Curso Avanzado Inflamación y Nutrición Antiinflamatoria

Módulo 2. Lipoinflamación y
Metainflamación.

Juan Serrano Gandía

1
 Módulo 2: Lipoinflamación y Metainflamación
PRIMERA PARTE: LA LIPOINFLAMACIÓN

Sumario 1. El tejido adiposo blanco

• Componentes
• TAB: Un órgano endocrino
• Lipoinflamación: Definición
2. Determinantes de la lipoinflamación
• Alimentación moderna: lípidos, hidratos
• Factores genéticos
• Factores epigenéticos.
3. Vías metabólicas de la lipoinflamación
• Hipertrofia
• Hipoxia
• Cambio fenotípico del macrófago
• Factor NF-kβ
• Estrés oxidativo
4. Consecuencias metabólicas de la lipoinflamación
• Resistencia a la insulina
• El papel de la leptina en la saciedad
• La cuadratura del círculo
5. Consecuencias metabólicas de la resistencia a la
insulina
• Esteatosis hepática no alcohólica
6. Caso práctico
7. Herramientas de la MI para la obesidad/hígado

2
Curso Avanzado Inflamación y Nutrición Antiinflamatoria

Módulo 2. Lipoinflamación y
Metainflamación.

Juan Serrano Gandía

3
 Objetivos Módulo

• Mecanismos
fisiopatológicos
Lipoinflamación
• Enfermedades crónicas
no transmisibles

• Mecanismos
implicados
Metainflamación
• Enfermedades crónicas
no transmisibles

4
 1- El tejido adiposo
Clasificación

• Reserva energética • Regulación

• Protección mecánica térmica
• Aislamiento térmico • Gran cantidad
• Función secretora de mitocondrias

5
 1- El tejido adiposo
Componentes celulares (y matriz)
50-70%
• La obesidad es un estado de
20-40% inflamación crónica como
1-30% consecuencia de una infiltración de
los macrófagos M1 en el TA:
 Delgados: 5-10%
1-10%  Obesos: 60%

Lipoinflamación

6
 1- El tejido adiposo
Componentes globales
50-70%

20-40%

1-30%

1-10%

7
 1- El tejido adiposo
Órgano endocrino

• El TAB es más que un mero almacén

de energía.
• Actualmente es considerado un
órgano endocrino que ejerce
funciones autocrinas, paracrinas y
endocrinas (torrente sanguíneo).
8
 1- El tejido adiposo blanco
El adipocito

INGESTA

INGESTA
Lipogénesis Lipolisis • Ácidos grasos
Tejidos
• Glicerol
GASTO

GASTO

9
 1- El tejido adiposo blanco
La obesidad

Lipoinflamación

La obesidad es un problema de salud en todo En condiciones de obesidad, se ha demostrado que en

el mundo, considerada una de las un 70-80% de los individuos se produce un remodelado
enfermedades no transmisibles más graves y del tejido adiposo tanto a nivel estructural como
prevalentes del siglo XXI. funcional provocando una reacción inflamatoria.
10
 1- El tejido adiposo blanco
Lipoinflamación
Cuando la resolución de la inflamación aguda no se
resuelve correctamente se desencadena un estado
inflamatorio crónico de bajo grado a nivel local con
repercusiones sistémicas conocidas como
lipoinflamación
En ella ocurren una serie de procesos celulares que
generan unos cambios metabólicos produciendo
un círculo vicioso de ganancia de grasa "visceral"
inducida por factores genéticos y ambientales que
se asocia a multitud de enfermedades
incrementando tanto la morbilidad como
mortalidad.

Lipoinflamación
11
 1- El tejido adiposo blanco
La expansión del tejido adiposo

expresan citocinas proinflamatorias como IFN y pueden ser responsables de la

activación de los macrófagos en este tejido.
Los linfocitos T CD8 infiltran el TAV antes de la migración de macrófagos al tejido

12
13
 ASPECTOS GENÉTICOS ANCESTRALES
INGESTA
• Genética que favorece:
 Ahorro energético.
GASTO  Acumulación de reserva de
grasas.

crown-like
structures

Tamaño
Adipocitoquinas
formación de Hipoxia y fibrosis
nuevos adipocitos Necrosis adipocito

Adiponectina
Sens. Insulina

14
Alimentación moderna.
• Alimentos excesivos
• Alimentos incorrectos
• Alimentos manipulados

15
2- Determinantes de la lipoinflamación
Alimentación vegetariana e inflamación
NOTAS NO REFLEJADAS EN EL ARTÍCULO
• Índice AA/EPA está disparado en los
vegetarianos y sobre todo en los
veganos.
• Pedir este marcador en los
vegetarianos.

16
2- Determinantes de la lipoinflamación
Alimentación moderna: Lípidos

Una proporción equilibrada

de omega-6 / omega-3 es
importante para la salud y
para la prevención y el
tratamiento de la obesidad y
de la ICBG.

