React Oxyg Species (Apex). Author manuscript; available in PMC 2018 Jun 25.

Published in final edited form as:

React Oxyg Species (Apex). 2017 Jan; 3(7): 12–25.

doi: 10.20455/ros.2017.805

PMCID: PMC6017982

NIHMSID: NIHMS967264

PMID: 29951586

Neonatal Intermittent Hypoxia, Reactive Oxygen Species, and Oxygen-Induced Retinopathy

Kay D. Beharry,1,2,3 Charles L. Cai,1 Gloria B. Valencia,1 Arwin M. Valencia,4 Douglas R.

Lazzaro,2,3 Fayez Bany-Mohammed,5 and Jacob V. Aranda1,2,3

Las mitocondrias están presentes en el citoplasma de cada célula. El número total por celda varía
desde menos de cien hasta varios miles, dependiendo de la cantidad de energía requerida por la
celda [29]. Las mitocondrias participan en la señalización intracelular, la apoptosis y en el
metabolismo de aminoácidos, lípidos, colesterol, esteroides y nucleótidos. Sin embargo, la función
principal de las mitocondrias es la generación de trifosfato de adenosina (ATP) a través de la
fosforilación oxidativa (OXPHOS) y el consumo de oxígeno. Por tanto, las mitocondrias son
importantes sensores de oxígeno. Durante la normoxia, la energía del ATP se produce en la cadena
respiratoria mitocondrial, un grupo de cinco complejos enzimáticos situados en la membrana
mitocondrial interna [29]. Los cofactores reducidos (NADH y FADH2) generados a partir del
metabolismo de carbohidratos, proteínas y grasas donan electrones al complejo I y al complejo II.
Estos electrones fluyen entre los complejos por un gradiente electroquímico transportado por los
complejos III y IV y por dos portadores de electrones móviles, ubiquinona (ubiquinol, coenzima
Q10) y citocromo c. La energía liberada es utilizada por los complejos I, III y IV para bombear
protones fuera de la matriz mitocondrial hacia el espacio intermembrana. Este gradiente de
protones es aprovechado por el complejo V para sintetizar ATP a partir de difosfato de adenosina
(ADP) y fosfato inorgánico [30-33]. El proceso de OXPHOS depende fundamentalmente de la
integridad e impermeabilidad de la membrana mitocondrial interna; los defectos en los complejos,
cofactores o la maquinaria que los transcribe, ensambla y mantiene resultan en interrupciones del
suministro de ATP mitocondrial [33].

La respiración mitocondrial representa aproximadamente el 90% de la captación de oxígeno

celular y el 1-2% del oxígeno consumido se convierte en ROS [34, 35]. Los factores que controlan la
producción de ROS incluyen la disponibilidad de oxígeno para las mitocondrias, el estado redox de
los complejos mitocondriales y el potencial de membrana mitocondrial [36]. Además de su papel
en la producción de energía, la mitocondria es el principal productor de ROS [37] y un objetivo
principal para el efecto dañino de ROS [38]. El principal ROS es el anión superóxido (O2 · -) que se
dismuta rápidamente en peróxido de hidrógeno (H2O2) y O2 más estables, generados como
subproductos del metabolismo aeróbico normal [39]. Aunque los complejos I y III son los sitios
principales de producción de O2 · - / H2O2 mitocondrial, el complejo III es la principal fuente
durante el estrés oxidativo [40-42]. En condiciones fisiológicas, O2 · - / H2O2 sirve para
comunicarse entre las mitocondrias y el resto de la célula [43], mientras que en condiciones
hipóxicas, las ROS se liberan, lo que resulta en la estabilización de los factores inducibles por
hipoxia (HIF) y la inducción de genes responsables del metabolismo. adaptación a niveles bajos de
oxígeno [44]. Está cada vez más claro que las ROS se producen no sólo durante el RSI, sino también
durante la isquemia [45-47] y la hipoxia. Durante la isquemia, los niveles de O2 · - / H2O2
aumentan, las defensas antioxidantes se ven superadas y otras ROS se forman por la liberación de
ROS inducida por ROS [39, 48]. La fuente de generación de O2 · - / H2O2 durante la hipoxia celular
es probablemente el complejo III [49]. El O2 · - / H2O2 generado en el complejo III se liberaría en la
membrana mitocondrial interna en lugar de en la matriz, ya que el H2O2 es fácilmente permeable
a la membrana mitocondrial interna [50, 51]. Esto conduce a la apertura del poro de transición de
la permeabilidad mitocondrial [52] y al inicio de la apoptosis [53]. Por lo tanto, es el H2O2 estable
y permeable a la membrana el reactivo más abundante que, en exceso, probablemente conduce a
daños en la estructura y función celular. De hecho, el H2O2 es fundamental para el daño tisular y
orgánico en el estrés oxidativo y las lesiones.

