AISLADOR VS SALAS LIMPIAS EN TERAPIA GÉNICA

AISLADOR VS SALAS
LIMPIAS EN
TG

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INDICE

1. ANTECEDENTES.......................................................................................................3

2. TERAPIA GÉNICA EX VIVO......................................................................................4

2.1. DESCRIPCION................................................................................................................. 4

3. POSIBLES SOLUCIONES TÉCNICAS PARA LA CONTENCIÓN DEL PROCESO. 5

3.1. OPCION SALAS LIMPIAS CON CONTENCIÓN + CSB...................................................5
3.2. OPCION SALAS LIMPIAS + TECNOLOGÍA AISLADOR..................................................7

4. MARCO NORMATIVO...............................................................................................9

5. AISLADOR VS SALAS LIMPIAS.............................................................................11

5.1. VENTAJAS..................................................................................................................... 14
5.2. DESVENTAJAS.............................................................................................................. 15

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1. ANTECEDENTES.

La industria farmacéutica y biotecnológica comparten un interés común para la

fabricación que permita la fabricación de vectores virales necesarios para el
desarrollo de nuevas terapias génicas, tanto “in vivo” como “in vitro”, que deriva de
las misiones y objetivos de ambas organizaciones.

Dentro de esta estrategia de creación de conocimiento y generación de terapias

innovadoras se sitúa la creación de un Área de Terapias Avanzadas.

Dada la consideración de la terapia génica como medicamento, se requiere que la

elaboración de vectores virales necesarios par la transferencia directa del material
genético a los pacientes o a las células que luego hayan de ser administradas , se
realicen en instalaciones que cumplan con las Normas de Correcta Fabricación de
Medicamentos (NCF ó GMP)

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2. TERAPIA GÉNICA EX VIVO.

2.1. DESCRIPCION

El procedimiento está basado en la obtención previa de células de un paciente ó de

un donante autólogo, procedentes del tejido u órgano de interés
A continuación se procede a la disgregación de las mismas y su mantenimiento en
condiciones de cultivo de tejidos “in Vitro”, en donde las células son posteriormente
transfectadas por el “gen terapéutico” utilizando para ello el vector adecuado. Las
células transfectadas son seleccionadas en función de su capacidad para expresar
el gen exógeno de forma estable y persistente. Las células así seleccionadas y
corregidas genéticamente son amplificadas y recolectadas con el fin de ser
reimplantadas al paciente.

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3. POSIBLES SOLUCIONES TÉCNICAS PARA LA CONTENCIÓN DEL

PROCESO

3.1. OPCION SALAS LIMPIAS CON CONTENCIÓN + CSB

Posible instalación para salas específicas del área de producción de Terapia

Génica:

Código Nombre local Clase Sobrepresión

local. (Pa).
021 VESTUARIO EX-VIVO – C. C ++

022 VESTUARIO EX-VIVO – B. B +++

023 EX-VIVO B 0

024 B --
BOX-1

Como barreras de contención para la zona de ex-vivo se deberán instalar SAS

ventilados de pasamateriales

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Ventajas de la solución de salas Limpias:

 Solución más comúnmente utilizada en zonas clasificadas.
 Se consigue nivel de contención adecuado para los tipos de agentes
biológicos que se utilizarán en este proyecto, considerando que el proceso
más crítico se realizará sobre cabina de seguridad biológica.
 El proceso y manipulación de muestras en el interior de la sala limpia es más
sencillo, al tener siempre acceso fácil a muestras, instrumental, etc…
 La inversión es menor que en el caso de Aisladores.

Desventajas de la solución de salas Limpias:

 La ejecución de la instalación en Grado B y presión negativa es muy

delicada. Solo empresas de especialista y habituadas a este tipo de
instalaciones pueden dar garantía de ejecución.
 El coste de mantenimiento es mayor, en la medida que la instalación de
tratamiento de aire y contención consume más energía. Estimamos que
alrededor de un 15 % más.
 El coste en vestimenta específica de laboratorio es mayor, ya que el personal
debe vestir con mono integral, al tratarse de una zona Grado B.