17
 2- Determinantes de la lipoinflamación
Alimentación moderna: Lípidos

Fabian, Carol & Kimler, Bruce & Hursting, Stephen. (2015). Omega-3 fatty acids for breast cancer
prevention and survivorship. Breast cancer research : BCR. 17. 62. 10.1186/s13058-015-0571-6.

18
 2- Determinantes de la lipoinflamación
Alimentación moderna: Glúcidos

• El consumo per cápita de azúcar en los Estados Unidos ha

aumentado a 70 libras por año.
• Y se ha identificado un aumento en el consumo de bebidas
endulzadas con azúcar como un contribuyente importante a la
epidemia de obesidad, enfermedades cardíacas y cáncer en todo el
mundo.
Se reconoce que una inflamación crónica de bajo grado y una
activación del sistema inmunológico están involucradas en la
patogénesis de la resistencia a la insulina relacionada con la
obesidad y la diabetes tipo 2.

19
 2- Determinantes de la inflamación
Factores genéticos

Aspectos genéticos

Identificados más de 300 polimorfismos de un solo nucleótido

(SNP) 20
 2- Determinantes de la lipoinflamación
Factores genéticos

• La obesidad es una enfermedad

compleja cuya etiología es múltiple y
abarca causas genéticas y del medio
ambiente.

Aspectos genéticos

• Obesidad tiene un fuerte control genético.

• Los estudios efectuados con gemelos.
• La obesidad y poligénica.
• Validación genes potenciales para la obesidad.
21
 2- Determinantes de la lipoinflamación
Factores epigenéticos

Aspectos epigenéticos
• Metilación DNA
• Modificaciones en histonas
• Regulación mediada por RNAm
22
 3- Vías metabólicas en la lipoinflamación
Hipertrofia

HIPOXIA

TEJIDO ADIPOSO
INFLAMADO

Al producirse la hipertrofia del adipocito, la

TEJIDO ADIPOSO TEJIDO ADIPOSO
NORMAL HIPERTRÓFICO vascularización de los mismos se ve mermada,
provocando una falta de oxigenación en los
adipocitos periféricos dando lugar a la hipoxia,
lo que induce a que estos comiencen a un
remodelado…
23
 3- Vías metabólicas en la lipoinflamación
Cambio fenotípico del macrófago
 Proteína quimioatrayente de Macrófagos
HIPOXIA (MCP-1)

10%

40%

TEJIDO ADIPOSO TEJIDO ADIPOSO

NORMAL HIPERTRÓFICO

Hipersecreción de citoquinas proinflamatorias

24
 3- Vías metabólicas en la lipoinflamación
Hipoxia

 Proteína quimioatrayente de
Macrófagos (MCP-1)
 Cambio fenotípico macrófago
 Adipocitoquinas
 TNF-α
 IL-6 e IL-8
 Leptina
 Factor de crecimiento endotelial
• Paralelamente, la escasez de oxigeno provoca la muerte vascular (VEGF)
celular de los adipocitos más periféricos que se traduce en
un aumento de la reacción inflamatoria
(adipocinas proinflamatorias por parte del TA reguladas al alza por la hipoxia)
25
 3- Vías metabólicas en la lipoinflamación
Factor NF-kβ
HIPOXIA

VÍA NF-Kb
TEJIDO ADIPOSO TEJIDO ADIPOSO
NORMAL HIPERTRÓFICO • En condiciones hipóxicas (izquierda), las subunidades α
y HIF-β del factor inducible por hipoxia (HIF) se
traslocan al núcleo, donde se unen como heterodímeros
a un elemento promotor de la respuesta a la hipoxia
(HRE), induciendo la transcripción de numerosos
genes, incluidos los factor κB (NF-κB) y receptores tipo
toll (TLR).
26
 3- Vías metabólicas en la lipoinflamación
Factor NF-kβ
HIPOXIA

VÍA NFKb
TEJIDO ADIPOSO TEJIDO ADIPOSO MCP-1
NORMAL HIPERTRÓFICO

• Atraen más macrófagos

• Más citoquinas proinflamatorias
• Proceso local que luego se hace sistémico
27
3- Vías metabólicas en la lipoinflamación
Estrés oxidativo

Resistencia a la leptina

28
 3- Vías metabólicas en la lipoinflamación
Estrés oxidativo
Muerte celular por necrosis
HIPOXIA

Señal de alerta

ESTRÉS OXIDATIVO

TEJIDO ADIPOSO Citoquinas proinflamatorias

NORMAL TEJIDO ADIPOSO
HIPERTRÓFICO

29
 3- Vías metabólicas en la lipoinflamación
Estrés oxidativo
HIPOXIA
Citoquinas
proinflamatorias

ESTRÉS OXIDATIVO Citoquinas

antiinflamatorias

TEJIDO ADIPOSO TEJIDO ADIPOSO

NORMAL HIPERTRÓFICO
Disfunción
Resistencia a la
endotelial y Diabetes
Insulina
vascular

30
5- Esteatosis hepática no alcohólica
Implicaciones patológicas
Disfunción Distintas patologías
visceral musculoesqueléticas

↑ROS
 El estrés oxidativo vascular es el mayor
determinante de la disfunción endotelial en
los estadíos tempranos de la obesidad.

