Informacién General / (1208) Pruebas ‘evn sistema de envasado, el intervalo de valores ‘Rie dea prueba fsice puede permanecer casi invaria~ 2yates palabras, el método de prueba puede propor- idura medida cvalitativa mas que cuantitativa de [as {pélenase. ASimismo, a entreda de microorganismos Fro-sceder hasta que se hayan creado defectos fist rados en el envase. En tales casos, no es posible una correlacion directa entre la entrada de micro- es una serie de intervalos de valores fsicos Hive09 ocure, los resultados de las pruebas se con- [simples resultados de apebacin 0 rechazo de un 5 dlectas conocidos, Be ate is ers robin unas ns Ide ntegridad del envase del producto deben tenet Eeha'd ditto det Sutera Ge ce, el método de in, inculdo el proceso de esterizacion, y el uso al ius desinado ef producto, &s posible que un método ‘Eaimicrbicldaice en particulaf no se pueda aplicar a ov ssteras de envasado de productos. elas evaivaciones de integridad iniciales de un si Sceenvesado se podrén ullizar varias pruebas iiscas, foes as pueden incl, etre ors, prusas de Bile presion y vacio, pruebas de inmersion en colo- enc {de indicadores quimicos quid, fonizacién ade envases vaciados, deteccién de fugas por alta ‘en envases plasticos 0 de vidrio, exemnen visual para ‘relay en el video y analisis dé la camara gaseosa rag deluge de gests, Olas prucbas que Bueden Sis para evalua’ [a calidad del selado det envase ie prueba de torsion de le tapa 2 rosca, la prueba fia de selado residual del tapon elastomérico 0 la de vestencia de termoselado, suebas merobologiens pueden incur prusbas de nen del clerre para Tos sisiemas de erases rigidos, bai de transporte Inoculado pra determinados envases reba de dedato aerobiolOgico para envases con barre- feoas, lectin de Métados de Evaiuacién (emas de Envase-Cierre de Doble Funcién? 8 Siemas de anvase-cierre de doble funcién estén ca sais por la adicion de una o ms funciones a las a envase la evaluacion de 5 integidad requiere “ensderacion especial, Por ejemplo, en el caso de enva- _wefo,leibles 0 riiclos, con un componente agre- ‘forma de cspositivo que permite la Inyeccion y la raitacon directa del farmaco al paciente, agrega a la del emaze una uncon de adminstracion. Af con {aia uno ce Jos compartimientos de! sistema de enva- Pare ce doble funcien sta disenado pare contener al {onic oa solucion antes del uso o de la activacion del filsscomparimiento ce contencién del producto, Otro pAdanimiento, de funcion y diseno diferentes, 0 bien ad Radlis drectamente et producto desde la porcién de! en- gtipe'o contiene hacta una via de lquidos para la inyec- sdiecla de producto al paciente o bien se comunica {Ginn 'va estén Ce otro clspositvo de acceso, Por ejer- {ha jernga prelenada contiene una solucién (comparti- tbe coftencign) y Un dispostive (compartimiento ns aemiistraclon) sepsrad fsicamente del compart Gecontencisny que se ulllza para acministrar di mente el férmaco al paciente. Eyed tanto, los sistemas de envase-clerre de doble fun- Ze Silenteher al menos dos compartimientos que requie- iopiedades de arrera microbiol6glca, y se debe de- itl inlegrdad del envase, despues de la esteriz ead esfpico,pra ambos comparinintes. fn dhs, caos, las Sstintas porclones del sstema de doble Fitaxelrcon accion we Nowra ANSAAMINSO Ab en aang Toma Sled he evs EES de Esterilidad—Validacin de Sistemas Aish funcién requieren diferentes métodos de prueba de integri- dad. La seleccion del método de prueba de integridad se fealiza principalmente sobre la base de los objetivos prev {os 0 ids requisitos de funcionamiento del compartimiento fen cuestion. Por ejemplo, el compartimiento de contencién del farmaco o solucion del sistema de envase-cierre de do- ble funcion tiene que estar cerrado o sellado de manera que impida la fuga del producto o lz entrada de microorgani miss durante y después del proceso de fabricacion (ver Se- leccién de Métodos de Evoluccién). Por otra parte, la porcion ide administracion del sistema de envase-cierre de doble funelon con frecuencia contiene una via para el iguido que festa vacia durante el proceso de estelizacién o de llenado ‘Sséptico, y que esté destinada a permanecer seca hasta que Se active fa porcién de contencion del producto antes de su Uso. Una eubierta, una funda o quizé una tapa disefiada para proporcionar ventilacion durante la esterizacion y eb Eimacenamiento protege el compatimento para a dam ristracién, de la entrada de microorganismos serotranspor- tados ato