Los ROS son eliminados por sistemas antioxidantes mitocondriales, citosólicos y peroxisomales,
incluidas las superóxido dismutasas (SOD). Las SOD son las principales enzimas desintoxicantes de
ROS [54], y existen 3 tipos en la célula: SOD que contiene cobre y zinc (Cu, ZnSOD o SOD1), SOD
que contiene manganeso (MnSOD o SOD2) y SOD extracelular (ECSOD o SOD3) [55]. La SOD1 se
encuentra principalmente en el citoplasma [55]. La SOD3 se localiza en la región extracelular [56].
La SOD2 se encuentra exclusivamente en la matriz mitocondrial [57, 58]. Las 3 formas de SOD
catalizan la dismutación de O2 · - en H2O2 y O2. La SOD no previene la formación de H2O2 y, en
algunos casos, puede mejorar la producción de H2O2. El H2O2 es uno de los ROS más abundantes
[59] y, al ser permeable a las membranas, se difunde fácil y rápidamente a través de las
membranas biológicas mediante el uso de canales de agua o acuaporinas [51, 60]. El H2O2 está
estrictamente regulado y es el único ROS que requiere varias enzimas para su desactivación y
eliminación. En condiciones fisiológicas actúa como un segundo mensajero y modulador de la
señalización celular [61], permitiendo que las mitocondrias actúen como sensores de oxígeno [62].

Si bien un objetivo terapéutico puede ser reducir las ROS, particularmente durante el estrés
oxidativo, una eliminación excesiva o una eliminación incorrecta puede erradicar los mecanismos
fisiológicos protectores. Informamos que la administración del mimético de SOD, MnTBAP solo, en
realidad empeoraba la OIR en ratas [63], lo que sugiere que la sobreexpresión de estos sistemas
enzimáticos podría conducir a un exceso de H2O2. Dado que las ROS también desempeñan un
papel fisiológico importante, los efectos pueden ser perjudiciales. Por ejemplo, la actividad de la
SOD se regula dinámicamente dentro de los rangos óptimos —el límite inferior es suficiente para
eliminar la producción de O2 · mitocondrial - y el límite superior se mantiene lo suficientemente
bajo para evitar una producción excesiva de H2O2 [64]. La expresión de SOD se induce o suprime
para igualar la producción de ROS, de modo que más ROS conducen a más SOD, más SOD conduce
a más H2O2. La celda utiliza múltiples sistemas de enzimas para catalizar la descomposición de
H2O2 en agua y O2. Uno implica la glutatión peroxidasa (GPx), dos formas de las cuales se han
identificado en las mitocondrias [65, 66]. La catalasa es otra enzima importante que utilizan las
células para descomponer el H2O2 [67, 68]. La catalasa convierte dos moléculas de H2O2 en dos
moléculas de H2O y una molécula de O2 y, por tanto, la catalasa funciona mejor con
concentraciones elevadas de H2O2 [54]. La catalasa se encuentra principalmente en los
peroxisomas, pero también se puede encontrar en el citoplasma. Las peroxidasas son
responsables de la desintoxicación de hasta el 90% del H2O2 mitocondrial e incluso más que la del
H2O2 citosólico [69, 70].

Los sistemas antioxidantes están comprometidos en los ELGAN que requieren oxigenoterapia [71].
Los sistemas antioxidantes inmaduros pueden provocar la acumulación de H2O2 en las
mitocondrias y la posterior acumulación en el citosol. Muchos ELGAN expuestos al oxígeno en
estado crítico requieren transfusión de sangre para la anemia que les proporciona una gran dosis
de hierro; La acumulación de H2O2 probablemente reaccionará con el hierro para formar el radical
hidroxilo altamente reactivo que daña componentes celulares como proteínas, lípidos y ADN [72,
73], lo que resulta en defectos en las vías de señalización [74]. Se ha demostrado que el desvío del
hierro hacia la ruta de la eritropoyesis utilizando eritropoyetina humana recombinante (EPO)
reduce la lesión oxidativa en conejos prematuros [75]. El H2O2 y los radicales hidroxilo atacan
fácilmente los ácidos grasos poliinsaturados de la membrana de ácidos grasos en la retina,
iniciando una reacción en cadena de autopropagación, un mecanismo clave que sustenta el
desarrollo de ROP grave [76].

Las mitocondrias son sensores de O2 naturales porque el complejo IV es donde se produce la

unión de O2 y el consumo de O2 [77], y la detección de O2 por parte de la célula es realizada por
ROS [78-80]. Por lo tanto, las ROS no solo son perjudiciales, sino que son participantes esenciales
en la señalización celular [81-83]. Por ejemplo, el H2O2 son los principales reguladores de la
familia de factores de transcripción HIF [78-80, 84-86]. El H2O2 daña el ADN, las membranas
celulares y los orgánulos, lo que produce autofagia y activación de HIF [87-89]. El H2O2 es un
regulador maestro de la disfunción de las células endoteliales inducida por el estrés oxidativo. Se
le ha denominado el "fertilizante" del metabolismo del cáncer [90]. Si la acumulación de H2O2 no
está limitada, puede difundirse al citosol o participar en una cadena de reacciones que generan
más ROS, y / o activar y estabilizar HIF1α [78, 91, 92]. Tanto HIF1α como HIF2α pueden ser
modificados por ROS de forma directa e indirecta [93]. Se podría evitar la hidroxilación y
degradación de HIF1α y HIF2α aumentando la generación de ROS. Por tanto, las ROS son
reguladores importantes del sistema HIF, y la diafonía entre ROS y HIF es un vínculo fisiopatológico
importante [91, 93, 94].