Formiguera, X. Obesidad abdominal y riesgo cardiometabólico. Revista

Española de Obesidad • Vol. 6 • Núm. 1 • Enero-febrero 2008 (21-29)

31
4- Consecuencias metabólicas de la lipoinflamación
Desregulación del adipocito

Hipoxia
Estrés
oxidativo

Activación
macrófago

Desregulación en la expresión de adipocinas

Respuesta inflamatoria inadecuada
32
4- Consecuencias metabólicas de la lipoinflamación
Resistencia a la insulina

33
4- Consecuencias metabólicas de la lipoinflamación
Resistencia a la insulina
La IL-6 se correlaciona con unos
altos niveles de grasa corporal y a la
RI, estimulando la lipólisis (aumento
AG libres) y baja adiponectina

serina

ok

bloquea las vias de

señalización de la insulina

34
 4- Consecuencias metabólicas de la lipoinflamación
El papel de la leptina en la saciedad

Aumento Resistencia
depósitos a la
Endotoxemia metabolica grasos insulina • TNF-α
• IL-6

Resistencia a la
La leptina interviene en diversos procesos fisiológicos tales como: la regulación del leptina
balance energético, el control del apetito y del peso corporal, el metabolismo de
las grasas y glúcidos o la reproducción entre otros.

35
4- Consecuencias metabólicas de la lipoinflamación
Endotoxemia metabólica

Como IL-6

36
4- Consecuencias metabólicas de la lipoinflamación
La cuadratura del círculo

ENFERMEDADES
M1>M2 CRÓNICAS NO
TRANSMISIBLES

TEJIDO ADIPOSO
Aumento Resistencia
depósitos a la INFLAMADO
grasos insulina

INFLAMACIÓN CRÓNICA
Resistencia a la
leptina DE BAJO GRADO

37
4- Consecuencias metabólicas de la lipoinflamación
Resumen

Inflamación
crónica de
Activación e bajo grado
infiltrado de
macrófagos
Necrosis de y LT
adipocitos
Hipoxia
Hipertrofia Estrés
del TA oxidativo

38
5- Consecuencias metabólicas de la RI
Exceso de glucosa

• El factor TNF-α juega un rol

fundamental en la fisiopatología de la
RI:
• El exceso se glucosa se acumulará en
hígado y en músculo y además en
forma de grasa.

39
5- Consecuencias metabólicas de la RI
Esteatosis hepática no alcohólica

40
5- Consecuencias metabólicas de la RI
Esteatosis hepática no alcohólica

Nicoletti A, et al. Intestinal permeability in the pathogenesis of liver damage: From non-alcoholic
fatty liver disease to liver transplantation. World J Gastroenterol. Sep 7, 2019; 25(33): 4814-4834

41
5- Consecuencias metabólicas de la RI
Esteatosis hepática no alcohólica

42
43
 6- Caso práctico
Mujer de 74 años con exceso de peso, que acude a consulta por un problema osteoarticular.
HISTORIA BIOGRÁFICA
• Jubilada
• Trabajadora de la banca
• Vive con su pareja (autónomos)
• A los 29 años, falleció su primera hija, de 5 años,
consecuencia de una meningitis.
• Sensación de estado de salud hasta los 71 años.
A PARTIR DE AHÍ…
• ITU desde hace un año tratada con ATB.
• Después otitis derecha con sangre y pus y
derrame oído izquierdo que la dejo prácticamente
2 meses si capacidad auditiva, tratada con ATB y
corticoides.
• Depresión por no acompañar a los nietos por
miedo a no oír los coches.
HISTORIA CLÍNICA
• Nódulos tiroideos (desde hace 10 años) tratada
con levotiroxina.
• HA desde hace 5 años tratada con hipotensor.
• Hipercolesterolemia tratada con estatinas.
• Angiolipoma de 11 mm en riñón izquierdo
• Litiasis en cáliz de 5 mm en riñón derecho
• Microcalcificaciones mama derecha
INTERVENCIONES QUIRÚRGICAS
• Histerectomía y anexectomía por mioma uterino
a los 40 años.
• Intervenida por hernia discal L4-L5 a los 41 años.
44
 6- Caso práctico
Mujer de 74 años con exceso de peso, que acude a consulta por un problema osteoarticular.

MOTIVO DE CONSULTA HISTORIA PONDERAL

• Al no moverse, incrementa 12 Kg de peso. Peso al nacimiento (si se conoce).
• Dolor en rodilla derecha y cadera bilateral. Peso a los 20 años
Peso máximo alcanzado.
• Actualmente con espolón con muchas molestias. Edad en que se comenzó a ganar peso.
Causa subjetiva de la ganancia de peso. Sedentarismo
Realización de regímenes para adelgazar previos.
Consumo o no de productos para adelgazar.
Si ha bajado y subido de peso.
Si existe ansiedad con la comida. Apetencia intensa por duclces (4 años)
Si existe picoteo.
Si se come a escondidas.
Ingesta de grandes cantidades de comida. Pocos lácteos
Come fuera o en casa
Recuerdo nutricional 24 horas Inflamatoria
Ritmo intestinal Diarreica

45
 6- Caso práctico
Mujer de 74 años con exceso de peso, que acude a consulta por un problema osteoarticular.