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3.2. OPCION SALAS LIMPIAS + TECNOLOGÍA AISLADOR

Salas específicas del área de producción de Terapia Génica:

Código Nombre local Clase Sobrepresión

local. (Pa).
021 VESTUARIO EX-VIVO – C. C ++

022 VESTUARIO EX-VIVO – B. B +++

023 EX-VIVO C 0

024 BOX-1 B --

*las salas rayadas no serían necesarias

Como barreras de contención se instalarán SAS ventilados de pasamateriales

SAS ventilado para entrada de material y salida de producto terminado.

En la misma sala general de ex vivo habría 1 ó 2 aisladores para los dos procesos
diferenciados y evitar contaminación cruzada, en el caso que haya 2 procesos de
forma simultánea.

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Ventajas de la solución de Aislador:

 Se consigue una garantía de contención del proceso realizado, tanto para la
muestra como para el operario y el entorno. Recomendable para agentes
biológicos de nivel 3 e imprescindible para agentes biológicos de Nivel 4.
 La clasificación del entorno del aislador no debe de ser B, y puede ser Grado
C incluso D según GMP, lo que reduce los consumos energéticos en cerca
de un 15 %.
 El coste en vestimenta específica de laboratorio es menor, ya que el
personal debe vestir con vestimenta para Grado C/D.

Desventajas de la solución de Aislador:

 La ejecución de la instalación en Grado C/D suponen una inversión similar a

la de Grado B.
 La inversión inicial es mayor que en el caso de Aisladores.
 La manipulación de muestras dentro de un aislador, la trasferencia de
materiales y la descontaminación hacen que el trabajo bajo aislador sea más
lento e incómodo.

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4. MARCO NORMATIVO

Según la Agencia española de medicamentos y productos sanitarios, existen dos

opciones para trabajar en procesos asépticos:

Tecnología de aislador.

21. La utilización de la tecnología de aislador para reducir las intervenciones

humanas en las zonas de elaboración puede producir un descenso significativo del
riesgo de contaminación microbiológica procedente del entorno en los productos de
fabricación aséptica. Existen muchos diseños posibles de aisladores y equipos de
transferencia. El aislador y su entorno deben diseñarse de forma que pueda
alcanzarse la calidad de aire requerida en las zonas respectivas. Los aisladores se
construyen de diversos materiales, más o menos propensos a las perforaciones y a
las fugas. El equipo de transferencia puede variar entre diseños de una puerta
simple o doble, hasta sistemas totalmente herméticos que incorporan mecanismos
de esterilización.

22. La entrada y salida de materiales de la unidad constituye una de las mayores

fuentes posibles de contaminación. En general, el área del interior del aislador es el
lugar donde se hacen las manipulaciones de riesgo elevado, aunque se reconoce
que puede no existir flujo laminar en la zona de trabajo de estos equipos.

23. La clasificación de aire requerida para el entorno depende del diseño del
aislador y de su aplicación. Debe controlarse y, en caso de elaboración aséptica,
debe ser al menos de grado D.

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24. Los aisladores deben utilizarse sólo después de una validación adecuada. Esta
validación debe tener en cuenta todos los factores críticos de la tecnología de los
aisladores, por ejemplo la calidad del aire del interior y del exterior (entorno) del
aislador, desinfección del mismo, proceso de transferencia e integridad del aislador.

25. La monitorización debe realizarse de forma habitual e incluir pruebas frecuentes

de la ausencia de fugas del aislador y del sistema de guante/manga.

Preparación aséptica.

31. Una vez lavados, los componentes deben manipularse en un entorno al menos
de grado D. La manipulación de componentes y materiales de partida estériles,
salvo que se sometan a esterilización o filtración a través de un filtro que retenga
los microorganismos en una fase posterior del proceso, debe realizarse en un
entorno de grado A con fondo de grado B.

