la filtración glomerular (1), donde las sustancias son filtradas y
pasan al túbulo colector. El contenido filtrado, puede sufrir un proceso de
reabsorción (2) a nivel de los capilares peritubulares, como es el caso de la
glucosa, la cual se reabsorbe cerca del 98% a este nivel. Aquellas sustancias
que no se filtraron a nivel del glomérulo, continúan su circulación a través de
la arteriola eferente comunicando con los capilares peritubulares, donde
puede ocurrir un proceso llamado secreción (3), donde la sustancia se mueve
desde la sangre hacia el lumen tubular. Por lo tanto, tanto filtración
glomerular como secreción permiten la eliminación del fármaco de la
sangre, sin embargo, mientras la filtración corresponde a una difusión pasiva,
la secreción utiliza un transporte activo.
Algunas sustancias tienen una marcada tendencia a ser
reabsorbidas, como lo es el caso de las sustancias liposolubles. Si bien a nivel
glomerular se filtran principalmente este tipo de sustancias, puede darse el
caso que una sustancia liposoluble de bajo peso molecular se filtre a nivel
glomerular, pero esta sería fácilmente reabsorbida a nivel tubular
» Filtración  difusión pasiva
» Secreción  transporte activo
» Reabsorción  Difusión pasiva
Figura 1. Excreción a nivel glomerular

EXCRECIÓN = FILTRACIÓN – REABSORCION + SECRECIÓN

FACTORES QUE AFECTAN LA FILTRACIÓN GLOMER ULAR

A NIVEL RENAL
» Flujo renal
» Presión de filtración
» Número de fenestraciones

SEGÚN MOLÉCULA
Estos factores son especialmente importantes, debido a que la naturaleza de transporte en la filtración es de difusión pasiva.

» Fracción de fármaco libre

» Peso molecular
» Carga
» Forma

2
MOVIMIENTO DE FLUIDOS A TRAVES DE LA PARED DEL CAPILAR GLOMERUL AR
» GFR: tasa de filtración glomerular (ml/min).
» Kf: coeficiente de filtración (ml/min x mmHg).

FAVORECE LA FILTRACIÓN:
» PGC: presión hidrostática en el capilar glomerular 60 mmHg

SE OPONEN A LA FILTRACIÓN:
» PBS: presión hidrostática en el espacio de Bowman 15 mmHg
» πGC: presión oncótica en el capilar glomerular 29 mmHg

GFR= Kf [ (PGC – PBS) - πGC]

Figura 2. Presiones glomerulares.

La TASA DE FILTRACIÓN GLOMERULAR indica cuanto se filtra en el riñón por

ml/min, proceso que se enfrenta a distintas presiones; hidrostáticas y oncóticas. La presión hidrostática del capilar glomerular (PGC)
va a favorecer la filtración de las moléculas, mientras que la presión hidrostática de la capsula de Bowman (PBS) y la presión oncótica
del capilar glomerular (πGC) que no favorecen la filtración. La tasa de filtración glomerular depende, por lo tanto, del
comportamiento de presiones que afectan la difusión de sustancias, que derivan en una presión neta que cuantifica 16 ante valores
normales.

PRESIÓN NETA DE FILTRACIÓN = PGC – PBS – πGC

La velocidad de filtración puede ser alterada mediante mecanismos fisiológicos, provocando su aumento o disminución:
Activación del SN Simpático o adrenérgico (fig 3). Se producirá una vasoconstricción sobre la arteriola aferente disminuyendo el
flujo plasmático renal y a su vez la presión hidrostática glomerular, lo que significa que la velocidad de filtración disminuirá. (Si
ocurriera una dilatación de arteriola eferente, provocaría un aumento en el flujo y por lo tanto un aumento en la presión hidrostática favoreciendo
el flujo)
Activación del SN Parasimpático (fig. 4). La activación del eje Angiotensina II, provocará una vasoconstricción en la arteriola
eferente, disminuyendo el flujo plasmático renal y aumentando la presión hidrostática en el capilar glomerular favoreciendo la
filtración.

Insuficiencia cardíaca. En el
caso de una insuficiencia cardiaca
el flujo cardiaco esta disminuido,
por ende, llega menos sangre a
nivel renal lo que significa que la
filtración estará disminuida con
respecto a un individuo sano.