EXPLORACIÓN FÍSICA ANALÍTICAS

Bioquímica
• Higado y colon ascendiente con dolor a la Glucosa 112 mg/dl
palpación abdominal. Hemoglobina glicosada A1 5,90%
Ácido úrico 8,3 mg/dL
• Puntos dolorosos a nível de los calcaneos, Triglicéridos 73 mg/dL
bilateralmente. Colesterol total 195 mg/dl
HDL-colesterol 65 mg/dl
LDL-colesterol 181 mg/dl
VALORES INICIALES Homocisteina 15,1 micromol/L
EXPLORACIÓN FÍSICA-ANTROPOMETRÍA Ferritina 2220 microg/L
AST/GOT: 29 UI/L 29 UI/l
Tensión arterial (mm/Hg). 160/95 mm Hg
Peso (Kg). 84 kg
ALT/GPT 29 UI/l
Talla (m). 1,67 γ-glutamiltransferasa (GGT) 24 U/L
Indice de masa corporal (Kg/m²) 30,1 kg/m2 Calcio 9,5 mg/dL
Gasto energético basal (Kcal).
Zinc 106 microg/L
Contorno de cintura (cm). 108 cm
Bioimpedancia. Vitamina C 13,7 mg/L
Vitamina D 47,2 ng/ml
TSH 2,23 mUi/L
PCR 1,25 mg/dL
Leptina 46,5 ng/ml
Anticuerpos anti citomegalovirus 204, 30 (>1 )

46
5- Esteatosis hepática no alcohólica
Implicaciones patológicas
Disfunción Distintas patologías
visceral musculoesqueléticas

47
 6- Caso clínico
Tratamiento integrativo
• Pautas nutricionales.
• Ejercicio físico.
• Fitoterapia:
 Hepatoprotectora para EHNA
 Cardo mariano (silimarina)
 Cúrcuma

 Limitantes de entradas
 Fibras saciantes: Amorphophallus konjac, Plantago ovata, Fucus vesiculosus
 Inhibidores del apetito: Hoodia gordonii
 Inhibidoras lipogénesis: Opuntia y Chitosan

48
 6- Caso clínico
Tratamiento integrativo
• Ortomolecular: Triptófano, Ácido pinolénico, Glicina
• Terapia neural
• Ozonoterapia
• Terapia homotoxicológica de Heel (“triada”)
• Homeopatía
• Osteopatía

49
 6- Caso clínico
Seguimiento
TRAS 1 AÑO DE TRATAMIENTO Durante este periodo de un año, estos han sido los resultados:
EXPLORACIÓN FÍSICA-ANTROPOMETRÍA ECO TIROIDEA (tras dos años y dos meses de lesión inicial)
• No aparecen nódulos tiroideos.
Tensión arterial (mm/Hg). 130/80 mm Hg ECO MAMARIA
Peso (Kg). 67 kg
• Sin alteraciones
Talla (m). 1,67
Indice de masa corporal (Kg/m²) 24,0 kg/m2 ECO PÉLVICA
Gasto energético basal (Kcal). • Sin alteraciones
Contorno de cintura (cm). 87 cm ECO ABDOMINAL
Bioimpedancia.
• VB sobredistendida probablemente por hipocinesias
ECO RENAL
• Cálculo de 4 mm
• Pautas nutricionales.
• Ejercicio físico.
• Fitoterapia:
 Colerética y colagoga
 Aumentadoras de salidas
 Termogénicas y lipolíticas: bases xánticas
 Diuréticas (OJO, litiasis renal)
51
Curso Avanzado Inflamación y Nutrición Antiinflamatoria

Módulo 2. Lipoinflamación y
Metainflamación.

Juan Serrano Gandía

52
Sumario SEGUNDA PARTE: LA METAINFLAMACIÓN
7. El sistema intestinal
• El equilibrio intestinal y la salud
• Factores que determinan el equilibrio
intestinal
8. El sistema de mucosas
• Tejido maestro (regulador)
• Tejido linfoide asociado a mucosas
• Permeabilidad intestinal
• Factores determinantes y consecuencias
• Test diagnóstico permeabilidad
9. La inmunotolerancia
• Los linfocitos T reguladores
• El papel de la MI sobre los Treg
• La conexión Th con TNF-α
• TNF-α
10. El papel de la microbiota en la inflamación
• Flora sacarolítica y proteolítica
• Metabolitos bacterianos
• El papel del butirato
11. Desequilibrio del sistema intestinal
• Implicaciones terapéuticas
12. Caso práctico
• Enfermedad de Crohn
 Objetivos Módulo

• Causa obesidad
Lipo-
inflamación

• Causas diversas (estrés

oxidativo, la resistencia a
Meta- la insulina o
inflamación permeabilidad intestinal)
La obesidad puede ser más "un canario en el Todos los procesos se
pozo de la mina", advirtiendo de problemas correlacionan entre sí y se
globales más grandes, que una sola vía retroalimentan
(obesidad) hacia las enfermedades modernas positivamente formando
impulsadas por el medio ambiente. círculos viciosos.