32. La preparación de soluciones que deban esterilizarse por filtración durante el

proceso debe hacerse en un entorno de grado C. Si no se filtran, la preparación de
materiales y productos debe hacerse en un entorno A con fondo de grado B.
33. La manipulación y el llenado de productos preparados asépticamente deben
hacerse en un entorno de grado A con fondo de grado B.

34. Antes de completar el taponado, la transferencia de recipientes parcialmente

cerrados, como los utilizados en la liofilización, debe hacerse en un entorno de
grado A con fondo de grado B o bien en bandejas de transporte selladas en un
entorno de grado B.

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35. La preparación y llenado de pomadas, cremas, suspensiones y emulsiones

estériles deben hacerse en un entorno de grado A con fondo de grado B, cuando el
producto esté expuesto y no se filtre posteriormente.

5. AISLADOR VS SALAS LIMPIAS

Se define Aislador como aquel sistema que no permite el intercambio de

contaminantes con el medio ambiente que lo rodea, no obstante, los sistemas
aisladores se instalan generalmente en entornos clasificados.

Son sistemas esterilizables con un alto nivel de aseguramiento de la esterilidad y

por sus características son capaces de mantenerla por períodos prolongados.

Los Aisladores cerrados, de acuerdo con PDA (Parenteral Drug Association), son
"capaces de niveles de separación entre el entorno interno y externo inalcanzable
con otras tecnologías". Nada entra o fuera de los aisladores cerrados durante su
funcionamiento, excepto el aire, cuya dirección distingue un proceso aséptico y uno
de contención. La primera usa la presión de antiguo uso positivo para evitar que los
gérmenes y partículas entren de fuera, mientras que el segundo funciona bajo
presión negativa para mantener o tóxico potente los materiales alejados de los
trabajadores y de fuera de la zona de trabajo.
Muchos procesos requieren tanto el aislamiento y contención, o bien durante la
misma operación o en diferentes etapas. Por ejemplo, sistemas de contención para
proteger a los trabajadores de medicamentos para el corazón o el cáncer
(contención), que posteriormente necesitan protección adicional contra el medio
ambiente durante el llenado (aislamiento).

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Los fármacos citotóxicos, hormonas potentes y radiofármacos son ejemplos de

productos que a menudo requieren contención y el aislamiento durante el mismo
paso
Lo mismo ocurría con la Terapia Génica Ex vivo, por un lado se protegería al
medioambiente y al trabajador y por otro al fármaco en sí, este posteriormente se
inyectará al paciente.

Los procesos asépticos se realizan tradicionalmente en salas limpias grado A, con

zona circundante en grado B. Generalmente esta operación se produce en el
mismo entorno que el operador.

Más de 60 fabricantes farmacéuticos están utilizando tales sistemas hoy en día y

más de 25 han sido validados en los Estados Unidos y Europa.

Algunos fabricantes farmacéuticos han creído durante mucho tiempo que cuanto menor sea
el espacio clasificado, es menos costosa la instalación.
Sin embargo, incluso esta máxima de construcción de instalaciones yerra en materia de
drogas potentes o lábiles.
Las salas limpias todavía representan el riesgo más bajo desde el punto de vista de la
validación, fabricación y operación.
El proceso de validación y producción en una sala limpia es ciertamente conocido y se
podría deducir que el proceso de validación podría ser más “fácil” para los productores y por
tanto ser de algún modo preferido por algunas agencias reguladoras.

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Sin embargo aunque la inversión de capital inicial es elevada para el caso de los aisladores
parece que a largo plazo los costes de funcionamiento son menores, menos desperdicio de
producto, una huella más pequeña de área de trabajo, menores costos de electricidad, reduce
(o elimina) de uso de batas, y menor clasificación para la habitación se añaden a la ecuación.
En resumen, los Aisladores representan una mayor inversión de capital, cuestan más para
construir--pero ofrecen menores costos de operación continuos, ya que ahorrar en espacio
clasificado, espacio para vestuarios, utilidades HVAC y las operaciones de instalación

En la Industria Farmacéutica, especialmente en la manipulación de materiales

estériles, mediante el uso de aisladores, se han logrado significativos beneficios por
la mejoría del ambiente de trabajo, así como una eficiente contención de materiales
tóxicos. En la Industria Nuclear se logra una eficiente protección del personal y del
medio ambiente ante las sustancias radiactivas manipuladas. En otras ramas de la
ciencia se ha logrado una eficiente contención en la manipulación de
microorganismos patógenos especialmente de las categorías 3 y 4, y la cría de
animales libres de gérmenes se ve beneficiada dada la mejoría de la calidad del
ambiente.