largo de la vida util det-ariculo, Sin embargo, tesla porcién del dispositive no suele estar disefiada para evi- far la entrada de liquidos. La entrada de liquidos se puede fevitar mediante un envase secundario 0 gracias al propio fiseno fisico del sistema, La prueba de integricad microblo- fogiea de la porcién de admmnistracién del sistema de enva- Ssecclerre de doble funcion puede incluir un método micro biologico sin inmersion o una, prueba de integridad fisica, La prueba microbiologice incluria, por ejemplo, un desatio m- Erobiolégico con aerosol bajo cambios de presion definidos. (4.208) PRUEBAS DE ESTERILIDAD—VALIDACION DE SISTEMAS AISLADORES Este capitulo suministra guias para la validacién de siste nag aisladores utizados en las pruebas de esterilided de articulos farmacopeicos. [No‘é-—fn el contexto de este capi iio, tring ‘Wescontaminado” se refiere on elernen 0 superficie que se ha sometide a un proceso de eliminacién de la biocarga viable] ‘Los aisladores —dispositives que crean entomnos controta dos en los que se realizan las pruebas de esterilidad farma: Copeica—se han utlizado desde mediados de le década de fox anos ochenta. A los asladores se les suministra aire a través de-un fitra HEPA o superior, y pueden descontami- naese de manera reproducible. Los aisladores cerrados, los Cuales son sistemas que no tienen una abertura directa al ambiente externa, son los que generalmente se usan para las pruebas de esterlidad, aunque pueden usarse aisiadores abigrtos que permitan la Salida de materiales a través de una abertura Hefinida, Impidiendo la entrada de contaminacién fnediante sobrepresion de aire. Los aisladores cerracos usan Solo interfases descontaminadas o un puerto de transferen: Eia‘apida para la transferencia de materiales, Los aislador Se construyen con plastics flexibles (como por ejemplo clo Tro de polvinila), plésticos rigidos, vidrio 0 acero inoxidable. ios sistemas alsladores protegen el articulo de prueba y Jos suministros para evitar su contaminacion durante la ma- Aipulacidn, eliminando esencialmente el contacto directo, entre el analista y los articulos de prueba, Todlas las transfe~ fencias de materal al interior y exterior del aislador se reall- Zan de manera aséptica mientras se mantiene una separa Gian completa del ambiente. Las manipulaciones asepticas fen el interior del aislador se realizan mediante semitrajes1072 (1208) Pruebas de Esterilidad—Validacién de Sistemas Aisladores / Informacién General (haitsuits), que son componentes flexibles de la pared del aislador y que permiten 2 los operadores una amplia gama de movimientos dentro del aislador, o mediante quantes y ‘mangas. No es necesario que los operaciores usen ropa es- Pecial para cuartos limpios cuando llevan a cabo las pruebas de esteriidad dentro de los aisladores, la ropa normal de laboratorio es adecuada, aunque con frecuencia se usan ‘guantes estérles debajo’ de los guantes del aislador como medida de precaucion accional contra la contaminaciin ‘que entra al recinto del aislacor y por razones de higiene, El interior del aisiador se trata con sustancias quimicas esporici- ddas que eliminan toda la biocarga viable sobre las superti- cles expuestas, DISENO Y CONSTRUCCION DEL AISLADOR % Sistemas de Ventilacién ‘ Los aisladores utizados para pruebas de esteridad estén squipades con tos de retencion microbiana (se requieten filros HEPA 0 superiores). En reposo, ef asador cumple con los requisitos de calidad del are paré un drea de Clase 9 150? segdin se define en ISO 14644-1 hasta 14684-3" (er Control coy Moritoreo de Ambientes para Procesamiento A) No obstante el asia no necesita cre plit con les condiciones de la Clase 5 durante una operacién ue puede generar paticulas, y no exsten requisites relat vos ala velocidad dll aire o al coeficiente de intercambio de aire. aislador debe estar lo suficlentemente sellado du- Fante la descontarinacion de manera que la diseminacién de vapores o gases esporcidas en el ambiente que lo rodea se mantenga a niveles adecuadamente bajos. Cuando exis ten aberturas cirectas hacia el ambiente exterior, las condi ciones de sobrepresion constants del aire mantienen as conciciones de esteridad dentro del sisador. En general, ‘ambos tipos de aislacores, abiertos y cetrados, se mantienen 8 bresén posta relative ‘al amivente que ls odea, la sobrepresion mas comin es de 20 Pa o més. usuario unca debe exceder la presion méxime recomendada por el fabricante, El flujo de alte dentro de los