54
55
7- El sistema intestinal
Función fisiológica
1. Absorción (digestión)
2. Eliminación
3. Metabólica
4. Inmunitaria
• Defensiva
5. Neuroendocrina
6. …

56
 7- El sistema intestinal
El equilibrio intestinal y la salud

ABSORCIÓN ELIMINACIÓN

(+) vitalidad (+) desintoxicación

(-) debilidad (-) autointoxicación

57
 7- El sistema intestinal
Factores que determinan el equilibrio intestinal

Sistema Microbiota
de
mucosas

Inmuno-
tolerancia

Homeostasis sistema intestinal

58
59
 8- Sistema (inmune) de mucosas
Tejido maestro (regulador)
• (Anatómicamente no), pero funcionalmente se trata de un solo órgano.
• La superficie mucosa incluye las mucosas de la cavidad oral, las vías respiratorias,
tracto genitourinario y el gastrointestinal.

• El tejido maestro o regulador es el intestino:

 Es el más extenso.
 Donde se dan más reacciones inmunitarias.
• Las superficies mucosas del organismo son la principal barrera contra la permanente
carga antigénica del medio ambiente.

60
 8- Sistema de mucosas
Tejido maestro (regulador)

61
 8- Sistema de mucosas
Tejido linfoide asociado a mucosas
Tejido linfoide asociado a mucosas (MALT)
Son agrupaciones linfoides no capsuladas situadas en
áreas submucosas.

TOLERANCIA INMUNOLÓGICA
62
 8- Sistema de mucosas
Tejido linfoide asociado a mucosas
(G) Células M
Realizan una función especializada, la
de llevar pequeñas muestras de
antígeno desde la luz de las vías
respiratorias, digestivas y
genitourinarias hasta el tejido linfoide
asociado a la mucosa correspondiente.

Son unos cúmulos de tejido linfático que recubren

interiormente las mucosas así como las del
intestino.

63
 8- Sistema de mucosas
Permeabilidad intestinal

Semipermeabilidad

Mucosa:
Reconocimiento antigénico

64
8- Sistema de mucosas
Permeabilidad intestinal

Metabolitos endobióticos
y xenobióticos
Sobrecarga hepática

Endotoxemia (LPS)
Hiperactividad del SI

65
8- Sistema de mucosas
Permeabilidad intestinal

Junto con el tejido linfoide asociado al intestino y la red neuroendocrina, la barrera epitelial
intestinal, con sus uniones estrechas intercelulares, controla el equilibrio entre la tolerancia y
la inmunidad a antígenos no propios. La zonulina es el único modulador fisiológico de las
uniones estrechas intercelulares descrito hasta ahora que participa en el tráfico de
macromoléculas y, por tanto, en el equilibrio tolerancia / respuesta inmune. Cuando la vía de
zonulina finamente ajustada se desregula en individuos genéticamente susceptibles, pueden
ocurrir trastornos autoinmunes, inflamatorios y neoplásicos tanto intestinales como
extraintestinales. Este nuevo paradigma subvierte las teorías tradicionales que subyacen al
desarrollo de estas enfermedades y sugiere que estos procesos pueden detenerse si se evita
la interacción entre los genes y los desencadenantes ambientales mediante el
restablecimiento de la función de barrera intestinal dependiente de zonulina.

66
 8- Sistema de mucosas
Factores determinantes y consecuencias

67
 8- Sistema de mucosas
Test diagnóstico de la permeabilidad intestinal

68
 8- Sistema de mucosas
Test diagnóstico de la permeabilidad intestinal
PARÁMETROS SANGUÍNEOS PARÁMETROS EN HECES
• Anticuerpos monoclonales betalactoglobulina: • Alfa-1-antitripsina: inhibidor de enzimas
cuando la barrera intestinal está alterada, esta proteolíticas. Aporta información sobre
proteína la atraviesa fácilmente y genera inflamación de la mucosa gastrointestinal.
anticuerpos. Es importante mencionar que esta • Zonulina: proteína involucrada en el
prueba tiene valor únicamente en pacientes que funcionamiento de las uniones estrechas
consuman lácteos, o que lo hayan hecho en los intercelulares intestinales.
últimos 6 meses.
• Zonulina: proteína involucrada en el
funcionamiento de las uniones estrechas entre
las células de la pared del tubo digestivo.