Todas estas aplicaciones tienen un objetivo común. Esto puede resumirse en el

deseo de alcanzar un microambiente seguro, proteger al hombre, al medio
ambiente y/o al producto, para alcanzar ahorro de energía y de otros costos, y para
minimizar los ambientes protegidos.

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Las salas limpias proporcionan un entorno de procesamiento limpio, un amplio

espacio de trabajo, sin restricciones de acceso y costo sustancialmente menor de
comprar

5.1. VENTAJAS

Eliminación del personal del área de procesamiento aséptico.

Una de las ventajas más significativas de esta tecnología es la eliminación de la
intervención directa del hombre en el área de trabajo, el cual es el mayor vector de
contaminación.
Esterilización en lugar de "sanitización".
La utilización de sistemas automáticos permite lograr un ambiente estéril dentro del
aislador de forma más eficiente y segura a diferencia de la "sanitización" que se
realiza en las áreas limpias convencionales.
Reducción de monitorización ambiental.
Al lograrse condiciones de aislamiento y conservarlas durante la manipulación se
logra mantener la esterilidad por períodos de tiempo mucho mayores que en las
áreas limpias convencionales, con esto puede reducirse la frecuencia del control
ambiental.
Simplificación de las instalaciones.
En muchas aplicaciones se logra reducir o prescindir de áreas clasificadas o
disminuir la complejidad de estas para la manipulación de productos de alto riesgo.
Simplificación del vestuario.
La simplificación de las instalaciones deriva una simplificación del vestuario, ya que
este deberá tener características acordes con la clasificación del local y en muchos
casos se logra prescindir de la ropa estéril. Esto simplifica, además, el tratamiento
previo de la ropa y el tiempo requerido por el personal para efectuar los cambios de
vestuario.

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Reducción de los costes.

Aunque los aisladores pueden tener una incidencia marcada en el presupuesto de
la inversión, los costos se reducen al permitir la simplificación de la instalación,
permitiendo además, una significativa reducción de los costos de explotación y la
puesta en marcha puede ejecutarse en un período breve. Esta tecnología puede
adaptarse a instalaciones ya existentes dada su flexibilidad.
Contenedor de productos tóxicos.
Al actuar como un recinto hermético permite una eficiente protección del hombre y
del medio ambiente, además se logra una sensible disminución de las áreas críticas
y de la generación de residuales por concepto de limpieza de dichas áreas.
Con esta tecnología se logra conciliar convenientemente requerimientos de
protección y contención, específicamente en el caso de manipulación de productos
estériles tóxicos.

5.2. DESVENTAJAS

A pesar de lo ventajosa que resulta esta tecnología su aplicación no se ha

generalizado todo lo rápido que se podría esperar. A continuación relacionamos
algunos aspectos que impiden su total aceptación.

Inquietudes y conflictos en las afirmaciones del vendedor.

Al ser esta una tecnología en desarrollo no se dispone aún de estándar y se
encuentran significativas contradicciones entre los fabricantes, como es el dilema
de utilizar flujo unidireccional o turbulento, utilizar aisladores rígidos o no para
algunas aplicaciones y selección del agente esterilizante.

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Aparición de aisladores no industriales.