Figura 3. Vasoconstricción de arteriola aferente. Figura 4. Vasoconstricción de arteriola eferente.

La secreción se produce mayoritariamente en los túbulos colector y distal.

Mientras que la reabsorción ocurre principalmente en las asas; en el asa
descendente de Henle se absorbe preferentemente agua y en el asa ascendente
gruesa de Henle ocurre reabsorción de solutos (no de agua) ya que esta zona,
junto con el túbulo distal, es impermeable al agua. La mayor absorción de agua,
específicamente el 67%, se absorbe en el túbulo proximal del riñón, producto de
que también en esa zona es donde ocurre la mayor absorción de sodio.
Durante la filtración puede pasar fármaco al riñón teniendo la posibilidad de
eliminarse por vía renal, reabsorberse o secretarse.
3
Figura 5. Túbulos del riñón.
SECRECION TUBULAR.
En la secreción tubular (transporte activo) se utilizan dos
transportadores; uno para ácidos débiles y otro para bases débiles.
Lo más relevante en este transporte es que se evidencia una
competencia por estos transportadores, no sólo farmacológica (entre
más de un fármaco que deba ser eliminado) sino también, fisiológica,
ante la presencia del ácido úrico. En este último caso, la interacción
entre algún fármaco y el ácido úrico, provocará que disminuya la
excreción de este ácido y por lo tanto aumenten sus niveles
plasmáticos.
Ejemplo; el Probenecid, es un medicamento que se utilizaba
antiguamente para aumentar la permanencia de la penicilina en el
plasma sanguíneo, ya que compite contra ésta a nivel tubular,
causando que se elimine de manera más lenta.
Figura 6. Secreción tubular, vía transporte activo.

CLEARENCE DE CREATININA
El CLEARENCE RENAL (o tasa de depuración) corresponde a un método no
invasivo utilizado para determinar la tasa de filtración glomerular. Esta
tasa de depuración de un soluto se expresa en ml/min, y relaciona la
cantidad y frecuencia, con la que el soluto desaparece del organismo a
Clearence X=
través de la excreción, o de su metabolismo.

La medición de aclaramiento o clearence de una sustancia exógena, como la inulina, permite Cuando se habla de excreción
acercarse al valor de la velocidad con la que está ocurriendo la filtración glomerular. La INULINA, esta puede ser por vía renal o
es polímero de fructosa que es considerada como referencia (biomarcador) para establecer este por vía biliar. Pero se toma en
parámetro, puesto que esta sustancia posee clearence igual a la tasa de filtración glomerular, lo cuenta el clearence de la vía
que significa que es capaz de filtrarse libremente por el glomérulo, pero no es reabsorbida ni renal porque es el método de
secretada. Esto quiere decir, que la cantidad de inulina filtrada es la cantidad de inulina excreción más importante.
excretada, por lo tanto permite evaluar la función renal. Sin embargo, la inulina corresponde a
una sustancia exógena, por lo que fue necesario identificar una sustancia endógena que se eliminara exclusivamente por vía renal y
sólo a través de filtración, es decir, que tenga las mismas características metabólicas (excreción) que la inulina; la creatinina.

La CREATININA es un producto metabólico no enzimático de la creatina y la fosfocreatina, que en

condiciones normales se produce a una tasa constante desde el tejido muscular esquelético. Es En la práctica clínica, el clearence
una molécula pequeña y no circula unida a proteínas plasmáticas, por lo que se filtra toma vital importancia, ya que si
libremente a nivel glomerular; no se reabsorbe ni se secreta en condiciones normales. Por lo se tiene un fármaco que se
tanto, evaluar el clearence de creatinina puede denotar cómo está funcionando el riñón; si está elimina exclusivamente por vía
filtrando o no. renal y un paciente con el 50% de
su riñón funcional, la mitad del
fármaco se eliminara y la otra
En términos prácticos, un clearence al 50% implica que riñón está funcionando a la mitad de su
mitad quedara en el plasma por
capacidad, por lo que es necesario evaluar un ajuste de dosis de los fármacos que se estén lo que, cuando el paciente
utilizando. El clearence, con el fin de obtener un valor exacto, se consigue juntando la orina de consuma otra dosis esta se ira
24 horas, lo que no siempre implica un método accesible, sobre todo si se necesita evaluar en acumulando hasta sobrepasar el
una situación de urgencia. En este caso, se utiliza el valor de la creatinina en sangre o máximo terapéutico.
creatininemia, cuyo valor normal es aceptable hasta 1,5 mg/dl (en hipoglicemiantes como la
metformina se tolera hasta 2 mg/dl, concentración en la que aparecen efectos laterales)