69
9- La inmunotolerancia
Actores implicados

70
 9- La inmunotolerancia
El papel de los linfocitos T reguladores

71
 Forma dominante de
regulación del SI

*Ag+↑ *Ag+↓

Perpetuidad de un estatus inflamatorio Terreno alérgico Base de la Inmunorregulación

(IFNg, IL-1, IL-2, IL-8, IL-12) IL-4 (cell B) TGF-β (la mayor citoquina antiinflamatoria)

72
 9- La inmunotolerancia
El papel de los linfocitos T reguladores

Perpetuidad
Rigidez Th1
proinflamatoria

TGF-β X IL-1

• Permiten la armonía del SI y la resolución del proceso inflamatorio

• Producción de citoquinas tolerogénicas

73
 9- La inmunotolerancia
El papel de los linfocitos T reguladores
• Es en condiciones normales, la forma
dominante de la respuesta inmune (modulan)
Mantienen la eficacia de la respuesta defensiva
Limitan los daños colaterales al exceso de
inflamación
• Permiten la manipulación directa y poderosa
del SI
• Son ubicuitarias (todos los tejidos) y universales
(contra todos los enemigos)
• Son la nueva base de la inmunoregulación

74
 9- La inmunotolerancia
El papel de la MI sobre los linfocitos T reg

Emplean concentraciones de 10¯⁸

Base de la inmunomodulación
• Explica el mecanismo de acción de muchas de las terapias de la MI.
• Homeopatía, microinmunoterapia, fitoterapia, buscan la homeodinamia

75
 9- La inmunotolerancia
TNF-α
TNF-α
• Tiene muchas funciones biológicas.
• Es uno de los mecanismos centrales
de la inflamación.
• Hace una cascada inflamatoria que se
autoperpetúa.
• Lesiona la barrera intestinal
TNF-α
NF-kB regula respuesta inmune innata
de las células epiteliales intestinales
76
 9- La inmunotolerancia
La conexión Th con TNF-α

Lesión de la barrera intestinal

77
 9- La inmunotolerancia
La conexión Th con TNF-α: Resolución
1. Infección por un patógeno.
• Expansión células Th1/Th2

2. Aclaramiento del patógeno y

expansión de Treg por
bacterias comensales

Apoptosis
3. Resolución
78
 10- El papel de la microbiota en la inflamación

Susceptibilidad genética

Inmunidad Factores
mucosa ambientales
alterada (microbiota)

Reacción inmune alterada frente a elementos de la propia microbiota:

respuesta inmune agresiva en personas genéticamente susceptibles.

79
10- El papel de la microbiota en la inflamación
Función

• Correcta función GALT Modulación sistema inflamatoria

• Formación citoquinas
que modulan la
respuesta Th1/Th2
• Estimula síntesis Ac (IgA)
que inhibe patógenos a Tolerancia inmunológica
la superficie mucosa

80
10- El papel de la microbiota en la inflamación
El equilibrio intestinal
10- El papel de la microbiota en la inflamación
El equilibrio intestinal

Devaraj et al. La microbiota intestinal humana y el metabolismo corporal: Implicaciones con la obesidad y la diabetes. Acta
Bioquímica Clínica Latinoamericana [en linea]. 2013, 47(2), 421-434 [

82
10- El papel de la microbiota en la inflamación
Flora sacarolítica y proteolítica

Flora proteolítica

Flora sacarolítica

83
 10- El papel de la microbiota en la inflamación
Flora sacarolítica y proteolítica
• Medio anaeróbico.
• Medio ácido

Mantenimiento Mantenimiento

• Ácidos grasos de cadena corta • Ácidos grasos de cadena

(butirato) ramificada
• Amonio
Aportan • Aminas biógenas
• …
Faecalibacterium, Bifidobacterium y Roseburia

• Flora predominantemente • Flora predominantemente

sacarolítica proteolítica

84
10- El papel de la microbiota en la inflamación
Metabolitos bacterianos

85
 10- El papel de la microbiota en la inflamación
Metabolitos endobióticos producto de la flora
ENDOTOXINAS
• Liposacáridos de membrana (LPS) de G-.
• La disbiosis, como resultado de una alta ingesta de
grasas, conduce a una mayor concentración de
lipopolisacáridos (LPS).
• Cuando el LPS interactúa con los 4 receptores tipo toll,
se desencadena una cascada de señalización, que da
como resultado una disminución de las proteínas de
unión y, por lo tanto, un aumento de la permeabilidad
intestinal.
• La endotoxemia resultante genera cambios en la
respuesta inmune del huésped, favoreciendo un estado
proinflamatorio en diferentes órganos y tejidos, lo que
puede conducir al desarrollo de enfermedades
metabólicas, como la Diabetes Mellitus.