HIF1α es un factor de transcripción que regula la respuesta celular a la homeostasis del O2. HIF1α
regula al alza la expresión de muchos genes, incluidos los responsables de la angiogénesis, la
glucólisis, el crecimiento celular, la supervivencia celular y la metástasis [95, 96]. Cuando el O2 es
adecuado, HIF1α se hidroxila mediante proteínas que contienen el dominio de prolil hidroxilasa
(PHD). Tras la hidroxilación, HIF1α se une a la proteína supresora de tumores de Von Hippel-Lindau
(pVHL) que conduce a su ubiquitinación y posterior degradación [97-99]. Durante la hipoxia, la
energía para la hidroxilación y ubiquitinación es inadecuada en la célula y HIF1α no se une a pVHL.
Por lo tanto, se estabiliza, se acumula y se trasloca al núcleo donde se une a los elementos
sensibles a la hipoxia (HRE) dentro de unos 100 a 200 genes, incluido el factor de crecimiento
endotelial vascular (VEGF) y la EPO [100], iniciando su expresión y activación de la glucólisis. ,
angiogénesis y eritropoyesis [95-103]. Para activar la transcripción de genes, HIF recluta una serie
de cofactores específicos de genes que acetilan las histonas, cambian la estructura de la cromatina
y facilitan las modificaciones epigenéticas [104]. Múltiples estudios han demostrado que las ROS
regulan la vía de transducción de la señal de hipoxia que media la estabilización de HIF-1α [105-
107]. Durante la reoxigenación después de un episodio de IH, o IHR, ocurre una cascada de
eventos que conducen a hemorragia y muerte celular. La hemorragia se produce como resultado
de la restitución del flujo a través de una microvasculatura gravemente lesionada que permite la
fuga de líquidos y células intravasculares hacia los espacios intersticiales. Hemos demostrado este
fenómeno en nuestro modelo de retinopatía inducida por oxígeno [19, 63, 108, 109], lo que
sugiere que el IHR acelera la lesión celular.

Free Radic Biol Med. Author manuscript; available in PMC 2019 Oct 14.
Published in final edited form as:
Free Radic Biol Med. 2019 Oct; 142: 61–72.
Published online 2019 Apr 5. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2019.03.035
PMCID: PMC6791125
NIHMSID: NIHMS1054113
PMID: 30954546

Oxygen Radical Disease in the Newborn, Revisited:

Oxidative Stress and Disease in the Newborn Period
Marta Perez,*,a,b Mary E. Robbins,*,a,b Cecilie Revhaug,c and Ola D. Saugstadb,c
Author information Copyright and License information Disclaimer

Las mitocondrias son una fuente importante de producción de ROS, superando fácilmente las
fuentes de ROS citosólicas. [10] Las ROS mitocondriales incluyen O2− producido por los complejos
I y III de la cadena de transporte de electrones, y H2O2 generado a través de la dismutación de
O2− por la superóxido dismutasa mitocondrial (MnSOD). La hipoxia conduce a la elevación de los
intermedios del ciclo de Krebs, incluidos el α-cetoglutarato, el succinato y el fumarato. El succinato
crea el llamado transporte de electrones inverso del Complejo II al Complejo I, que genera ROS
más altos en comparación con el transporte de electrones directo convencional del Complejo I al
Complejo II. [11]

Dada la importancia de las mitocondrias para la señalización de ROS, tal vez no sea sorprendente
que se haya descrito un estrés oxidativo mitocondrial exagerado en varios modelos animales que
imitan la enfermedad neonatal humana, incluidos modelos de hipertensión pulmonar persistente
del recién nacido (HPPN), displasia broncopulmonar ( DBP), lesión cerebral y enterocolitis
necrotizante (ECN).

Si bien la etiología de la enfermedad pulmonar neonatal es multifactorial, la relevancia de las ROS

derivadas de las mitocondrias para la lesión pulmonar neonatal se ha demostrado previamente en
modelos animales de HPPN y en modelos de lesión pulmonar hiperóxica. Los estudios que utilizan
la ligadura prenatal del conducto arterioso en corderos fetales han relacionado el estrés oxidativo
mitocondrial con cambios desadaptativos en las vías de señalización del óxido nítrico (NO) y
disfunción mitocondrial con la patogenia de la HPPN. [5, 12] Estas respuestas, incluida la activación
de la fosfodiesterasa-5. (PDE5), la disminución de la capacidad de respuesta de cGMP al NO
exógeno y la disminución de la expresión de la sintasa de óxido nítrico endotelial (eNOS) pueden
promover una lesión adicional a través de una mayor vasoconstricción, una capacidad de
respuesta alterada a los vasodilatadores y una menor disponibilidad de ATP. [13] Además, los
niveles elevados de H2O2 en las arterias pulmonares se han asociado con una menor expresión de
guanilato ciclasa soluble y reducciones en los niveles de GMPc, lo que probablemente contribuya a
la vasoconstricción pulmonar. [14] El H2O2 también se ha relacionado con la disminución de la
actividad de la SOD extracelular (ecSOD), un antioxidante que es un determinante importante de
la biodisponibilidad del NO. [6]