El valor normal del clearence de creatinina es de 120-125 ml/min, pero para términos de este ramo, se establecerá un valor normal
de 125 ml/min.

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RAZÓN DE CLEARENCE
La razón entre el clearence del fármaco (CX) y el de la inulina (creatinina en términos clínicos,
RAZÓN DE CLEARENCE =
sustancia endógena que sí puede ser evaluada), establece algunos parámetros, y permite descifrar
con mayor precisión cómo está funcionando la tasa de filtración glomerular en relación al fármaco
administrado:

» CX/CCREATINA = 1.0  Sustancia es filtrada pero no es reabsorbida ni secretada, lo que significa que el fármaco se elimina
exclusivamente por el riñón a través de un mecanismo exclusivo de filtración.

» CX/CCREATINA < 1.0  Significa que CX < CCREATINA , lo que puede significar que la sustancia no está siendo filtrada, o bien que
es filtrada pero también reabsorbida. Ej; Na+, Cl-, HCO3-, P, Urea, Glucosa y Aa.

» CX/CCREATINA > 1.0  Significa que el CX > 125 ml/min, por lo que la sustancia es filtrada y secretada. Ej: ácidos orgánicos y
bases.

NO CONFUNDIR: Si el CX es de 70 ml/min, NO QUIERE DECIR QUE EL RIÑÓN ESTÉ

FUNCIONANDO MAL, sino que es el fármaco el que se está filtrando en menor cantidad,
debido sus características fisicoquímicas propias. Ej; Si el CLEARENCE de un fármaco es de 300
ml/min, esta sustancia es filtrada, y que tenga un C mayor al de la capacidad máxima del
riñón implica que el medicamento además se elimina por secreción.

La capacidad máxima de filtración renal tanto por filtración y secreción es 650 ml/min.

Figura 7. Mecanismo de excreción renal.

EXCRECIÓN BILIAR

La vía biliar, se encarga excretar:

» muy apolares (liposolubles) que se pueden reabsorber a nivel renal.
» alto peso molecular.
» Metabolitos de fase II (conjugados) Ej: unión a ac.glucorónico que forma una
estructura muy grande imposible de eliminar por vía renal)

Utiliza dos mecanismos:

» Movimiento pasivo (fenestraciones)
» Transporte activo (Transportadores no selectivos)

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RECIRCULACIÓN ENTERO HEPÁTICA

Figura 8. Esquema de recirculación enterohepática.

En la figura 8, se observa un fármaco que se metabolizó en el hígado y está unido, por ejemplo, a ácido glucorónico, complejo que
debido a que tamaño molecular, se va a eliminar por vía biliar, que lo enviará a través del conducto colédoco hacia el intestino. En
este lugar, el fármaco conjugado tendrá dos opciones,

» Ser eliminado a través de las HECES

» Ser hidrolizado por enzimas β-Glucuronidasas presentes en la flora bacteriana intestinal. Estas enzimas, separarán el ácido
glucurónico del medicamento; el primero puede ser eliminado por las heces o ser reabsorbido, mientras que el fármaco que se
recuperó se reabsorbe y vuelve al sistema circulatorio (plasma), lo que se denomina recirculación enterohepática.

