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Antimicoticos

Historia

Descubrimiento de la Anfotericina B en
1955 y su uso y aplicacin en 1959, que se
convierte en el patrn de referencia de
todos los nuevos antifngicos descubiertos
desde entonces.

En 1970 aparece la flucitosina

En 1980 aparece el ketoconazol

En 1990 aparecen el fluconazol y el


itraconazol

Antimicoticos

Los antimicticos se describen dentro de dos


categoras principales, sistmicas y tpicas.

Los hongos no son atacados por los


antibacterianos, solo por los antimicticos a
travs de alterar la estructura (ergosterol) de la
membrana celular. Son substancias relativamente
txicas para los seres humanos.

Son cada vez ms usadas debido a la proliferacin


de pacientes inmunocomprometidos o
inmunodeprimidos, en quienes las micosis son una
importante causa de morbimortalidad.

Anfotericina B

Se une al ergosterol de la membrana celular mictica y


aparecen poros de anfotericina, la clula pierde sus
componentes intracelulares y su dao es irreversible.

Es un macrlido polinico anftero, insoluble en agua e


inestable a 37C. Se absorbe mal por tubo digestivo, por
lo que debe usarse por va endovenosa.

Se distribuye ampliamente en tejidos, pero solo entra


un 2 a 3 % al LCR. Se excreta por orina muy
lentamente.

Actividad Antimicotica

Acta sobre:

Histoplasma capsulatum

Cryptococcus neoformans

Coccidioides immitis

Candida albicans

Blastomyces dermatitidis

Sporothrix schenckii

Resistencia Mictica

Los hongos crean resistencia


disminuyendo el contenido de ergosterol
de su membrana celular.

Han aparecido algunas cepas de Candida


lusitaniae que son relativamente
resistentes a la anfotericina B.

Aspergillus terreus es ms resistente a la


anfotericina B que las dems especies de
Aspergillus.

Absorcin Distribucin y
Excrecin

Es insignificante la absorcin en las vas


gastrointestinales.

Entre 2 y 5% de cada dosis aparece en la orina.

Las enfermedades de hgado o vas biliares no


ejercen efecto conocido en el metabolismo.

Poca anfotericina B penetra en LCR, en el humor


vtreo y en el lquido amnitico.

Por su unin extensa en los tejidos se advierte una


fase terminal de eliminacin con una semivida
aproximada de 15 das.

Aplicaciones Teraputicas

La esofagitis por Candida en adultos

La mucormicosis

Aspergilosis invasoras

En sujetos con meningitis por Coccidioides

La histoplasmosis grave o de rpido avance

Efectos Adversos

Produce reacciones adversas como:

Escalosfrios, fiebre, vmitos, cefala.

Alteran las funciones renales


(concomitante de otros medicamentos
nefrotxicos, como aminoglucosidos o
ciclosporina) y hepticas.

Produce anemia, choque y transtornos


electrolticos, mentales y neurolgicos.

Flucitosina

La flucitosina es una pirimidina fluorada que guarda


relacin con el fluorouracilo y la floxuridina. Es una 5fluorocitosina cuya frmula es la siguiente:

Actividad antimictica

Acta sobre:

Cryptococcus neoformans

Candidas

Aspergilus.

Interacciones

Generalmente se la usa asociada con la


anfotericina B, as disminuye su toxicidad.

Los hongos crean resistencia, al aparecer


con rapidez y regularidad mutantes
resistentes, por esto se la debe combinar
con la anfotericina B.

Mecanismo de accin

Penetra al interior del hongo y se


convierte en 5-Fluoruracilo, quien acta
como antimetabolito, perturbando la
sntesis de DNA y RNA celular.

Es fungisttica y funguicida.

Absorcin, distribucin y
excrecin.
Se

distribuye ampliamente en el cuerpo, y su


volumen de distribucin es similar al del agua
corporal total.

Se

absorbe bien por va oral.

Pasa

el 60 al 80 % al LCR. Se excreta por va


urinaria

La

semivida del frmaco es de 3 a 6 h en


sujetos normales, pero en caso de
insuficiencia renal puede prolongarse a 200 h.