Al igual que en el modelo de PPHN, se han descrito respuestas exageradas al estrés oxidativo
mitocondrial en modelos de lesión pulmonar hiperóxica murina que utilizan la exposición neonatal
crónica al oxígeno para imitar la DBP. [15, 16] La lesión oxidativa mitocondrial en el epitelio
alveolar es inducida por O2−, H2O2, OH ., o hipoxantina / xantina oxidasa. [17, 18] La hiperoxia
crónica neonatal aumenta la NADPH oxidasa, que induce la apoptosis de las células epiteliales
alveolares. [15, 16, 19] La lesión de las células epiteliales inducida por oxígeno en modelos de
roedores se mitiga por la sobreproducción de MnSOD sola, pero no por SOD intracelular
(CuZnSOD) o catalasa (CAT) aisladamente. [18, 19] Además, se han identificado importantes
diferencias en el desarrollo en modelos murinos, lo que resulta en una mayor generación de ROS
mitocondriales en roedores neonatales en comparación con adultos, lo que sugiere que las
fuentes mitocondriales del estrés oxidativo son particularmente importantes en las respuestas
neonatales a la hiperoxia. [15] Finalmente, un estudio que examinó los polimorfismos genéticos de
las enzimas superóxido dismutasa (SOD) que vinculan los polimorfismos de un solo nucleótido en
la enzima MnSOD con un mayor riesgo de desarrollo de TLP ha sugerido la posible función de las
ROS mitocondriales en los recién nacidos prematuros. [20] Este estudio retrospectivo que evaluó
la frecuencia de alelos y la distribución del genotipo de los polimorfismos de las enzimas SOD en
una población de recién nacidos prematuros, encontró que un polimorfismo de un solo nucleótido
específico en el exón 2 del gen MnSOD se asoció con un mayor riesgo de TLP. En conjunto, los
datos disponibles sugieren que las ROS que se originan en las mitocondrias son un contribuyente
importante a la fisiopatología de la lesión pulmonar neonatal.

Además de ser una fuente importante de ROS, las mitocondrias también son un objetivo principal
del daño oxidativo, lo que resulta en defectos en la fosforilación oxidativa y disfunción
mitocondrial. [21] La disfunción mitocondrial en sí misma se ha relacionado con la patogenia de la
DBP y es posible que el estrés oxidativo generado por las mitocondrias pueda contribuir a defectos
en la función mitocondrial, empeorando aún más la lesión pulmonar. [22, 23] Se ha demostrado
que los radicales libres derivados de las mitocondrias provocan autolesión oxidativa y disfunción
mitocondrial en un modelo de lesión cerebral neonatal inducida por hipoxia-isquemia (HI).
Además de su función en la HI, las ROS mitocondriales también se han implicado en la lesión
cerebral inducida por hipoglucemia y se han implicado como una fuente importante de
señalización apoptótica intestinal en modelos de roedores de NEC. [25, 26] La hipoxia, un
elemento común utilizado en animales modelos de NEC, también es una fuente importante de
estrés oxidativo y resulta en una mayor generación de ROS mitocondriales. [27] En ese contexto,
es interesante observar un metanálisis reciente de las cinco pruebas clínicas que investigan la
seguridad y los resultados de diferentes objetivos de saturación de oxígeno en los recién nacidos
prematuros, encontró tLos objetivos de menor saturación de oxígeno se asociaron con mayores
tasas de ECN, lo que destaca la importancia de la hipoxemia en la fisiopatología de las
enfermedades neonatales asociadas con un aumento del estrés oxidativo. [28]

Ir:

Anomalías del crecimiento y estrés oxidativo

Las anomalías del crecimiento fetal pueden inducir un estrés oxidativo que continúa en el período
neonatal. Ambos extremos del crecimiento fetal, pequeño o grande para la edad gestacional (PEG
o LGA), se relacionan con un aumento de la morbilidad y la mortalidad neonatal, así como con
complicaciones de salud a largo plazo. [29-31] Además, los lactantes extremadamente prematuros
se ven afectados de manera desproporcionada por la administración intrauterina. restricción del
crecimiento (RCIU) como lo demuestra el aumento de la mortalidad, la incidencia de TLP y HP
asociada al TLP cuando se utiliza incluso una definición liberal de restricción del crecimiento como
un peso al nacer inferior al percentil 25 al nacer. [29, 32] El concepto de “orígenes fetales de la
enfermedad del adulto ”fue descrita por primera vez por Barker a principios de la década de 1990,
como el riesgo de que el crecimiento restringiera a los bebés a desarrollar enfermedades
cardiovasculares, diabetes y otros trastornos metabólicos en la edad adulta. [33, 34] En las
siguientes tres décadas, el cambio epigenético debido a El estrés oxidativo ha surgido como el
mecanismo de predilección por enfermedades de por vida. [35, 36] Además, la evidencia reciente
respalda que los efectos de la RCIU pueden ser más inminentes, especialmente para los bebés
prematuros, en la infancia que se manifiesta como un retraso global del desarrollo en oposición a
los criterios de valoración descritos anteriormente durante la edad adulta. [37] Aunque la RCIU
fetal y la macrosomía son estados de crecimiento muy dispares, ambos se relacionan con la
disfunción mitocondrial y el estrés oxidativo. [38]