METABOLITOS ENDOBIÓTICOS DE LA MICROBIOTA

• Producto de la flora proteolítica
• NH3 y aminas biógenas son los más importantes
• Producen sobrecarga hepática
86
10- El papel de la microbiota en la inflamación
El papel del butirato

In addition to its trophic effects, butyrate can also exert

other important actions related to cellular homeo-
stasis, such as anti-inflammatory… (Treg, NF-kB,
TNFalfa…)

Explica el
porqué

87
 11- Desequilibrio del sistema intestinal
Implicaciones terapéuticas

Metabolitos
proinflamatorios • Inmunomodulación
Disbiosis
• Permeabilidad intestinal • Sellar y Restaurar
• Inflamación
mucosas
Metabolitos
antiinflamatororios
Enfoque terapéutico
• Regenerar microbiota

88
89
 12- Caso práctico
Enfermedad inflamatoria intestinal (Crohn)
• La Enfermedad de Crohn pertenece a un grupo de afecciones conocidas como enfermedad inflamatoria
intestinal (EII). Es un cuadro autoinmune que suele afectar a gente joven de origen actualmente desconocido y
donde diferentes factores están implicados. Se trata de una afección crónica inflamatoria del tracto
gastrointestinal. Los síntomas incluyen dolor abdominal con cólico, náuseas, fiebre, pérdida de apetito,
pérdida de peso y fatiga, y, a veces, sangrado rectal. Se diferencia de la colitis ulcerosa (otra enfermedad
inflamatoria intestinal) en que la enfermedad de Crohn puede afectar cualquier parte del tracto
gastrointestinal, desde la boca hasta el ano, pero la colitis ulcerosa está limitada generalmente al colon. Aun
así, la enfermedad de Crohn suele afectar al íleo terminal y donde comienza el colon.
• Una tendencia genética junto a factores predisponentes ambientales, dietéticos e inmunes, desencadenan el
proceso. el sistema inmune reconoce al intestino como extraño y lo destruye de forma progresiva.
Normalmente el diagnóstico se consigue tras una colonoscopia con biopsia del intestino y/o una TAC/RM
abdominal.
• La medicina tradicional aborda el tratamiento de esta patológica con aminosalicilatos, corticosteroides, terapia
inmunosupresoras y a veces necesita cirugía en los casos más complicados. Todos los procesos
están orientados a disminuir la inflamación anormal en el sistema gastrointestinal, tratamientos que palían la
sintomatología pero que todavía no pueden ir al origen del problema.

90
 12- Caso práctico
Enfermedad inflamatoria intestinal (Crohn)
Tratamiento de la enfermedad de Crohn desde la Medicina Integrativa
• Como complemento del tratamiento convencional, la medicina integrativa ofrece nuevas alternativas de
tratamiento en la enfermedad de Crohn. El paciente es evaluado de forma global y no sólo desde el plano
intestinal.
• Los objetivos básicos en el tratamiento son obtener la remisión de la sintomatología y una vez que eso se haya
logrado, mantener la remisión. El abordaje integral desde cuatros campos fundamentales: suplementación
nutricional, nutrición, medicina bioenergética y técnicas mente-cuerpo hace que el programa terapéutico
establecido logre el mayor porcentaje de éxito.
1. Dieta antiinflamatoria (esencial)
Enfoque terapéutico 2. Tratamiento de soporte
3. Detox
4. Tratar disbiosis
5. Sellar y Restaurar mucosas
6. Inmunomodulación
7. Regenerar microbiota total y especifica
91
 12- Caso práctico
Tratamiento de la disbiosis
• Reducción de la disbiosis intestinal mejoran las crisis, las desplazan en el tiempo.

La mucosa inflamada de pacientes con

Crohn responden de distinta manera

92
 12- Caso práctico
Sellar y restaurar mucosas y tratamiento soporte
• Glutamina
 1.500-2.000 mg se toleran bien
• Complejo B
• Omega 3 (w-3)
• Micoterapia
 Melena de león
• Ácidos grasos de cadena corta
 Butirato:
 Inhibe la liberación de IL-12 por las mononucleares. Se requieren mayores concentraciones que en sanas.
 Butirato (tributirina microencapsulada –liberación lenta- (triglicérido con 3 moléculas de ácido butírico)
• Serratopeptidasa
• Suplementación ortomolecular
 Muchos pacientes presentan deficiencias de micronutrientes, les falta oligoelementos como magnesio o zinc,
vitaminas que no se pueden absorber adecuadamente en un intestino de Crohn.
• Antioxidantes:
 Melatonina, NAC, resveratrol, α-tocoferol y aceite de oliva.
• Suplementación ortomolecular IV

93
 12- Caso práctico
Inmunomodulación
• Analíticas
 Eosinófilos (IgE)
 Tipaje linfocitario
 Serología
 Suelen tener reactivación de citomegalovirus
 Biorresonancia (marcadores inflamatorios –PGE2, AA, IL…)
 Calprotectina en heces (producto leucos da idea de la inflamación)