Efectos adversos

La flucitosina puede deprimir la funcin de la mdula


sea y propiciar leucopenia y trombocitopenia.

Los pacientes muestran mayor predisposicin a la


complicacin mencionada si tienen un cuadro
hematolgico anormal oculto.

La toxicidad es ms habitual en individuos con SIDA o


hiperazoemia (incluidos quienes reciben tambin
anfotericina B) y cuando las concentraciones del
frmaco en plasma rebasan los 100 g/ml.

IMIDAZOLES Y TRIAZOLES

Los antimicticos azoliticos incluyen dos clases


generales, que son los imidazoles y triazoles.
Comparten el mismo espectro y mecanismo de accin
contra los hongos.

Los triazoles sistmicos se metabolizan con mayor


lentitud y tienen menor efecto en la sntesis de
esteroles en el ser humano, que los imidazoles.

Actan adems sobre bacterias Gram(+)

Actividad Antimictica

Actan sobre:

Coccidiodes immitis

Cryptococcus neoformas

Paracoccidiodes brasiliensis

Blastomyces dermatitides

Histoplasma capsulatum

Candida albicans.

Mecanismo de accin

Inhiben la sntesis de lpidos como el


ergosterol y producen alteraciones de la
estructura de la membrana celular
mictica, el hongo pierde sus
componentes intracelulares y muere.

Reacciones Adversas

Produce reacciones adversas como:

Vmitos

Anemia

Leucopenia

Reacciones de hipersensibilidad

Trombocitosis

Tromboflebitis

Hiponatremia

Hiperlipidemia

Cetoconazol

El Cetoconazol es un derivado triazlico con actividad


fungosttica frente a los dermatfitos, las levaduras y otros
hongos patgenos.
Se utiliza mucho en el tratamiento de las micosis
superficiales, sistmicas y gastrointestinales graves.

Farmacocintica

La asimilacin en eltubo digestivoes incompleta,


aunque aceptable. Al ser un agente dibsico dbil,
requiere un mediocidopara su disolucin y absorcin.

Tras la absorcin alcanza niveles plasmticos mximos


entre una hora y dos despus de la toma del frmaco
junto con la comida.

La unin a lasprotenasdel plasma es del 99%


fundamentalmente aalbminas, siendo el paso
allquido cefalorraqudeoinsignificante.

Se metaboliza intensamente en el organismo,


transformndose en metabolitos inactivos.

Su escasa eliminacin en forma activa por la bilis y la


orina hace que no sea necesario ajustar las dosis en
pacientes coninsuficiencia renal.

La excrecin es fundamentalmente por va biliar.

Por va renal se elimina un 13% aproximadamente, y de


ese porcentaje tan slo un 4% es frmaco activo.

Tiene escasa capacidad para penetrar en las clulas


epidrmicas, por lo que su aplicacin tpica no conlleva
absorcin por parte del organismo.

Mecanismo de Accin
Ejerce su accin inhibiendo la sntesis del ergosterol,
integrante esencial de la membrana superficial de las
clulas fngicas.
La falta de ergosterol altera la permeabilidad de las
membranas de los hongos lo que lleva a una
desestructuracin de losorgnulosintracelulares y de la
capacidad de divisin. Secundariamente, el acmulo de
esteroles anmalos contribuye a la fragilidad y muerte
celular.

Indicaciones
Tratamiento de:

Dermatofitosis

Candidiasis cutnea y paroniquia candidsica crnica

Dermatitis seborreica

Micosis subcutneas, especialmente el micetoma y la


cigomicosis subcutnea

Candidosis esofgica y candidosis bucofarngea


resistente en los pacientes infectados por el VIH

Pitriasis versicolor

Interacciones
-Por va oral su necesidad de
absorberse en medio cido
hace que disminuya su
absorcin en pacientes que
toman anticidos, por lo que la
toma de estos y el ketoconazol
debe diferir al menos dos
horas.
-Otros frmacos que reducen
laacidezdel estmago son los
antagonistas H2(ranitidina) y
losinhibidores de la bomba de
protones(omeprazol)

La implicacin del citocromo P450 heptico en el


metabolismo del ketoconazol hace que presente
interferencia con otros medicamentos que utilizan la
misma va.