Los extremos de crecimiento fetal pueden ser causados por factores maternos o fetales; sin
embargo, en las áreas de altos ingresos del mundo, la causa más común es la insuficiencia
úteroplacentaria (UPI) debido a factores maternos, como preeclampsia, hipertensión crónica u
obesidad. [39] Estos estados patológicos maternos parecen tener una patogénesis superpuesta
con un aumento de las citocinas maternas y los marcadores inflamatorios que afectan la función
placentaria y, posteriormente, causan deficiencias de nutrientes y efectos hipóxicos en el feto. [40,
41] Independientemente de la causa del crecimiento anormal, datos en humanos y animales han
demostrado un aumento de los marcadores de estrés oxidativo a lo largo de todas las partes del
eje materno-placentario-fetal.

El desarrollo embrionario y placentario temprano ocurre naturalmente en condiciones hipóxicas y

oxidantes; [42-44] sin embargo, cuando esta condición fisiológica continúa, como en la RCIU, el
resultado puede ser perjudicial para la madre o el resultado del embarazo. [45–47] Con respecto a
la patogenia de la RCIU, , no se sabe si los tejidos maternos o placentarios inician la cascada del
estrés oxidativo. Un estudio longitudinal de casos y controles encontró niveles elevados de 8-oxo-
7,8-dihidro-2'-desoxiguanosina urinaria materna a las 12 y 28 semanas de gestación en madres
que finalmente tuvieron un feto afectado por RCIU; Curiosamente, este subproducto principal de
la oxidación del ADN estaba presente antes de la RCIU clínicamente evidente. [48] Además, los
marcadores adicionales de estrés oxidativo que se han incrementado con la RCIU incluyen
carbonilos de proteínas plasmáticas, H2O2, malondialdehído (MDA), así como las
correspondientes disminuciones de antioxidantes como las vitaminas C y E, SOD y CAT. [49, 50]
Muchas RCIU. Los embarazos se complican con la preeclampsia, pero al comparar el RCIU con y sin
preeclampsia, Mert et al encontraron medidas similares de aumento del estrés oxidativo en
comparación con el control. [51] A pesar de la evidencia que respalda un aumento del estado de
estrés oxidativo en mujeres con embarazos complicados por RCIU, se desconoce la causa
desencadenante de ROS.

Aunque se desconoce el antecedente del estrés oxidativo en embarazos con trayectorias de

crecimiento anormales, existe evidencia en evolución de que la UPI puede resultar de la
implantación y el desarrollo anormales de la placenta que inicia la cascada patógena. [51] La
implantación placentaria anormal, que comúnmente afecta los embarazos con RCIU, produce un
estado de hipoxia relativa dentro del espacio intervelloso que induce estrés oxidativo tanto para la
madre como para el feto. [45] Se ha demostrado que la carboxilación de proteínas y la
peroxidación de lípidos dentro de la placenta perjudican el transporte de glucosa y aminoácidos
neutros. [52, 53] De manera similar, el tejido placentario de embarazos afectados por UPI tiene
evidencia de receptor de insulina y factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 glicosilación
del receptor; aunque esto no pareció afectar la unión del ligando, la función del receptor podría
verse afectada. [53, 54] Además, se ha encontrado una mayor presencia de CuZnSOD y MnSOD,
glutatión peroxidasa (GPx) y NADPH oxidasa en el endotelio vascular de las arterias coriónica y
umbilical de embarazos afectados por RCIU. [55] En un modelo porcino de restricción del
crecimiento natural, las concentraciones placentarias de H2O2, MDA y 8-hidroxi-2-
desoxiguanosina estaban elevadas en la restricción del crecimiento sin diferencias en la
concentración de NO. [56] Los hallazgos en los tejidos placentarios humanos y las placentas del
modelo IUGR porcino son paralelos a los cambios en respuesta al estrés oxidativo que se
encuentran comúnmente en el recién nacido prematuro con inc. restos de radicales libres
aumentados, oxidación de proteínas y disminución de la producción de enzimas antioxidantes.

La homeostasis bioquímica alterada se detecta en bebés LGA y SGA, probablemente secundaria al