94
 Mecanismos de inflamación de mucosas
Ejemp. Enfermedad de Crohn

Estímulo por bacterias de la flora intestinal

Expansión células Th1/Th2

Falta de expansión de Treg

Inflamación

95
 12- Caso práctico
• Microinmunoterapia Inmunomodulación
 2LID
 2LAI
 2LCMV (si citamegalovirus)
• Homotoxicologia
 Promueven TGF-β, induciendo la síntesis de antagonistas de IL-1
 Traumeel S, Engystol…
 Sesquiterpenolactonas. Helenalina del árnica inhibe NF-kβ en µM
• Fitoterapia
 Cúrcuma
 Boswelia
 Viricidas (especialmente si citomegalovirus +)
• Ozonoterapia
 Inmunomodulador
 Antiinflamatorio
 Cauterizante en úlceras sangrantes
 Ozono oral sobrecrecimiento bacteriano
96
 12- Caso práctico
Boswelia
• En la EII se han empleado para el control del brote y para el mantenimiento de la remisión, tanto en la
enfermedad de Crohn (EC)13,14 como en la CU.
• Gerhard et al. realizaron un ensayo clínico doble ciego en el que se evaluaban 102 pacientes con EC activa
tratados con extracto de B. serrata o mesalazina, mostrando que el tratamiento con B. serrata no era
diferente al tratamiento con mesalazina, con tasas similares respecto a la actividad de la enfermedad y
remisión, y sin efectos adversos significativos.
• Gupta et al. evaluaron la eficacia de diferentes dosis de B. serrata frente a sulfasalazina en la CU, en 2
estudios con 72 pacientes en total, sin encontrar diferencias significativas entre ambos preparados en
cuanto a remisión, severidad de los síntomas y efectos secundarios.
• Los efectos secundarios más frecuentes son náuseas, epigastralgia, pirosis, pérdida de apetito, diarrea y
dolor abdominal.
• Se desconoce la farmacocinética y las dosis óptimas terapéuticas de los extractos de B. serrata;
generalmente se emplean entre 600-3.000mg al día de goma arábiga o su equivalente.

97
 12- Caso práctico
Ajenjo (Artemisia absinthium)
• Su efecto terapéutico parece basarse en la supresión del factor de necrosis tumoral α (TNF-α) y
otras interleucinas.
• Existen 2 ensayos clínicos randomizados que estudian el efecto del ajenjo en la EC activa. En
uno de ellos se evalúan 10 pacientes con EC a los que se les añadió polvo de ajenjo (750mg/8
horas) a su tratamiento convencional durante 6 semanas, frente a otros 10 del grupo control. Se
observó un descenso significativo de los niveles de TNF-α, un descenso de la puntuación de
CDAI y mejoría de su calidad de vida en el grupo tratado con ajenjo.
• En otro estudio se comparaba la eficacia del ajenjo (500mg/8 horas) frente a placebo en 40
pacientes con EC en tratamiento con prednisona en pauta descendente, con un seguimiento
durante 20 semanas; el grupo tratado con ajenjo presentaba menos síntomas y mejoría del
estado general en las semanas 8, 10 y 12.

98
 12- Caso práctico
Cúrcuma
• La curcumina posee efectos antiinflamatorios y antioxidantes, inhibe la proliferación de algunas
líneas celulares tumorales en el cáncer de colon y tumores cutáneos, inhibe la activación de
factores de transcripción implicados en la inflamación, supervivencia celular y angiogénesis
(entre ellos, el factor de necrosis κB y las cateninas), regula la expresión de genes
antiinflamatorios (entre los que destacan COX-1 y COX-2 y lipooxigenasa), inhibe la expresión de
interleucina 1β (IL-1β), IL-6 y TNF y puede disminuir la inflamación colónica mediante la
inhibición directa de la quimiotaxis y quimiocinesis de los neutrófilos y de la inhibición parcial de
la expresión de citocinas.
• Existen muchas publicaciones sobre el empleo de la curcumina en el tratamiento de la EII,
aunque de calidad variable, y parece que el efecto terapéutico sería mayor en la CU que en la
EC.

99
100
 12- Caso práctico
Regeneración microbiota
• Repoblación microbiota
 Solo de inicio si hay una gran diarrea
 Mejor esperar hasta dar soporte a mucosa
• Ver estudios con probióticos:
 Lactobacillus y bifidobacterium son capaces de modificar la expresión de los
genes en la mucosa inflamada, inhibiendo factores inflamatorios de
transcripción.
 Estudios con Akkermansia muciniphila y su efecto antiinflamatorio de mucosas
inhibiendo TNF-α.
 Estudios con Faecalibacterium praustnitzii (reducida en Crohn)

101
 12- Caso práctico
Regeneración microbiota

La mucosa inflamada de pacientes con

Crohn responden de distinta manera a
los distintos microorganismos

102
 12- Caso práctico
Otras herramientas de la MI
• La homeopatía, la acupuntura y las técnicas de relajación como el yoga y la
meditación, han demostrado un control eficaz de la sintomatología y en la
prevención de nuevos brotes.
• Controlar el estrés y los factores emotivos a los que están sometidos estos
pacientes ya que la enfermedad de Crohn afecta prácticamente cada aspecto
de la vida de una persona.

103
Máster y Experto en suplementación nutricional integrativa 105
basado en la evidencia