A su vez, el ketoconazol puede alterar el metabolismo


de otros frmacos. Esto suele acarrear un aumento de
los efectos secundarios de estos frmacos

Contraindicaciones

Antecedentes de hipersensibilidad a los


derivados azlicos.

Insuficiencia heptica grave.

Alcoholismo crnico.

Nios menores de 2 aos.

Mujeres embarazadas o lactantes.

Reacciones Adversas
Siguiendo los criterios de laCIOSM, lasreacciones
adversas(RAM)por va oral ms observadas con este
medicamento han sido:

Frecuentes: Nuseas,vmitos, dolor abdominal


yprurito.

Infrecuentes: dolor de cabeza, fotofobia, rash,


alopecia, dispepsia, diarrea, ginecomastia

A nivel metablico se aprecian elevaciones de las enzimas


hepticas y disminucin de la testosterona en sangre, lo
cual puede precisar seguimiento mdico.

Itraconazol

Es un triazol sinttico, con actividad anti fngica de


amplio espectro. Su frmula estructural guarda estrecha
relacin con la del cetoconazol.
Derivadoimidazlicode ltima generacin que se
comporta como una base dbil. El itraconazol es en la
actualidad un frmaco costoso, lo cual puede limitar su
disponibilidad.

Farmacocintica

Por ser unabasedbil necesita un medio cido para


suabsorcinen eltubo digestivo, reducindose la
absorcin en condiciones depHgstrico elevado (es
decir, menos cido).

Es ampliamente metabolizado a nivel heptico siendo


su principal metabolito el hidroxi-itraconazol, que ha
demostrado eficacia antifngicain vitro.

Se elimina mayoritariamente porhecesy mnimamente


por orina.

Se une a protenas plasmticas en un 99% y


suvida media de eliminacin es de 40
horas, tardando varios das en alcanzar
niveles mximos de equilibrio en la sangre.

Laconcentracinplasmtica no se
modifica en presencia de insuficiencia
renal ni decrece con hemodilisis,
elevndose en pacientes coninsuficiencia
hepticagrave.

Mecanismo de Accin

Ejerce su accin inhibiendo la sntesis del


ergosterol.

Adems, tambin se considera inhibidor de


laglucoprotenaP (GpP). La selectividad de esta
inhibicin viene determinada por el grado de
lipofilia del extremo azlico del antifngico. Lo
que origina enlaces frmaco-citocromo muy
estables, y explica la mayor especificidad por
los hongos de este frmaco comparado con otros
antifngicos azlicos.

Indicaciones

Infecciones insidiosas o no menngeas por B.


dermatitidis, H. capsulatum, p. brasiliensis y C. immitis

Blastomicosis, histoplasmosis y aspergiliosis

Onicomicosis subungueal distal

Seudoalesqueriosis

Esportricosis

Tia

Candidsis bucofarngea y esofgica

Interacciones
Aumenta la concentracin de:
-Alfentanilo
-Alprazolam
-Atorvastatina
-Ciclosporina
-Diazepam
-Digoxina
-Bloqueadores de los canales de calcio (Dihidropirimidina)
-Trimetrexato
-Warfarina

Disminuye la concentracin de Itraconazol:


-Anticidos
-Bloqueadores de los receptores de H2
-Bloqueadores de la bomba de protones
-Carbamazepina
-Fenobarbital
-Isoniazida
-Rifampicina

Aumenta la concentracin de Itraconazol:


-Amprenavir
-Claritromicina
-Indinavir
-Lopinavir
-Jugo de toronja

Contraindicaciones
Antecedentes de hipersensibilidad a los
derivados azlicos.
Insuficiencia heptica grave.
Nios menores de 12 aos
Embarazo y lactancia (evaluar riesgo
beneficio)

Reacciones Adversas

Las nuseas son el efecto secundario ms


frecuentemente notificado.

Vmitos, distensin abdominal y molestias digestivas.

El tratamiento debe interrumpirse si se presentan


signos indicativos de hepatopata.