Por lo tanto, la RECIRCULACIÓN ENTEROHEPÁTICA prolonga los efectos farmacológicos de los medicamentos excretados por esta vía,

EJEMPLO. Meloxicam (analgésico- antiinflamatorio) y Tiroxicam, sufren recirculación enterohepática, lo que alarga el tiempo de
vida media (cuánto dura el fármaco en el organismo). Debido a esto, ambos fármacos se administran cada 24 horas.
Las hormonas de los anticonceptivos también tienen recirculación enterohepática. En este caso al ser un medicamento
prolongado hay que tener cuidado ya que si se toma un antibiótico que barra con la flora bacteriana normal del paciente, ya no
existirá la hidrólisis, y el conjugado se eliminará completo por las deposiciones. Esto causa que la extensión del efecto
farmacológico ya no exista, la concentración plasmática baje de la mínima efectiva y la mujer pueda quedar embarazada.
manteniendo la concentración plasmática de éste.

TCP 2019: Los medicamentos conjugados de fase II llegan al intestino y se eliminan por las heces, sin embargo,
-

consecuenc .

#PereyTIPS: realizar un gráfico de concentración plasmática v/s tiempo para un fármaco con recirculación
enterohepática ayuda a comprender los comportamientos farmacocinéticos visto hasta ahora.

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PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS

CINÉTICA DE ELIMINACIÓN

» Cuantifica la velocidad con que los fármacos se eliminan del organismo

» Se expresa mediante dos constantes farmacocinéticas: Clearence (CL) y Constante de eliminación (Ke).

CONSTANTE DE ELIMINACIÓN
» Indica la probabilidad de que una molécula de un fármaco se elimine del organismo en forma global. Ej: Si Ke=0.02 indica que
el 2% de las moléculas de un fármaco se eliminan en una hora. (ojo que es el 2% de las moléculas, no el 2% de la dosis del
fármaco)
» Valor ALTO de Ke  fármaco se elimina más rápido
» Valor BAJO de Ke  fármaco se elimina lentamente.
» La Ke se relaciona con otro parámetro farmacocinético más importante llamado tiempo de vida media de eliminación.

VIDA MEDIA (T1/2)

Es el tiempo que tarda la concentración plasmática de un fármaco en reducirse a la mitad de su valor inicial. Es el inverso de la
constante de eliminación.

Ej: si el tiempo de vida media de un fármaco es 6 horas, significa que en 6 horas más el paciente tendrá la mitad de la concentración
plasmática inicial, es decir, si era 1.000 la inicial, tendrá 500 después de las 6 horas.

Cuanto más rápida sea la eliminación del fármaco, mayor será la Ke y más pequeña su vida media de eliminación.

¿Para qué sirve un fármaco de vida media de 3 min? (se elimina muy rápido)
Para una urgencia. Ejemplo una urgencia hipertensiva que requiera un rápido efecto del medicamento y a la vez una rápida
eliminación.

¿Cuándo se habla de concentración inicial, es la Cmax?

Es la concentración plasmática a tiempo 0 por la vía intravenosa. Cuando se calculan los tiempos de vida media se hace basado
en la vía intravenosa y posteriormente este valor sirve para aplicarlo en la vía oral.

¿Para qué sirve conocer el tiempo de vida media? EJEMPLO: un fármaco cuya
vida media es de 6 horas,
» Para comparar la velocidad de eliminación entre fármacos.
aplicando las multiplicaciones
» Condiciona el tiempo necesario para alcanzar el estado de equilibrio estacionario. se concluye que en 30 horas
» Conocer la duración de la acción farmacológica. se llegará al estado
» Establecer intervalos de dosificación. estacionario, y en 42 horas se
eliminará completamente del
» Calcular cuanto tiempo demorará el fármaco en eliminarse casi completamente de la sangre, organismo.
lo que corresponde a 7 tiempos de vida media.

TCP 2019: Clínicamente, corresponde aplicar fármaco en cada periodo de t 1⁄2 que va transcurriendo, con el fin de no quedarse sin
dosis efectivas y conseguir una concentración plasmática estacionaria ([entra] = [sale]). Otro método es ajustar las dosis en
intervalos que sean fáciles de recordar para el paciente, asegurando el seguimiento del tratamiento (6hr, 8hr, 12hr o 24hr).

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 Figura 9. Tabla que ejemplifica la concentración de fármaco existente en cada vida media de éste
en el caso de administración de una dosis única. En el caso de dosis seguidas, en un intervalo de
tiempo, la concentración se mantendría en estado estacionario.