ailadores utilzados para las pruebas de esteriidad es unidirecional o {urbulento, Puertas y Puertos de Transferencia Los aisladores pueden conectarse a un descontaminador “de paso" 0 un alador de transferencia para postolitar lo recepeion directa de medios esters, iquldos de dition estfilesy suminstrosestenles desde ‘el descontaminador al sistema asiador. Los puertos para transferenciarépida (PTR) permiten conectar des aisladores entre s, pela estacton Ge trabajo y el aisledor de transferencia, para que los Sumi Astros se puedan tesladar de manera aseptca de wn aa. dor a otro. Las conexiones asépticas entre dos alsladores © ne un lado un envaseequlpado con an FIR pueden Fealizarse en amblentes no clasificados uttizande PTE tos Superfcies no estérles de los PTR se conectan mediante br- das 6 aros de fiacisn, Un montaje de juntas Comprnidas proporciona un sellado hermetic, evitand asi entrada de Inigroorganismos. Cuando las dos bridas de un PTR se unen para former un paso hermético, queda expuesta una banda estieeha ve la [un ebteradora gue podria albergarcontamingcin micro= jane, Esta junta expulsta se debe desinfectar de forma Tut- nariainmediatamente después de hacer la conexion y antes e que los materiales se transfieran a través de los PTR Se ebe utiizar una buena tenia aséptica al transterr los ma- tees se debe evar tocar a junta oburadra con es materiales que se estan transfirendo 0 con los quantes, = Heras Frnaonales de nenational Or eae ae rizalon fr Standardization Naan) tegen? (50, por Su gs ening use 36:8 Ei antenimiento preventvo y a ubicacién de los men tajes de juntas se realiza conforme a las recomendaciones = \ el fabsicante de los PTR. Las juntas de los PTR se cambin con la frecuencia recomendada y se monitorean perigdice. ‘mente para detectar cualquier tipo de dario, ya que ls jun tas cortadas © gastadas no pueden proporcionar un selado realmente hermetico. j Seleccién de una Ubicacién para el Aislador' Los asladores para las pruebas de estrilidad no tienen i que estar instalados necesariamente en un cuarto lipo de Siicado, pero es importante situar el alslador en un ares ce acceso limitado para el personal no esencial La ubicecén apropiade permite que alrededor del aislador haya un espa clo adecuatio para mover los aisiadores de tansferencia, para ls organizacion de los materiale y para levar cabo el mantenimiento general. No es necesaito realizar un tonto, feo ambiental del cuaito que rode a aslador. " El conttol dela temperatura y la husnedad del cuarto es importante para la sequridad y’comodidad del operadory 5 crucial para el uso elcaz de ciertas tecnologies de des” contaminacion, Se pretieren condiciones de temperatura uniformes en ei cuarto cuando se empleen métacos de de contaminacion sensibles a la temperatura, Se debe tener (1 ccukdado de situar el zislador de manera que se evten pun © tes frios que podrian resutar en condensacion excesia cuando se usan vapoces que condensan para la Sescontaminacién. VALIDACION DEL SISTEMA AISLADOR, ” El gers sindr debe ser valdado ants de su ene uebas de esterlidad que forman parte del procecinvertd Ge iberacion ve lis. Bra wellicar que el Sten ee todo el equipo asociado son adecuados para ls prucbes esteridad, se efectuaran estudios de valiecon on bes eo fe pas: calficacion de la instalaclon (Cl), calficacton oper {€6) y-calficacién de funcionamiento (CF). Los sigbiete spares contenen puntos aue eben conse validar sistemas alsladores para pruebas de esterildad, la asignecion de functones de pruta a une etapa determi defrogama de vaidain (x dec, ch COW Ch noe = crucial, siempre y cuando se demueste y se documented + funciohamiento Correcto del alsador antes de su tso enh Ensayes farmacopeicos. Calificaci6n de la Instalacién (Cl) La etapa de Cl incluye una descripcién detallada del caracteristicas fiscas del sistema, como por ejemplo lis dh mensones, i confguracin intr y lo naterles de co truccién, La disposicion de la unidad se diagrama indiande claramente, y con sus dimensiones, las interlases y los site thas de anderencia Se verlica que fs sarcos oe ome por ejemplo el suminsto de ar, de vaio sea, de extraccin exteno y el contol de temperatura y ae: | dad, se ajusten a les especificaciones del disefio. Admits Se describen con detalle los demas equipos utizados an & sistema aisacor, si se hacen revisiones a las espectfcacrna® de det, eta ambien se incloyen. Los manus de equipo y 5us copias se catalogan y se archivan en un liga” Ge Yd accero para su