Debe suspenderse si aparece un exantema durante el


tratamiento.

La anafilaxia es infrecuente.

FLUCONAZOL

Es El fluconazol (INN) es un medicamento


triazol antimictico usado en el
tratamiento y prevencin de infecciones
fngicas superficiales y sistmicas. En
forma de polvo a granel, se presenta
como un polvo cristalino blanco, y es muy
ligeramente soluble en agua y soluble en
alcohol.

Inhiben la sntesis de lpidos como el ergosterol y


producen alteraciones de la estructura de la membrana
celular mictica, el hongo pierde sus componentes
intracelulares y muere.

Farmacocintica y
Farmacodinamia

Es hidrosoluble y tiene muy buena


absorcin por tubo digestivo, mejor si es
administrado con las comidas.

Vida media aproximada de 30 horas.

Tiene una amplia distribucin en tejidos y


lquidos corporales y penetra bien al SCN
(50 90%)

La eliminacin de fluconazol ocurre


principalmente mediante excrecin
urinaria, apareciendo el frmaco sin
cambios en 80%.

Indicaciones

Acta sobre micosis sistmicas producidas


por:

Candida albicans

Cryptococcus neoformans

Histoplasma capsulatum

El fluconazol est indicado para el


tratamiento y la profilaxis de infecciones
fngicas donde otros antihongos fallaron o
no se toleraron.

Contraindicaciones

El fluconazol est contraindicado en


pacientes con hipersensibilidad conocida
al fluconazol o a otros antihongos tipo
azoles, uso concomitante de cisaprida,
debido al riesgo de graves arritmias
cardacas

Efectos Adversos

Frecuente: exantema, cefalea, vrtigo,


nuseas, vmito, flatulencia, dolor
abdominal y diarrea.

Poco frecuente: anorexia, fatiga,


constipacin

Rara: oliguria, hipocalcemia, parestesia,


alopecia, sndrome de Stevens-Johnson,
trombocitopenia, hepatotoxicidad grave,
que incluye fallo heptico y reacciones
anafilcticas.

Interacciones

El fluconazol es un inhibidor del sistema


citocromo P450 humano, particularmente
las isozimas CYP2C9 y CYP3A4. En teora,
el fluconazol hace decrecer el
metabolismo e incrementar la
concentracin de algn frmaco
metabolizado por esas enzimas.

Antimicticos Locales

Las enfermedades a las que se limita este


tipo de tratamiento incluyen: dematofitos
(tia); candidiasis, tia versicolor, piedra,
tia negra y queratitis mictica.

No generan utilidades para combatir las


micosis subcutneas y casi nunca brinda
buenos resultados en micosis de las uas y
del cabello.

Imidazoles y Triazoles de aplicacin local:

Son antimicticos sintticos locales y


sistmicos, entre sus indicaciones para su
uso local estn las dermatrofitosis, tia
versicolor y candidosis mucocutane.

En su aplicacin cutnea es eficiente en


sujetos con tia de los pies y la ingle.

Su aplicacin vaginal son supositorios y comprimidos


vaginales y se encuentran en preparados de dosis altas
y bajas como comprimido de clotrimazol, vulos de
miconazol y crema de terconazol.

Para su uso oral se emplea un trocisco de clotrimazol y


su nica indicacin es l candidosis bucofarngea.

Clotrimazol

Su absorcin es menor de 0.5% despus de aplicarlo en


la piel, en la vagina es de 3% a 10% e incluso 3 das
despus persiste su funcin fungicida

Se metaboliza en el hgado y se excreta en la bilis

En una pequea fraccin de pacientes puede surgir una


sensacin punzante, eritema, edema, vesculas,
descamacin y prurito, si el producto se aplica en la
vagina, puede causar ardor leve, clicos en el vientre,
incremento en la miccin y erupcin cutnea, por la vi
oral puede ocasiona irritacin gastrointestinal.

Econazol

Penetra fcilmente el estrato corneo


hasta la capa media de la dermis, en
sangre se absorbe menos del 1% de la
dosis, su uso puede ocasionar en las
personas eritema local, ardor, sensacin
punzante o pruriginosa, el nitrato de
econazol se distribuye en forma de crema
hidromiscible.