En una industria tan conservadora como la Farmacéutica donde es común
encontrar superficies de acero inoxidable, con pulido espejo y construcción de
apariencia sólida, resulta contradictorio encontrar aisladores con apariencia casi de
juguete, donde algunos la cambian al variar la presión.
Las construcciones plásticas y de fibra de vidrio pueden presentar cortaduras o
rasguños.
Dificultades relacionadas con la esterilización.
Es importante tener en cuenta el agente esterilizante a utilizar, así como su
compatibilidad con los materiales empleados en su construcción y con
equipamiento que se ubicará dentro del aislador a fin de evitar que sean atacados.
Otra dificultad radica en la necesidad de remover el agente esterilizante hasta
niveles aceptables luego de la esterilización y la frecuente retención que se produce
de este por parte de algunos materiales utilizados, principalmente en mangas-
guantes y escafandras.
Dificultades para el suministro continuo de carga y descarga.
Resulta difícil lograr un suministro continuo de los materiales de envase a la
velocidad requerida por las líneas de llenado sin que se incrementen los costos. En
muchas ocasiones se soluciona con pequeñas aberturas para el paso de los
materiales, pero ¿no es esto una falta en el aislamiento? De hecho en estos casos
se recomienda un entorno clase B (Recommendation on the Inspection of Isolator
Thechnology, 1998).

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Información pobre de la industria.

El mayor impedimento para esta tecnología es la propia Industria de Parenterales.
La industria debe profundizar en sus conocimientos de los conceptos, principios de
operación, ventajas y desventajas. Este proceso educativo debe incluir a los
fabricantes de equipos, control de la calidad, productores, suministros de servicios y
a las entidades reguladoras, entre otros aspectos.

Diseño de los sistemas de facilidades auxiliares existentes para las áreas de

procesamiento aséptico convencionales.
La Industria de Parenterales tiene un gran cúmulo de inversiones en las áreas de
procesamiento aséptico convencionales. Un cambio radical en los conceptos de
estas instalaciones podría dar lugar a un gran número de estas instalaciones
obsoletas. Las modificaciones necesarias para adaptar el equipamiento existente y
sistemas soportes a las operaciones del aislador deben ser consideradas, así como
la extensión de las inversiones en equipos nuevos que pudieran ser necesarios
para introducir los cambios. La recuperación de la inversión tiene un gran peso para
el cambio a la tecnología de aisladores.

Escepticismo de las agencias reguladoras.

A pesar de ser claras las ventajas de esta tecnología, por su naturaleza
conservadora esta industria, tiende a preocuparse por cómo puedan reaccionar las
Agencias Reguladoras. La novedad del concepto de barrera, controversias sobre el
ambiente que rodea al aislador y la ausencia de estándares para la validación y
uso, están entre las razones más firmes que han frenado en algunos casos la
adopción de esta tecnología por temor a posible criticismo de las agencias
reguladoras.

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Cambios necesarios en la filosofía y metodología operacional.

El uso de aisladores sugiere cambios en la forma de operar, algunos cambios
presentan ventajas simples y claras como la ausencia de ropa estéril en algunos
casos, pero otros son más problemáticos. Las dificultades para la transferencia de
materiales al aislador son significativas, así como la necesidad de esterilizar más
que "sanitizar" los materiales a ser introducidos en el aislador, por lo que es muy
importante la compatibilidad de este con los agentes esterilizantes.
Los métodos de monitorización ambiental y la frecuencia pueden requerir
alteración. Se requerirá la validación de la esterilización en materiales donde antes
sólo se requería "sanitización". Muchos de estos cambios son debidos a la
sustitución de un ambiente limpio por uno estéril.

Si analizamos detenidamente las ventajas y desventajas que nos proporciona esta

tecnología, podemos apreciar que las ventajas son sustanciales mientras que las
desventajas salvables. En la medida que continúe su desarrollo y con la
acumulación de experiencias prácticas se podrán eliminar contradicciones, ganar
confianza y utilizar al máximo las ventajas que nos proporciona.