consulta y revlon, Se verlien ge cee. los planos se ajusten a las especiicaciones de ese, Yo) los planos y los diagcamas de proceso ¢ instrumentcisn : ‘atalogan y se archivan en higares donde sea facl a copula ; : Se revisard toda la documentacién para vericar que re 5 flea con exactitud los aributos claves del sistema insta f=! Esto sive como referencia general para determinar sale, tema aisladot cumple con fas espeeificacones de diet). she los requisitos de insalacion 436 informacién General / (1208) Pruebas de Esteritidad—Validaci6n de Sistemas Aisladores 1073 ‘problemas potenciales de los equipos o de control de @9, que podrian ocasionar falias en el sistema durente rkionamiento, se ientican y documentan durante el 5s en la modblidad de falas y ef analisis de riesgos. El ‘yas modifica, si fuera necesaro, para rninimizar el elas, y se establecen ‘métodos para los puntos de fol citicos, stesultados de la Cl se resumen en un informe de Cal fn de ia instalaciOn. Se recomienda la siguiente mmenacién, 3ipos—Se realiza una lista ce equipos con sus respect ‘pecteaciones de diseno. informe de Cl venfiea que ipo que cumple con las especificaciones de disenio fips s reel se instal de acuerdo con fos requis- fe fabricante, {aterlales de Construccién—Se comprueba que los ma- {es de construccién de los components crticos del si {se ajustan alas especificaciones de disefio. Se vertica impatbilidad cei métoda de descontaminacin previsto {os materiales ce construccién. ‘irumentos~ Se realiza un lstado de los instrumentas ‘ixema, inciuido su estado de calibracion. ‘pectficaciones de los Servicios—Se comprueba que ‘is servicio necesaros pars el foncionamiento del si "Cregi se deinen en os manuales de so en og ‘amas de proceso ¢ Instrumentacion—estin disponibles mnplen con las especiticaciones del disefo, Se inspecclo- todas las conexiones entre los sistemas de servicios y el ima aidador, y se veifica que estas Conexiones se ajus- sles especificaciones. aci6n de Filtros—Se prueban y certfican los fi HEP cuniguier ov foe retencion mcrobina, se en copias de los resultados de las pruebes y de los 2dos en el informe de Cl. Se revisan las soitudes de pray se veriica que el sistema de ftrado de aire cum= ‘on ls especificaciones. ogramas informéticos—Se realizaré un lstado de to- fs prograrnas informstizos etocados con el tera as fst indicard el nombre, Ins dimensiones y el numero, isin del archivo. Se veriica el correcto etiquetsdo de lscos maesiros de la computadara y se almacenan de era segura Call acién Operativa (CO) te etapa de CO se vertica que el sistema alsador fun- 1 de cevetd con ls especficaciones operatives amprobacién del Desempeo Operativo—Fsta prueba ie Que todas las funcionet de seta slorna carhplen Sis fespectivasespecthcaciones funcional. Se verfics ‘acide del sistema para carpi con toss ls puntos Socios y los pardmetros sjusables. smprobecién de In Integtidad de Alslador—La in idhd del aslador se mantiene duronte todos las conc {esormsies de hincionamiento, Se realza une prucba ‘as pare vericar que se curnplen as eapecticscones iaales del fabrcante y pera goranilear la seguridad an- Ie argar el aidodor con una sstancia quimiea esport descontaminant. Para proporcionar proteccion conta smlaminacion accidental os abladoresfuncionan con Presion postive adecusd dorante el funcionarmiento fal Los estuios de vaidacion deben Gemstar que el abiecito de presian de aire puede mantenerse taase durante &funetonamiento del sscema, spiccen del Cio te : 1b de descontamnacion que esa funcién del equipo, excontaminacién conjuntamente con el (0) aise. pueden utilizar distintos métodos de descontaminacién liminar la biocarga de los sistemas aisladares y los ‘nists. Entre las sustancias quimicas que se han util » para tratar los aslacores estén el cido peracético, el Aix de dro ozone y el perSido de hiiégeno; cada uno tiene distintos requisios relatives a las condiciones de exposicin y al contol del proceso. fs crucial que se cum plan los requisitos operatives de! fabricante pars el método de descontaminacion seleccionado y que éslos se describan 2 las especicaciones de funcionamiento. La temperatura dentro del aislador también es importante, expecaimente pare la descontaminacion con vapor de péroxido ce hidré- {geno, en donde es crucial mantener la concentracion en felaci6n con el punto de condensacién. Con algunas sustan- ins quimicas esterlizantes como el digxido de doroy et ozond, se requiee la acicion de humedad a asledr antes