estrés oxidativo continuo y la producción de ROS. En estudios que comparan simultáneamente con
las cohortes SGA y LGA que han crecido adecuadamente, los lactantes SGA y LGA tienen mayores
niveles circulantes de proteínas carbonílicas y H2O2, así como niveles reducidos de vitaminas. [50]
Independientemente, se ha descubierto que los bebés PEG tienen niveles plasmáticos elevados de
MDA y xantina oxidasa, así como una capacidad antioxidante disminuida a través de niveles
reducidos de glutatión (GSH) y CAT, con signos similares de estrés oxidativo presentes en sus
madres también. La direccionalidad de los cambios de SOD no es consistente entre los conjuntos
de datos SGA; sin embargo, su actividad de SOD difiere de los controles en varias veces. [40, 57]
Por otro lado, los bebés LGA parecen tener una mayor actividad de SOD, probablemente una
respuesta fisiológica al estrés oxidativo elevado, independientemente de un cambio en el estrés
oxidativo en sus madres. [50] Los modelos de restricción del crecimiento animal de varias especies
han respaldado estos hallazgos con medidas similares de disminución de la capacidad antioxidante
total y aumento del estrés oxidativo. [41, 56, 58-60] Al igual que en los estudios maternos, en
general se desconocen las ERO que provocan en los lactantes LGA y PEG. . Estos estados
probablemente conducen a una expresión genética alterada y cambios epigenéticos que afectan
indefinidamente a los bebés adultos aberrantes hasta la edad adulta. Con la creciente incidencia
de obesidad y la incidencia común de UPI, es probable que los efectos de los estados de
crecimiento fetal anormales tengan implicaciones para la salud pública a menos que se pueda
abordar el estado de estrés oxidativo.

La obesidad afecta a más de un tercio de las mujeres en edad reproductiva en los Estados Unidos
con una prevalencia que se ha más que duplicado en las últimas dos generaciones. Aunque la
macrosomía es más común en la descendencia de mujeres obesas y afecta al 20% de los
nacimientos, la incidencia de RCIU en mujeres obesas también aumenta 2 a 3 veces en
comparación con la población general. [61] Las personas obesas se encuentran en un estado
inflamatorio metabólico bajo constante inducido por niveles elevados de hipercolesterolemia,
concentraciones de ácidos grasos no esterificados, hiperglucemia, resistencia a la insulina y
adiponectina. [61-63] Además de estos antecedentes, las mujeres obesas embarazadas tienen SOD
disminuida. , GSH, proporción de glutatión oxidado a reducido (GSSG / GSH) y niveles de vitaminas
antioxidantes, así como un aumento de MDA, nitritos y proteínas carbonílicas. [64, 65] De manera
similar, hay signos de aumento del estrés oxidativo y disminución de antioxidantes en sus
placentas. . Posteriormente, el estrés fisiológico crónico altera el entorno materno, que tiene
efectos fisiológicos en el feto en desarrollo y continúa en el recién nacido después del parto (Tabla
2).

Tabla 2.

La vida fetal evoluciona en un ambiente hipóxico. Los cambios en el contenido de oxígeno en el

útero causados por afecciones como la preeclampsia o la diabetes tipo I o por la administración de
suplementos de oxígeno a la madre conducen a una mayor producción de radicales libres y se
correlacionan con los resultados perinatales.

En la transición fetal-neonatal, la asfixia se caracteriza por periodos intermitentes de hipoxia

isquemia que pueden evolucionar a encefalopatía isquémica hipóxica asociada con deterioro
neurocognitivo, motor y neurosensorial. Los radicales libres generados por la reoxigenación
pueden aumentar notablemente el daño cerebral. Por lo tanto, los ensayos clínicos han
demostrado que el uso de oxígeno al 100% administrado con presión positiva en las vías
respiratorias del recién nacido durante la reanimación causa más estrés oxidativo que el uso de
aire y aumenta la mortalidad.

Los bebés prematuros están dotados de un pulmón inmaduro y un sistema antioxidante. La

estabilización clínica de los recién nacidos prematuros después del nacimiento requiere con
frecuencia ventilación con presión positiva con una mezcla de gas que contiene oxígeno para
lograr una frecuencia cardíaca y una saturación arterial de oxígeno normales. En los ensayos
controlados aleatorizados, el uso de altas concentraciones de oxígeno (90% a 100%) ha causado
más estrés oxidativo y complicaciones clínicas que el uso de concentraciones más bajas de oxígeno
(30-60%). Se estableció una correlación entre la cantidad de oxígeno recibido durante la
reanimación y el nivel de biomarcadores de estrés oxidativo y los resultados clínicos. Así, con base
en los resultados clínicos y los resultados analíticos de los biomarcadores de estrés oxidativo se
introdujeron cambios relevantes en las políticas de reanimación. Sin embargo, cabe destacar que
el análisis de biomarcadores de estrés oxidativo en biofluidos solo se ha utilizado en investigación
experimental y clínica, pero no en la rutina clínica. La complejidad de los procedimientos técnicos,
la falta de automatización y el costo de estas determinaciones han dificultado el uso rutinario de
biomarcadores en el ámbito clínico. Superar estas dificultades técnicas y económicas constituye un
desafío para el futuro inmediato, ya que una evaluación precisa del estrés oxidativo contribuiría a
mejorar la calidad de la atención de nuestros pacientes neonatales.