Miconazol

Congnere qumico muy cercano al


econazol, penetra el estrato corneo y la
piel y persiste ah por ms de 4 das, se
absorbe menos del 1% en sangre y en la
vagina no rebasa el 1.3%, entre sus
efectos adversos en la vagina calza el
prurito e irritacin, clicos, ronchas y
erupciones cutneas, en la piel rara vez
hay ardor y maceracin.

Terconazol

Su mecanismo de accin es semejante a


los imidazoles, su eficacia clnica en
vulos como en cremas vaginales son por
lo menos iguales al clotrimazol, en
pacientes con candidosis vaginal, el
buconazol es muy similar al clotrimazol y
se usa como una crema vaginal siendo su
respuesta ms lenta durante el embarazo.

Tioconazol

Es un imidazol que se usa para tratar la


vulvovaginitis por cndida, con una sola
dosis diaria de 4.6g de pomada que tiene
300mg del frmaco.

Oxiconazol, Sulconazol y
Sertaconazol

Estos derivados de imidazol se usa para el


tratamiento tpico de las infecciones
causadas por dermatofitos patgenos ms
comunes y se comercializan en forma de
crema y locin.

Ciclopiroxolamina

Posee actividad antimicoticade amplio


spectro, es fungicida contra: C. albicans,
E. floccosum, M. canis, T. mentagrophytes

Penetra la epidermis hasta la dermis y se


absorbe menos del 1.5% en sangre, tiene
semivida de 1.7 horas

Su acumulacin sistmica a veces causa


hipersensibilidad, se comercializa en
forma de crema, locin y hasta champ
para las dermatitis seborreicas del cuero
cabelludo.

Haloproginosa

Es un ter fenlico halogenado, tiene


accin fungicida contra: epidermofitos,
pityrosporum, microsporum, trichophyton
y cndida.

A veces causa irritacin y prurito,


sensacin de ardor, vesiculacion y
sensibilizacin, siendo la toxicidad
sistmica pequea en su aplicacin local.

Tolnaftato

Eficaz para el tratamiento de casi todas


las micosis cutneas por T. rubrum,
mentagrophytes T. tonsurans, E.
floccosum, pero ineficaz contra cndida.

No se han registrado reacciones alrgicas


y se distribuye en concentraciones del 1%
en su presentacin.

Naftifina

Es una alilamina y es un medicamento


sinttico que inhibe la escualeno-2,5epoxidasa y con ello la biosntesis de
ergosterol por el hongo.

Tiene actividad fungicida de amplio


espectro in vitro, se distribuye en forma
de crema o gel, al 1% que es eficaz para
el tratamiento de la tia crural y
corporal, se puede observar irritacin
local y dermatitis por contacto alrgico.

Terbinafina

Es eficaz en las tias crurales, corporales


y de los pies, es menos activa contra
especies de cndida pero se puede usar
en casos de candidosis cutnea y tia
versicolor y al parecer su uso oral tambin
puede combatir dermatofitosis.

Butenafina

Es un derivado benzilaminico con


mecanismo de accin similar a la
terbinafina y la naftifina con espectro y
uso similar.

Polienicos antimicticos

Nistatina

Es un macrolido tetraenico,
estructuralmente es similar a la
anfotericina b. con el mismo mecanismo
de accin.

Es til nicamente en la candidosis y solo


se expende para ese fin sea cutnea,
vaginal u oral, tambin puede estar en
comprimidos para el tratamiento de
candidosis del aparato digestivo.

Anfotericina B
Es un compuesto no saturado, de 11
carbonos de consistencia liquida y
amarillento con olor rancio caracterstico,
su accin es fundamentalmente fungisttica
es eficaz contra la epidermatofitosis.
Se elaboran de manera que no irriten los
tejidos por lo que sus efectos adversos son
infrecuentes.

Acido benzoico y Saliclico

Se denomina pomada de whitfield y combina


la accin fungisttica del benzoico con la
queratolitica del saliclico, se usa en el
tratamiento de tia de los pies.