de la descontaminacién. Cuando see necesaria una hume- Sac! relativa elevada, la capacicad para contolava debe ser veiiicada durante la CO, También es importante verticar la concentracién y distr bbucién de la sustancia guimica descontaminarte. Cuando se aplique en forma de vapor o de gas, ia dstrbucion puede evaluarse empleando indicadores quimicos, métodos expec- twoscépicos 0 detectoreselectronices. los métodos de descontaminacién de gas y de vapor pueden requeric ventiladores en al aislador pera distribu la Sustancia quimica de manere uniforme. La Ubicacion la orientacin de estos ventladores se ajustan para asegurar la dstribucién éptima del aire. $e asiador utliza un sistema de recirculacion de fiyjo de aire unidreccional, puede que fo se requieran los ventladares de distrbucion sin em bargo, esto se debe evaluar caso por caso. Dado que ls extanterias, los equipos, los montajes de guantes-manges y los semitrjes (hat-suits)afectan los patrones de dlstrbu- cin, les controls de estibucgn se Feaizan co el asiador ‘completamente cargaso con equipos y suministos, y se de fine y documents Isinsalscén'de ests unidades,” ‘Muchas instalaciones utiizan ailadores de transferencia ins pecuetios como unidades portties de cescontamina cin de supertces. En estos aistadores de transferencl, los articulos de prueba y los suminisros se tratan quimicamente para eliminar la biocarga antes de su transerencia a traves de un PTR al interior de asiador e prugha. Se detine su configuracion de carga y se revisan 'veiican los planos de configuracion durante la €0. [Nota~Las sustencas guimni- «as descontaminantes utlizadas en los aisiadores actuan so- bre la superficie de los materials: por lo tanto, tova superti- cie que quede tapada na sera tratada y podia cantener biocarga viable. Se deben tomar medidas ce precauclen ef peeciales para traiar con esporicida las superices que se sabe ts lapads ypucvan destaparse dant las pushes ce esteriida los agertes descontaminantes tienen que retirarse del ais lador después del tiempo de exposicion, lo que se ogra ‘gracias una corrinte'de aire nuevo, suminstiada ya sea 2 Utavés del equipo de descontaminacién 0 mediante Uso del sistema de ventlacién del aislador. La verilacion se lo gra en un circuito abieto, en e! cual el gas se venta ® través de un onticio de ventlacién hack ia atméstera, 0 en un circuito cerrado, en donde la Sustancia quimica es rete rada y destruida por el equipo de descentaminacién, Se comprueba el sistema de Wentllacion; si se utiliza una confi ‘guracion de circulto atierta, se compiuebe el yj) la se- ‘uridad del sistema de venieo, Desarrollo del Ciclo de Descontaminacién—Cuarido se la CO, tiene lugar el desarrollo del ciclo de descon- Fn para establecer los paramelros necesaros para el control del proceso durante los cilos cle descontaminacion de rutina. Cualquiera Ge los métodos generalmente utiza- dos en la industria para la vaacion de los procesos de escontaminacion-vincludos los métodos baseds en a bio- Carga, ciclos fraccionados y de sobremuerte—son adecua- dos. El proceso de descontaminacion se desalia con indica- Sores biolégicos (IB). Se debe conocer fa pobacién de esporas la resistencia de los IB a las condiciones de des-_ Contaminacinaplcadas. Siempre que fea posible, se reaiaa tina estimecion del valor D para cada sistema de i, 0 como altesnative, se obtiene una éurva de supervivencia para el1074 (1208) Pruet 8 de Esterilidad—Validacién de sistema de 1B (ver Indicadores Biolégicos—Pruebas de Resisten- Gia (55)}; es aceptable que el proveedor de los 18 propor- Clone ef valor D. Calificaciones de Funcionamiento (CF) En la etapa de CF se veriica que el sistema funcione de acuerdo con las especticaciones requeridas por su operador. Al concluir la etapa le CF, se verifica la efcacia del ciclo de descontaminacion y, si correspondiera, la suficieneia del ven- teo de la sustancia quimica descontaminante. Todos los da- tos de CF se resumen, revisan y archivan adecuadamente Verificacién de Limpieza—En general, la limpieza no es crucial para realizar les pruebas de esterlidad. Sin embargo, los residuos de producto son motivo de preocupacién cuando se prueban varios productos dstntos, particular mente por los agentes antimicrobianos agresives, ya que es- tos materiales podrian interferiren la capackded de Tes prue- bas subsiguientes para detectar niveles bajos de entaminacin en el producto. a preocuipacion acerca de la

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