ACLARAMIENTO O CLEAR ANCE

Se define como el volumen de plasma que es depurado de la sustancia por unidad de tiempo, y muestra la eficiencia de el (los)
órganos para eliminar una sustancia de la sangre que fluye a través de ellos. Difi l K l t1⁄2 n qu l Cl no muestra la
rapidez con que se elimina un fármaco del organismo, sino que funciona como un marcador de función renal.

El VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN es el nexo entre el aclaramiento y la eliminación:

Cl: clearance.
Ke: constante de eliminación.
Vd: volumen de distribución.
T1/2: tiempo vida media.

OJO, PESTAÑA Y CEJA: El Clearance se debe expresar en ml/min y el t1/2 en horas, por lo tanto se debe hacer conversión de unidades.

TRATAMIENTO MEDICAMENTOSO

La curva concentración plasmática v/s tiempo está influenciada por tres situaciones a considerar:

a) El comienzo del tratamiento

b) El tratamiento durante el estado de equilibrio
c) El cese del tratamiento

COMIENZO DEL TRATAMIENTO

El aspecto más importante es la velocidad a la cual la curva alcanza el estado de equilibrio dentro de la ventana terapéutica. Al
administrar dosis fijas esta velocidad está determinada por el tiempo de vida media del fármaco. ¿Qué pasa entonces si este tiempo
de vida media es muy largo? En este caso se aplica una dosis de carga para llegar a la concentración necesaria más rápido, y luego
se dan dosis normales.

DOSIS DE CARGA O DE ATAQUE

Ante un fármaco de vida media relativamente larga, se debe considerar una dosis de carga, para lograr rápidamente la
concentración en el estado estacionario.

DOSIS DE CARGA = Vd X CPLASMÁTICA

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CONCENTRACIÓN EN ESTADO DE EQUILIBRIO O ESTACIONARIO

La concentración estacionaria se alcanza cuando se igualan las velocidades de entrada y salida del fármaco, se demora 5 t1/2 en
alcanzarse.

VELOCIDAD DE ENTRADA (R)

Corresponde a la velocidad de administración (R), que está dada por la dosis D (ej: 200 mg) y el intervalo t* (ej:
R = D / t*
cada 8 horas). Es manejable.

VELOCIDAD DE SALIDA
La velocidad de eliminación se determina en una administración intravenosa, y está determinada por la velocidad de infusión (Q) y el
clearence (Cl):

a > [F] > velocidad de eliminación

a < [F] < velocidad de eliminación
Depende de factores fisiopatológicos. La concentración plasmática en el estado estacionario se puede calcular asi:

Q = velocidad de infusión
Cp.ss = Q / CL
Cl = aclaramiento

ESTRATEGIA PARA DISM INUIR LA FLUCTUACIÓN:

Buscan disminuir el intervalo manteniendo sin variar el cociente D/t, por ende,
se ajusta la dosis a un menor intervalo. Esto ayuda disminuir las fluctuaciones
de concentración plasmática (Cp) de un fármaco.

Ejemplo: Si se le administran 450 mg cada 12 hrs a un paciente, la dosis diaria

total (900 mg) puede ser redistribuida en un intervalo de 300 mg cada 8 hrs.

CESE DEL TRATAMIENTO

Es cuando la última dosis administrada llega a ser menor a la concentración mínima efectiva (CME), terminando así el efecto
terapéutico de la droga.

» Para medicamentos con cinética d p i nl n nt ión pl ti n l 50% p t 1⁄2 .

» El efecto del medicamento cesa cuando la concentración cae por debajo del umbral terapéutico.
» Fármacos eliminados por orden cero, la misma cantidad de fármaco es eliminado durante un periodo de tiempo,
independiente de la cantidad total de fármaco en el organismo. E t n ti n un t 1⁄2.

TCP 2019: Lo más importante para el día de mañana es entender el concepto de t1/2, ya que se utiliza bastante en el contexto de
urgencias, entrega información sobre la frecuencia de administración y vía de un fármaco, y es parte de la clasificación de algunos
fármacos, como los broncodilatadores. También es importante saber qué parámetros varían cuando un paciente tiene insuficiencia
renal o hepática.