Esterilización.
Para lograr y mantener el ambiente estéril dentro del aislador se debe esterilizar el
espacio interno y todos los materiales que se transfieren. Una vez esterilizados los
materiales estos no deben salir del ambiente estéril de los aisladores. Para lograrlo
se acoplan aisladores a la salida de las autoclaves y hornos, o de lo contrario, se
utilizan aisladores de esterilización donde se esteriliza el exterior de los materiales
ya esterilizados previamente.

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Para mantener estas condiciones de esterilidad no debe perderse de vista la

integridad del aislador, y como parte de este, la de los sistemas de transferencia.
Para la esterilización de los aisladores se utiliza ácido peracético, peróxido de
hidrógeno, entre otros. La selección de uno u otro estará determinada por la
compatibilidad del agente esterilizante con los materiales con los que se pondrá en
contacto. Es determinante la validación del método empleado, haciéndose hincapié
en la eliminación del agente esterilizante hasta niveles permisibles. En el mercado
se dispone de sistemas automáticos que permiten ejecutar la esterilización de
forma validable y segura.

Limpieza.
En los aisladores debe lograrse el acceso a todas las partes, en caso de áreas de
difícil acceso, deben establecer-se los procedimientos de desmontaje y la
frecuencia para su limpieza. Esta puede realizarse de forma manual o automática.
La limpieza de forma automática puede provocar algunos inconvenientes como la
necesidad de proteger los filtros y la ubicación de drenajes, lo cual en zonas críticas
debe ser debidamente justificado así como la acumulación de agua en zonas de
difícil acceso. Un sistema de limpieza automático (CIP) no puede justificarse por la
existencia de zonas de difícil acceso y debe valorarse la efectividad de remoción de
la contaminación por la atomización comparada con un proceso manual

Requerimientos del área en que se ubica el aislador.

Los aisladores pueden ubicarse en áreas desde grado B hasta D
(Recommendation on the Inspection of Isolator Thechnology, 1998). Los
requerimientos del medio circundante estarán dados por las características del
aislador, como diseño, tipo de sistema de transferencia, métodos de limpieza y
"sanitización", diferenciales de presión, requerimientos de mantenimientos entre
otros.

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La selección correcta del medio circundante deberá demostrarse con la validación

de los procesos, teniendo particular importancia los controles ambientales

Producciones estériles de citostáticos.

La utilización de aisladores en estas producciones permite aprovechar de estos, 2
de sus principales ventajas: aumentar los niveles de esterilidad y con ello la calidad
de los productos disminuyendo las pérdidas por rechazo, y lograr una efectiva
protección del operario y del medio ambiente ya que permite aislar el tóxico en un
área más reducida, con un diseño eficiente y adecuado, permite simplificar la
instalación en su conjunto.
Para esta aplicación es de vital importancia lograr una adecuada selección de los
guantes a fin de evitar la "permeación del citostático". Se reporta que los guantes
de látex ofrecen la mejor protección aunque son permeables para algunos de ellos.
El tiempo de exposición y la cantidad de fármaco influyen en el nivel de
"permeación". Se recomienda no utilizar guantes de PVC para su manipulación.
La adecuada limpieza e inactivación de los residuales generados en estas
producciones, integrado un correcto diseño de las áreas de producción,
complementan la eficiente protección que proporciona el
Aislador. (Advanced Thechnology, 1995; Potent Toxic Hazardous Isolator
Comissioning, 1995).

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Conclusiones

En tecnología de aisladores no se ha dicho la última palabra, ni por parte de los

fabricantes ni por las entidades reguladoras; aún urge continuar desarrollando esta
tecnología. Aunque existen en el mundo instalaciones aprobadas por la FDA (Food
and Drug Administration) y la MCA (Medical Control Agency) no se observa
uniformidad en los principios aplicados. Solo la cualificación de los sistemas
permitirá acumular pruebas la correcta ejecución de los procesos que se realicen y
convencer a las entidades reguladoras de la consistencia de estos.
En la medida que se vaya acumulando experiencia práctica con su utilización se irá
ganando en consenso entre los fabricantes, productores y entidades reguladoras y
se podrán utilizar los aisladores sin falsas expectativas ni dañinos prejuicios.

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