1.1. Metabolismo aeróbico y estrés oxidativo

El oxígeno es el aceptor final de electrones altamente energizados generados en diferentes

procesos metabólicos siendo los más relevantes la actividad de las oxidasas (xantina oxido-
reductasa; NADPH oxidasa), óxido nítrico sintasa (NOS), y el proceso de fosforilación oxidativa
mitocondrial. En condiciones fisiológicas, un pequeño porcentaje del oxígeno total metabolizado
durante el metabolismo aeróbico se reduce de forma incompleta, lo que lleva a la formación de
especies reactivas de oxígeno (ROS). Los ROS más comunes en biología humana resultan de la
reducción de oxígeno con un solo electrón para formar el anión superóxido (• O2-). Además, la
reducción de oxígeno con 2 o 3 electrones conduce a la formación de peróxido de hidrógeno
(H2O2) y radical hidroxilo (• OH), respectivamente. Además, el óxido nítrico (NO •) puede
combinarse con los radicales libres de oxígeno, especialmente el superóxido de aniones, para
formar el peroxinitrito (ONOO-), una especie de nitrógeno reactivo (RNS). ROS y RNS tienen vidas
medias cortas y reaccionan con moléculas cercanas como proteínas, ADN, ARN, glúcidos o ácidos
grasos libres engendrándolos como radicales libres y alterando su estructura y / o función. En
presencia de metales de transición, especialmente hierro (Fe + 2), la generación de radicales
hidroxilo está altamente mejorada (química de Fenton). Sin embargo, las ROS y especialmente el
peróxido de hidrógeno también pueden actuar como moléculas de señalización celular y regular
los procesos redox celulares. El estrés oxidativo se conoce en términos generales como un
desequilibrio entre la generación de ROS y RNS y su eliminación por el sistema de defensa
antioxidante y se ha asociado con trastornos oxidativos placentarios y alteraciones inmunitarias y
enfermedades del recién nacido [1], [2], [3].

La vida humana en el útero transcurre en un entorno relativamente hipóxico en comparación con

el ex útero. Sin embargo, la disponibilidad de oxígeno es proporcionada por exquisitos
mecanismos de adaptación que permiten un crecimiento y desarrollo extraordinario que supera
cualquier otro período de la vida. Las condiciones maternas durante el embarazo pueden causar
hipoxia fetal. La hipoxia crónica es causada por alteraciones vasculares o metabólicas en la madre
como preeclampsia, obesidad o diabetes. Los fetos hipóxicos tienen un mayor riesgo de
desarrollar estrés oxidativo y nitrosativo que puede ser determinante para su desarrollo
intrauterino y postnatal [4].

La hipoxia aguda que conduce a la asfixia se caracteriza por acidosis profunda, déficit de bases y
lactacidemia. Ante esta situación, las maniobras de reanimación inmediatamente después del
nacimiento son indispensables para la supervivencia del paciente; sin embargo, los mecanismos
inherentes a la isquemia-reoxigenación aumentarán inevitablemente el daño inicial [5]. Por lo
tanto, se han recomendado intervenciones para evitar el daño por reoxigenación, como la
reducción de la fracción inspiratoria de oxígeno (FiO2) en la sala de partos (RD), para la
reanimación de recién nacidos asfícticos y de recién nacidos prematuros con pulmones inmaduros,
producción de surfactante y sistema de defensa antioxidante [6]. , [7].

1.2. Biomarcadores de estrés oxidativo y aplicación clínica

Los biomarcadores podrían definirse como metabolitos que pueden medirse objetivamente en
biofluidos (plasma, orina, líquido cefalorraquídeo, etc.) en el laboratorio y reflejar con precisión los
procesos biológicos o patológicos normales o la respuesta a intervenciones farmacológicas. En el
ámbito clínico, adquieren relevancia cuando son capaces de evaluar la respuesta a tratamientos
adaptados específicamente o son capaces de predecir resultados a corto y / o largo plazo [8]. La
sensibilidad y la especificidad definen la precisión de un biomarcador para identificar y cuantificar
cambios en biomoléculas disponibles en biofluidos de fácil acceso (plasma, orina, líquido
amniótico, etc.). Además, el biomarcador ideal debe permanecer estable durante el
almacenamiento, requerir un volumen pequeño, preferiblemente obtenido de forma no invasiva
(orina), fácilmente determinado por métodos automatizados, resultados reproducibles,
expresados cuantitativamente y preferiblemente económico [9]. El recién nacido tiene un alto
riesgo de sufrir afecciones derivadas de los radicales libres de oxígeno [10]. Muchas de las
patologías más relevantes asociadas con la prematuridad como la hipoxia al nacer, la retinopatía
del prematuro (ROP), la displasia broncopulmonar (DBP) o la hemorragia intraventricular (Hiv) se
han asociado al uso de suplementos de oxígeno y a la inmadurez del sistema de defensa
antioxidante en el período posnatal [11], [12]. Sin embargo, el recién nacido y especialmente los
muy prematuros tienen características físicas únicas que limitan la accesibilidad a los vasos
sanguíneos y el volumen de sangre que puede extraerse con fines analíticos. Además, las
consideraciones éticas recomiendan limitar los procedimientos dolorosos. Tanto la cromatografía
de gases como la cromatografía líquida de alta resolución acopladas a espectrometría de masas en
tándem (GC-MS / MS, HPLC-MS / MS) se han utilizado ampliamente para obtener instantáneas del
estado oxidante en el plasma o suero del recién nacido [13]. Sin embargo, los análisis de orina
repetidos más recientemente han permitido controlar de manera no invasiva los cambios en el
tiempo del estado oxidante después de intervenciones terapéuticas específicas [14,15].

Alabama

aunque se han propuesto métodos altamente confiables que permiten la detección de múltiples
analitos en diferentes biofluidos, el uso de biomarcadores de estrés oxidativo en neonatología se
ha limitado casi a la investigación clínica. La compleja metodología que requiere equipos
sofisticados y técnicos altamente especializados, el costo elevado, la demora en la entrega de
resultados, la indisponibilidad las 24 horas del día y la dificultad para interpretar los datos desde
un punto de vista clínico ha limitado el uso de biomarcadores de estrés oxidativo a la investigación
experimental y clínica. Sin embargo, los resultados de los biomarcadores de estrés oxidativo han
sido cruciales para respaldar los cambios en las pautas de reanimación neonatal que ahora
recomiendan el uso de aire ambiental en lugar de oxígeno puro en recién nacidos a término
asfixiados [16]. Además, la cantidad de oxígeno proporcionada durante la estabilización de los
recién nacidos prematuros se correlaciona con el nivel de biomarcadores plasmáticos y / o
urinarios del estrés oxidativo y con el desarrollo de DBP [15], [17], [18], [19]. Estos hallazgos han
influido notablemente en la restricción de la suplementación de oxígeno en la sala de partos en los
recién nacidos prematuros [17]. La aplicación clínica adicional de los biomarcadores de estrés
oxidativo se relaciona con los estudios de Winterbourne et al. que han encontrado niveles
elevados de glutatión sulfonamida (GSA) en el líquido de lavado broncoalveolar en lactantes
prematuros que posteriormente desarrollaron infección pulmonar o DBP [20], [21], [22].
Utilizando una metodología analítica similar, nuestro grupo encontró niveles aumentados de 3-
cloro-tirosina y GSA en recién nacidos prematuros ventilados que desarrollaron neumonía
asociada al ventilador [23], [24]. La tabla 1 ofrece un resumen de los biomarcadores más
empleados en neonatología.

1.3. El medio fisiológico hipóxico en el útero

La energía necesaria para mantener la vida en un organismo multicelular es proporcionada por la

combustión aeróbica de metabolitos nutricionales en el sistema de fosforilación oxidativa
mitocondrial y se acumula como ATP [25]. Sin embargo, en los tejidos humanos adultos, la
concentración de oxígeno se encuentra sustancialmente por debajo de las condiciones que se
encuentran en el aire. De ahí que el rango de oxigenación esté entre 25 mmHg y 55 mmHg de
presión parcial de oxígeno (ppO) dependiendo del tejido y por ello se conoce como hipoxia
fisiológica. La oxigenación del feto depende claramente de los gradientes de presión parcial entre
la sangre materna, el tejido placentario, la sangre fetal y el tejido fetal (Fig. 1). El nivel de oxígeno
placentario varía con la gestación; por lo tanto, los niveles de oxígeno son extremadamente bajos
en las primeras semanas después de la concepción durante el desarrollo embrionario. Por tanto,
antes de la 12ª semana de gestación, la presión parcial intervellosa de oxígeno (PIVO2) tiene un
valor medio de alrededor de 18-20 mmHg, presumiblemente para proteger al embrión, que es
muy sensible a las ROS [26]. La hipoxia en la fase embrionaria desencadena la angiogénesis y es un
requisito previo para el mantenimiento de la pluripotencia de las células madre [27]. En particular,
en el primer trimestre del embarazo, las células madre embrionarias que dependen del oxígeno
proporcionado por la placenta se desarrollan en alrededor de 10-15 mmHg ppO, mientras que en
el endometrio los niveles son de alrededor de 25 mmHg. Las células madre embrionarias muestran
un crecimiento y diferenciación más eficientes a presiones de oxígeno más bajas (10-15 mmHg)
que a niveles de oxígeno más altos (25 mmHg) [25,28]. La hipoxia prolongada estimulará la
angiogénesis a través de la regulación transcripcional y postranscripcional de factores de
crecimiento como factores de crecimiento endotelial vascular (VEGF), eritropoyetina (EPO), factor
de crecimiento placentario (PGF) y angiopoyetinas 1 y 1 [29]. El regulador principal de las
respuestas adaptativas de la célula a la hipoxia es el factor inducible por hipoxia 1 (HIF-1), un
factor de transcripción heterodimérico que comprende las subunidades HIF-1α y HIF-1β. HIF-1α se
estabiliza cuando las concentraciones de oxígeno están por debajo del umbral de oxígeno crítico
específico acumulándose así en la célula hipóxica. HIF-1β está presente de forma constitutiva en el
núcleo celular. En condiciones de bajo oxígeno, se dimeriza con HIF-1α y se une a los elementos de
respuesta a la hipoxia en la región reguladora de varios genes que activan su transcripción. Los
genes activados, y especialmente el VEGF y la EPO, mejoran el suministro de O2 al tejido [30], [31].
Alrededor de la semana 14-16 de gestación, la PIVO2 aumenta abruptamente y alcanza valores
estables de 45 a 50 mmHg hasta el final de la gestación. Durante la etapa fetal de desarrollo, la
tasa de proliferación, división y vascularización celular se produce a un ritmo más lento
coincidiendo con una mayor oxigenación [32,33].